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TWI897070B - 結合蛋白質及其使用方法 - Google Patents

結合蛋白質及其使用方法

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TWI897070B
TWI897070B TW112140322A TW112140322A TWI897070B TW I897070 B TWI897070 B TW I897070B TW 112140322 A TW112140322 A TW 112140322A TW 112140322 A TW112140322 A TW 112140322A TW I897070 B TWI897070 B TW I897070B
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文彥 沈
捷 湯
雁 王
雨果 美登
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美商恩格姆生物製藥公司
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Abstract

本發明提供結合蛋白質，諸如抗體，其結合於GDNF家族受體α類(GFRAL)蛋白質，包括人類GFRAL蛋白質，及其使用方法。

Description

結合蛋白質及其使用方法
本申請案主張2016年3月31日申請之美國臨時申請案第62/316,516號之權利，其全部內容以引用的方式併入。 本發明大體上係關於結合蛋白質，諸如抗體，其結合於GDNF家族受體α類(GFRAL)蛋白質，包括人類GFRAL蛋白質，及其使用方法。
生長分化因子15 (GDF15)為屬於轉型生長因子β (TGF-β)超家族之蛋白質。GDF15亦稱為TGF-PL、MIC-1、PDF、PLAB、NAG-1及PTGFB。據報導，GDF15 mRNA在肝臟中最豐富，且在一些其他組織中之發現量較低。在諸如肝臟、腎臟、心臟及肺之器官受損時，其在肝臟中之表現可顯著上調。 據報導，GDF15在受損組織中及在疾病過程期間起調節發炎性及凋亡路徑之作用。已報導GDF15為多種疾病中惡病體質之介體。然而，惡病體質為複雜且未完全理解的症候群。此外，至少一些腫瘤過表現及分泌GDF15，且升高的血清GDF15含量與多種癌症相關聯。已描述GDF-15為藉由抑制TNF-α、IL-1、IL-2及MCS-F之釋放來起作用之巨噬細胞活化之負調節劑，由此與TGF-β之作用類似地抑制局部發炎性信號傳導之陽性反饋。已揭示針對GDF15之單株抗體為治療惡病體質及癌症之潛在治療劑。GDF15之受體為未知的。 存在對可有效治療與多種疾病和病狀相關之體重減輕之治療劑的顯著未滿足的需要，包括消耗性疾病(諸如惡病體質或肌肉減少症)及發炎性病狀(諸如全身性炎症或急性發炎反應)。亦存在對可有效治療慢性疾病(包括癌症、慢性腎病、慢性阻塞性肺病、AIDS、結核病、慢性發炎疾病、全身性炎症及肌肉萎縮疾病，包括涉及非自主性體重減輕及/或肌肉質量損失之疾病)之治療劑的顯著未滿足的需要。
本發明提供一種蛋白質，其結合於GDNF家族受體α類(GFRAL)蛋白質，包括結合蛋白質，諸如結合於GFRAL蛋白質之抗體。包括抗體之此類結合蛋白質可結合於GFRAL多肽、GFRAL片段及/或GFRAL抗原決定基。此類結合蛋白質(包括抗體)可為拮抗劑(例如抑制GDF15蛋白質與GFRAL蛋白質之結合、抑制RET蛋白質與GFRAL蛋白質之結合、抑制GDF15蛋白質誘導之信號傳導及/或抑制GDF15/GFRAL或GDF15/GFRAL/RET受體複合物之形成)。 本發明亦提供結合蛋白質，包括抗體(例如單株抗體)或其片段，其(i)結合於蛋白質，(ii)抑制GDF15蛋白質與GFRAL蛋白質之結合，及/或(iii)抑制RET蛋白質與GFRAL蛋白質之結合。 在一些實施例中，抗GFRAL抗體為人類化抗體，其結合於GFRAL多肽、GFRAL片段或GFRAL抗原決定基。在某些實施例中，抗GFRAL抗體包含如本文中所描述之名為1C1、3P10、12A3、5F12、5A20、8D8、17J16、25M22、2B8、22N5、2I23、6N16、1B3、19K19、2B3、8C10、2A9、24G2、6G9、2B11、1A3、P1B6、P1H8或P8G4之單株抗體或其人類化變異體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及/或VL CDR3。在某些實施例中，抗GFRAL抗體可進一步包含人類免疫球蛋白胺基酸序列或其變異體之VH FR1、VH FR2、VH FR3、VH FR4、VL FR1、VL FR2、VL FR3及/或VL FR4。 在一些實施例中，結合蛋白質(例如抗GFRAL抗體)包含六個CDR或小於六個CDR。在一些實施例中，結合蛋白質(例如抗GFRAL抗體)包含選自VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及/或VL CDR3之一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR。在一些實施例中，結合蛋白質(例如抗GFRAL抗體)包含一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自如本文中所描述之名為1C1、3P10、12A3、5F12、5A20、8D8、17J16、25M22、2B8、22N5、2I23、6N16、1B3、19K19、2B3、8C10、2A9、24G2、6G9、2B11、1A3、P1B6、P1H8或P8G4之單株抗體或其人類化變異體之VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及/或VL CDR3的CDR。在一些實施例中，結合蛋白質(例如抗GFRAL抗體)進一步包含骨架區或構架區，其包括人類免疫球蛋白胺基酸序列或其變異體之VH FR1、VH FR2、VH FR3、VH FR4、VL FR1、VL FR2、VL FR3及/或VL FR4。 在一些實施例中，抗體為人類化抗體\單株抗體\重組型抗體\抗原結合片段或其任何組合。在一些實施例中，抗體為人類化單株抗體或其抗原結合片段，其結合於GFRAL多肽(例如細胞表面表現或可溶性GFRAL)、GFRAL片段或抗原決定基。 本發明亦提供結合蛋白質，諸如抗GFRAL抗體，其(i)競爭性阻斷(例如以劑量依賴性方式)本文所提供之抗GFRAL抗體結合於GFRAL多肽(例如細胞表面表現或可溶性GFRAL)、GFRAL片段或GFRAL抗原決定基及/或(ii)結合於由本文所提供之抗GFRAL抗體結合之GFRAL抗原決定基。在其他實施例中，結合蛋白質，諸如抗GFRAL抗體，競爭性阻斷(例如以劑量依賴性方式)本文中所描述之單株抗體25M22、3P10、8D8或5F12或其人類化變異體結合於GFRAL多肽(例如細胞表面表現或可溶性GFRAL蛋白質)、GFRAL片段或GFRAL抗原決定基。在其他實施例中，結合蛋白質(諸如抗GFRAL抗體)結合於由本文中所描述之單株抗體25M22、3P10、8D8或5F12或其人類化變異體結合(例如識別)之GFRAL抗原決定基。 本發明亦提供結合蛋白質，包括抗體或其片段，其(i)結合於由分別包含以下之抗體識別的GFRAL蛋白質之抗原決定基：具有SEQ ID NO:3、7、11或15之胺基酸序列的重鏈可變區及具有SEQ ID NO:4、8、12或16之胺基酸序列的輕鏈可變區；或(ii)與分別包含以下之抗體競爭結合於GFRAL蛋白質：具有SEQ ID NO:3、7、11或15之胺基酸序列的重鏈可變區及具有SEQ ID NO:4、8、12或16之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，本文中提供結合蛋白質，包括抗體或其片段，其結合於GFRAL蛋白質(例如人類GFRAL蛋白質)之一或多個胺基酸之區域，包括抗原決定基。在一些實施例中，結合蛋白質(包括抗體或其片段)結合於GFRAL蛋白質(例如細胞外結構域之一或多個胺基酸殘基)之區域，包含例如結合於以下之結合蛋白質：(i)GFRAL蛋白質之結構域1 (例如SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基Q20至S130)；(ii)GFRAL蛋白質之結構域2 (例如SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基C131至C210)；(iii)GFRAL蛋白質之結構域3 (例如SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基C220至C316)；或(iv)GFRAL蛋白質之細胞外結構域(例如SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基Q20至E351)。 在一些實施例中，本文中提供結合蛋白質，包括抗體或其片段，其結合於GFRAL蛋白質之特異性抗原決定基(例如一或多個胺基酸殘基)，包含例如結合於以下之結合蛋白質：(i)包含GFRAL蛋白質(SEQ ID NO:1797)之胺基酸殘基SER156、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、LEU152、LYS153、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、ILE196、PRO197、CYS198、GLN199、GLN200、SER201、LYS202、GLU203、ALA204、LEU205、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、VAL134或ALA135中之至少一者(例如一或多者)的GFRAL蛋白質之抗原決定基；(ii)包含SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基LEU132、GLU133、VAL134、ALA135、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、PHE173、GLN176、ASN177、ILE178、PRO179、PHE180、ASN181、ILE182、ALA183、GLN184、MET185、LEU186、ALA187、PHE188或CYS189中之至少一者(例如一或多者)的GFRAL蛋白質之抗原決定基；(iii)包含SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基LEU164、LYS208、VAL212、ASN213、MET214、VAL215、PRO216、PRO217、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN288、VAL289、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、CYS304、LYS305、ILE306、PHE307、GLN308、HIS309、MET310、LEU311、HIS312、ARG313、LYS314、SER315、CYS316或PHE317中之至少一者(例如一或多者)的GFRAL蛋白質之抗原決定基；(iv)包含SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基CYS233、ARG234、ARG235、HIS236、TYR237、ARG238、THR239、PHE240、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315或CYS316中之至少一者(例如一或多者)的GFRAL蛋白質之抗原決定基；(v)包含SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基GLY140、LEU148、ALA149、ALA146、VAL142、ASN145、VAL139、ALA135、GLU136、LEU152、LEU132、SER201、ALA204、LEU205、LYS153、ILE196、PRO197或GLN200中之至少一者(例如一或多者)的GFRAL蛋白質之抗原決定基；(vi)包含SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基GLU136、ALA137、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、PHE173、ASN177、ILE178、PRO179、ASN181、ILE182或MET185中之至少一者(例如一或多者)的GFRAL蛋白質之抗原決定基；(vii)包含SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基GLN298或GLU301中之至少一者(例如一或多者)的GFRAL蛋白質之抗原決定基；或(viii)包含SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基ARG234、ARG238、GLN241、SER242、LYS243、TRP245、GLN246、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261或LEU262中之至少一者(例如一或多者)的GFRAL蛋白質之抗原決定基。在一些實施例中，上文提供之此類抗體可抑制GDF15誘導之信號傳導及/或GFRAL/GDF15或RET/GFRAL/GDF15受體複合物之信號傳導或活化，例如在表現GFRAL蛋白質之細胞中。此外，在一些實施例中，抗體係單株抗體，例如人類化、人類或嵌合抗體。 在一些實施例中，結合蛋白質(諸如本文所提供之抗GFRAL抗體)結合或以重組方式連接至診斷劑、可檢測試劑(例如放射性同位素、酶、螢光化合物、生物發光化合物或化學發光化合物)。在一些實施例中，結合蛋白質(諸如本文所提供之抗GFRAL抗體)與治療劑一起使用(例如投與)。在一些態樣中，治療劑係藥物，包括一或多種藥物，諸如活化素-A抑制劑、ActRIIB抑制劑、IL-6抑制劑或IL-6R抑制劑、胃內激素、胃內激素模擬劑或GHS-Rla促效劑、SARM、TNFα抑制劑、IL-la抑制劑、肌肉抑制素抑制劑、β-阻斷劑、黑皮質素肽抑制劑、黑皮質素受體抑制劑或抗癌劑。 在某些實施例中，提供組合物，其包含結合蛋白質，諸如本文中所描述之抗GFRAL抗體。本文中亦提供醫藥組合物，其包含結合蛋白質，諸如本文中所描述之GFRAL抗體。 本發明亦編碼結合蛋白質(例如抗GFRAL抗體)之免疫球蛋白重鏈、免疫球蛋白輕鏈、VH區、VL區、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及/或VL CDR3的經分離之核酸分子，該等結合蛋白質結合於GFRAL多肽、GFRAL多肽片段或GFRAL抗原決定基(例如GFRAL蛋白質之一或多個胺基酸，包括GFRAL蛋白質之細胞外結構域)。在一些實施例中，核酸分子編碼如本文中所描述之稱為1C1、3P10、12A3、5F12、5A20、8D8、17J16、25M22、2B8、22N5、2I23、6N16、1B3、19K19、2B3、8C10、2A9、24G2、6G9、2B11、1A3、P1B6、P1H8或P8G4之單株抗體或其人類化變異體之VH區、VL區、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及/或VL CDR3。在一些實施例中，核酸分子進一步編碼骨架區或構架區，包括人類免疫球蛋白胺基酸序列或其變異體之VH FR1、VH FR2、VH FR3、VH FR4、VL FR1、VL FR2、VL FR3及/或VL FR4。本文亦提供載體及宿主細胞，其包含編碼結合蛋白質(諸如抗GFRAL抗體)之核酸分子，以及藉由在促進結合蛋白質(諸如抗GFRAL抗體)產生之條件下培養本文中提供之宿主細胞來製備結合蛋白質(諸如抗GFRAL抗體)之方法。 本發明亦提供治療、預防或緩解GFRAL介導之疾病、病症或病狀(包括GDF15介導之疾病、病症或病狀(例如一或多種症狀))之方法，其包含向個體投與治療有效量之結合蛋白質，諸如本文所提供之抗GFRAL抗體，包括有需要之個體，藉此治療、預防或緩解疾病、病症或病狀。在一些實施例中，疾病、病症或病狀係由GDF15蛋白質(例如人類GDF15蛋白質)及/或GFRAL蛋白質(例如人類GFRAL蛋白質)引起或以其他方式與其相關，諸如個體中與GDF15誘導之信號傳導相關之疾病、病症或病狀。在某些實施例中，可藉由減少惡病體質、肌肉減少症或肌肉萎縮、骨萎縮或非自主體重減輕之發生、出現頻率或嚴重度來治療疾病、病症或病狀。在某些實施例中，疾病、病症或病狀係惡病體質。在某些實施例中，疾病、病症或病狀係癌症。在某些實施例中，疾病、病症或病狀係心血管疾病。在某些實施例中，疾病、病症或病狀係慢性發炎疾病(例如慢性腎病、慢性阻塞性肺病)。在某些實施例中，疾病、病症或病狀係對化學治療劑(例如抗腫瘤抗體，諸如曲妥珠單抗(trastuzumab))之敏感性(例如耐受性)降低之癌症，其係由GDF15蛋白質(包括升高之GDF15含量)誘導或與其相關。 在一些實施例中，疾病、病症或病狀係惡病體質、肌肉減少症、肌肉萎縮或肌肉質量損失、骨萎縮、非自主體重減輕(例如與疾病、病症或病狀相關或由其引起之體重減輕)或與其相關。在一些實施例中，疾病、病症或病狀選自與惡病體質相關之潛在疾病之群，包括(但不限於)癌症、慢性腎病、慢性阻塞性肺病、AIDS、結核病、慢性發炎疾病、敗血症及全身性炎症之其他形式、肌肉萎縮(諸如肌肉萎縮症)及稱為神經性厭食症之進食障礙。 在一些實施例中，治療、預防或改善方法包括改良體重增加或降低體重減輕或改良肌肉質量增加或降低肌肉質量損失之方法。在一些實施例中，治療、預防或改善方法藉由預防、最小化或減少惡病體質、肌肉減少症或肌肉萎縮、骨萎縮或非自主體重減輕之發生、出現頻率或嚴重度來引起經改良之治療癌症之方法。 本發明亦提供用於檢測樣品中之GFRAL的方法，其包含使樣品與包含可檢測試劑之結合蛋白質(諸如本文中所描述之抗GFRAL抗體)接觸。在某些實施例中，樣品包含在表面上表現GFRAL之細胞。 本發明亦提供套組，其包含如本文中所描述之結合於GFRAL多肽、GFRAL片段或GFRAL抗原決定基之結合蛋白質，諸如抗GFRAL抗體。
本文中提供結合蛋白質，諸如結合GFRAL蛋白質(包括人類GFRAL蛋白質)之抗體。此類結合蛋白質(包括本文所揭示之抗體)之獨特性質為其拮抗性，包括抑制GDF15蛋白質之作用及/或抑制GDF15蛋白質與GFRAL蛋白質之結合或抑制RET蛋白質與GFRAL蛋白質的能力，包括其中結合之抑制可降低(例如阻斷)GDF15信號傳導。 顯然且特定言之，此類本文所揭示之針對GFRAL蛋白質之抗體之結合蛋白質(i)結合於GFRAL蛋白質，(ii)抑制GDF15蛋白質與GFRAL蛋白質之結合，及/或(iii)抑制RET蛋白質與GFRAL蛋白質之結合，包括阻斷GDF15/GFRAL蛋白質複合物或GDF15/GFRAL/RET蛋白質複合物之形成或GDF15信號傳導，包含例如藉由若干活體外分析細胞之基於所量測。此類分析可包括(1)ELK1-螢光素酶報導子分析(參見例如實例3)；及/或(2)U2OS細胞中之ERK-磷酸化分析(參見例如實例4)。因此，預期如本文中所描述之結合蛋白質(諸如抗GFRAL抗體)活體內抑制GDF15活性(例如與GDF15之信號傳導功能相關之活性)。此性質使得所揭示之結合蛋白質(包括抗GFRAL抗體)成為用於治療個體中由GDF15蛋白質(例如人類GDF15蛋白質)及/或GFRAL蛋白質(例如人類GFRAL蛋白質)引起或以其他方式與其相關之疾病、病症或病狀(諸如與GDF15誘導之信號傳導相關之疾病、病症或病狀)的可用治療劑。 本文中所提供之結合蛋白質(諸如結合GFRAL蛋白質之抗體)共有拮抗以下之結合之共同特徵：(i)aGDF15蛋白質與GFRAL蛋白質及/或(ii)RET蛋白質與GFRAL蛋白質。本文所提供之抗GFRAL抗體包括人類化抗GFRAL抗體，包括來源於或基於具有如表1-24或 圖 4-10中所描述之CDR序列之1C1、3P10、12A3、5F12、5A20、8D8、17J16、25M22、2B8、22N5、2I23、6N16、1B3、19K19、2B3、8C10、2A9、24G2、6G9、2B11、1A3、P1B6、P1H8及/或P8G4的人類化抗GFRAL抗體。此類抗GFRAL抗體(包括人類化抗GFRAL抗體)結合於GFRAL蛋白質之特異性結構域，包含例如結合於以下之抗體：(i)GFRAL蛋白質之結構域1 (例如SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基Q20至S130)；(ii)GFRAL蛋白質之結構域2 (例如SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基C131至C210)；(iii)GFRAL蛋白質之結構域3 (例如SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基C220至C316)；或(iv)GFRAL蛋白質之細胞外結構域(例如SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基Q20至E351)。 在本發明之一些實施例中，結合蛋白質(諸如抗GFRAL抗體)可包含免疫球蛋白可變區，其包含一或多個如表1-24中所描述之互補決定區(CDR)。在此類結合蛋白質(例如抗GFRAL抗體)中，CDR可與一或多個骨架區或構架區接合，其使CDR定向使得獲得CDR之適當抗原結合特性。此類結合蛋白質(包括如本文中所描述之抗GFRAL抗體)可抑制(例如阻斷)(i)GDF15蛋白質與GFRAL蛋白質之間及/或(ii)RET蛋白質與GFRAL蛋白質之間的相互作用。此類結合蛋白質(包括如本文中所描述之抗GFRAL抗體)可抑制(例如阻斷)GDF15信號傳導。 在本發明之一些實施例中，結合蛋白質(諸如抗GFRAL抗體)結合於：(i)包含以下中之至少一者(例如一或多者)之GFRAL蛋白質的抗原決定基：GFRAL蛋白質(SEQ ID NO:1797)之胺基酸殘基SER156、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、LEU152、LYS153、ALA154、CYS155、PHE174、TYR175、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、LEU186、CYS189、CYS191、ALA192、GLN193、SER194、ASP195、ILE196、PRO197、CYS198、GLN199、GLN200、SER201、LYS202、GLU203、ALA204、LEU205、HIS206、SER207、SER130、CYS131、LEU132、GLU133、VAL134或ALA135；(ii)包含以下中之至少一者(例如一或多者)之GFRAL蛋白質之抗原決定基：SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基LEU132、GLU133、VAL134、ALA135、GLU136、ALA137、CYS138、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、LEU148、ALA149、SER150、TYR151、PHE174、TYR175、ALA169、ALA170、ILE171、ARG172、PHE173、GLN176、ASN177、ILE178、PRO179、PHE180、ASN181、ILE182、ALA183、GLN184、MET185、LEU186、ALA187、PHE188或CYS189；(iii)包含以下中之至少一者(例如一或多者)之GFRAL蛋白質之抗原決定基：SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基LEU164、LYS208、VAL212、ASN213、MET214、VAL215、PRO216、PRO217、PRO218、THR219、CYS220、LEU221、VAL223、TRP245、LEU267、CYS269、GLN288、VAL289、GLN290、CYS291、THR292、CYS293、ARG294、THR295、ILE296、THR297、GLN298、SER299、GLU300、GLU301、SER302、LEU303、CYS304、LYS305、ILE306、PHE307、GLN308、HIS309、MET310、LEU311、HIS312、ARG313、LYS314、SER315、CYS316或PHE317；(iv)包含以下中之至少一者(例如一或多者)之GFRAL蛋白質之抗原決定基：SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基CYS233、ARG234、ARG235、HIS236、TYR237、ARG238、THR239、PHE240、GLN241、SER242、LYS243、CYS244、TRP245、GLN246、ARG247、VAL248、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、GLU254、ASP255、GLU256、ASN257、CYS258、ILE259、SER260、THR261、LEU262、SER263、LYS264、ASP266、LEU267、THR268、SER272、ASP274、CYS275、ALA278、CYS269、SER270、SER302、LEU303、ILE306、HIS309、LEU311、MET310、SER315或CYS316；(v)包含以下中之至少一者(例如一或多者)之GFRAL蛋白質之抗原決定基：SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基GLY140、LEU148、ALA149、ALA146、VAL142、ASN145、VAL139、ALA135、GLU136、LEU152、LEU132、SER201、ALA204、LEU205、LYS153、ILE196、PRO197或GLN200；(vi)包含以下中之至少一者(例如一或多者)之GFRAL蛋白質之抗原決定基：SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基GLU136、ALA137、VAL139、GLY140、ASP141、VAL142、VAL143、CYS144、ASN145、ALA146、GLN147、PHE173、ASN177、ILE178、PRO179、ASN181、ILE182或MET185；(vii)包含以下中之至少一者(例如一或多者)之GFRAL蛋白質之抗原決定基：SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基GLN298或GLU301；或(viii)包含以下中之至少一者(例如一或多者)之GFRAL蛋白質之抗原決定基：SEQ ID NO:1797之胺基酸殘基ARG234、ARG238、GLN241、SER242、LYS243、TRP245、GLN246、THR249、ARG250、LYS251、CYS252、HIS253、ASP255、ASN257、CYS258、SER260、THR261或LEU262。在一些實施例中，上文提供之此類抗體可抑制GDF15誘導之信號傳導及/或GFRAL/GDF15或RET/GFRAL/GDF15受體複合物之信號傳導或活化，例如在表現GFRAL蛋白質之細胞中。此外，在本發明之一些實施例中，抗體係單株抗體，例如人類化抗體。 一般技術本文中描述或參考之技術及程序包括熟習此項技術者使用常規方法通常良好理解及/或常用的技術及程序，諸如以下文獻中描述之廣泛使用的方法：Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第3版(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel等人編, (2003))；Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic, Z. An編, Wiley, Hoboken N.J. (2009)；Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols, M. Albitar, ed., Humana Press, Totawa, N.J. (2010)；及Antibody Engineering, 第2版, 第1及2卷, Kontermann及Dubel編, Springer-Verlag, Heidelberg, 2010。 術語除非另外描述，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。出於解釋本說明書之目的，將應用以下術語說明且只要合適，以單數形式使用之術語亦將包括複數且反之亦然。所有專利案、申請案、公開申請案及其他公開案以全文引用之方式併入。在所闡述之術語之任何說明與以引用之方式併入本文中之任何文獻存在衝突之情況下，以下文闡述之術語說明為準。 除非另有指示，否則術語「GDNF家族受體α類」、「生長分化因子15受體」、「GFRAL」或「GFRAL蛋白質」及類似術語係指多肽(「多肽」及「蛋白質」在本文中可互換地使用)或來自任何脊椎動物來源之任何原生GFRAL，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如人類、食蟹獼猴(cynomolgus monkey/cyno))、犬及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)且在某些實施例中，包括相關GFRAL、多肽，包括其SNP變異體。GFRAL在此項技術中亦稱為「C6orf144」、「染色體6開放閱讀框架144」、「BA360D14.1」、「IVFI9356」及「UNQ9356」。 全長前驅體人類GFRAL之胺基酸序列提供於下文中，其包括信號肽序列(帶下劃線且小寫字母殘基)： (SEQ ID NO:1797)。 成熟人類GFRAL多肽之胺基酸序列提供於下文中： (SEQ ID NO:1798)。 在一些實施例中，GFRAL指與成熟人類GFRAL之胺基酸序列(SEQ ID NO:1798)具有至少55%一致性的蛋白質。如本文中所描述，結合蛋白質(諸如本文中所揭示之抗GFRAL抗體)可結合GFRAL及/或調節信號傳導。在某些實施例中，本文中所描述之抗體結合於人類GFRAL。 人類GFRAL具有細胞外結構域(例如SEQ ID NO:1797之殘基20-351)、跨膜域(例如SEQ ID NO:1797之殘基352-371)及細胞質域(例如SEQ ID NO:1797之殘基372-394)。 編碼前驅體GFRAL多肽之核酸序列提供於下文中： (SEQ ID NO:1799)。 如本文所使用，「GFRAL」涵蓋人類GFRAL及其變異體，包括(但不限於)其直系同源物，諸如鼠類GFRAL、大鼠GFRAL、食蟹獼猴GFRAL及其類似物。GFRAL不為TGFβ RII (NCBI參考序列：NM_001024847.2 (GI：133908632)；NM_003242.5 (GI：133908633))或其直系同源物。GFRAL與TGFβRI (NCBI參考序列：NP_001124388.1 (GI：195963412)；NP_004603.1 (GI：4759226))或其直系同源物不同。在某些實施例中，GFRAL可為具有與SEQ ID NO:1797具有至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高一致性之胺基酸序列的蛋白質。此類例示性GFRAL蛋白質包括黑猩猩(99%)、食蟹獼猴(92%)、大熊貓(82%)、犬(81%)、貓(80%)、豬(77%)、牛(75%)、小鼠(70%)、大鼠(70%)、中國倉鼠(Chinese hamster)(65%)及鴨嘴獸(59%)，如 圖 1中所展示。 來自食蟹獼猴(科學名稱食蟹猴(Macaca fascicularis))之GFRAL蛋白質之胺基酸序列提供於下文中，其包括信號肽序列(帶下劃線的殘基)： (SEQ ID NO:1800)。 食蟹獼猴GFRAL蛋白質之編碼核酸序列提供於下文中： (SEQ ID NO:1801)。 來自小鼠(科學名稱小家鼠(Mus musculus))之GFRAL蛋白質之胺基酸序列提供於下文中，其包括信號肽序列(帶下劃線的殘基)： (SEQ ID NO:1802)。 小鼠GFRAL蛋白質之編碼核酸序列提供於下文中： (SEQ ID NO:1803)。 來自大鼠(科學名稱褐鼠(Rattus norvegicus))之GFRAL蛋白質之胺基酸序列提供於下文中，其包括信號肽序列(帶下劃線的殘基)： (SEQ ID NO:1804)。 大鼠GFRAL蛋白質之編碼核酸序列提供於下文中： (SEQ ID NO:1805)。 GFRAL蛋白質或GFRAL亦指在胺基酸殘基(例如在變異體及/或物種中之非保守性位置)具有一或多個變化，同時保持保守性結構域且具有與天然存在之GFRAL類似的生物活性的蛋白質。GFRAL可由在一或多個鹼基方面與天然存在之DNA序列不同但歸因於遺傳密碼簡併仍轉譯成與天然存在之蛋白質對應的胺基酸序列之核酸序列編碼。GFRAL蛋白質亦指在一或多個保守性取代及/或標籤及/或結合物方面與天然存在之GFRAL序列不同的蛋白質。 術語「GFRAL」或「GFRAL蛋白質」涵蓋「全長」未經處理之GFRAL以及由細胞中之處理產生之GFRAL之任何形式。術語GFRAL或「GFRAL蛋白質」亦包括：對偶基因變異體(例如SNP變異體)；剪接變異體；同功異型物；片段；衍生物；取代、缺失及插入變異體；融合多肽；及種間同系物，其較佳保留GFRAL活性及/或足以產生抗GFRAL免疫反應。如熟習此項技術者將瞭解，本文所提供之抗GFRAL抗體可結合於GFRAL蛋白質，包括GFRAL多肽片段、GFRAL抗原及/或GFRAL抗原決定基。抗原決定基可為較大GFRAL抗原之一部分，較大GFRAL抗原可為較大GFRAL多肽片段之一部分，較大GFRAL多肽片段又可為較大GFRAL蛋白質之一部分。GFRAL蛋白質可以原生或變性形式存在。本文中所描述之GFRAL蛋白質可自多種來源(諸如自人類組織型或自另一來源)分離，或藉由重組或合成方法製備。GFRAL蛋白質可包含與來源於自然界之相應GFRAL多肽具有相同胺基酸序列的多肽。GFRAL蛋白質涵蓋GFRAL多肽(例如細胞外結構域序列)之截短或分泌形式。多肽之變異體形式(例如交替剪接形式)及對偶基因變異體。本文中所描述之GFRAL多肽(例如人類GFRAL)可自多種來源分離，諸如自人類組織型或自另一來源，或藉由重組或合成方法製備。 與天然存在之全長GFRAL多肽相比，GFRAL蛋白質可缺少至少5個、至少10個、至多至少50個或更多個胺基酸。舉例而言，GFRAL蛋白質可不含基於天然存在之GFRAL多肽之胺基酸序列的信號序列。GFRAL蛋白質亦可含有與天然存在之GFRAL多肽相同或類似的轉譯後修飾或可不含轉譯後修飾。舉例而言，蛋白質可與天然存在之GFRAL多肽具有相同或類似的糖基化模式，或可不含糖基化。在其他實施例中，與天然存在之GFRAL蛋白質之序列相比，GFRL蛋白質包括突變，其在某一位置引入天然存在之GFRAL蛋白質中不存在的糖基化位點。 在某些實施例中，GFRAL蛋白質可表示為經遺傳修飾以在其細胞表面上表現GFRAL蛋白質之重組細胞。細胞可存在於包括經分離之GDF15蛋白質的組合物中。在某些情況下，細胞亦可表現RET蛋白質，例如細胞可在不經遺傳修飾以包括編碼RET蛋白質之外源性序列的情況下內源性表現RET蛋白質。在其他實施例中，細胞可不表現可偵測含量之RET蛋白質，且可經遺傳修飾以表現來自外源序列之RET蛋白質。 本文亦揭示GFRAL蛋白質之片段，諸如不含原生GFRAL蛋白質中之胞內域或原生GFRAL蛋白質(諸如圖1中描繪之原生GFRAL)中之胞內域及跨膜域的GFRAL片段。如上文所提及，GFRAL蛋白質之片段亦可不含原生GFRAL中之信號序列且可包括或可不包括異源信號序列。片段可不含原生GFRAL蛋白質中之胞內域，但包括跨膜域。 術語「GFRAL細胞外結構域」(「GFRAL-ECD」)包括全長GFRAL ECD、GFRAL ECD片段及GFRAL ECD變異體。如本文所使用，術語「GFRAL ECD」指具有或不具有不含細胞內及/或跨膜結構域之信號肽的GFRAL多肽。在一些實施例中，GFRAL ECD係指具有與具有以下胺基酸序列之人類全長GFRAL ECD之胺基酸序列具有至少70%一致性的胺基酸序列的蛋白質： (SEQ ID NO:1806)。 如本文中所使用之術語「全長GFRAL ECD」係指擴展至細胞外結構域之最後一個胺基酸的GFRAL ECD，且可包括或可不包括N端信號肽。然而，應注意，「全長GFRAL ECD」亦涵蓋在C端上擴展1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸以包括跨膜域之胺基酸殘基的GFRAL-ECD(限制條件為多肽係可溶性)。換言之，此類GFRAL ECD不具有跨膜域之足夠長度，使得其不錨定至細胞膜中。片語「全長GFRAL ECD」亦涵蓋在N端上擴展1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸以包括信號肽之胺基酸殘基的GFRAL-ECD。在某些實施例中，GFRAL ECD係指與 圖 1中描繪之相鄰胺基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高一致性且不含 圖 1中描繪之GFRAL序列之C端處的至少30、33、35、40、45、50或55個或更多個胺基酸的相鄰胺基酸序列。 GFRAL ECD不為TGFβ RII (寄存編號：NM_001024847.2；NM_003242.5)或其直系同源物之ECD。GFRAL ECD與TGFβ RI (寄存編號：NP_001124388.1；NP_004603.1)或其直系同源物之ECD不同。在某些實施例中，GFRAL ECD可為具有與SEQ ID NO:1806具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高一致性之胺基酸序列的蛋白質。 如本文所使用，術語「GFRAL ECD片段」指具有自全長ECD之N及/或C端之一或多個殘基缺失且保持結合於GDF15之能力的GFRAL ECD。在一些情況下，GFRAL ECD片段可包括或可不包括N端信號肽。在一些情況下，GFRAL ECD片段係不具有序列之N端處之1、5、10、15、16、17、18或19個殘基的人類GFRAL ECD片段： (SEQ ID NO:1807) 另一例示性GFRAL ECD片段包含以下胺基酸序列，其對應於全長人類前驅體GFRAL蛋白質之Q20至C316： (SEQ ID NO:1808) 另一例示性GFRAL ECD片段包含以下胺基酸序列，其對應於全長人類前驅體GFRAL蛋白質之W115至E351： (SEQ ID NO:1809)。 如實例中所描述，以上例示性GFRAL ECD片段用於多種方法中，包括用於產生包含GFRAL蛋白質及GDF15蛋白質或GFRAL蛋白質及例示性抗GFRAL抗體之複合物的晶體。 在GFRAL蛋白質或GFRAL ECD內，存在三個結構域-結構域1 (D1)、結構域2 (D2)及結構域3 (D3)。在一些實施例中，例示性D1結構域之胺基酸序列為SEQ ID NO:1797之殘基Q20至S130。在一些實施例中，例示性D2結構域之胺基酸序列為SEQ ID NO:1797之殘基C131至C210。在一些實施例中，例示性D3結構域之胺基酸序列為SEQ ID NO:1797之殘基C220至C316。GFRAL蛋白質之某些特性可歸因於此等結構域之活性及/或結合，包括在ECD內。舉例而言，如本文中所描述，對於結合於GDF15蛋白質之GFRAL蛋白質，D2內之胺基酸殘基鑑別為核心相互作用界面胺基酸及/或邊界相互作用界面胺基酸。類似地，如本文中所描述，對於結合於RET蛋白質之GFRAL蛋白質，D3內之胺基酸殘基鑑別為核心相互作用界面胺基酸及/或邊界相互作用界面胺基酸。 術語「核心相互作用界面胺基酸」或其語法等效物係指既定蛋白質之胺基酸殘基，其具有至少一個與相互作用蛋白質相距小於或等於4.5 Å的原子(例如與GDF15蛋白質或RET蛋白質相互作用之GFRAL蛋白質之胺基酸)。4.5 Å之距離使得凡得瓦爾力(van der Waals)半徑加可能的水介導之氫鍵內之原子可與相互作用蛋白質形成一個鍵。 術語「邊界相互作用界面胺基酸」或其語法等效物係指既定蛋白質之胺基酸殘基，其具有至少一個與既定蛋白質上之核心界面胺基酸相距小於或等於5 Å之原子(例如在與GDF15蛋白質或RET蛋白質相互作用之GFRAL蛋白質之核心相互作用界面胺基酸相距5 Å內的GFRAL蛋白質之胺基酸)。小於或等於5 Å之距離使得結合於與既定蛋白質上之核心相互作用界面胺基酸相距小於5 Å之殘基的蛋白質位於相互作用蛋白質之凡得瓦爾力半徑內。 如本文所使用，術語「GFRAL ECD變異體」係指含有胺基酸加成、缺失或取代且保留與GDF15之結合的能力的GFRAL ECD。此類變異體可與親本GFRAL ECD具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性。 「生長分化因子15」「GDF15」(其在此項技術中亦稱為MIC-1 (巨噬細胞抑制性細胞激素-1)、PDF (前列腺分化因子)、PLAB (胎盤骨形態生成蛋白質)、NAG-1 (經非類固醇抗炎藥(NSAID)活化之基因)、TGF-PL及PTGFB)係轉型生長因子β (TGF-β)超家族之成員。GDF15 (其以62 kDa細胞內前驅蛋白形式合成，該前驅蛋白接著由弗林樣蛋白酶(furin-like protease)裂解)以25 kDa二硫鍵連接之蛋白質形式分泌(參見例如Fairlie等人, J. Leukoc. Biol65:2-5 (1999))。在若干組織中發現GDF15 mRNA，包括肝臟、腎臟、胰腺、結腸及胎盤，且肝臟中之GDF15表現可在器官(諸如肝臟、腎臟、心臟及肺)受損期間顯著上調。 GDF15前驅體係含有29胺基酸型信號肽、167胺基酸型前結構域及112胺基酸型成熟結構域(其藉由弗林樣蛋白酶自前結構域切除)之308胺基酸型多肽(NCBI參考序列NP_004855.2；GI：153792495)。 前驅體人類GDF15多肽之胺基酸序列提供於下文中： (SEQ ID NO:1810) 此類308胺基酸型GDF15多肽稱為「全長」GDF15多肽；112胺基酸型GDF15多肽(「全長」GDF15之胺基酸197-308)係「成熟」GDF15多肽。 如本文中所使用之「GDF15」包括具有與成熟人類GDF15多肽之胺基酸序列具有至少65%一致性之胺基酸序列的蛋白質。成熟人類GDF15多肽之胺基酸序列提供於下文中： (SEQ ID NO:1811) 以上例示性成熟人類GDF15用於如實例中所描述之多種方法中，包括用於產生包含GFRAL蛋白質及GDF15蛋白質之複合物的晶體。 除非另有指示，否則術語「GDF15」係指112胺基酸型成熟人類序列(例如SEQ ID NO:1811)。此外，對特定GDF15殘基之數值參考係指112胺基酸型成熟序列(例如殘基1為Ala (A)，且殘基112為SEQ ID NO:1811之Ile(I))。舉例而言，儘管GDF15前驅體胺基酸序列預測三個切除位點，產生「成熟」人類GDF15之三種假設形式(例如110、112及115個胺基酸)，但接受112胺基酸型成熟序列係正確的。 在本發明之情形中，「GDF15」或「GDF15蛋白質」包括來自其他哺乳動物物種之GDF15直系同源物及其經修飾形式以及其用途，包括小鼠(NP_035949；GI：170784848)、黑猩猩(XP_009433302.1；GI：694973734)、猩猩(XP_009251261.1；GI：686757768)、恆河猴(Rhesus monkey)(EHH29815；GI：355703324)、大熊貓(XP_002912774；GI：301753921)、長臂猿(XP_004089328.1；GI：441627981)、天竺鼠(XP_003465238；GI：348558868)、雪貂(AER98997；GI：355689945)、牛(NP_001193227；GI：329664989)、豬(NP_001167527；GI：291291599)、犬(XP_541938；GI：57101740)及鴨嘴獸(Ornithorhynchus anatinus)(AFV61279；GI：410111209)。此類例示性GDF15蛋白質展示於 圖 2中，其包括多種例示性GDF15蛋白質之比對。人類GDF15之成熟形式與小鼠直系同源物具有約67%胺基酸一致性。 「RET」(其在此項技術中亦已知為Ret原癌基因、鈣黏素相關家族成員16、在轉染期間改組、RET受體酪胺酸激酶、鈣黏素家族成員12、原癌基因C-Ret、EC 2.7.10.1、CDHF12、CDHR16、RET51、PTC、羥基芳基-蛋白質激酶、RET轉型序列及受體酪胺酸激酶)為受體酪胺酸激酶之一，受體酪胺酸激酶係轉導用於細胞生長及分化之信號的細胞表面分子。RET充當共受體且已知在結合於GDNF受體α (GFRα)共受體之成員時為神經膠質細胞株衍生之神經營養因子(GDNF)配位體(在人類中，GDNF、青蒿琥酯、神經營養因子及珀瑟芬(persephin))之主要信號傳導受體。RET蛋白質(例如RET-ECD)包含4個連續鈣黏素樣結構域(CLD1-CLD4)，接著係細胞膜附近富含胱胺酸之結構域(CRD)。如本文中所揭示，RET蛋白質與GFRAL蛋白質及GDF15蛋白質(例如與RET蛋白質充當共受體)係共受體。如本文中所描述，受體複合物包括GFRAL蛋白質，諸如RET/GFRAL複合物、GFRAL/GDF15複合物及RET/GFRAL/GDF15複合物。 如本文中所使用，「Ret」或「RET」係指具有與SEQ ID NO:1813之胺基酸序列具有至少75%一致性(例如77%、79%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高一致性)之胺基酸序列的蛋白質。RET與TGFβ RI及TGFβ RII不同。SEQ ID NO:1812為不含信號肽之成熟人類RET9之序列： (SEQ ID NO:1812) 全長前驅體人類RET蛋白質之胺基酸序列提供於下文中，其包括信號肽序列(帶下劃線及小寫字母殘基)： (SEQ ID NO:1813) 因此，如本文中所使用之「RET」或「RET蛋白質」涵蓋人類RET及其變異體，包括(但不限於)其直系同源物，諸如鼠類RET、食蟹獼猴RET及其類似物。在某些實施例中，RET可為具有與SEQ ID NO:1813具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高一致性之胺基酸序列的蛋白質。 在某些實施例中，提供經分離之RET細胞外結構域(RET-ECD)多肽。當存在於本發明之經分離之蛋白質複合物中時，RET-ECD可結合於配位體，諸如GFRAL蛋白質。術語「RET-細胞外結構域」(「RET-ECD」)包括全長RET ECD、RET ECD片段及RET ECD變異體。如本文所使用，術語「RET ECD」係指具有或不具有不含細胞內及跨膜結構域之信號肽的RET多肽。在一些實施例中，RET ECD係指具有與具有以下胺基酸序列之人類全長RET ECD之胺基酸序列具有至少75%一致性之胺基酸序列的蛋白質： (SEQ ID NO:1814) 在另一例示性實施例中，RET ECD係指具有與具有以下胺基酸序列之人類全長RET ECD之胺基酸序列具有至少75%一致性之胺基酸序列的蛋白質： (SEQ ID NO:1815) 如本文中所使用，術語「全長RET ECD」係指擴展至細胞外結構域之最後一個胺基酸之RET ECD，且可包括或可不包括N端信號肽。然而，應注意，「全長RET ECD」亦涵蓋在C端上擴展1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸以包括跨膜域之胺基酸殘基的RET-ECD (限制條件為多肽係可溶的)。換言之，RET ECD不具有跨膜域之足夠長度，使得其不錨定至細胞膜中。片語「全長RET ECD」亦涵蓋在N端上擴展1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸以包括信號肽之胺基酸殘基的RET-ECD。在某些實施例中，RET片段係指與本文中所描述之RET之相鄰胺基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高一致性且不含本文中所描述之RET序列之C端處的至少30、33、35、40、45、50或55個或更多個胺基酸的相鄰胺基酸序列。 如本文所使用，術語「RET ECD片段」係指具有自全長ECD之N及/或C端之一或多個殘基缺失且保留結合於GFRAL蛋白質之能力的RET ECD。在一些情況下，RET ECD片段可包括或可不包括N端信號肽。在一些情況下，RET ECD片段係不含以下序列之N端處之1、5、10、15、16、17、18或19個殘基的人類RET ECD片段： (SEQ ID NO:1816) 以上例示性RET ECD片段用於實例中描述之多種方法中，包括用於產生包含RET蛋白質、GFRAL蛋白質及GDF15蛋白質之複合物的模型。 在RET ECD之替代性實施例中，RET-ECD包含人類全長RET ECD SEQ ID NO:1814之RET ECD序列中之C64R、N75Q、N166Q或C183S突變。 當用於結合蛋白質(諸如結合於本發明之GFRAL的抗體)時，片語「調節活性及/或信號傳導」意謂結合蛋白質(例如抗體)模擬或調節由以下之結合誘導之活體外或活體內生物作用：(i)蛋白質；(ii)GDF15蛋白質及GFRAL蛋白質；或(iii)GDF15蛋白質、GFRAL蛋白質及RET蛋白質。在評估抗GFRAL抗體之結合及特異性時，舉例而言，當反應等於或小於野生型GFRAL標準(例如人類GFRAL蛋白質之成熟形式)之活性之95%且較佳等於或小於10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%時，認為結合於GFRAL蛋白質(例如人類GFRAL蛋白質)之抗體或其片段誘導生物反應。亦認為結合於GFRAL (例如人類GFRAL)之抗體或其片段在其具有以下特性中之一或多者時誘導生物反應：呈現等於或小於GFRAL標準之95%之功效水準，其中在(1)ELK1-螢光素酶報導子分析(參見例如實例3)；或(2)U2OS細胞中之ERK-磷酸化分析(參見例如實例4)中之IC50等於或小於100 nM，例如90 nM、80 nM、70 nM、60 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、10 nM、1 nM、0.1 nM、0.01 nM。 術語「結合蛋白質」係指包含結合於GFRAL蛋白質(包括人類GFRAL蛋白質及視情況地，使結合部分具有可促進結合蛋白質與GFRAL多肽、片段或抗原決定基之結合之構形的骨架或構架部分(例如一或多個骨架或構架區))之部分(例如一或多個結合區，諸如CDR)的蛋白質。此類結合蛋白質之實例包括抗體，諸如人類抗體、人類化抗體；嵌合抗體；重組型抗體；單鏈抗體；雙功能抗體；三功能抗體；四功能抗體；Fab片段；F(ab')2片段；IgD抗體；IgE抗體；IgM抗體；IgG1抗體；IgG2抗體；IgG3抗體；或IgG4抗體，及其片段。結合蛋白質可包含例如具有接枝CDR或CDR衍生物之替代性蛋白質骨架或人工骨架。此類骨架包括(但不限於)抗體衍生骨架，其包含引入以例如使結合蛋白質之三維結構穩定的突變，以及完全合成骨架，其包含例如生物相容性聚合物。參見例如Korndorfer等人, 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 53(1):121-129 (2003)；Roque等人, Biotechnol. Prog. 20:639-654 (2004)。此外，可使用肽抗體模擬物(「PAM」)以及基於使用纖維結合蛋白組分之抗體模擬物的骨架作為骨架。在本發明之情形中，據稱結合蛋白質特異性結合或選擇性結合於GFRAL，例如在解離常數(K D)≤10 -8M時。當KD≤10 -9M或KD≤10 -10M時，結合蛋白質(例如抗體)可以高親和力特異性結合GFRAL。在一些實施例中，結合蛋白質(例如抗體)可結合於GFRAL，包括以約10 -7M與約10 -12M之間的K D，且在其他實施例中，結合蛋白質(例如抗體)可以1-2×10 -9M之K D結合。 如文下所描述，術語「抗體」及「免疫球蛋白」或「Ig」在本文中可互換地使用，且以最廣泛含義使用且尤其涵蓋例如個別抗GFRAL單株抗體(包括促效劑、拮抗劑、中和抗體、全長或完整單株抗體)、具有多抗原決定基或單抗原決定基之抗GFRAL抗體組合物、多株或單價抗體、多價抗體、由至少兩個完整抗體形成之多特異性抗體(例如雙特異性抗體，只要其呈現所需生物活性即可)、單鏈抗GFRAL抗體及抗GFRAL抗體之片段。抗體可為人類、人類化、嵌合及/或親和力成熟抗體以及來自其他物種(例如小鼠、兔等)之抗體。術語「抗體」意欲包括多肽之免疫球蛋白類別內B細胞之多肽產物，其能夠結合於特異性分子抗原且由兩對相同的多肽鏈組成，其中每對具有一個重鏈(約50-70 kDa)及一個輕鏈(約25 kDa)且各鏈之每個胺基端部分包括約100至約130個或更多個胺基酸之可變區且各鏈之每個羧基端部分包括恆定區(參見Borrebaeck (編) (1995) Antibody Engineering,第二版, Oxford University Press.；Kuby (1997) Immunology, 第三版, W.H. Freeman and Company, New York)。在特定實施例中，可由本文所提供之抗體結合之特異性分子抗原包括GFRAL多肽、GFRAL片段或GFRAL抗原決定基。抗體亦包括(但不限於)合成抗體、單株抗體、以重組方式產生之抗體、多特異性抗體(包括雙特異性抗體)、人類抗體、人類化抗體、駱駝化抗體、嵌合抗體、胞內抗體、抗個體基因型(抗Id)抗體及以上中之任一者的功能片段(例如抗原結合片段，諸如GFRAL結合片段)，其係指抗體重鏈或輕鏈多肽中保留產生片段之抗體之一些或全部結合活性之部分。功能片段(例如到結合片段，諸如GFRAL結合片段)之非限制性實例包括單鏈Fv (scFv)(例如包括單特異性、雙特異性等)、Fab片段、F(ab')片段、F(ab)2片段、F(ab')2片段、二硫鍵連接之Fv (sdFv)、Fd片段、Fv片段、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體及微型抗體。特定言之，本文所提供之抗體包括免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部分，例如含有結合於GFRAL抗原之抗原結合位點之抗原結合域或分子(例如抗GFRAL抗體之一或多個互補決定區(CDR))。可發現此類抗體片段描述於例如Harlow及Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York (1989)；Myers (編), Molec. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference, New York: VCH Publisher, Inc.；Huston等人, Cell Biophysics, 22:189-224 (1993)；Plückthun及Skerra, Meth. Enzymol., 178:497-515 (1989)及Day, E.D., Advanced Immunochemistry, 第二版, Wiley-Liss, Inc., New York, NY (1990)中。本文所提供之抗體可為免疫球蛋白分子之任何類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)、任何類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或任何子類別(例如IgG2a及IgG2b)。抗GFRAL抗體可為促效性抗體或拮抗性抗體。本文所提供之抗體包括針對GFRAL之拮抗性抗體，例如抑制GFRAL信號傳導之抗體。例示性抗GFRAL抗體包括具有如表1-24中所示之CDR的抗體。 術語「約」或「大約」意謂與既定值或範圍相差20%以內、15%以內、10%以內、9%以內、8%以內、7%以內、6%以內、5%以內、4%以內、3%以內、2%以內、1%以內或更小。 「抗原」係抗體可選擇性結合之預定抗原。目標抗原可為多肽、碳水化合物、核酸、脂質、半抗原或其他天然存在或合成化合物。在一些實施例中，目標抗原係多肽。 術語「抗原結合片段」、「抗原結合結構域」、「抗原結合區」及類似術語係指抗體中包含與抗原相互作用之胺基酸殘基且賦予結合劑其針對抗原(例如互補決定區(CDR))之特異性及親和力的部分。 術語「結合(binds/binding)」係指分子之間的相互作用(例如共價或非共價)，包括例如形成複合物。複合物亦可包括由共價或非共價鍵、相互作用或力保持在一起的兩個或更多個分子的結合。相互作用可為例如非共價相互作用，包括氫鍵、離子鍵、疏水相互作用及/或凡得瓦爾相互作用。抗體上單個抗原結合位點與目標分子之單個抗原決定基(諸如GFRAL)之間的總非共價相互作用之強度係針對該抗原決定基之抗體或功能片段之親和力。抗體與單價抗原之締合(k1)與解離(k-1)之比率(k1/k-1)係締合常數K，其係親和力之量測值。抗體及抗原之不同複合物之K值不同且視k1及k-1而定。本文所提供之抗體之締合常數K可使用本文中提供之任何方法或熟習此項技術者熟知的任何其他方法測定。一個結合位點處之親和力並不始終反映抗體與抗原之間的相互作用的真實強度。當含有多個、重複抗原決定子之複雜抗原(諸如多價GFRAL)與含有多個結合位點之抗體接觸時，一個位點處抗體與抗原之相互作用將增加第二個位點處的反應機率。多價抗體與抗原之間的此類多重相互作用之強度稱為親合力。與抗體之個別結合位點之親和力相比，抗體之親合力可為其結合能力之更好量測值。舉例而言，高親合力可補償低親和力，如有時關於五聚IgM抗體所發現，該等抗體之親和力可低於IgG，但具有由其多價引起之高IgM親合力，使得其能夠有效地結合抗原。 術語「特異性結合於GFRAL之抗體」、「特異性結合於GFRAL抗原決定基之抗體」及類似術語亦在本文中可互換地使用且係指特異性結合於GFRAL多肽(諸如GFRAL抗原或片段或抗原決定基(例如人類GFRAL，諸如人類GFRAL多肽、抗原或抗原決定基))之抗體。特異性結合於GFRAL (例如人類GFRAL)之抗體可結合於細胞外結構域或來源於GFRAL之細胞外結構域的肽。特異性結合於GFRAL抗原(例如人類GFRAL)之抗體可與相關抗原(例如食蟹獼猴GFRAL)交叉反應。在某些實施例中，特異性結合於GFRAL抗原之抗體不與其他抗原交叉反應。特異性結合於GFRAL抗原之抗體可例如藉由免疫分析、Biacore或熟習此項技術者已知的其他技術鑑別。當抗體與任何交叉反應性抗原相比以更高的親和力結合於GFRAL抗原時，其特異性結合GFRAL抗原，如使用實驗技術(諸如放射免疫分析(RIA)及酶連接免疫吸附劑分析(ELISA))測定。通常，特異性或選擇性反應將至少為兩倍背景信號或雜訊且可超過10倍背景。關於抗體特異性之論述，參見例如Paul編, 1989, Fundamental Immunology Second Edition, Raven Press, New York, 第332 336頁。「結合」相關抗原(例如目標抗原，諸如GFRAL)之抗體係以足夠親和力結合抗原使得抗體適用作靶向表現抗原之細胞或組織的治療劑，且不與其他蛋白質顯著交叉反應。在此類實施例中，抗體與「非目標」蛋白質之結合程度將小於抗體與其特定目標蛋白質之結合的約10%，例如藉由所螢光活化細胞分選(FACS)分析或放射免疫沈澱(RIA)測定。關於抗體與目標分子之結合，術語「特異性結合特定多肽或特定多肽目標上之抗原決定基」或「特異性結合於特定多肽或特定多肽目標上之抗原決定基」或「對特定多肽或特定多肽目標上之抗原決定基具有特異性」意謂結合以可量測方式與非特異性相互作用不同。特異性結合可例如藉由與對照分子之結合相比測定分子之結合來量測，對照分子通常係不具有結合活性之具有類似結構的分子。舉例而言，特異性結合可藉由與目標類似的對照分子之競爭測定，例如過量的未經標記之目標。在此情況下，若經標記之目標與探針之結合由過量的未經標記之目標競爭性抑制，則表明特異性結合。如本文所使用，術語「特異性結合特定多肽或特定多肽目標上之抗原決定基」或「特異性結合於特定多肽或特定多肽目標上之抗原決定基」或「對特定多肽或特定多肽目標上之抗原決定基具有特異性」可例如由對目標具有以下Kd之分子呈現：至少約10 -4M，或至少約10 -5M，或至少約10 -6M，或至少約10 -7M，或至少約10 -8M，或至少約10 -9M，或至少約10 -10M，或至少約10 -11M，或至少約10 -12M或更大。在一個實施例中，術語「特異性結合」係指其中分子結合於特定多肽或特定多肽上之抗原決定基而基本上不結合於任何其他多肽或多肽抗原決定基的結合。在某些實施例中，結合於GFRAL之抗體具有小於或等於10 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM、1 nM、0.9 nM、0.8 nM、0.7 nM、0.6 nM、0.5 nM、0.4 nM、0.3 nM、0.2 nM或0.1 nM之解離常數(Kd)。K D越低，抗GFRAL抗體之親和力越高。在某些實施例中，抗GFRAL抗體結合於來自不同物種之GFRAL中(例如在人類與食蟹獼猴GFRAL之間)具有保守性之GFRAL之抗原決定基。 當在結合於目標上之相同抗原決定基或結合位點或關於其競爭之抗GFRAL抗體(例如結合於GFRAL之拮抗性抗體及結合蛋白質)之情形下使用時，術語「競爭」意謂相互之間的競爭，如藉由其中所研究之其抗體(或結合片段)阻止或抑制參考分子(例如參考配位體，或參考抗原結合蛋白，諸如參考抗體)與共同抗原(例如GFRAL或其片段)之特異性結合的分析所測定。若測試抗體與參考抗體競爭結合於GFRAL (例如人類GFRAL)，則多種競爭性結合分析可用於測定。可使用之分析之實例包括固相直接或間接放射免疫分析(RIA)、固相直接或間接酶免疫分析(EIA)、夾心競爭分析(參見例如Stahli等人, (1983), Methods in Enzymology 9:242-253)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(參見例如Kirkland等人, (1986), J. Immunol. 137:3614-3619)；固相直接標記分析、固相直接標記夾心分析(參見例如Harlow及Lane, (1988), Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press)；使用I-125標記之固相直接標記RIA(參見例如Morel等人, (1988), Molec. Immunol. 25:7-15)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(參見例如Cheung等人, (1990), Virology 176:546-552)；及直接標記RIA(Moldenhauer等人, (1990), Scand. J. Immunol. 32:77-82)。通常，此類分析涉及使用結合於攜有未經標記之測試抗原結合蛋白(例如測試抗GFRAL抗體)或經標記之參考抗原結合蛋白(例如參考抗GFRAL抗體)之固體表面或細胞的經純化之抗原(例如GFRAL，諸如人類GFRAL)。可藉由測定在測試抗原結合蛋白存在下結合於固體表面或細胞之標記的量來量測競爭性抑制。通常，存在過量的測試抗原結合蛋白。藉由競爭分析(競爭抗體)鑑別之抗體包括與參考抗體結合於相同抗原決定基之抗體及/或結合於足夠靠近由參考抗體所結合之抗原決定基之相鄰抗原決定基以發生位阻的抗體。本文中描述關於用於測定競爭性結合及/或與相同抗原決定基之結合之方法的其他細節。通常，當存在過量的競爭抗體蛋白質時，其將抑制參考抗體與共同抗原之特異性結合達至少23%，例如40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%。在一些實例中，抑制結合達至少80%、85%、90%、95%、96%或97%、98%、99%或更高。 術語「抗GFRAL抗體」或「結合於GFRAL之抗體」包括能夠以足夠親和力結合GFRAL使得抗體適用作靶向GFRAL之診斷及/或治療劑的抗體。在某些實施例中，抗GFRAL抗體與非相關、非GFRAL蛋白質之結合程度小於抗體與GFRAL之結合的約10%，如例如藉由螢光活化細胞分選(FACS)分析或免疫分析(諸如放射免疫分析(RIA))量測。本文中說明「特異性結合於GFRAL」或「對GFRAL具有特異性」之抗體。在某些實施例中，如本文中所描述之結合於GFRAL之抗體具有小於或等於10 nM、9 nM、8 nM、7 nM、6 nM、5 nM、4 nM、0.9 nM、0.8 nM、0.7 nM、0.6 nM、0.5 nM、0.4 nM、0.3 nM、0.2 nM或0.1 nM及/或大於或等於0.1 nM之解離常數(Kd)。在某些實施例中，抗GFRAL抗體結合於來自不同物種之GFRAL中(例如在人類與食蟹獼猴GFRAL之間)具有保守性之GFRAL之抗原決定基。 如本文中所使用，術語「晶體」及「結晶」係指以晶體形式存在的一或多種蛋白質或其片段。晶體為物質之一種固態形式，其與諸如非晶形固態或液晶態之其他形式不同。晶體由原子、離子、分子(例如蛋白質，諸如抗體)或分子組件(例如配位體/受體或抗原/抗體複合物)之常規、重複、三維陣列組成。此等三維陣列係根據本領域中充分理解之特定數學關係排列。在晶體中重複之基本單元或構築嵌段稱為不對稱單元。不對稱單元以符合既定、良好定義的晶體學對稱性之排列重複可提供晶體之「單位晶胞」。所有三個維度上單位晶胞藉由規則變換進行重複可提供晶體。參見Giege, R.及Ducruix, A. Barrett, Crystallization of Nucleic Acids and Proteins, a Practical Approach, 第2版, 第20 1-16頁, Oxford University Press, New York, New York, (1999)。 「經分離之」抗體大體上不含來自衍生該抗體之細胞或組織來源及/或其他摻雜物組分之細胞材料或其他污染蛋白質，或在化學合成時大體上不含化學前驅體或其他化學物質。語言「大體上不含細胞材料」包括其中抗體與自其中分離或以重組方式產生該抗體之細胞的細胞組分分離的抗體製劑。因此，大體上不含細胞材料之抗體包括具有小於約30%、25%、20%、15%、10%、5%或1% (以乾重計)異源蛋白質(在本文中亦稱為「污染蛋白質」)之抗體製劑。在某些實施例中，當以重組方式產生抗體時，其大體上不含培養基，例如培養基占蛋白質製劑之體積之小於約20%、15%、10%、5%或1%。在某些實施例中，當藉由化學合成製備抗體時，其大體上不含化學前驅體或化學物質化學物質，例如其自涉及蛋白質合成之化學前驅體或其他化學物質分離。因此，此類抗體製劑具有小於約30%、25%、20%、15%、10%、5%或1% (以乾重計)除相關抗體以外的化學前驅體或化合物。摻雜物組分亦可包括(但不限於)將干擾抗體之治療性用途的材料，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶解物。在某些實施例中，抗體將經純化(1)達到大於95重量%抗體，如藉由勞立方法(Lowry method)(Lowry等人, J. Bio. Chem. 193: 265-275, 1951)所測定，諸如96重量%、97重量%、98重量%或99重量%，(2)藉由使用旋轉杯測序儀達到足以獲得N端或內部胺基酸序列之至少15個殘基的程度，或(3)使用考馬斯藍(Coomassie blue)或較佳銀染料，藉由SDS-PAGE在還原或非還原性條件下達到均質性。經分離之抗體包括重組細胞內之原位抗體，因為將不存在抗體之天然環境之至少一種組分。然而，通常，經分離之抗體將藉由至少一個純化步驟來製備。在特定實施例中，本文所提供之抗體係經分離的。 4鏈抗體單元係由兩條相同輕(L)鏈及兩條相同重(H)鏈組成的雜四聚醣蛋白。在lgG的情況下，4鏈單元通常係約150,000道爾頓。各L鏈藉由一個共價二硫鍵連接至H鏈，而兩條H鏈視H鏈同型而藉由一或多個二硫鍵彼此連接。各H鏈及L鏈亦具有有規律間隔之鏈內二硫橋鍵。各H鏈在N端具有可變域(VH)，接著係各α及γ鏈之三個恆定域(CH)以及μ及ε同型之四個CH域。各L鏈在N端具有可變域(VL)，接著在其另一端為恆定域(CL)。VL與VH比對，且CL與重鏈(CH1)之第一恆定域比對。咸信特定胺基酸殘基在輕鏈與重鏈可變域之間形成界面。VH及VL對一起形成單一抗原結合位點。對於不同類別之抗體之結構及特性，參見例如Basic and Clinical Immunology, 第8版, Daniel P. Stites, Abba I. Terr及Tristram G. Parslow (編), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, 第71頁及第6章。 術語「可變區」或「可變域」係指抗體之輕鏈或重鏈之一部分，其通常位於輕鏈或重鏈之胺基端且在重鏈中長度為約120至130個胺基酸且在輕鏈中長度為約100至110個胺基酸，且用於各特定抗體對其特定抗原之結合及特異性。重鏈之可變區可稱為「VH」。輕鏈之可變區可稱為「VL」。術語「可變」係指可變區之某些區段在抗體中之序列方面廣泛不同之事實。V區介導抗原結合且定義特定抗體對其特定抗原之特異性。然而，可變性不在可變區之110個胺基酸跨度內均勻分佈。實情為，V區由稱為構架區(FR)之可變性較低(例如相對恆定)之延伸子組成，構架區具有由稱為「高變區」之具有較大可變性(例如極端可變性)之較短區域分離的約15-30胺基酸，每個高變區之長度係約9-12個胺基酸。重鏈及輕鏈之可變區各自包含由三個高變區連接之四個FR，該等FR大體上採用β片層組態，該等高變區形成連接β片層結構之環且在一些情況下形成β片層結構之一部分。各鏈中之高變區藉由FR緊密接近結合在一起，且與來自另一個鏈之高變區一起促成抗體之抗原結合位點之形成(參見例如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))。恆定區不直接涉及抗體與抗原之結合，但呈現多種效應功能，諸如使抗體參與抗體依賴性細胞細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)。可變區在不同抗體之間的序列方面廣泛不同。序列中之可變性集中在CDR中，而可變區中可變性較低之部分稱為構架區(FR)。輕鏈及重鏈之CDR主要負責抗體與抗原之相互作用。在特定實施例中，可變區係人類可變區。 術語「如Kabat中之可變區殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變體係指Kabat等人, Sequences of Proteins of lmmunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)中用於抗體編譯之重鏈可變區或輕鏈可變區之編號系統。使用此編號系統，實際線形胺基酸序列可含有對應於可變域之FR或CDR之縮短或向其中之插入的較少或額外胺基酸。舉例而言，重鏈可變域可包括在H2之殘基52之後的單個胺基酸插入物(殘基52a，根據Kabat)，及在重鏈FR殘基82之後的插入殘基(例如殘基82a、82b及82c等，根據Kabat)。對於既定抗體，可藉由將抗體序列之同源區與「標準」Kabat編號序列比對來確定殘基之Kabat編號。通常在參考可變域中之殘基(約輕鏈之殘基1-107及重鏈之殘基1-113)時使用Kabat編號系統(例如Kabat等人, Sequences of Immunological Interest. 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。通常在參考免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時使用「EU編號系統」或「EU指數」(例如Kabat等人中報導之EU指數，見上文)。「如Kabat中之EU指數」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。已描述其他編號系統，包括例如由AbM、Chothia、Contact、IMGT及AHon所描述。各種編號系統說明於表1-24中。 「完整」抗體為包含抗原結合位點以及輕鏈恆定區CL及至少重鏈恆定區CH1、CH2及CH3的抗體。恆定區可包括人類恆定區或其胺基酸序列變異體。較佳完整抗體具有一或多種效應功能。 「抗體片段」包含完整抗體之一部分，較佳為完整抗體之抗原結合或可變區。抗體片段之實例包括(但不限於)Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段；雙功能抗體及二雙功能抗體(參見例如Holliger, P.等人, (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90:6444-8；Lu, D.等人, (2005) J. Biol. Chem. 280:19665-72；Hudson等人, Nat. Med. 9:129-134 (2003)；WO 93/11161；及美國專利案第5,837,242號及第6,492,123號)；單鏈抗體分子(參見例如美國專利案第4,946,778號；第5,260,203號；第5,482,858號及第5,476,786號)；雙可變域抗體(參見例如美國專利案第7,612,181號)；單可變域抗體(SdAb)(參見例如Woolven等人, Immunogenetics 50: 98-101, 1999；Streltsov等人, Proc Natl Acad Sci USA. 101:12444-12449, 2004)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。 治療性抗體之「功能性片段」或「結合片段」或「抗原結合片段」將呈現至少一種(若非一些或全部)由完整抗體產生之生物功能，該功能包含至少結合於目標抗原(例如GFRAL結合片段或結合於GFRAL之片段)。 如本文所使用，術語「融合蛋白」係指包含抗體之胺基酸序列及異源多肽或蛋白質(例如通常不為抗體(例如非抗GFRAL抗原結合抗體)之一部分的多肽或蛋白質)之胺基酸序列的多肽。當關於GFRAL或抗GFRAL抗體使用時，術語「融合」係指肽或多肽或其片段、變異體及/或衍生物與異源肽或多肽之接合。在某些實施例中，融合蛋白保持GFRAL或抗GFRAL抗體之生物活性。在某些實施例中，融合蛋白包含GFRAL 抗體VH區、VL區、VH CDR (一個、兩個或三個VH CDR)及/或VL CDR (一個、兩個或三個VL CDR)，其中融合蛋白結合於GFRAL抗原決定基、GFRAL片段及/或GFRAL多肽。 當關於抗體使用時，術語「重鏈」係指具有約50-70 kDa之多肽鏈，其中胺基端部分包括具有約120至130個或更多個胺基酸之可變區及包括恆定區(例如CH1、CH2、CH3、CH4)之羧基端部分。基於重鏈恆定區之胺基酸序列，恆定區可為五種不同類型中之一種(例如同型)，稱為α、δ、ε、γ及µ。不同重鏈之尺寸之不同：α、δ及γ含有約450個胺基酸，而µ及ε含有約550個胺基酸。當與輕鏈組合時，此等不同類型之重鏈產生抗體之五種熟知類別(例如同型)，分別為IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，包括IgG之四個子類，亦即IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。重鏈可為人類重鏈。 當關於抗體使用時，術語「輕鏈」係指具有約25 kDa之多肽鏈，其中胺基端部分包括具有約100至約110個或更多個胺基酸之可變區及包括恆定區之羧基端部分。輕鏈之大致長度係211至217個胺基酸。基於恆定域之胺基酸序列，存在兩種不同類型，稱為κ或λ。輕鏈胺基酸序列在此項技術中已熟知。輕鏈可為人類輕鏈。 如本文所使用，術語「有效量」係指療法(例如本文中提供之抗GFRAL抗體或醫藥組合物；參見例如包含如表1-24中所示之CDR、VH及/或VL序列之抗體)之量，其足以降低症狀之嚴重度及/或出現頻率、消除症狀及/或潛在起因、預防症狀及/或其潛在起因出現及/或改良或修復由GDF15介導之疾病、病症或病狀引起或與其相關之損害，包括例如非自發性體重減輕、葡萄糖代謝病症或體重病症。此術語亦涵蓋減少或改善既定GDF15介導之疾病、病症或病狀之進展或進程、減少或改善GDF15介導之疾病、病症或病狀之復發、發展或發作及/或改良或增強另一種療法(例如除本文所提供之抗GFRAL抗體以外的療法)之預防性或治療性作用所需的量。在一些實施例中，在一或多次給藥中投與有效量，包括間斷給藥，其中在一個治療期中進行一或多次給藥，接著在不投與抗體時進行休止期(例如一個治療期及休止期循環之後可為其他循環，其中一或多個治療期之後為一或多個休止期)。在一些實施例中，本文所提供之抗體之有效量係約0.1 mg/kg (毫克抗體/公斤個體體重)至約100 mg/kg。在某些實施例中其中提供之抗體之有效量係約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、3 mg/kg、5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg或約100 mg/kg (或其中的範圍)。在一些實施例中，如本文所使用之有效量亦指用於實現指定結果(例如模擬或調節由以下之結合誘導之活體外或活體內生物作用：(i)GFRAL；(ii)GDF15及GFRAL；或(iii)GDF15、GFRAL及RET)之本文所提供之抗體之量。舉例而言，有效量包括可有效實現以下結果之如本文中所描述之抗GFRAL抗體之量(例如在一或多次給藥中)：(i)增加體重；(ii)維持體重；(iii)減少體重減輕；(iv)增加體質(例如肌肉量或脂肪量)；(v)維持體質(例如肌肉量或脂肪量)；或(vi)減少體質損失(例如肌肉量或脂肪量)。 如本文所使用，術語「宿主細胞」係指可用核酸分子轉染之特定個體細胞及此類細胞之後代或潛在後代。歸因於繼代中可能存在突變或環境影響或核酸分子整合至宿主細胞基因體中，此類細胞之後代可不與用核酸分子轉染之母細胞一致。 術語「免疫調節劑」及其變化形式包括(但不限於)免疫調節劑，如本文所使用，其係指調節宿主之免疫系統的試劑。在某些實施例中，本文中提供之組合療法中使用之免疫調節劑不包括抗GFRAL抗體或抗原結合片段。免疫調節劑包括(但不限於)小分子、肽、多肽、蛋白質、融合蛋白、抗體、無機分子、模擬劑及有機分子。術語「小分子」及類似術語包括(但不限於)肽、肽模擬物、胺基酸、胺基酸類似物、聚核苷酸、聚核苷酸類似物、核苷酸、核苷酸類似物、具有小於約10,000公克/莫耳之分子量的有機或無機化合物(亦即包括異質性及/或有機金屬化合物)、具有小於約5,000公克/莫耳之分子量的有機或無機化合物、具有小於約1,000公克/莫耳之分子量的有機或無機化合物、具有小於約500公克/莫耳之分子量的有機或無機化合物以及此類化合物之鹽、酯及其他醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，免疫調節劑為免疫刺激劑。在一些實施例中，免疫調節劑係免疫抑制劑。在一些實施例中，免疫調節劑係稱為免疫核查點分子(例如共抑制性或共刺激性)之調節(例如抑制或刺激)蛋白質之試劑(例如抗體)，例如C10orf54、CD86、CD80、PDL-1、PDL-2、CTLA-4、PD1、LAG3、BTNL2、B7-H3、B7-H4、嗜乳脂蛋白、CD48、CD244、TIM-3、CD200R、CD200、CD160、BTLA、HVEM、LAIR1、TIM1、半乳糖凝集素9、TIM3、CD48、2B4、CD155、CD112、CD113及TIGIT (例如共抑制性)及/或CD154、TNFRSF25、GITR、4-1BB、OX40、CD27、TMIGD2、ICOS、CD28、CD40、TL1A、GITRL、41BBL、OX40L、CD70、HHLA2、ICOSL、細胞激素、光、HVEM、CD30、CD30L、B7-H2、CD80、CD86、CD40L、TIM4、TIM1、SLAM、CD48、CD58、CD155、CD112、DR3、GITR、CD2及CD226 (例如共刺激性)。 如本文所使用，術語「單株抗體」係指自實質上均質抗體之群獲得之抗體，例如包含除可能少量存在之可能的天然存在之突變以外在其他方面一致的群的個別抗體，且各單株抗體將通常識別抗原上之單個抗原決定基。在特定實施例中，如本文中所使用，「單株抗體」為藉由單個融合瘤或其他細胞製備之抗體，其中抗體僅結合於GFRAL抗原決定基，如例如藉由ELISA或此項技術中已知的其他抗原結合或競爭結合分析所測定。術語「單株」不限於任何用於製造抗體之特定方法。舉例而言，在本發明中適用之單株抗體可藉由首先由Kohler等人, Nature, 256:495 (1975)描述之融合瘤方法製備，或可在細菌、真核動物或植物細胞中使用重組型DNA方法製得(參見例如美國專利案第4,816,567號)。「單株抗體」亦可使用例如Clackson等人, Nature, 352:624-628 (1991)及Marks等人, J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)中描述之技術自噬菌體抗體文庫分離。藉此在此項技術中已熟知其他用於製備所表現之純系細胞株及單株抗體之方法(參見例如Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 第5版, Ausubel等人編, John Wiley and Sons, New York中之第11章)。本文中之實例中提供製備單株抗體之例示性方法。 當與生物材料(諸如核酸分子、多肽、宿主細胞及其類似物)結合使用時，術語「原生」係指在自然界中發現且未經人類操作、修飾及/或改變(例如分離、純化、選擇)之材料。 本文所提供之抗體可包括「嵌合」抗體，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或子類別之抗體中的相應序列一致或同源，而鏈之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或子類別的抗體中的相應序列一致或同源；以及此類抗體之片段，只要其呈現所需生物活性即可(美國專利案第4,816,567號；及Morrison等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))。 非人類(例如鼠類)抗體之「人類化」形式為嵌合抗體，其包括其中原生CDR殘基由來自非人類物種(諸如小鼠、大鼠、兔或具有所需特異性、親和力及能力之非人類靈長類動物)之相應CDR (例如供體抗體)之殘基置換的人類免疫球蛋白(例如受體抗體)。在一些情況下，人類免疫球蛋白之一或多個FR區殘基由相應的非人類殘基置換。此外，人類化抗體可包含在受體抗體或供者抗體中未發現之殘基。可進行此等修飾以進一步改進抗體效能。人類化抗體重鏈或輕鏈可包含基本上所有至少一或多種可變區，其中所有或基本上所有CDR對應於非人類免疫球蛋白之CDR且所有或基本上所有FR係人類免疫球蛋白序列之FR。在某些實施例中，人類化抗體將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分，通常人類免疫球蛋白之至少一部分。關於其他細節，參見Jones等人, Nature, 321:522-525 (1986)；Riechmann等人, Nature, 332:323-329 (1988)；及Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992)；Carter等人, Proc. Natl. Acd. Sci. USA 89:4285-4289 (1992)；及美國專利案第6,800,738號(2004年10月5日頒佈)、第6,719,971號(2005年9月27日頒佈)、第6,639,055號(2003年10月28日頒佈)、第6,407,213號(2002年6月18日頒佈)及第6,054,297號(2000年4月25日頒佈)。 「人類抗體」係擁有以下胺基酸序列者：對應於由人類所產生及/或已使用如本文所揭示之任一種製造人類抗體之技術所製造的抗體胺基酸序列。人類抗體之此定義尤其排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可使用此項技術中已知的多種技術產生，包括噬菌體呈現文庫(Hoogenboom及Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991)；Marks等人, J. Mol. Biol., 222:581 (1991))及酵母呈現庫(Chao等人, Nature Protocols 1: 755-768 (2006))。亦可用於製備人類單株抗體的係Cole等人, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, 第77頁 (1985)；Boerner等人, J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)中描述之方法。亦參見van Dijk及van de Winkel, Curr. Opin.Pharmacol., 5: 368-74 (2001)。人類抗體可藉由向已經修飾以回應於抗原攻擊而產生此類抗體，但其內源性基因座經禁用之轉基因動物(例如小鼠)投與抗原來製備(參見例如Jakobovits, A., Curr. Opin. Biotechnol. 1995, 6(5):561-6；Brüggemann及Taussing, Curr. Opin. Biotechnol. 1997, 8(4):455-8；及美國專利案第6,075,181號及第6,150,584號，關於XENOMOUSE TM技術)。關於經由人類B細胞融合瘤技術產生人類抗體，亦參見例如Li等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)。 「CDR」係指免疫球蛋白(Ig或抗體)VH β-片狀構架之非構架區內的三個高變區(H1、H2或H3)之一，或抗體VL β-片狀構架之非構架區內的三個高變區(L1、L2或L3)之一。因此，CDR為構架區序列內穿插之可變區序列。CDR區域為熟習此項技術者熟知且已由例如Kabat定義為抗體可變(V)域內高變性最高之區域(Kabat等人, J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977)；Kabat, Adv. Prot. Chem. 32:1-75 (1978))。CDR區域序列亦在結構上由Chothia定義為不為保守性β-片狀構架之部分的殘基，且因此能夠適應不同構形(Chothia及Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。兩種術語在此項技術中皆良好識別。CDR區域序列亦由AbM、Contact及IMGT定義。CDR區域序列說明於表1-24中。已藉由大量結構之對比測定標準抗體可變區內CDR之位置(Al-Lazikani等人, J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997)；Morea等人, Methods 20:267-279 (2000))。因為不同抗體中高變區內之殘基數目不同，其他與標準位置有關之殘基習知地由標準可變區編號方案中之殘基編號後的a、b、c等編號(Al-Lazikani等人, 見上文(1997))。此類命名法亦為熟習此項技術者熟知。 當在本文中使用時，術語「高變區」、「HVR」或「HV」係指抗體可變區中序列具有高變性及/或形成結構上界定之環的區域。通常，抗體包含六個高變區；三個在VH中(H1、H2、H3)，且三個在VL中(L1、L2、L3)。本文中使用且涵蓋多種高變區描述。Kabat互補決定區(CDR)係基於序列可變性且為最常用的(參見例如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))。而Chothia係指結構環之位置(參見例如Chothia及Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。在使用Kabat編號規約進行編號時，Chothia CDR-H1環末端在H32與H34之間變化，此視環的長度而定(此係因為Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B；若既不存在35A，亦不存在35B，則環末端位於32；若僅存在35A，則環末端位於33；若35A與35B皆存在，則環末端位於34)。AbM高變區表示Kabat CDR與Chothia結構環之間的平衡，且由Oxford Molecular's AbM抗體模型化軟體使用(參見例如Martin, Antibody Engineering, 第2卷, 第3章, Springer Verlag)。「接觸」高變區係基於可用複合晶體結構之分析。來自此等高變區或CDR中之每一者的殘基標示於下文中。 最近，已研發及廣泛採納一種通用編號系統，ImMunoGeneTics (IMGT) Information System® (Lafranc等人, Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77 (2003))。IMGT為專用於人類及其他脊椎動物之免疫球蛋白(IG)、T細胞受體(TR)及主要組織相容複合體(MHC)的整合式資訊系統。本文中，關於胺基酸序列及輕鏈或重鏈內的位置提及CDR。由於免疫球蛋白可變域之結構內CDR之「位置」在各物種之間為保守性且存在於稱為環之結構中，藉由使用根據結構特徵對準可變結構域序列之編號系統，可容易地鑑別CDR及構架殘基。此資訊可用於將來自一個物種之免疫球蛋白之CDR殘基接枝及置換至通常來自人類抗體之受體架構中。Honegger及Plückthun, J. Mol. Biol.309: 657-670 (2001)已研發另一種編號系統(AHon)。編號系統(包括例如Kabat編號及IMGT獨特編號系統)之間的對應性為熟習此項技術者熟知的(參見例如Kabat, 見上文；Chothia及Lesk, 見上文；Martin, 見上文；Lefranc等人, 見上文)且亦說明於表1-24中。本文中展示之例示性系統與Kabat及Chothia組合。
   例示性 IMGT Kabat AbM Chothia Contact
V HCDR1 26-35 27-38 31-35 26-35 26-32 30-35
V HCDR2 50-65 56-65 50-65 50-58 53-55 47-58
V HCDR3 95-102 105-117 95-102 95-102 96-101 93-101
V LCDR1 24-34 27-38 24-34 24-34 26-32 30-36
V LCDR2 50-56 56-65 50-56 50-56 50-52 46-55
V LCDR3 89-97 105-117 89-97 89-97 91-96 89-96
高變區可包含如下「延伸高變區」：VL中24-36或24-34 (L1)、46-56或50-56 (L2)及89-97或89-96 (L3)及VH中26-35或26-35A (H1)、50-65或49-65 (H2)及93-102、94-102或95-102 (H3)。如本文中所使用，術語「HVR」及「CDR」可互換地使用。 術語「恆定區」或「恆定域」係指輕鏈及重鏈之羧基端部分，其不直接涉及抗體與抗原之結合，但呈現多種效應功能，諸如與Fc受體之相互作用。該等術語係指免疫球蛋白分子中相對於免疫球蛋白之其他部分(可變區，其含有抗原結合位點)具有保守性更高之胺基酸序列的部分。恆定區可含有重鏈之CH1、CH2及CH3區以及輕鏈之CL區。 術語「構架」或「FR」殘基為側接CDR之可變區殘基。FR殘基存在於例如嵌合、人類化、人類、結構域抗體、雙功能抗體、線形抗體及雙特異性抗體中。FR殘基係除高變區殘基或CDR殘基以外的可變域殘基。 「親和力成熟」抗體在其一或多個HVR中具有一或多種變化(例如胺基酸序列變異，包括改變、添加及/或缺失)之抗體，與不具有此等變化之親本抗體相比，該等變化引起抗體對抗原之親和力改良。較佳親和力成熟抗體將對目標抗原具有奈莫耳或甚至皮莫耳之親和力。藉由此項技術中已知的程序產生親和力成熟抗體。關於綜述，參見Hudson及Souriau, Nature Medicine 9: 129-134 (2003)；Hoogenboom, Nature Biotechnol. 23: 1105-1116(2005)；Quiroz及Sinclair, Revista Ingeneria Biomedia 4: 39-51 (2010)。 「阻斷」抗體或「拮抗性」抗體係抑制或減少其所結合之抗原(例如GFRAL，如本文中所描述)之生物活性的抗體。舉例而言，阻斷抗體或拮抗性抗體可實質上或完全抑制抗原(例如GFRAL，如本文中所描述)之生物活性。 「促效抗體」為觸發反應之抗體，例如模擬相關多肽之至少一種功能性活性之反應。促效抗體包括作為配位體模擬劑之抗體，舉例而言，其中配位體結合於細胞表面受體且該結合經由細胞間細胞信號傳導路徑誘導細胞信號傳導或活化且其中抗體誘導類似細胞信號傳導或活化。 GFRAL之「拮抗劑」係指能夠以可檢測方式抑制或以其他方式減少GFRAL之一或多種生物活性(諸如在表現GFRAL之細胞中)之分子(例如抗體)。在一些實施例中，GFRAL之拮抗劑(例如如本文中所描述之促效抗體)可例如藉由以可檢測方式抑制或以其他方式減少表現GFRAL之細胞之活化及/或細胞信號傳導路徑來起作用，藉此與在不存在拮抗劑之情況下GFRAL介導之生物活性相比，以可檢測方式減少細胞之GFRAL介導之生物活性。在一些實施例中，本文所提供之抗體係拮抗性抗GFRAL抗體，包括抑制包含GFRAL、GDF15及/或RET之複合物之信號傳導的抗體。由GFRAL拮抗劑引起之抑制或減少無需為澈底的，只要其可使用分析來偵測即可。舉例而言，以下實例中描述之基於細胞之分析可用於分析GFRAL之生物活性。 「結合親和力」通常指分子(例如結合蛋白質，諸如抗體)之單個結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用之總強度。除非另外指示，否則如本文所使用之「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體與抗原)成員之間的1:1相互作用之固有結合親和力。結合分子X對其結合搭配物Y之親和力通常可由解離常數(K D)表示。可藉由此項技術中已知之常用方法(包括本文所描述之方法)來量測親和力。低親和力抗體通常緩慢結合抗原且傾向於容易分解，而高親和力抗體通常較快結合抗原且傾向於較長時間保持結合狀態。此項技術中已知多種量測結合親和力的方法，其中任一者可用於本發明之目的。特定說明性實施例包括以下。在一個實施例中，「K D」或「K D值」可藉由此項技術中已知的分析量測，例如藉由結合分析。可在放射性標記抗原結合分析(RIA)中量測K D，例如用相關抗體之Fab版本及其抗原進行(Chen等人, (1999) J. Mol Biol 293:865-881)。K D或K D值亦可使用表面電漿子共振分析藉由Biacore量測，使用例如BIAcoreTM-2000或BIAcoreTM-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)，或使用例如OctetQK384系統(ForteBio, Menlo Park, CA)藉由生物層干涉法量測。亦可使用例如BIAcoreTM-2000或BIAcoreTM-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)或OctetQK384系統(ForteBio, Menlo Park, CA)，藉由上述相同表面電漿子共振或生物層干涉法技術測定「締合率(on-rate/rate of association/association rate)」或「kon」。 片語「實質上類似」或「實質上相同」表示兩個數值(例如一個與本發明之抗體相關且另一個與參考抗體相關)之間的充分高度類似性，使得熟習此項技術者在藉由該等值(例如K D值)量測生物特徵之情形中將認為兩個值之間的差具有極少或不具有生物及/或統計顯著性。舉例而言，根據參考抗體之值，兩個值之間的差可小於約50%、小於約40%、小於約30%、小於約20%、小於約10%、小於約5%。 如本文中所使用，片語「實質上減少」或「實質上不同」表示兩個數值(通常，一個與本發明之抗體相關且另一個與參考抗體相關)之間的差異程度足夠大，使得熟習此項技術者在藉由該等值量測生物特徵之情形中認為兩個值之間的差具有統計顯著性。舉例而言，根據參考抗體之值，該兩個值之間的差較佳可大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約40%、大於約50%。 抗體「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc區(例如原生序列Fc區或胺基酸序列變異型Fc區)之生物活性且隨抗體同型變化。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；噬菌作用；細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調；及B細胞活化。 在本文中，術語「Fc區」用於定義免疫球蛋白重鏈之C端區域，包括例如原生序列Fc區、重組型Fc區及變異型Fc區。儘管免疫球蛋白重鏈之Fc區之邊界可變化，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為自位置Cys226之胺基酸殘基或自Pro230延伸至其羧基端。可移除Fc區之C端離胺酸(殘基447，根據EU編號系統)，例如在抗體之製備或純化期間，或藉由以重組方式工程改造編碼抗體之重鏈的核酸。因此，完整抗體之組合物可包含移除所有K447殘基之抗體群、未移除K447殘基之抗體群及含有具有及不具有K447殘基之抗體之混合物的抗體群。 「功能性Fc區」具有原生序列Fc區之「效應功能」。例示性「效應功能」包括C1q結合；補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；噬菌作用；細胞表面受體(例如B細胞受體；BCR)之下調等。此類效應功能通常需要Fc區與結合區或結合域(例如抗體可變區或可變域)組合且可評估，包括使用如本文中所揭示及/或此項技術中已知的多種分析。 「原生序列Fc區」包含與在自然界中發現之Fc區之胺基酸序列一致且未由人類操作、修飾及/或改變(例如分離、純化、選擇，包括其他序列(諸如可變區序列)或與其組合)之胺基酸序列。原生序列人類Fc區包括原生序列人類IgG1 Fc區(非A及A異型)；原生序列人類IgG2 Fc區；原生序列人類IgG3 Fc區；及原生序列人類IgG4 Fc區以及其天然存在之變異體。 「變異型Fc區」包含在至少一個胺基酸修飾(例如取代、添加或缺失，較佳為一或多個胺基酸取代)方面與原生序列Fc區之胺基酸序列不同的胺基酸序列。較佳地，相較於原生序列Fc區或相較於親本多肽之Fc區，變異型Fc區具有至少一個胺基酸取代，例如約一個至約十個胺基酸取代；且在原生序列Fc區中或親本多肽之Fc區中較佳具有約一個至約五個胺基酸取代。本文中之變異型Fc區將較佳與原生序列Fc區及/或親本多肽之Fc區具有至少約80%同源性，且更佳與其具有至少約90%同源性，例如與其具有至少約95%同源性。舉例而言，在下文中提供之胺基酸序列中以粗體展示在人類IgG1 Fc序列中之兩個位置具有兩個胺基酸變成丙胺酸之變異體： (SEQ ID NO:2001) 舉例而言，下文中提供之胺基酸序列中以粗體展示在經截短之人類IgG1 Fc序列中之兩個位置具有兩個胺基酸變成丙胺酸之變異體(其中不存在C端離胺酸殘基(IgG1ΔK Fc))： (SEQ ID NO:2002) 舉例而言，下文中提供之胺基酸序列中展示人類IgG1 Fc序列之經截短之變異體(其中不存在C端離胺酸殘基(IgG1ΔK Fc))： (SEQ ID NO:2003) 舉例而言，下文中提供之胺基酸序列中以粗體展示在人類IgG4 Fc序列中之一個位置具有胺基酸變成脯胺酸之變異體： (SEQ ID NO:2004) 舉例而言，下文中提供之胺基酸序列中以粗體展示在人類IgG4 Fc序列中之一個位置具有胺基酸變成脯胺酸之變異體，其中不存在C端離胺酸(IgG4 ΔK Fc)： (SEQ ID NO:2005) 舉例而言，下文中提供之胺基酸序列中以粗體展示在人類IgG1 Fc序列中之一個位置具有胺基酸變成麩醯胺酸之變異體： (SEQ ID NO:2006) 表1-24以及圖4A、5A、5C、5E、6A、7A、8A、9A及10A之VH域中之任一者可與本文中所描述之變異型Fc區組合。包含變異型Fc區之例示性重鏈構築體可包括表示為下文所展示之以下構築體；可變區序列以粗體表示且CDR序列帶下劃線： 3P10 Fab Hc： ( SEQ ID NO:1824)25M22 Fab Hc： (SEQ ID NO:1826)8D8 Fab Hc： (SEQ ID NO:1828)5F12 Fab Hc： (SEQ ID NO:1830)「輕鏈恆定區」包括κ及λ恆定區。表1-24以及圖4B、5B、5D、5F、6B、7B、8B、9B及10B之VL域中之任一者可與本文中所描述之κ或λ恆定區組合。 例示性κ恆定區提供於下文中： (SEQ ID NO:2007) 例示性λ恆定區提供於下文中： (SEQ ID NO:2008) 包含恆定區之例示性輕鏈構築體可包括表示為下文所展示之以下構築體；可變區序列以粗體表示且CDR序列帶下劃線： 3P10 Fab Lc ： (SEQ ID NO:1825) 25M22 Fab Lc ： (SEQ ID NO:1827) 8D8 Fab Lc ： (SEQ ID NO:1829) 5F12 Fab Lc ： (SEQ ID NO:1831)當關於GFRAL或抗GFRAL抗體使用時，術語「變異體」可指與原生或未經修飾之GFRAL序列相比包含一或多個(例如約1至約25個、約1至約20個、約1至約15個、約1至約10個或約1至約5個)胺基酸序列取代、缺失及/或添加之肽或多肽。舉例而言，GFRAL變異體可由原生GFRAL之胺基酸序列之一或多個(例如約1至約25個、約1至約20個、約1至約15個、約1至約10個或約1至約5個)變化產生。亦作為實例，抗GFRAL抗體之變異體可由原生或先前未經修飾之抗GFRAL抗體之胺基酸序列之一或多個(例如約1至約25個、約1至約20個、約1至約15個、約1至約10個或約1至約5個)變化產生。變異體可為天然存在，諸如對偶基因或剪接變異體，或可為人工構築。多肽變異體可由編碼變異體之相應核酸分子製備。在一些實施例中，GFRAL變異體或抗GFRAL抗體變異體分別至少保留GFRAL或抗GFRAL抗體功能性活性。在一些實施例中，抗GFRAL抗體變異體結合GFRAL及/或對GFRAL活性具有拮抗性。在一些實施例中，抗GFRAL抗體變異體結合GFRAL及/或對GFRAL活性具有促效性。在一些實施例中，變異體由編碼GFRAL或抗GFRAL 抗體VH或VL區或子區(諸如一或多個CDR)之核酸分子之單核苷酸多形現象(SNP)變異體編碼。 術語「載體」係指用於運載或包括核酸序列(包括例如以將核酸序列引入宿主細胞)之物質。適用的載體包括例如表現載體、質體、噬菌體載體、病毒載體、游離基因體及人工染色體，其可包括可操作以穩定整合至宿主細胞之染色體中的選擇序列或標記物。此外，載體可包括一或多個可選標記基因及適合的表現控制序列。可包括之可選標記基因例如提供對抗生素或毒素、補體營養缺陷型缺乏之抗性，或供應不在培養基中之關鍵營養素。表現控制序列可包括此項技術中熟知之組成性及可誘導啟動子、轉錄強化子、轉錄終止子及其類似物。當共表現兩個或更多個核酸分子(例如抗體重鏈及輕鏈或抗體VH及VL)時，可將兩個核酸分子插入例如單個表現載體或單獨的表現載體中。對於單一載體表現，編碼核酸可以操作方式連接至一個共同表現控制序列，或連接至不同表現控制序列，諸如誘導型啟動子及一個組成性啟動子。可使用此項技術中熟知之方法證實將核酸分子引入宿主細胞。此類方法包括例如核酸分析，諸如北方墨點法(Northern blots)或mRNA之聚合酶鏈反應(PCR)擴增；或基因產物表現之免疫墨點法，或測試所引入之核酸序列或其相應基因產物之表現的其他適合的分析方法。熟習此項技術者應理解，足量表現核酸分子以產生所需產物(例如本文中所描述之抗GFRAL抗體)，且亦應理解，可使用此項技術中熟知之方法最佳化表現量以獲得足夠的表現。 「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」或「ADCC」係指某種形式之細胞毒性，其中所分泌的Ig結合於存在於某些細胞毒性細胞(例如NK細胞、嗜中性白血球及巨噬細胞)上之Fc受體(FcR)，使得此等細胞毒性效應細胞能夠特異性結合於攜帶抗原之目標細胞且隨後用細胞毒素殺死目標細胞。抗體「武裝」細胞毒性細胞且對於此類殺死為絕對需要的。用於調節ADCC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現係已知的(參見例如表3，第464頁，Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-92 (1991))。為了評估相關分子之ADCC活性，可進行活體外ADCC分析(參見例如美國專利案第5,500,362號或第5,821,337號)。適用於此類分析之效應細胞包括外周血液單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。或者或另外，可在例如動物模型中活體內評估相關分子之ADCC活性(參見例如Clynes等人, (USA) 95:652-656 (1998))。可選擇使用具有極少或不具有ADCC活性之抗體。 「Fc受體」或「FcR」描述結合於抗體之Fc區的受體。較佳FcR係原生序列人類FcR。此外，較佳FcR為結合IgG抗體((例如γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII子類之受體(包括此等受體之對偶基因變異體及交替剪接形式)的FcR。FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有類似胺基酸序列，該等胺基酸序列主要在其細胞質結構域方面不同(參見例如綜述Daëron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997))。FcR為已知的(參見例如Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)；Capel等人, Immunomethods 4:25-34 (1994)；及de Haas等人, J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995))。其他FcR包括將來鑑別之FcR，在本文中由術語「FcR」涵蓋。該術語亦包括新生兒受體FcRn，其負責將母體IgG轉移至胎兒中(參見例如Guyer等人, J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人, J. Immunol. 24:249 (1994))。已描述具有改良或減弱的與FcR結合之抗體變異體(參見例如WO 2000/42072；美國專利案第7,183,387號、第7,332,581號及第7,335,742號；Shields等人, J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001))。 「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指目標細胞在補體存在下溶解。經典補體路徑之活化藉由補體系統(C1q)之第一組分結合於(適當子類之)抗體起始，該等抗體結合於其同源抗原。為了評估補體活化，可進行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人,J. Immunol. Methods 202:163 (1996))。已描述具有改變之Fc區胺基酸序列(具有變異型Fc區之多肽)及增加或降低之C1q結合能力的多肽變異體(參見例如美國專利案第6,194,551號，WO 1999/51642，Idusogie等人, J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000))。可選擇使用具有極少或不具有CDC活性之抗體。 在計算一致性百分比時，可以提供序列之間的最大匹配之方式比對所比較之序列。可用於測定一致性百分比之電腦程式係GCG程式包，其包括GAP (Devereux等人, (1984) Nucl. Acid Res. 12:387；Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.)。使用電腦演算法GAP比對欲測定序列一致性百分比之兩個多肽或聚核苷酸。可關於序列之各別胺基酸或核苷酸之最佳匹配(「匹配跨度」，如藉由演算法所測定)來比對序列。間隙開放罰分(其係按3×平均對角線計算，其中「平均對角線」係所用比較矩陣之對角線的平均值；「對角線」係由特定比較矩陣分配給各完美胺基酸匹配之評分或數值)及空隙擴展罰分(gap extension penalty) (其通常為1/10×間隙開放罰分)以及比較矩陣(諸如PAM 250或BLOSUM 62)與演算法結合使用。在某些實施例中，演算法亦使用標準比較矩陣(對於PAM 250比較矩陣，參見Dayhoff等人, (1978), Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352；對於BLOSUM 62比較矩陣，參見Henikoff等人, (1992), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919)。 使用GAP程序測定多肽或核苷酸序列之一致性百分比的例示性參數如下：(i)演算法：Needleman等人, 1970, J. Mol. Biol. 48:443-453；(ii)比較矩陣：來自Henikoff等人, 1992, 見上文之BLOSUM 62；(iii)間隙罰分：12 (但末端間隔無罰分)；(iv)空位長度罰分：4；及(v)類似性之臨界值：0。 用於比對兩個胺基酸序列之某些比對方案可產生兩個序列之僅較短區域的匹配，且此較小比對區域可具有極高序列一致性，即使兩個全長序列之間不存在顯著關係。因此，可視需要調節所選擇的比對方法(例如GAP程式)以產生跨越許多胺基酸(例如目標多肽之至少50個相鄰胺基酸)之比對。 相對於參考多肽序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列且必要時引入間隙以達成最大序列一致性百分比之後，且在不將任何保守性取代視為序列一致性之一部分之情況下，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分比。出於測定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以此項技術中之技能範圍內的各種方式達成，例如使用公開可獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定適用於比對序列之參數，包括在所比較之序列之全長內達成最大比對所需的任何演算法。 胺基酸殘基/位置之「修飾」係指與起始胺基酸序列相比主要胺基酸序列之改變，其中該改變由涉及該等胺基酸殘基/位置之序列變化引起。舉例而言，典型修飾包括用另一胺基酸進行之殘基之取代(例如保守性或非保守性取代)、與該殘基/位置相鄰之一或多個(例如通常少於5、4或3個)胺基酸之插入及/或該殘基/位置之缺失。 「抗原決定基」係抗原分子表面上單個抗體分子結合之位點，諸如抗原表面上之局部區域，諸如GFRAL多肽、GFRAL多肽片段或GFRAL抗原決定基，其能夠結合於抗體之一或多個抗原結合區，且具有動物(諸如哺乳動物(例如人類))中能夠引起免疫反應之抗原或免疫原性活性。具有免疫原性活性之抗原決定基係引起動物中抗體反應之多肽之一部分。具有抗原活性之抗原決定基係抗體結合之多肽之一部分，如藉由此項技術中之任何熟知方法所測定，包括例如藉由免疫分析測定。抗原抗原決定基無需必須為免疫原性。抗原決定基通常由諸如胺基酸或糖側鏈之分子之化學活性表面基團組成，且具有特定三維結構特徵以及荷質比特徵。術語「抗原決定基」尤其包括線形抗原決定基及構形抗原決定基。有助於抗原決定基之多肽區域可為多肽之相鄰胺基酸，或抗原決定基可自多肽之兩個或更多個非相鄰區域聚集在一起。抗原決定基可為或可不為抗原之三維表面特徵。在某些實施例中，GFRAL抗原決定基係GFRAL多肽之三維表面特徵。在其他實施例中，GFRAL抗原決定基係GFRAL多肽之線形特徵。通常，抗原具有若干或多個不同抗原決定基且可與許多不同抗體反應。 當兩個抗體識別三維空間中之相同、重疊或相鄰抗原決定基時，抗體與參考抗體結合「抗原決定基」或「基本上相同的抗原決定基」或「相同抗原決定基」。用於測定兩個抗體是否結合於三維空間中之相同、重疊或相鄰抗原決定基之使用最廣泛及快速的方法為競爭分析，其可以許多不同格式組態，例如使用經標記之抗原或經標記之抗體。在一些分析中，抗原固定於96孔盤上，或表現於細胞表面上，且使用放射性、螢光或酶標記物量測未標記之抗體阻斷經標記之抗體之結合的能力。 「抗原決定基定位」為鑑別抗體在其目標抗原上之結合位點或抗原決定基的方法。抗體抗原決定基可為線形抗原決定基或構形抗原決定基。線形抗原決定基由蛋白質中胺基酸之連續序列形成。構形抗原決定基由在蛋白質序列中非連續，但在蛋白質摺疊成其三維結構時聚集在一起的胺基酸形成。所誘導之抗原決定基在蛋白質之三維結構呈改變的構形時形成，諸如在另一蛋白質或配位體之活化或結合後。 「抗原決定基分組」係基於抗體識別之抗原決定基來將抗體分組之方法。更特定言之，抗原決定基分組包含用於鑑別不同抗體之抗原決定基識別特性的方法及系統，使用競爭分析與用於基於抗體之抗原決定基識別特性聚集抗體及鑑別具有不同結合特異性之抗體的計算過程之組合。 「GFRAL介導之疾病」、「GFRAL介導之病症」及「GFRAL介導之病狀」可互換使用且係指任何完全或部分由GFRAL或GFRAL與GDF15之相互作用引起或作為其結果的疾病、病症或病狀，及/或其中需要抑制GDF15之活體內作用的任何疾病、病症或病狀。GFRAL介導之疾病、病症或病狀包括GDF15介導之疾病、病症或病狀。 「GDF15介導之疾病」、「GDF15介導之病症」及「GDF15介導之病狀」可互換使用且係指滿足以下條件的任何疾病、病症或病狀：(i)完全或部分由GDF15蛋白質(例如GDF15蛋白質之活性，諸如GDF15信號傳導或升高之GDF15蛋白質含量)或GFRAL蛋白質與GDF15蛋白質及/或RET蛋白質之相互作用引起；或(ii)為GDF15蛋白質或GFRAL蛋白質與GDF15蛋白質及/或RET蛋白質之相互作用的結果，或者其中需要抑制GDF15之活體內作用的任何疾病、病症或病狀。GDF15介導之疾病、病症或病狀包括非自主體重減輕、惡病體質、肌肉減少症、肌肉萎縮、骨萎縮、心血管疾病、慢性發炎疾病(例如慢性腎病、慢性阻塞性肺病)及癌症，包括具有由GDF15蛋白質誘導或與其相關之降低之對化學治療劑(例如抗腫瘤抗體，諸如曲妥珠單抗)的敏感性(例如耐受性)的癌症。 如本文所使用，術語「治療有效量」係指足以降低及/或改善既定疾病、病症或病狀及/或與其相關之症狀的嚴重度及/或持續時間的藥劑(例如本文中所描述之抗體或本文中所描述之任何其他藥劑)的量。藥劑(包括治療劑)之治療有效量可為實現以下目的所需的量：(i)降低或改善既定疾病、病症或病狀之進展或進程，(ii)降低或改善既定疾病、病症或病狀之復發、發展或發作及/或(iii)改良或增強另一種療法(例如除本文所提供之抗體之投藥以外的療法)之預防性或治療性作用。本發明之物質/分子/藥劑(例如抗GFRAL抗體)之「治療有效量」可根據諸如個體之疾病病況、年齡、性別及體重等因素及物質/分子/藥劑引發個體中所需反應之能力而變化。治療有效量涵蓋物質/分子/藥劑之治療有益作用超過任何毒性或有害作用的量。在某些實施例中，術語「治療有效量」係指可有效「治療」個體或哺乳動物中之疾病、病症或病狀的抗體或其他藥劑(例如或藥物)的量。 「預防有效量」係指以必要的劑量及時間段有效達成所需預防結果之量。通常但未必，因為預防性劑量在疾病、病症或病狀之前或在疾病、病症或病狀之早期用於個體，因此預防有效量可小於治療有效量。 「慢性」投藥係指相對於急性模式，藥劑以連續模式(例如持續一段時間，諸如數天、數週、幾個月或幾年)投藥，以便在長時間段內維持初始治療作用(活性)。「間歇性」投藥為不在無間斷情況下連續進行，而實際上循環進行之治療。 與一或多種其他藥劑「組合」投藥包括同時(例如並行)及以任何順序連續投藥。在投與其他療法(例如其他藥劑)之情形下，術語「組合」包括使用超過一種療法(例如一種藥劑)。使用術語「組合」不限制向個體投與療法之次序。第一療法(例如藥劑)可在投與第二療法(例如藥劑)之前(例如1分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、8週、9週、10週、11週或12週)、同時或在投與第二療法之後(例如1分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週或12週)投與曾經患有、患有GDF15介導之疾病、病症或病狀或對其敏感或具有罹患其之風險的個體。 任何其他療法(例如藥劑)可以任何順序與其他額外療法(例如藥劑)一起投與。在某些實施例中，抗體可與一或多種療法(諸如藥劑(例如並非當前投與之抗體的療法，包括藥劑))組合投與以預防、治療、管理及/或改善GDF15介導之疾病、病症或病狀或其症狀。可與抗體組合投與之療法(例如藥劑)之非限制性實例包括例如鎮痛劑、麻醉劑、抗生素或免疫調節劑或 美國藥典( U.S.Pharmacopoeia)及/或 醫師案頭參考( Physician's Desk Reference)中列舉之任何其他藥劑。適用於組合療法之藥劑之實例包括(但不限於)以下：非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)及其他丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮基布洛芬、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、弗洛芬克(fuirofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、噁平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟尼酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))、昔康(oxicam) (伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙醯基水楊酸、柳氮磺胺吡啶)及吡唑啉酮(阿帕宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮)。其他組合包括環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑。其他用於組合之藥劑包括類固醇，諸如潑尼龍(prednisolone)、強的松(prednisone)、甲基潑尼龍、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)或氫化可的松(hydrocortisone)。此類組合可尤其有利，因為在與本發明之抗體組合治療個體時，可藉由逐漸減少所需類固醇劑量來減少或甚至消除類固醇之一或多種副作用。用於組合之藥劑之其他實例包括細胞激素抑制性消炎藥(CSAID)；針對其他人類細胞介素或生長因子之抗體或拮抗劑，例如TNF、LT、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF。藥劑之組合可包括TNF拮抗劑，例如嵌合、人類化或人類TNF抗體、REMICADE、抗TNF抗體片段(例如CDP870)及可溶性p55或p75 TNF受體、其衍生物、p75TNFRIgG (ENBREL®)或p55TNFR1gG (LENERCEPT®)、可溶性IL-13受體(sIL-13)以及TNFα轉化酶(TACE)抑制劑；IL-1抑制劑(例如介白素-1轉化酶抑制劑)亦可有效。其他組合包括介白素11、抗P7s及P-選擇素醣蛋白配位體(PSGL)。適用於組合療法之藥劑之其他實例包括干擾素-β1a (AVONEX)；干擾素-β1b (BETASERON®)；克帕松(copaxone)；高壓氧；靜脈內免疫球蛋白；克拉屈濱(clabribine)；及針對其他人類細胞介素或生長因子之抗體或拮抗劑(例如針對CD40配位體及CD80之抗體)。 如本文所使用，「載劑」包括醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑，其在所使用之劑量及濃度下對暴露於其之細胞或哺乳動物無毒性。通常生理學上可接受之載劑為水性pH值緩衝溶液。生理學上可接受之載劑之實例包括緩衝劑，諸如磷酸、檸檬酸及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量(例如小於約10個胺基酸殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖醇，諸如甘露醇或山梨醇；成鹽相對離子，諸如鈉；及/或非離子性界面活性劑，諸如TWEEN TM、聚乙二醇(PEG)及PLURONICS TM。術語「載劑」亦可指與治療劑一起投與之稀釋劑、佐劑(例如弗氏佐劑(Freund's adjuvant)(完全或不完全))、賦形劑或媒劑。此類載劑(包括醫藥學上可接受之載劑)可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。當靜脈內投與組合物(例如醫藥組合物)時，水係例示性載劑。亦可使用生理食鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液作為液體載劑，尤其用於可注射溶液。適合的賦形劑(例如醫藥賦形劑)包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、粉末、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、丙三醇單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、無水脫脂牛奶、丙三醇、丙烯、二醇、水、乙醇及其類似物。若需要，組合物亦可含有少量濕潤劑或乳化劑，或pH值緩衝劑。組合物可呈溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持續釋放調配物及其類似物之形式。口服組合物(包括調配物)可包括標準載劑，諸如醫藥級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、鈉糖精、纖維素、碳酸鎂等。適合的醫藥學載劑之實例描述於 Remington's Pharmaceutical Sciences(1990) Mack Publishing Co., Easton, PA. 中。組合物，包括醫藥學化合物，可含有預防或治療有效量之抗GFRAL抗體(例如呈分離或純化形式)及適量載劑以便提供用於適當投與個體(例如患者)之形式。調配物應適合投藥模式。 如本文所使用，術語「醫藥學上可接受」意謂聯邦或州政府之監管機構批准或列於美國藥典(U.S. Pharmacopeia)、歐洲藥典(European Pharmacopeia)或其他公認藥典中用於動物，且更特定言之用於人類。 術語「醫藥調配物」係指一種製劑，其呈諸如允許活性成分(例如抗GFRAL抗體)之生物活性有效之形式，且其不含對接受調配物投藥之個體具有不可接受之毒性的其他組分。此類調配物可為無菌的。 「無菌」調配物為無菌的或不含所有活微生物及其孢子。 如本文所使用，「多株抗體」係指在對具有多個抗原決定基之蛋白質之免疫原性反應中產生的抗體群且因此包括針對蛋白質內相同及不同抗原決定基之多種不同抗體。用於製備多株抗體之方法為此項技術中已知的(參見例如 Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 第5版, Ausubel等人編, John Wiley and Sons, New York中之第11章)。 「經分離之核酸」係核酸，例如RNA、DNA或混合聚合物，其實質上自天然伴有原生序列之其他基因體DNA序列以及蛋白質或複合物(諸如核糖體及聚合酶)分離。「經分離」之核酸分子為與存在於該核酸分子之天然來源中之其他核酸分子分離的核酸分子。此外，「經分離」之核酸分子(諸如cDNA分子)可實質上不含其他細胞材料或培養基(當藉由重組型技術製備時)，或實質上不含化學前驅體或其他化學物質(當化學合成時)。在特定實施例中，分離或純化一或多種編碼如本文中所描述之抗體之核酸分子。該術語涵蓋自天然存在之環境移出之核酸序列，且包括重組型或經選殖之DNA分離物及化學合成類似物或藉由異源系統生物合成之類似物。實質上純分子可包括分子之經分離之形式。 如本文中可互換使用，「聚核苷酸」或「核酸」係指任何長度之核苷酸之聚合物，且包括DNA及RNA。核苷酸可為脫氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼基及/或其類似物、或可藉由DNA或RNA聚合酶或藉由合成反應併入聚合物中之任何受質。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及其類似物。如本文中所使用，「寡核苷酸」通常指短的、通常為單股的、通常合成的聚核苷酸，其長度通常(但未必)小於約200個核苷酸。術語「寡核苷酸」及「聚核苷酸」並非相互排斥。以上關於聚核苷酸之描述同樣且完全適用於寡核苷酸。產生本發明之抗GFRAL抗體之細胞可包括親本融合瘤細胞，以及引入編碼抗體之核酸的細菌及真核宿主細胞。適合的宿主細胞揭示於下文中。 如本文中所使用，術語「治療」係指由一或多種療法之投藥(包括(但不限於)一或多種預防劑或治療劑(諸如本文所提供之抗體)之投藥)引起之GDF15介導之疾病、病症或病狀之進程、嚴重度及/或持續時間之減少或改善。在一些實施例中，藥劑係抗GFRAL抗體。如本文所使用，治療包括(但不限於)(i)增加體重；(ii)維持體重；(iii)減少體重減輕；(iv)增加體質(例如肌肉量或脂肪量)；(v)維持體質(例如肌肉量或脂肪量)；(vi)減少體質損失(例如肌肉量或脂肪量)，或其任何組合。 如本文所使用，術語「預防劑」係指任何可完全或部分抑制個體中GDF15介導之疾病、病症或病狀及/或其相關症狀之發展、復發、發作或傳播的藥劑。在一些實施例中，術語「預防劑」係指本文所提供之抗體。在一些實施例中，術語「預防劑」係指除本文所提供之抗體以外的藥劑。在一些實施例中，預防劑為已知適用於或已經用於或當前正用於預防GDF15介導之疾病、病症或病狀及/或與其相關的症狀或阻礙GDF15介導之疾病、病症或病狀及/或與其相關的症狀之發作、發展、進程及/或嚴重度的藥劑。在一些實施例中，預防劑係完全人類抗GFRAL抗體，諸如完全人類抗GFRAL單株抗體。 術語「預防劑」係指任何可完全或部分抑制個體中GDF15介導之疾病、病症或病狀或其症狀之發展、復發、發作或傳播的藥劑。在某些實施例中，術語「預防劑」係指如本文中所描述之抗GFRAL抗體。在某些其他實施例中，術語「預防劑」係指除如本文中所描述之抗GFRAL抗體以外的藥劑。在某些實施例中，預防劑為已知適用於或已經用於或當前正用於預防GDF15介導之疾病、病症或病狀及/或與其相關的症狀或阻礙GDF15介導之疾病、病症或病狀及/或與其相關的症狀之發作、發展、進程及/或嚴重度的藥劑。在特定實施例中，預防劑係人類化抗GFRAL抗體，諸如人類化抗GFRAL單株抗體。 術語「藥品說明書」用於指治療產品之商業封裝中通常包括之說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投藥、禁忌及/或關於使用此類治療產品之警告的資訊。 術語「預防」係指由本文中提供之療法或療法組合(例如預防劑或治療劑(諸如本文所提供之抗體)之組合)引起的GDF15介導之疾病、病症或病狀或其症狀的發展、復發、發作或傳播的完全或部分抑制。 術語「重組型抗體」係指藉由重組手段製備、表現、產生或分離之抗體。重組型抗體可為使用轉染至宿主細胞中之重組型表現載體表現之抗體、自重組型、組合性抗體文庫分離之抗體、自動物(例如小鼠或牛)分離之抗體(對於人類免疫球蛋白基因為轉基因及/或轉殖染色體)(參見例如Taylor, L. D.等人, (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295)或藉由涉及免疫球蛋白基因序列與其他DNA序列之編接的任何其他手段製備、表現、產生或分離之抗體。此類重組型抗體可具有可變區及恆定區，包括來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區(參見Kabat, E. A.等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH公開案第91-3242號)。然而，在某些實施例中，此類重組型抗體可經歷活體外突變誘發(或當使用人類Ig序列之轉基因動物時，為活體內體細胞突變誘發)，且因此重組型抗體之VH及VL區之胺基酸序列為雖然來源於人類生殖系VH及VL序列且與其相關，但活體內可不天然存在於人類抗體生殖系譜系內之序列。 術語「副作用」涵蓋療法(例如預防劑或治療劑)之不合需要及不良作用。不合需要之作用未必為不良的。來自療法(例如預防劑或治療劑)之不良作用可為有害或不適或有風險的。副作用之實例包括腹瀉、咳嗽、胃腸炎、哮喘、噁心、嘔吐、厭食、腹部痙攣、發熱、疼痛、體重減輕、脫水、禿髮症、呼吸困難、失眠、頭暈、黏膜炎、神經及肌肉作用、疲乏、口乾及食慾不振、在投藥位點處皮疹或腫脹、流感樣症狀(諸如發熱、發冷及疲乏)、消化道問題及過敏反應。患者經歷之其他不合需要的作用為眾多且在此項技術中已知的。許多不合需要的作用描述於 Physician's DeskReference(第60版, 2006)中。 術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用且在本文所揭示之方法之情形下，係指作為療法或預防性情況之受體的動物。如本文中所使用，在某些實施例中，個體係哺乳動物，諸如非靈長類動物(例如牛、豬、馬、貓、犬、大鼠等)或靈長類動物(例如猴及人類)。在特定實施例中，個體係人類。在一個實施例中，個體為患有GDF15介導之疾病、病症或病狀的哺乳動物(例如人類)。在另一實施例中，個體為具有產生GDF15介導之疾病、病症或病狀之風險的哺乳動物(例如人類)。 「基本上所有」係指至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%。 術語「治療劑」係指可用於治療、預防或緩解疾病、病症或病狀之任何藥劑，包括用於治療、預防或緩解GDF15介導之疾病、病症或病狀之一或多種症狀，或其症狀。在某些實施例中，治療劑係指如本文中所描述之抗GFRAL抗體。在某些其他實施例中，治療劑係指除本文所提供之抗體以外的藥劑。在某些實施例中，治療劑係已知適用於或已用於或當前正用於治療、預防或緩解GDF15介導之疾病、病症或病狀之一或多種症狀或其症狀的藥劑。 療法(例如使用預防劑或治療劑)之組合比任兩種或更多種單一療法之加成作用更有效。舉例而言，預防劑及/或治療劑之組合之協同作用使得可對患有GDF15介導之疾病、病症或病狀的個體使用較低劑量之藥劑中之一或多者及/或不太頻繁地投與藥劑。使用較低劑量之預防性或治療性療法及/或不太頻繁地投與療法之能力降低與向個體投與療法相關之毒性而不降低療法預防、管理、治療或改善GDF15介導之疾病、病症或病狀的功效。此外，協同作用可引起改良之療法預防或管理、治療或改善GDF15介導之疾病、病症或病狀的功效。最終，療法(例如預防劑或治療劑)之組合之協同作用可避免或減少與使用任何單一療法相關之不良或不合需要之副作用。在一些實施例中，組合療法包含本文所提供之抗體及胰島素(例如胰島素補充物)。在一些實施例中，組合療法包含抗GFRAL抗體及胰島素，其中與單一胰島素療法中之正常日劑量相比，組合療法包含較低日劑量之胰島素。在一些實施例中，組合療法包含例如小於90%、小於80%、小於70%、小於60%、小於50%、小於40%、小於30%、小於20%、小於15%、小於10%、小於5%、小於3%、或小於1%的單一胰島素療法中之正常胰島素日劑量。 術語「療法」係指任何可用於預防、管理、治療及/或改善GDF15介導之疾病、病症或病狀(例如1型糖尿病或2型糖尿病)之方案、方法及/或藥劑。在一些實施例中，術語「療法」係指熟習此項技術者(諸如醫學人員)已知的適用於預防、管理、治療及/或改善GDF15介導之疾病、病症或病狀的生物療法、支援性療法及/或其他療法。 術語「可偵測探針」係指提供可偵測信號之組合物。該術語包括(但不限於)可經由其活性提供可偵測信號之任何螢光團、發色團、放射性標記、酶、抗體或抗體片段及其類似物。 術語「診斷劑」係指投與個體之可幫助診斷疾病、病症或病狀之物質。此類物質可用於揭示、識別及/或定義疾病引發過程之定位。在某些實施例中，診斷劑包括與如本文中所描述之抗GFRAL抗體結合之物質，其在投與個體或與來自個體之樣品接觸時幫助診斷GDF15介導之疾病、病症或病狀。 術語「可偵測試劑」係指可用於確定樣品或個體中出現或存在所需分子(諸如本文中所描述之抗GFRAL抗體)之物質。可偵測試劑可為能夠觀測之物質或能夠以其他方式測定及/或量測(例如藉由定量)之物質。 術語「編碼」或其語法等效物在其關於核酸分子使用時係指呈其原生狀態或在藉由熟習此項技術者熟知之方法操作時可經轉錄以產生mRNA (其接著轉譯成多肽及/或其片段)之核酸分子。反義股係此類核酸分子之補體，且可由其推導編碼序列。 術語「賦形劑」係指通常用作稀釋劑、媒劑、防腐劑、結合劑或穩定劑之惰性物質且包括(但不限於)蛋白質(例如血清白蛋白等)、胺基酸(例如天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、精胺酸、甘胺酸、組胺酸等)、脂肪酸及磷脂(例如烷基磺酸酯、辛酸酯等)、界面活性劑(例如SDS、聚山梨醇酯、非離子性表面活性劑等)、醣(例如蔗糖、麥芽糖、海藻糖等)及多元醇(例如甘露醇、山梨糖醇等)。亦參見 Remington's Pharmaceutical Sciences(1990) Mack Publishing Co., Easton, PA，其以全文引用之方式併入本文中。 在肽或多肽之情形下，如本文所使用之術語「片段」係指占小於全長胺基酸序列之肽或多肽。此類片段可例如由胺基端處之截短、羧基端處之截短及/或來自胺基酸序列之殘基之內部缺失產生。片段可例如由替代性RNA編接或活體內蛋白酶活性產生。在某些實施例中，片段包括多肽，其包含具有GFRAL多肽或結合於GFRAL多肽之抗體之胺基酸序列之至少5個相鄰胺基酸殘基、至少10個相鄰胺基酸殘基、至少15個相鄰胺基酸殘基、至少20個相鄰胺基酸殘基、至少25個相鄰胺基酸殘基、至少40個相鄰胺基酸殘基、至少50個相鄰胺基酸殘基、至少60個相鄰胺基殘基、至少70個相鄰胺基酸殘基、至少80個相鄰胺基酸殘基、至少90個相鄰胺基酸殘基、至少100個相鄰胺基酸殘基、至少125個相鄰胺基酸殘基、至少150個相鄰胺基酸殘基、至少175個相鄰胺基酸殘基、至少200個相鄰胺基酸殘基、至少250個、至少300個、至少350個、至少400個、至少450個、至少500個、至少550個、至少600個、至少650個、至少700個、至少750個、至少800個、至少850個、至少900個或至少950個相鄰胺基酸殘基的胺基酸序列。在一些實施例中，結合於GFRAL多肽之抗體之片段保留抗體之至少1種、至少2種或至少3種或更多種功能。 術語「管理」係指個體由療法(例如預防劑或治療劑)獲得之有利作用，其不引起疾病治癒。在某些實施例中，向個體投與一或多種療法(例如預防劑或治療劑，諸如本文所提供之抗體)以「管理」GDF15介導之疾病、病症或病狀或其症狀，以便防止疾病之發展或惡化。 「投與」或「投藥」係指注射或以其他物理方式將存在於體外之物質(例如本文中所描述之抗GFRAL抗體)傳遞至個體中之操作，諸如藉由經黏膜、皮內、靜脈內、肌肉內傳遞及/或本文中描述或此項技術中已知的任何其他物理傳遞方法。在治療疾病、病症或病狀或其症狀時，物質之投藥通常在疾病、病症或病狀或其症狀發作之後進行。在預防疾病、病症或病狀或其症狀時，物質之投藥通常在疾病、病症或病狀或其症狀發作之前進行。 在多肽之情形下，如本文所使用之術語「類似物」係指滿足以下條件之多肽：其與GFRAL多肽、GFRAL多肽之片段或抗GFRAL抗體具有類似或相同功能，但未必與GFRAL多肽、GFRAL多肽之片段或抗GFRAL抗體包含類似或相同胺基酸序列，或與GFRAL多肽、GFRAL多肽之片段或抗GFRAL抗體具有類似或相同結構。具有類似胺基酸序列之多肽係指滿足以下各者中之至少一者的多肽：(a)具有與GFRAL多肽之胺基酸序列(例如本文中所描述之SEQ ID NO:500、GFRAL多肽之片段或抗GFRAL抗體)具有至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%一致性的胺基酸序列的多肽；(b)由在嚴格條件下與編碼本文中所描述之GFRAL多肽、GFRAL多肽之片段或抗GFRAL抗體(或其VH或VL區)之核苷酸序列雜交的核苷酸序列編碼的多肽，該GFRAL多肽、GFRAL多肽之片段或抗GFRAL抗體具有至少5個胺基酸殘基、至少10個胺基酸殘基、至少15個胺基酸殘基、至少20個胺基酸殘基、至少25個胺基酸殘基、至少40個胺基酸殘基、至少50個胺基酸殘基、至少60個胺基殘基、至少70個胺基酸殘基、至少80個胺基酸殘基、至少90個胺基酸殘基、至少100個胺基酸殘基、至少125個胺基酸殘基或至少150個胺基酸殘基(參見例如Sambrook等人, (2001) Molecular Cloning:A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY；Maniatis等人, (1982) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY)；及(c)由與編碼本文中所描述之GFRAL多肽、GFRAL多肽之片段或抗GFRAL抗體(或其VH或VL區)之核苷酸序列具有至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%一致性的核苷酸序列編碼的多肽。與本文中所描述之GFRAL多肽、GFRAL多肽之片段或抗GFRAL抗體具有類似結構之多肽係指具有本文中所描述之GFRAL多肽、GFRAL之片段或GFRAL抗體之類似二級、三級或四級結構的多肽。多肽之結構可藉由熟習此項技術者已知之方法測定，包括(但不限於)X射線結晶、核磁共振及結晶電子顯微法。 術語「組合物」意欲涵蓋含有視情況指定量之指定成分(例如本文所提供之抗體)的產物，以及由視情況指定量之指定成分之組合直接地或間接產生的任何產物。 在多肽之情形下，如本文所使用，術語「衍生物」係指包含GFRAL多肽、GFRAL多肽之片段或結合於GFRAL多肽之抗體之胺基酸序列的多肽，其已藉由引入胺基酸殘基取代、缺失或添加而改變。如本文所使用，術語「衍生物」亦指已經化學修飾(例如藉由任何類型的分子與多肽之共價連接)的GFRAL多肽、GFRAL多肽之片段或結合於GFRAL多肽之抗體。舉例而言但無限制性，GFRAL多肽、GFRAL多肽之片段或GFRAL抗體可例如藉由糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、由已知保護/封端基團進行之衍生作用、蛋白水解分裂、與細胞配位體或其他蛋白質之連接等經化學修飾。可以與天然存在或起始肽或多肽不同(在所連接之分子之類型或位置方面)的方式修飾衍生物。衍生物進一步包括天然存在於肽或多肽上之一或多個化學基團之缺失。GFRAL多肽、GFRAL多肽之片段或GFRAL抗體之衍生物可使用熟習此項技術者已知的技術藉由化學修飾來化學修飾，包括(但不限於)特異性化學裂解、乙醯化、調配、衣黴素之代謝合成等。此外，GFRAL多肽、GFRAL多肽之片段或GFRAL抗體之衍生物可含有一或多個非經典胺基酸。多肽衍生物具有與本文中所描述之GFRAL多肽、GFRAL多肽之片段或GFRAL抗體類似或相同的功能。 術語「非自主體重減輕」係指在多種病狀(諸如惡病體質、肝硬化、甲狀腺高能症、慢性腎病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、癌症、進食障礙及肌肉減少症)中觀測到的非所欲的體重減輕。 術語「惡病體質」係指消耗性症候群，其特徵為未主動嘗試減重之某人之體重減輕、肌肉萎縮、疲乏、虛弱及顯著食慾不振。惡病體質可顯著促進患有一些慢性疾病(例如癌症、慢性腎病、慢性發炎疾病、肌肉萎縮(諸如肌肉萎縮症)及神經性厭食症)之患者之發病率。舉例而言，在晚期癌症中，惡病體質係常見的(在大部分垂危癌症患者中發生)，且引起約四分之一的所有癌症相關死亡。 組合物及其製造方法提供結合蛋白質，諸如結合於GFRAL (例如人類GFRAL)之抗體。本發明之抗體適用於例如診斷或治療GDF15介導之疾病、病症或病狀。在某些實施例中，本發明之抗體適用於診斷或治療疾病、病症或病狀，諸如非自主體重減輕，包括(但不限於)患有惡病體質或慢性疾病(例如肝硬化、甲狀腺高能症、帕金森氏病、癌症、慢性腎病、慢性阻塞性肺病、AIDS、結核病、慢性發炎疾病、敗血症、肌肉萎縮及神經性厭食症)或其中需要抑制GDF15之活體內作用之大體上任何疾病、病症或病狀的個體中之非自主體重減輕。 本文中提供結合於GFRAL多肽、GFRAL多肽片段、GFRAL肽或GFRAL抗原決定基之抗體(例如單株抗體)。在一些實施例中，抗GFRAL抗體結合於GFRAL之細胞外結構域(ECD)。亦提供競爭性阻斷本文所提供之抗GFRAL抗體結合於GFRAL多肽之抗體。本文所提供之抗GFRAL抗體亦可與診斷劑、可偵測試劑或治療劑結合或以重組方式融合。亦提供包含抗GFRAL抗體之組合物。 本文亦提供經分離核酸之分子，其編碼結合於GFRAL多肽、GFRAL多肽片段、GFRAL肽或GFRAL抗原決定基之抗GFRAL抗體之免疫球蛋白重鏈、輕鏈、VH區、VL區、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及/或VL CDR3。亦提供載體及宿主細胞，其包含編碼結合於GFRAL多肽、GFRAL多肽片段、GFRAL肽或GFRAL抗原決定基之抗GFRAL抗體之核酸分子。亦提供製備結合於GFRAL多肽、GFRAL多肽片段、GFRAL肽或GFRAL抗原決定基之抗體的方法。 本文中提供使用抗GFRAL抗體之方法。該等方法包括治療、預防或緩解GDF15介導之疾病、病症或病狀，包括治療、預防或緩解個體(例如患者)中GDF15介導之疾病、病症或病狀之一或多種症狀。GDF15介導之疾病、病症或病狀之非限制性實例包括非自主體重減輕、消耗性疾病、患有惡病體質或慢性疾病(例如肝硬化、甲狀腺高能症、帕金森氏病、癌症、慢性腎病、慢性阻塞性肺病、AIDS、結核病、慢性發炎疾病、敗血症、肌肉萎縮及神經性厭食症)之個體中之非自主體重減輕。其中個體可患有非自主體重減輕之其他疾病、病症或病狀包括飲食障礙、肌肉萎縮症或多發性硬化。 抗 GFRAL 抗體在一些實施例中，本發明提供在本文中可用作治療劑之抗GFRAL抗體。例示性抗體包括多株、單株、人類化、人類、雙特異性及異結合抗體，以及其具有改良之親和力或其他特性的變異體。 在一些實施例中，本文中提供結合於GFRAL (包括GFRAL多肽、GFRAL多肽片段、GFRAL肽或GFRAL抗原決定基)之抗體。在一些實施例中，抗GFRAL抗體為結合GFRAL (包括GFRAL多肽、GFRAL多肽片段、GFRAL肽或GFRAL抗原決定基)之人類化抗體(例如包含人類恆定區)。 在一些實施例中，抗GFRAL抗體包含本文中所描述之單株抗體(例如1C1、3P10、12A3、5F12、5A20、8D8、17J16、25M22、2B8、22N5、2I23、6N16、1B3、19K19、2B3、8C10、2A9、24G2、6G9、2B11、1A3、P1B6、P1H8或P8G4)中之任一者之VH區、VL區、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及/或VL CDR3，諸如表1-24中描繪之胺基酸序列。因此，在一些實施例中，本文中提供之經分離之抗體或其功能片段包含來自以下之一個、兩個及/或三個重鏈CDR及/或一個、兩個及/或三個輕鏈CDR：(a)稱為1C1之抗體；(b)稱為3P10之抗體；(c)稱為12A3之抗體；(d)稱為5F12之抗體；(e)稱為5A20之抗體；(f)稱為8D8之抗體；(g)稱為17J16之抗體；(h)稱為25M22之抗體；(i)稱為2B8之抗體；(j)稱為22N5之抗體；(k)稱為2I23之抗體；(l)稱為6N16之抗體；(m)稱為1B3之抗體；(n)稱為19K19之抗體；(o)稱為2B3之抗體；(p)稱為8C10之抗體；(q)稱為2A9之抗體；(r)稱為24G2之抗體；(s)稱為6G9之抗體；(t)稱為2B11之抗體；(u)稱為1A3之抗體；(v)稱為P1B6之抗體；(w)稱為P1H8之抗體；(x)稱為P8G4之抗體；或稱為1C1至P8G4之抗體，如表1-24中所示。 稱為1C1之抗體包含VH序列SEQ ID NO:1及VL序列SEQ ID NO:2。 稱為3P10之抗體包含VH序列SEQ ID NO:3及VL序列SEQ ID NO:4。 稱為12A3之抗體包含VH序列SEQ ID NO:5及VL序列SEQ ID NO:6。 稱為5F12之抗體包含VH序列SEQ ID NO:7及VL序列SEQ ID NO:8。 稱為5A20之抗體包含VH序列SEQ ID NO:9及VL序列SEQ ID NO:10。 稱為8D8之抗體包含VH序列SEQ ID NO:11及VL序列SEQ ID NO:12。 稱為17J16之抗體包含VH序列SEQ ID NO:13及VL序列SEQ ID NO:14。 稱為25M22之抗體包含VH序列SEQ ID NO:15及VL序列SEQ ID NO:16。 稱為2B8之抗體包含VH序列SEQ ID NO:17及VL序列SEQ ID NO:18。 稱為22N5之抗體包含VH序列SEQ ID NO:19及VL序列SEQ ID NO:20。 稱為2I23之抗體包含VH序列SEQ ID NO:21及VL序列SEQ ID NO:22。 稱為6N16之抗體包含VH序列SEQ ID NO:23及VL序列SEQ ID NO:24。 稱為1B3之抗體包含VH序列SEQ ID NO:25及VL序列SEQ ID NO:26。 稱為19K19之抗體包含VH序列SEQ ID NO:27及VL序列SEQ ID NO:28。 稱為2B3之抗體包含VH序列SEQ ID NO:29及VL序列SEQ ID NO:30。 稱為8C10之抗體包含VH序列SEQ ID NO:31及VL序列SEQ ID NO:32。 稱為2A9之抗體包含VH序列SEQ ID NO:33及VL序列SEQ ID NO:34。 稱為24G2之抗體包含VH序列SEQ ID NO:35及VL序列SEQ ID NO:36。 稱為6G9之抗體包含VH序列SEQ ID NO:37及VL序列SEQ ID NO:38。 稱為2B11之抗體包含VH序列SEQ ID NO:39及VL序列SEQ ID NO:40。 稱為1A3之抗體包含VH序列SEQ ID NO:480及VL序列SEQ ID NO:481。 稱為P1B6之抗體包含VH序列SEQ ID NO:482及VL序列SEQ ID NO:483。 稱為P1H8之抗體包含VH序列SEQ ID NO:484及VL序列SEQ ID NO:485。 稱為P8G4之抗體包含VH序列SEQ ID NO:486及VL序列SEQ ID NO:487。 表 1：抗體1C1 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GFSLNDYGVH (SEQ ID NO:41) GFSLNDYG (SEQ ID NO:42) DYGVH (SEQ ID NO:43) GFSLNDY (SEQ ID NO:44) NDYGVH (SEQ ID NO:45) GFSLNDYGVH (SEQ ID NO:41)
VH CDR2 VIWSGGRTDYNAAFIS (SEQ ID NO:132) IWSGGRT (SEQ ID NO:133) VIWSGGRTDYNAAFIS (SEQ ID NO:132) SGG (SEQ ID NO:134) WLGVIWSGGRTD (SEQ ID NO:135) VIWSGGRTD (SEQ ID NO:136)
VH CDR3 WALYFLYGGSMDY (SEQ ID NO:221) ARWALYFLYGGSMDY (SEQ ID NO:222) WALYFLYGGSMDY (SEQ ID NO:221) ALYFLYGGSMD (SEQ ID NO:223) ARWALYFLYGGSMD (SEQ ID NO:224) WALYFLYGGSMDY (SEQ ID NO:221)
VL CDR 序列 . VL CDR1 RSSQSLVHSSGITYLH (SEQ ID NO:297) QSLVHSSGITY (SEQ ID NO:298) RSSQSLVHSSGITYLH (SEQ ID NO:297) SQSLVHSSGITY (SEQ ID NO:299) VHSSGITYLHWY (SEQ ID NO:300) RSSQSLVHSSGITYLH (SEQ ID NO:297)
VL CDR2 KLSNRFS (SEQ ID NO:373) KLS (SEQ ID NO:374) KLSNRFS (SEQ ID NO:373) KLS (SEQ ID NO:374) LLIYKLSNRF (SEQ ID NO:375) KLSNRFS (SEQ ID NO:373)
VL CDR3 SQSTHVPPWT (SEQ ID NO:423) SQSTHVPPWT (SEQ ID NO:423) SQSTHVPPWT (SEQ ID NO:423) STHVPPW (SEQ ID NO:424) SQSTHVPPW (SEQ ID NO:425) SQSTHVPPWT (SEQ ID NO:423)
VH 序列： QMQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLNDYGVHWIRQSPGKGLEWLGVIWSGGRTDYNAAFISRLSISKDNSKSQVFFKMSSLQPQDTAIYYCARWALYFLYGGSMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:1)
VL序列： DVVLTQTPLSLPVSPGDQASISCRSSQSLVHSSGITYLHWYLQKPGQSPKLLIYKLSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPPWTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO:2)
表 2：抗體3P10 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYTFTDYGVI (SEQ ID NO:46) GYTFTDYG (SEQ ID NO:47) DYGVI (SEQ ID NO:48) GYTFTDY (SEQ ID NO:49) TDYGVI (SEQ ID NO:50) GYTFTDYGVI (SEQ ID NO:46)
VH CDR2 WINTYTGEPTYADDLKG (SEQ ID NO:137) INTYTGEP (SEQ ID NO:138) WINTYTGEPTYADDLKG (SEQ ID NO:137) TYTG (SEQ ID NO:139) WMGWINTYTGEPT (SEQ ID NO:140) WINTYTGEPT (SEQ ID NO:141)
VH CDR3 RYGPEDIDY (SEQ ID NO:225) ARRYGPEDIDY (SEQ ID NO:226) RYGPEDIDY (SEQ ID NO:225) YGPEDID (SEQ ID NO:227) ARRYGPEDID (SEQ ID NO:228) RYGPEDIDY (SEQ ID NO:225)
VL CDR 序列 VL CDR1 RASESVDNYGISF MS (SEQ ID NO:301) ESVDNYGISF (SEQ ID NO:302) RASESVDNYGISF MS (SEQ ID NO:301) SESVDNYGISF (SEQ ID NO:303) DNYGISFMSWF (SEQ ID NO:304) RASESVDNYGISFMS (SEQ ID NO:301)
VL CDR2 AASHQGS (SEQ ID NO:376) AAS (SEQ ID NO:377) AASHQGS (SEQ ID NO:376) AAS (SEQ ID NO:377) LLIYAASHQG (SEQ ID NO:378) AASHQGS (SEQ ID NO:376)
VL CDR3 LQSKEVPWT (SEQ ID NO:426) LQSKEVPWT (SEQ ID NO:426) LQSKEVPWT (SEQ ID NO:426) SKEVPW (SEQ ID NO:427) LQSKEVPW (SEQ ID NO:428) LQSKEVPWT (SEQ ID NO:426)
VH序列： QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYGVIWVKQAPGKALKWMGWINTYTGEPTYADDLKGRFAFSLETSASSASLQINNLKNEDTATYFC ARRYGPEDIDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:3)
VL序列： DIVLTQSPVSLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMSWFQQKPGQPPKLLIYAASHQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDSAMYFCLQS KEVPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:4)
表 3：抗體12A3 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYPFTIYGMN (SEQ ID NO:51) GYPFTIYG (SEQ ID NO:52) IYGMN (SEQ ID NO:53) GYPFTIY (SEQ ID NO:54) TIYGMN (SEQ ID NO:55) GYPFTIYGMN (SEQ ID NO:51)
VH CDR2 WINTYSGVPTYADDFKG (SEQ ID NO:142) INTYSGVP (SEQ ID NO:143) WINTYSGVPTYADDFKG (SEQ ID NO:142) TYSG (SEQ ID NO:144) WMGWINTYSGVPT (SEQ ID NO:145) WINTYSGVPT (SEQ ID NO:146)
VH CDR3 ATGNY (SEQ ID NO:229) ASATGNY (SEQ ID NO:230) ATGNY (SEQ ID NO:229) TGN (SEQ ID NO:231) ASATGN (SEQ ID NO:232) ATGNY (SEQ ID NO:229)
VL CDR 序列 VL CDR1 RASQDIGSSLN (SEQ ID NO:305) QDIGSS (SEQ ID NO:306) RASQDIGSSLN (SEQ ID NO:305) SQDIGSS (SEQ ID NO:307) GSSLNWL (SEQ ID NO:308) RASQDIGSSLN (SEQ ID NO:305)
VL CDR2 ATSSLDS (SEQ ID NO:379) ATS (SEQ ID NO:380) ATSSLDS (SEQ ID NO:379) ATS (SEQ ID NO:380) RLIYATSSLD (SEQ ID NO:381) ATSSLDS (SEQ ID NO:379)
VL CDR3 LQYASSPYT (SEQ ID NO:429) LQYASSPYT (SEQ ID NO:429) LQYASSPYT (SEQ ID NO:429) YASSPY (SEQ ID NO:430) LQYASSPY (SEQ ID NO:431) LQYASSPYT (SEQ ID NO:429)
VH序列： QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYPFTIYGMNWVEQAPGKGLKWMGWINTYSGVPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKDEDTATYF CASATGNYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:5)
VL序列： DIQMTQSPSSLSASLGERVSLTCRASQDIGSSLNWLQQEPDGTIKRLIYATSSLDSGVPKRFSGSRSGSDYSLTISSLESEDFVDYYCLQYASSPYT FGGGTKVEIK (SEQ ID NO:6)
表 4：抗體5F12 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYTFTDYYIN (SEQ ID NO:56) GYTFTDYY (SEQ ID NO:57) DYYIN (SEQ ID NO:58) GYTFTDY (SEQ ID NO:49) TDYYIN (SEQ ID NO:59) GYTFTDYYIN (SEQ ID NO:56)
VH CDR2 RIYPGNGNTYHNEKFKG (SEQ ID NO:147) IYPGNGNT (SEQ ID NO:148) RIYPGNGNTYHNEKFKG (SEQ ID NO:147) PGNG (SEQ ID NO:149) WIARIYPGNGNTY (SEQ ID NO:150) RIYPGNGNTY (SEQ ID NO:151)
VH CDR3 EGLYYDYDRYFDY (SEQ ID NO:233) AREGLYYDYDRYFDY (SEQ ID NO:234) EGLYYDYDRYFDY (SEQ ID NO:233) GLYYDYDRYFD (SEQ ID NO:235) AREGLYYDYDRYFD (SEQ ID NO:236) EGLYYDYDRYFDY (SEQ ID NO:233)
VL CDR 序列 VL CDR1 RASESVDTYGNSFMH (SEQ ID NO:309) ESVDTYGNSF (SEQ ID NO:310) RASESVDTYGNSFMH (SEQ ID NO:309) SESVDTYGNSF (SEQ ID NO:311) DTYGNSFMHWY (SEQ ID NO:312) RASESVDTYGNSFMH (SEQ ID NO:309)
VL CDR2 LASNLES (SEQ ID NO:382) LAS (SEQ ID NO:383) LASNLES (SEQ ID NO:382) LAS (SEQ ID NO:383) LLIYLASNLE (SEQ ID NO:384) LASNLES (SEQ ID NO:382)
VL CDR3 HQNNEDPPA (SEQ ID NO:432) HQNNEDPPA (SEQ ID NO:432) HQNNEDPPA (SEQ ID NO:432) NNEDPP (SEQ ID NO:433) HQNNEDPP (SEQ ID NO:434) HQNNEDPPA (SEQ ID NO:432)
VH序列： QVQLKQSGTELVRPGASVKLSCKASGYTFTDYYINWVKQRPGQGLEWIARIYPGNGNTYHNEKFKGKATLTAEKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYF CAREGLYYDYDRYFDYWGQGTALTVSS (SEQ ID NO:7)
VL序列： NIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDTYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEADDAATYYCHQNN EDPPAFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:8)
表 5：抗體5A20 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYTFTDYWIE (SEQ ID NO:60) GYTFTDYW (SEQ ID NO:61) DYWIE (SEQ ID NO:62) GYTFTDY (SEQ ID NO:49) TDYWIE (SEQ ID NO:63) GYTFTDYWIE (SEQ ID NO:60)
VH CDR2 EILLGSDSIHFNEKFKG (SEQ ID NO:152) ILLGSDSI (SEQ ID NO:153) EILLGSDSIHFNEKFKG (SEQ ID NO:152) LGSD (SEQ ID NO:154) WIGEILLGSDSIH (SEQ ID NO:155) EILLGSDSIH (SEQ ID NO:156)
VH CDR3 QDWNWYFDV (SEQ ID NO:237) VRQDWNWYFDV (SEQ ID NO:238) QDWNWYFDV (SEQ ID NO:237) DWNWYFD (SEQ ID NO:239) VRQDWNWYFD (SEQ ID NO:240) QDWNWYFDV (SEQ ID NO:237)
VL CDR 序列 VL CDR1 KSSQSLLDFDGKTYLN (SEQ ID NO:313) QSLLDFDGKTY (SEQ ID NO:314) KSSQSLLDFDGKTYLN (SEQ ID NO:313) SQSLLDFDGKTY (SEQ ID NO:315) LDFDGKTYLNWY (SEQ ID NO:316) KSSQSLLDFDGKTYLN (SEQ ID NO:313)
VL CDR2 LVSKLDS (SEQ ID NO:385) LVS (SEQ ID NO:386) LVSKLDS (SEQ ID NO:385) LVS (SEQ ID NO:386) RLFYLVSKLD (SEQ ID NO:387) LVSKLDS (SEQ ID NO:385)
VL CDR3 WQGTHFPRT (SEQ ID NO:435) WQGTHFPRT (SEQ ID NO:435) WQGTHFPRT (SEQ ID NO:435) GTHFPR (SEQ ID NO:436) WQGTHFPR (SEQ ID NO:437) WQGTHFPRT (SEQ ID NO:435)
VH序列： QVQLQQSGPELMKPGASVILSCKAIGYTFTDYWIEWVKERPGHGLEWIGEILLGSDSIHFNEKFKGKATISADTSSNTAYMQLSSLTTEDSAIYYCVR QDWNWYFDVWGTGTTVTVSS (SEQ ID NO:9)
VL序列： DVVMTQTPLTLSVTIGHPASISCKSSQSLLDFDGKTYLNWLFQRPGQSPKRLFYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQG THFPRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:10)
表 6：抗體8D8 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GFSLSRYSVH (SEQ ID NO:64) GFSLSRYS (SEQ ID NO:65) RYSVH (SEQ ID NO:66) GFSLSRY (SEQ ID NO:67) SRYSVH (SEQ ID NO:68) GFSLSRYSVH (SEQ ID NO:64)
VH CDR2 MIWGFGSTDYNSALKS (SEQ ID NO:157) IWGFGST (SEQ ID NO:220) MIWGFGSTDYNSALKS (SEQ ID NO:157) GFG (SEQ ID NO:158) WLGMIWGFGSTD (SEQ ID NO:159) MIWGFGSTD (SEQ ID NO:160)
VH CDR3 IHTTAGSY (SEQ ID NO:241) ARIHTTAGSY (SEQ ID NO:242) IHTTAGSY (SEQ ID NO:241) HTTAGS (SEQ ID NO:243) ARIHTTAGS (SEQ ID NO:244) IHTTAGSY (SEQ ID NO:241)
VL CDR 序列 VL CDR1 KASQNVGTNVA (SEQ ID NO:317) QNVGTN (SEQ ID NO:318) KASQNVGTNVA (SEQ ID NO:317) SQNVGTN (SEQ ID NO:319) GTNVAWY (SEQ ID NO:320) KASQNVGTNVA (SEQ ID NO:317)
VL CDR2 STSYRYS (SEQ ID NO:388) STS (SEQ ID NO:389) STSYRYS (SEQ ID NO:388) STS (SEQ ID NO:389) ALVYSTSYRY (SEQ ID NO:390) STSYRYS (SEQ ID NO:388)
VL CDR3 HQYNSYPLT (SEQ ID NO:438) HQYNSYPLT (SEQ ID NO:438) HQYNSYPLT (SEQ ID NO:438) YNSYPL (SEQ ID NO:439) HQYNSYPL (SEQ ID NO:440) HQYNSYPLT (SEQ ID NO:438)
VH序列： QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLSRYSVHWVRQPPGKGLEWLGMIWGFGSTDYNSALKSRLSITKDNSKSQFFLKMNSLQTDDTAMYYC ARIHTTAGSYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:11)
VL序列： DIVMTQSQKFMSTSIGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKALVYSTSYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLAEYFCHQYNSYP LTFGAGTKLELK (SEQ ID NO:12)
表 7：抗體17J16 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYTFTDYWIH (SEQ ID NO:69) GYTFTDYW (SEQ ID NO:61) DYWIH (SEQ ID NO:70) GYTFTDY (SEQ ID NO:49) TDYWIH (SEQ ID NO:71) GYTFTDYWIH (SEQ ID NO:69)
VH CDR2 YINPNSNYAEYNQKFKV (SEQ ID NO:161) INPNSNYA (SEQ ID NO:162) YINPNSNYAEYNQ KFKV (SEQ ID NO:161) PNSN (SEQ ID NO:163) WIGYINPNSNYAE (SEQ ID NO:164) YINPNSNYAE (SEQ ID NO:165)
VH CDR3 FDWNWYFHV (SEQ ID NO:245) ARFDWNWYFHV (SEQ ID NO:246) FDWNWYFHV (SEQ ID NO:245) DWNWYFH (SEQ ID NO:247) ARFDWNWYFH (SEQ ID NO:248) FDWNWYFHV (SEQ ID NO:245)
VL CDR 序列 VL CDR1 KSSQSLSDSDGKTYLN (SEQ ID NO:321) QSLSDSDGKTY (SEQ ID NO:322) KSSQSLSDSDGKTYLN (SEQ ID NO:321) SQSLSDSDGKTY (SEQ ID NO:323) SDSDGKTYLNWL (SEQ ID NO:324) KSSQSLSDSDGKTYLN (SEQ ID NO:321)
VL CDR2 LVSRLGS (SEQ ID NO:391) LVS (SEQ ID NO:386) LVSRLGS (SEQ ID NO:391) LVS (SEQ ID NO:386) RLIYLVSRLG (SEQ ID NO:392) LVSRLGS (SEQ ID NO:391)
VL CDR3 WQGTHFPQT (SEQ ID NO:441) WQGTHFPQT (SEQ ID NO:441) WQGTHFPQT (SEQ ID NO:441) GTHFPQ (SEQ ID NO:442) WQGTHFPQ (SEQ ID NO:443) WQGTHFPQT (SEQ ID NO:441)
VH序列： QVQLQQSGAELAKPGASVKMSCKTSGYTFTDYWIHWVKQRPGQGLEWIGYINPNSNYAEYNQKFKVKATLTADKSSSTAYLQLSRLTSEDSAVYY CARFDWNWYFHVWGAGSTVTVSS (SEQ ID NO:13)
VL序列： DVALTQIPLTLSVTVGQPASISCKSSQSLSDSDGKTYLNWLLQKPGQSPKRLIYLVSRLGSGVPDRFTGSGSGADFTLKISRVEAEDLGVYYCWQG THFPQTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:14)
表 8：抗體25M22 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYTFTSYWVN (SEQ ID NO:72) GYTFTSYW (SEQ ID NO:73) SYWVN (SEQ ID NO:74) GYTFTSY (SEQ ID NO:75) TSYWVN (SEQ ID NO:76) GYTFTSYWVN (SEQ ID NO:72)
VH CDR2 RIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO:166) IYPGDGDT (SEQ ID NO:167) RIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO:166) PGDG (SEQ ID NO:168) WIGRIYPGDGDTN (SEQ ID NO:169) RIYPGDGDTN (SEQ ID NO:170)
VH CDR3 AYLLRLRRTGYYAMDY (SEQ ID NO:249) ARAYLLRLRRTGYYAMDY (SEQ ID NO:250) AYLLRLRRTGYYAMDY (SEQ ID NO:249) YLLRLRRTGYYAMD (SEQ ID NO:251) ARAYLLRLRRTGYYAMD (SEQ ID NO:252) AYLLRLRRTGYYAMDY (SEQ ID NO:249)
VL CDR 序列 VL CDR1 KSTKSLLNSDEFTYLD (SEQ ID NO:325) KSLLNSDEFTY (SEQ ID NO:326) KSTKSLLNSDEFTYLD (SEQ ID NO:325) TKSLLNSDEFTY (SEQ ID NO:327) LNSDEFTYLDWY (SEQ ID NO:328) KSTKSLLNSDEFTYLD (SEQ ID NO:325)
VL CDR2 LVSNRFS (SEQ ID NO:393) LVS (SEQ ID NO:386) LVSNRFS (SEQ ID NO:393) LVS (SEQ ID NO:386) LLIFLVSNRF (SEQ ID NO:394) LVSNRFS (SEQ ID NO:393)
VL CDR3 FQSNYLPYT (SEQ ID NO:444) FQSNYLPYT (SEQ ID NO:444) FQSNYLPYT (SEQ ID NO:444) SNYLPY (SEQ ID NO:445) FQSNYLPY (SEQ ID NO:446) FQSNYLPYT (SEQ ID NO:444)
VH序列： QVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTFTSYWVNWMKQRPGKGLEWIGRIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAV YFCARAYLLRLRRTGYYAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:15)
VL序列： DVVLTQTPLSLPVNIGDQASISCKSTKSLLNSDEFTYLDWYLQKPGQSPQLLIFLVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQSN YLPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:16)
表 9：抗體2B8 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYTFTTYGMS (SEQ ID NO:77) GYTFTTYG (SEQ ID NO:78) TYGMS (SEQ ID NO:79) GYTFTTY (SEQ ID NO:80) TTYGMS (SEQ ID NO:81) GYTFTTYGMS (SEQ ID NO:77)
VH CDR2 WINTYSGVPTFVDDFRG (SEQ ID NO:171) INTYSGVP (SEQ ID NO:143) WINTYSGVPTFVDDFRG (SEQ ID NO:171) TYSG (SEQ ID NO:144) WMGWINTYSGVPT (SEQ ID NO:145) WINTYSGVPT (SEQ ID NO:146)
VH CDR3 RSSYYPYWYFDV (SEQ ID NO:253) ARRSSYYPYWYFDV (SEQ ID NO:254) RSSYYPYWYFDV (SEQ ID NO:253) SSYYPYWYFD (SEQ ID NO:255) ARRSSYYPYWYFD (SEQ ID NO:256) RSSYYPYWYFDV (SEQ ID NO:253)
VL CDR 序列 VL CDR1 RPSENIYSYLT (SEQ ID NO:329) ENIYSY (SEQ ID NO:330) RPSENIYSYLT (SEQ ID NO:329) SENIYSY (SEQ ID NO:331) YSYLTWF (SEQ ID NO:332) RPSENIYSYLT (SEQ ID NO:329)
VL CDR2 NAQTLAE (SEQ ID NO:395) NAQ (SEQ ID NO:396) NAQTLAE (SEQ ID NO:395) NAQ (SEQ ID NO:396) LLVYNAQTLA (SEQ ID NO:397) NAQTLAE (SEQ ID NO:395)
VL CDR3 QHYYGYPFT (SEQ ID NO:447) QHYYGYPFT (SEQ ID NO:447) QHYYGYPFT (SEQ ID NO:447) YYGYPF (SEQ ID NO:448) QHYYGYPF (SEQ ID NO:449) QHYYGYPFT (SEQ ID NO:447)
VH序列： QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTTYGMSWVKQAPGKIFKWMGWINTYSGVPTFVDDFRGRFAFSLETSASTAYLQIGNLKNEDTATYFC ARRSSYYPYWYFDVWGTGTTVTVSS (SEQ ID NO:17)
VL序列： DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRPSENIYSYLTWFQQEQGKSPQLLVYNAQTLAEGVPSRFSGSGSGTHFSLKINSLQPEDFGTYYCQHYYGYP FTFGSGTKLEIK (SEQ ID NO:18)
表 10：抗體22N5 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYTFTDYSMH (SEQ ID NO:82) GYTFTDYS (SEQ ID NO:83) DYSMH (SEQ ID NO:84) GYTFTDY (SEQ ID NO:49) TDYSMH (SEQ ID NO:85) GYTFTDYSMH (SEQ ID NO:82)
VH CDR2 WINTETGEPTYADDFKG (SEQ ID NO:172) INTETGEP (SEQ ID NO:173) WINTETGEPTYADDFKG (SEQ ID NO:172) TETG (SEQ ID NO:174) WMGWINTETGEPT (SEQ ID NO:175) WINTETGEPT (SEQ ID NO:176)
VH CDR3 GTLNY (SEQ ID NO:257) VKGTLNY (SEQ ID NO:258) GTLNY (SEQ ID NO:257) TLN (SEQ ID NO:259) VKGTLN (SEQ ID NO:260) GTLNY (SEQ ID NO:257)
VL CDR 序列 VL CDR1 KASQDIKSYLN (SEQ ID NO:333) QDIKSY (SEQ ID NO:334) KASQDIKSYLN (SEQ ID NO:333) SQDIKSY (SEQ ID NO:335) KSYLNWF (SEQ ID NO:336) KASQDIKSYLN (SEQ ID NO:333)
VL CDR2 RTKRLVD (SEQ ID NO:398) RTK (SEQ ID NO:399) RTKRLVD (SEQ ID NO:398) RTK (SEQ ID NO:399) TLIYRTKRLV (SEQ ID NO:400) RTKRLVD (SEQ ID NO:398)
VL CDR3 LQYVEFPLT (SEQ ID NO:450) LQYVEFPLT (SEQ ID NO:450) LQYVEFPLT (SEQ ID NO:450) YVEFPL (SEQ ID NO:451) LQYVEFPL (SEQ ID NO:452) LQYVEFPLT (SEQ ID NO:450)
VH序列： QNQLVQSGPELKKPGEIVKISCKTSGYTFTDYSMHWVKKTPGKGFKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFAFSLETSANTAHLQITNLKNEDTATYF CVKGTLNYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:19)
VL序列： DIKMTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDIKSYLNWFQQKPGKSPKTLIYRTKRLVDGVPSRFSGSGSGQDYSLTVSSLEYDDVGIYYCLQYVEFPL TFGDGTKLELK (SEQ ID NO:20)
表 11：抗體2I23 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYSFTSYNID (SEQ ID NO:86) GYSFTSYN (SEQ ID NO:87) SYNID (SEQ ID NO:88) GYSFTSY (SEQ ID NO:89) TSYNID (SEQ ID NO:90) GYSFTSYNID (SEQ ID NO:86)
VH CDR2 WIFPGDGST (SEQ ID NO:177) IFPGDGST (SEQ ID NO:178) WIFPGDGSTKYNEKFKG (SEQ ID NO:179) PGDG (SEQ ID NO:168) WIGWIFPGDGSTK (SEQ ID NO:180) WIFPGDGSTK (SEQ ID NO:181)
VH CDR3 SGIYYGSHFVY (SEQ ID NO:261) ARSGIYYGSHFVY (SEQ ID NO:262) SGIYYGSHFVY (SEQ ID NO:261) GIYYGSHFV (SEQ ID NO:263) ARSGIYYGSHFV (SEQ ID NO:264) SGIYYGSHFVY (SEQ ID NO:261)
VL CDR 序列 VL CDR1 RSSQSLLDSDGKTYLN (SEQ ID NO:337) QSLLDSDGKTY (SEQ ID NO:338) RSSQSLLDSDGKTYLN (SEQ ID NO:337) SQSLLDSDGKTY (SEQ ID NO:339) LDSDGKTYLNWL (SEQ ID NO:340) RSSQSLLDSDGKTYLN (SEQ ID NO:337)
VL CDR2 LVSKVDS (SEQ ID NO:401) LVS (SEQ ID NO:386) LVSKVDS (SEQ ID NO:401) LVS (SEQ ID NO:386) RLIYLVSKVD (SEQ ID NO:402) LVSKVDS (SEQ ID NO:401)
VL CDR3 WQGTHFPLT (SEQ ID NO:453) WQGTHFPLT (SEQ ID NO:453) WQGTHFPLT (SEQ ID NO:453) GTHFPL (SEQ ID NO:454) WQGTHFPL (SEQ ID NO:455) WQGTHFPLT (SEQ ID NO:453)
VH序列： QAQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYSFTSYNIDWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTKYNEKFKGQATLTTDKSSSTTYIHLSRLTSEDSAVYF CARSGIYYGSHFVYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:21)
VL序列： DVVMTQTPLTLSVTIGQSASISCRSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKVDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCWQ GTHFPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO:22)
表 12：抗體6N16 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYTFTSYNIN (SEQ ID NO:91) GYTFTSYN (SEQ ID NO:92) SYNIN (SEQ ID NO:93) GYTFTSY (SEQ ID NO:75) TSYNIN (SEQ ID NO:94) GYTFTSYNIN (SEQ ID NO:91)
VH CDR2 WIFPGDDSIKYNENFRG (SEQ ID NO:182) IFPGDDSI (SEQ ID NO:183) WIFPGDDSIKYNENFRG (SEQ ID NO:182) PGDD (SEQ ID NO:184) WIGWIFPGDDSIK (SEQ ID NO:185) WIFPGDDSIK (SEQ ID NO:186)
VH CDR3 SGIFYGNNFAY (SEQ ID NO:265) ARSGIFYGNNFAY (SEQ ID NO:266) SGIFYGNNFAY (SEQ ID NO:265) GIFYGNNFA (SEQ ID NO:267) ARSGIFYGNNFA (SEQ ID NO:268) SGIFYGNNFAY (SEQ ID NO:265)
VL CDR 序列 VL CDR1 KSSQSLLDGDGETYLS (SEQ ID NO:341) QSLLDGDGETY (SEQ ID NO:342) KSSQSLLDGDGETYLS (SEQ ID NO:341) SQSLLDGDGETY (SEQ ID NO:343) LDGDGETYLSWL (SEQ ID NO:344) KSSQSLLDGDGETYLS (SEQ ID NO:341)
VL CDR2 LVSKLDS (SEQ ID NO:385) LVS (SEQ ID NO:386) LVSKLDS (SEQ ID NO:385) LVS (SEQ ID NO:386) RLIYLVSKLD (SEQ ID NO:403) LVSKLDS (SEQ ID NO:385)
VL CDR3 CQSTHFPLT (SEQ ID NO:456) CQSTHFPLT (SEQ ID NO:456) CQSTHFPLT (SEQ ID NO:456) STHFPL (SEQ ID NO:457) CQSTHFPL (SEQ ID NO:458) CQSTHFPLT (SEQ ID NO:456)
VH序列： QVQLQQSGSELVKPGTSMKLSCKASGYTFTSYNINWVRLRPEQGLEWIGWIFPGDDSIKYNENFRGKATLTTDKSSSTAYMHLSRLTSDDSAVYF CARSGIFYGNNFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:23)
VL序列： DVVMTQAPLILSVTIGQPASISCKSSQSLLDGDGETYLSWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCCQST HFPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO:24)
表 13：抗體1B3 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GFTFTGYNIN (SEQ ID NO:95) GFTFTGYN (SEQ ID NO:96) GYNIN (SEQ ID NO:97) GFTFTGY (SEQ ID NO:98) TGYNIN (SEQ ID NO:99) GFTFTGYNIN (SEQ ID NO:95)
VH CDR2 WIFPGDDNAKYNE KFKG (SEQ ID NO:187) IFPGDDNA (SEQ ID NO:188) WIFPGDDNAKYNE KFKG (SEQ ID NO:187) PGDD (SEQ ID NO:184) WIGWIFPGDDNAK (SEQ ID NO:189) WIFPGDDNAK (SEQ ID NO:190)
VH CDR3 TPVLSNYFDY (SEQ ID NO:269) ARTPVLSNYFDY (SEQ ID NO:270) TPVLSNYFDY (SEQ ID NO:269) PVLSNYFD (SEQ ID NO:271) ARTPVLSNYFD (SEQ ID NO:272) TPVLSNYFDY (SEQ ID NO:269)
VL CDR 序列 VL CDR1 KASQDISKYIS (SEQ ID NO:345) QDISKY (SEQ ID NO:346) KASQDISKYIS (SEQ ID NO:345) SQDISKY (SEQ ID NO:347) SKYISWY (SEQ ID NO:348) KASQDISKYIS (SEQ ID NO:345)
VL CDR2 YTSTLQP (SEQ ID NO:404) YTS (SEQ ID NO:405) YTSTLQP (SEQ ID NO:404) YTS (SEQ ID NO:405) LLIHYTSTLQ (SEQ ID NO:406) YTSTLQP (SEQ ID NO:404)
VL CDR3 LQYDNLYT (SEQ ID NO:459) LQYDNLYT (SEQ ID NO:459) LQYDNLYT (SEQ ID NO:459) YDNLY (SEQ ID NO:460) LQYDNLY (SEQ ID NO:461) LQYDNLYT (SEQ ID NO:459)
VH序列： QVHLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGFTFTGYNINWVRLRPEQGLEWIGWIFPGDDNAKYNEKFKGKATLTTDKSSNTAYMQLSRLTSEDSAVY FCARTPVLSNYFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:25)
VL序列： DIQMTQSPSSLSASLGGKVTITCKASQDISKYISWYQHKPGKSPRLLIHYTSTLQPGIPSRFSGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYYCLQYDNLYTFG GGTKLEIK (SEQ ID NO:26)
表 14：抗體19K19 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYAFTSYWMN (SEQ ID NO:100) GYAFTSYW (SEQ ID NO:101) SYWMN (SEQ ID NO:102) GYAFTSY (SEQ ID NO:103) TSYWMN (SEQ ID NO:104) GYAFTSYWMN (SEQ ID NO:100)
VH CDR2 RIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO:166) IYPGDGDT (SEQ ID NO:167) RIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO:166) PGDG (SEQ ID NO:168) WIGRIYPGDGDTN (SEQ ID NO:169) RIYPGDGDTN (SEQ ID NO:170)
VH CDR3 AYLLRLRRTGYYAMDY (SEQ ID NO:249) ARAYLLRLRRTGYYAMDY (SEQ ID NO:250) AYLLRLRRTGYYAMDY (SEQ ID NO:249) YLLRLRRTGYYAMD (SEQ ID NO:251) ARAYLLRLRRTGYYAMD (SEQ ID NO:252) AYLLRLRRTGYYAMDY (SEQ ID NO:249)
VL CDR 序列 VL CDR1 KSTKSLLNSDEFTYLD (SEQ ID NO:325) KSLLNSDEFTY (SEQ ID NO:326) KSTKSLLNSDEFTYLD (SEQ ID NO:325) TKSLLNSDEFTY (SEQ ID NO:327) LNSDEFTYLDWY (SEQ ID NO:328) KSTKSLLNSDEFTYLD (SEQ ID NO:325)
VL CDR2 LVSNRFS (SEQ ID NO:393) LVS (SEQ ID NO:386) LVSNRFS (SEQ ID NO:393) LVS (SEQ ID NO:386) LLIYLVSNRF (SEQ ID NO:407) LVSNRFS (SEQ ID NO:393)
VL CDR3 FQSNYLPYT (SEQ ID NO:444) FQSNYLPYT (SEQ ID NO:444) FQSNYLPYT (SEQ ID NO:444) SNYLPY (SEQ ID NO:445) FQSNYLPY (SEQ ID NO:446) FQSNYLPYT (SEQ ID NO:444)
VH序列： QVQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYAFTSYWMNWVKQRPGKGLEWIGRIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAV YFCARAYLLRLRRTGYYAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:27)
VL序列： DVVLTQTPLSLPVNIGDQASISCKSTKSLLNSDEFTYLDWYLQKPGQSPQLLIYLVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQSN YLPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:28)
表 15：抗體2B3 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GFTFSDYFMF (SEQ ID NO:105) GFTFSDYF (SEQ ID NO:106) DYFMF (SEQ ID NO:107) GFTFSDY (SEQ ID NO:108) SDYFMF (SEQ ID NO:109) GFTFSDYFMF (SEQ ID NO:105)
VH CDR2 YISNDGDSTYYPDTVQG (SEQ ID NO:191) ISNDGDST (SEQ ID NO:192) YISNDGDSTYYPDTVQG (SEQ ID NO:191) NDGD (SEQ ID NO:193) WVAYISNDGDSTY (SEQ ID NO:194) YISNDGDSTY (SEQ ID NO:195)
VH CDR3 QGAQATLDY (SEQ ID NO:273) TRQGAQATLDY (SEQ ID NO:274) QGAQATLDY (SEQ ID NO:273) GAQATLD (SEQ ID NO:275) TRQGAQATLD (SEQ ID NO:276) QGAQATLDY (SEQ ID NO:273)
VL CDR 序列 VL CDR1 SASSSVFYMH (SEQ ID NO:349) SSVFY (SEQ ID NO:350) SASSSVFYMH (SEQ ID NO:349) SSSVFY (SEQ ID NO:351) FYMHWY (SEQ ID NO:352) SASSSVFYMH (SEQ ID NO:349)
VL CDR2 STSNLAS (SEQ ID NO:408) STS (SEQ ID NO:389) STSNLAS (SEQ ID NO:408) STS (SEQ ID NO:389) LLIYSTSNLA (SEQ ID NO:409) STSNLAS (SEQ ID NO:408)
VL CDR3 HQWSST (SEQ ID NO:462) HQWSST (SEQ ID NO:462) HQWSST (SEQ ID NO:462) WSS (SEQ ID NO:463) HQWSS (SEQ ID NO:464) HQWSST (SEQ ID NO:462)
VH序列： EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSDYFMFWVRQTPEKRLEWVAYISNDGDSTYYPDTVQGRFTISRDNAKNTLYLQMSRLRSEDTAMY YCTRQGAQATLDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:29)
VL序列： QIVLTQSPAIMSASLGEEITLTCSASSSVFYMHWYQQKSGTSPKLLIYSTSNLASGIPSRFSGSGSGTFYSLTISSVEAEDAADYYCHQWSSTFGGG TKLEIK (SEQ ID NO:30)
表 16：抗體8C10 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYTFANYGLT (SEQ ID NO:110) GYTFANYG (SEQ ID NO:111) NYGLT (SEQ ID NO:112) GYTFANY (SEQ ID NO:113) ANYGLT (SEQ ID NO:114) GYTFANYGLT (SEQ ID NO:110)
VH CDR2 EIYPGSGHTHYNEDFKG (SEQ ID NO:196) IYPGSGHT (SEQ ID NO:197) EIYPGSGHTHYNEDFKG (SEQ ID NO:196) PGSG (SEQ ID NO:198) WIGEIYPGSGHTH (SEQ ID NO:199) EIYPGSGHTH (SEQ ID NO:200)
VH CDR3 RIQLLLPVGGFVY (SEQ ID NO:277) ARRIQLLLPVGGFVY (SEQ ID NO:278) RIQLLLPVGGFVY (SEQ ID NO:277) IQLLLPVGGFV (SEQ ID NO:279) ARRIQLLLPVGGFV (SEQ ID NO:280) RIQLLLPVGGFVY (SEQ ID NO:277)
VL CDR 序列 VL CDR1 RASQSISNNLH (SEQ ID NO:353) QSISNN (SEQ ID NO:354) RASQSISNNLH (SEQ ID NO:353) SQSISNN (SEQ ID NO:355) SNNLHWY (SEQ ID NO:356) RASQSISNNLH (SEQ ID NO:353)
VL CDR2 YASQSIS (SEQ ID NO:410) YAS (SEQ ID NO:411) YASQSIS (SEQ ID NO:410) YAS (SEQ ID NO:411) LLIKYASQSI (SEQ ID NO:412) YASQSIS (SEQ ID NO:410)
VL CDR3 QQSNSWPHT (SEQ ID NO:465) QQSNSWPHT (SEQ ID NO:465) QQSNSWPHT (SEQ ID NO:465) SNSWPH (SEQ ID NO:466) QQSNSWPH (SEQ ID NO:467) QQSNSWPHT (SEQ ID NO:465)
VH序列： QVQLQQSGVELARPGAAVKLSCKASGYTFANYGLTWVKQRTGQGLEWIGEIYPGSGHTHYNEDFKGKATLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVY FCARRIQLLLPVGGFVYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:31)
VL序列： DFVLTQSPATLSVTPGDSVSLSCRASQSISNNLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVETEDFGVYFCQQSNSWPHT FGGGTKLEIK (SEQ ID NO:32)
表 17：抗體2A9 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GFTFSTYAMS (SEQ ID NO:115) GFTFSTYA (SEQ ID NO:116) TYAMS (SEQ ID NO:117) GFTFSTY (SEQ ID NO:118) STYAMS (SEQ ID NO:119) GFTFSTYAMS (SEQ ID NO:115)
VH CDR2 SITSGGTTYYTDSVKG (SEQ ID NO:201) ITSGGTT (SEQ ID NO:202) SITSGGTTYYTDSVKG (SEQ ID NO:201) SGG (SEQ ID NO:134) WVASITSGGTTY (SEQ ID NO:203) SITSGGTTY (SEQ ID NO:204)
VH CDR3 DGNFYYYGMDY (SEQ ID NO:281) ARDGNFYYYGMDY (SEQ ID NO:282) DGNFYYYGMDY (SEQ ID NO:281) GNFYYYGMD (SEQ ID NO:283) ARDGNFYYYGMD (SEQ ID NO:284) DGNFYYYGMDY (SEQ ID NO:281)
VL CDR 序列 VL CDR1 KASQNVGTAVA (SEQ ID NO:357) QNVGTA (SEQ ID NO:358) KASQNVGTAVA (SEQ ID NO:357) SQNVGTA (SEQ ID NO:359) GTAVAWY (SEQ ID NO:360) KASQNVGTAVA (SEQ ID NO:357)
VL CDR2 SASNRFT (SEQ ID NO:413) SAS (SEQ ID NO:414) SASNRFT (SEQ ID NO:413) SAS (SEQ ID NO:414) ILIYSASNRF (SEQ ID NO:415) SASNRFT (SEQ ID NO:413)
VL CDR3 QQYSSYFT (SEQ ID NO:468) QQYSSYFT (SEQ ID NO:468) QQYSSYFT (SEQ ID NO:468) YSSYF (SEQ ID NO:469) QQYSSYF (SEQ ID NO:470) QQYSSYFT (SEQ ID NO:468)
VH序列： EVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSTYAMSWVRQTPEKRLEWVASITSGGTTYYTDSVKGRFTISRDNARNILYLQMSSLRSEDTAMYYC ARDGNFYYYGMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:33)
VL序列： DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSITCKASQNVGTAVAWYQQKPGQSPKILIYSASNRFTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNMQSEDLADYFCQQYSSYFT FGGGTKLELK (SEQ ID NO:34)
表 18：抗體24G2 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYTFTTYWMH (SEQ ID NO:120) GYTFTTYW (SEQ ID NO:121) TYWMH (SEQ ID NO:122) GYTFTTY (SEQ ID NO:80) TTYWMH (SEQ ID NO:123) GYTFTTYWMH (SEQ ID NO:120)
VH CDR2 MIHPNSGSSNYNEKFKN (SEQ ID NO:205) IHPNSGSS (SEQ ID NO:206) MIHPNSGSSNYNEKFKN (SEQ ID NO:205) PNSG (SEQ ID NO:207) WIGMIHPNSGSSN (SEQ ID NO:208) MIHPNSGSSN (SEQ ID NO:209)
VH CDR3 SDYGFIPYFDY (SEQ ID NO:285) ARSDYGFIPYFDY (SEQ ID NO:286) SDYGFIPYFDY (SEQ ID NO:285) DYGFIPYFD (SEQ ID NO:287) ARSDYGFIPYFD (SEQ ID NO:288) SDYGFIPYFDY (SEQ ID NO:285)
VL CDR 序列 VL CDR1 RASQSIGTSIH (SEQ ID NO:361) QSIGTS (SEQ ID NO:362) RASQSIGTSIH (SEQ ID NO:361) SQSIGTS (SEQ ID NO:363) GTSIHWY (SEQ ID NO:364) RASQSIGTSIH (SEQ ID NO:361)
VL CDR2 YASESIS (SEQ ID NO:416) YAS (SEQ ID NO:411) YASESIS (SEQ ID NO:416) YAS (SEQ ID NO:411) LLIKYASESI (SEQ ID NO:417) YASESIS (SEQ ID NO:416)
VL CDR3 QQSNSWPTFT (SEQ ID NO:471) QQSNSWPTFT (SEQ ID NO:471) QQSNSWPTFT (SEQ ID NO:471) SNSWPTF (SEQ ID NO:472) QQSNSWPTF (SEQ ID NO:473) QQSNSWPTFT (SEQ ID NO:471)
VH序列： QVQLQQSGAELLKPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVKQRPGQGLEWIGMIHPNSGSSNYNEKFKNKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVY FCARSDYGFIPYFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:35)
VL序列： ERVSFSCRASQSIGTSIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLIINSVESEDIADYYCQQSNSWPTFTF GAGTKLELK (SEQ ID NO:36)
表 19：抗體6G9 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYTFTSYWMQ (SEQ ID NO:124) GYTFTSYW (SEQ ID NO:73) SYWMQ (SEQ ID NO:125) GYTFTSY (SEQ ID NO:75) TSYWMQ (SEQ ID NO:126) GYTFTSYWMQ (SEQ ID NO:124)
VH CDR2 EIDPSDSYTNYNQKFKG (SEQ ID NO:210) IDPSDSYT (SEQ ID NO:211) EIDPSDSYTNYNQKFKG (SEQ ID NO:210) PSDS (SEQ ID NO:212) WIGEIDPSDSYTN (SEQ ID NO:213) EIDPSDSYTN (SEQ ID NO:214)
VH CDR3 PLDRSAYYFDY (SEQ ID NO:289) ARPLDRSAYYFDY (SEQ ID NO:290) PLDRSAYYFDY (SEQ ID NO:289) LDRSAYYFD (SEQ ID NO:291) ARPLDRSAYYFD (SEQ ID NO:292) PLDRSAYYFDY (SEQ ID NO:289)
VL CDR 序列 VL CDR1 RASESVDFSGNSFMH (SEQ ID NO:365) ESVDFSGNSF (SEQ ID NO:366) RASESVDFSGNSFMH (SEQ ID NO:365) SESVDFSGNSF (SEQ ID NO:367) DFSGNSFMHWY (SEQ ID NO:368) RASESVDFSGNSFMH (SEQ ID NO:365)
VL CDR2 RASNLDS (SEQ ID NO:418) RAS (SEQ ID NO:419) RASNLDS (SEQ ID NO:418) RAS (SEQ ID NO:419) LLIYRASNLD (SEQ ID NO:420) RASNLDS (SEQ ID NO:418)
VL CDR3 QQSNEDPYT (SEQ ID NO:474) QQSNEDPYT (SEQ ID NO:474) QQSNEDPYT (SEQ ID NO:474) SNEDPY (SEQ ID NO:475) QQSNEDPY (SEQ ID NO:476) QQSNEDPYT (SEQ ID NO:474)
VH序列： QVQLHQPGAELVKPGASVKLSCKTSGYTFTSYWMQWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQKFKGKATLTVDTSSTTAYMQLSSLTSEDSAVY YCARPLDRSAYYFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:37)
VL序列： DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDFSGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYRASNLDSGIPARFSGVGSRTDFTLTINPVEADDVATYYCQQSN EDPYTFGGGTKLEIE (SEQ ID NO:38)
表 20：抗體2B11 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYSITSGYYWN (SEQ ID NO:127) GYSITSGYY (SEQ ID NO:128) SGYYWN (SEQ ID NO:129) GYSITSGY (SEQ ID NO:130) TSGYYWN (SEQ ID NO:131) GYSITSGYYWN (SEQ ID NO:127)
VH CDR2 HIANDGSNYYNPFLKH (SEQ ID NO:215) IANDGSN (SEQ ID NO:216) HIANDGSNYYNPFLKH (SEQ ID NO:215) NDG (SEQ ID NO:217) WMGHIANDGSNY (SEQ ID NO:218) HIANDGSNY (SEQ ID NO:219)
VH CDR3 GGSYFDYVDY (SEQ ID NO:293) ARGGSYFDYVDY (SEQ ID NO:294) GGSYFDYVDY (SEQ ID NO:293) GSYFDYVD (SEQ ID NO:295) ARGGSYFDYVD (SEQ ID NO:296) GGSYFDYVDY (SEQ ID NO:293)
VL CDR 序列 VL CDR1 RASQDISNYLN (SEQ ID NO:369) QDISNY (SEQ ID NO:370) RASQDISNYLN (SEQ ID NO:369) SQDISNY (SEQ ID NO:371) SNYLNWY (SEQ ID NO:372) RASQDISNYLN (SEQ ID NO:369)
VL CDR2 YTSRLHS (SEQ ID NO:421) YTS (SEQ ID NO:405) YTSRLHS (SEQ ID NO:421) YTS (SEQ ID NO:405) LLIYYTSRLH (SEQ ID NO:422) YTSRLHS (SEQ ID NO:421)
VL CDR3 QQGNTLPFT (SEQ ID NO:477) QQGNTLPFT (SEQ ID NO:477) QQGNTLPFT (SEQ ID NO:477) GNTLPF (SEQ ID NO:478) QQGNTLPF (SEQ ID NO:479) QQGNTLPFT (SEQ ID NO:477)
VH序列： DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGHIANDGSNYYNPFLKHRVSITRDTSKNQFFLKLNSVTIQDTATYYC ARGGSYFDYVDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:39)
VL序列： DIQMTQTTSSLSASLGDRVTINCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTITNLEQEDIATYFCQQGNTLPFTF GSGTKLEIK (SEQ ID NO:40)
表 21：抗體1A3 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GFTFTDYYMN (SEQ ID NO:488) GFTFTDYY (SEQ ID NO:1795) DYYMN (SEQ ID NO:490) GFTFTDY (SEQ ID NO:1796) TDYYMN (SEQ ID NO:491) GFTFTDYYMN (SEQ ID NO:488)
VH CDR2 DIIPNNGVTSYNQ KFKG (SEQ ID NO:497) IIPNNGVT (SEQ ID NO:498) DIIPNNGVTSYNQ KFKG (SEQ ID NO:497) PNNG (SEQ ID NO:499) WIGDIIPNNGVTS (SEQ ID NO:500) DIIPNNGVTS (SEQ ID NO:501)
VH CDR3 EWLLRGMDY (SEQ ID NO:515) AREWLLRGMDY (SEQ ID NO:516) EWLLRGMDY (SEQ ID NO:515) WLLRGMD (SEQ ID NO:517) AREWLLRGMD (SEQ ID NO:518) EWLLRGMDY (SEQ ID NO:515)
VL CDR 序列 VL CDR1 RSSKSLLHSNGIT YLY (SEQ ID NO:531) KSLLHSNGITY (SEQ ID NO:532) RSSKSLLHSNGIT YLY (SEQ ID NO:531) SKSLLHSNGITY (SEQ ID NO:533) LHSNGITYLYWY (SEQ ID NO:534) RSSKSLLHSNGIT YLY (SEQ ID NO:531)
VL CDR2 QMSNLAS (SEQ ID NO:547) QMS (SEQ ID NO:548) QMSNLAS (SEQ ID NO:547) QMS (SEQ ID NO:548) LLIYQMSNLA (SEQ ID NO:549) QMSNLAS (SEQ ID NO:547)
VL CDR3 AQHLELTWT (SEQ ID NO:558) AQHLELTWT (SEQ ID NO:558) AQHLELTWT (SEQ ID NO:558) HLELTW (SEQ ID NO:559) AQHLELTW (SEQ ID NO:560) AQHLELTWT (SEQ ID NO:558)
VH序列： EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGFTFTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDIIPNNGVTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYY CAREWLLRGMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:480)
VL序列： DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQH LELTWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:481)
表 22：抗體P1B6 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYTFTDYYMN (SEQ ID NO:489) GYTFTDYY (SEQ ID NO:57) DYYMN (SEQ ID NO:490) GYTFTDY (SEQ ID NO:49) TDYYMN (SEQ ID NO:491) GYTFTDYYMN (SEQ ID NO:489)
VH CDR2 DINPNNGGPIYN QKFKG (SEQ ID NO:502) INPNNGGP (SEQ ID NO:503) DINPNNGGPIYN QKFKG (SEQ ID NO:502) PNNG (SEQ ID NO:499) WIGDINPNNGGPI (SEQ ID NO:504) DINPNNGGPI (SEQ ID NO:505)
VH CDR3 SDSAWFTY (SEQ ID NO:519) ARSDSAWFTY (SEQ ID NO:520) SDSAWFTY (SEQ ID NO:519) DSAWFT (SEQ ID NO:521) ARSDSAWFT (SEQ ID NO:522) SDSAWFTY (SEQ ID NO:519)
VL CDR 序列 VL CDR1 SASSSVSYMY (SEQ ID NO:535) SSVSY (SEQ ID NO:536) SASSSVSYMY (SEQ ID NO:535) SSSVSY (SEQ ID NO:537) SYMYWY (SEQ ID NO:538) SASSSVSYMY (SEQ ID NO:535)
VL CDR2 DTSNLAS (SEQ ID NO:550) DTS (SEQ ID NO:551) DTSNLAS (SEQ ID NO:550) DTS (SEQ ID NO:551) LLIYDTSNLA (SEQ ID NO:552) DTSNLAS (SEQ ID NO:550)
VL CDR3 QQWNSYPPT (SEQ ID NO:561) QQWNSYPPT (SEQ ID NO:561) QQWNSYPPT (SEQ ID NO:561) WNSYPP (SEQ ID NO:562) QQWNSYPP (SEQ ID NO:563) QQWNSYPPT (SEQ ID NO:561)
VH序列： EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYYMNWVKQTHGKSLEWIGDINPNNGGPIYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVY YCARSDSAWFTYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:482)
VL序列： QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTFYSITISRMEAEDAATYYCQQWNSYPP TFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:483)
表 23：抗體P1H8 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GYTFTDYYMN (SEQ ID NO:489) GYTFTDYY (SEQ ID NO:57) DYYMN (SEQ ID NO:490) GYTFTDY (SEQ ID NO:49) TDYYMN (SEQ ID NO:491) GYTFTDYYMN (SEQ ID NO:489)
VH CDR2 DINPNNGGTTYN QKFKG (SEQ ID NO:506) INPNNGGT (SEQ ID NO:507) DINPNNGGTTYN QKFKG (SEQ ID NO:506) PNNG (SEQ ID NO:499) WIGDINPNNGGT T (SEQ ID NO:508) DINPNNGGTT (SEQ ID NO:509)
VH CDR3 QGPWYFDV (SEQ ID NO:523) ARQGPWYFDV (SEQ ID NO:524) QGPWYFDV (SEQ ID NO:523) GPWYFD (SEQ ID NO:525) ARQGPWYFD (SEQ ID NO:526) QGPWYFDV (SEQ ID NO:523)
VL CDR 序列 VL CDR1 RSSQTIVHSNGY TYLE (SEQ ID NO:539) QTIVHSNGYTY (SEQ ID NO:540) RSSQTIVHSNGY TYLE (SEQ ID NO:539) SQTIVHSNGYTY (SEQ ID NO:541) VHSNGYTYLEWY (SEQ ID NO:542) RSSQTIVHSNGY TYLE (SEQ ID NO:539)
VL CDR2 KVSNRFS (SEQ ID NO:553) KVS (SEQ ID NO:554) KVSNRFS (SEQ ID NO:553) KVS (SEQ ID NO:554) LLIYKVSNRF (SEQ ID NO:555) KVSNRFS (SEQ ID NO:553)
VL CDR3 FQGSHVPWT (SEQ ID NO:564) FQGSHVPWT (SEQ ID NO:564) FQGSHVPWT (SEQ ID NO:564) QGSHVPW (SEQ ID NO:565) FQGSHVPW (SEQ ID NO:566) FQGSHVPWT (SEQ ID NO:564)
VH序列： EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYTFTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGGTTYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYY CARQGPWYFDVWGTGTTVTVSS (SEQ ID NO:484)
VL序列： DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQTIVHSNGYTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQG SHVPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:485)
表 24：抗體P8G4 CDR序列
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VH CDR 序列 VH CDR1 GFSLTSYGVH (SEQ ID NO:492) GFSLTSYG (SEQ ID NO:493) SYGVH (SEQ ID NO:494) GFSLTSY (SEQ ID NO:495) TSYGVH (SEQ ID NO:496) GFSLTSYGVH (SEQ ID NO:492)
VH CDR2 VLWSGGSTDYN AAFIS (SEQ ID NO:510) LWSGGST (SEQ ID NO:511) VLWSGGSTDYNAAFIS (SEQ ID NO:510) GGS (SEQ ID NO:512) WLGVLWSGGST D (SEQ ID NO:513) VLWSGGSTD (SEQ ID NO:514)
VH CDR3 NFGDY (SEQ ID NO:527) ARNFGDY (SEQ ID NO:528) NFGDY (SEQ ID NO:527) FGD (SEQ ID NO:529) ARNFGD (SEQ ID NO:530) NFGDY (SEQ ID NO:527)
VL CDR 序列 VL CDR1 SASSRVSYMH (SEQ ID NO:543) SRVSY (SEQ ID NO:544) SASSRVSYMH (SEQ ID NO:543) SSRVSY (SEQ ID NO:545) SYMHWY (SEQ ID NO:546) SASSRVSYMH (SEQ ID NO:543)
VL CDR2 DTSKLAS (SEQ ID NO:556) DTS (SEQ ID NO:551) DTSKLAS (SEQ ID NO:556) DTS (SEQ ID NO:551) RWIYDTSKLA (SEQ ID NO:557) DTSKLAS (SEQ ID NO:556)
VL CDR3 QQWNNNPPT (SEQ ID NO:567) QQWNNNPPT (SEQ ID NO:567) QQWNNNPPT (SEQ ID NO:567) WNNNPP (SEQ ID NO:568) QQWNNNPP (SEQ ID NO:569) QQWNNNPPT (SEQ ID NO:567)
VH序列： QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVHWVRQSPGKGLDWLGVLWSGGSTDYNAAFISRLSISKDNSKSQVFFKMNSLQADDTAIYYC ARNFGDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:486)
VL序列： QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSRVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWNNNP PTFGAGTTLELK (SEQ ID NO:487)
在一些實施例中，本文所提供之抗體包含VH區或VH域。在其他實施例中，本文所提供之抗體包含VL區或VL鏈。在一些實施例中，本文所提供之抗體具有以下之組合：(i)VH域或VH區；及/或(ii)VL域或VL區。 在一些實施例中，本文所提供之抗體包含由六個CDR (例如表1-24中鑑別之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及/或VL CDR3)組成。在一些實施例中，本文所提供之抗體可包含小於六個CDR。在一些實施例中，抗體包含一個、兩個、三個、四個或五個選自由以下組成之群的CDR或由其組成：表1-24中鑑別之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及/或VL CDR3。在一些實施例中，抗體包含一個、兩個、三個、四個或五個選自由以下組成之群的CDR或由其組成：鼠類單株抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及/或VL CDR3，該鼠類單株抗體選自由以下組成之群：本文中所描述之.(a)稱為1C1之抗體；(b)稱為3P10之抗體；(c)稱為12A3之抗體；(d)稱為5F12之抗體；(e)稱為5A20之抗體；(f)稱為8D8之抗體；(g)稱為17J16之抗體；(h)稱為25M22之抗體；(i)稱為2B8之抗體；(j)稱為22N5之抗體；(k)稱為2I23之抗體；(l)稱為6N16之抗體；(m)稱為1B3之抗體；(n)稱為19K19之抗體；(o)稱為2B3之抗體；(p)稱為8C10之抗體；(q)稱為2A9之抗體；(r)稱為24G2之抗體；(s)稱為6G9之抗體；(t)稱為2B11之抗體；(u)稱為1A3之抗體；(v)稱為P1B6之抗體；(w)稱為P1H8之抗體；或(x)稱為P8G4之抗體。因此，在一些實施例中，抗體包含一個、兩個、三個、四個或五個表1-24中鑑別之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及/或VL CDR3中之任一者之CDR或由其組成。 在一些實施例中，本文所提供之抗體包含一或多個(例如一個、兩個或三個)表1-24中列舉之VH CDR或由其組成。在其他實施例中，本文所提供之抗體包含一或多個(例如一個、兩個或三個)表1-24中列舉之VL CDR。在其它實施例中，本文所提供之抗體包含一或多個(例如一個、兩個或三個)表1-24中列舉之VH CDR及一或多個表1-24中列舉之VL CDR。因此，在某些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:57、49、57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796、488-493、1795、1796中之任一者之胺基酸序列的VH CDR1。在另一實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:132-220、497-514中之任一者之胺基酸序列的VH CDR2。在另一實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:57、49、57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796、488-493、1795、1796中之任一者之胺基酸序列的VH CDR3。在某些實施例中，抗體包含獨立地選自如表1-24中描繪之胺基酸序列中之任一者中所描繪之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3的VH CDR1及/或VH CDR2及/或VH CDR3。在某些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:297-372、531-546中之任一者之胺基酸序列的VL CDR1。在另一實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:373-422中之任一這之胺基酸序列的VL CDR2。在另一實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:423-479、558-569中之任一者之胺基酸序列的VL CDR3。在某些實施例中，抗體包含獨立地選自如表1-24中描繪之胺基酸序列中之任一者中所描繪的VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3的VL CDR1及/或VL CDR2及/或VL CDR3。 本文亦提供包含表1-24中列舉之一或多個(例如一個、兩個或三個)VH CDR及一或多個(例如一個、兩個或三個)VL CDR之抗體。特定言之，本發明提供包含以下之抗體：VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)及VL CDR1(SEQ ID NO:297-372、531-546)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)及VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)；VH CDR1(SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)及VL CDR3(SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)及VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)；VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)及VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)；VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)及VL CDR1(SEQ ID NO:297-372、531-546)；VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)及VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)；VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)及VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)及VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)及VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)及VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)；VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)；VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)；VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)及VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)及VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VHCDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)；VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)、VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR1 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)、VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；VH CDR2 (SEQ ID NO:132-220、497-514)、VH CDR3 (SEQ ID NO:57、49、221-296、515-530、488-493、1795、1796)、VL CDR1 (SEQ ID NO:297-372、531-546)、VL CDR2 (SEQ ID NO:373-422)及VL CDR3 (SEQ ID NO:423-479、558-569)；或表1-24中列舉之VH CDR (SEQ ID NO:41-296)及VL CDR (SEQ ID NO:297-477)之任何組合。 在某些實施例中，本文中所描述之抗體或其片段包含人類化構架區(FR)序列。在某些實施例中，本文中所描述之抗體或其片段包含有包含表25中描繪之VH FR1、VH FR2、VH FR3及VH FR4胺基酸序列之VH區；及/或(b)包含表25中描繪之VL FR1、VL FR2、VL FR3及VL FR4胺基酸序列之VL區。 表 25：人類化抗GFRAL抗體之例示性構架序列
VH 人類化純系 SEQ ID NO:
VH 構架 1 (FR1)      
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS 1C1 570
Q MQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS 1C1 571
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS 3P10, 5F12, 25M22,17J16 572
Q IQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS 3P10 573
QVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVS 3P10 574
Q IQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVS 3P10 575
QVQLVQSGAEV VKPGSSVKVSCKAS 5F12 576
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS 5F12 577
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGS 25M22 578
VH 構架 2 (FR2)      
WIRQPPGKGLEWIG 1C1 579
WIRQPPGKGLEW LG 1C1 580
WVRQAPGQGLEWMG 3P10, 5F12, 25M22, 17J16 581
WVRQAPG KGLEWMG 3P10 582
WVRQAPGQ ALEWMG 3P10 583
WVRQAPGQGL KWMG 3P10 584
WVRQAPG KALEWMG 3P10 585
WVRQAPG KGL KWMG 3P10 586
WVRQAPGQ AL KWMG 3P10 587
WVRQAPG KAL KWMG 3P10 588
WV KQAPGQGLEWIG 5F12, 17J16 589
WVRQAPGQGLEW IG 5F12, 25M22, 17J16 590
WVRQAPGQGLEWI A 5F12 591
WV KQAPGQGLEW IG 5F12, 17J16 592
WV KQAPGQGLEWI A 5F12 593
WVRQAPGQGLEW IA 5F12 594
WV KQAPGQGLEW IA 5F12 595
WMQQAPGKGLEWIG 3P10 596
WVRQAPGQRLEWMG 5F12 597
WVRQAPGQRLEW IG 5F12 598
WVRQAPGQRLEWM A 5F12 599
WVRQAPGQRLEW IA 5F12 600
WVRQMPGKGLEWMG 25M22 601
WVRQMPGKGLEW IG 25M22 602
VH 構架 3 (FR3)      
RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 603
R LTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 604
RVTIS KDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 605
RVTISVD NSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 606
RVTISVDTSK SQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 607
RVTISVDTSKNQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 608
RVTISVDTSKNQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 609
RVTISVDTSKNQFSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 610
RVTISVDTSKNQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 611
RVTISVDTSKNQFSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 612
RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 613
R LTIS KDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 614
R LTISVD NSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 615
R LTISVDTSK SQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 616
R LTISVDTSKNQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 617
R LTISVDTSKNQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 618
R LTISVDTSKNQFSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 619
R LTISVDTSKNQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 620
R LTISVDTSKNQFSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 621
R LTISVDTSKNQFSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 622
RVTIS KD NSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 623
RVTIS KDTSK SQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 624
RVTIS KDTSKNQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 625
RVTIS KDTSKNQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 626
RVTIS KDTSKNQFSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 627
RVTIS KDTSKNQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 628
RVTIS KDTSKNQFSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 629
RVTIS KDTSKNQFSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 630
RVTISVD NSK SQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 631
RVTISVD NSKNQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 632
RVTISVD NSKNQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 633
RVTISVD NSKNQFSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 634
RVTISVD NSKNQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 635
RVTISVD NSKNQFSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 636
RVTISVD NSKNQFSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 637
RVTISVDTSK SQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 638
RVTISVDTSK SQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 639
RVTISVDTSK SQFSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 640
RVTISVDTSK SQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 641
RVTISVDTSK SQFSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 642
RVTISVDTSK SQFSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 643
RVTISVDTSKNQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 644
RVTISVDTSKNQ VSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 645
RVTISVDTSKNQ VSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 646
RVTISVDTSKNQ VSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 647
RVTISVDTSKNQ VSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 648
RVTISVDTSKNQFS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 649
RVTISVDTSKNQFS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 650
RVTISVDTSKNQFS FKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 651
RVTISVDTSKNQFS FKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 652
RVTISVDTSKNQFSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 653
RVTISVDTSKNQFSLK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 654
RVTISVDTSKNQFSLK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 655
RVTISVDTSKNQFSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 656
RVTISVDTSKNQFSLKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 657
RVTISVDTSKNQFSLKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 658
R LTIS KD NSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 659
R LTIS KDTSK SQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 660
R LTIS KDTSKNQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 661
R LTIS KDTSKNQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 662
R LTIS KDTSKNQFSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 663
R LTIS KDTSKNQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 664
R LTIS KDTSKNQFSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 665
R LTIS KDTSKNQFSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 666
R LTISVD NSK SQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 667
R LTISVD NSKNQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 668
R LTISVD NSKNQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 669
R LTISVD NSKNQFSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 670
R LTISVD NSKNQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 671
R LTISVD NSKNQFSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 672
R LTISVD NSKNQFSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 673
R LTISVDTSK SQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 674
R LTISVDTSK SQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 675
R LTISVDTSK SQFSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 676
R LTISVDTSK SQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 677
R LTISVDTSK SQFSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 678
R LTISVDTSK SQFSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 679
R LTISVDTSKNQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 680
R LTISVDTSKNQ VSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 681
R LTISVDTSKNQ VSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 682
R LTISVDTSKNQ VSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 683
R LTISVDTSKNQ VSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 684
R LTISVDTSKNQFS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 685
R LTISVDTSKNQFS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 686
R LTISVDTSKNQFS FKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 687
R LTISVDTSKNQFS FKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 688
R LTISVDTSKNQFSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 689
R LTISVDTSKNQFSLK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 690
R LTISVDTSKNQFSLK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 691
R LTISVDTSKNQFSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 692
R LTISVDTSKNQFSLKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 693
R LTISVDTSKNQFSLKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 694
RVTIS KD NSK SQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 695
RVTIS KD NSKNQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 696
RVTIS KD NSKNQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 697
RVTIS KD NSKNQFSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 698
RVTIS KD NSKNQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 699
RVTIS KD NSKNQFSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 700
RVTIS KD NSKNQFSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 701
RVTIS KDTSK SQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 702
RVTIS KDTSK SQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 703
RVTIS KDTSK SQFSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 704
RVTIS KDTSK SQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 705
RVTIS KDTSK SQFSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 706
RVTIS KDTSK SQFSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 707
RVTIS KDTSKNQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 708
RVTIS KDTSKNQ VSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 709
RVTIS KDTSKNQ VSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 710
RVTIS KDTSKNQ VSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 711
RVTIS KDTSKNQ VSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 712
RVTIS KDTSKNQFS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 713
RVTIS KDTSKNQFS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 714
RVTIS KDTSKNQFS FKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 715
RVTIS KDTSKNQFS FKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 716
RVTIS KDTSKNQFSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 717
RVTIS KDTSKNQFSLK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 718
RVTIS KDTSKNQFSLK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 719
RVTIS KDTSKNQFSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 720
RVTIS KDTSKNQFSLKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 721
RVTIS KDTSKNQFSLKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 722
RVTISVD NSK SQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 723
RVTISVD NSK SQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 724
RVTISVD NSK SQFSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 725
RVTISVD NSK SQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 726
RVTISVD NSK SQFSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 727
RVTISVD NSK SQFSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 728
RVTISVD NSKNQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 729
RVTISVD NSKNQ VSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 730
RVTISVD NSKNQ VSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 731
RVTISVD NSKNQ VSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 732
RVTISVD NSKNQ VSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 733
RVTISVD NSKNQFS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 734
RVTISVD NSKNQFS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 735
RVTISVD NSKNQFS FKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 736
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RVTISVD NSKNQFSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 738
RVTISVD NSKNQFSLK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 739
RVTISVD NSKNQFSLK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 740
RVTISVD NSKNQFSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 741
RVTISVD NSKNQFSLKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 742
RVTISVD NSKNQFSLKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 743
RVTISVDTSK SQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 744
RVTISVDTSK SQ VSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 745
RVTISVDTSK SQ VSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 746
RVTISVDTSK SQ VSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 747
RVTISVDTSK SQ VSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 748
RVTISVDTSK SQFS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 749
RVTISVDTSK SQFS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 750
RVTISVDTSK SQFS FKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 751
RVTISVDTSK SQFS FKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 752
RVTISVDTSK SQFSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 753
RVTISVDTSK SQFSLK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 754
RVTISVDTSK SQFSLK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 755
RVTISVDTSK SQFSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 756
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RVTISVDTSK SQFSLKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 758
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RVTISVDTSKNQ VS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 760
RVTISVDTSKNQ VS FKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 761
RVTISVDTSKNQ VS FKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 762
RVTISVDTSKNQ VSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 763
RVTISVDTSKNQ VSLK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 764
RVTISVDTSKNQ VSLK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 765
RVTISVDTSKNQ VSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 766
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R LTIS KDTSK SQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 786
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R LTIS KDTSKNQ VSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 794
R LTIS KDTSKNQ VSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 795
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R LTISVD NSK SQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 807
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R LTISVD NSK SQFSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 809
R LTISVD NSK SQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 810
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R LTISVD NSKNQ VSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 814
R LTISVD NSKNQ VSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 815
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RVTIS KD NSK SQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 863
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RVTIS KD NSK SQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 866
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RVTIS KD NSKNQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 869
RVTIS KD NSKNQ VSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 870
RVTIS KD NSKNQ VSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 871
RVTIS KD NSKNQ VSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 872
RVTIS KD NSKNQ VSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 873
RVTIS KD NSKNQFS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 874
RVTIS KD NSKNQFS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 875
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RVTIS KD NSKNQFSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 878
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RVTIS KD NSKNQFSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 881
RVTIS KD NSKNQFSLKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 882
RVTIS KD NSKNQFSLKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 883
RVTIS KDTSK SQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 884
RVTIS KDTSK SQ VSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 885
RVTIS KDTSK SQ VSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 886
RVTIS KDTSK SQ VSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 887
RVTIS KDTSK SQ VSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 888
RVTIS KDTSK SQFS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 889
RVTIS KDTSK SQFS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 890
RVTIS KDTSK SQFS FKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 891
RVTIS KDTSK SQFS FKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 892
RVTIS KDTSK SQFSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 893
RVTIS KDTSK SQFSLK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 894
RVTIS KDTSK SQFSLK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 895
RVTIS KDTSK SQFSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 896
RVTIS KDTSK SQFSLKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 897
RVTIS KDTSK SQFSLKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 898
RVTIS KDTSKNQ VS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 899
RVTIS KDTSKNQ VS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 900
RVTIS KDTSKNQ VS FKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 901
RVTIS KDTSKNQ VS FKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 902
RVTIS KDTSKNQ VSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 903
RVTIS KDTSKNQ VSLK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 904
RVTIS KDTSKNQ VSLK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 905
RVTIS KDTSKNQ VSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 906
RVTIS KDTSKNQ VSLKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 907
RVTIS KDTSKNQ VSLKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 908
RVTIS KDTSKNQFS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 909
RVTIS KDTSKNQFS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 910
RVTIS KDTSKNQFS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 911
RVTIS KDTSKNQFS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 912
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RVTIS KDTSKNQFSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 918
RVTISVD NSK SQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 919
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RVTISVD NSK SQ VSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 921
RVTISVD NSK SQ VSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 922
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RVTISVD NSK SQFS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 924
RVTISVD NSK SQFS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 925
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RVTISVD NSK SQFSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 931
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RVTISVD NSKNQ VS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 935
RVTISVD NSKNQ VS FKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 936
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RVTISVD NSKNQ VSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 938
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RVTISVD NSKNQ VSLK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 940
RVTISVD NSKNQ VSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 941
RVTISVD NSKNQ VSLKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 942
RVTISVD NSKNQ VSLKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 943
RVTISVD NSKNQFS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 944
RVTISVD NSKNQFS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 945
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RVTISVD NSKNQFS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 947
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RVTISVD NSKNQFSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 950
RVTISVD NSKNQFSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 951
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RVTISVDTSK SQ VSLKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 963
RVTISVDTSK SQFS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 964
RVTISVDTSK SQFS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 965
RVTISVDTSK SQFS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 966
RVTISVDTSK SQFS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 967
RVTISVDTSK SQFS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 968
RVTISVDTSK SQFS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 969
RVTISVDTSK SQFSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 970
RVTISVDTSK SQFSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 971
RVTISVDTSK SQFSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 972
RVTISVDTSK SQFSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 973
RVTISVDTSKNQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 974
RVTISVDTSKNQ VS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 975
RVTISVDTSKNQ VS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 976
RVTISVDTSKNQ VS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 977
RVTISVDTSKNQ VS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 978
RVTISVDTSKNQ VS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 979
RVTISVDTSKNQ VSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 980
RVTISVDTSKNQ VSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 981
RVTISVDTSKNQ VSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 982
RVTISVDTSKNQ VSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 983
RVTISVDTSKNQFS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 984
RVTISVDTSKNQFS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 985
RVTISVDTSKNQFS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 986
RVTISVDTSKNQFS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 987
RVTISVDTSKNQFSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 988
R LTIS KD NSK SQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 989
R LTIS KD NSK SQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 990
R LTIS KD NSK SQFSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 991
R LTIS KD NSK SQFSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 992
R LTIS KD NSK SQFSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 993
R LTIS KD NSK SQFSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 994
R LTIS KD NSKNQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 995
R LTIS KD NSKNQ VSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 996
R LTIS KD NSKNQ VSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 997
R LTIS KD NSKNQ VSLKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 998
R LTIS KD NSKNQ VSLKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 999
R LTIS KD NSKNQFS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1000
R LTIS KD NSKNQFS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1001
R LTIS KD NSKNQFS FKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1002
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R LTIS KD NSKNQFSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1004
R LTIS KD NSKNQFSLK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1005
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R LTIS KD NSKNQFSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1007
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R LTIS KDTSK SQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1010
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R LTISVD NSK SQFS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1050
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RVTIS KDTSK SQFS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1160
RVTIS KDTSK SQFS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1161
RVTIS KDTSK SQFS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1162
RVTIS KDTSK SQFS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1163
RVTIS KDTSK SQFS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1164
RVTIS KDTSK SQFS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1165
RVTIS KDTSK SQFSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1166
RVTIS KDTSK SQFSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1167
RVTIS KDTSK SQFSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1168
RVTIS KDTSK SQFSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1169
RVTIS KDTSKNQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1170
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RVTIS KDTSKNQ VS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1175
RVTIS KDTSKNQ VSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1176
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RVTIS KDTSKNQFSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1184
RVTISVD NSK SQ VS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1185
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RVTISVD NSK SQ VS FKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1188
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RVTISVD NSK SQ VSLKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1193
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RVTISVD NSK SQFS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1196
RVTISVD NSK SQFS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1197
RVTISVD NSK SQFS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1198
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RVTISVD NSK SQFS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1200
RVTISVD NSK SQFSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1201
RVTISVD NSK SQFSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1202
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RVTISVD NSKNQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1205
RVTISVD NSKNQ VS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1206
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RVTISVDTSK SQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1220
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RVTISVDTSK SQ VS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1225
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RVTISVDTSK SQ VSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1229
RVTISVDTSK SQFS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1230
RVTISVDTSK SQFS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1231
RVTISVDTSK SQFS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1232
RVTISVDTSK SQFS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1233
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RVTISVDTSKNQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1240
R LTIS KD NSK SQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1241
R LTIS KD NSK SQ VSLK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1242
R LTIS KD NSK SQ VSLKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1243
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R LTIS KD NSK SQFS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1247
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R LTIS KD NSK SQFSLK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1251
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R LTIS KD NSKNQ VSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1263
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R LTIS KD NSKNQFS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1266
R LTIS KD NSKNQFS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1267
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R LTIS KD NSKNQFS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1269
R LTIS KD NSKNQFS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1270
R LTIS KD NSKNQFS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1271
R LTIS KD NSKNQFSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1272
R LTIS KD NSKNQFSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1273
R LTIS KD NSKNQFSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1274
R LTIS KD NSKNQFSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1275
R LTIS KDTSK SQ VS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1276
R LTIS KDTSK SQ VS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1277
R LTIS KDTSK SQ VS FKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1278
R LTIS KDTSK SQ VS FKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1279
R LTIS KDTSK SQ VSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1280
R LTIS KDTSK SQ VSLK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1281
R LTIS KDTSK SQ VSLK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1282
R LTIS KDTSK SQ VSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1283
R LTIS KDTSK SQ VSLKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1284
R LTIS KDTSK SQ VSLKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1285
R LTIS KDTSK SQFS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1286
R LTIS KDTSK SQFS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1287
R LTIS KDTSK SQFS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1288
R LTIS KDTSK SQFS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1289
R LTIS KDTSK SQFS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1290
R LTIS KDTSK SQFS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1291
R LTIS KDTSK SQFSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1292
R LTIS KDTSK SQFSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1293
R LTIS KDTSK SQFSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1294
R LTIS KDTSK SQFSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1295
R LTIS KDTSKNQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1296
R LTIS KDTSKNQ VS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1297
R LTIS KDTSKNQ VS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1298
R LTIS KDTSKNQ VS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1299
R LTIS KDTSKNQ VS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1300
R LTIS KDTSKNQ VS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1301
R LTIS KDTSKNQ VSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1302
R LTIS KDTSKNQ VSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1303
R LTIS KDTSKNQ VSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1304
R LTIS KDTSKNQ VSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1305
R LTIS KDTSKNQFS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1306
R LTIS KDTSKNQFS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1307
R LTIS KDTSKNQFS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1308
R LTIS KDTSKNQFS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1309
R LTIS KDTSKNQFSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1310
R LTISVD NSK SQ VS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1311
R LTISVD NSK SQ VS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1312
R LTISVD NSK SQ VS FKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1313
R LTISVD NSK SQ VS FKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1314
R LTISVD NSK SQ VSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1315
R LTISVD NSK SQ VSLK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1316
R LTISVD NSK SQ VSLK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1317
R LTISVD NSK SQ VSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1318
R LTISVD NSK SQ VSLKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1319
R LTISVD NSK SQ VSLKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1320
R LTISVD NSK SQFS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1321
R LTISVD NSK SQFS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1322
R LTISVD NSK SQFS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1323
R LTISVD NSK SQFS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1324
R LTISVD NSK SQFS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1325
R LTISVD NSK SQFS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1326
R LTISVD NSK SQFSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1327
R LTISVD NSK SQFSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1328
R LTISVD NSK SQFSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1329
R LTISVD NSK SQFSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1330
R LTISVD NSKNQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1331
R LTISVD NSKNQ VS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1332
R LTISVD NSKNQ VS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1333
R LTISVD NSKNQ VS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1334
R LTISVD NSKNQ VS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1335
R LTISVD NSKNQ VS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1336
R LTISVD NSKNQ VSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1337
R LTISVD NSKNQ VSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1338
R LTISVD NSKNQ VSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1339
R LTISVD NSKNQ VSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1340
R LTISVD NSKNQFS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1341
R LTISVD NSKNQFS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1342
R LTISVD NSKNQFS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1343
R LTISVD NSKNQFS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1344
R LTISVD NSKNQFSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1345
R LTISVDTSK SQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1346
R LTISVDTSK SQ VS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1347
R LTISVDTSK SQ VS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1348
R LTISVDTSK SQ VS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1349
R LTISVDTSK SQ VS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1350
R LTISVDTSK SQ VS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1351
R LTISVDTSK SQ VSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1352
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R LTISVDTSKNQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1363
R LTISVDTSKNQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1364
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R LTISVDTSKNQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1366
RVTIS KD NSK SQ VS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1367
RVTIS KD NSK SQ VS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1368
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RVTIS KD NSK SQFSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1383
RVTIS KD NSK SQFSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1384
RVTIS KD NSK SQFSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1385
RVTIS KD NSK SQFSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1386
RVTIS KD NSKNQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1387
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RVTIS KD NSKNQ VS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1390
RVTIS KD NSKNQ VS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1391
RVTIS KD NSKNQ VS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1392
RVTIS KD NSKNQ VSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1393
RVTIS KD NSKNQ VSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1394
RVTIS KD NSKNQ VSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1395
RVTIS KD NSKNQ VSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1396
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RVTIS KD NSKNQFS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1399
RVTIS KD NSKNQFS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1400
RVTIS KD NSKNQFSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1401
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RVTIS KDTSK SQ VS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1403
RVTIS KDTSK SQ VS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1404
RVTIS KDTSK SQ VS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1405
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RVTIS KDTSK SQFS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1413
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RVTIS KDTSKNQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1421
RVTIS KDTSKNQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1422
RVTISVD NSK SQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1423
RVTISVD NSK SQ VS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1424
RVTISVD NSK SQ VS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1425
RVTISVD NSK SQ VS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1426
RVTISVD NSK SQ VS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1427
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RVTISVD NSK SQ VSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1429
RVTISVD NSK SQ VSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1430
RVTISVD NSK SQ VSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1431
RVTISVD NSK SQ VSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1432
RVTISVD NSK SQFS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1433
RVTISVD NSK SQFS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1434
RVTISVD NSK SQFS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1435
RVTISVD NSK SQFS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1436
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RVTISVD NSKNQ VS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1438
RVTISVD NSKNQ VS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1439
RVTISVD NSKNQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1440
RVTISVD NSKNQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1441
RVTISVD NSKNQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1442
RVTISVD NSKNQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1443
RVTISVDTSK SQ VS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1444
RVTISVDTSK SQ VS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1445
RVTISVDTSK SQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1446
RVTISVDTSK SQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1447
RVTISVDTSK SQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1448
RVTISVDTSK SQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1449
RVTISVDTSKNQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1450
R LTIS KD NSK SQ VS FK MSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1451
R LTIS KD NSK SQ VS FKLSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1452
R LTIS KD NSK SQ VS FKLSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1453
R LTIS KD NSK SQ VS FKLSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1454
R LTIS KD NSK SQ VSLK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1455
R LTIS KD NSK SQ VSLK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1456
R LTIS KD NSK SQ VSLK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1457
R LTIS KD NSK SQ VSLKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1458
R LTIS KD NSK SQ VSLKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1459
R LTIS KD NSK SQ VSLKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1460
R LTIS KD NSK SQFS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1461
R LTIS KD NSK SQFS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1462
R LTIS KD NSK SQFS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1463
R LTIS KD NSK SQFS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1464
R LTIS KD NSK SQFS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1465
R LTIS KD NSK SQFS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1466
R LTIS KD NSK SQFSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1467
R LTIS KD NSK SQFSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1468
R LTIS KD NSK SQFSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1469
R LTIS KD NSK SQFSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1470
R LTIS KD NSKNQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1471
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R LTIS KD NSKNQ VS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1474
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R LTIS KD NSKNQ VSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1480
R LTIS KD NSKNQFS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1481
R LTIS KD NSKNQFS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1482
R LTIS KD NSKNQFS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1483
R LTIS KD NSKNQFS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1484
R LTIS KD NSKNQFSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1485
R LTIS KDTSK SQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1486
R LTIS KDTSK SQ VS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1487
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R LTIS KDTSK SQ VS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1489
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R LTIS KDTSK SQFS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1499
R LTIS KDTSK SQFSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1500
R LTIS KDTSKNQ VS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1501
R LTIS KDTSKNQ VS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1502
R LTIS KDTSKNQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1503
R LTIS KDTSKNQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1504
R LTIS KDTSKNQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1505
R LTIS KDTSKNQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1506
R LTISVD NSK SQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1507
R LTISVD NSK SQ VS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1508
R LTISVD NSK SQ VS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1509
R LTISVD NSK SQ VS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1510
R LTISVD NSK SQ VS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1511
R LTISVD NSK SQ VS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1512
R LTISVD NSK SQ VSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1513
R LTISVD NSK SQ VSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1514
R LTISVD NSK SQ VSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1515
R LTISVD NSK SQ VSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1516
R LTISVD NSK SQFS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1517
R LTISVD NSK SQFS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1518
R LTISVD NSK SQFS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1519
R LTISVD NSK SQFS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1520
R LTISVD NSK SQFSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1521
R LTISVD NSKNQ VS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1522
R LTISVD NSKNQ VS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1523
R LTISVD NSKNQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1524
R LTISVD NSKNQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1525
R LTISVD NSKNQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1526
R LTISVD NSKNQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1527
R LTISVDTSK SQ VS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1528
R LTISVDTSK SQ VS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1529
R LTISVDTSK SQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1530
R LTISVDTSK SQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1531
R LTISVDTSK SQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1532
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R LTISVDTSKNQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1534
RVTIS KD NSK SQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1535
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RVTIS KD NSK SQ VS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1538
RVTIS KD NSK SQ VS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1539
RVTIS KD NSK SQ VS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1540
RVTIS KD NSK SQ VSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1541
RVTIS KD NSK SQ VSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1542
RVTIS KD NSK SQ VSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1543
RVTIS KD NSK SQ VSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1544
RVTIS KD NSK SQFS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1545
RVTIS KD NSK SQFS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1546
RVTIS KD NSK SQFS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1547
RVTIS KD NSK SQFS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1548
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RVTIS KD NSKNQ VS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1550
RVTIS KD NSKNQ VS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1551
RVTIS KD NSKNQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1552
RVTIS KD NSKNQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1553
RVTIS KD NSKNQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1554
RVTIS KD NSKNQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1555
RVTIS KDTSK SQ VS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1556
RVTIS KDTSK SQ VS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1557
RVTIS KDTSK SQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1558
RVTIS KDTSK SQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1559
RVTIS KDTSK SQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1560
RVTIS KDTSK SQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1561
RVTIS KDTSKNQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1562
RVTISVD NSK SQ VS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1563
RVTISVD NSK SQ VS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1564
RVTISVD NSK SQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1565
RVTISVD NSK SQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1566
RVTISVD NSK SQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1567
RVTISVD NSK SQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1568
RVTISVD NSKNQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1569
RVTISVDTSK SQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1570
R LTIS KD NSK SQ VS FK MSS LTAADTAVYYCAR 1C1 1571
R LTIS KD NSK SQ VS FK MSSV QAADTAVYYCAR 1C1 1572
R LTIS KD NSK SQ VS FK MSSVTA QDTAVYYCAR 1C1 1573
R LTIS KD NSK SQ VS FKLSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1574
R LTIS KD NSK SQ VS FKLSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1575
R LTIS KD NSK SQ VS FKLSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1576
R LTIS KD NSK SQ VSLK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1577
R LTIS KD NSK SQ VSLK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1578
R LTIS KD NSK SQ VSLK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1579
R LTIS KD NSK SQ VSLKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1580
R LTIS KD NSK SQFS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1581
R LTIS KD NSK SQFS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1582
R LTIS KD NSK SQFS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1583
R LTIS KD NSK SQFS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1584
R LTIS KD NSK SQFSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1585
R LTIS KD NSKNQ VS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1586
R LTIS KD NSKNQ VS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1587
R LTIS KD NSKNQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1588
R LTIS KD NSKNQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1589
R LTIS KD NSKNQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1590
R LTIS KD NSKNQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1591
R LTIS KDTSK SQ VS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1592
R LTIS KDTSK SQ VS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1593
R LTIS KDTSK SQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1594
R LTIS KDTSK SQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1595
R LTIS KDTSK SQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1596
R LTIS KDTSK SQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1597
R LTIS KDTSKNQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1598
R LTISVD NSK SQ VS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1599
R LTISVD NSK SQ VS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1600
R LTISVD NSK SQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1601
R LTISVD NSK SQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1602
R LTISVD NSK SQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1603
R LTISVD NSK SQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1604
R LTISVD NSKNQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1605
R LTISVDTSK SQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1606
RVTIS KD NSK SQ VS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1607
RVTIS KD NSK SQ VS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1608
RVTIS KD NSK SQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1609
RVTIS KD NSK SQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1610
RVTIS KD NSK SQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1611
RVTIS KD NSK SQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1612
RVTIS KD NSKNQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1613
RVTIS KDTSK SQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1614
RVTISVD NSK SQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1615
R LTIS KD NSK SQ VS FK MSS LQAADTAVYYCAR 1C1 1616
R LTIS KD NSK SQ VS FK MSS LTA QDTAVYYCAR 1C1 1617
R LTIS KD NSK SQ VS FK MSSV QA QDTAVYYCAR 1C1 1618
R LTIS KD NSK SQ VS FKLSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1619
R LTIS KD NSK SQ VSLK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1620
R LTIS KD NSK SQFS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1621
R LTIS KD NSKNQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1622
R LTIS KDTSK SQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1623
R LTISVD NSK SQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1624
RVTIS KD NSK SQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1625
R LTIS KD NSK SQ VS FK MSS LQA QDTAVYYCAR 1C1 1626
RVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1627
R LTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1628
RVTISRDTSK SQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1629
RVTISRDTSKNQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1630
RVTISRDTSKNQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1631
R LTISRDTSK SQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1632
R LTISRDTSKNQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1633
R LTISRDTSKNQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1634
RVTISRDTSK SQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1635
RVTISRDTSK SQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1636
RVTISRDTSKNQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1637
R LTISRDTSK SQ VSLKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1638
R LTISRDTSK SQFS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1639
R LTISRDTSKNQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1640
RVTISRDTSK SQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1641
R LTISRDTSK SQ VS FKLSSVTAADTAVYYCAR 1C1 1642
RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 3P10, 5F12, 25M22, 17J16 1643
R FTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 3P10 1644
RVT FTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 3P10 1645
RVTIT LDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 3P10 1646
RVTITADESTSTAYMELS NLRSEDTAVYYCAR 3P10 1647
RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV FYCAR 3P10 1648
R FT FTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 3P10 1649
R FTIT LDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 3P10 1650
R FTITADESTSTAYMELS NLRSEDTAVYYCAR 3P10 1651
R FTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV FYCAR 3P10 1652
RVT FT LDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 3P10 1653
RVT FTADESTSTAYMELS NLRSEDTAVYYCAR 3P10 1654
RVT FTADESTSTAYMELSSLRSEDTAV FYCAR 3P10 1655
RVTIT LDESTSTAYMELS NLRSEDTAVYYCAR 3P10 1656
RVTIT LDESTSTAYMELSSLRSEDTAV FYCAR 3P10 1657
RVTITADESTSTAYMELS NLRSEDTAV FYCAR 3P10 1658
R FT FT LDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 3P10 1659
R FT FTADESTSTAYMELS NLRSEDTAVYYCAR 3P10 1660
R FT FTADESTSTAYMELSSLRSEDTAV FYCAR 3P10 1661
RVT FT LDESTSTAYMELS NLRSEDTAVYYCAR 3P10 1662
RVT FT LDESTSTAYMELSSLRSEDTAV FYCAR 3P10 1663
RVT FTADESTSTAYMELS NLRSEDTAV FYCAR 3P10 1664
RVTIT LDESTSTAYMELS NLRSEDTAV FYCAR 3P10 1665
R FT FT LDESTSTAYMELS NLRSEDTAVYYCAR 3P10 1666
R FT FT LDESTSTAYMELSSLRSEDTAV FYCAR 3P10 1667
R FT FTADESTSTAYMELS NLRSEDTAV FYCAR 3P10 1668
RVT FT LDESTSTAYMELS NLRSEDTAV FYCAR 3P10 1669
R FT FT LDESTSTAYMELS NLRSEDTAV FYCAR 3P10 1670
RVTLTADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCAR 3P10 1671
R FTLTADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCAR 3P10 1672
RVT FTADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCAR 3P10 1673
RVTLTADTSTDTAY LELSSLRSEDTAVYFCAR 3P10 1674
R FT FTADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCAR 3P10 1675
R FTLTADTSTDTAY LELSSLRSEDTAVYFCAR 3P10 1676
RVT FTADTSTDTAY LELSSLRSEDTAVYFCAR 3P10 1677
R FT FTADTSTDTAY LELSSLRSEDTAVYFCAR 3P10 1678
R ATITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12, 25M22, 17J16 1679
RVT LTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12, 25M22, 17J16 1680
RVTITAD KSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12, 25M22 1681
R AT LTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12, 25M22, 17J16 1682
R ATITAD KSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12, 25M22 1683
RVT LTAD KSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12, 25M22 1684
R AT LTAD KSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12, 25M22 1685
R ATITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 17J16 1686
RVTITADES SSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 17J16 1687
RVTITADESTSTAY LELSSLRSEDTAVYYCAR 17J16 1688
RVTITADESTSTAYMELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1689
R ATITADES SSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 17J16 1690
R ATITADESTSTAY LELSSLRSEDTAVYYCAR 17J16 1691
R ATITADESTSTAYMELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1692
RVT LTADES SSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 17J16 1693
RVT LTADESTSTAY LELSSLRSEDTAVYYCAR 17J16 1694
RVT LTADESTSTAYMELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1695
RVTITADES SSTAY LELSSLRSEDTAVYYCAR 17J16 1696
RVTITADES SSTAYMELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1697
RVTITADESTSTAY LELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1698
R AT LTADES SSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 17J16 1699
R AT LTADESTSTAY LELSSLRSEDTAVYYCAR 17J16 1700
R AT LTADESTSTAYMELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1701
R ATITADES SSTAY LELSSLRSEDTAVYYCAR 17J16 1702
R ATITADES SSTAYMELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1703
R ATITADESTSTAY LELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1704
RVT LTADES SSTAY LELSSLRSEDTAVYYCAR 17J16 1705
RVT LTADES SSTAYMELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1706
RVT LTADESTSTAY LELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1707
RVTITADES SSTAY LELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1708
R AT LTADES SSTAY LELSSLRSEDTAVYYCAR 17J16 1709
R AT LTADES SSTAYMELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1710
R AT LTADESTSTAY LELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1711
R ATITADES SSTAY LELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1712
RVT LTADES SSTAY LELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1713
R AT LTADES SSTAY LELS RLRSEDTAVYYCAR 17J16 1714
RVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12 1715
R ATITRDESASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12 1716
RVT LTRDESASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12 1717
RVTITRD KSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12 1718
R AT LTRDESASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12 1719
R ATITRD KSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12 1720
RVT LTRD KSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12 1721
R AT LTRD KSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR 5F12 1722
QVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR 25M22 1723
Q ATISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR 25M22 1724
QVT LSADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR 25M22 1725
Q AT LSADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR 25M22 1726
VH 構架 4 (FR4)      
WGQGTLVTVSS 1C1, 3P10, 5F12 1727
WGQGTTVTVSS 3P10, 25M22, 17J16 1728
VL 人類化純系 SEQ ID NO:
VL 構架 1 (FR1)      
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC 1C1, 3P10, 5F12, 25M22, 17J16 1729
DVV LTQSPLSLPVTLGQPASISC 1C1, 3P10, 5F12, 25M22, 17J16 1730
DVVLTQSPLSLPVTLG DPASISC 1C1 1731
DVV LTQSPLSLPVTLG DPASISC 1C1 1732
D IVMTQSPLSLPVTLGQPASISC 3P10, 5F12 1733
D IV LTQSPLSLPVTLGQPASISC 3P10, 5F12 1734
DV AMTQSPLSLPVTLGQPASISC 17J16 1735
DV ALTQSPLSLPVTLGQPASISC 17J16 1736
DVVLTQTPLSLPVSPGDQASISC 1C1 1737
D IVMTQTPLSLPVSPGDQASISC 1C1 1738
DIV MTQTPLSLPVSPGDQASISC 1C1 1739
D IV MTQTPLSLPVSPGDQASISC 1C1 1740
DIELTQSPASLAVSLGQRATISC 3P10 1741
DI VLTQSPASLAVSLGQRATISC 3P10 1742
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC 5F12 1743
DIV LTQSPDSLAVSLGERATINC 5F12 1744
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC 5F12 1745
DIQ LTQSPSSLSASVGDRVTITC 5F12 1746
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC 5F12 1747
EIVLTQSPATLS VSPGERATLSC 5F12 1748
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC 25M22 1749
E VVLTQSPGTLSLSPGERATLSC 25M22 1750
VL 構架 2 (FR2)      
WFQQRPGQSPRRLIY 1C1, 3P10, 5F12, 25M22, 17J16 1751
W YQQRPGQSPRRLIY 1C1, 5F12, 25M22 1752
WFQQ KPGQSPRRLIY 1C1 1753
WFQQRPGQSP KRLIY 1C1, 17J16 1754
WFQQRPGQSPR LLIY 1C1, 3P10, 5F12, 25M22 1755
W YQQ KPGQSPRRLIY 1C1 1756
W YQQRPGQSP KRLIY 1C1 1757
W YQQRPGQSPR LLIY 1C1, 5F12, 25M22 1758
WFQQ KPGQSP KRLIY 1C1 1759
WFQQ KPGQSPR LLIY 1C1 1760
WFQQRPGQSP KLLIY 1C1 1761
W YQQ KPGQSP KRLIY 1C1 1762
W YQQ KPGQSPR LLIY 1C1 1763
W YQQRPGQSP KLLIY 1C1 1764
WFQQ KPGQSP KLLIY 1C1 1765
W YQQ KPGQSP KLLIY 1C1 1766
W LQQRPGQSPRRLIY 17J16 1767
W LQQRPGQSP KRLIY 17J16 1768
WFQQRPGQSPRRLI F 25M22 1769
W YQQRPGQSPRRLI F 25M22 1770
WFQQRPGQSPR LLI F 25M22 1771
W YQQRPGQSPR LLI F 25M22 1772
WYLQKPGQSPKLLIY 1C1 1773
WYQQKPGQPPKLLIY 3P10, 5F12 1774
WYQQKPGKAPKLLIY 5F12 1775
WYQQKPGQAPRLLIY 5F12, 25M22 1776
WYQQKPGQAPRLLI F 25M22 1777
VL 構架 3 (FR3)      
GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC 1C1, 3P10, 5F12, 25M22, 17J16 1778
GVPDRFSGSGSG ADFTLKISRVEAEDVGVYYC 17J16 1779
GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVY FC 1C1, 3P10 1780
GVPDRFSGSGS RTDFTLKISRVEAEDVGVYYC 5F12 1781
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC 5F12 1782
GVPDRFSGSGS RTDFTLTISSLQAEDVAVYYC 5F12 1783
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISS VQAEDVAVYYC 5F12 1784
GVPDRFSGSGS RTDFTLTISS VQAEDVAVYYC 5F12 1785
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC 5F12 1786
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISS VQPEDFATYYC 5F12 1787
GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC 5F12 1788
G VPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC 5F12 1789
GIPARFSGSGSGTDFTLTISS VEPEDFAVYYC 5F12 1790
G VPARFSGSGSGTDFTLTISS VEPEDFAVYYC 5F12 1791
GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC 25M22 1792
VL 構架 4 (FR4)      
FGGGTKVEIK 1C1, 3P10, 5F12, 25M22, 17J16 1793
FGSGTKLEIK 1C1, 3P10 1794
在某些實施例中，本文中所描述之抗體或其片段包含VH區，其包含：(1)具有選自SEQ ID NO:570-578之胺基酸序列的VH FR1；(2)具有選自SEQ ID NO:579-602之胺基酸序列的VH FR2；(3)具有選自SEQ ID NO:603-1726之胺基酸序列的VH FR3；及/或(4)具有選自SEQ ID NO:1727-1728之胺基酸的VH FR4。因此，在一些態樣中，人類化抗體包含VH區，其包括具有選自SEQ ID NO:570-578之胺基酸序列的VH FR1。在一些態樣中，人類化抗體包含VH區，其包括具有選自SEQ ID NO:579-602之胺基酸序列的VH FR2。在一些態樣中，人類化抗體包含VH區，其包括具有選自SEQ ID NO:603-1726之胺基酸序列的VH FR3。在一些態樣中，人類化抗體包含VH區，其包括具有選自SEQ ID NO:1727-1728之胺基酸的VH FR4。 在某些實施例中，本文中所描述之抗體或其片段包含VL區，其包含：(1)具有選自SEQ ID NO:1729-1750之胺基酸序列的VL FR1；(2)具有選自SEQ ID NO:1751-1777之胺基酸序列的VL FR2；(3)具有選自SEQ ID NO:1778-1792之胺基酸序列的VL FR3；及/或(4)具有選自SEQ ID NO:1793-1794之胺基酸的VL FR4。因此，在一些態樣中，人類化抗體包含VL區，其包括具有選自SEQ ID NO:1729-1750之胺基酸序列的VL FR1。在一些態樣中，人類化抗體包含VL區，其包括具有選自SEQ ID NO:1751-1777之胺基酸序列的VL FR2。在一些態樣中，人類化抗體包含VL區，其包括具有選自SEQ ID NO:1778-1792之胺基酸序列的VL FR3。在一些態樣中，人類化抗體包含VL區，其包括具有選自SEQ ID NO:1793-1794之胺基酸的VL FR4。 在某些實施例中，本文中所描述之抗體或其片段包含VH區及VL區，其中VH區進一步包含：(1)具有選自SEQ ID NO:570-578之胺基酸序列的VH FR1；(2)具有選自SEQ ID NO:579-602之胺基酸序列的VH FR2；(3)具有選自SEQ ID NO:603-1726之胺基酸序列的VH FR3；及/或(4)具有SEQ ID NO:1727-1728之胺基酸序列的VH FR4；且其中VL區進一步包含：(1)具有選自SEQ ID NO:1729-1750之胺基酸序列的VL FR1；(2)具有選自SEQ ID NO:1751-1777之胺基酸序列的VL FR2；(3)具有選自SEQ ID NO:1778-1792之胺基酸序列的VL FR3；及/或(4)具有選自SEQ ID NO:1793-1794之胺基酸的VL FR4。 本文亦提供包含表25中列舉之一或多個(例如一個、二個、三個或四個)VH FR及一或多個(例如一個、二個、三個或四個)VL FR之抗體。特定言之，本發明提供包含以下之抗體：VH FR1 (SEQ ID NO:570-578)及VL FR1 (SEQ ID NO:1729-1750)；VH FR1 (SEQ ID NO:570-578)及VL FR2 (SEQ ID NO:1751-1777)；VH FR1 (SEQ ID NO:570-578)及VL FR3 (SEQ ID NO:1778-1792)；VH FR1 (SEQ ID NO:570-578)及VL FR4 (SEQ ID NO:1793-1794)；VH FR2 (SEQ ID NO:579-602)及VL FR1 (SEQ ID NO:1729-1750)；VH FR2 (SEQ ID NO:579-602)及VL FR2 (SEQ ID NO:1751-1777)；VH FR2 (SEQ ID NO:579-602)及VL FR3 (SEQ ID NO:1778-1792)；VH FR2 (SEQ ID NO:579-602)及VL FR4 (SEQ ID NO:1793-1794)；VH FR3 (SEQ ID NO:603-1726)及VL FR1 (SEQ ID NO:1729-1750)；VH FR3 (SEQ ID NO:603-1726)及VL FR2 (SEQ ID NO:1751-1777)；VH FR3 (SEQ ID NO:603-1726)及VL FR3 (SEQ ID NO:1778-1792)；VH FR3 (SEQ ID NO:603-1726)及VL FR4 (SEQ ID NO:1793-1794)；VH FR4 (SEQ ID 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在某些實施例中，使用本文所提供之抗體之組合物及方法之抗體包括本文中所描述之抗GFRAL單株抗體，例如在實例章節中。任何抗GFRAL抗體可用於本文所提供之任何方法中。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:13之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:15之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:23之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:25之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:27之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:29之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:31之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:33之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:35之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:37之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:39之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:480之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:482之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:484之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:486之胺基酸序列，或其人類化變異體。 在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:24之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:28之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:30之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:32之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:34之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:36之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:38之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:40之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:481之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:483之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:485之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VL區，其包含SEQ ID NO:487之胺基酸序列，或其人類化變異體。 在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:13之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:15之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:23之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:24之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:25之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:27之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:28之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:29之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:30之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:31之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，包含SEQ ID NO:32之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:33之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:34之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:35之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:36之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:37之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:38之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:39之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:40之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:480之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:481之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:482之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:483之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:484之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:485之胺基酸序列，或其人類化變異體。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含VH區，其包含SEQ ID NO:486之胺基酸序列，或其人類化變異體，及VL區，其包含SEQ ID NO:487之胺基酸序列，或其人類化變異體。 在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:4之VL區之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:9之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:11之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:13之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:15之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:17之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:19之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:21之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:24之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:28之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:29之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:30之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:32之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:34之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:36之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:37之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:38之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:39之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:40之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:480之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:481之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:482之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:483之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:484之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:485之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在本文中提供之多種方法之一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:486之胺基酸序列之VH域的VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，及包含SEQ ID NO:487之胺基酸序列之VL區的VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。亦預期本文中所描述之所列舉之其他VH域、VL域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列用於本文中提供之多種方法。 1. 多株抗體本發明之抗體可包含多株抗體。熟習此項技術者已知製備多株抗體之方法。多株抗體可在哺乳動物中產生，例如藉由免疫劑及(若需要)佐劑之一或多次注射。通常，將藉由多次皮下或腹膜內注射在哺乳動物中注射免疫劑及/或佐劑。免疫劑可包括GFRAL多肽或其融合蛋白。其可適用於使免疫劑與經免疫之哺乳動物中已知為免疫原性的蛋白質結合或藉由蛋白質及一或多種佐劑對哺乳動物進行免疫接種。此類免疫原性蛋白質之實例包括(但不限於)匙孔螺血氰蛋白、血清白蛋白、牛甲狀球蛋白及大豆胰蛋白酶抑制劑。可使用之佐劑之實例包括Ribi、CpG、Poly 1C、弗氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant)及MPL-TDM佐劑(單磷醯基脂質A、合成海藻糖二黴菌酸酯)。可由熟習此項技術者在無不當實驗情況下選擇免疫接種方案。接著可將哺乳動物抽血，且分析血清之GFRAL抗體效價。若需要，可對哺乳動物進行增強免疫直至抗體效價增加或平穩。或者或另外，可自經免疫之動物獲得淋巴細胞以用於如下文所述之單株抗體自融合瘤之融合及製備。 2. 單株抗體或者，本發明之抗體可為單株抗體。單株抗體可使用首先由Kohler等人, Nature, 256:495 (1975)描述之融合瘤方法製備，或可藉由重組型DNA方法製備(參見例如美國專利案第4,816,567號)。 在融合瘤方法中，如上文所描述使小鼠或其他適合的宿主動物(諸如倉鼠)免疫以引發淋巴細胞，其產生或能夠產生將特異性結合於用於免疫接種之蛋白質的抗體。或者，淋巴細胞可活體外免疫。在免疫接種之後，分離淋巴細胞且接著使用適合的融合劑(諸如聚乙二醇)與骨髓瘤細胞株融合以形成融合瘤細胞(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 第59-103頁 (Academic Press, 1986))。 將由此製備之融合瘤細胞接種且在適合的培養基中生長，該培養基較佳含有一或多種可抑制未融合之親本骨髓瘤細胞(亦稱為融合搭配物)之生長或存活的物質。舉例而言，若親本骨髓瘤細胞不含酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HGPRT或HPRT)，則用於融合瘤之選擇性培養基典型地包括次黃嘌呤、胺基蝶呤及胸苷(HAT培養基)，該等物質阻止HGPRT缺失型細胞之生長。 較佳融合搭配物骨髓瘤細胞係有效融合、支持所選擇之產抗體細胞之穩定高級抗體製備且對針對未融合之親本細胞選擇之選擇培養基敏感的細胞。較佳骨髓瘤細胞株為鼠類骨髓瘤株，諸如SP-2及衍生物，例如可自American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, USA購得之X63-Ag8-653細胞，及來源於可自Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, California USA購得之MOPC-21及MPC-11小鼠腫瘤之細胞。亦已描述人類骨髓瘤及小鼠-人類融合骨髓瘤細胞株用於製備人類單株抗體(Kozbor, J., Immunol., 133:3001 (1984)；及Brodeur等人, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 第51-63頁 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。 分析融合瘤細胞生長於其中之培養基中針對抗原之單株抗體的產生情況。藉由免疫沈澱或藉由活體外結合分析(諸如放射免疫分析(RIA)或酶聯結免疫吸附分析(ELISA))測定由融合瘤細胞產生之單株抗體的結合特異性。單株抗體之結合親和力可例如藉由Munson等人, Anal. Biochem., 107:220 (1980)之史卡查分析(Scatchard analysis)測定。 一旦鑑別產生具有所需特異性、親和力及/或活性之抗體的融合瘤細胞，純系可藉由限制稀釋程序次選殖及藉由標準方法生長(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 第59-103頁 (Academic Press, 1986))。用於此目的之適合的培養基包括例如D-MEM或RPMI-1640培養基。此外，融合瘤細胞可在動物中以腹水腫瘤形式活體內生長，例如藉由將細胞腹膜內注射至小鼠中。 藉由習知抗體純化程序(諸如親和層析(例如使用蛋白質A或蛋白質G-瓊脂糖)或離子交換層析、羥磷灰石層析、凝膠電泳、滲析等)自培養基、腹水流體或血清適合地分離由次純系分泌之單株抗體。 編碼單株抗體之DNA易於使用習知程序分離及測序(例如藉由使用能夠特異性結合於編碼鼠類抗體之重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)。融合瘤細胞充當此類DNA之較佳來源。一旦分離，可將DNA置放於表現載體中，其接著轉染至不以其他方式產生抗體蛋白質之宿主細胞(諸如大腸桿菌細胞、猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(Chinese Hamster Ovary；CHO)細胞或骨髓瘤細胞)中，以實現重組型宿主細胞中單株抗體之合成。關於編碼抗體之DNA之細菌中之重組表現的評述文章包括Skerra等人， Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262 (1993)及Plückthun, Immunol. Revs.130:151-188 (1992)。 在一些實施例中，結合GFRAL抗原決定基之抗體包含VH域之胺基酸序列及/或VL域之胺基酸序列，該VH域或VL域由與以下雜交之核苷酸序列編碼：(1)在嚴格條件(例如在約45℃下在6x氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)中與過濾器結合型DNA雜交，接著在約50-65℃下在0.2xSSC/0.1% SDS中進行一或多次洗滌)下、在高嚴格條件(例如在約45℃下在6xSSC中與過濾器結合型核酸雜交，接著在約68℃下在0.1xSSC/0.2% SDS中進行一或多次洗滌)下或在熟習此項技術者已知的其他嚴格雜交條件(參見例如Ausubel, F.M.等人編, 1989, Current Protocols in Molecular Biology, 第 I卷, Green Publishing Associates, Inc.及John Wiley & Sons, Inc., New York, 第6.3.1-6.3.6頁及第2.10.3頁)下編碼本文中所描述之VH及/或VL域中之任一者的核苷酸序列之補體。 在一些實施例中，結合GFRAL抗原決定基之抗體包含由核苷酸序列編碼之VH CDR之胺基酸序列或VL CDR之胺基酸序列，該核苷酸序列與在嚴格條件(例如在約45℃下在6X SSC中與過濾器結合型DNA雜交，接著在約50-65℃下在0.2X SSC/0.1% SDS中進行一或多次洗滌)下、在高嚴格條件(例如在約45℃下在6X SSC中與過濾器結合型核酸雜交，接著在約68℃下在0.1X SSC/0.2% SDS中進行一或多次洗滌)下或在熟習此項技術者已知的其他嚴格雜交條件(參見例如Ausubel, F.M.等人編, 1989, Current Protocols in Molecular Biology, 第I卷, Green Publishing Associates, Inc.及John Wiley & Sons, Inc., New York, 第6.3.1-6.3.6頁及第2.10.3頁)下編碼表1-24中描繪之VH CDR及/或VL CDR中之任一者的核苷酸序列之補體雜交。 在另一實施例中，可自使用例如 Antibody Phage Display: Methods and Protocols, P.M. O'Brien及R. Aitken編, Humana Press, Totawa N.J., 2002中描述之技術產生的抗體噬菌體文庫分離單株抗體或抗體片段。原則上，合成抗體純系藉由篩選噬菌體文庫來選擇，該等噬菌體文庫含有呈現與噬菌體鞘蛋白融合之抗體可變區(Fv)之各種片段的噬菌體。針對所需抗原篩選此類噬菌體文庫。能夠結合於所需抗原的表現Fv片段之純系吸附至抗原且因此與文庫中之非結合純系分離。結合純系接著自抗原溶離，且可藉由額外的抗原吸附/溶離循環進一步增濃。 可變域可功能性呈現於噬菌體上，以單鏈Fv (scFv)片段形式，其中VH及VL經由短、可撓性肽共價連接，或以Fab片段形式，其中其各自與恆定域融合且非共價相互作用，如例如Winter等人, Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)所描述。 VH及VL基因之譜系可藉由聚合酶鏈反應(PCR)分別選殖且在噬菌體文庫中隨機再組合，接著可如Winter等人, 見上文中所描述針對抗原結合純系搜索噬菌體文庫。來自經免疫之來源的文庫在無需構築融合瘤之情況下提供針對免疫原之高親和力抗體。或者，可選殖原生譜系以提供針對廣泛範圍之非自體抗原以及自體抗原之單一人類抗體來源而無需任何免疫接種，如Griffiths等人, EMBO J,12: 725-734 (1993)所描述。最終，亦可以合成方式如下製備原生文庫：自幹細胞選殖未改組V基因區段，且使用含有隨機序列之PCR引子編碼CDR3高度可變區及實現活體外改組，如Hoogenboom及Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)所描述。 可藉由此項技術中已知的多種技術實現文庫之篩選。舉例而言，GFRAL (例如GFRAL多肽、片段或抗原決定基)可用於塗佈吸附盤之孔，在附著於吸附盤或用於細胞分選之宿主細胞上表現，或與生物素結合以用塗有抗生蛋白鏈菌素之珠粒捕捉，或在用於淘選呈現庫之任何其他方法中使用。具有緩慢解離動力學((例如良好結合親和力)之抗體選擇可藉由使用長時間洗滌及單價噬菌體呈現(如Bass等人, Proteins, 8: 309-314 (1990)及WO 92/09690中所述)以及低抗原塗佈密度(如Marks等人, Biotechnol., 10: 779-783 (1992)中所述)促進。 抗GFRAL抗體可藉由設計用於選擇相關噬菌體純系之適合的抗原篩選程序，接著使用VH及/或VL序列(例如Fv序列)構築全長抗GFRAL抗體純系，或來自VH及VL序列之各種CDR序列、自Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, NIH公開案91-3242, Bethesda MD (1991), 第1-3卷中描述之相關噬菌體純系及適合的恆定區(例如Fc)序列獲得。 3. 抗體片段本發明提供結合於GFRAL之抗體及抗體片段。在某些情形中，使用抗體片段有優勢，而完全抗體則無。較小尺寸之片段可實現快速清除率，且可引起改良之對細胞、組織或器官之進入。關於某些抗體片段之綜述，參見Hudson等人, Nat. Med.9:129-134 (2003)。 已開發出用於產生抗體片段的多種技術。傳統上，此等片段經由完整抗體之蛋白分解消化而獲得(參見例如Morimoto等人, Journal of Biochemical and Biophysical Methods24: 107-117 (1992))；及Brennan等人, Science, 229:81 (1985))。然而，此等片段現可藉由重組型宿主細胞直接產生。Fab、Fv及ScFv抗體片段皆可表現於大腸桿菌或酵母細胞中及由其分泌，因此實現大量的此等片段之便捷製備。抗體片段可自上文所論述之抗體噬菌體文庫分離。或者，Fab'-SH片段可自大腸桿菌直接回收且化學偶合以形成F(ab') 2片段(Carter等人, Bio/Technology10:163-167 (1992))。根據另一種方法，可自重組型宿主細胞培養物直接分離F(ab') 2片段。包含救助受體結合抗原決定基殘基之具有增加之活體內半衰期的Fab及F(ab') 2片段描述於例如美國專利案第5,869,046號中。抗體片段之其他製備技術對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。在某些實施例中，抗體係單鏈Fv片段(scFv)(參見例如WO 93/16185；美國專利案第5,571,894號；及第5,587,458號)。Fv及scFv具有不含恆定區之完整組合位點；因此，其可適用於活體內使用期間降低之非特異性結合。可構築scFv融合蛋白以在scFv之胺基或羧基端產生效應子蛋白質之融合(參見例如Antibody Engineering, Borrebaeck編, 見上文)。抗體片段亦可為「線形抗體」，例如上文所引用之參考文獻中所描述。此類線形抗體可為單特異性或多特異性，諸如雙特異性。 較小抗體衍生結合結構為單獨的可變域(V域)，亦稱為單可變域抗體(SdAb)。某些類型之生物體(駱駝及軟骨魚)具有安裝在Fc等效結構域結構上之作為其免疫系統之一部分的高親和力單V類結構域(Woolven等人, Immunogenetics50: 98-101, 1999；Streltsov等人, Proc Natl Acad Sci USA.101:12444-12449, 2004)。V類結構域(駱駝中稱為VhH且鯊魚中稱為V-NAR)通常呈現長表面環，其實現目標抗原之凹穴之滲透。其亦藉由遮罩疏水性表面貼片使經分離之VH域穩定。 此等VhH及V-NAR結構域已用於工程改造sdAb。已使用自噬菌體文庫之選擇及其他產生穩定、高結合VL及VH衍生結構域之方法設計人類V域變異體。 如本文所提供之結合於GFRAL之抗體包括(但不限於)合成抗體、單株抗體、以重組方式產生之抗體、多特異性抗體(包括雙特異性抗體)、人類抗體、人類化抗體、駱駝化抗體、嵌合抗體、胞內抗體、抗個體基因型(抗Id)抗體及以上各者中之任一者的功能片段(例如GFRAL結合片段)。功能片段(例如結合於GFRAL之片段)之非限制性實例包括單鏈Fv (scFv)(例如包括單特異性、雙特異性等)、Fab片段、F(ab')片段、F(ab) 2片段、F(ab') 2片段、二硫鍵連接之Fv (sdFv)、Fd片段、Fv片段、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體及微型抗體。 本文所提供之抗體包括(但不限於)免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部分，例如含有結合於GFRAL抗原決定基之抗原結合位點的分子。本文中提供之免疫球蛋白分子可為免疫球蛋白分子之任何類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)、類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或子類別。 抗體之變異體及衍生物包括保留結合於GFRAL抗原決定基之能力的抗體功能片段。例示性功能片段包括Fab片段(例如含有抗原結合域且包含由雙硫鍵橋聯之輕鏈及重鏈之一部分的抗體片段)；Fab' (例如含有單一抗結合域之抗體片段，該單一抗結合域包含Fab及經由鉸鏈區之重鏈之額外部分)；F(ab') 2(例如藉由重鏈之鉸鏈區中之鏈間二硫鍵接合之兩個Fab'分子；Fab'分子可針對相同或不同抗原決定基)；雙特異性Fab (例如具有兩個抗原結合域之Fab分子，其中各抗原結合域可針對不同抗原決定基)；包含可變區之單鏈Fab鏈，亦稱為sFv (例如藉由具有10-25個胺基酸之鏈連接在一起的抗體之單一輕鏈及重鏈之可變抗原結合決定區)；二硫鍵連接之Fv或dsFv (例如藉由雙硫鍵連接在一起的抗體之單一輕鏈及重鏈之可變抗原結合決定區)；駱駝化VH (例如抗體之單一重鏈之可變抗原結合決定區，其中VH界面處之一些胺基酸係在天然存在之駱駝抗體之重鏈中發現的胺基酸)；雙特異性sFv (例如具有兩個抗原結合域之sFv或dsFv分子，其中各抗原結合域可針對不同抗原決定基)；雙功能抗體(例如在第一sFv之VH域與第二sFv之VL域組裝在一起及第一sFv之VL域與第二sFv所述VH域組裝在一起時形成的二聚sFv；雙功能抗體之兩個抗原結合區可針對相同或不同抗原決定基)；及三功能抗體(例如以與雙功能抗體類似之方式形成的三聚sFv，但其中在單一複合物中產生三個抗原結合域；三個抗原結合域可針對相同或不同抗原決定基)。抗體之衍生物亦包括抗體組合位點之一或多個CDR序列。當存在兩個或更多個CDR序列時，CDR序列可在骨架上連接在一起。在某些實施例中，抗體包含單鏈Fv (「scFv」)。scFv為包含抗體之VH及VL域之抗體片段，其中此等結構域以單一多肽鏈形式存在。scFv多肽可進一步包含VH與VL域之間的多肽連接子，其使得scFv能夠形成用於抗原結合之所需結構。關於scFv之綜述，參見Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg及Moore編Springer-Verlag, New York，第269-315頁(1994)。 4. 人類化抗體本發明提供結合GFRAL (包括人類GFRAL)之人類化抗體。本發明之人類化抗體可包含一或多個如表1-24中所示之CDR。此項技術中已知用於人類化非人類抗體之各種方法。舉例而言，人類化抗體可具有自非人類來源引入其中之一或多個胺基酸殘基。此等非人類胺基酸殘基通常稱為「輸入」殘基，其典型地取自「輸入」可變域。人類化可遵循Winter及同事之方法(Jones等人, (1986) Nature321:522-525；Riechmann等人, (1988) Nature332:323-327；Verhoeyen等人, (1988) Science239:1534-1536)，藉由用高變區序列取代人類抗體之相應序列來進行。 在一些情況下，藉由CDR接枝來構築人類化抗體，其中將親本非人類抗體(例如嚙齒動物)之六個互補決定區(CDR)之胺基酸序列接枝至人類抗體構架上。舉例而言，Padlan等人, ( FASEB J., 9:133-139, 1995)測定CDR中僅約三分之一的殘基實際上接觸抗原，且將此等殘基稱為「特異性決定殘基」或SDR。在SDR接枝技術中，僅將SDR殘基接枝至人類抗體構架上(參見例如Kashmiri等人, Methods36: 25-34, 2005)。 選擇用於製備人類化抗體之人類可變域(輕鏈與重鏈)對於減少抗原性而言非常重要。舉例而言，根據所謂的「最佳擬合」方法，針對已知人類可變域序列之整個文庫篩選非人類(例如嚙齒動物)抗體之可變域之序列。可選擇與嚙齒動物序列最接近的人類序列作為人類化抗體之人類構架(Sims等人, (1993) J. Immunol.151:2296；Chothia等人(1987) J. Mol. Biol.196:901)。另一方法使用來源於輕鏈或重鏈之特定子群的所有人類抗體之共同序列的特定構架。若干不同人類化抗體可使用相同構架(Carter等人(1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285；Presta等人(1993) J. Immunol., 151:2623)。在一些情況下，構架來源於最充足的人類子類(V L6子群I (V L6I)及V H子群III (V HIII))之共同序列。在另一方法中，在構架區之來源使用人類生殖系基因。 在基於CDR之比較之替代性範例(稱為超人類化)中，FR同源性係無關的。該方法由比較非人類序列與功能性人類生殖系基因基因譜組成。接著選擇此等編碼與鼠類序列相同或緊密相關標準結構之基因。接著，在與非人類抗體共有標準結構之基因內，選擇在CDR內具有最高同源性之基因作為FR供體。最終，將非人類CDR接枝至此等FR上(參見例如Tan等人, J. Immunol.169: 1119-1125, 2002)。 通常進一步需要抗體經人類化而保持其對抗原之親和力及其他有利生物特性。為了達成此目標，根據一種方法，人類化抗體係藉由一種使用親本及人類化序列的三維模型分析親本序列及各種概念性人類化產品的方法製備。通常可獲得三維免疫球蛋白模型且為熟習此項技術者所熟悉。可使用說明且顯示所選擇之候選免疫球蛋白序列的可能三維構形結構之電腦程式。此等程式包括例如WAM (Whitelegg及Rees, Protein Eng.13: 819-824, 2000)、Modeller (Sali及Blundell, J. Mol. Biol.234: 779-815, 1993)及Swiss PDB Viewer (Guex及Peitsch, Electrophoresis 18: 2714-2713, 1997)。測試此等呈現使得可分析殘基在候選免疫球蛋白序列的功能中的可能作用，例如分析影響候選免疫球蛋白結合其抗原的能力的殘基。以此方式，可自受體及輸入序列選擇FR殘基且組合使得獲得所需抗體特徵，諸如對目標抗原之親和力增加。通常，高變區殘基直接且最實質性涉及影響抗原結合。 另一種用於抗體人類化之方法係基於稱為人類鏈帶含量(HSC)之抗體人類化量度。此方法比較小鼠序列與人類生殖系基因之基因譜且對差異進行評分作為HSC。接著藉由最大化目標序列之HSC而非使用整體一致性量測值來人類化目標序列，以產生多個不同人類化變異體(Lazar等人, Mol. Immunol.44: 1986-1998, 2007)。 除上述方法以外，可使用經驗方法產生及選擇人類化抗體。此等方法包括使用富集技術或高輸送量篩選技術之基於人類化變異體之大型文庫之產生及最佳純系之選擇的方法。抗體變異體可自噬菌體、核糖體及酵母呈現文庫以及藉由細菌群落篩選分離(參見例如Hoogenboom, Nat. Biotechnol.23: 1105-1116, 2005；Dufner等人, Trends Biotechnol.24: 523-529, 2006；Feldhaus等人, Nat. Biotechnol.21: 163-70, 2003；Schlapschy等人, Protein Eng. Des. Sel.17: 847-60, 2004)。 在FR文庫方法中，在FR中之特異性位置引入殘基變異體之集合，接著選擇文庫以選擇最佳支持接枝CDR之FR。待取代之殘基可包括鑑別為潛在促進CDR結構之「維尼爾(Vernier)」殘基中的一些或全部(參見例如Foote及Winter, J. Mol. Biol.224: 487-499, 1992)，或來自由Baca等人( J. Biol. Chem.272: 10678-10684, 1997)鑑別之目標殘基之更有限集合之殘基。 在FR改組中，全部FR與非人類CDR組合而非產生所選擇之殘基變異體之組合文庫(參見例如Dall'Acqua等人, Methods36: 43-60, 2005)。可在兩步驟選擇程序(首先人類化VL，接著VH)針對結合來篩選文庫。或者，可使用單步驟FR改組方法。已證實此類方法與兩步驟篩選相比更有效，因為所得抗體呈現改良之生物化學及物理化學特性，包括增強之表現、增加之親和力及熱穩定性(參見例如Damschroder等人, Mol. Immunol.44: 3049-60, 2007)。 「人類化」方法係基於基本最小特異性決定子(MSD)之實驗鑑別且係基於非人類片段依序置換至人類FR之文庫中且評估結合。其由非人類VH及VL鏈之CDR3之區域開始且將非人類抗體之其他區域逐漸置換至人類FR中，包括VH及VL之CDR1及CDR2。此方法通常引起抗原決定基滯留及自具有不同人類V區段CDR之多個子類鑑別抗體。人類化使得可分離與人類生殖系基因抗體具有91-96%同源性之抗體(參見例如Alfenito, Cambridge Healthtech Institute's Third Annual PEGS, The Protein Engineering Summit, 2007)。 「人類工程改造」方法涉及藉由使抗體之胺基酸序列產生特異性變化以便產生在人類中具有降低之免疫原性，但仍保留所需原始非人類抗體之結合特性的經修飾之抗體來改變非人類抗體或抗體片段，諸如小鼠或嵌合抗體或抗體片段。通常，該技術涉及將非人類(例如小鼠)抗體之胺基酸殘基分類為「低風險」、「中等風險」或「高風險」殘基。使用整體風險/獎勵計算進行分類，其針對取代將影響所得抗體之摺疊及/或經人類殘基取代之風險來評估進行特定取代(例如人類中之免疫原性)之所預測的優勢。可藉由比對來自非人類抗體之可變區的胺基酸序列與特異性或共同人類抗體序列之對應區域來選擇非人類(例如小鼠)抗體序列之既定位置(例如低風險或中等風險)處待取代的特定人類胺基酸殘基。根據比對，非人類序列中低風險或中等風險位置處之胺基酸殘基可取代人類抗體序列中之相應殘基。用於製造人類經工程改造之蛋白質之技術更詳細地描述於Studnicka等人, Protein Engineering, 7: 805-814 (1994)、美國專利案5,766,886、5,770,196、5,821,123及5,869,619，以及PCT申請公開案WO 93/11794。 5. 人類抗體人類抗GFRAL抗體可藉由組合選自人類衍生之噬菌體呈現文庫之Fv純系可變域序列與已知的人類恆定域序列來構築。或者，本發明之人類單株GFRAL抗體可藉由融合瘤方法製得。用於製備人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類融合骨髓瘤細胞株已例如由Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur等人, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 第51-63頁 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及Boerner等人, J. Immunol., 147: 86 (1991)描述。 亦可產生在免疫接種時能夠在不存在內源性免疫球蛋白產生之情況下產生完全人類抗體基因譜的轉基因動物(例如小鼠)。已使用表現人類抗體譜系之轉基因小鼠產生針對多種潛在藥物目標之高親和力人類序列單株抗體(參見例如Jakobovits, A., Curr. Opin.Biotechnol.1995, 6(5):561-6；Brüggemann及Taussing, Curr. Opin.Biotechnol.1997, 8(4):455-8；美國專利案第6,075,181號及第6,150,584號；以及Lonberg等人, Nature Biotechnol.23: 1117-1125, 2005)。 或者，可經由產生針對目標抗原之抗體的人類B淋巴細胞(例如此類B淋巴細胞可自個體回收或可活體外經免疫)之永生化來製備人類抗體(參見例如Cole等人, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, 第77頁 (1985)；Boerner等人, J. Immunol., 147 (1):86-95 (1991)；及美國專利案第5,750,373號)。 亦可以使用基因改組而自非人類(例如嚙齒動物)抗體衍生人類抗體，其中人類抗體與初始非人類抗體具有相似的親和力及特異性。根據此方法，其亦稱為「抗原決定基印跡」或「引導選擇」，用人類V域基因之基因譜置換藉由如本文中所描述之噬菌體呈現技術獲得之非人類抗體片段之重鏈或輕鏈可變區，產生非人類鏈/人類鏈scFv或Fab嵌合體之群。抗原選擇引起非人類鏈/人類鏈嵌合scFv或Fab之分離，其中人類鏈恢復在初始噬菌體呈現純系之相應非人類鏈移除後所毀壞的抗原結合位點(例如抗原決定基引導(印記)人類鏈搭配物之選擇)。當重複該過程以置換其餘非人類鏈時，獲得人類抗體(參見例如PCT WO 93/06213；及Osbourn等人, Methods., 36, 61-68, 2005)。與藉由CDR移植進行非人類抗體之傳統人類化不同，此技術提供不具有非人類來源之FR或CDR殘基的完全人類抗體。用於人類化針對細胞表面抗原之小鼠抗體之引導選擇的實例包括卵巢癌細胞上之葉酸結合蛋白(參見例如Figini等人, Cancer Res., 58, 991-996, 1998)及CD147，其大量表現於肝細胞癌上(參見例如Bao等人, Cancer Biol. Ther., 4, 1374-1380, 2005)。 引導選擇方法之潛在缺點為改組一個抗體鏈同時保持另一個恆定區可引起抗原決定基偏移。為了保持由非人類抗體識別之抗原決定基，可應用CDR保留(參見例如Klimka等人, Br. J. Cancer., 83, 252-260, 2000；VH CDR2 Beiboer等人, J. Mol. Biol., 296, 833-49, 2000)。在此方法中，通常保留非人類VH CDR3，因為此CDR可位於抗原結合位點之中心且可能係用於抗原識別之最重要的抗體區域。然而，在一些情況下，可保留非人類抗體之VH CDR3及VL CDR3，以及VH CDR3、VL CDR3及VL CFR1。 6. 雙特異性抗體雙特異性抗體為對至少兩種不同抗原具有結合特異性之單株抗體。在某些實施例中，雙特異性抗體係人類或人類化抗體。在某些實施例中，一種結合特異性係針對GFRAL且另一種係針對任何其他抗原。在一些實施例中，雙特異性抗體可結合於GFRAL之兩個不同的抗原決定基。雙特異性抗體可製備為全長抗體或抗體片段(例如F(ab') 2雙特異性抗體)。 用於製備雙特異性抗體之方法為此項技術中已知的，諸如藉由兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之共表現，其中兩個重鏈具有不同特異性(參見例如Milstein及Cuello, Nature, 305: 537 (1983))。關於產生雙特異性抗體之其他細節，參見例如 Bispecific Antibodies, Kontermann編, Springer-Verlag, Hiedelberg (2011)。 7. 多價抗體與二價抗體相比，多價抗體可由表現抗體所結合之抗原的細胞更快地內化(及/或分解代謝)。本發明之抗體可為具有三個或更多個抗原結合位點之多價抗體(除IgM類別以外)(例如四價抗體)，其容易藉由編碼抗體之多肽鏈之核酸的重組表現來產生。多價抗體可包含二聚結構域及三個或更多個抗原結合位點。在某些實施例中，二聚結構域包含Fc區或鉸鏈區(或由Fc區或鉸鏈區組成)。在此情況下，抗體將包含Fc區及在Fc區之胺基端的三個或更多個抗原結合位點。在某些實施例中，多價抗體包含三個至約八個抗原結合位點(或由三個至約八個抗原結合位點組成)。在一個此類實施例中，多價抗體包含四個抗原結合位點(或由四個抗原結合位點組成)。多價抗體包含至少一個多肽鏈(例如兩個多肽鏈)，其中多肽鏈包含兩個或更多個可變域。舉例而言，多肽鏈可包含VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc，其中VD1為第一可變域，VD2為第二可變域，Fc為Fc區之一個多肽鏈，X1及X2表示胺基酸或多肽，且n為0或1。舉例而言，多肽鏈可包含：VH-CH1-可撓性連接子-VH-CH1-Fc區鏈；或VH-CH1-VH-CH1-Fc區鏈。本文中之多價抗體可進一步包含至少兩個(例如四個)輕鏈可變域多肽。本文中之多價抗體可(例如)包含約兩個至約八個輕鏈可變域多肽。本文所涵蓋的輕鏈可變域多肽包含輕鏈可變域且視情況進一步包含CL域。 8. Fc 工程改造可能需要經由Fc工程改造來修飾針對GFRAL之抗體，包括在效應功能方面，例如以便降低或移除抗體之抗原依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)。此可藉由將一或多個胺基酸取代引入抗體之Fc區來實現。舉例而言，證實位置233-236處使用IgG2殘基及位置327、330及331處使用IgG4殘基進行之人類IgG1中之取代可顯著降低ADCC及CDC (參見例如Armour等人, Eur. J. Immunol.29:(8):2613-24 (1999)；Shields等人, J. Biol..Chem.276(9): 6591-604 (2001))。 為了延長抗體之血清半衰期，可將救助受體結合抗原決定基併入抗體(尤其抗體片段)中，例如美國專利案5,739,277中所描述。術語「救助受體結合抗原決定基」係指IgG分子(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)之Fc區之抗原決定基，其負責延長IgG分子之活體內血清半衰期。 9. 替代性結合劑本發明涵蓋與本文所揭示之抗GFRAL抗體特異性結合於相同抗原決定基之非免疫球蛋白結合劑。在一些實施例中，非免疫球蛋白結合劑係在競爭性結合分析中鑑別為置換本發明之抗GFRAL或由本發明之抗GFRAL置換的試劑。此等替代性結合劑可包括例如此項技術中已知的經工程改造之蛋白質骨架中之任一者。此類骨架可包含一或多個如表1-24中所示之CDR。此類骨架包括例如抗運載蛋白，其基於脂質運載蛋白骨架，脂質運載蛋白骨架為由支撐四個形成配位體結合位點之高變環之剛性β-筒管表徵之蛋白質結構。新穎的結合特異性可由環區域中之經靶向的隨機突變誘發工程改造，與功能性顯示及引導選擇組合(參見例如Skerra (2008) FEBS J.275: 2677-2683)。其他適合的骨架可包括例如纖連蛋白或單功能抗體，其基於人類纖維結合蛋白III之第十個細胞外域(參見例如Koide及Koide (2007) Methods Mol. Biol.352: 95-109)；親和抗體，其基於葡萄球菌蛋白質A之Z域(參見例如Nygren等人 (2008) FEBS J.275: 2668-2676))；達爾潘蛋白(DARPins)，其基於錨蛋白重複蛋白質(參見例如Stumpp等人 (2008) Drug. Discov. Today13: 695-701)；非諾莫(fynomers)，其基於人類Fyn蛋白質激酶之SH3域(Grabulovski等人 (2007) J. Biol. Chem.282: 3196-3204)；阿非汀(affitins)，其基於來自極端嗜熱古細菌(Sulfolobus acidolarius)之Sac7d (參見例如Krehenbrink等人 (2008) J. Mol. Biol.383: 1058-1068)；阿非林(affilins)，其基於人類y-B-晶狀體球蛋白(參見例如Ebersbach等人 (2007) J. Mol. Biol.372: 172-185)；高親合性多聚體，其基於細胞膜受體蛋白質之A域(參見例如Silverman等人 (2005) Biotechnol.23: 1556-1561)；富含半胱胺酸之打結素肽(參見例如Kolmar (2008) FEBS J.275: 2684-2690)；及經工程改造之昆尼茲型抑制劑(Kunitz-type inhibitors)(參見例如Nixon及Wood (2006) Curr. Opin.Drug.Discov. Dev.9: 261-268)。關於綜述，參見例如Gebauer及Skerra (2009) Curr. Opin. Chem. Biol.13: 245-255。 抗體變異體在一些實施例中，涵蓋結合於本文中所描述之GFRAL之抗體的胺基酸序列修飾。舉例而言，可能需要改良抗體之結合親和力及/或其他生物特性，包括(但不限於)特異性、熱穩定性、表現量、效應功能、糖基化、降低之免疫原性或可溶性。除本文中所描述之抗GFRAL抗體以外，預期可製備抗GFRAL抗體變異體。舉例而言，可藉由將適合的核苷酸變化引入編碼DNA及/或藉由所需抗體或多肽之合成來製備抗GFRAL抗體變異體。熟習此項技術者將瞭解，胺基酸變化可改變抗GFRAL抗體之轉譯後過程，諸如改變糖基化位點之數目或位置或改變細胞膜錨定特徵。 在一些實施例中，本文所提供之抗體經化學修飾，例如藉由與任何類型之具有抗體之分子締合，包括共價連接。抗體衍生物可包括經化學修飾之抗體，例如藉由糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、由已知保護/封端基團進行之衍生作用、蛋白水解分裂、與細胞配位體或其他蛋白質之連接等。可藉由已知技術進行許多化學修飾中之任一種，包括(但不限於)特異性化學裂解、乙醯化、調配、衣黴素之代謝合成等。此外，抗體可含有一或多個非經典胺基酸。 變化可為編碼抗體或多肽之一或多個密碼子之取代、缺失或插入，該抗體或多肽引起胺基酸序列與原生序列抗體或多肽相比發生變化。胺基酸取代可為一個胺基酸由具有類似結構及/或化學特性之另一個胺基酸置換之結果，諸如白胺酸由絲胺酸置換，例如保守性胺基酸置換。插入或缺失可視情況在約1至5個胺基酸範圍內。在某些實施例中，取代、缺失或插入包括與原始分子相比小於25個胺基酸取代、小於20個胺基酸取代、小於15個胺基酸取代、小於10個胺基酸取代、小於5個胺基酸取代、小於4個胺基酸取代、小於3個胺基酸取代或小於2個胺基酸取代。在特定實施例中，取代係在一或多個所預測的非必需胺基酸殘基處進行之保守性胺基酸取代。可藉由在序列中系統地進行胺基酸之插入、缺失或取代且針對由全長或成熟原生序列呈現之活性測試所得變異體來測定所允許的變化。 胺基酸序列插入包括長度在一個殘基至含有一百個或更多個殘基之多肽範圍內的胺基端及/或羧基端融合，以及單一或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。抗體分子之其他插入型變異體包括與針對酶(例如抗體引導之酶前藥療法)或延長抗體之血清半衰期之多肽的抗體之N端或C端之融合。 抗體之生物特性之實質性修飾藉由選擇取代來實現，該等取代在其維持以下之作用方面明顯不同：(a)取代之區域中之多肽主鏈的結構，例如呈層狀或螺旋狀構形；(b)目標位點處分子之帶電性或疏水性；或(c)側鏈之堆積。或者，可進行保守性(例如在具有類似特性及/或側鏈之胺基酸基團內)取代，以便保持或不顯著改變特性。可根據胺基酸側鏈之特性中之類似性來將胺基酸分組(參見例如A. L. Lehninger, Biochemistry, 第2版, 第73-75頁, Worth Publishers, New York (1975))：(1)非極性：Ala (A)、Val (V)、Leu (L)、Ile (I)、Pro (P)、Phe (F)、Trp (W)、Met (M)；(2)不帶電極性：Gly (G)、Ser (S)、Thr (T)、Cys (C)、Tyr (Y)、Asn (N)、Gln (Q)；(3)酸性：Asp (D)、Glu (E)；及(4)鹼性：Lys (K)、Arg (R)、His(H)。 或者，可基於常見側鏈特性將天然存在之殘基分組：(1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)鹼性：His、Lys、Arg；(5)影響鏈定向之殘基：Gly、Pro；及(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。 非保守性取代將必然伴有將此等類別中之一者之成員換成另一個類別。此類經取代之殘基亦可引入保守性取代位點中或引入其餘(非保守性)位點中。因此，在一個實施例中，結合於GFRAL抗原決定基之抗體或其片段包含與本文中所描述之鼠類單株抗體之胺基酸序列具有至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%一致性的胺基酸序列。在一個實施例中，結合於GFRAL抗原決定基之抗體或其片段包含與表1-24中描繪之胺基酸序列具有至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%一致性的胺基酸序列。在另一實施例中，結合於GFRAL抗原決定基之抗體或其片段包含與表1-24中描繪之VH CDR胺基酸序列及/或表1-24中描繪之VL CDR胺基酸序列具有至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%一致性的VH CDR及/或VL CDR胺基酸序列。可使用此項技術中已知的方法進行變化，諸如寡核苷酸介導(定點)突變誘發、丙胺酸掃描及PCR突變誘發。可對經選殖之DNA進行定點突變誘發(參見例如Carter等人, Nucl.Acids Res., 13:4331 (1986)；Zoller等人, Nucl. Acids Res., 10:6487 (1987))、卡匣突變誘發(參見例如Wells等人, Gene, 34:315 (1985))、限制選擇突變誘發(參見例如Wells等人, Philos. Trans. R. Soc. London SerA, 317:415 (1986))或其他已知技術以產生抗GFRAL抗體變異型DNA。 亦可例如用另一胺基酸(諸如丙胺酸或絲胺酸)取代任何不涉及保持抗GFRAL抗體之適當構形的半胱胺酸殘基，以改良分子之氧化穩定性及防止異常交聯。相反，可在抗GFRAL抗體中添加半胱胺酸鍵以改良其穩定性(例如在抗體為諸如Fv片段之抗體片段的情況下)。 在一些實施例中，本發明之抗GFRAL抗體分子係「去免疫」抗體。「去免疫」抗GFRAL抗體為來源於人類化或嵌合抗GFRAL抗體之抗體，其在其胺基酸序列中具有一或多個變化，該一或多個引起與各別原始非去免疫抗體相比，抗體之免疫原性降低。一種用於產生此類抗體變異體之程序涉及鑑別及移除抗體分子之T細胞抗原決定基。如此項技術中已知，在第一步驟中，可藉由若干方法測定抗體分子之免疫原性，例如藉由T細胞抗原決定基之活體外測定或此類抗原決定基之電子雜交預測。一旦鑑別對T細胞抗原決定基功能而言重要的殘基，可進行突變以移除免疫原性及保留抗體活性。關於綜述，參見例如Jones等人， Methods in Molecular Biology525: 405-423, 2009。 1. 活體外親和力成熟在一些實施例中，可藉由活體外親和力成熟來製備與親本抗體相比具有改良之性質(諸如親和力、穩定性或表現量)之抗體變異體。與天然原型類似，活體外親和力成熟係基於突變及選擇之原理。抗體之文庫呈現為生物體(例如噬菌體、細菌、酵母或哺乳動物細胞)之表面上的Fab、scFv或V域片段或與其編碼mRNA或DNA締合(例如共價或非共價)。所呈現之抗體之親和力選擇可實現具有編碼抗體之基因資訊之生物體或複合物之分離。使用呈現方法(諸如噬菌體呈現)之兩或三輪突變及選擇通常產生親和力在低奈莫耳範圍內之抗體片段。較佳親和力成熟抗體將對目標抗原具有奈莫耳或甚至皮莫耳之親和力。 噬菌體呈現係用於抗體之呈現及選擇的廣泛傳播方法。抗體在Fd或M13噬菌體之表面上呈現為與噬菌體鞘蛋白之融合物。選擇涉及暴露於抗原以噬菌體呈現抗體結合其目標，一種稱為「淘選」之過程。回收結合於抗原之噬菌體且在細菌中感染以產生用於其他選擇輪之噬菌體。關於綜述，參見例如Hoogenboom, Methods. Mol. Biol.178: 1-37, 2002；Bradbury及Marks, J. Immuno. Methods290: 29-49, 2004)。 在酵母呈現系統中(參見例如Boder等人, Nat. Biotech.15: 553-57, 1997；Chao等人, Nat. Protocols1:755-768, 2006)，抗體可呈現為單鏈可變融合物(scFv)，其中重鏈及輕鏈由可撓性連接子連接。scFv與酵母凝集素蛋白質Aga2p之連接子單元融合，該酵母凝集素蛋白質經由與Aga1p之二硫鍵連接至酵母細胞壁。經由Aga2p進行之蛋白質呈現使蛋白質自細胞表面凸出，最小化與酵母細胞壁上其他分子之潛在相互作用。使用磁性分離及流式細胞測量術篩檢文庫以選擇具有改良之親和力或穩定性的抗體。藉由用生物素化抗原標記酵母及第二試劑(諸如結合於螢光團之抗生蛋白鏈菌素)來測定與相關可溶性抗原之結合。可經由側接scFv之紅血球凝集素或c-Myc抗原決定基標籤之免疫螢光標記來量測抗體之表面表現之變化。已證實表現與所呈現之蛋白質之穩定性相關，且因此可針對改良之穩定性以及親和力來選擇抗體(參見例如Shusta等人, J. Mol. Biol.292: 949-956, 1999)。酵母呈現之另一優勢在於所呈現之蛋白質在真核酵母細胞之內質網中摺疊，利用內質網伴隨蛋白及質量控制機器。一旦成熟完成，宜『滴定』抗體親和力，同時在酵母表面上呈現，消除對各純系之表現及純化的需要。酵母表面呈現之理論限制為與其他呈現方法相比之潛在較小功能性文庫尺寸；然而，當前方法使用酵母細胞配對系統以產生估計尺寸為10 14之組合多樣性(參見例如美國專利公開案2003/0186,374；Blaise等人， Gene342: 211-218, 2004)。 在核糖體呈現中，產生抗體-核糖體-mRNA (ARM)複合物以用於無細胞系統中之選擇。編碼抗體之特定文庫之DNA文庫以基因方式與不含終止密碼子之間隔基序列融合。在轉譯時，此間隔基序列仍連接至肽基tRNA且佔據核糖體通道，且因此使得相關蛋白質自核糖體凸出且摺疊。所得mRNA、核糖體及蛋白質之複合物可結合於表面結合配位體，經由用配位體進行之親和力捕捉實現抗體及其編碼mRNA之同時分離。接著核糖體結合mRNA逆向轉錄回cDNA中，其可接著經歷突變誘發且用於下一輪選擇(參見例如Fukuda等人, Nucleic Acids Res.34, e127, 2006)。在mRNA呈現中，使用嘌呤黴素作為銜接子分子建立抗體與mRNA之間的共價鍵(Wilson等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA98, 3750-3755, 2001)。 由於此等方法完全在活體外進行，故其與其他選擇技術相比提供兩個主要優點。第一，文庫之多樣性不受細菌細胞之轉型效率限制，而僅由核糖體數目及試管中存在之不同mRNA分子限制。第二，可在各選擇輪之後容易地引入隨機突變，例如藉由非校正聚合酶，因為無文庫必須在任何多樣化步驟之後轉型。 可以靶向方式或經由隨機引入將多樣性引入抗體文庫之CDR或完全V基因中。先前方法包括經由高級或低級突變誘發連續靶向抗體之所有CDR或靶向體細胞突變之經分離之熱點(參見例如Ho等人, J. Biol. Chem.280: 607-617, 2005)或基於實驗或結構原因懷疑影響親和力之殘基。可使用大腸桿菌突變菌株、用DNA聚合酶進行之易錯複製(參見例如Hawkins等人, J. Mol. Biol.226: 889-896, 1992)或RNA複製酶遍及整個V基因引入隨機突變。亦可經由DNA改組或類似技術藉由置換天然不同之區域來引入多樣性(參見例如Lu等人, J. Biol. Chem.278: 43496-43507, 2003；美國專利案第5,565,332號；美國專利案第6,989,250號)。替代性技術靶向擴展至構架區殘基中之高變環(參見例如Bond等人, J. Mol. Biol.348: 699-709, 2005)，使用CDR中之環缺失及插入或使用基於雜交之多樣化(參見例如美國專利公開案第2004/0005709號)。在CDR中產生多樣性之其他方法揭示於例如美國專利案第7,985,840號中。 可藉由此項技術中已知的多種技術實現文庫之篩選。舉例而言，可將GFRAL固定至固體載體、管柱、針或纖維素/聚(偏二氟乙烯)薄膜/其他過濾器上、在附著到吸附板或細胞分選中使用之宿主細胞上表現或結合於生物素以用於用經抗生蛋白鏈菌素塗佈之珠粒進行捕捉，或用於任何其他用於淘選呈現文庫之方法中。 關於活體外親和力成熟方法之綜述，參見例如Hoogenboom, Nature Biotechnology23: 1105-1116, 2005及Quiroz及Sinclair, Revista Ingeneria Biomedia 4: 39-51, 2010及其中參考文獻。 2. 抗 GFRAL 抗體之修飾本發明之範疇內包括抗GFRAL抗體之共價修飾。共價修飾包括使抗GFRAL抗體之靶向胺基酸殘基與能夠與抗GFRAL抗體之所選擇的側鏈或N端或C端殘基反應的有機衍生試劑反應。其他修飾包括穀醯胺醯基及天冬醯胺醯基殘基之去醯胺分別形成相應的麩胺醯基及天冬胺醯基殘基、脯胺酸及離胺酸之羥基化、絲胺醯基或羥丁胺醯基殘基之羥基之磷酸化、離胺酸、精胺酸及組胺酸側鏈之α-胺基之甲基化(參見例如T.E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, 第79-86頁 (1983))、N端胺之乙醯化及任何C端羧基之醯胺化。 本發明之範疇內所包括之抗GFRAL抗體之其他類型之共價修飾包括改變抗體或多肽之原生糖基化模式(參見例如Beck等人, Curr. Pharm. Biotechnol.9: 482-501, 2008；Walsh, Drug Discov. Today15: 773-780, 2010)，及以例如美國專利案第4,640,835號；第4,496,689號；第4,301,144號；第4,670,417號；第4,791,192號或第4,179,337號中闡述之方式將抗體連接至多種非蛋白質聚合物中之一者，例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇或聚氧化烯。 本發明之抗GFRAL抗體亦可經修飾以形成嵌合分子，其包含與另一異源多肽或胺基酸序列，例如抗原決定基標籤(參見例如Terpe, Appl. Microbiol. Biotechnol.60: 523-533, 2003)或IgG分子之Fc區(參見例如Aruffo, 「Immunoglobulin fusion proteins」, Antibody Fusion Proteins, S.M. Chamow及A. Ashkenazi編, Wiley-Liss, New York, 1999, 第221-242頁)融合之抗GFRAL抗體。 本文亦提供融合蛋白，其包含結合於GFRAL抗原之本文所提供之抗體及異源多肽。在一些實施例中，抗體所融合之異源多肽適用於使抗體靶向具有細胞表面表現之GFRAL的細胞。 本文亦提供結合於GFRAL抗原之抗體板。在特定實施例中，抗體板具有不同締合速率常數、不同解離速率常數、對GFRAL抗原之不同親和力及/或對GFRAL抗原之不同特異性。在一些實施例中，板包含約10、約25、約50、約75、約100、約125、約150、約175、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1000個或更多個抗體或由其組成。抗體板可用於例如96孔或384孔盤，諸如用於分析，諸如ELISA。 製備抗 GFRAL 抗體可藉由培養用含有抗GFRAL抗體編碼核酸之載體轉型或轉染之細胞來製備抗GFRAL抗體。可使用標準重組技術獲得編碼本發明之抗體之多肽組分的聚核苷酸序列。所需聚核苷酸序列可自抗體產生細胞(諸如融合瘤細胞)分離及測序。或者，可使用核苷酸合成器或PCR技術合成聚核苷酸。在獲得後，將編碼多肽之序列插入能夠在宿主細胞中複製及表現異源聚核苷酸的重組型載體中。許多可使用且此項技術中已知的載體可用於本發明之目的。適合的載體之選擇將主要取決於待插入載體中之核酸之尺寸及待經載體轉型之特定宿主細胞。適用於表現本發明之抗體之宿主細胞包括原核細胞，諸如太古細菌(Archaebacteria)及真細菌(Eubacteria)，包括革蘭氏陰性(Gram-negative)或革蘭氏陽性(Gram-positive)生物體、真核微生物(諸如絲狀真菌(filamentous fungi)或酵母)、無脊椎動物細胞(諸如昆蟲或植物細胞)及脊椎動物細胞(諸如哺乳動物宿主細胞株)。宿主細胞用上述表現載體轉型且在適當時經調節之習知營養物培養基中培養以便誘導啟動子、選擇轉型體或擴增編碼所需序列的基因。使用如此項技術中已知的標準蛋白質純化方法純化由宿主細胞產生之抗體。 包括載體構築、表現及純化之抗體產生方法進一步描述於Plückthun等人, (1996), Antibody Engineering: Producing antibodies in Escherichia coli: From PCR to fermentation(McCafferty, J., Hoogenboom, H. R.及Chiswell, D. J.編), 第1版, 第203-252頁, IRL Press, Oxford；Kwong, K.及Rader, C., E. coliexpression and purification of Fab antibody fragments, Current protocols in protein science editorial board, John E Coligan等人, 第6章, 第6.10單元 (2009)；Tachibana及Takekoshi, 「Production of Antibody Fab Fragments in Escherischia coli」, Antibody Expression and Production, M. Al-Rubeai編, Springer, New York, 2011； Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic(Z. An編), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA中。 當然，涵蓋在此項技術中已熟知的可用於製備抗GFRAL抗體之替代性方法。舉例而言，可使用固相技術藉由直接肽合成來製備適合的胺基酸序列或其部分(參見例如Stewart等人, Solid-Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co., San Francisco, CA (1969)；Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85:2149-2154 (1963))。可使用手動技術或自動進行活體外蛋白質合成。抗GFRAL抗體之多種部分可單獨地化學合成且使用化學或酶促方法組合以產生所需抗GFRAL抗體。或者，可由經工程改造以表現抗體之轉基因動物之細胞或體液(諸如乳液)純化抗體，如例如美國專利案第5,545,807號及美國專利案第5,827,690號中所揭示。 免疫結合物本發明亦提供結合物，其包含與一或多種非抗體試劑共價結合(包括藉由合成連接子)之本發明之抗GFRAL抗體中之任一者。 多種放射性同位素可用於產生放射性結合之抗體。實例包括At 211、I4、I4、Y4、Re4、Re4、Sm4、Bi4、P4、Pb4及Lu之放射性同位素。當結合物用於偵測時，其可包含用於閃爍攝影研究之放射性原子，例如tc4或I4，或用於核磁共振(NMR)成像(亦稱為磁共振成像，MRI)之旋轉標記，諸如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。放射性同位素可以已知方式併入結合物，如例如Reilly, 「The radiochemistry of monoclonal antibodies and peptides」, Monoclonal Antibody and Peptide-Targeted Radiotherapy of Cancer, R.M. Reilly編, Wiley, Hoboken N.J., 2010中所描述。 在一些實施例中，本文所提供之抗體與診斷、可偵測或治療劑或任何其他分子結合或以重組方式融合。結合或以重組方式融合之抗體可適用於例如監測或預後β-細胞缺陷性疾病、病症或病狀之發作、發展、進程及/或嚴重度，作為臨床測試程序之一部分，諸如測定特定療法之功效。 此類診斷及偵測可例如藉由使抗體與可偵測物質偶合來實現，該等可偵測物質包括(但不限於)多種酶，諸如(但不限於)辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶；輔基，諸如(但不限於)抗生蛋白鏈菌素/生物素及抗生素蛋白/生物素；螢光物質，諸如(但不限於)傘酮、螢光素、螢光素異硫氰酸、若丹明(rhodamine)、二氯三嗪基胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅素；發光材料，諸如(但不限於)流明諾(luminol)；生物發光材料，諸如(但不限於)螢光素酶、螢光素及發光蛋白質；化學發光材料，諸如(但不限於)基於吖錠之化合物或HALOTAG；放射性材料，諸如(但不限於)碘( 131I、 125I、 123I及 121I)、碳( 14C)、硫( 35S)、氚( 3H)、銦( 115In、 113In、 112In及 111In)、鎝( 99Tc)、鉈( 201Ti)、鎵( 68Ga、 67Ga)、鈀( 103Pd)、鉬( 99Mo)、氙( 133Xe)、氟( 18F)、 153Sm、 177Lu、 159Gd、 149Pm、 140La、 175Yb、 166Ho、 90Y、 47Sc、 186Re、 188Re、 142Pr、 105Rh、 97Ru、 68Ge、 57Co、 65Zn、 85Sr、 32P、 153Gd、 169Yb、 51Cr、 54Mn、 75 Se、 113Sn及 117Sn；及使用多種正電子發射斷層攝影之正電子發射金屬，及非放射性順磁金屬離子。 本文亦提供與治療部分(或一或多個治療性部分)結合或以重組方式融合之抗體以及其用途。抗體可與治療部分結合或以重組方式融合，包括細胞毒素，諸如細胞生長抑制或殺細胞性試劑、治療劑或放射性金屬離子，諸如α-發射體。細胞毒素或細胞毒性劑包括任何損害細胞之試劑。 此外，本文所提供之抗體可與調節既定生物反應之治療部分或藥物部分結合或以重組方式融合。治療部分或藥物部分不應解釋為限於經典化學治療劑。舉例而言，藥物部分可為具有所需生物活性之蛋白質、肽或多肽。此類蛋白質可包括例如毒素，諸如相思子毒素、蓖麻毒素A、綠膿桿菌外毒素、霍亂毒素或白喉毒素；蛋白質，諸如腫瘤壞死因子、γ-干擾素、α-干擾素、神經生長因子、血小板衍生生長因子、組織纖維蛋白溶酶原活化因子、凋亡劑，例如TNF-γ、TNF-γ、AIM I (參見例如國際公開案第WO 97/33899號)、AIM II (參見例如國際公開案第WO 97/34911號)、Fas配位體(參見例如Takahashi等人, 1994, J. Immunol., 6:1567-1574)及VEGF (參見例如國際公開案第WO 99/23105號)、抗血管生成劑(包括例如血管生長抑素、內皮生長抑素或凝血路徑之組分(例如組織因子))；或生物反應調節劑，諸如淋巴激素(例如干擾素γ、介白素-1 (「IL-1」)、介白素-2 (「IL-2」)、介白素-5 (「IL-5」)、介白素-6 (「IL-6」)、介白素-7 (「IL-7」)、介白素9 (「IL-9」)、介白素-10 (「IL-10」)、介白素-12 (「IL-12」)、介白素-15 (「IL-15」)、介白素-23 (「IL-23」)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(「GM-CSF」)及粒細胞群落刺激因子(「G-CSF」))或生長因子(例如生長激素(「GH」))，或凝血劑(例如鈣、維生素K (vitamin K)、組織因子，諸如(但不限於)哈格曼因子(Hageman factor)(因子XII)、高分子量激肽原(HMWK)、前激肽釋放酶(PK)、凝血蛋白質因子II (凝血酶原)、因子V、XIIa、VIII、XIIIa、XI、XIa、IX、IXa、X、磷脂及纖維蛋白單體)。 本文亦提供與異源蛋白質或多肽(或其片段，例如具有約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90或約100個胺基酸之多肽)以重組方式融合或以化學方式結合(共價或非共價結合)以產生融合蛋白之抗體，以及其用途。特定言之，本文中提供融合蛋白，其包含本文所提供之抗體之抗原結合片段(例如Fab片段、Fd片段、Fv片段、F(ab) 2片段、VH域、VH CDR、VL域或VL CDR)及異源蛋白質、多肽或肽。在一個實施例中，與抗體融合之異源蛋白質、多肽或肽適用於使抗體靶向特定細胞類型，諸如表現GFRAL之細胞。舉例而言，結合於由特定細胞類型(例如免疫細胞)表現之細胞表面受體之抗體可與本文所提供之經修飾之抗體融合或結合。 此外，本文所提供之抗體可結合於治療性部分，諸如放射性金屬離子，諸如α-發射體，諸如 213Bi，或適用於使放射金屬離子與多肽結合之巨環螯合劑，包括(但不限於) 131In、 131LU、 131Y、 131Ho、 131Sm。在某些實施例中，巨環螯合劑係1,4,7,10-四氮雜環十二烷-N,N',N'',N'''-四乙酸(DOTA)，其可經由連接子分子連接至抗體。此類連接子分子通常在此項技術中已知且描述於例如Denardo等人, 1998, Clin Cancer Res.4(10):2483-90；Peterson等人, 1999, Bioconjug. Chem.10(4):553-7；及Zimmerman等人, 1999, Nucl. Med. Biol.26(8):943-50中。 此外，本文所提供之抗體可與標記物或「標籤」序列(諸如肽)融合以促進純化。在特定實施例中，標記物或標籤胺基酸序列係六組胺酸肽，尤其諸如pQE載體中提供之標籤(參見例如QIAGEN, Inc.)，其中許多可商購。舉例而言，如Gentz等人, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824中所描述，六組胺酸為融合蛋白之純化提供方便。其他適用於純化之肽標籤包括(但不限於)紅血球凝集素(「HA」)標籤，其對應於來源於流感紅血球凝集素蛋白質之抗原決定基(Wilson等人, 1984, Cell 37:767)，及「FLAG」標籤。 用於融合或使治療性部分(包括多肽)與抗體結合之方法為熟知的(參見例如Arnon等人, 「Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy」, Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld等人(編), 第243-56頁 (Alan R. Liss, Inc. 1985)；Hellstrom等人, 「Antibodies For Drug Delivery」, Controlled Drug Delivery (第2版), Robinson等人(編), 第623-53頁 (Marcel Dekker, Inc. 1987)；Thorpe, 「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review」, Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pinchera等人(編), 第475-506頁 (1985)；「Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy」, Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin等人(編), 第303-16頁 (Academic Press 1985), Thorpe等人, 1982, Immunol. Rev. 62:119-58；美國專利案第5,336,603號、第5,622,929號、第5,359,046號、第5,349,053號、第5,447,851號、第5,723,125號、第5,783,181號、第5,908,626號、第5,844,095號及第5,112,946號；EP 307,434；EP 367,166；EP 394,827；PCT公開案WO 91/06570、WO 96/04388、WO 96/22024、WO 97/34631及WO 99/04813；Ashkenazi等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 10535-10539, 1991；Traunecker等人, Nature, 331:84-86, 1988；Zheng等人, J. Immunol., 154:5590-5600, 1995；Vil等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:11337-11341, 1992)。 可例如經由基因改組、主結構改組、外顯子改組及/或密碼子改組(統稱為「DNA改組」)技術產生融合蛋白。DNA改組可用於改變如本文所提供之抗GFRAL抗體之活性，包括例如具有較高親和力及較低解離速率之抗體(參見例如美國專利案第5,605,793號、第5,811,238號、第5,830,721號、第5,834,252號及第5,837,458號；Patten等人, 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33；Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82；Hansson等人, 1999, J. Mol. Biol. 287:265-76；及Lorenzo及Blasco, 1998, Biotechniques 24(2):308-313)。在重組之前，抗體或經編碼之抗體可藉由經歷由易錯PCR、隨機核苷酸插入或其他方法進行之隨機突變誘發來改變。編碼本文所提供之抗體之聚核苷酸可與一或多種異源分子之一或多種組分、主結構、區段、部分、結構域、片段等再組合。 本文所提供之抗體亦可與第二抗體結合以形成抗體異結合物，如例如美國專利案第4,676,980號中所描述。 應選擇與本文所提供之結合於GFRAL (例如GFRAL多肽、片段、抗原決定基)之抗體結合或以重組方式融合的治療部分或藥物以實現所需預防性或治療性作用。在某些實施例中，抗體係經修飾之抗體。舉例而言，當決定哪種治療部分或藥物與本文所提供之抗體結合或以重組方式融合時，臨床醫師或其他醫學人員可考慮以下因素：疾病之性質、疾病之嚴重度及個體之病狀。 如本文所提供之結合於GFRAL之抗體亦可連接至固體載體，其尤其適用於目標抗原之免疫分析或純化。此類固體載體包括(但不限於)玻璃、纖維素、聚丙烯醯胺、耐綸、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。 連接子可為促進細胞中所結合之試劑之釋放的「可裂解連接子」，但本文中亦涵蓋不可裂解連接子。用於本發明之結合物之連接子包括(但不限於)酸不穩定連接子(例如腙連接子)、含有二硫鍵之連接子、肽酶敏感性連接子(例如包含胺基酸(例如纈胺酸及/或瓜胺酸)之肽連接子，諸如瓜胺酸-纈胺酸或苯丙氨酸-離胺酸)、光不穩定性連接子、二甲基連接子(參見例如Chari等人, Cancer Research52:127-131 (1992)；美國專利案第5,208,020號)、硫醚連接子或經設計以避免多藥轉運體介導之耐受性的親水性連接子(參見例如Kovtun等人, Cancer Res.70: 2528-2537, 2010)。 可使用多種雙功能蛋白質偶合劑製備抗體及藥劑之結合物，諸如BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺酸基-EMCS、磺酸基-GMBS、磺酸基-KMUS、磺酸基-MBS、磺酸基-SIAB、磺酸基-SMCC及磺酸基-SMPB以及SVSB (丁二醯亞胺基-(4-乙烯基碸)苯甲酸酯)。本發明亦涵蓋可使用如此項技術中所揭示之任何適合的方法製備的抗體及藥劑之結合物(參見例如 Bioconjugate Techniques, 第2版, G.T. Hermanson編, Elsevier, San Francisco, 2008)。 用於抗體及藥劑之習知結合策略已基於涉及Lys殘基或Cys殘基之硫醇基之ε-胺基的隨機結合化學方法，其產生異源結合物。新近研發之技術允許對抗體之位點特異性結合，產生均質負載且避免具有經改變之抗原結合或藥物動力學的結合物子群。此等技術包括「硫單抗(thiomabs)」之工程改造，包含在提供反應性硫醇基之重鏈及輕鏈上之各位置處的半胱胺酸取代，且不破壞免疫球蛋白摺疊且組裝或改變抗原結合(參見例如Junutula等人, J. Immunol. Meth.332: 41-52 (2008)；Junutula等人, Nat. Biotechnol.26: 925-932, 2008)。在另一方法中，藉由將終止密碼子UGA自終止重新編碼成硒半胱胺酸插入來講硒半胱胺酸以轉譯方式插入抗體序列中，實現在其他天然胺基酸存在下硒半胱胺酸之親核硒醇基團處之位點特異性共價結合(參見例如Hofer等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA105: 12451-12456 (2008)；Hofer等人, Biochemistry48(50): 12047-12057, 2009)。 醫藥調配物本發明之抗GFRAL抗體可藉由任何適於所治療之疾病、病症或病狀之途徑投與。通常將非經腸投與抗體，例如輸注、皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外。抗體劑量將變化，包括取決於疾病或病症之性質及/或嚴重度以及個體之病狀，可包括在1 mg與100 mg之間的劑量。劑量亦可包括1 mg/kg與15 mg/kg之間的劑量。在一些實施例中，劑量在約5 mg/kg與約7.5 mg/kg之間。在一些實施例中，劑量為約5 mg/kg。在一些實施例中，劑量為約7.5 mg/kg。均一劑量選自由以下組成之群：(a)每兩週375-400 mg及(b)每三週550-600 mg。在一些實施例中，均一劑量為每兩週375-400 mg。在一些實施例中，均一劑量為每三週550-600 mg。在一些實施例中，均一劑量為每兩週400 mg。在一些實施例中，均一劑量為每三週600 mg。在依序給藥之一些實施例中，第一劑量及第二劑量各自在1 mg/kg與15 mg/kg之間，其中第二劑量在第一劑量之後1至4週。在一些實施例中，第一劑量及第二劑量各自在5 mg/kg與7.5 mg/kg之間且第二劑量在第一劑量之後2至3週。在一些實施例中，第一劑量及第二劑量各自為5 mg/kg且第二劑量在第一劑量之後2週。在一些實施例中，第一劑量及第二劑量各自為7.5 mg/kg且第二劑量在第一劑量之後3週。 對於治療疾病、病症或病狀，在一些實施例中，經由靜脈內輸注來投與抗體。經由輸注投與之劑量在每劑量約1 µg/m 2至約10,000 µg/m 2範圍內，通常每週給藥一次持續總共一、二、三或四次給藥。或者，劑量範圍為約1 µg/m 2至約1000 µg/m 2、約1 µg/m 2至約800 µg/m 2、約1 µg/m 2至約600 µg/m 2、約1 µg/m 2至約400 µg/m 2；或者，約10 µg/m 2至約500 µg/m 2、約10 µg/m 2至約300 µg/m 2、約10 µg/m 2至約200 µg/m 2及約1 µg/m 2至約200 µg/m 2。可每天一次、每週一次、每週多次但小於每天一次、每月多次但小於每天一次、每月多次但小於每週一次、每月一次或間歇地投與劑量以減緩或緩解疾病、病症或病狀之症狀。投藥可以所揭示之間隔中之任一者繼續直至改善疾病、病症或病狀，或改善所治療之疾病、病症或病狀之症狀。投藥可在實現症狀減緩或緩解之後繼續，其中此類減緩或緩解藉由此類持續投藥而延長。 在一個態樣中，本發明亦提供醫藥調配物，其包含至少一種本發明之抗GFRAL抗體。在一些實施例中，醫藥調配物包含1)抗GFRAL抗體，及2)醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含1)抗GFRAL抗體及/或其免疫結合物，及視情況選用之2)至少一種其他治療劑。 藉由以水性溶液或凍乾或其他乾燥調配物形式混合具有所需純度之抗體與視情況選用之生理學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑來製備用於儲存之抗體(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編 (1980))。本文中之調配物亦可視需要含有超過一種活性化合物以用於所治療之特定疾病、病症或病狀(例如特定適應症)，較佳為具有不會不利地彼此影響之互補活性的化合物。舉例而言，除抗GFRAL抗體以外，一種調配物中可能需要包括其他抗體，例如第二抗GFRAL抗體，其結合GFRAL多肽上之不同抗原決定基，或針對一些其他目標之抗體。或者或另外，組合物可進一步包含另一種藥劑，包括例如化學治療劑、細胞毒性劑、細胞激素、生長抑制劑、到激素劑及/或保心藥。在一些實施例中，調配物包括烷化劑(例如苯丁酸氮芥、鹽酸苯達莫司汀(bendamustine hydrochloride)或環磷醯胺)、核苷類似物(例如氟達拉濱(fludurabine)、噴司他汀(pentostatin)、克拉屈濱(cladribine)或阿糖胞苷(cytarabine))、皮質類固醇(例如強的松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)或甲基潑尼龍)、免疫調節劑(例如來那度胺(lenalidomide))、抗生素(例如多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、艾達黴素(idarubicin)或米托蒽醌(mitoxentrone))、合成黃酮(例如夫拉平度(flavopiridol))、Bcl2拮抗劑(例如奧利默森(oblimersen)或ABT-263)、低甲基化劑(例如氮雜胞苷或地西他濱(decitabine))、FLT3抑制劑(例如米哚妥林(midostaurin)、索拉非尼(sorafenib)及AC220)。此類分子適合地以對預期目的有效之量存在於組合中。 本發明之抗體可以任何適用於傳遞至目標細胞/組織之形式調配，例如微膠囊或巨乳液(Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版, Osol, A.編 (1980)；Park等人, Molecules10: 146-161 (2005)；Malik等人, Curr . Drug . Deliv .4: 141-151 (2007))；持續釋放調配物(Putney及Burke, Nature Biotechnol .16: 153-157, (1998))或脂質體(Maclean等人, Int . J . Oncol .11: 235-332 (1997)；Kontermann, Curr . Opin . Mol . Ther .8: 39-45 (2006))。 亦可將本文所提供之抗體包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備的微膠囊(例如分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊))、膠狀藥物傳遞系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或巨乳液中。此類技術揭示於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA中。 已知多種傳遞系統且可用於投與預防劑或治療劑(例如結合於如本文中所描述之GFRAL之抗體)，包括(但不限於)能夠表現抗體、脂質體、微米粒子、微膠囊、重組細胞中之封裝、受體介導之內飲作用(參見例如Wu及Wu, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 (1987))、作為反轉錄病毒或其他載體之一部分的核酸之構築等。在另一實施例中，預防劑或治療劑或本文中提供之組合物可在控制釋放或持續釋放系統中傳遞。在一個實施例中，可使用泵來達成控制釋放或持續釋放(參見例如Langer, 見上文；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:20；Buchwald等人, 1980, Surgery 88:507；Saudek等人, 1989, N. Engl. J. Med. 321:574)。在另一實施例中，聚合材料可用於實現預防劑或治療劑(例如結合於如本文中所描述之GFRAL抗體)或本發明組合物之控制或持續釋放(參見例如Medical Applications of Controlled Release, Langer及Wise (編), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen及Ball (編), Wiley, New York (1984)；Ranger及Peppas, 1983, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61；亦參見 Levy等人, 1985, Science 228:190；During等人, 1989, Ann. Neurol. 25:351；Howard等人, 1989, J. Neurosurg. 7 1:105)；美國專利案第5,679,377號；美國專利案第5,916,597號；美國專利案第5,912,015號；美國專利案第5,989,463號；美國專利案第5,128,326號；PCT公開案第WO 99/15154號；及PCT公開案第WO 99/20253號)。用於持續釋放調配物之聚合物之實例包括(但不限於)聚(2-羥基甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙交酯(PLG)、聚酸酐、聚(N-乙烯吡咯啶酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯醯胺、聚(乙二醇)、聚乳酸交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)及聚原酸酯。在一個實施例中，用於持續釋放調配物之聚合物為惰性，不含可濾出雜質，儲存穩定，無菌及可生物降解的。 在另一實施例中，可將控制或持續釋放系統置放於治療性目標附近，舉例而言，鼻腔通道或肺，因此僅需要一部分全身性劑量(參見例如Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 見上文 第2卷, 第115-138頁 (1984))。控制釋放系統由例如Langer (1990, Science 249:1527-1533)論述。可使用熟習此項技術者已知的任何技術產生持續釋放調配物，包含結合於如本文中所描述之GFRAL之一或多種抗體(參見例如美國專利案第4,526,938號、PCT公開案WO 91/05548、PCT公開案WO 96/20698、Ning等人, 1996, “Intratumoral Radioimmunotherapy of a Human Colon Cancer Xenograft Using a Sustained-Release Gel”, Radiotherapy & Oncology 39:179-189、Song等人, 1995, “Antibody Mediated Lung Targeting of Long-Circulating Emulsions”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397、Cleek等人, 1997, “Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for Cardiovascular Application”, Pro. Int'l.Symp.Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854及Lam等人, 1997, “Microencapsulation of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody for Local Delivery,” Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759-760)。 可使用其他傳遞系統投與預防劑或治療劑(例如結合於如本文中所描述之GFRAL之抗體)，包括(但不限於)可注射藥物傳遞裝置。用於抗GFRAL抗體之可注射藥物傳遞裝置包括例如手持式裝置或穿戴式裝置。適用於抗GFRAL抗體之手持式裝置包括自動注射器，諸如FLEXIQ-DV (Elcam Medical)或PRO-JECT (Aptar Pharma)自動注射器。適用於抗GFRAL抗體之穿戴式裝置包括例如貼身藥物傳遞系統，諸如NEULASTA藥物傳遞套組(Amgen)。用於抗GFRAL抗體之可注射藥物傳遞裝置可含有抗體作為預防劑或治療劑，例如在預填充針筒、濾筒或小瓶中。用於抗GFRAL抗體之可注射藥物傳遞裝置(例如自動注射器)及/或其容器(例如針筒、濾筒或小瓶)可為拋棄式。適用於抗GFRAL抗體之例示性可注射裝置描述於WO 2014/081780中。 在一些實施例中，可使用其他藥物傳遞系統投與預防劑或治療劑(例如結合於如本文中所描述之GFRAL之抗體)，包括(但不限於)滲透泵。可使用用於抗GFRAL抗體之不同類型的滲透泵系統，包括例如單隔室系統、雙隔室系統及多隔室系統。適用於抗GFRAL抗體之例示性滲透泵系統描述於例如Herrlich等人 (2012) Advanced Drug Delivery Reviews 64, 1617-1627中。在一些實施例中，用於抗GFRAL抗體之滲透泵可包括可植入藥物分配滲透泵，諸如DUROS泵。 治療方法 本發明之抗GFRAL抗體可用於例如治療方法中。 在一些實施例中，本發明提供用於治療或預防GDF15介導之疾病、病症或病狀的方法，其中該方法包含投與患有GDF15介導之疾病、病症或病狀的個體本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段。此外，可投與個體包含本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之醫藥組合物。 在一些實施例中，本發明提供治療患有非自主體重減輕之個體的方法。適合的個體之實例可為診斷患有消耗病惡病體質惡病體質之個體。適合的患者包括患有肝硬化、甲狀腺高能症、慢性腎病、帕金森氏病、癌症、進食障礙(例如神經性厭食症)、慢性發炎疾病(例如類風濕性關節炎)、敗血症或其他全身性炎症形式、慢性阻塞性肺病、AIDS、結核病及肌肉萎縮(諸如肌肉萎縮症或多發性硬化)或肌肉減少症之個體。 在一些實施例中，本發明亦提供用於預防具有由慢性疾病(諸如肝硬化、甲狀腺高能症、慢性腎病、帕金森氏病、癌症、進食障礙，神經性厭食症)、慢性發炎疾病(例如類風濕性關節炎)、敗血症或全身性炎症之其他形式、慢性阻塞性肺病、AIDS、結核病及肌肉萎縮(諸如肌肉萎縮症或多發性硬化)或肌肉減少症)引起之非自主體重減輕之風險的個體中之非自主體重減輕的方法。此類個體可包括具有升高之GDF15含量、正在經歷癌症治療之個體及其類似個體。 在一些實施例中，本發明提供治療患有惡病體質之個體的方法。適合的個體之實例為診斷患有惡病體質之個體。本發明亦提供用於預防具有由惡病體質發作引起之非自主體重減輕之風險的個體中之非自主體重減輕的方法。此類個體包括具有升高之GDF15含量、患有癌症、正在經歷癌症治療、患有進食障礙及其類似疾病之個體。 亦揭示用於調節具有升高之GDF15活性的患者中之GDF15活性的方法。如本文中所使用，“升高之GDF15活性”係指與正常個體相比，個體之生物流體中之GDF15之活性或量增加。許多病狀與增加之GDF15血清含量相關，其中增加之GDF15引起許多症狀，諸如食慾下降、體重減輕及其類似症狀。與增加之GDF15血清含量相關之病狀之實例包括癌症，例如黑素瘤、胃癌、胰臟癌、前列腺癌；自身免疫疾病，諸如關節炎及炎症；心血管疾病，如動脈粥樣硬化、心臟衰竭、高血壓、心肌梗塞、胸腔疼痛及心臟血管事件；代謝疾病，如貧血、惡病體質、食慾不振、腎病及地中海貧血等。 患有以上疾病、病症或病狀中之任一者之個體係用於接受本文中所描述之抗抗體或其片段或治療劑與抗GFRAL抗體或其片段之組合的適合的候選人。 投與個體抗GFRAL抗體或其片段可降低或預防與GDF15介導之疾病、病症或病狀相關之症狀中之一或多者。舉例而言，投與本發明之抗GFRAL抗體或其片段可增加個體之體重及/或食慾。作為另一實例，投與本發明之抗GFRAL抗體或其片段可維持個體體重或降低個體之體重減輕。 在一個態樣中，提供用於治療疾病、病症或病狀之方法，其包含投與個體有效量之抗GFRAL抗體或其片段。在某些實施例中，用於治療疾病、病症或病狀之方法包含投與個體有效量之醫藥調配物，其包含抗GFRAL抗體及視情況選用之至少一種其他治療劑，諸如本文中所描述之治療劑。 可投與人類抗GFRAL抗體或其片段用於治療目的。此外，可向表現與抗體交叉反應之GFRAL之非人類哺乳動物(例如靈長類動物、豬、大鼠或小鼠)投與抗GFRAL抗體或其片段以用於獸醫學目的或作為人類疾病之動物模型。關於後者，此類動物模型可適用於評估本發明抗體之治療功效(例如，測試劑量及投藥時程)。 本發明之抗體可單獨或與其他組合物組合用於療法中。舉例而言，本發明之抗GFRAL抗體可與至少一種其他治療劑及/或佐劑共同投與。在一些實施例中，其他化合物係除抗GFRAL抗體以外的治療性抗體。 上述此類組合療法涵蓋組合投藥(其中相同或單獨調配物中包括兩種或更多種治療劑)，及單獨投藥，在此情況下，本發明之抗GFRAL抗體或其片段之投藥可在其他治療劑及/或佐劑之投藥之前、同時及/或之後進行。本發明之抗體亦可與其他治療方案組合使用，包括(但不限於)本文中所描述之治療方案。 本發明之抗GFRAL抗體(及任何其他治療劑或佐劑)可藉由任何適合的手段投與，包括非經腸、皮下、腹膜內、肺內及鼻內以及(若需要用於局部治療)病灶內投藥。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。此外，抗體或結合物藉由脈衝輸注適合地投與，尤其在抗體或其片段之遞減劑量下。部分視投藥之短期或長期性而定，可藉由任何適合途徑(例如藉由注射，諸如靜脈內或皮下注射)給藥。 本發明之抗體將以與良好醫療實務一致之方式調配、給藥及投與。在此情形下，考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別個體之臨床病狀、病症起因、藥劑傳遞位點、投與方法、投藥時程及醫學從業者已知之其他因素。抗GFRAL抗體並非必須，而視情況與一或多種當前用於預防或治療所述病症之藥劑一起調配。此類其他藥劑之有效量視存在於調配物中之抗體或免疫結合物之量、病症或治療之類型及如上文所述之其他因素而定。此等藥劑一般以相同劑量且用如本文所描述之投與途徑使用，或以本文所描述之劑量之約1%至99%使用，或以任何劑量且憑經驗/臨床上確定為適當之任何途徑使用。 對於疾病、病症或病狀之預防或治療，本發明之抗GFRAL抗體或其片段之適合劑量(當單獨或與一或多種其他額外治療劑(諸如本文中所描述之藥劑)組合使用時)將取決於所治療之疾病、病症或病狀的類型、抗體類型、疾病、病症或病狀之嚴重度及病程、投與抗體用於預防性或治療性目的、先前療法、個體之臨床病史及對抗體之反應以及主治醫師之判斷。宜一次性或在一系列治療中投與個體抗GFRAL抗體或其片段。取決於疾病之類型及嚴重度，約1 µg/kg至100 mg/kg (例如0.1 mg/kg-20 mg/kg、1 mg/kg-15 mg/kg等)抗體或其片段可為用於投與個體之初始候選劑量，無論例如藉由一或多次單獨投藥或藉由連續輸注。視上文所提及之因素而定，一種典型的日劑量可在約1 μg/kg至100 mg/kg或更大之範圍內。對於歷經數日或更長時間之重複投與，治療一般將視病況而定持續至發生疾病症狀之所需抑制為止。抗體或其片段之例示性劑量可在約0.05 mg/kg至約10.0 mg/kg範圍內。因此，可投與個體約0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.0 mg/kg、5.0 mg/kg、6.0 mg/kg、7.0 mg/kg、8.0 mg/kg、9.0 mg/kg或10.0 mg/kg(或其任何組合)抗體之一或多種劑量。此類劑量可間歇投與，例如每週一次或每三週一次(例如使得個體接受抗體之約兩至約二十次，或例如約六次給藥)。亦可投與初始較高的起始劑量，繼而一或多種較低劑量。例示性給藥方案包含投與抗體或其片段之初始起始劑量，接著投與保持劑量(例如每週一次)。初始起始劑量可大於保持劑量。然而，其他給藥方案可為適用的。此療法之進程易於藉由習知技術及分析來監控。 在一些實施例中，本文中所描述之方法涉及投與向患有非自主體重減輕或具有產生非自主體重減輕之風險的患者個體抗GFRAL抗體或其片段。標的方法包括投與具有升高之GDF15血清含量之個體本文所揭示之抗GFRAL抗體或其片段。在某一實施例中，抗體或其片段為與GDF15競爭結合於GFRAL之細胞外域的抗GFRAL抗體。在某些實施例中，抗體或其片段結合於GFRAL蛋白質之細胞外域，但不活化RET。舉例而言，抗體或其片段為與GDF15競爭結合於GFRAL之細胞外域，但在結合於GFRAL時不活化RET的抗GFRAL抗體。此類抗體描述於本文中。 在本發明之方法中，可投與個體(例如人類患者)本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段或包含該等抗體或其片段之醫藥組合物以例如實現目標體重及/或維持體重；實現目標身體質量指數(BMI)及/或維持BMI；增加食慾；及其類似目的。正常人類成年人具有18.5-24.9 Kg/m 2範圍內之BMI。標的治療方法可使患者之體重、BMI、肌肉重量及/或食物攝入增加達至少約5%，例如10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多。 本文中所描述之與治療或預防GDF15介導之疾病、病症或病狀(例如非自主體重減輕)相關之方法包括例如使用用於療法/預防之本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段(單獨或與其他類型之療法組合)。該方法涉及投與個體抗GFRAL抗體或其片段及另一種藥劑。 在一些實施例中，投與經歷肌肉量減少，例如與潛在疾病相關之肌肉量減少之患者藥劑。與惡病體質相關之潛在疾病包括(但不限於)癌症、慢性腎病、慢性阻塞性肺病、AIDS、結核病、慢性發炎疾病、敗血症及全身性炎症之其他形式、肌肉萎縮(諸如肌肉萎縮症)及進食障礙(稱為神經性厭食症)。在一些實施例中，藥劑抑制肌肉量(例如肌肉質量)及脂肪量減少達至少40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%或100%。 在一些實施例中，肌肉量(例如肌肉質量)減少伴隨脂肪量減少。在一些實施例中，藥劑可抑制脂肪量減少達至少40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%或100%。 在一些實施例中，向經診斷患有體重減輕(例如非自主體重減輕)之患者投與藥劑。在一些實施例中，藥劑可使體重減輕(例如非自主體重減輕)恢復達至少2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%或35%。 在一些實施例中，向診斷患有器官質量減輕，例如與潛在疾病相關之器官質量減輕的患者投與藥劑。與惡病體質相關之潛在疾病包括(但不限於)癌症、慢性腎病、慢性阻塞性肺病、AIDS、結核病、慢性發炎疾病、敗血症及全身性炎症之其他形式、肌肉萎縮(諸如肌肉萎縮症)及進食障礙(稱為神經性厭食症)。在一些實施例中，藥劑可抑制器官質量減輕達至少40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%或100%。在一些實施例中，在心臟、肝臟、腎臟及/或脾中觀測到器官質量減輕。在一些實施例中，器官質量減輕伴有肌肉量減輕、脂肪量減輕及/或非自主體重減輕。 肌肉減少症、肌肉萎縮症及顯著肌肉重量減輕可在不存在惡病體質、食慾下降或體重減輕之情況下發生。在一些實施例中，藥劑可用於治療經診斷患有肌肉減少症、肌肉萎縮症及/或顯著肌肉體重減輕之個體，無論個體是否患有或已診斷具有惡病體質或食慾下降。此類方法包含向有需要的個體投與治療有效量之一或多種藥劑。 針對治療或預防惡病體質之多種療法中之任一種可在組合物或治療方法中與標的蛋白質組合。 當GFRAL-ECD蛋白質與一或多種其他療法組合投與時，組合可與標的蛋白質同時投與或在標的蛋白質之投藥之前或之後5小時或更長時間(例如10小時、15小時、20小時或更長時間)的任何時間投與。在某些實施例中，連續投與或施用標的蛋白質及其他治療性干預，例如當標的蛋白質在另一種治療性治療之前或之後投與時。在其他實施例中，同時投與標的蛋白質及其他療法，例如當標的蛋白質及第二療法同時投與時，例如當第二療法係藥物時，其可與標的蛋白質一起以兩種單獨的調配物或組合成投與個體之單一組合物之形式投與。與是否連續或同時投與無關，如上文所說明，在本發明中治療視為共同或組合投與。 與惡病體質有關之細胞介素包括活化素A及IL-6。活化素含量增加與癌症相關惡病體質及性腺腫瘤相關。參見例如Marino等人 (2013) CYTOKINE & GROWTH FACTOR REV. 24:477-484。活化素A係TGF-β家族之成員，且係2型活化素受體ActRIIB之配位體。參見例如Zhou等人 (2010) CELL 142:531-543。已證實IL-6之循環量與癌症患者中之體重減輕以及縮短之存活期相關。參見例如Fearon等人 (2012) CELL METABOLISM 16: 153-166。 因此，在一些實施例中，活化素-A或活化素-A受體ActRIIB、IL-6或IL-6受體(IL-6R)之一或多種抑制劑可與本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段組合投與(舉例而言，同時投與、在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之前投與或在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之後投與)。活化素A或ActRIIB之例示性抑制劑包括例如抗活化素-A抗體或其抗原結合片段、抗ActRIIB抗體或其抗原結合片段、活化素-A之小分子抑制劑、ActRIIB之小分子抑制劑及ActRIIB之『誘餌』受體，諸如可溶性ActRIIB受體及可溶性ActRIIB受體與Fc分子之融合物(ActRIIB-Fc)。參見例如Zhou等人 (2010), 見上文。適合的IL-6或IL-6R之抑制劑包括抗IL-6抗體或其抗原結合片段、抗IL-6R抗體或其抗原結合片段、IL-6之小分子抑制劑、IL-6R之小分子抑制劑及IL-6R之『誘餌』受體，諸如可溶性IL-6受體及可溶性IL-6受體與Fc分子之融合物(IL6R-Fc)。參見例如Enomoto等人 (2004) BlOCHEM.AND BIOPHYS.RES. COMM. 323: 1096-1 102；Argiles等人 (2011) EUR. J. PHARMACOL. 668:S81-S86；Tuca等人 (2013) ONCOLOGY/HEMATOLOGY 88:625-636。適合的IL-6或IL-6R之抑制劑可包括例如托西利單抗(Tocilizumab)(Actemra®，Hoffmann-LaRoche)、批准用於治療類風濕性關節炎之人類化抗IL-6R單株抗體及沙瑞盧單抗(Sarilumab)/REGN88 (Regeneron)、處於用於治療類風濕性關節炎之臨床研究中之人類化抗IL6R抗體；及司美替尼(Selumetinib)/AZD6244 (AstraZeneca)、MEK之異位抑制劑，已證實其抑制IL-6產生。Prado等人 (2012) BRITISH J. CANCER 106: 1583-1586。 TNFα及IL-1為已知涉及促炎性反應之介導的細胞介素，其亦涉及肌肉無力、食慾不振及惡病體質。增加之TNFα循環量似乎可抑制肌生成。TNFα，亦稱為「惡病質素」，刺激介白素-1分泌且與誘導惡病體質相關。IL-1係急性階段發炎反應之強效觸發劑，且已證實輸注IL-1可引起顯著體重減輕及食慾下降。已證實IL-1可促進攜有鼠類結腸-26腺癌之小鼠中癌症惡病體質之起始(Strassmann等人 (1993) J. IMMUNOL. 150:2341)。亦參見Mathys及Billiau (1997) NUTRITION 13 :763-770；Fong等人 (1989) AM. J. PHYSIOL. -REGULATORY, INTEGRATIVE AND COMPARATIVE PHYSIOL., 256:R659-R665。因此，用於治療類風濕性關節炎之TNFα抑制劑及IL-1抑制劑亦可適用於治療惡病體質。 因此，在一些實施例中，TNFα或IL-1之一或多種抑制劑可與本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段組合投與(例如同時投與、在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之前投與或在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之後投與)。適合的TNFα或IL-1之抑制劑包括抗TNFα抗體或其抗原結合片段、抗IL-1抗體或其抗原結合片段、TNFα或IL-1之小分子抑制劑及TNFα或IL-1之『誘餌』受體，諸如可溶性TNFα或IL-1受體及TNFα或IL-1之可溶性形式與Fc分子之融合物。適合的TNFα之抑制劑包括例如依那西普(etanercept)(Enbrel®，Pfizer/Amgen)、英利昔單抗(infliximab)(Remicade®，Janssen Biotech)、阿達木單抗(adalimumab)(Humira®，Abbvie)、戈利木單抗(golimumab)(Simponi®，Johnson and Johnson/Merck)及聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)(Cimzia®，UCB)。適合的IL-1抑制劑包括例如靶向IL-1之Xilonix®抗體(XBiotech)、阿尼奇拉(anikinra)(Kinaret®，Amgen)、康納單抗(canakinumab)(Ilaris®，Novartis)及利納西普(rilonacept)(Arcalyst®，Regeneron)。在某些實施例中，TNFα抑制劑或IL-1抑制劑(其通常全身性投與以用於治療類風濕性關節炎)可局部及直接投與腫瘤位點。 肌肉抑制素，亦稱為GDF-8，係肽之TGF-β家族之成員，其為肌肉質量之負調節劑，如由肌肉抑制素缺失型哺乳動物中之肌肉質量增加所示。肌肉抑制素係2型活化素受體ActRIIB之配位體。 因此，在一些實施例中，肌肉抑制素或其受體之一或多種抑制劑可與本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段組合投與(舉例而言，同時投與，在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之前投與或在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之後投與)。適合的肌肉抑制素或ActRIIB之抑制劑包括抗肌肉抑制素抗體或其抗原結合片段、抗ActRIIB抗體或其抗原結合片段、肌肉抑制素之小分子抑制劑、ActRIIB之小分子抑制劑及GDF-8之『誘餌』受體，諸如可溶性ActRIIB及ActRIIB之可溶性形式與Fc分子之融合物。參見例如Lokireddy等人 (2012) BlOCHEM. J. 446(l):23-26。可適用於本發明方法之肌肉抑制素抑制劑包括REGN1033 (Regeneron)；參見Bauerlein等人 (2013) J. CACHEXIA SARCOPENIA MUSCLE: Abstracts of the 7th Cachexia Conference, Kobe/Osaka, Japan, December 9-11, 2013, Abstract 4-06; LY2495655 (Lilly), a humanized anti-myostatin antibody in clinical development by Eli Lilly；亦參見“A PHASE 2 STUDY OF LY2495655 IN PARTICIPANTS WITH PANCREATIC CANCER”，可在萬維網自clinicaltrials.gov/ct2/NCT01505530; NML標識符: NCT01505530; ACE-031 (Acceleron Pharma)獲得及司他莫單抗(stamulumab) (Pfizer)。 能夠活化GHS受體(GHS-Rla，亦稱為胃內激素受體)之藥劑(諸如胃內激素或胃內激素模擬物，或其他生長激素促分泌物(GHS))可適用於增加人類之食物攝入及體重。參見Guillory等人 (2013), VITAMINS AND HORMONES 第92卷,第3章；及Steinman及DeBoer (2013) VITAMINS AND HORMONES 第92卷,第8章。因此，在一些實施例中，一或多種胃內激素或胃內激素模擬物或其他生長激素促分泌物(GHS)可與本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段組合投與(舉例而言，同時投與，在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之前投與或在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之後投與)。適合的胃內激素模擬物包括阿納莫林(anamorelin)(Helsinn, Lugano, CH)；參見Temel等人 (2013) J. CACHEXIA SARCOPENIA MUSCLE: Abstracts of the 7th Cachexia Conference, Kobe/Osaka, Japan, December 9-11, 2013, 摘要5-01。其他適合的GHS分子可例如使用PCT公開案第WO 2011/117254及WO 2012/113103號中描述之生長激素促泌素受體胃內激素競爭分析鑑別。 雄激素受體(包括小分子及其他選擇性雄激素受體調節劑(SARM))之促效劑可適用於治療惡病體質及/或肌肉減少症。參見例如Mohler等人 (2009) J. MED. CHEM. 52:3597-3617；Nagata等人 (2011) BlOORGANIC AND MED. CHEM. LETTERS 21 : 1744-1747；及Chen等人 (2005) MOL. INTERV. 5: 173-188。理想的是，SARM應用作合成代謝目標組織(諸如肌肉及骨骼)中之完全促效劑，如睪固酮，但應對前列腺組織僅顯示部分或純雄激素受體拮抗性活性。參加例如Bovee等人 (2010) J. STEROID BlOCHEM.& MOL. BIOL. 118:85-92。適合的SARM可例如使用Zhang等人 (2006) BlOORG. MED. CHEM. LETT. 16:5763-5766；及Zhang等人 (2007) BlOORG. MED. CHEM. LETT. 17:439-443中描述之方法及分析來鑑別。 因此，在一些實施例中，一或多種雄激素受體促效劑可與本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段組合投與(舉例而言，同時投與，在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之前投與或在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之後投與)。適合的SARM包括例如GTx-024 (恩博沙(enobosarm)，Ostarine®，GTx, Inc.)，一種由GTx, Inc.研發之臨床II期中之SARM。亦參見Dalton等人 (2011) J. CACHEXIA SARCOPENIA MUSCLE 2: 153-161。其他適合的SARM包括2-(2,2,2)-三氟乙基-苯并咪唑(Ng等人 (2007) BlOORG. MED. CHEM. LETT. 17: 1784-1787)及JNJ-26146900 (Allan等人 (2007) J. STEROID BlOCHEM. & MOL. BIOL. 103:76-83)。 已研究β-腎上腺素激導性受體阻斷劑或β-阻斷劑對惡病體質個體之體重的作用，且已與充血性心臟衰竭患者中惡病體質之部分逆轉相關。參見例如Hryniewicz等人 (2003) J. CARDIAC FAILURE 9:464-468。已在癌症惡病體質個體中之2期臨床試驗中評估β-阻斷劑MT-102 (PsiOxus Therapeutics, Ltd.)。參見Coats等人 (2011) J. CACHEXIA SARCOPENIA MUSCLE 2:201-207。因此，在一些實施例中，一或多種β-腎上腺素激導性受體阻斷劑或β-阻斷劑可與本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段組合投與(舉例而言，同時投與、在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之前投與或在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之後投與)。 具有黑皮質素信號傳導中之基因缺陷之黑皮質素受體基因剔除小鼠呈現與惡病體質、食慾增加、瘦體質增加及代謝降低相對的表現型。因此，黑皮質素拮抗呈現為用於與慢性疾病相關之惡病體質的潛在治療(DeBoer及Marks (2006) TRENDS IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM 17: 199-204)。 因此，在一些實施例中，黑皮質素肽或黑皮質素受體之一或多種抑制劑可與本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段組合投與(例如同時投與，在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之前投與或在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之後投與)。適合的黑皮質素或黑皮質素受體之抑制劑包括抗黑皮質素肽抗體或其抗原結合片段、抗黑皮質素受體抗體或其抗原結合片段、黑皮質素肽之小分子抑制劑、黑皮質素受體之小分子抑制劑及黑皮質素受體之『誘餌』受體，諸如可溶性黑皮質素受體及可溶性黑皮質素受體與Fc分子之融合物。適合的黑皮質素受體抑制劑包括例如黑皮質素受體拮抗劑阿格瑞(agouri)相關肽(AgRP (83-132))，已證明其可預防癌症相關惡病體質之小鼠模型中之惡病體質相關症狀(Joppa等人 (2007) PEPTIDES 28:636-642)。 抗癌劑，尤其可引起惡病體質及GDF15含量上升之抗癌劑(諸如順鉑)可與本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段組合用於本發明之方法中(舉例而言，同時投與、在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之前投與或在本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段之後投與)。許多癌症患者由放射及/或化學療法之苛刻過程削弱，其可限制患者耐受此類療法之能力，且因此限制給藥方案。某些癌症藥劑本身(諸如氟尿嘧啶、阿德力黴素、甲胺喋呤及順鉑)可促進惡病體質，例如藉由誘導嚴重的胃腸道併發症。參見例如Inui (2002) CANCER J. FOR CLINICIANS 52:72-91。藉由本發明之方法，其中抗癌劑與本發明之抗GFRAL抗體組合投與，有可能降低惡病體質之發病率及/或嚴重度，且最終增加此類抗癌劑之最大耐受劑量。因此，用可引起惡病體質之抗癌劑治療之功效可由降低惡病體質之發病率(如劑量限制性不良影響)及投與更高劑量之既定抗癌劑來改良。 因此，本文中提供醫藥組合物，其包含本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段與選自由以下組成之群的藥劑之組合：活化素-A之抑制劑、ActRIIB之抑制劑、IL-6之抑制劑或IL-6R之抑制劑、胃內激素、胃內激素模擬劑或GHS-Rla促效劑、SARM、TNFα抑制劑、IL-lα抑制劑、肌肉抑制素抑制劑、β-阻斷劑、黑皮質素肽抑制劑、黑皮質素受體抑制劑及抗癌劑。本發明亦包括治療、預防或最小化哺乳動物中之惡病體質及/或肌肉減少症的方法，其包含投與有需要之哺乳動物醫藥組合物或組合物，其包含有效量之本發明之抗GFRAL抗體與有效量之以下之組合：活化素-A之抑制劑、ActRIIB之抑制劑、IL-6之抑制劑或IL-6R之抑制劑、胃內激素、胃內激素模擬劑或GHS-Rla促效劑、SARM、TNFα抑制劑、IL-lα抑制劑、肌肉抑制素抑制劑、β-阻斷劑、黑皮質素肽抑制劑或黑皮質素受體抑制劑。 在另一態樣中，本發明提供抑制與潛在疾病相關之肌肉質量減輕之方法，其包含投與有需要之哺乳動物醫藥組合物或組合物，其包含有效量之本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段與有效量之以下之組合：活化素-A之抑制劑、ActRIIB之抑制劑、IL-6之抑制劑或IL-6R之抑制劑、胃內激素、胃內激素模擬劑或GHS-促效劑、SARM、TNFα抑制劑、IL-lα抑制劑、肌肉抑制素抑制劑、β-阻斷劑、黑皮質素肽抑制劑或黑皮質素受體抑制劑，以預防或減少肌肉質量減輕。潛在疾病可選自由以下組成之群：癌症、慢性心臟衰竭、慢性腎病、慢性阻塞性肺疾病、AIDS、多發性硬化、類風濕性關節炎、敗血症及結核病。此外，在一些實施例中，肌肉質量減輕伴有脂肪量減輕。 在另一態樣中，本發明提供抑制或降低哺乳動物中之非自主體重減輕的方法，其包含投與有需要之哺乳動物醫藥組合物或醫藥組合物，其包含有效量之本發明之抗GFRAL抗體與有效量之以下之組合：活化素-A之抑制劑、ActRIIB之抑制劑、IL-6之抑制劑或IL-6R之抑制劑、胃內激素、胃內激素模擬劑或GHS-Rla促效劑、SARM、TNFα抑制劑、IL-lα抑制劑、肌肉抑制素抑制劑、β-阻斷劑、黑皮質素肽抑制劑或黑皮質素受體抑制劑。 某些抗癌劑(諸如順鉑)具有一或多種不合需要的副作用，其涉及引起或增加一或多種症候群，諸如惡病體質、肌肉減少症、肌肉萎縮、骨萎縮或非自主體重減輕。因此，在另一態樣中，本發明提供治療哺乳動物中之癌症同時預防、最小化或降低惡病體質、肌肉減少症或肌肉萎縮、骨萎縮或非自主體重減輕之出現、發生頻率或嚴重度的方法，其包含投與有需要之哺乳動物醫藥組合物，其包含有效量之本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段與一或多種抗癌劑之組合。在一些實施例中，治療哺乳動物中之癌症同時預防、最小化或降低惡病體質、肌肉減少症或肌肉萎縮、骨萎縮或非自主體重減輕之出現、發生頻率或嚴重度的該方法包含投與有需要之哺乳動物醫藥組合物，其包含有效量之本文中所描述之抗GFRAL抗體或其片段與已知引起或增加哺乳動物中之惡病體質、肌肉減少症或肌肉萎縮、骨萎縮或非自主體重減輕之出現、發生頻率或嚴重度的一或多種抗癌劑的組合。 診斷方法及偵測方法 在一個態樣中，本發明之抗GFRAL抗體及其片段適用於偵測生物樣品中GFRAL之存在。此類抗GFRAL抗體可包括結合於人類GFRAL之抗體。如本文所使用，術語「偵測」涵蓋定量或定性偵測。在某些實施例中，生物樣品包含細胞或組織。 在一個態樣中，本發明提供偵測生物樣品中GFRAL之存在的方法。在某些實施例中，該方法包含使生物樣品與抗GFRAL抗體在允許抗GFRAL抗體與GFRAL結合之條件下接觸，且偵測抗GFRAL抗體與GFRAL之間是否形成複合物。 在一個態樣中，本發明提供診斷與GFRAL之表現相關之病症的方法。在某些實施例中，該方法包含使測試細胞與抗GFRAL抗體接觸；藉由偵測抗GFRAL抗體與GFRAL之結合來測定測試細胞之GFRAL表現量(定量或定性)；及比較測試細胞之GFRAL表現量與對照細胞(例如與測試細胞相同組織來源之正常細胞或以與此類正常細胞類似之量表現GFRAL之細胞)之GFRAL表現量，其中測試細胞與對照細胞相比之高GFRAL表現量指示存在與表現增加相關之病症。在某些實施例中，自懷疑患有與GDF15之表現相關之疾病、病症或病狀及/或需要抑制GDF15之活體內作用之疾病、病症或病狀的個體獲得測試細胞。在某些實施例中，疾病、病症或病狀係例如非自主體重減輕。此類例示性疾病、病症或病狀可使用本發明之抗GFRAL抗體診斷。 在某些實施例中，診斷或偵測方法(諸如上述方法)包含偵測抗GFRAL抗體與表現於細胞表面上或自在表面上表現GFRAL之細胞獲得之細胞膜製劑中之GFRAL的結合。在某些實施例中，該方法包含使細胞與抗GFRAL抗體在允許抗GFRAL抗體與GFRAL結合之條件下接觸，且偵測抗GFRAL抗體與細胞表面上之GFRAL是否形成複合物。用於偵測抗GFRAL抗體與表現於細胞表面上之GFRAL之結合的例示性分析係“FACS”分析。 某些其他方法可用於偵測抗GFRAL抗體與GFRAL之結合。此類方法包括(但不限於)此項技術中熟知的抗原結合分析，諸如西方墨點法(western blots)、放射免疫分析、ELISA (酶聯免疫吸附分析)、「夾心」免疫分析、免疫沈澱分析、螢光免疫分析、蛋白質A免疫分析及免疫組織化學(IHC)。 在某些實施例中，抗GFRAL抗體經標記。標記物包括(但不限於)直接偵測之標記物或部分(諸如螢光、發色、電子密集型、化學發光及放射性標記物)，以及間接偵測(例如經由酶反應或分子相互作用)之部分，諸如酶或配位體。例示性標記物包括(但不限於)放射性同位素 32P、 14C、 125I、 3H及 131I；螢光團，諸如稀土螯合物或螢光素及其衍生物、若丹明及其衍生物、丹磺醯基、傘酮；螢光素酶，例如螢火蟲螢光素酶及細菌螢光素酶(參見例如美國專利案第4,737,456號)；螢光素；2,3-二氫酞嗪二酮；辣根過氧化酶(HRP)；鹼性磷酸酶；β-半乳糖；澱粉酶；溶菌酶；醣氧化酶，例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡萄糖-6-磷酸去氫酶；雜環氧化酶，諸如尿酸酶及黃嘌呤氧化酶，其與使用過氧化氫氧化染料前驅體之酶(諸如HRP、乳過氧化酶或微過氧化酶)偶合；生物素/抗生物素蛋白；自旋標記；噬菌體標記；穩定自由基及其類似物。 在某些實施例中，抗GFRAL抗體固定在不可溶基質上。固定需要分離抗GFRAL抗體與任何在溶液中保持自由之GFRAL。此習知地由在分析程序之前溶解抗GFRAL抗體(如藉由吸附至不溶於水的基質或表面(參見例如Bennich等人, U.S.3,720,760))或藉由共價偶合(例如使用戊二醛交聯)或藉由在抗GFRAL抗體與GFRAL之後形成複合物之後溶解抗GFRAL抗體(例如藉由免疫沈澱)來實現。 替代或除抗GFRAL抗體以外，可使用本發明之免疫結合物實施任一種上述診斷或偵測實施例。 分析可藉由此項技術中已知的多種分析表徵本發明之抗GFRAL抗體之生理/化學特性及/或生物活性。 1. 活性分析在一個態樣中，提供用於鑑別具有生物活性之抗GFRAL抗體的分析。生物活性可包括例如量測對葡萄糖及/或脂質代謝之作用的分析。舉例而言，可使用血糖分析。可使用由ACCU-CHEK活性計(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)讀取之ACCU-CHEK活性測試帶根據製造商指令量測血糖(例如小鼠剪尾或人類血液樣品中)。此外，舉例而言，可使用脂質概況分析。可將全血(例如來自小鼠尾部或來自人類血液樣品)收集至平坦的毛細試管(BD Clay Adams SurePrep, Becton Dickenson and Co. Sparks, MD)中。血清及血球可藉由在Autocrit Ultra 3 (Becton Dickinson and Co. Sparks, MD)中旋轉試管來分離。可使用Integra 400臨床分析器(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)根據製造商指令分析血清樣品之脂質概況(三酸甘油酯、總膽固醇、HDL及非HDL)。 2. 結合分析及其他分析在一個態樣中，測試抗GFRAL抗體之抗原結合活性。舉例而言，在某些實施例中，測試抗GFRAL抗體結合於表現於細胞表面上之外源性或內源性GFRAL的能力。可使用FACS分析進行此類測試。 針對GFRAL產生之單株抗體板可基於其識別之抗原決定基來分組，一種稱為抗原決定基分組之過程。通常使用競爭分析來進行抗原決定基分組，該等分析評估抗體在另一種抗體存在下結合於抗原之能力。在例示性競爭分析中，在溶液中培育經固定之GFRAL，該溶液包含結合於GFRAL之第一經標記之抗體及第二未經標記之抗體，測試該第二未經標記之抗體與第一抗體競爭結合於GFRAL之能力。第二抗體可存在於融合瘤上清液中。作為對照，經固定之GFRAL在包含第一經標記之抗體、但無第二未經標記抗體之溶液中培育。在允許第一抗體結合於GFRAL之條件下培育之後，移除過量未結合之抗體，且量測與固定GFRAL締合之標記物之量。若與對照樣品相比，經固定之GFRAL締合之標記物之量在測試樣品中顯著降低，則表示第二抗體與第一抗體競爭結合於GFRAL。在某些實施例中，經固定之GFRAL在細胞表面上或在自在表面上表現GFRAL之細胞獲得之細胞膜製劑中。 此項技術中亦已知抗原決定基分組之高產量方法(參見例如Jia等人, J . Immunol . Methods2004, 288(1-2):91-98，描述用於表徵單株抗體之多重競爭性抗體分組之方法；及Miller等人, J . Immunol . Methods2011, 365(1-2):118-25，描述藉由多重配對分析進行鼠類單株抗體之抗原決定基分組)。 3. 抗原決定基定位抗原決定基定位係鑑別抗體在其目標蛋白質抗原上之結合位點或抗原決定基(例如GFRAL上抗GFRAL抗體之抗原決定基)的方法。抗體抗原決定基可為線形抗原決定基或構形抗原決定基。線形抗原決定基由蛋白質中胺基酸之連續序列形成。構形抗原決定基由在蛋白質序列中非連續，但在蛋白質摺疊成其三維結構時聚集在一起的胺基酸形成。 此項技術中已知多種用於在目標蛋白質抗原上定位抗體抗原決定基之方法。此等方法包括突變誘發方法、肽掃描方法、顯示方法、涉及質譜之方法及結構測定。 定點突變誘發方法涉及靶向定點突變誘發，其中藉由沿蛋白質序列系統地引入取代且接著測定各取代對抗體結合之作用來鑑別關鍵胺基酸。此可藉由“丙胺酸掃描突變誘發”進行，如例如Cunningham及Wells (1989) Science244: 1081-1085所描述，或人類GFRAL中胺基酸殘基之點突變誘發之一些其他形式。然而，突變誘發研究亦可揭示對GFRAL之整個三維結構而言重要，但不直接涉及抗體-抗原接觸之胺基酸殘基，且因此可能需要其他方法確認使用此方法測定之功能性抗原決定基。 槍式突變誘發定位利用目標基因之綜合式質體突變文庫，其中文庫中之各純系具有獨特的胺基酸突變且整個文庫覆蓋目標蛋白質中之每個胺基酸。構成突變文庫之純系在微孔板中個別地配置、在活哺乳動物細胞內表現且測試與相關抗體之免疫反應性。藉由反應性損失鑑別對抗體抗原決定基而言重要之胺基酸且接著在蛋白質結構上定位以觀察抗原決定基。藉由使分析自動化，可在數天至數週內衍生新的抗原決定基定位。因為其使用哺乳動物細胞內蛋白質之原生結構，該技術使得線形及構形抗原決定基結構可定位於複雜蛋白質上(參見例如Paes等人, J . Am . Chem . Soc .131(20): 6952-6954 (2009)；Banik及Doranz, Genetic Engineering and Biotechnology News3(2): 25-28 (2010))。 由抗GFRAL抗體結合之抗原決定基亦可使用肽掃描方法測定。在肽掃描中，測試來自目標蛋白質GFRAL之重疊區段之短肽序列之文庫結合相關抗體之能力。合成肽且針對結合進行篩選，例如使用ELISA或BIACORE，或在晶片上，藉由多種用於固相篩選之方法中之任一種(參見例如Reineke等人, Curr . Opin . Biotechnol .12: 59-64, 2001)，如“肽掃描”方法中(參見例如WO 84/03564；WO 93/09872)。此類肽篩選方法可能不能偵測一些非連續功能性抗原決定基，亦即涉及沿GFRAL多肽鏈之一級序列不相鄰之胺基酸殘基的功能性抗原決定基。 稱為CLIPS之新近研發之技術(骨架上肽之化學鍵)可用於定位構形抗原決定基。肽之寬鬆端附連至合成骨架上，使得骨架肽能夠採用與完整蛋白質中之相應序列相同的空間結構。使用CLIPS技術將肽線形固定至環狀結構中(『單環』格式)，及使蛋白質結合位點之不同部分聚集在一起(『雙環』、『三環』等格式)，以便建立可分析抗體結合之構形抗原決定基(參見例如美國專利案第7,972,993號)。 如上文所描述，由本發明之抗GFRAL抗體結合之抗原決定基亦可使用呈現技術定位，包括例如噬菌體呈現、微生物呈現及核糖體/mRNA呈現。在此等方法中，肽片段之文庫在噬菌體或細胞表面上呈現。接著藉由使用選擇性結合分析針對此等片段篩選抗體來定位抗原決定基。已研發許多計算工具，其允許基於使用噬菌體呈現獲得之線形親和力選擇肽預測構形抗原決定基(參見例如Mayrose等人, Bioinformatics23: 3244-3246 , 2007)。亦可獲得用於藉由噬菌體呈現偵測構形抗原決定基之方法。亦可使用微生物呈現系統表現細胞表面上經適當摺疊之抗原片段以鑑別構形抗原決定基(參見例如Cochran等人, J . Immunol . Meth .287: 147-158, 2004；Rockberg等人, Nature Methods5: 1039-1045, 2008)。 亦可使用涉及蛋白水解及質譜之方法測定抗體抗原決定基(參見例如Baerga-Ortiz等人, Protein Sci .2002年6月; 11(6): 1300-1308)。在有限蛋白水解中，在存在及不存在抗體之情況下，抗原由不同蛋白酶裂解，且藉由質譜鑑別片段。抗原決定基為抗原中在抗體結合時變成受保護免於蛋白水解之區域(參見例如Suckau等人, Proc . Natl . Acad . Sci . USA87:9848-9852, 1990)。其他基於蛋白水解之方法包括例如選擇性化學修飾(參見例如Fiedler等人, Bioconjugate Chemistry1998, 9(2): 236-234, 1998)、抗原決定基切除(參見例如Van de Water等人, Clin . Immunol . Immunopathol .1997, 85(3): 229-235, 1997)及新近研發之氫-氘(H/D)互換方法(參見例如Flanagan, N., Genetic Engineering and Biotechnology News3(2): 25-28, 2010)。 由本發明之抗GFRAL抗體結合之抗原決定基亦可藉由結構方法測定，諸如X射線晶體結構測定(參見例如WO 2005/044853)、分子模型化及核磁共振(NMR)光譜學，包括在自由時及在複合物中與相關抗體結合時不穩定醯胺氫之H-D互換比率之NMR測定(參見例如Zinn-Justin等人 (1992) Biochemistry31:11335-11347；Zinn-Justin等人 (1993) Biochemistry32:6884-6891)。 其他與本發明之抗GFRAL抗體結合於相同抗原決定基之抗體可例如藉由關於與抗原決定基之結合篩選針對GFRAL產生之抗體、用包含有包含抗原決定基序列之人類GFRAL之片段的肽對動物進行免疫接種或使用噬菌體呈現關於與抗原決定基序列之結合選擇抗體來獲得。預期結合於相同功能性抗原決定基之抗體可呈現類似生物活性，諸如阻斷GFRAL之生物活性，且此類活性可藉由抗體之功能性分析來確認。 4. 其他活性分析在一個實施例中，本發明之抗GFRAL抗體係抑制GFRAL之生物活性的拮抗性抗體。可分析本發明之抗GFRAL抗體以測定其是否抑制GFRAL之生物活性。 在一個態樣中，經純化之抗GFRAL抗體可進一步一系列分析表徵，包括(但不限於)N端測序、胺基酸分析、非變性尺寸排阻高壓液相層析(HPLC)、質譜離子交換層析法及番木瓜蛋白酶消化。 在一個實施例中，本發明涵蓋具有一些而非所有效應功能之改變的抗體，此使得該抗體成為對於其中活體內抗體半衰期至關重要，而某些效應功能(諸如補體及ADCC)為不必要或有害的多種應用合乎需要之候選物。在某些實施例中，量測抗體之Fc活性以確保僅保持所需特性。可進行活體外及/或活體內細胞毒性以確認CDC及/或ADCC活性之降低/消耗。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體不具有FcγR結合能力(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於評估相關分子之ADCC活性的活體外分析描述於例如美國專利案第5,500,362號或第5,821,337號中。適用於此類分析之效應細胞包括外周血液單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。或者或另外，可評估相關分子在活體內(例如動物模型，諸如Clynes等人, PNAS (USA) 95:652-656 (1998)中所揭示的動物模型)的ADCC活性。亦可進行C1q結合分析以確認抗體不能結合C1q且因此缺乏CDC活性。為評定補體活化，可進行CDC分析，例如Gazzano-Santoro等人, J . Immunol . Methods202:163 (1996)中所述。亦可使用此項技術中已知之方法測定FcRn結合及活體內清除率/半衰期。 儘管出於清楚理解之目的，本發明已藉助於說明及實例較詳細地加以描述，但該等描述及實例不應解釋為限制本發明之範疇。本文中所引用之所有專利及科學文獻之揭示內容以全文引用之方式明確併入本文中。 實例  以下為本發明之方法及組合物的實例。 實例1：產生抗體  藉由例如用表現GFRAL蛋白質之細胞使小鼠免疫、共表現RET蛋白質及GFRAL蛋白質或GDF15蛋白質在共表現RET蛋白質及GFRAL蛋白質之細胞上之交聯來產生針對GFRAL蛋白質之抗體。小鼠亦用GFRAL ECD、GDF15:GFRAL ECD複合物及/或GFRAL ECD Fc融合物:RET ECD Fc融合物免疫。 舉例而言，如下製備用於免疫之細胞。293EXPI (Invitrogen)細胞用編碼GFRAL蛋白質之核酸序列(SEQ ID NO:1797)短暫轉染或用編碼GFRAL蛋白質及RET蛋白質之核酸序列(SEQ ID NO:1797及1813)共轉染。藉由FACS針對各別特異性抗體之GFRAL及RET之表現分析細胞。細胞在PBS中洗滌2次，藉由離心球粒化且產生細胞膜製劑。129/B6或NZBW動物用具有佐劑之細胞膜製劑免疫。對動物進行增強免疫以誘導適合的效價。藉由ELISA及/或FACS測定效價。自具有適合的效價之動物之脾及引流淋巴結獲得淋巴細胞之單細胞懸浮液。細胞與SP2/0骨髓瘤細胞以1:12之比率藉由電融合來融合。在HAT選擇存在下將融合細胞塗佈至培養盤中。在培養10-14天之後，收集上清液且經歷使用過表現GFRAL或GFRAL及RET之293EXPI細胞藉由CellnSight或使用GFRAL-Fc蛋白質或RET及GFRAL藉由ELISA，藉助於細胞成像進行之篩選。Fc-雜二聚體確認結合。進一步選擇陽性純系且經歷次選殖。 在免疫及融合之多個活動中，篩選超過十萬個融合瘤純系且選擇超過兩千個純系用於GDF15結合、基於細胞之GDF15誘導之信號傳導及基於細胞之GDF15獨立信號傳導。選擇數百個純系(例如250個)用於其他研究，包括關於結合親和力、結構域定位及抗原決定基特異性之分析。亦在功能性分析中測試數千種融合瘤上清液，包括拮抗性及促效活性分析。純化數百個純系以用於其他測試。 實例2：篩選及選擇抗體  在培養2週之後，使用過表現GFRAL或GFRAL及RET之293EXPI細胞藉由CellnSight，或使用GFRAL-Fc蛋白質或RET及GFRAL Fc-雜二聚體藉由ELISA，借助於細胞成像針對結合於GFRAL蛋白質之單株抗體篩選融合瘤上清液。簡言之，藉由細胞成像進行篩選，293EXPI細胞用編碼GFRAL之核酸序列短暫轉染或用編碼GFRAL及RET之核酸序列共轉染。將經轉染之細胞塗佈於具有透明底部之384孔培養盤上。在轉染後24小時更換培養基。在48小時時，將培養基吸出培養盤，將融合瘤上清液添加至孔中且在室溫下培育30分鐘。接著，將A647抗小鼠Fc添加至孔中且在室溫下再培育30分鐘。關於A647通道中之信號分析Dapi陽性細胞且陽性A647信號指示GFRAL結合子。 簡言之，藉由ELISA進行篩選，藉由塗佈於ELISA盤上之抗人類Fc試劑捕獲GFRAL-Fc蛋白質或RET及GFRAL Fc-雜二聚體。使用PBS/1% BSA阻斷培養盤。將15 µL融合瘤上清液添加至孔中且在室溫下培育1小時。在洗滌3次之後，將15 µL HRP-二級抗小鼠Fc添加至孔中且在室溫下培育1小時。在洗滌3次之後，使用15 µL TMB培養培養盤。陽性信號指示GFRAL結合子。 由此等分析，鑑別數千抗體為GFRAL之結合子。此等抗體經歷進一步測試，其包括關於結合親和力、結構域定位、抗原決定基特異性以及促效及拮抗性功能之分析。純化數百個抗體以用於進一步測試。 此外，量測抗體對人類及小鼠GFRAL之結合親和力。舉例而言，藉由Biacore，藉助於低解析K D量測，基於抗體對人類GFRAL及小鼠GFRAL之結合親和力將抗體分級。簡言之，使用胺偶合劑(GE Healthcare LifeSciences, Piscataway, NJ)將抗小鼠Fc抗體(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)固定於CM5晶片之所有四個流槽上。使用流動細胞1作為參考，在流槽2、3及4上捕獲經純化之抗體(約100 RU)。接著以70微升/分鐘之流動速率注射人類或小鼠GFRAL (25 nM於PBS-P緩衝液中)且在25℃下監測結合動力學。 亦在其他基於Biacore之分析進行結合親和力量測。舉例而言，用經純化之抗體進行平衡解離常數(K D)量測以評估其與人類GFRAL或小鼠GFRAL之結合。如上文所提及，使用胺偶合劑(GE Healthcare LifeSciences, Piscataway, NJ)將抗小鼠Fc抗體(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)固定於CM5晶片之所有四個流槽上。使用流動細胞1作為參考，在流槽2、3及4上捕獲經純化之抗體(約100 RU)。接著在70微升/分鐘之流動速率下注射含人類或小鼠GFRAL之PBS-P緩衝液且在25℃下評估結合動力學。 對人類及小鼠GFRAL之結合親和力之代表性結果(例如K D(nM))展示於以下表26中。此外，例示性抗體之結合之解離速率之代表性結果(例如K off(1/s))展示於以下表26中。 表26.
   結合親和力
   人類 GFRAL 小鼠 GFRAL
純系 ID K D(nM) k off(1/s) K D(nM) k off(1/s)
1C1 ＜0.1 ~1E5 3.68 2.5E-3
25M22 ＜0.1 ~1E-5 4.2 1E-4
8D8 0.46 1.24E-4 8.17 2.81E-3
12A3 ＜0.1 ~1E-5 5.7 2.16E-3
3P10 ＜0.1 ~1E-5 ＜0.1 ~1E-5
5F12 ＜0.1 ~1E-5 2.2 9E-4
5A20 0.081 3.32E-5 ＜0.1 4-E4
17J16 ＜0.1 ~1E-5 ＜0.1 1E-5
6G9 ＜0.1 ~1E5 無 N/A
2B8 0.73 ~1E5 3.76 1.3E-2
6N16 0.16 9.93E-5 ND NA
8C10 ＜0.1 7.2E-5 弱 49.26
2B11 0.1 8.45E-5 3.7 1.44E-3
1B3 ＜0.1 9.4E-9 4.4 1.07E-3
19K19 0.21 1.35E-4 4.7 3.4E-3
22N5 0.21 1.32E-4 3.47 9.43E-4
2A9 0.25 1.53E-4 3.6 2.9E-3
24G2 1.4 6.96E-4 5.02 1.73E-3
2I23 0.23 6.77E-5 ND NA
1A3 0.11 7.57E-5 ND NA
P1B6 0.14 9.72E-5 ND NA
P1H8 0.21 8.99E-5 ND NA
P8G4 0.21 2.76E-4 ND NA
NA=不適用；ND=未偵測到結合 關於例示性抗體1C1及3P10，親和力主要由極緩慢解離速率驅動(參見例如 圖 3)。如以上表26中所示之結合於GFRAL之抗體不識別(例如結合於)GNFR α1，GFRAL之最緊密相關同系物。 實例3：功能性分析  產生針對GFRAL之抗體，例如實例1中所描述，在基於細胞之報導子分析中測試其功能活性。 舉例而言，使用經短暫轉染之HEK293T進行ELK1-螢光素酶報導子分析，其量測人類GDF15 (hGDF15)誘導之人類GFRAL/RET信號傳導。轉染質體由兩種報導子質體Gal4-Elk1及5×UAS-Luc (Agilent Technologies PathDetect Elk1反報導系統目錄號219005)以及編碼人類GFRAL (hGFRAL)、食蟹獼猴GFRAL (cynoGFRAL)、小鼠GFRAL (mGFRAL)或大鼠GFRAL (rGFRAL)及人類RET (hRET)、食蟹獼猴RET (cynoRET)、小鼠RET (mRET)或大鼠RET (rRET)之質體組成。在此等分析中，細胞中hGDF15誘導之以重組方式表現GFRAL/RET受體複合物之活化觸發細胞內信號傳導，其引起ERK且接著引起Elk1磷酸化。一旦Gal4-Elk1磷酸化，Gal4-Elk1結合於5×UAS啟動子區域且引起螢光素酶報導基因轉錄。接著在螢光素酶酶促分析中量測螢光素酶之活性。 抑制人類GFRAL/RET信號傳導之針對GFRAL之抗體之代表性結果展示於以下表27中。 表27
   IC 50(nM)
純系 ID hGFRAL/hRET mGFRAL/mRET
5F12 0.834 6.276
3P10 4.088 1.029
17J16 0.6658 0.4075
6G9 2.65 ND
2B8 1.923 2.449
6N16 1.618 ND
8C10 1.786 WB
2B11 7.896 ND
25M22 2.887 1.113
12A3 4.993 0.9334
1B3 4.136 ND
19K19 3.877 0.8948
1C1 8.638 1.189
8D8 2.106 1.419
22N5 7.744 2.599
2A9 3.706 7.871
2B3 7.124 7.761
24G2 18.94 8.324
5A20 3.19 0.6
2I23 7.185 NP
1A3 ND NP
P1B6 ND NP
P1H8 ND NP
P8G4 ND NP
ND=在分析中未偵測到阻斷 NP=未進行分析 WB=在分析中偵測到弱阻斷 對於一些實驗，使用FuGene6轉染劑(Promega)將上述四個質體(例如2個報導子質體GFRAL、RET)轉染至含新近收集之細胞之懸浮液中。針對來自所示物種之各對受體最佳化轉染中之GFRAL及RET DNA比率且在12:1至60:1之間變化。在正常生長培養基中，將經轉染之細胞接種至384孔盤(7500個細胞/25微升/孔)中。在37℃下培育隔夜之後，添加經連續稀釋之抗體與固定濃度之hGDF15之混合物。在37℃下與抗體一起培育6小時之後，添加相等體積之Bright-Glo試劑(Promega)且使用Enspire讀取器(Perkin Elmer)讀取螢光信號。 同時添加抗體，拮抗hGDF15作用，以劑量依賴性方式阻斷hGDF15信號傳導，阻止螢光素酶報導基因之表現。 實例4：其他功能性分析  在其他基於細胞之分析(諸如穩定表現hGFRAL及hRET之U2OS分析)中測試抗hGFRAL抗體之hGDF15拮抗活性。在分析之前一天，細胞在90 µl DiscoveRx Assay Complete Cell Plating 16試劑(DiscoveRx, Cat#93-0563R16B)中以20K塗佈於各96孔盤中。第二天，細胞用經連續稀釋之抗體與固定濃度之hGDF15之混合物在37℃下處理10分鐘。使用Cis-bio Cellul'erk分析套組(目錄號64ERKPEH)根據製造商方案分析ERK磷酸化程度。與Hek293T Elk1報導子分析類似，hGDF15拮抗抗體能夠以劑量依賴性方式阻止hGDF15誘導之磷酸化。 阻止hGDF15誘導之磷酸化之針對GFRAL的抗體之代表性結果展示於以下表28中。 表28
純系 ID IC 50(nM)
5F12 0.06
3P10 0.08
17J16 0.10
6G9 0.17
2B8 0.22
6N16 0.27
8C10 0.28
2B11 0.46
25M22 0.53
12A3 0.54
1B3 0.57
19K19 0.61
1C1 0.61
8D8 0.63
22N5 0.90
2A9 0.94
2B3 1.48
24G2 1.86
5A20 1.80
2I23 NP
1A3 NP
P1B6 NP
P1H8 NP
P8G4 NP
NP=未進行分析 實例5：配位體競爭、結構域定位及抗原決定基分組  在配位體競爭結合分析、結構域及抗原決定基分組實驗中關於與GFRAL之結合所選擇的抗體。 簡言之，藉由借助於抗人類Fc將GFRAL-Fc蛋白質或RET及GFRAL Fc-雜二聚體捕獲至ELISA盤上來進行配位體競爭結合分析。培養盤使用PBS/1% BSA阻斷。以10 µg/mL起始將15 µL抗體之劑量滴定添加至孔中(具有3x稀釋)且在室溫下培育30分鐘。不進行洗滌，將生物素化GDF15 (GFRAL配位體)添加至各孔中再保持1小時。在洗滌3次之後，將15 µL二級HRP-抗生蛋白鏈菌素添加至各孔中且在室溫下培育1小時。在洗滌3次之後，使用15 µL TMB培育盤。陽性信號表明生物素化GDF15仍結合於盤上捕獲之GFRAL且抗體不為配位體競爭物。陰性信號表明生物素化GDF15不再結合於盤上捕獲之GFRAL且抗體係配位體競爭物。 簡言之，藉由用編碼GFRAL (SEQ，GFRAL結構域1、GFRAL結構域2、GFRAL結構域1+2、GFRAL結構域1+3、GFRAL結構域2+3或GFRAL結構域3)之核酸序列短暫轉染293EXPI細胞來進行結構域定位分析。 測試七個GFRAL缺失構築體(構築體1至7)，其包括連續自N端至C端之以下特徵：IgK信號序列(以下序列中由小寫字母及帶下劃線的字母描繪)、FLAG標籤序列(以下序列中由小寫字母及斜體字母描繪)及具有多種細胞外域組合之GFRAL蛋白質序列(以粗體大寫字母描繪結構域1；以帶下劃線的大寫字母描繪結構域2；以粗體及帶下劃線的字母描繪結構域3)。構築體1 (IgK-2Flag-GFRAL；SEQ ID NO:1817)含有人類GDF15多肽(殘基Q20至L394)，其中存在結構域1、2及3。構築體2 (IgK-2Flag-GFRAL結構域1；SEQ ID NO:1818)含有GFRAL-∆D2、∆D3 (殘基Q20至S130及F317至L394)，其中缺失結構域2及3。構築體3 (IgK-2Flag-GFRAL結構域2；SEQ ID NO:1819)含有GFRAL-∆D1、∆D3 (殘基S121至C210及F317至L394)，其中缺失結構域1及3。構築體4 (IgK-2Flag-GFRAL結構域1+2；SEQ ID NO:1820)含有GFRAL-∆D3 (殘基Q20至C210及F317至L394)，其中缺失結構域3。構築體5 (IgK-2Flag-GFRAL結構域1+3；SEQ ID NO:1821)含有GFRAL-∆D2 (殘基Q20至S130及C220至L394)，其中缺失結構域2。構築體6 (IgK-2Flag-GFRAL結構域2+3；SEQ ID NO:1822)含有GFRAL-∆D1 (殘基S121至L394)，其中缺失結構域1。構築體7 (IgK-2Flag-GFRAL結構域3；SEQ ID NO:1823)含有GFRAL-∆D1、∆D2 (殘基A211至L394)，其中缺失結構域2及3。 構築體1 (IgK-2Flag-GFRAL; SEQ ID NO:1817) 構築體2 (IgK-2Flag-GFRAL結構域1；SEQ ID NO:1818) 構築體3 (IgK-2Flag-GFRAL結構域2；SEQ ID NO:1819) 構築體4 (IgK-2Flag-GFRAL結構域1+2；SEQ ID NO:1820) 構築體5 (IgK-2Flag-GFRAL結構域1+3；SEQ ID NO:1821) 構築體6 (IgK-2Flag-GFRAL結構域2+3；SEQ ID NO:1822) 構築體7 (IgK-2Flag-GFRAL結構域3；SEQ ID NO:1823) 細胞與1 µg/mL抗體一起在4℃下培育30分鐘。在洗滌之後，細胞與經螢光染料標記之抗小鼠Fc二級抗體A488或A647一起在4℃下培育30分鐘。在洗滌之後，藉由FAC分析細胞。陽性信號表示抗體結合於由經轉染之293EXPI細胞過表現之結構域。陰性信號表示抗體不結合於由經轉染之293EXPI細胞過表現之結構域。 簡言之，藉由用2 μg/mL抗體(mAb1)直接塗佈培養盤來進行抗原決定基分組分析。使用PBS/1% BSA阻斷培養盤。2 µg/mL抗體(mAb2)與50 ng/mL GFRAL-Fc蛋白質一起預先培育30分鐘，隨後在室溫下經1小時添加至各孔中。在洗滌3次之後，將15 µL HRP-二級抗人類Fc添加至各孔中且在室溫下培育1小時。在洗滌3次之後，使用15 µL TMB培育盤。陽性信號表示GFRAL-Fc蛋白質仍結合於盤上所捕獲之抗體(mAb1)且抗體(mAb2)不與所捕獲之抗體(mAb1)處於相同抗原決定基組中。陰性信號表示GFRAL-Fc蛋白質不再結合於盤上所捕獲之抗體(mAb1)且抗體(mAb2)與所捕獲之抗體(mAb1)處於相同抗原決定基組中。 結合於GFRAL之GDF15之抑制、GFRAL之結構域定位及抗原決定基分組之代表性結果展示於以下表29中。 表29
純系 ID 抑制 GFRAL 結構域 抗原決定基組
5F12 否 D3 4
3P10 否 D3 4
17J16 部分 D2 1
6G9 否 D3 4
2B8 是 --- 2
6N16 否 D3 4
8C10 是 D2 2
2B11 否 D3 4
25M22 是 D2 2
12A3 是 D2 2
1B3 否 D3 4
19K19 是 D2 2
1C1 是 D2 3
8D8 是 D2 1
22N5 是 D2 3
2A9 是 D2 3
2B3 是 ND 1
24G2 是 NA 1
5A20 部分 D2 1
2I23 否 NA 4
1A3 否 D1 5
P1B6 否 D1 5
P1H8 否 D1 7
P8G4 否 D1 6
NA=不適用；ND=未偵測到結合 如以上表29中所示，鑑別至少三種抗GFRAL抗體，包括阻斷GDF15結合之抗體(例如競爭性拮抗劑)、不阻斷GDF15結合之抗體(例如非競爭性拮抗劑)及GDF15結合之部分阻斷劑。抗體亦鑑別為結合於GFRAL之結構域1、結構域2或結構域3。發現結合於結構域2之抗體抑制結合於GFRAL之GDF15或至少部分抑制此結合。結合於結構域1或3之抗體不抑制結合於GFRAL之GDF15。 實例2-4中分析及上文所描述之例示性抗GFRAL抗體之比對展示於 圖 4A - 4B中。 發現結合結構域1、結構域2或結構域3之抗體之VH及VL域之比對分別展示於 圖 5A - 5F中。 實例6：人類化  產生人類化抗GFRAL抗體，包括由如實例1-5中所描述選擇之抗體。產生包含一或多個來自表1-24之CDR的例示性人類化抗體，包括例如稱為1C1之抗體(參見例如表1)、稱為25M22之抗體(參見例如表8)、稱為17J16之抗體(參見例如表7)、稱為5F12之抗體(參見例如表4)及稱為3P10之抗體(參見例如表2)之CDR。例示性人類化抗體1C1、25M22、17J16、5F12及3P10之VH及VL區之序列展示於 圖 6A - 6B 、 7A - 7B 、 8A - 8B 、 9A - 9B及 10A - 10B中。 選擇許多抗GFRAL抗體用於測序且接著用於人類化。進行NCBI免疫球蛋白(Ig)序列blastp檢索以鑑別與小鼠VH及VL序列具有顯著類似性之人類生殖系序列。潛在人類構架序列之實例提供於表30中。考慮序列類似性、生理學特性及潛在免疫原性，選擇IGH及IGK之生殖系序列作為人類構架序列。所選擇的生殖系序列在表30中以粗體突出顯示。為了鑑別最佳匹配構架4序列，使用類似方法選擇JH及JK生殖系序列，且此等所選擇的序列亦在表30以粗體突出顯示。 表30
純系 ID VH 之人類生殖系供體序列 JH 之人類生殖系供體序列 VL 之人類生殖系供體序列 JK 之人類生殖系供體序列
3P10 IGHV1-18 IGHV1-3 IGHV1-46 IGHV1-2 IGHV1-69 IGHJ6IGHJ1 IGKV1-39 IGKV3-20 IGKV2-30IGK4-1 IGK3-11 IGKJ4IGKJ2
5F12 IGHV1-46 IGHV1-3 IGHV1-69IGHV1-2 IGHJ1IGHJ3 IGKV4-1 IGKV2-30IGKV1-39 IGKV3-11 IGKV1-5 IGKV1-27 IGKJ4IGKJ2
25M22 IGHV5-51IGHV1-46 IGHV1-3 IGHV1-2 IGHV1-69IGHV1-18 IGHJ6IGHJ4 IGKV2-29 IGKV2-28 IGKV2-18 IGKV2-30 IGKV3-20IGKV1-39 IGKJ4IGKJ2
1C1 IGHV4-39 IGHV4-31 IGHV3-33 IGHV4-59 IGHJ4IGHJ6 IGKV3-20IGKV1-39 IGKV2-30 IGKV2-28 IGKJ4IGKJ2
17J16 IGHV1-2 IGHV1-46 IGHV1-3 IGHV1-69 IGHJ6 IGKV2-30IGKV2-29 IGKV2-40 IGKV3-20 IGKV1-39 IGKJ4IGKJ2
1A3 IGHV5-51IGHV1-69 IGHV1-46 IGHV1-2 IGHJ6IGHJ4 IGKV2-28IGKV2-30 IGKV4-1 IGKJ4IGKJ2
P1B6 IGHV5-51IGHV1-69 IGHV1-46 IGHV1-2 IGHJ4IGHJ1 IGKV3-11IGKV1-9 IGKV1-5 IGKV3-15 IGKV1-33 IGKV3-20 IGKJ4IGKJ2
P1H8 IGHV5-51IGHV1-69 IGHV1-46 IGHV1-2 IGHJ6IGHJ4 IGHV2-28IGHV2-30 IGHV4-1 IGKJ4IGKJ2
P8G4 IGHV4-59IGHV3-23 IGHV4-4 IGHV3-30 IGHJ4IGHJ6 IGKV3-11IGKV1-39 IGKV1-5 IGKV3-20 IGKJ1IGKJ2
接著將鼠類抗體之CDR序列轉移(例如移植)至人類IGH及IGK之相應位置且添加對應於構架四之J-區域殘基。將所得蛋白質序列反轉譯至DNA序列中，關於哺乳動物細胞中之表現進行密碼子最佳化且合成(GeneArt/LifeTechnologies)。接著，使用In-Fusion技術(Clontech)將合成之DNA片段選殖至pTT5載體(NRC Biotechnology Research Institute)中以建立準備好表現之構築體，其含有Kozak序列、hIgK信號肽，隨後為所需抗體之人類化可變區加抗體恆定區(hIgG1/hIgK)。同時，選擇構架區中之個別殘基回復突變成小鼠殘基以保留結合親和力。尤其考慮游標區殘基。此類變異體由側面引導突變誘發(QuickChange, Agilent)或去新DNA合成來產生。接著此類表現構築體用於Expi293細胞(Thermo Fischer)中之短暫蛋白質表現，由組織培養上清液純化所分泌之抗體且測試結合親和力。為了最佳化結合親和力及所需回復突變之最低數目，通常進行第二輪構築體設計，接著進行抗體表現、純化及量測結合親和力。 例示性人類化抗GFRAL抗體包括包含以下之抗體：VH，其為SEQ ID NO:1982 (HC-344e)，及VL，其為SEQ ID NO:1997 (LC-344h)，VH，其為SEQ ID NO:1978 (HC-344a)，及VL，其為SEQ ID NO:1992 (LC-344c)；VH，其為SEQ ID NO:1978 (HC-344a)，及VL，其為SEQ ID NO:1997 (LC-344h)；VH，其為SEQ ID NO:1985 (HC-344h)，及VL，其為SEQ ID NO:1997 (LC-344h)；VH，其為SEQ ID NO:1961 (HC-375d)，及VL，其為SEQ ID NO:1976 (LC-375j)；VH，其為SEQ ID NO:1962 (HC-375e)，及VL，其為SEQ ID NO:1976 (LC-375j)；VH，其為SEQ ID NO:1964 (HC-375g)，及VL，其為SEQ ID NO:1967 (LC-375a)；或VH，其為SEQ ID NO:1964 (HC-375g)，及VL，其為SEQ ID NO:1976 (LC-375j)。 實例7：選擇人類化抗體  分析實例6中鑑別之例示性人類化抗GFRAL抗體對人類GFRAL之結合親和力。在基於Biacore之分析中進行結合親和力量測。舉例而言，用經純化之抗體進行平衡解離常數(K D)量測以評估其與人類GFRAL之結合。使用實例II中描述之方法，使用胺偶合劑(GE Healthcare LifeSciences, Piscataway, NJ)將抗小鼠Fc抗體(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)固定在CM5晶片之所有四個流槽上。使用流動細胞1作為參考，在流槽2、3及4上捕獲經純化之人類化抗GFRAL抗體(約100 RU)。接著以70微升/分鐘之流動速率注射含人類GFRAL之PBS-P緩衝液且在25℃下評估結合動力學。 例示性人類化抗GFRAL抗體(例如人類化3P10及人類化5F12)對人類GFRAL之結合親和力(例如K D(nM))之代表性結果展示於以下表31及32中。 表31
人類化抗 GFRAL 抗體 對人類 GFRAL 之 結合親和力
   K D(pM)
3P10融合瘤 ＜10
HC-344a/LC-344c 12
HC-344a/LC-344h ＜10
HC-344h/LC-344c ＜10
HC-344e/LC-344h ＜10
HC-344h/LC-344h ＜10
表 32
人類化抗 GFRAL 抗體 對人類 GFRAL 之 結合親和力
   K D(pM)
5F12融合瘤 38
HC-375d/LC-375a 74
HC-375d/LC-375c 75
HC-375d/LC-375g 77
HC-375d/LC-375i 62
HC-375d/LC-375j 46
HC-375e/LC-375a 91
HC-375e/LC-375c 92
HC-375e/LC-375g 81
HC-375e/LC-375j 48
HC-375h/LC-375g 87
HC-375h/LC-375j 60
HC-375g/LC-375a 28
HC-375g/LC-375j 57
實例8：人類化抗體之功能性分析  在與實例3中所描述類似之基於細胞之報導子分析中測試實例6及7中描述之例示性人類化抗GFRAL抗體之功能活性。 舉例而言，使用經轉染之U20S及HEK293T進行ELK1-螢光素酶報導子分析，其量測人類GDF15 (hGDF15)誘導之人類GFRAL/RET信號傳導。轉染質體由兩個報導子質體Gal4-Elk1及5×UAS-Luc (Agilent Technologies PathDetect Elk1反報導系統目錄號219005)以及編碼人類GFRAL (hGFRAL)及人類RET(hRET)之質體組成。在此等分析中，細胞中以重組方式表現GFRAL/RET受體複合物之hGDF15誘導之活化觸發細胞內信號傳導，其引起ERK且接著引起Elk1磷酸化。一旦Gal4-Elk1磷酸化，Gal4-Elk1結合於5×UAS啟動子區域且引起螢光素酶報導基因轉錄。接著在螢光素酶酶促分析中量測螢光素酶之活性。 抑制人類GFRAL/RET信號傳導之針對GFRAL之例示性人類化抗體(例如3P10及5F12)之代表性結果展示於以下表33及34以及 圖 11中。 表33
人類化抗 GFRAL 抗體 IC 50(nM)
3P10融合瘤 4.02
HC-344a/LC-344c 7.26
HC-344a/LC-344h 4.63
HC-344h/LC-344c 29.4
HC-344e/LC-344h 6.95
HC-344h/LC-344h 5.7
表 34
人類化抗 GFRAL 抗體 IC 50(nM)
5F12融合瘤 5.40
HC-375d/LC-375a 3.86
HC-375d/LC-375c 3.28
HC-375d/LC-375g 2.79
HC-375d/LC-375i 2.75
HC-375d/LC-375j 3.11
HC-375e/LC-375a 2.81
HC-375e/LC-375c 2.20
HC-375e/LC-375g 2.27
HC-375e/LC-375j 4.01
HC-375h/LC-375g 3.98
HC-375h/LC-375j 7.29
對於一些實驗，使用FuGene6轉染劑(Promega)將上述四個質體(例如2個報導子質體GFRAL、RET)轉染至含新近收集之細胞之懸浮液中。最佳化來自所指示物種之各對受體在轉染中之GFRAL及RET DNA且在12:1至60:1之間變化。將經轉染之細胞在正常生長培養基中接種至384孔盤(7500個細胞/25微升/孔)中。在37℃下培育隔夜之後，添加經連續稀釋之抗體與固定濃度之hGDF15的混合物。在37℃下與抗體一起培育6小時之後，添加相等體積之Bright-Glo試劑(Promega)且使用Enspire讀取器(Perkin Elmer)讀取螢光信號。 同時添加人類化抗GFRAL抗體，拮抗hGDF15作用，以劑量依賴性方式阻斷hGDF15信號傳導，阻止螢光素酶報導基因之表現。 實例9：人類化抗體之其他功能性分析  如實例4中所描述，在其他基於細胞之分析(諸如穩定表現hGFRAL及hRET之U2OS分析)中測試例示性人類化抗hGFRAL抗體之hGDF15拮抗活性。在分析之前一天，細胞在90 µl DiscoveRx Assay Complete Cell Plating 16試劑(DiscoveRx，目錄號93-0563R16B)中以20K塗佈於各96孔盤中。第二天，細胞用經連續稀釋之抗體與固定濃度之hGDF15之混合物在37℃下處理10分鐘。使用Cis-bio Cellul'erk分析套組(目錄號64ERKPEH)根據製造商方案分析ERK磷酸化程度。 與實例4中描述之Hek293T Elk1報導子分析類似，人類化抗hGFRAL抗體(例如人類化3P10)能夠以劑量依賴性方式阻止hGDF15誘導之磷酸化。 阻止hGDF15誘導之磷酸化之人類化抗GFRAL抗體之代表性結果展示於以下表35及 圖 12中。 表35
人類化抗 GFRAL 抗體 IC 50(nM)
3P10融合瘤 5.46
HC-344a/LC-344c 5.13
HC-344a/LC-344h 5.02
HC-344h/LC-344c 15.1
HC-344e/LC-344h 3.3
HC-344h/LC-344h 2.18
在對照實驗中，證實GFRα1 (在晶片表面上結合)結合於其天然配位體GDNF (溶液中，50 nM)(參見 圖 13C)。 例示性人類化抗GFRAL抗體(例如HC-344e+LC-344h)不結合於受體GFRα1，但展示與hGFRAL之高親和力結合( 圖 13A 及 13B)，表明對GFRAL之特異性。 實例10：動物研究  在多種動物研究中評估抗GFRAL抗體之作用。 A：抗GFRAL抗體抑制DIO小鼠中GDF15誘導之體重減輕(急性)  為了測定抗GFRAL抗體是否能夠中和飲食誘導之肥胖症(DIO)小鼠中GDF15誘導之體重減輕作用，使用17週齡雄性C57BL/6J DIO小鼠(Jackson Labs West, Sacramento, CA)。隨機指定小鼠(41.3 g±0.4 g)接收例示性抗GFRAL抗體(例如1C1、3P10、17J16、5A20、25M22、5F12、8D8及12A3)或抗GDF15抗體(例如1MO3)。每組具有6隻小鼠/組。各處理組具有其自身PBS對照組。抗體劑量為20 mg/kg。在注射PBS或抗體後第一天，小鼠接著接收3次以0.5 mg/kg進行之GDF15蛋白質(例如具有SEQ ID NO:1811之胺基酸序列)之連續每天注射。記錄每天體重及食物攝入(第1-3天及第7天)。使用Sartorius天平LE5201進行稱重。使用自動稱重記錄程式(Sartorius YSW05 Software Wedge, Sartorius Mechatronics Corporation, 5 Orville Drive, Suite 200 Bohemia, NY 11716)將體重資料自動傳輸至Microsoft Excel試算表。 藉由平均值±sem (關於原始體重)、δ體重變化及體重變化百分比(亦即與基線體重相比之δ體重%)呈現資料。使用史都登氏t測試(Student's t-test)(兩個尾部，兩個末端)。在此等實驗中，P＜0.05視為統計顯著。 例示性抗GFRAL抗體1C1、3P10、17J16、5A20、25M22、5F12、8D8及12A3能夠逆轉GDF15誘導之體重減輕及食物攝入減少( 圖 14A 及 14B)。在此模型中，抗GDF15抗體亦逆轉GDF15誘導之體重減輕及食物攝入減少。 為了測定非競爭性抗GFRAL抗體或競爭性抗GFRAL抗體是否以劑量依賴性方式阻斷外源性GDF15誘導之重量減輕作用，使用19週齡雄性C57BL/6J DIO小鼠。最初將小鼠(43.1 g±0.3 g)隨機分配至PBS (8隻小鼠/組)或GDF15蛋白質(例如具有SEQ ID NO:1811之胺基酸序列)組(0.1 mg/kg、1.0 mg/kg或10 mg/kg，24隻小鼠/組)。在第二天確認GDF15蛋白質以劑量依賴性方式降低體重及食物攝入。此外，隨機指定GDF15處理組(0.1 mg/kg、1.0 mg/kg或10 mg/kg)接收PBS，或例示性抗GFRAL抗體(例如1C1或3P10)(8隻小鼠/組)。記錄每天體重及食物攝入(第1-3天及第7天)。 例示性抗GFRAL抗體逆轉由GDF15誘導之體重減輕及食物攝入減少( 圖 15 及 16)。 B：抗GFRAL抗體促進DIO小鼠中之體重增加(慢性)  為了測定在DIO模型中例示性抗GFRAL抗體是否能夠與外源性GDF15蛋白質無關地增加體重，使用14週齡雄性C57BL/6J DIO小鼠(Jackson Labs West, Sacramento, CA)。隨機指定小鼠(34.5g±0.8 g)以每週10 mg/kg接收PBS或例示性抗GFRAL抗體(例如1C1或3P10)。各組具有10隻小鼠/組。記錄每天體重及食物攝入持續28天。使用Sartorius天平LE5201進行稱重。使用自動稱重記錄程式(Sartorius YSW05 Software Wedge, Sartorius Mechatronics Corporation, 5 Orville Drive, Suite 200 Bohemia, NY 11716)將體重資料自動傳輸至Microsoft Excel試算表。亦藉由EchoMRI評估身體組成。 例示性抗GFRAL抗體增加DIO小鼠之體重(分別達6%及)及食物攝入(分別達3.4%及3.7%)( 圖 17 及 18)。由例示性抗GFRAL抗體引起之體重增加主要歸因於脂肪量增加( 圖 19)。 C：抗GFRAL抗體逆轉DIO小鼠中之GDF-15誘導之體質減輕  為了測定例示性抗GFRAL抗體是否能夠中和DIO小鼠中GDF15誘導之體重減輕作用，使用17週齡雄性C57BL/6J DIO小鼠(Jackson Labs West, Sacramento, CA)且構築表現GDF15之重組型腺相關病毒(rAAV)。 如下進行rAAV之構築：自New England BioLabs (F-530L, Ipswich, MA)購得具有Phusion® 高保真性DNA聚合酶之聚合酶鏈反應(PCR)試劑套組。根據製造商指令設置PCR反應。經擴增之含有Igk信號肽及隨後的GDF15編碼序列之DNA片段用限制酶Spe I及Not I消化(限制位點分別包括於5'或3' PCR引子中)，且接著與用相同限制酶消化之AAV轉基因載體接合。用於表現之載體含有可選標記及表現卡匣，該表現卡匣由用於插入經選殖之編碼序列之位點之強真核啟動子5'際隨後的3'非轉譯區及牛生長激素聚腺苷酸化尾區組成。 DIO小鼠經歷高脂肪飲食(Research Diets，目錄號D12492NI)。高脂肪飲食含有60 kcal%脂肪、20 kcal%蛋白質及20 kcal%碳水化合物。向小鼠投與上述rAAV或對照性表現綠色螢光蛋白(GFP)之AAV載體之單次尾部靜脈注射。用表現GDF15之rAAV以1×10 10注射之後第42天，向小鼠以3 mg/kg之劑量投與例示性抗GFRAL抗體(3P10)或對照抗體(抗KLH抗體)。每組具有20隻小鼠。監測小鼠體重、肌肉量及脂肪量、能量消耗及食物攝入持續12週。 如 圖 20中所示，例示性抗GFRAL抗體(3P10)逆轉DIO小鼠中GDF15誘導之體重減輕以及脂肪量及肌肉量減少。此外，如 圖 21中所示，例示性抗GFRAL抗體逆轉GDF15誘導之能量消耗增加及GDF15誘導之食物攝入減少。 D：抗GFRAL抗體逆轉偏瘦小鼠中GDF-15誘導之體質減輕(慢性)  為了測定例示性抗GFRAL抗體是否能夠中和偏瘦小鼠中GDF15誘導之體重減輕，使用15週齡雄性C57BL/6J小鼠(Jackson Labs West, Sacramento, CA)。將小鼠置放於飼料上。如實例11部分c中所描述，向小鼠以1×10 10投與表現GDF15之rAAV之單次尾部靜脈注射或表現綠色螢光蛋白(GFP)之對照性AAV載體。在注射表現GDF15之rAAV之後第28天，以3 mg/kg之劑量向小鼠投與例示性抗GFRAL抗體(3P10)或對照抗體(抗KLH抗體)。每組具有20隻小鼠。監測小鼠體重、肌肉量及脂肪量、能量消耗及食物攝入持續12週。 如 圖 22中所示，例示性抗GFRAL抗體逆轉偏瘦小鼠中GDF15誘導之體重減輕，其包括逆轉脂肪量減少及肌肉量減少。此外，如 圖 23中所示，例示性抗GFRAL抗體逆轉偏瘦小鼠中GDF15誘導之呼吸交換率變化(RER)及GDF15誘導之食物攝入減少。 E：抗GFRAL抗體不與GDF15誘導之體重減輕無關地增加偏瘦小鼠之體重  為了測定例示性抗GFRAL抗體是否能夠與外源性GDF15蛋白質無關地增加偏瘦小鼠之體重，使用15週齡雄性C57BL/6J小鼠(Jackson Labs West, Sacramento, CA)。隨機指定小鼠(26.1 g±0.3 g)以每週10 mg/kg接收PBS或例示性抗GFRAL抗體(例如1C1或3P10)。每組具有10隻小鼠/組。在第一週記錄每天食物攝入及體重，且接著每週記錄一次再持續3週。使用Sartorius天平LE5201進行稱重。 重複劑量之例示性抗GFRAL抗體1C1及3P10不顯著改變偏瘦小鼠中之體重及食物攝入，但抗體3P10展示較弱的增加體重之趨勢( 圖 24 及 25)。 F：抗GFRAL抗體在患有慢性腎臟損害之小鼠中逆轉體重減輕及增加之能量消耗  為了測定例示性抗GFRAL抗體是否能夠逆轉患有慢性腎臟損害之DIO小鼠中之體重減輕及增加之能量消耗，使用15週齡雄性C57BL/6J小鼠(Jackson Labs West, Sacramento, CA)。在HFD+腺嘌呤飲食(在誘導階段下0.3%持續10天，接著在保持階段下降低至0.1%再持續3週)持續5週之後，隨機指定DIO小鼠(26.1 g±0.3 g)以每週1 mg/kg接收對照抗體(抗KLH)或例示性抗GFRAL抗體(例如3P10)。每組具有12隻小鼠/組。在第一週記錄每天體重，且接著每週記錄一次在持續8週。使用Sartorius天平LE5201進行稱重。 如 圖 26A中所示，為了驗證腺嘌呤對腎功能之作用，證實在小鼠中用膳食腺嘌呤(含0.25%腺嘌呤之HFD)進行之10天處理誘導腎臟損害。膳食腺嘌呤亦增加血清GDF15含量(參見 圖 26B)及促進體重減輕(參見 圖 26C)。此外，膳食腺嘌呤增加小鼠中之能量消耗(參見 圖 27A)。 如 圖 27B中所示，例示性抗GFRAL抗體逆轉患有慢性腎臟損害之小鼠中增加之能量消耗。此外，如 圖 28中所示，例示性抗GFRAL抗體逆轉患有慢性腎臟損害之小鼠中之體重減輕以及脂肪量及肌肉量減少。 G：人類化抗GFRAL抗體以劑量依賴性方式抑制GDF15誘導之體重減輕  為了測定人類化抗GFRAL抗體是否能夠中和飲食誘導之肥胖症(DIO)小鼠中之GDF15誘導之體重減輕作用，使用17週齡雄性C57BL/6J DIO小鼠(Jackson Labs West, Sacramento, CA)。開始將小鼠(42 g±0.4 g)隨機分配至PBS (8隻小鼠/組)或GDF15蛋白質(56隻小鼠/組)。在第二天確認GDF15蛋白質以劑量依賴性方式降低體重及食物攝入。此外，隨機指定8隻小鼠/組以1.0 mg/kg之劑量接收媒劑(抗KLH)或例示性小鼠抗GFRAL抗體(例如m3P10)，或以0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3 mg/kg或10 mg/kg之劑量接收例示性人類化抗GFRAL抗體(例如h3P10=HC-344e+LC-344h)。記錄每天體重(第1-7天)。使用Sartorius天平LE5201進行稱重。使用自動稱重記錄程式(Sartorius YSW05 Software Wedge, Sartorius Mechatronics Corporation, 5 Orville Drive, Suite 200 Bohemia, NY 11716)將體重資料自動傳輸至Microsoft Excel試算表。 在δ體重變化變面，藉由平均值±sem呈現資料。使用史都登氏t測試(兩個尾部，兩個末端)。 例示性人類化抗GFRAL抗體HC-344e+LC-344h能夠以劑量依賴性方式抑制GDF15誘導之體重減輕( 圖 29)。 實例11：GFRAL/GDF15複合物之晶體結構 A ： 複合物形成及結晶藉由混合1.2莫耳過量之GFRAL (W115-E351)蛋白質與1莫耳GDF15蛋白質子單元(0.5莫耳GDF15，其係由一對二硫鍵連接之兩個GDF15子單元之均二聚體)來製備GFRAL蛋白質與GDF15蛋白質之複合物。藉由尺寸排阻層析純化複合物以移除過量GFRAL。藉由在一滴結晶液滴中混合1 µL蛋白質(5 mg/ml)與0.5 µL儲備溶液及0.5 µL種子來使GFRAL/GDF15複合物結晶，其中儲備溶液含有1.0 mL 0.1 M Bis-Tris (pH 6.0)、1.5 M (NH 4) 2SO 4及10%乙二醇。自包括0.1 M Bis-Tris (pH 6.0)及1.5 M (NH 4) 2SO 4之儲備溶液之結晶條件獲得晶種。結晶設置保持在室溫下在Rigaku 24孔三葉盤中。在培育三天之後，結晶液滴展示小針型晶體。 GFRAL蛋白質與GDF15蛋白質之複合物之例示性小針型晶體展示於 圖 30中。 分子模型不可用於GFRAL，因此使用NaBr浸泡測定晶體相。用含有0.5 M NaBr及0.75 M NaBr之儲備溶液浸沒如上文所描述獲得之GFRAL/GDF15晶體。在30分鐘後，經0.5 M NaBr浸沒之晶體處於良好狀態，而0.75 M NaBr浸泡產生碎裂晶體。安裝來自浸沒及未浸沒晶體之晶體，使用30% EG作為低溫保護。 本文中所描述之模型提供GFRAL蛋白質之第一結構資訊及GFRAL蛋白質與GDF15蛋白質之結合。 B：資料收集及結構測定  自0.1 M Bis-Tris (pH 6.0)、1.5 M (NH 4) 2SO 4及10%乙二醇儲備條件以浸沒及未浸沒晶體(0.5 M及0.7 M NaBr浸沒)形式獲得及收集GFRAL/GDF15複合物晶體。晶體用補充有20%乙二醇作為低溫保護劑之母液處理且在液氮中急驟冷凍。接著在同步加速器光束線IMCA-CAT，高級光子來源(Advanced Photon Source)，Argonne National Lab (ALS)在X射線繞射下檢驗此等晶體。晶體繞射至多2.28-2.20 Å解析度。 例示性GFRAL/GDF15複合物晶體之X射線繞射統計展示於表36中。 表36
資料收集統計 晶體 I
波長 0.9786 Å
空間群 P2 1
單位晶胞(Å) a= 75.352 b= 88.768 c= 121.293
解析度(Å) † 50-2.20 (2.28-2.20)
量測數目 118,710
獨特反射數目 20,379
R sym(%) † 0.09 (0.58)
完整性(%) † 97.4 (85.4)
I/σ † 18.9( 2.2)
冗餘度 † 5.8 (4.9)
分子(A.U.) 1個GFRAL 1個GDF15
†括弧用於最高解析殼(Å)。 藉由使用按比例縮放資料集(其中預先溶解之GFRAL/GDF15複合物在3.2 Å解析度下作為起始模型)及剛性主體改進來進行GFRAL/GDF15之分子置換(參見Vagin, A. A.等人, (2004) “REFMAC5 dictionary: Organization of prior chemical knowledge and guidelines for its use.” Acta Crystallogr. D 60:2284-2295)且如在CCP4中實施在REFMAC5中完成初始位置改進。若干輪模型重建產生GFRAL/GDF15複合物之結構。 GFRAL蛋白質與GDF15蛋白質之複合物之例示性結構展示於例如 圖 31 - 39B中。 初始電子密度圖之測試展示GFRAL及GDF15之明確密度。在剛性主體改進之後，使用COOT進行若干輪模型建造及限制改進(參見Emsley, P.及Cowtan, K. (2004) “COOT: model-building tools for molecular graphics.” Acta Crystallogr. D 60:2126-2132)。在放置溶劑分子之後，完成最終改進。 GFRAL/GDF15複合物之來自x射線繞射圖案之原子座標見於表49中。 例示性晶體之改進統計展示於表37中。 表37
改進統計   
改進範圍(Å) 35.82-2.20
R cryst(%) 20.1
R free(%) 26.2
分子GDF15、GFRAL；水分子 1、1；132
鍵長度(Å) 0.019
鍵角度(°) 1.943
平均 B-因子(Å 2) 整體
主鏈原子(GDF15、GFRAL) 43.9、57.6
側鏈原子(GDF15、GFRAL) 51.2、66.8
水分子 56.7
拉馬錢德蘭曲線(Ramachandran Plot)(%) 整體
有利 96.3
允許 2.7
不允許 1.0
例示性GFRAL/GDF15複合物晶體中GFRAL之透明電子密度說明於 圖 31中。 圖 31展示用2.20 Å解析資料計算且在1σ含量下成形之GFRAL分子之電子密度圖(2fo-fc)。GFRAL殘基清晰可見。 C：GFRAL/GDF15複合物之晶體結構  測定GFRAL蛋白質與GDF15蛋白質之複合物之晶體結構。 測定核心相互作用界面胺基酸為具有至少一個距GFRAL相互作用蛋白質(諸如GDF15)小於或等於4.5 Å之原子的胺基酸殘基(在蛋白質(諸如GFRAL)上)。選擇4.5 Å作為允許原子在凡得瓦爾半徑(van der Waals radius)加上可能存在之水介導氫鍵之內的核心區域截止距離。 測定邊界相互作用界面胺基酸為具有至少一個距與GFRAL相互作用蛋白質(諸如GDF15)相互作用之GFRAL上之核心相互作用界面胺基酸小於或等於5 Å之原子的胺基酸殘基(在蛋白質(諸如GFRAL)上)。選擇小於或等於5 Å作為邊界區域截止距離，因為結合於距GFRAL上之核心相互作用界面胺基酸小於5 Å之殘基的蛋白質將屬於GFRAL相互作用蛋白質之凡得瓦爾半徑內。 用來自CCG (Chemical Computing Group)之Molecular Operating Environment (MOE)程式計算滿足此等距離準則之胺基酸。 圖 32展示如見於GFRAL/GDF15蛋白質晶體之不對稱單元中之雜二聚GFRAL/GDF15複合物之例示性說明。二聚分子GDF15具有分子間二硫鍵，認為其由於輻射損害而較弱。GDF15分子之一側可形成不對稱單元中之二聚體。 圖 33展示GFRAL/GDF15晶體中GFRAL/GDF15雜二聚體之例示性二聚配置。 圖 34A - 34B說明GFRAL-GDF15界面上蛋白質-蛋白質接觸程度。GFRAL上之接觸區域由淺灰色箭頭指示；GDF15上之接觸區域由黑色箭頭指示。 圖 35展示GFRAL之三個α-螺旋涉及GFRAL/GDF15界面。多個二硫橋鍵似乎使三個GFRAL α-螺旋之結構配置穩定。 圖 36A - 36D說明GFRAL/GDF15界面之不同態樣以及涉及形成GFRAL/GDF15界面之GFRAL蛋白質及GDF15蛋白質之核心及邊界胺基酸殘基。GFRAL蛋白質及GDF15蛋白質描繪為帶狀圖，其中GFRAL/GDF15界面中之殘基以空間填充表面表示法展示。 圖 36A - 36C展示GFRAL蛋白質及GDF15蛋白質之核心相互作用界面胺基酸。 圖 36D展示邊界相互作用界面胺基酸。 全長前驅體人類GFRAL蛋白質之胺基酸序列展示如下： SEQ ID NO:1797 GFRAL/GDF15複合物之界面處的GFRAL胺基酸展示於表38中。 表38
結合 GDF15 之 GFRAL 殘基 *
核心相互作用界面胺基酸    邊界相互作用界面胺基酸
GLY140    SER156
LEU148    GLN147
ALA149    LEU148
ALA146    ALA149
VAL142    SER150
ASN145    TYR151
VAL139    LEU152
ALA135    LYS153
GLU136    ALA154
LEU152    CYS155
LEU132    PHE174
SER201    TYR175
ALA204    GLU136
LEU205    ALA137
LYS153    CYS138
ILE196    VAL139
PRO197    GLY140
GLN200    ASP141
      VAL142
      VAL143
      CYS144
      ASN145
      ALA146
      LEU186
      CYS189
      CYS191
      ALA192
      GLN193
      SER194
      ASP195
      ILE196
      PRO197
      CYS198
      GLN199
      GLN200
      SER201
      LYS202
      GLU203
      ALA204
      LEU205
      HIS206
      SER207
      SER130
      CYS131
      LEU132
      GLU133
      VAL134
      ALA135
*根據SEQ ID NO:1797編號之GFRAL胺基酸 成熟人類GDF15之胺基酸序列展示如下： GFRAL/GDF15複合物之界面處的GDF15殘基展示於表39中。 表39
結合於 GFRAL 之 GDF15 上的殘基 *
核心相互作用界面胺基酸    邊界相互作用界面胺基酸
SER35    SER35
LEU34    VAL33
THR94    LEU34
GLY95    ASP93
GLN40    THR94
VAL96    GLY95
LEU98    VAL39
PRO36    GLN40
VAL87    ARG37
LEU88    GLU38
ILE89    VAL96
ASP102    SER97
THR100    LEU98
PRO85    PRO36
MET86    VAL87
      LEU88
      ILE89
      VAL41
      GLN90
      LYS91
      THR92
      THR42
      LEU104
      LEU105
      TYR101
      ASP102
      ASP103
      GLN99
      THR100
      LEU24
      TRP32
      TRP29
      ARG21
      THR19
      TYR83
      ASN84
      PRO85
      MET86
      VAL20
*根據SEQ ID NO:1811編號之GDF15胺基酸 D：GFRAL/RET/GDF15複合物之模型  使用由Goodman等人 (2014) CELL REPORTS 8, 1894-1904 (PDB 4UX8)描述之RET/GFRα1/GDNF三元複合物作為模板建造GFRAL/GDF15/RET (來自GFRAL/GDF15結構，參見例如實例11-13)之複合物之模型。RET/GFRα1/GDNF模板來自復原哺乳動物RET(ECD)-GDNF-GFRα1複合物之電子顯微重構(Goodman等人, 見上文)。 為了比較來自實例12之GFRAL/GDF15晶體結構及RET/GFRα1/GDNF模板中GFRα1/GDNF之結構的結構類似性，使用來自CCG之MOE使GFRAL/GDF15晶體中之GFRAL結構與GFRα1/GDNF/RET模型(PDB 4UX8)中之GFRα1重疊。藉由GFRAL/GFRα1主鏈殘基之RMSD為2.21 Å來表明高品質重疊，且因此GFRAL/GFRα1與GFRAL/GDF15複合物之結構類似性。使用此三元複合物模型(包括GFRAL/GDF15結構及RET結構)映射GFRAL與RET之間的相互作用。 圖 37A - 37B說明4XU8中GFRAL及GFRα1之重疊之例示性態樣。主鏈殘基之RMSD為2.21 Å。 圖 38A - 38D說明RET/GFRAL/GDF15模型中GFRAL蛋白質與RET蛋白質之相互作用的例示性態樣。在 圖 38A中，模型化GFRAL/GDF15界面處GFRAL及GDF15殘基相互作用由柱狀模型表示。在 圖 38B中，在空間填充表面模型中描繪GFRAL上之RET相互作用殘基。在 圖 38C中，在GFRAL及RET上突出顯示核心相互作用殘基之空間填充表面模型。在 圖 38D中，在GFRAL及RET上突出顯示邊界相互作用殘基之空間填充表面模型。 圖 39A - 39B說明在模型化RET界面處，在空間填充表面模型中鑑別之GFRAL蛋白質上之核心及邊界胺基酸殘基。在 圖 39A中，模型化GFRAL上之核心殘基在空間填充表面模型中以較深的灰色展示。在圖 39B中，模型化GFRAL上之邊界殘基在空間填充表面模型中以較淺的灰色展示。 基於此模型化，針對與RET殘基之相互作用鑑別許多GFRAL殘基，如表40A中所示。此外，針對與GFRAL殘基之相互作用鑑別許多RET殘基，如表40B中所示。 表40A
RET / GFRAL / GDF15 模型中結合於 RET 之 GFRAL 上的殘基
核心相互作用界面胺基酸 邊界相互作用界面胺基酸
GLN246 ILE224
ARG247 ARG225
ARG250 GLN241
LYS251 SER242
CYS252 LYS243
ASP255 CYS244
GLU256 TRP245
ASN257 GLN246
CYS258 ARG247
ILE259 VAL248
SER260 THR249
THR261 ARG250
LEU262 LYS251
THR297 CYS252
GLN298 HIS253
SER299 GLU254
   ASP255
   GLU256
   ASN257
   CYS258
   ILE259
   SER260
   THR261
   LEU262
   SER263
   LYS264
   GLN265
   ASP266
   LEU267
   THR268
   THR295
   ILE296
   THR297
   GLN298
   SER299
   GLU300
   GLU301
   SER302
   LEU303
   ILE306
   PHE307
   MET310
表 40B
RET / GFRAL / GDF15 模型中結合於 GFRAL 之 RET 上的殘基
核心相互作用界面胺基酸 邊界相互作用界面胺基酸
GLY74 ASP34
THR75 ALA35
TYR76 TYR36
ARG77 HIS71
THR78 TYR73
ASN113 LEU72
ARG114 GLY74
PHE116 TYR76
TYR122 THR75
GLN138 ARG77
ARG144 THR78
PRO305 ARG79
ALA306 LEU80
LEU310 LEU109
   SER110
   VAL111
   ARG112
   ASN113
   GLY115
   ARG114
   PHE116
   PRO117
   LEU118
   THR120
   VAL121
   TYR122
   LEU123
   LYS124
   CYS137
   GLN138
   TRP139
   PRO140
   GLY141
   CYS142
   ALA143
   ARG144
   VAL145
   TYR146
   PHE147
   ARG231
   ASP264
   ASP300
   VAL303
   VAL304
   PRO305
   ALA306
   SER307
   GLY308
   GLU309
   LEU310
   ARG312
   VAL311
   ASN336
實例12：GFRAL/抗體複合物之晶體結構 A1 ： GFRAL / 3P10 / 25M22 Fab 複合物之複合物形成及結晶藉由以GFRAL:3P10 Fab:25M22 Fab之1:1.2:1.2莫耳比混合GFRAL (W115-E351)與3P10及25M22之Fab來形成GFRAL蛋白質、3P10 Fab及25M22 Fab之複合物(GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物)。在尺寸排阻層析管柱上自過量的Fab分子純化複合物。如下濃縮及結晶GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物。 使用10,000 MWCO Centricon®濃縮器藉由離心至約6.6 mg/mL來濃縮1.5 mL體積3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab複合物樣品。經濃縮之樣品立即經歷每次實驗使用1 µL蛋白質加1 µL儲集器進行之結晶篩選。設置第一組96種條件，其覆蓋關於儲集器內含物之基於分數之調配物取樣。在室溫下培育結晶設置。在初始結晶輪中使用Hampton指數及PegRx結晶篩選。Hampton指數篩選不產生任何潛在成功結果，而PegRx篩選在以下三種結晶條件B11、D11及H8下產生晶體： • B11：0.1 M MES pH 6.0、20% PEGMME 2000 • D11：0.1 M咪唑(pH 7.0)、12% PEG 20,000 • H8：0.1 M TRIS pH 8.0、16%PEG 10,000、0.2 M乙酸銨 在結晶條件B11、D11及H8下獲得之GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物之例示性晶體展示於 圖 40中。 為了進一步最佳化晶體以用於X射線繞射，GFRAL/3P10/25M22複合物濃縮至5.0 mg/mL且針對結晶及其他最佳化(其產生改良之晶體)進行設置。一些改良之晶體具有梯形形式。收集一些改良之晶體，用相容的低溫保護劑處理且在液氮中急驟冷凍。鑑別及使用相容的低溫保護劑對維持樣品結晶度及收集高品質X射線繞射資料集而言係重要的。自包括0.1 M咪唑pH 7.0、12% PEG 20,000 (D11)之結晶條件獲得之經改良之晶體用35%乙二醇處理。多個晶體在液氮中急驟冷凍且用同步加速器(ALS)收集X射線繞射資料。一個晶體繞射至約2.9 Å解析度。用此晶體收集完全X射線繞射資料集。 測定GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物晶體結構。基於與3P10及25M22 Fab相比GRAL中之較高α-螺旋含量，藉由分子置換明確鑑別GFRAL組分之位置。在本文所描述之例示性晶體中，一個GFRAL及兩個Fab組分(一個3P10 Fab及一個25M22 Fab)形成不對稱晶體單元中之三元複合物。 使用分子置換鑑別GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物中之Fab。PDB 1F8T為可用於分子置換分析之最緊密GFRAL同系物(與GFRAL具有約54%一致性及約79%類似性)。結構解析明確展示所有Fab及GFRAL胺基酸位置。使用1F8T GFRAL同系物結構作為步進核以解析GFRAL/3P10/25M22三元複合物晶體結構之Fab及GFRAL組分。在此結構中，測定化學計量為1:1:1 3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab。 A2：GFRAL/8D8/5f12 Fab複合物之複合物形成及結晶  藉由以GFRAL:8D8 Fab:5F12 Fab之1:1.2:1.2莫耳比混合GFRAL (W115-E351)與8D8及5F12之Fab來形成GFRAL蛋白質、8D8 Fab及5F12 Fab之複合物(GFRAL/8D8/5F12 Fab複合物)。在尺寸排阻層析管柱上自過量Fab分子純化複合物。如下濃縮及結晶GFRAL/8D8/5F12 Fab複合物。 使用10,000 MWCO Centricon®濃縮器藉由離心來濃縮GFRAL/5F12/8D8 Fab複合物。經濃縮之樣品立即經歷每次實驗使用1 µL蛋白質加1 µL儲集器進行之結晶篩選。初始設置一組96種條件，其涵蓋關於儲集器內含物之基於分數之調配物取樣。在室溫下培育結晶設置。進一步最佳化來自初始篩選之陽性引導物以得到能夠進行繞射分析之高品質晶體。使用10000 MWCO Centricon濃縮器藉由離心至約7.8 mg/mL來濃縮1.5 mL體積5F12 Fab::GFRAL::8D8 Fab複合物樣品。在完成後，此樣品立即經歷每次實驗使用1 µL蛋白質加1 µL儲集器進行之結晶篩選。初始設置一組96種條件，其涵蓋關於儲集器內含物之基於分數之調配物取樣。在室溫下培育此等設置。初始，使用Hampton指數及PegRx結晶篩選進行結晶，指數及PegRx在以下三種結晶條件C6、E11及C2下產生晶體： • C6：0.1 M Bis-Tris pH 6.5、14% PEG 3350 • E11：1.7 M AmSO 4 、0.1 M Bis-Tris pH 6.5、3% PEG MME 550 • C2：0.1 M咪唑pH 7.0、20% Jeffamine 2001。 如 圖 41中所示獲得初始晶體。 藉由微接種技術進行PegRx C6及C2結晶條件之最佳化，其產生適合的繞射單晶體。此等適合的繞射單晶體具有在具有0.1 M咪唑pH 7.0、20% Jeffamine 2001 pH 7.0之10%乙二醇中獲得之六方雙錐形式。收集一些此等晶體；用相容的低溫保護劑處理；且在液氮中急驟冷凍。使用相容的低溫保護劑對保持樣品結晶度而言係重要的，其產生可操作資料集。晶體用自0.1 M咪唑pH 7.0、20% Jeffamine 2001 pH 7.0獲得之20% MPD處理。 B1：GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物之資料收集及結構測定  用同步加速器(ALS)收集GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物之二十個晶體之X射線繞射資料。第一組十個晶體產生一種完全資料集，其中解析度為3.17 Ǻ。十個其他晶體進一步最佳化繞射至2.9 Ǻ，且此資料集為結構測定及改進用。使用DENZO將X射線繞射資料編索引且接著用來自程式套件HKL2000之SCALEPACK整合及按比例縮放。參見Otwinowski Z.及Minor W. “Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode”, METHODS IN ENZYMOLOGY, 第276卷: Macromolecular Crystallography, 部分A, 第307-326頁, 1997,C.W. Carter, Jr.及R. M. Sweet編, Academic Press (New York)。鑑別所選擇之晶體之X射線繞射具有斜方晶布拉韋(Bravais)晶格對稱性。沿( h ， 0 ， 0)、( 0 ， k ， 0)及( 0 ， 0 ， l)軸基於系統消光測定空間群為 P2 12 12 1。對馬修係數(Matthew's coefficient)之分析表明晶體之不對稱單元可容納一個具有約124.4 kDa且相應溶劑含量為56%之組件。 例示性GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物晶體之X射線繞射統計展示於表41中。 表41
資料收集統計 晶體 I
波長 0.9774 Å
空間群 P2 12 12 1
單位晶胞(Å) a= 52.500 b= 116.045 c= 227.048
解析度(Å) † 50-2.91 (3.01-2.91)
量測數目 227,808
獨特反射數目 31,548
R sym(%) † 0.11 (0.86)
完整性(%) † 100 (100)
I/σ † 17.8 (2.7)
冗餘度 † 7.2 (7.2)
分子(A.U.) 2個Fab 1個GFRAL
† 括弧用於最高解析殼(Å)。 用預先溶解之GFRAL (參見實例12，部分C)及1F8T之79%同源GFRAL結構作為程式PHASER內之起始模型，藉由使用按比例縮放資料集進行GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物之分子置換。資料自40-3.5 Å解析度擴展可產生一個GFRAL及一個Fab。Molrep在結構溶液中產生多一個Fab。溶液具有不對稱單元中一個GFRAL及兩個Fab之複合物。使用REFMAC改進溶液。使用COOT進行模型建造。改進密度明確指示Fab及GFRAL中遺失環。在放置少數溶劑分子之後，最終改進完成。 GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物之來自x射線繞射圖案之原子座標見於表50中。 GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物晶體結構之例示性改進統計展示於表42中。 表42
改進統計   
改進範圍(Å) 47.7-2.9
R cryst(%) 23.6
R free(%) 31.0
分子3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab 1,1,1
鍵長度(Å) 0.011
鍵角度(°) 1.651
平均 B-因子(Å 2) 整體
主鏈原子(GFRAL) 66.3
側鏈原子(GFRAL) 71.6
主鏈原子(3P10) Hc:Lc 92.7；75.5
側鏈原子(3P10) Hc:Lc 89.8；78.5
主鏈原子(25M22) Hc:Lc 85.5；101.9
側鏈原子(25M22) Hc:Lc 83.4；101.2
水分子 67.1
拉馬錢德蘭曲線(%) 整體
有利 78.3
允許 20.6
不允許 1.2
GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物中3P10及25M22 Fab片段之各鏈中CDR區域之透明電子密度說明於 圖 42中(電子密度2mFo-DFc稱重，1.0σ等高水準)。除3P10重鏈(鏈-H)中之區域131-137 (其中電子密度中未鑑別少數末端殘基)以外，電子密度中明確鑑別3P10及25M22鏈。 B2：GFRAL/8D8/5F12 Fab複合物之資料收集及結構測定  在APS下用同步加速器檢驗晶體。檢驗二十五個此類晶體之x射線繞射。第一次傳送十六個晶體至同步加速器，其產生＞5 Å之繞射，且第二輪最佳化晶體繞射至3.5 Ǻ，其用於結構測定及改進。使用DENZO將X射線繞射資料編索引且用來自程式套件HKL2000 (Otwinowski及Minor, 1997)之SCALEPACK整合及按比例縮放。鑑別所選擇之晶體之X射線繞射具有斜方晶布拉韋晶格對稱性。沿( h ， 0 ， 0)軸基於系統消光測定空間群為 P6 522。對馬修係數之分析表明晶體之不對稱單元可容納一個具有約246.6 kDa且相應溶劑含量為61%之組件。用對映異構空間群P6 122檢驗結構解析，其在剛性主體及限制改進期間產生極不良Rfactor及Rfree。 GFRAL/8D8/5F12複合物晶體之X射線繞射統計展示於表43中。 表43
資料收集統計 晶體 I
波長 0.9787 Å
空間群 P6 522
單位晶胞(Å，°) a= 133.021 b= 133.021 c= 564.819 γ=120
解析度(Å) † 50-3.55 (3.68-3.55)
量測數目 524,288
獨特反射數目 37,081
R sym(%) † 0.13 (1.00)
完整性(%) † 100 (100)
I/σ † 22.0 (3.4)
冗餘度 † 14.1 (14.6)
分子(A.U.) 4個Fab 2個受體
† 括弧用於最高解析殼(Å)。 藉由使用按比例縮放資料集進行Fab/受體之分子置換，其中使用預先溶解之fab pdb:3IU4用於8D8 (89%同源)且pdb:4M7K用於5F12 (84%同源)作為程式PHASER內之起始模型，使用自40-5.0 Å解析度擴展之資料，產生一個受體及兩個Fab之兩個組件。溶液具有不對稱單元中之兩個受體及四個Fab複合物。使用REFMAC改進溶液且使用Coot進行模型建造。 用對映異構空間群P6 122檢驗結構解析。Molrep產生兩個受體及四個Fab複合物。將Molrep模型進一步提供至Refmac以用於改進，消除在剛性主體及限制改進期間的極不良 R factor及 R free，其確認當前空間群為 P6 522。 GFRAL/8D8/5F12 Fab複合物之x射線繞射圖案之原子座標見於表51中。 GFRAL/8D8/5F12 Fab複合物晶體結構之例示性改進統計展示於表44中。 表44
改進統計   
改進範圍(Å) 49.2-3.55
R cryst(%) 25.1
R free(%) 35.8
分子3P10 Fab::GFRAL::25M22 2, 2, 2
鍵長度(Å) 0.011
鍵角度(°) 1.63
GFRAL/8D8/5F12 Fab複合物中一個具有8D8及5F12 Fab片段(兩個Fab鏈)之GFRAL蛋白質的透明電子密度說明於 圖 43中(電子密度2mFo-DFc稱重，1.0σ等高水準)。改進密度明確指示Fab及受體分子中之大部分環。除鏈-I (5F12 vH)中之胺基酸139-142之間、鏈-R (8D8 vH)中之胺基酸132-136之間及鏈-U (8D8 vL)中之胺基酸131-136之間的區域以及密度中未鑑別少數末端殘基以外，在電子密度中明確鑑別5F12及8D8鏈。 C1：GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物之晶體結構  測定3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab複合物之晶體結構。 3P10 Fab及25M22 Fab胺基酸序列展示如下，其中VH及VL序列加粗且CDR區域加粗且帶下劃線。 3P10 Fab Hc： 3P10 Fab Lc： 25M22 Fab Hc： 25M22 Fab Lc： 圖 44藉由帶狀圖說明3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab複合物之一個態樣。Fab片段與3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab複合物晶體中之GFRAL之不對稱單元相互作用。晶體結構亦展示GFRAL抗原決定基殘基290-312呈現至3P10抗體且GFRAL N端抗原決定基殘基130-157呈現至25M22抗體重鏈CDR區。 圖 45說明3P10及25M22 Fab之CDR區，其中相互作用GFRAL及Fab殘基以方框突出顯示。 圖 46 - 48以帶狀圖說明與3P10及25M22L Fab之GFRAL相互作用之態樣，其中選擇胺基酸殘基展示為柱狀模型。舉例而言， 圖 46說明3P10重鏈CDR區附近的GFRAL抗原決定基之態樣。3P10 Hc之CDR序列展示於 圖 45中。作為另一實例， 圖 47說明3P10 輕鏈CDR區附近的GFRAL抗原決定基之態樣。3P10 Lc之CDR序列展示於 圖 45中。作為另一實例， 圖 48說明25M22重鏈CDR區附近的GFRAL抗原決定基之態樣。25M22 Lc之CDR序列展示於 圖 45中。 對呈現至3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab複合物晶體結構中之25M22 Fab之GFRAL抗原決定基之分析證實25M22之作用機制為競爭性GDF15抑制劑之作用機制且涉及阻斷GDF15與GFRAL之結合。關於重鏈及輕鏈之GFRAL蛋白質及25M22 Fab CDR上之例示性核心相互作用界面胺基酸展示於 圖 49中。 圖 50A及 50B說明GFRAL/25M22 Fab相互作用界面中之核心胺基酸殘基。 圖 50A說明GFRAL之結構，其中GFRAL上之核心25M22相互作用界面胺基酸(結合抗原決定基)在空間填充表面模型中突出顯示。關於GFRAL之25M22 CDR上之核心界面胺基酸亦在空間填充表面模型中突出顯示。 圖 50B以帶狀圖說明GFRAL之結構，其中GFRAL (GFRAL抗原決定基殘基)上之核心25M22 Fab相互作用界面胺基酸在空間填充表面模型中突出顯示。 圖 51說明關於GFRAL/25M22 Fab結合之GFRAL上之邊界相互作用界面胺基酸。GFRAL上之相互作用界面胺基酸(關於25M22 Fab結合)之邊界以空間填充表面模型形式突出顯示。 圖 52 - 53說明關於GFRAL上25M22 Fab及GDF15結合之GFRAL抗原決定基之重疊。 圖 52之左側圖及右側圖中展示GFRAL帶狀圖之兩個側視圖。 圖 53展示關於25M22 Fab及GDF15結合之重疊GFRAL抗原決定基之俯視圖。關於25M22 Fab及GDF15結合之GFRAL上之核心相互作用界面胺基酸殘基在空間填充表面模型中突出顯示。淺灰色表面陰影表示由25M22 Fab覆蓋之GFRAL表面，而深灰色表面陰影(由黑色箭頭突出顯示)展示由GDF15覆蓋之GFRAL表面。 GFRAL/25M22 Fab複合物之界面處的GFRAL胺基酸展示於表45中。為了比較GFRAL/25M22 Fab及GFRAL/GDF15複合物中之相互作用界面胺基酸，表45進一步列舉GFRAL/GDF15複合物之界面處的GFRAL胺基酸，其亦展示於表38中。表45說明結合於GDF15之GFRAL上之所有核心相互作用界面胺基酸殘基亦為GFRAL/25M22 Fab相互作用中之相互作用界面胺基酸。 全長前驅體人類GFRAL蛋白質之胺基酸序列展示於下文中(亦參見 實例 12， 部分 C)： SEQ ID NO: 1797表45
結合於 GDF15 之 GFRAL 上之殘基 結合於 25M22 之 GFRAL 上之殘基
核心相互作用界面胺基酸 核心相互作用界面胺基酸    邊界相互作用界面胺基酸
LEU132 LEU132    SER130
ALA135 ALA135    CYS131
GLU136 GLU136    LEU132
VAL139 VAL139    GLU133
GLY140 GLY140    VAL134
VAL142 VAL142    ALA135
ASN145 ASN145    GLU136
ALA146 ALA146    ALA137
LEU148 LEU148    CYS138
ALA149 ALA149    VAL139
LEU152 LEU152    GLY140
LYS153 LYS153    ASP141
ILE196 ILE196    VAL142
PRO197 PRO197    VAL143
GLN200 GLN200    CYS144
SER201 SER201    ASN145
ALA204 ALA204    ALA146
LEU205 LEU205    GLN147
         LEU148
         ALA149
         SER150
         TYR151
         LEU152
         LYS153
         ALA154
         CYS155
         SER156
         PHE174
         TYR175
         LEU186
         CYS189
         CYS191
         ALA192
         GLN193
         SER194
         ASP195
         ILE196
         PRO197
         CYS198
         GLN199
         GLN200
         SER201
         LYS202
         GLU203
         ALA204
         LEU205
         HIS206
         SER207
*根據SEQ ID NO:1797編號之GFRAL胺基酸 對呈現至3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab複合物晶體結構中之3P10 Fab之GFRAL抗原決定基之分析證實3P10之作用機制為非競爭性GDF15抑制劑之作用機制且不涉及阻斷GDF15與GFRAL之結合。關於重鏈及輕鏈之GFRAL蛋白質及3P10 Fab CDR上之例示性核心相互作用界面胺基酸展示於 圖 54中。 圖 55A - 55B以柱狀模型( 圖 55A)或空間填充表面模型( 圖 55B)說明GFRAL及3P10 Fab上之相互作用界面殘基。 圖 56A - 56B說明空間填充表面模型中關於3P10 Fab結合(結合抗原決定基之GFRAL結構3P10)之GFRAL上的核心( 圖 56A)及邊界( 圖 56B)相互作用界面胺基酸。 圖 57說明關於GFRAL上之3P10 Fab及RET之GFRAL抗原決定基之部分重疊。 圖 57之左側圖及右側圖中展示GFRAL帶狀圖之兩個側視圖。關於3P10 Fab及RET結合之GFRAL上之相互作用界面胺基酸殘基在空間填充表面模型中突出顯示。 圖 58說明關於GFRAL上之25M22 Fab及25M22 Fab結合之GFRAL抗原決定基之重疊。 圖 58之左側圖(俯視圖)及右側圖(底視圖)上展示GFRAL帶狀圖之頂部圖及底部圖。涉及25M22 Fab及25M22 Fab結合之GFRAL上之邊界相互作用界面殘基展示為空間填充表面模型。 GFRAL/3P10 Fab複合物之界面處之GFRAL胺基酸展示於表46中。為了比較GFRAL/3P10 Fab及GFRAL/RET複合物中之相互作用界面胺基酸，表46進一步列舉GFRAL/複合物之界面處之GFRAL胺基酸，其亦展示於表40A中。表46以粗體展示結合於RET及3P10 Fab之GFRAL上之核心相互作用界面胺基酸殘基。 表46
RET / GFRAL / GDF15 模型中結合於 RET 之 GFRAL 上之殘基 3P10 / GFRAL 結構中結合於 3P10 之 GFRAL 上之殘基
核心相互作用界面胺基酸 核心相互作用界面胺基酸    邊界相互作用界面胺基酸
Gln246 MET214    LEU164
Arg247 PRO216    LYS208
Arg250 PRO217    VAL212
Lys251 GLN290    ASN213
Cys252 CYS291    MET214
Asp255 THR292    VAL215
Glu256 CYS293    PRO216
Asn257 ARG294    PRO217
Cys258 THR295    PRO218
Ile259 ILE296    THR219
Ser260 THR297    CYS220
Thr261 GLN298    LEU221
Leu262 SER299    VAL223
Thr297 GLU301    TRP245
Gln298 LYS305    LEU267
Ser299 GLN308    CYS269
   HIS309    GLN288
   HIS312    VAL289
   SER315    GLN290
         CYS291
         THR292
         CYS293
         ARG294
         THR295
         ILE296
         THR297
         GLN298
         SER299
         GLU300
         GLU301
         SER302
         LEU303
         CYS304
         LYS305
         ILE306
         PHE307
         GLN308
         HIS309
         MET310
         LEU311
         HIS312
         ARG313
         LYS314
         SER315
         CYS316
         PHE317
以粗體展示結合於RET及3P10 Fab之GFRAL上之核心相互作用界面胺基酸殘基。 C1：GFRAL/8D8/5F12 Fab複合物之晶體結構  測定8D8 Fab::GFRAL::5F12 Fab複合物之晶體結構。 8D8 Fab及5F12 Fab胺基酸序列展示於下文中，其中VH及VL序列加粗且CDR區域加粗且帶下劃線。 8D8 Fab Hc： 8D8 Fab Lc： 5F12 Fab Hc： 5F12 Fab Lc： 圖 59藉由帶狀圖說明3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab複合物之一個態樣。Fab片段與3P10 Fab::GFRAL::25M22 Fab複合物晶體中GFRAL之不對稱單元相互作用。晶體結構亦展示GFRAL抗原決定基殘基290-312呈現至3P10抗體且GFRAL N端抗原決定基殘基130-157呈現至25M22抗體重鏈CDR區域。 圖 60說明GFRAL蛋白質上之8D8 Fab及5F12 Fab結合位點。GFRAL蛋白質上對Fab結合重要之殘基展示為柱狀模型。 對呈現至8D8 Fab::GFRAL::5F12 Fab複合物晶體結構中之8D8 Fab之GFRAL抗原決定基之分析證實8D8之作用機制為競爭性GDF15抑制劑之作用機制且涉及阻斷GDF15與GFRAL之結合。關於重鏈及輕鏈之GFRAL蛋白質及8D8 Fab CDR上之例示性核心相互作用界面胺基酸展示於 圖 61中。 圖 62A 、 62B 、 62C 及 62D說明GFRAL/8D8 Fab相互作用界面中之核心及邊界胺基酸殘基。 圖 62A說明GFRAL之結構，其中GFRAL上之核心8D8相互作用界面胺基酸(GFRAL抗原決定基殘基)在空間填充表面模型中突出顯示。 圖 62B亦說明空間填充表面模型中由8D8覆蓋之GFRAL上之核心界面胺基酸。 圖 62C以帶狀圖說明GFRAL之結構，其中GFRAL上之邊界8D8 Fab相互作用界面胺基酸(GFRAL抗原決定基殘基)在空間填充表面模型中突出顯示。 圖 62D亦說明空間填充表面模型中由8D8覆蓋之GFRAL上之邊界界面胺基酸。 圖 63A 、 63B 、 63C 及 63D說明GFRAL/5F12 Fab相互作用界面中之核心及邊界胺基酸殘基。 圖 63A說明GFRAL之結構，其中GFRAL上之核心5F12相互作用界面胺基酸(GFRAL抗原決定基殘基)在空間填充表面模型中突出顯示。 圖 63B亦說明空間填充表面模型中由5F12覆蓋之GFRAL上之核心界面胺基酸。 圖 63C以帶狀圖說明GFRAL之結構，其中GFRAL上之邊界5F12 Fab相互作用界面胺基酸(GFRAL抗原決定基殘基)在空間填充表面模型中突出顯示。 圖 63D亦說明空間填充表面模型中由5F12覆蓋之GFRAL上之邊界界面胺基酸。 GFRAL/8D8 Fab複合物之界面處之GFRAL胺基酸展示於表47中。為了比較GFRAL/8D8 Fab及GFRAL/GDF15複合物中之相互作用界面胺基酸，表47進一步列舉GFRAL/GDF15複合物之界面處之GFRAL胺基酸，其亦展示於表38中。表47說明結合於GDF15之GFRAL上之核心相互作用界面胺基酸殘基與GFRAL/8D8 Fab相互作用中之核心相互作用界面胺基酸重疊。 全長前驅體人類GFRAL蛋白質之胺基酸序列展示於下文中(亦參見 實例 12， 部分 C)： SEQ ID NO: 1797表47
結合於 GDF15 之 GFRAL 上之殘基    GFRAL / 8D8 Fab 結構中結合於 8D8 之 GFRAL 上之殘基
核心相互作用界面胺基酸    核心相互作用界面胺基酸    邊界相互作用界面胺基酸
LEU132    Glu136    LEU132
ALA135    Ala137    GLU133
GLU136    Val139    VAL134
VAL139    Gly140    ALA135
GLY140    Asp141    GLU136
VAL142    Val142    ALA137
ASN145    Val143    CYS138
ALA146    Cys144    VAL139
LEU148    Asn145    GLY140
ALA149    Ala146    ASP141
LEU152    Gln147    VAL142
LYS153    Phe173    VAL143
ILE196    Asn177    CYS144
PRO197    Ile178    ASN145
GLN200    Pro179    ALA146
SER201    Asn181    GLN147
ALA204    Ile182    LEU148
LEU205    Met185    ALA149
            SER150
            TYR151
            PHE174
            TYR175
            ALA169
            ALA170
            ILE171
            ARG172
            PHE173
            GLN176
            ASN177
            ILE178
            PRO179
            PHE180
            ASN181
            ILE182
            ALA183
            GLN184
            MET185
            LEU186
            ALA187
            PHE188
            CYS189
結合於GDF15及8D8 Fab之GFRAL上之核心相互作用界面胺基酸殘基以粗體展示。 對呈現至5F12 Fab::GFRAL::8D8 Fab複合物晶體結構中之5F12 Fab之GFRAL抗原決定基的分析證實5F12之作用機制為非競爭性GDF15抑制劑之作用機制且不涉及阻斷GDF15與GFRAL之結合。關於重鏈及輕鏈之GFRAL蛋白質及5F12 Fab CDR上之例示性核心相互作用界面胺基酸展示於 圖 64中。 GFRAL/5F12 Fab複合物之界面處之GFRAL胺基酸展示於表48中。為了比較GFRAL/5F12 Fab及GFRAL/RET複合物中之相互作用界面胺基酸，表48進一步列舉GFRAL/RET複合物之界面處之GFRAL胺基酸，其亦展示於表40A中。表48展示填充有藍色背景之細胞中結合於RET及5F12 Fab之GFRAL上之核心相互作用界面胺基酸殘基。對GFRAL上之GFRAL/5F12相互作用:5F12結合抗原決定基重要的GFRAL上之殘基顯示阻斷GFRAL/RET相互作用之非競爭性抑制性作用機制。 表48
RET / GFRAL / GDF15 模型中結合於 RET 之 GFRAL 上之殘基    5F12 / GFRAL 結構中結合於 5F12 之 GFRAL 上之殘基
GFRAL上之核心相互作用界面胺基酸    核心相互作用界面胺基酸    邊界相互作用界面胺基酸
  Gln246    Arg234    CYS233
Arg247    Arg238    ARG234
Arg250    GLN241    ARG235
Lys251    Ser242    HIS236
Cys252    Lys243    TYR237
Asp255    Trp245    ARG238
 Glu256    Gln246    THR239
Asn257    Thr249    PHE240
Cys258    Arg250    GLN241
 Ile259    Lys251    SER242
Ser260    Cys252    LYS243
Thr261    His253    CYS244
Leu262    Asp255    TRP245
Thr297    Asn257    GLN246
Gln298    Cys258    ARG247
Ser299    Ser260    VAL248
      Thr261    THR249
      Leu262    ARG250
            LYS251
            CYS252
            HIS253
            GLU254
            ASP255
            GLU256
            ASN257
            CYS258
            ILE259
            SER260
            THR261
            LEU262
            SER263
            LYS264
            ASP266
            LEU267
            THR268
            SER272
            ASP274
            CYS275
            ALA278
            CYS269
            SER270
            SER302
            LEU303
            ILE306
            HIS309
            LEU311
            MET310
            SER315
            CYS316
結合於RET及5F12 Fab之GFRAL上之核心相互作用界面胺基酸殘基以粗體展示。GFRAL中之灰色背景彩色殘基係3P10結合抗原決定基與GFRAL上之RET結合抗原決定基之間的重疊殘基。 本文中所描述之所有參考文獻之內容以引用之方式併入本文中。 其他實施例在以下申請專利範圍內。 表49 第1行-記錄名稱；第2行-原子系列編號；第3行-原子名稱；第4行-胺基酸殘基名稱；第5行-鏈標識符；第6行-胺基酸殘基序列號；第7行-X之正交座標(埃)；第8行-Y之正交座標(埃)；第9行-Z之正交座標(埃)；第10行-佔有率；第11行-溫度因子；第12行-區段標識符；第13行-元素符號。 表 50 第1行-記錄名稱；第2行-原子系列編號；第3行-原子名稱；第4行-胺基酸殘基名稱；第5行-鏈標識符；第6行-胺基酸殘基序列號；第7行-X之正交座標(埃)；第8行-Y之正交座標(埃)；第9行-Z之正交座標(埃)；第10行-佔有率；第11行-溫度因子；第12行-區段標識符；第13行-元素符號。 表 51 第1行-記錄名稱；第2行-原子系列編號；第3行-原子名稱；第4行-胺基酸殘基名稱；第5行-鏈標識符；第6行-胺基酸殘基序列號；第7行-X之正交座標(埃)；第8行-Y之正交座標(埃)；第9行-Z之正交座標(埃)；第10行-佔有率；第11行-溫度因子；第12行-元素符號。
圖 1展示多種GFRAL蛋白質之間的序列比對。SEQ ID NO在括弧中且以粗體文字表示。 圖 2展示多種GDF15蛋白質之間的序列比對。SEQ ID NO在括弧中且以粗體文字表示。 圖 3描繪實驗結果，其展示例示性抗GFRAL抗體1C1及3P10對GFRAL蛋白質之結合親和力。 圖 4A-4B展示例示性抗GFRAL抗體之VH及VL序列之比對。SEQ ID NO在括弧中且以粗體文字表示。 圖 5A-5F展示結合於GFRAL之結構域1 ( 圖 5A-5B)、結構域2 ( 圖 5C-5D)或結構域3 ( 圖 5E-5F)之例示性抗GFRAL抗體之VH及VL序列的比對。SEQ ID NO在括弧中且以粗體文字表示。 圖 6A-6B展示人類化1C1抗體之VH及VL序列之比對。SEQ ID NO在括弧中且以粗體文字表示。 圖 7A-7B展示人類化25M22抗體之VH及VL序列之比對。SEQ ID NO在括弧中且以粗體文字表示。 圖 8A-8B展示人類化17J16抗體之VH及VL序列之比對。SEQ ID NO在括弧中且以粗體文字表示。 圖 9A-9B展示人類化5F12抗體之VH及VL序列之比對。SEQ ID NO在括弧中且以粗體文字表示。 圖 10A-10B展示人類化3P10抗體之VH及VL序列之比對。SEQ ID NO在括弧中且以粗體文字表示。 圖 11描繪使用人類化GFRAL抗體之受體拮抗劑分析之結果。 圖 12描繪展示人類化抗體之Elk1報導子分析之結果。 圖 13A-13C描繪展示例示性人類化抗GFRAL抗體之特異性之實驗結果。 圖14A-14B描繪展示DIO小鼠中GDF15誘導之體重減輕之抗GFRAL抗體抑制的實驗結果。對於 圖 14A，圖中自左至右，所投與之治療劑分別為PBS、3P10、1C1、17J16、5A20、25M22、5F12及1MO3 (分別對於d1、d2及d3)。對於 圖 14B，圖中自左至右，所投與之治療劑分別為PBS、8D8及12A3 (分別對於d1、d2及d3)。 圖 15描繪展示GDF15誘導之體重減輕模型中抗GFRAL抗體之實驗結果。 圖 16描繪展示抗GFRAL抗體對食物攝入之作用的實驗結果。 圖 17描繪展示DIO小鼠中抗GFRAL抗體對體重之作用的實驗結果。 圖 18描繪展示DIO小鼠中抗GFRAL抗體對食物攝入之作用的實驗結果。 圖 19描繪展示抗GFRAL抗體對脂肪量之作用的實驗結果。 圖 20描繪展示DIO小鼠中抗GFRAL抗體對GDF15誘導之體重減輕以及脂肪量及肌肉量減少之作用的實驗結果。 圖 21描繪展示DIO小鼠中抗GFRAL抗體對GDF15誘導之能量消耗增加及GDF15誘導之食物攝入減少之作用的實驗結果。 圖 22描繪展示偏瘦小鼠中抗GFRAL抗體對GDF15誘導之體重減輕以及脂肪量及肌肉量減少之作用的實驗結果。 圖 23描繪展示偏瘦小鼠中抗GFRAL抗體對GDF15誘導之RER變化及GDF15誘導之食物攝入減少之作用的實驗結果。 圖 24描繪展示偏瘦小鼠中抗GFRAL抗體(3P10)對體重之作用的實驗結果。 圖 25描繪展示偏瘦小鼠中抗GFRAL抗體之投藥對食物攝入之作用的實驗結果。 圖 26A-26C描繪展示膳食腺嘌呤之作用的實驗結果。 圖 27A描繪展示膳食腺嘌呤之作用的實驗結果。 圖 27B描繪展示例示性抗GFRAL抗體(3P10)對患有慢性腎臟受損之小鼠之作用的實驗結果。 圖 28描繪展示例示性抗GFRAL抗體(3P10)對患有慢性腎臟受損之小鼠之作用的實驗結果。 圖 29描繪展示例示性人類化抗GFRAL抗體(h3P10)對GDF15誘導之體重減輕之作用的實驗結果。 圖 30展示GFRAL蛋白質及GDF15之複合物之例示性晶體。 圖 31說明例示性GFRAL電子密度圖。 圖 32展示在不對稱GFRAL/GDF15晶體單元中形成之GFRAL/GDF15複合物之例示性帶狀圖。GFRAL蛋白質結構域D2及D3指示為GFRAL D2及GFRAL D3。 圖 33展示兩個GFRAL/GDF15複合物之二聚體之例示性帶狀圖。GFRAL蛋白質結構域D2及D3指示為GFRAL D2及GFRAL D3。 圖 34A-34B展示兩個GFRAL/GDF15複合物之二聚體的不同表面表示。 圖 35說明與GDF15胺基殘基相互作用之GFRAL胺基酸殘基。 圖 36A-36D說明GFRAL/GDF15界面。GFRAL蛋白質結構域D2及D3指示為GFRAL D2及GFRAL D3。 圖 37A-37B展示描繪為帶狀圖之GFRAL蛋白質及GFRα1之疊加的不同態樣。 圖 38A-38D說明RET/GFRAL/GDF15模型中GFRAL蛋白質與RET蛋白質之相互作用的不同態樣。 圖 39A-39B說明GFRAL蛋白質之RET蛋白質界面上的胺基酸殘基。 圖 40說明在結晶條件B11、D11及H8下產生之具有GFRAL蛋白質、3P10 Fab及25M22 Fab之複合物的例示性晶體。 圖 41說明在結晶條件C6、E11及C2下產生之具有GFRAL蛋白質、8D8 Fab及5F12 Fab之複合物的例示性晶體。 圖 42說明GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物之晶體結構中3P10 Fab及25M22 Fab CDR區域之例示性電子密度圖。 圖 43說明GFRAL/8D8/5F12 Fab複合物之例示性電子密度。 圖 44展示在不對稱GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物晶體單元中形成之GFRAL/3P10/25M22 Fab複合物之例示性帶狀圖。 圖 45展示與3P10 Fab及25M22 Fab有關之3P10 Fab及25M22 Fab CDR序列(上部各行)與GFRAL胺基酸殘基(下部各行)之比對。涉及GFRAL-Fab相互作用之殘基加框。對於3P10 Fab，關於Hc展示SEQ ID NO:1824之胺基酸殘基Q1至S120且關於Lc展示SEQ ID NO:1825之胺基酸殘基D1至F120。對於25M22 Fab，關於Hc展示SEQ ID NO:1826之胺基酸殘基Q1至S120。 圖 46展示說明GFRAL 3P10 Fab抗原決定基與3P10Fab重鏈CDR區域之相互作用的帶狀圖。 圖 47展示說明GFRAL 3P10 Fab抗原決定基與3P10 輕鏈CDR區域之相互作用的帶狀圖。 圖 48展示說明GFRAL 25M22抗原決定基與25M22 Fab重鏈CDR區域之相互作用的帶狀圖。 圖 49展示GFRAL蛋白質(SEQ ID NO:1797之殘基S130至N318)以及SEQ ID NO:1826之25M22 Fab重鏈(HC)殘基Q1至P138及G146至P225及SEQ ID NO:1827之輕鏈(LC)殘基D1至E218的胺基酸序列。具有灰色背景及白色文字之殘基表示GFRAL蛋白質及25M22 Fab之核心相互作用界面胺基酸。具有灰色背景及黑色或白色字母之Fab HC或LC上之殘基表示25M22 Fab之例示性CDR序列。 圖 50A-50B說明GFRAL蛋白質上及涉及GFRAL/25M22 Fab相互作用之25M22 Fab上的核心相互作用界面胺基酸殘基。 圖 51說明涉及GFRAL/25M22 Fab相互作用之GFRAL蛋白質上的邊界相互作用界面胺基酸殘基。 圖 52展示帶狀圖之例示性側視圖，其說明作為空間填充表面模型(核心相互作用界面胺基酸)之GFRAL蛋白質上的重疊25M22 Fab及GDF15抗原決定基。 圖 53展示帶狀圖之俯視圖，其說明作為空間填充表面模型(核心相互作用界面胺基酸)之GFRAL蛋白質上的重疊25M22 Fab及GDF15抗原決定基。 圖 54展示GFRAL蛋白質(SEQ ID NO:1797之殘基S130至N318)以及SEQ ID NO:1824之3P10 Fab重鏈(HC)殘基Q1至A130及G138至C221及SEQ ID NO:1825之輕鏈(LC)殘基D1至C218的胺基酸序列。具有灰色背景及白色文字之殘基表示GFRAL蛋白質及3P10 Fab之核心相互作用界面胺基酸。具有灰色背景及黑色或白色字母之Fab HC或LC上之殘基表示3P10 Fab之例示性CDR序列。 圖 55A-55B展示說明GFRAL/3P10 Fab複合物之晶體結構的帶狀圖。相互作用界面殘基展示為骨架模型(stick model)( 圖 55A)或空間填充表面模型( 圖 55B)。 圖 56A-56B 以帶狀圖中之空間填充表面模型形式說明GFRAL之GFRAL 3P10 Fab抗原決定基之界面殘基。 圖 56A展示核心相互作用界面殘基且 圖 56B展示邊界相互作用界面殘基。 圖 57以GFRAL蛋白質之帶狀圖上的空間填充表面模型形式說明結合於3P10 Fab之GFRAL蛋白質之重疊殘基及結合於RET蛋白質之GFRAL蛋白質之殘基。 圖 58說明結合於3P10 Fab及25M22 Fab之GFRAL蛋白質之邊界相互作用界面殘基的組合覆蓋度。 圖 59展示在不對稱GFRAL/8D8/5F12 Fab複合物晶體單元中形成之GFRAL/8D8/5F12 Fab複合物之例示性帶狀圖。 圖 60展示GFRAL蛋白質上8D8 Fab及5F12 Fab結合位點之例示性帶狀圖。GFRAL蛋白質上對Fab結合重要之殘基展示為骨架模型。 圖 61展示GFRAL蛋白質(SEQ ID NO:1797之殘基S130至N318)以及SEQ ID NO:1828之8D8 Fab重鏈(HC)殘基Q1至K217及SEQ ID NO:1829之輕鏈(LC)殘基D1至R211的胺基酸序列。具有灰色背景及白色文字之殘基表示GFRAL蛋白質及8D8 Fab之核心相互作用界面胺基酸。具有灰色背景及黑色或白色字母之Fab HC或LC上之殘基表示8D8 Fab之例示性CDR序列。 圖 62A 、 62B 、 62C 及 62D說明GFRAL/8D8 Fab相互作用界面中之核心及邊界胺基酸殘基。 圖 63A 、 63B 、 63C 及 63D說明GFRAL/5F12 Fab相互作用界面中之核心及邊界胺基酸殘基。 圖 64展示GFRAL (SEQ ID NO:1797之殘基S130至N318)以及SEQ ID NO:1830之5F12 Fab重鏈(HC)殘基Q1至K223及SEQ ID NO:1831之輕鏈(LC)殘基N1至E217的胺基酸序列。 具有灰色背景及白色文字之殘基表示GFRAL蛋白質及5F12 Fab之核心相互作用界面胺基酸。具有灰色背景及黑色或白色字母之Fab HC或LC上之殘基表示5F12 Fab之例示性CDR序列。 
<![CDATA[<110>  美商恩格姆生物製藥公司(NGM BIOPHARMACEUTICALS, INC.)]]>
          <![CDATA[<120>  結合蛋白質及其使用方法]]>
          <![CDATA[<130>  13370-027-185]]>
          <![CDATA[<150>  US 62/316,516]]>
          <![CDATA[<151>  2016-03-31]]>
          <![CDATA[<160>  2008  ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 1C1]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Gln Met Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Ser Ser Leu Gln Pro Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 1C1]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ile Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Leu Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 3P10]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Ser Ala Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 3P10]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Val Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Met Glu Glu Asp Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 12A3]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Glu Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Ala Thr Gly Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 12A3]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 5F12]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr His Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Glu Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Ala Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 5F12]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 5A20]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Ile Leu Ser Cys Lys Ala Ile Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Glu Trp Val Lys Glu Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Leu Leu Gly Ser Asp Ser Ile His Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Thr Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Gln Asp Trp Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 5A20]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          His Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Phe Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Phe Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 8D8]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Met Ile Trp Gly Phe Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Phe Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ile His Thr Thr Ala Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ala 
                  115     
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 8D8]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys His Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 17J16]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Asn Tyr Ala Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Phe Asp Trp Asn Trp Tyr Phe His Val Trp Gly Ala Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 17J16]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Asp Val Ala Leu Thr Gln Ile Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Arg Leu Gly Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Gln Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  125]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 25M22]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Asn Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Tyr Leu Leu Arg Leu Arg Arg Thr Gly Tyr Tyr Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 25M22]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Phe Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 2B8]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Ile Phe Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Phe Val Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Gly Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ser Ser Tyr Tyr Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 2B8]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Pro Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Thr Trp Phe Gln Gln Glu Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Gln Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Tyr Gly Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 22N5]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Gln Asn Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ile Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Lys Lys Thr Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Asn Thr Ala His 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Thr Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Gly Thr Leu Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 22N5]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Thr Lys Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Val Ser Ser Leu Glu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Val Glu Phe Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 2I23]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Gln Ala Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Ile Asp Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile His Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Gly Ile Tyr Tyr Gly Ser His Phe Val Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 2I23]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Val Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 6N16]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Met Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Ile Asn Trp Val Arg Leu Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met His Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Gly Ile Phe Tyr Gly Asn Asn Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 6N16]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ala Pro Leu Ile Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Gly 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Glu Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Cys Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 1B3]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Gln Val His Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Ile Asn Trp Val Arg Leu Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Asn Ala Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Thr Pro Val Leu Ser Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 1B3]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Tyr Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  125]]>
          <![CDATA[<212>  P]]>RT
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 19K19]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Tyr Leu Leu Arg Leu Arg Arg Thr Gly Tyr Tyr Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 19K19]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 2B3]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Met Phe Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Asn Asp Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gln Gly Ala Gln Ala Thr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  103]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 2B3]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Phe Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Thr Phe Gly Gly 
                          85                  90                  95      
          Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100             
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 8C10]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Val Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Leu Thr Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly His Thr His Tyr Asn Glu Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ile Gln Leu Leu Leu Pro Val Gly Gly Phe Val Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 8C10]]>
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ser Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro His 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 2A9]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Thr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Gly Asn Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 2A9]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ile Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Met Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 24G2]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Leu Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Asp Tyr Gly Phe Ile Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 24G2]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Asn Ser Val Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  37]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 6G9]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Gln Val Gln Leu His Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Pro Leu Asp Arg Ser Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
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          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Asp Ser Gly Ile Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Val Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Glu 
                      100                 105                 110     
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          Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Met Gly His Ile Ala Asn Asp Gly Ser Asn Tyr Tyr Asn Pro Phe Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys His Arg Val Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ile Gln Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Asn Leu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Asp Tyr Gly Val His 
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          Asn Asp Tyr Gly Val His 
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          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Gly Val Ile 
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          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Gly 
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          Asp Tyr Tyr Ile Asn 
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          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Trp Ile Glu 
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Asp Tyr Trp Ile Glu 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Thr Asp Tyr Trp Ile Glu 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr Ser Val His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Arg Tyr Ser Val His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CD]]>R 序列
          <![CDATA[<400> 68]]>
          Ser Arg Tyr Ser Val His 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Trp Ile His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Asp Tyr Trp Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Thr Asp Tyr Trp Ile His 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Val Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Ser Tyr Trp Val Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Thr Ser Tyr Trp Val Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly Met Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Thr Tyr Gly Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Thr Thr Tyr Gly Met Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> ]]> 82
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser Met His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Asp Tyr Ser Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Thr Asp Tyr Ser Met His 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Asn Ile Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Asn 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Ser Tyr Asn Ile Asp 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 90]]>
          Thr Ser Tyr Asn Ile Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Ile Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 93]]>
          Ser Tyr Asn Ile Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          Thr Ser Tyr Asn Ile Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Gly Phe Thr Phe Thr Gly Tyr Asn Ile Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          Gly Phe Thr Phe Thr Gly Tyr Asn 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          Gly Tyr Asn Ile Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          Gly Phe Thr Phe Thr Gly Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          Thr Gly Tyr Asn Ile Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Ser Tyr Trp Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 104]]>
          Thr Ser Tyr Trp Met Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  105]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Phe Met Phe 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 106]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Phe 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Asp Tyr Phe Met Phe 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  10]]>9
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          Ser Asp Tyr Phe Met Phe 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr Gly Leu Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr Gly 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Asn Tyr Gly Leu Thr 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Ala Asn Tyr Gly Leu Thr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  ]]>PRT
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Thr Tyr Ala Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Ser Thr Tyr Ala Met Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Thr Tyr Trp Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Thr Thr Tyr Trp Met His 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
                 peptide
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Gln 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  125]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Ser Tyr Trp Met Gln 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213]]>>  人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  CDR 序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 126]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Thr Ser Tyr Trp Met Gln 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  129]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 130]]>
          Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  131]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Ser Gly Gly 
          1           
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211> ]]> 12
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  136]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  137]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  138]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  139]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 139]]>
          Thr Tyr Thr Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  140]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 140]]>
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  141]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 141]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  142]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 142]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  143]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 143]]>
          Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  144]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 144]]>
          Thr Tyr Ser Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  145]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 145]]>
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  146]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  147]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 147]]>
          Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr His Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  148]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  149]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 149]]>
          Pro Gly Asn Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  150]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Trp Ile Ala Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  151]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 151]]>
          Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  152]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Glu Ile Leu Leu Gly Ser Asp Ser Ile His Phe Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  153]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 153]]>
          Ile Leu Leu Gly Ser Asp Ser Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 154]]>
          Leu Gly Ser Asp 
          1               
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>55
          Trp Ile Gly Glu Ile Leu Leu Gly Ser Asp Ser Ile His 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  156]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  P]]>RT
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 156]]>
          Glu Ile Leu Leu Gly Ser Asp Ser Ile His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  157]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 157]]>
          Met Ile Trp Gly Phe Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 158]]>
          Gly Phe Gly 
          1           
          <![CDATA[<210>  159]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 159]]>
          Trp Leu Gly Met Ile Trp Gly Phe Gly Ser Thr Asp 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  160]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 160]]>
          Met Ile Trp Gly Phe Gly Ser Thr Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  161]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 161]]>
          Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Asn Tyr Ala Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Val 
          <![CDATA[<210>  162]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 162]]>
          Ile Asn Pro Asn Ser Asn Tyr Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  163]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 163]]>
          Pro Asn Ser Asn 
          1               
          <![CDATA[<210>  164]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 164]]>
          Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Asn Tyr Ala Glu 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  165]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 165]]>
          Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Asn Tyr Ala Glu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  166]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 166]]>
          Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  167]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 167]]>
          Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  168]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 168]]>
          Pro Gly Asp Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  169]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 169]]>
          Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  170]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  171]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 171]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Phe Val Asp Asp Phe Arg 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  172]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 172]]>
          Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  173]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 173]]>
          Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  174]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 174]]>
          Thr Glu Thr Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  175]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 175]]>
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  176]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400>]]> 176
          Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  177]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 177]]>
          Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  178]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  179]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 179]]>
          Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  180]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 180]]>
          Trp Ile Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  181]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 181]]>
          Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  182]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Asn Phe Arg 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  183]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 183]]>
          Ile Phe Pro Gly Asp Asp Ser Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  184]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 184]]>
          Pro Gly Asp Asp 
          1               
          <![CDATA[<210>  185]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 185]]>
          Trp Ile Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Ser Ile Lys 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  186]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400>]]> 186
          Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Ser Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  187]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 187]]>
          Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Asn Ala Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  188]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Ile Phe Pro Gly Asp Asp Asn Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  189]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Trp Ile Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Asn Ala Lys 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210]]>>  190]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt;  10]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt;  PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt;  人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  CDR 序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 190]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Asn Ala Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  191]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 191]]>
          Tyr Ile Ser Asn Asp Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  192]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 192]]>
          Ile Ser Asn Asp Gly Asp Ser Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  193]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<40]]>0> 193]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Asn Asp Gly Asp 
          1               
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          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Trp Val Ala Tyr Ile Ser Asn Asp Gly Asp Ser Thr Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  195]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Tyr Ile Ser Asn Asp Gly Asp Ser Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  196]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly His Thr His Tyr Asn Glu Asp Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  197]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 197]]>
          Ile Tyr Pro Gly Ser Gly His Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  198]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 198]]>
          Pro Gly Ser Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  199]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 199]]>
          Trp Ile Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly His Thr His 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  200]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 200]]>
          Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly His Thr His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  201]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Ser Ile Thr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  202]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 202]]>
          Ile Thr Ser Gly Gly Thr Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  203]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Trp Val Ala Ser Ile Thr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  204]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Ser Ile Thr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  205]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asn 
          <![CDATA[<210>  206]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 206]]>
          Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  207]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Pro Asn Ser Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  208]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Trp Ile Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Ser Asn 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  209]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 209]]>
          Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Ser Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  210]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  211]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  212]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 212]]>
          Pro Ser Asp Ser 
          1               
          <![CDATA[<210>  213]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 213]]>
          Trp Ile Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  214]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 214]]>
          Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  215]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 215]]>
          His Ile Ala Asn Asp Gly Ser Asn Tyr Tyr Asn Pro Phe Leu Lys His 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  216]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 216]]>
          Ile Ala Asn Asp Gly Ser Asn 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  217]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 217]]>
          Asn Asp Gly 
          1           
          <![CDATA[<210>  218]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 218]]>
          Trp Met Gly His Ile Ala Asn Asp Gly Ser Asn Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  219]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 219]]>
          His Ile Ala Asn Asp Gly Ser Asn Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  220]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 220]]>
          Ile Trp Gly Phe Gly Ser Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  221]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  222]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Ala Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  223]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 223]]>
          Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  224]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 224]]>
          Ala Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  225]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 225]]>
          Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  226]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 226]]>
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  227]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 227]]>
          Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp 
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          <![CDATA[<210>  228]]>
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          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp 
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          <br/>
          <br/><![CDATA[Ala Thr Gly Asn Tyr 
          1               5   
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          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 230]]>
          Ala Ser Ala Thr Gly Asn Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  231]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 231]]>
          Thr Gly Asn 
          1           
          <![CDATA[<210>  232]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 232]]>
          Ala Ser Ala Thr Gly Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  233]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 233]]>
          Glu Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  234]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Ala Arg Glu Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  235]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  236]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 236]]>
          Ala Arg Glu Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  237]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 237]]>
          Gln Asp Trp Asn Trp Tyr Phe Asp Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  238]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 238]]>
          Val Arg Gln Asp Trp Asn Trp Tyr Phe Asp Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  239]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 239]]>
          Asp Trp Asn Trp Tyr Phe Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  240]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 240]]>
          Val Arg Gln Asp Trp Asn Trp Tyr Phe Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  241]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 241]]>
          Ile His Thr Thr Ala Gly Ser Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  242]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序]]>列
          <![CDATA[<400> 242]]>
          Ala Arg Ile His Thr Thr Ala Gly Ser Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  243]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213> ]]> 人工序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 243]]>
          His Thr Thr Ala Gly Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  244]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 244]]>
          Ala Arg Ile His Thr Thr Ala Gly Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  245]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 245]]>
          Phe Asp Trp Asn Trp Tyr Phe His Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  246]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 246]]>
          Ala Arg Phe Asp Trp Asn Trp Tyr Phe His Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  247]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 247]]>
          Asp Trp Asn Trp Tyr Phe His 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  248]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Ala Arg Phe Asp Trp Asn Trp Tyr Phe His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  249]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 249]]>
          Ala Tyr Leu Leu Arg Leu Arg Arg Thr Gly Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  250]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 250]]>
          Ala Arg Ala Tyr Leu Leu Arg Leu Arg Arg Thr Gly Tyr Tyr Ala Met 
          1               5                   10                  15      
          Asp Tyr 
          <![CDATA[<210>  251]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 251]]>
          Tyr Leu Leu Arg Leu Arg Arg Thr Gly Tyr Tyr Ala Met Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  252]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 252]]>
          Ala Arg Ala Tyr Leu Leu Arg Leu Arg Arg Thr Gly Tyr Tyr Ala Met 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  253]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 253]]>
          Arg Ser Ser Tyr Tyr Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  254]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 254]]>
          Ala Arg Arg Ser Ser Tyr Tyr Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  255]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 255]]>
          Ser Ser Tyr Tyr Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  256]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 256]]>
          Ala Arg Arg Ser Ser Tyr Tyr Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  257]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 257]]>
          Gly Thr Leu Asn Tyr 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  258]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 258]]>
          Val Lys Gly Thr Leu Asn Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  259]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 259]]>
          Thr Leu Asn 
          1           
          <![CDATA[<210>  260]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 260]]>
          Val Lys Gly Thr Leu Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  261]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 261]]>
          Ser Gly Ile Tyr Tyr Gly Ser His Phe Val Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  262]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 262]]>
          Ala Arg Ser Gly Ile Tyr Tyr Gly Ser His Phe Val Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  263]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 263]]>
          Gly Ile Tyr Tyr Gly Ser His Phe Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  264]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 264]]>
          Ala Arg Ser Gly Ile Tyr Tyr Gly Ser His Phe Val 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  265]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 265]]>
          Ser Gly Ile Phe Tyr Gly Asn Asn Phe Ala Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  266]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 266]]>
          Ala Arg Ser Gly Ile Phe Tyr Gly Asn Asn Phe Ala Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  267]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 267]]>
          Gly Ile Phe Tyr Gly Asn Asn Phe Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  268]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 268]]>
          Ala Arg Ser Gly Ile Phe Tyr Gly Asn Asn Phe Ala 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  269]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 269]]>
          Thr Pro Val Leu Ser Asn Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  270]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 270]]>
          Ala Arg Thr Pro Val Leu Ser Asn Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  271]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 271]]>
          Pro Val Leu Ser Asn Tyr Phe Asp 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  272]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 272]]>
          Ala Arg Thr Pro Val Leu Ser Asn Tyr Phe Asp 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  273]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 273]]>
          Gln Gly Ala Gln Ala Thr Leu Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  274]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 274]]>
          Thr Arg Gln Gly Ala Gln Ala Thr Leu Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  275]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 275]]>
          Gly Ala Gln Ala Thr Leu Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  276]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 276]]>
          Thr Arg Gln Gly Ala Gln Ala Thr Leu Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  277]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 277]]>
          Arg Ile Gln Leu Leu Leu Pro Val Gly Gly Phe Val Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  278]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 278]]>
          Ala Arg Arg Ile Gln Leu Leu Leu Pro Val Gly Gly Phe Val Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  279]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 279]]>
          Ile Gln Leu Leu Leu Pro Val Gly Gly Phe Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  280]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 280]]>
          Ala Arg Arg Ile Gln Leu Leu Leu Pro Val Gly Gly Phe Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  281]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 281]]>
          Asp Gly Asn Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  282]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 282]]>
          Ala Arg Asp Gly Asn Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  283]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 283]]>
          Gly Asn Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  284]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 284]]>
          Ala Arg Asp Gly Asn Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  285]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 285]]>
          Ser Asp Tyr Gly Phe Ile Pro Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  286]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 286]]>
          Ala Arg Ser Asp Tyr Gly Phe Ile Pro Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  287]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 287]]>
          Asp Tyr Gly Phe Ile Pro Tyr Phe Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  288]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 288]]>
          Ala Arg Ser Asp Tyr Gly Phe Ile Pro Tyr Phe Asp 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  289]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 289]]>
          Pro Leu Asp Arg Ser Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  290]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 290]]>
          Ala Arg Pro Leu Asp Arg Ser Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  291]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 291]]>
          Leu Asp Arg Ser Ala Tyr Tyr Phe Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  292]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 292]]>
          Ala Arg Pro Leu Asp Arg Ser Ala Tyr Tyr Phe Asp 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  293]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR ]]>序列
          <![CDATA[<400> 293]]>
          Gly Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr Val Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  294]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 294]]>
          Ala Arg Gly Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr Val Asp Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  295]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          Ala Arg Gly Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr Val Asp 
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          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Leu His 
          1               5                   10                  15      
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          Gln Ser Leu Val His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr 
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          Ser Gln Ser Leu Val His Ser Ser Gly Ile Thr Tyr 
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          Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Met Ser 
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          Gln Ser Leu Ser Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr 
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          Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr 
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          Ser Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu 
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          Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp 
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          Lys Ser Leu Leu Asn Ser Asp Glu Phe Thr Tyr 
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          <![CDATA[<400> 327]]>
          Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser Asp Glu Phe Thr Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  328]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 328]]>
          Leu Asn Ser Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  329]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 329]]>
          Arg Pro Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Thr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  330]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 330]]>
          Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  331]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 331]]>
          Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  332]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 332]]>
          Tyr Ser Tyr Leu Thr Trp Phe 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  333]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 333]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Ser Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  334]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 334]]>
          Gln Asp Ile Lys Ser Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  335]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 335]]>
          Ser Gln Asp Ile Lys Ser Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  336]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 336]]>
          Lys Ser Tyr Leu Asn Trp Phe 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  337]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 337]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  338]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 338]]>
          Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  339]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 339]]>
          Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  340]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 340]]>
          Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  341]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 341]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Gly Asp Gly Glu Thr Tyr Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  342]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 342]]>
          Gln Ser Leu Leu Asp Gly Asp Gly Glu Thr Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  343]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 343]]>
          Ser Gln Ser Leu Leu Asp Gly Asp Gly Glu Thr Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  344]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 344]]>
          Leu Asp Gly Asp Gly Glu Thr Tyr Leu Ser Trp Leu 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  345]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 345]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Ile Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  346]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 346]]>
          Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  347]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 347]]>
          Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  348]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 348]]>
          Ser Lys Tyr Ile Ser Trp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  349]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 349]]>
          Ser Ala Ser Ser Ser Val Phe Tyr Met His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  350]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 350]]>
          Ser Ser Val Phe Tyr 
          1               5   
          <![CDATA[<21]]>0>  351]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt;  6]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt;  PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt;  人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  CDR 序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 351]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Ser Ser Ser Val Phe Tyr 
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          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 352]]>
          Phe Tyr Met His Trp Tyr 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 353]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn Leu His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  354]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 354]]>
          Gln Ser Ile Ser Asn Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  355]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 355]]>
          Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  356]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 356]]>
          Ser Asn Asn Leu His Trp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  357]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 357]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  358]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 358]]>
          Gln Asn Val Gly Thr Ala 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  359]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 359]]>
          Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  360]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 360]]>
          Gly Thr Ala Val Ala Trp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  361]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Ser Gly Asn Ser Phe Met His 
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          1               5                   10  
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          Leu Leu Ile Tyr Lys Leu Ser Asn Arg Phe 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  376]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 382]]>
          Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser 
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          Leu Ala Ser 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
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          Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser 
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          <![CDATA[<210>  386]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
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          Leu Val Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  387]]>
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          <![CDATA[<400> 387]]>
          Arg Leu Phe Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp 
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          <![CDATA[<400> 395]]>
          Asn Ala Gln Thr Leu Ala Glu 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  396]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 396]]>
          Asn Ala Gln 
          1           
          <![CDATA[<210>  397]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 397]]>
          Leu Leu Val Tyr Asn Ala Gln Thr Leu Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  398]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 398]]>
          Arg Thr Lys Arg Leu Val Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  399]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 399]]>
          Arg Thr Lys 
          1           
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 400]]>
          Thr Leu Ile Tyr Arg Thr Lys Arg Leu Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  401]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 401]]>
          Leu Val Ser Lys Val Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  402]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 402]]>
          Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Val Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  403]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 403]]>
          Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  404]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 404]]>
          Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  405]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 405]]>
          Tyr Thr Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  406]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 406]]>
          Leu Leu Ile His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  407]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 407]]>
          Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  408]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 408]]>
          Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  409]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 409]]>
          Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  410]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 410]]>
          Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  411]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 411]]>
          Tyr Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  412]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 412]]>
          Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  413]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 413]]>
          Ser Ala Ser Asn Arg Phe Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  414]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 414]]>
          Ser Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  415]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 415]]>
          Ile Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Phe 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  416]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 416]]>
          Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  417]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 417]]>
          Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  418]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ]]>CDR 序列
          <![CDATA[<400> 418]]>
          Arg Ala Ser Asn Leu Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  419]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 419]]>
          Arg Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  420]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 420]]>
          Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  421]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 421]]>
          Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  422]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 422]]>
          Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  423]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 423]]>
          Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  424]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 424]]>
          Ser Thr His Val Pro Pro Trp 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  425]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 425]]>
          Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  426]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 426]]>
          Leu Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  427]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 427]]>
          Ser Lys Glu Val Pro Trp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  428]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 428]]>
          Leu Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  429]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 429]]>
          Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  430]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 430]]>
          Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  431]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 431]]>
          Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  432]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 432]]>
          His Gln Asn Asn Glu Asp Pro Pro Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  433]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 433]]>
          Asn Asn Glu Asp Pro Pro 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  434]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 434]]>
          His Gln Asn Asn Glu Asp Pro Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  435]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 435]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  436]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 436]]>
          Gly Thr His Phe Pro Arg 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  437]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 437]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  438]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 438]]>
          His Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  439]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 439]]>
          Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  440]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 440]]>
          His Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  441]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 441]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gln Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  442]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 442]]>
          Gly Thr His Phe Pro Gln 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  443]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 443]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gln 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  444]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 444]]>
          Phe Gln Ser Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  445]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 445]]>
          Ser Asn Tyr Leu Pro Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  446]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 446]]>
          Phe Gln Ser Asn Tyr Leu Pro Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  447]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 447]]>
          Gln His Tyr Tyr Gly Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  448]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 448]]>
          Tyr Tyr Gly Tyr Pro Phe 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  449]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 449]]>
          Gln His Tyr Tyr Gly Tyr Pro Phe 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  450]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 450]]>
          Leu Gln Tyr Val Glu Phe Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  451]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 451]]>
          Tyr Val Glu Phe Pro Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  452]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 452]]>
          Leu Gln Tyr Val Glu Phe Pro Leu 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  453]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 453]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  454]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 454]]>
          Gly Thr His Phe Pro Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  455]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 455]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Leu 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  456]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 456]]>
          Cys Gln Ser Thr His Phe Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  457]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 457]]>
          Ser Thr His Phe Pro Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  458]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR]]> 序列
          <![CDATA[<400> 458]]>
          Cys Gln Ser Thr His Phe Pro Leu 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  459]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 459]]>
          Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  460]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 460]]>
          Tyr Asp Asn Leu Tyr 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  461]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 461]]>
          Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  462]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 462]]>
          His Gln Trp Ser Ser Thr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  463]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 463]]>
          Trp Ser Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  464]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 464]]>
          His Gln Trp Ser Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  465]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 465]]>
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro His Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  466]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 466]]>
          Ser Asn Ser Trp Pro His 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  467]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>7
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro His 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  468]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 468]]>
          Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Phe Thr 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 469]]>
          Tyr Ser Ser Tyr Phe 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 470]]>
          Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Phe 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  471]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 471]]>
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Thr Phe Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  472]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 472]]>
          Ser Asn Ser Trp Pro Thr Phe 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  473]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR ]]>序列
          <![CDATA[<400> 473]]>
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Thr Phe 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  474]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 474]]>
          Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  475]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 475]]>
          Ser Asn Glu Asp Pro Tyr 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 476]]>
          Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  477]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220]]>>]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  CDR 序列]]&gt;
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          Gly Asn Thr Leu Pro Phe 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 479]]>
          Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Phe 
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          <![CDATA[<210>  480]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - 1A3]]>
          <![CDATA[<400> 480]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Ile Pro Asn Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Trp Leu Leu Arg Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  481]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - 1A3]]>
          <![CDATA[<400> 481]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln His 
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Thr Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  482]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - P1B6]]>
          <![CDATA[<400> 482]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Thr His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Pro Ile Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Asp Ser Ala Trp Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ala 
                  115         
          <![CDATA[<210>  483]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - P1B6]]>
          <![CDATA[<400> 483]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Ile Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Tyr Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  484]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - P1H8]]>
          <![CDATA[<400> 484]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gln Gly Pro Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  485]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - P1H8]]>
          <![CDATA[<400> 485]]>
          Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  486]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH 序列 - P8G4]]>
          <![CDATA[<400> 486]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Leu Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asn Phe Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser 
          <![CDATA[<210>  487]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL 序列 - P8G4]]>
          <![CDATA[<400> 487]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Asn Asn Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  488]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 488]]>
          Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  489]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 489]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  490]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 490]]>
          Asp Tyr Tyr Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  491]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 491]]>
          Thr Asp Tyr Tyr Met Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  492]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 492]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Val His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  493]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 493]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  494]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 494]]>
          Ser Tyr Gly Val His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  495]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 495]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  496]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 496]]>
          Thr Ser Tyr Gly Val His 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  497]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 497]]>
          Asp Ile Ile Pro Asn Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  498]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 498]]>
          Ile Ile Pro Asn Asn Gly Val Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  499]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 499]]>
          Pro Asn Asn Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  500]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 500]]>
          Trp Ile Gly Asp Ile Ile Pro Asn Asn Gly Val Thr Ser 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  501]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 501]]>
          Asp Ile Ile Pro Asn Asn Gly Val Thr Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  502]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 502]]>
          Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Pro Ile Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  503]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 503]]>
          Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  504]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 504]]>
          Trp Ile Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Pro Ile 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  505]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 505]]>
          Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Pro Ile 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  506]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 506]]>
          Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  507]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 507]]>
          Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  508]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 508]]>
          Trp Ile Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  509]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CD]]>R 序列
          <![CDATA[<400> 509]]>
          Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  510]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 510]]>
          Val Leu Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  511]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 511]]>
          Leu Trp Ser Gly Gly Ser Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  512]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 512]]>
          Gly Gly Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  513]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 513]]>
          Trp Leu Gly Val Leu Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  514]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 514]]>
          Val Leu Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  515]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 515]]>
          Glu Trp Leu Leu Arg Gly Met Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  516]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 516]]>
          Ala Arg Glu Trp Leu Leu Arg Gly Met Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  517]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 517]]>
          Trp Leu Leu Arg Gly Met Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  518]]>
          <![CDATA[<211>  1]]>0
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 518]]>
          Ala Arg Glu Trp Leu Leu Arg Gly Met Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  519]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 519]]>
          Ser Asp Ser Ala Trp Phe Thr Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  520]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 520]]>
          Ala Arg Ser Asp Ser Ala Trp Phe Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  521]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 521]]>
          Asp Ser Ala Trp Phe Thr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  522]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 522]]>
          Ala Arg Ser Asp Ser Ala Trp Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  523]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 523]]>
          Gln Gly Pro Trp Tyr Phe Asp Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  524]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 524]]>
          Ala Arg Gln Gly Pro Trp Tyr Phe Asp Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  525]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 525]]>
          Gly Pro Trp Tyr Phe Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  526]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 526]]>
          Ala Arg Gln Gly Pro Trp Tyr Phe Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  527]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 527]]>
          Asn Phe Gly Asp Tyr 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  528]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 528]]>
          Ala Arg Asn Phe Gly Asp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  529]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 529]]>
          Phe Gly Asp 
          1           
          <![CDATA[<210>  530]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 530]]>
          Ala Arg Asn Phe Gly Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  531]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 531]]>
          Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  532]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 532]]>
          Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  533]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 533]]>
          Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  534]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 534]]>
          Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  535]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 535]]>
          Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  536]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 536]]>
          Ser Ser Val Ser Tyr 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  537]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 537]]>
          Ser Ser Ser Val Ser Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  538]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 538]]>
          Ser Tyr Met Tyr Trp Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  539]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 539]]>
          Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Ser Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  540]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 540]]>
          Gln Thr Ile Val His Ser Asn Gly Tyr Thr Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  541]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 541]]>
          Ser Gln Thr Ile Val His Ser Asn Gly Tyr Thr Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  542]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 542]]>
          Val His Ser Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  543]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 543]]>
          Ser Ala Ser Ser Arg Val Ser Tyr Met His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  544]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 544]]>
          Ser Arg Val Ser Tyr 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  545]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 545]]>
          Ser Ser Arg Val Ser Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  546]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 546]]>
          Ser Tyr Met His Trp Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  547]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CD]]>R 序列
          <![CDATA[<400> 547]]>
          Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  548]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 548]]>
          Gln Met Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  549]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 549]]>
          Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  550]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 550]]>
          Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  551]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 551]]>
          Asp Thr Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  552]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 552]]>
          Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Asn Leu Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  553]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 553]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  554]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 554]]>
          Lys Val Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  555]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 555]]>
          Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  556]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 556]]>
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  557]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 557]]>
          Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  558]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 558]]>
          Ala Gln His Leu Glu Leu Thr Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  559]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 559]]>
          His Leu Glu Leu Thr Trp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  560]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 560]]>
          Ala Gln His Leu Glu Leu Thr Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  561]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 561]]>
          Gln Gln Trp Asn Ser Tyr Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  562]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PR]]>T
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 562]]>
          Trp Asn Ser Tyr Pro Pro 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  563]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 563]]>
          Gln Gln Trp Asn Ser Tyr Pro Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  564]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 564]]>
          Phe Gln Gly Ser His Val Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  565]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 565]]>
          Gln Gly Ser His Val Pro Trp 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  566]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 566]]>
          Phe Gln Gly Ser His Val Pro Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  567]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 567]]>
          Gln Gln Trp Asn Asn Asn Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  568]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 568]]>
          Trp Asn Asn Asn Pro Pro 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  569]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 569]]>
          Gln Gln Trp Asn Asn Asn Pro Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  570]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 1 (FR1)]]>
          <![CDATA[<400>  570]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  571]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 1 (FR1)]]>
          <![CDATA[<400>  571]]>
          Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  572]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 1 (FR1) ]]>
          <![CDATA[<400>  572]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  573]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 1 (FR1) ]]>
          <![CDATA[<400>  573]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  574]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 1 (FR1)]]>
          <![CDATA[<400>  574]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  575]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 1 (FR1)]]>
          <![CDATA[<400>  575]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  576]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 1 (FR1)]]>
          <![CDATA[<400>  576]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 
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          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser 
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          <![CDATA[<400>  589]]>
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          <![CDATA[<400>  591]]>
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          <![CDATA[<400>]]>  595
          Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Ala 
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          <![CDATA[<400>  596]]>
          Trp Met Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400>  598]]>
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          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400>  599]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met Ala 
          1               5                   10                  
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          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile Ala 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<223>  VH構架 2 (FR2)]]>
          <![CDATA[<400>  601]]>
          Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211>  14]]>
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          <![CDATA[<400>  602]]>
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          <![CDATA[<400>  603]]>
          Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
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          Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
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          Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
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                      20                  25                  30          
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          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          1               5                   10                  15      
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          Leu Ser Ser Val Thr Ala Gln Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  VH構架 3 (FR3)]]&gt;
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          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<21]]>2>  PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt;  人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  VH構架 3 (FR3)]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  1229]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu Lys 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1230]]>
          Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<210>  1231]]>
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          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
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          Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Phe Lys 
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          <![CDATA[<210>  1232]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220]]>>]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  VH構架 3 (FR3)]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  1232]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Met Ser Ser Val Gln Ala Gln Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
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          <![CDATA[<211>  32]]>
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          <![CDATA[<213> ]]> 人工序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1631]]>
          Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1632]]>
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400>  1633]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1635]]>
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          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1636]]>
          Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Phe Lys 
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          <![CDATA[<400>  1637]]>
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          <![CDATA[<211>  32]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1638]]>
          Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1639]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1639]]>
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  32]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1640]]>
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1641]]>
          Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1642]]>
          Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1643]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3) (例如人類化純系3P10, 5F12, 25M22, ]]>
                 17J16)
          <![CDATA[<400>  1643]]>
          Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
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          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1644]]>
          Arg Phe Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1645]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1645]]>
          Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<210>  1646]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>]]>  人工序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1646]]>
          Arg Val Thr Ile Thr Leu Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1647]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1647]]>
          Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1648]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1648]]>
          Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1649]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1649]]>
          Arg Phe Thr Phe Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1650]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1650]]>
          Arg Phe Thr Ile Thr Leu Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
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                      20                  25                  30          
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                      20                  25                  30          
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400>  1721]]>
          Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1722]]>
          Arg Ala Thr Leu Thr Arg Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1724]]>
          Gln Ala Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1725]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1726]]>
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                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  1727]]>
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          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH構架 4 (FR4)]]>
          <![CDATA[<400>  1728]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  17]]>29
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          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 
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          <![CDATA[<210>  1730]]>
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          <![CDATA[<223>  VL構架 1 (FR1)]]>
          <![CDATA[<400>  1730]]>
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          <![CDATA[<210>  1731]]>
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          <![CDATA[<400>  1731]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
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          <![CDATA[<210>  1732]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<400>  1732]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
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          <![CDATA[<400>  1733]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1752]]>
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                      20                  25                  30          
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                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<223>  VL構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1785]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1786]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1786]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1787]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1787]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1788]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1788]]>
          Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1789]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1789]]>
          Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1790]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1790]]>
          Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1791]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400>  1791]]>
          Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1792]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL構架 3 (FR3)]]>
          <![CDATA[<400> ]]> 1792
          Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  1793]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL構架 4 (FR4)]]>
          <![CDATA[<400>  1793]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  1794]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL構架 4 (FR4)]]>
          <![CDATA[<400>  1794]]>
          Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  1795]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 1795]]>
          Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  1796]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR 序列]]>
          <![CDATA[<400> 1796]]>
          Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  1797]]>
          <![CDATA[<211>  394]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  full-length precursor human GFRAL with signal peptide 序列]]>
          <![CDATA[<400>  1797]]>
          Met Ile Val Phe Ile Phe Leu Ala Met Gly Leu Ser Leu Glu Asn Glu 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Thr Ser Gln Thr Asn Asn Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Arg Asp Ala Asn Gly Cys Lys His Ala Trp Arg Val Met Glu Asp Ala 
                  35                  40                  45              
          Cys Asn Asp Ser Asp Pro Gly Asp Pro Cys Lys Met Arg Asn Ser Ser 
              50                  55                  60                  
          Tyr Cys Asn Leu Ser Ile Gln Tyr Leu Val Glu Ser Asn Phe Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Glu Cys Leu Cys Thr Asp Asp Phe Tyr Cys Thr Val Asn Lys Leu 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Lys Lys Cys Ile Asn Lys Ser Asp Asn Val Lys Glu Asp Lys 
                      100                 105                 110         
          Phe Lys Trp Asn Leu Thr Thr Arg Ser His His Gly Phe Lys Gly Met 
                  115                 120                 125             
          Trp Ser Cys Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys 
              130                 135                 140                 
          Asn Ala Gln Leu Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Cys Asp Leu Lys Gln Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln 
                          165                 170                 175     
          Asn Ile Pro Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala 
                      180                 185                 190         
          Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Cys Ala Val Asn Met Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Ser Val Ile 
              210                 215                 220                 
          Arg Ser Cys Gln Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg His Tyr Arg Thr Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Ser Lys Cys Trp Gln Arg Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp Glu 
                          245                 250                 255     
          Asn Cys Ile Ser Thr Leu Ser Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser 
                      260                 265                 270         
          Asp Asp Cys Lys Ala Ala Tyr Ile Asp Ile Leu Gly Thr Val Leu Gln 
                  275                 280                 285             
          Val Gln Cys Thr Cys Arg Thr Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu Cys 
              290                 295                 300                 
          Lys Ile Phe Gln His Met Leu His Arg Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Leu Ser Asn Val Lys Gly Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Ala 
                          325                 330                 335     
          Asn Lys Ile Thr Leu Thr Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu Val 
                      340                 345                 350         
          Ile Tyr Ala Ala Met Cys Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Met Val Lys Leu Arg Thr Ser Arg Ile Ser Ser Lys Ala Arg Asp 
              370                 375                 380                 
          Pro Ser Ser Ile Gln Ile Pro Gly Glu Leu 
          385                 390                 
          <![CDATA[<210>  1798]]>
          <![CDATA[<211>  375]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  成熟人類GFRAL多肽]]>
          <![CDATA[<400>  1798]]>
          Gln Thr Asn Asn Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu Arg Asp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Cys Lys His Ala Trp Arg Val Met Glu Asp Ala Cys Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Asp Pro Gly Asp Pro Cys Lys Met Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Asn 
                  35                  40                  45              
          Leu Ser Ile Gln Tyr Leu Val Glu Ser Asn Phe Gln Phe Lys Glu Cys 
              50                  55                  60                  
          Leu Cys Thr Asp Asp Phe Tyr Cys Thr Val Asn Lys Leu Leu Gly Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Cys Ile Asn Lys Ser Asp Asn Val Lys Glu Asp Lys Phe Lys Trp 
                          85                  90                  95      
          Asn Leu Thr Thr Arg Ser His His Gly Phe Lys Gly Met Trp Ser Cys 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn Pro Cys Asp 
              130                 135                 140                 
          Leu Lys Gln Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln Asn Ile Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala Gln Ser Asp 
                          165                 170                 175     
          Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser Lys Thr Cys Ala 
                      180                 185                 190         
          Val Asn Met Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Ser Val Ile Arg Ser Cys 
                  195                 200                 205             
          Gln Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg His Tyr Arg Thr Phe Gln Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Cys Trp Gln Arg Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp Glu Asn Cys Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Thr Leu Ser Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser Asp Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Lys Ala Ala Tyr Ile Asp Ile Leu Gly Thr Val Leu Gln Val Gln Cys 
                      260                 265                 270         
          Thr Cys Arg Thr Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu Cys Lys Ile Phe 
                  275                 280                 285             
          Gln His Met Leu His Arg Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro Thr Leu Ser 
              290                 295                 300                 
          Asn Val Lys Gly Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Ala Asn Lys Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Leu Thr Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu Val Ile Tyr Ala 
                          325                 330                 335     
          Ala Met Cys Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu Leu Val Met Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Arg Thr Ser Arg Ile Ser Ser Lys Ala Arg Asp Pro Ser Ser 
                  355                 360                 365             
          Ile Gln Ile Pro Gly Glu Leu 
              370                 375 
          <![CDATA[<210>  1799]]>
          <![CDATA[<211>  1911]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  編碼前驅體GFRAL多肽之核酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  1799]]>
          ttattctgga cagttactct taagaaagtt gtcagaagaa acgcatctgc ctttttttcc       60
          aggtgaactg ccgtgagttg tccagcatga tagtgtttat tttcttggct atggggttaa      120
          gcttggaaaa tgaatacact tcccaaacca ataattgcac atatttaaga gagcaatgct      180
          tacgtgatgc aaatggatgt aaacatgctt ggagagtaat ggaagatgcc tgcaatgatt      240
          cagatccagg tgacccctgc aagatgagga attcatcata ctgtaacctg agtatccagt      300
          acttagtgga aagcaatttc caatttaaag agtgtctttg cactgatgac ttctattgta      360
          ctgtgaacaa actgcttgga aaaaaatgta tcaataaatc agataacgtg aaagaggata      420
          aattcaaatg gaatctaact acacgttccc atcatggatt caaagggatg tggtcctgtt      480
          tggaagtggc agaggcatgt gtaggggatg tggtctgtaa tgcacagttg gcctcttacc      540
          ttaaagcttg ctcagcaaat ggaaatccgt gtgatctgaa acagtgccaa gcagccatac      600
          ggttcttcta tcaaaatata ccttttaaca ttgcccagat gttggctttt tgtgactgtg      660
          ctcaatctga tataccttgt cagcagtcca aagaagctct tcacagcaag acatgtgcag      720
          tgaacatggt tccaccccct acttgcctca gtgtaattcg cagctgccaa aatgatgaat      780
          tatgcaggag gcactataga acatttcagt caaaatgctg gcagcgtgtg actagaaagt      840
          gccatgaaga tgagaattgc attagcacct taagcaaaca ggacctcact tgttcaggaa      900
          gtgatgactg caaagctgct tacatagata tccttgggac ggtccttcaa gtgcaatgta      960
          cctgtaggac cattacacaa agtgaggaat ctttgtgtaa gattttccag cacatgcttc     1020
          atagaaaatc atgtttcaat tatccaaccc tgtctaatgt caaaggcatg gcattgtata     1080
          caagaaaaca tgcaaacaaa atcactttaa ctggatttca ttcccccttc aatggagaag     1140
          taatctatgc tgccatgtgc atgacagtca cctgtggaat ccttctgttg gttatggtca     1200
          agcttagaac ttccagaata tcaagtaaag caagagatcc ttcatcgatc caaatacctg     1260
          gagaactctg attcattagg agtcatggac ctataacaat cactcttttc tctgcttttc     1320
          ttctttcctc ttttcttctc tcctctcctc tcctctcttc tcctctcctc ccctcccctc     1380
          tctgtttctt tttctttttc ttttcttttt tgtggcggag ttttgctctt gttgcccagg     1440
          ctgcagtaca atggctcaat ctcggttcac tgcaacctct gcctccaagg ttcaagtgat     1500
          tttcctgcct cagccttccc gagtagctgg gattacaggt acccgccacc acgcccagct     1560
          aatttttttg tatttttagt agagatgggg ttttgccaaa ttggccaggg tggtctcaaa     1620
          ctcctgacct caggtgatcc acccacctcg gcctcccaaa gtgctgggat tacaggcgtg     1680
          agcaaccacg tcaagacaac aatcactttc tttaaagcaa atcctacagc tggtcaacac     1740
          cctattccat ctgtcatcga gaaagaaaat gttaaaatag acttaaaaat attgctttgt     1800
          tacatataat aatatggcat gatgatgtta tttttttctt aatactcaag aaaaaatata     1860
          tggtggtatc ttttacaaca ctggaacaga aataaagttt cccttgaagg c              1911    
          <![CDATA[<210>  1800]]>
          <![CDATA[<211>  394]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  食蟹猴]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GFRAL蛋白質- 食蟹彌猴]]>
          <![CDATA[<400>  1800]]>
          Met Ile Val Leu Ile Phe Leu Ala Leu Gly Leu Ser Leu Glu Asn Glu 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Thr Ser Gln Thr Asn Asn Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          His Asp Ala Asn Gly Cys Lys His Ala Trp Arg Ile Met Glu Asp Ala 
                  35                  40                  45              
          Cys Asn Asp Ser Asp Pro Gly Asp Pro Cys Lys Met Asn Asn Ser Ser 
              50                  55                  60                  
          Tyr Cys Asn Leu Ser Ile Gln Tyr Leu Val Glu Ser Asn Phe Arg Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Glu Cys Leu Cys Thr Asp Asp Phe Tyr Cys Thr Val Asn Lys Leu 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Lys Glu Cys Val Asn Lys Ser Asp Asn Met Arg Glu Asp Lys 
                      100                 105                 110         
          Phe Lys Trp Asn Leu Thr Thr His Ser His His Gly Phe Lys Gly Met 
                  115                 120                 125             
          Trp Ser Cys Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys 
              130                 135                 140                 
          Asn Ala Gln Leu Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Cys Asp Val Lys His Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln 
                          165                 170                 175     
          Asn Ile Pro Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ser 
                      180                 185                 190         
          Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Cys Ala Leu Asn Met Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Asn Val Ile 
              210                 215                 220                 
          Arg Ser Cys Gln Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg His Tyr Arg Thr Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Ser Lys Cys Trp Gln Arg Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp Glu 
                          245                 250                 255     
          Asn Cys Ile Ser Ala Leu Ser Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser 
                      260                 265                 270         
          Asp Asp Cys Lys Ala Ala Tyr Ile Asp Ile Leu Gly Thr Val Leu Gln 
                  275                 280                 285             
          Val Gln Cys Asn Cys Arg Thr Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu Cys 
              290                 295                 300                 
          Lys Ile Phe Gln His Met Leu His Arg Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Leu Ser Asn Val Lys Ser Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Thr 
                          325                 330                 335     
          Asn Lys Ile Thr Leu Thr Gly Phe Gln Ser Pro Phe Asn Gly Glu Val 
                      340                 345                 350         
          Ile Tyr Ala Ala Met Cys Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Met Val Lys Leu Arg Thr Ser Arg Ile Ser Ser Lys Ala Arg Asp 
              370                 375                 380                 
          Pro Ser Leu Ser Gln Val Pro Gly Glu Leu 
          385                 390                 
          <![CDATA[<210>  1801]]>
          <![CDATA[<211>  1476]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  食蟹猴]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  食蟹彌猴GFRAL蛋白質之編碼核酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  1801]]>
          acccaccaga aagaaggagc tccagacaca tctgaacgtc tgaaggaaga aactcccgac       60
          acaccatctt taagaaatgt aactctcact gcgagggtat gtggcttcat tcttgaagtc      120
          agggagacca agaacccacc aattgcaggc acacaagggg tccttatttt attcaggtga      180
          acagctgtga gttgtccagc atgatagtgc ttattttctt ggctttgggg ctaagcttgg      240
          aaaatgaata cacttcccaa accaataatt gcacatattt aagagagcaa tgcctacatg      300
          atgcaaatgg atgtaaacat gcttggagaa taatggaaga tgcctgcaat gattcagatc      360
          caggtgaccc ctgcaagatg aataattcat catactgtaa cctgagtatc cagtacttag      420
          tggaaagcaa tttccgattt aaagagtgtc tttgcactga tgacttctat tgtactgtga      480
          acaaactgct tggaaaagaa tgtgtcaata aatcagataa catgagagag gataaattca      540
          aatggaatct aactacacat tcccatcatg gattcaaagg gatgtggtcc tgtttggaag      600
          tggcagaggc atgtgtaggg gatgtggtct gtaatgcaca gttggcctct taccttaaag      660
          cttgctcagc aaatggaaat ccgtgtgatg tgaaacactg ccaagcagcc atacggttct      720
          tctatcaaaa tatacctttt aacattgccc agatgttggc tttttgtgac tgttctcaat      780
          ctgatatacc ttgtcagcag tccaaagaag ctcttcacag caagccatgt gcactgaaca      840
          tggttccacc ccctacttgc ctcaatgtaa ttcgcagctg ccaaaatgat gaattatgca      900
          ggaggcacta tagaacattt cagtcaaaat gctggcagcg tgtgactaga aagtgccatg      960
          aagatgagaa ttgcattagc gccttaagca aacaggacct cacatgttca ggaagtgatg     1020
          actgcaaagc tgcttacata gatatccttg ggacagtcct tcaagtgcaa tgtaactgta     1080
          ggaccattac acaaagtgag gaatctttgt gcaagatttt ccagcacatg cttcatagaa     1140
          aatcatgttt caattatcca accctgtcta atgtcaaaag catggcattg tatacaagaa     1200
          aacatacaaa caaaatcact ttaactggat ttcagtcccc cttcaatgga gaagtaatct     1260
          atgctgccat gtgcatgaca gtcacctgtg gaatccttct cttggttatg gtcaagctta     1320
          gaacttccag aatatcaagt aaagcaagag atccttcact gagccaagta cctggagaac     1380
          tctgattcat taggagtcat ggacccataa caatcactcc ccttcccttc ccttcccttc     1440
          ccttcccttc ccttcccttc ccttcccttc ccttcc                               1476
          <![CDATA[<210>  1802]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GFRAL蛋白質- 小鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1802]]>
          Met Leu Val Phe Ile Phe Leu Ala Val Thr Leu Ser Ser Glu Asn Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ser Ser Gln Thr Asn Asp Cys Ala His Leu Ile Gln Lys Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Ile Asp Ala Asn Gly Cys Glu Gln Ser Trp Arg Ser Met Glu Asp Thr 
                  35                  40                  45              
          Cys Leu Thr Pro Gly Asp Ser Cys Lys Ile Asn Asn Ser Leu His Cys 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ser Ile Gln Ala Leu Val Glu Lys Asn Phe Gln Phe Lys Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Leu Cys Met Asp Asp Leu His Cys Thr Val Asn Lys Leu Phe Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Lys Cys Thr Asn Lys Thr Asp Asn Met Glu Lys Asp Asn Lys Asp 
                      100                 105                 110         
          Lys Trp Asn Leu Thr Thr Thr Pro Phe Tyr His Gly Phe Lys Gln Met 
                  115                 120                 125             
          Gln Ser Cys Leu Glu Val Thr Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys 
              130                 135                 140                 
          Asn Ala Gln Leu Ala Leu Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Cys Asp Val Lys His Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln 
                          165                 170                 175     
          Asn Met Pro Phe Asn Thr Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala 
                      180                 185                 190         
          Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Thr Leu His Ser Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Cys Ala Leu Asn Ile Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Ser Val Ile 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Arg Asn Asp Glu Leu Cys Arg Thr His Tyr Arg Thr Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Thr Glu Cys Trp Pro His Ile Thr Gly Lys Cys His Glu Asp Glu 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Ile Ser Met Leu Gly Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser 
                      260                 265                 270         
          Glu Ser Cys Arg Ala Ala Phe Leu Gly Thr Phe Gly Thr Val Leu Gln 
                  275                 280                 285             
          Val Pro Cys Ala Cys Arg Gly Val Thr Gln Ala Glu Glu His Val Cys 
              290                 295                 300                 
          Met Ile Phe Gln His Met Leu His Ser Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Pro Asn Val Lys Asp Ile Ser Ser Tyr Glu Lys Lys Asn Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Glu Ile Thr Leu Thr Gly Phe Asn Ser Phe Phe Asn Gly Glu Leu Leu 
                      340                 345                 350         
          Tyr Val Val Val Cys Met Ala Val Thr Cys Gly Ile Leu Phe Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Met Leu Lys Leu Arg Ile Gln Ser Glu Lys Arg Asp Pro Ser Ser Ile 
              370                 375                 380                 
          Glu Ile Ala Gly Gly Val Ile Ile Gln 
          385                 390             
          <![CDATA[<210>  1803]]>
          <![CDATA[<211>  2080]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠GFRAL蛋白質之編碼核酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  1803]]>
          aacaattgaa tttgaataca attaggaaag ttcacagctc aaaacaaact ggtgaggaac       60
          agctgacacc agaagctgac tctaattggc tggctcttag gaagcaaaac ctttacacag      120
          aaacttcagt tgggatgttg gttggtgtca gttcatccgc ctttctccca gggagaccat      180
          cttgagttgt ccaacatgct agtgttcatt ttcctggctg ttacgttaag ctcagaaaat      240
          gaatcctctt cccaaacaaa tgattgtgca catttaatac agaaatgctt gattgatgca      300
          aatggctgtg agcagtcatg gagatcaatg gaagacacct gccttactcc aggtgactcc      360
          tgcaagataa ataattcact acattgtaac ctgagtatcc aggctttggt ggaaaaaaat      420
          ttccaattta aagagtgtct ttgtatggat gacctccact gtacagtaaa caaacttttt      480
          ggaaaaaagt gcaccaataa gacagataac atggaaaagg acaataaaga taaatggaat      540
          ctaactacta ctcctttcta tcatggattc aaacagatgc agtcttgttt ggaggtgaca      600
          gaggcgtgtg taggggatgt ggtttgtaat gcacagttgg ccctttacct taaagcatgc      660
          tcagcaaatg gaaatctgtg tgatgtgaaa cactgccaag cagccatacg gttcttctat      720
          caaaatatgc cttttaacac tgcccagatg ttggcttttt gtgactgtgc tcaatctgat      780
          ataccctgtc agcaatccaa agaaactctt cacagcaagc catgtgcact gaatatagtt      840
          ccacccccca cttgcctcag tgtaattcac acttgccgaa atgatgaatt atgcaggaca      900
          cactaccgaa cattccagac agaatgctgg ccccacataa ctgggaagtg ccatgaagat      960
          gagacctgca ttagcatgtt aggcaagcaa gaccttactt gttctgggag tgagagctgc     1020
          agggctgcct tcctaggaac ctttgggaca gtcctgcaag taccctgtgc ttgcaggggc     1080
          gttacacagg ctgaagaaca cgtgtgcatg attttccagc acatgcttca tagcaaatcg     1140
          tgtttcaatt acccaactcc taatgtcaaa gacatttcct catatgaaaa aaagaattca     1200
          aaagaaatta ctctgactgg attcaattct ttcttcaatg gagaactact ctatgttgtt     1260
          gtgtgcatgg cagttacctg tggaattctt ttcttggtga tgctcaagtt aaggatacaa     1320
          agtgaaaaaa gagatccctc atccatcgaa atagctggag gtgtcatcat tcagtgagct     1380
          gcagatcact taccaaccac atgtctgtgt gactaaccaa tggaaaatta catttgccaa     1440
          taacgcaatt taagatggat ttgacaatat ttagtcatta tatgtaacag tgactggtac     1500
          agtaatatac cacaatgatc acagatctgt ttttgttttt gtttttaatg tttgagtaaa     1560
          tacttgttgt ggtgtcataa ctagttgata acattttctt taaagacaac aggtgtcatg     1620
          taaaatgtga caaatttgct ggaagactat caatccacat atcaacttct atcttatgga     1680
          actaatcata attagtgtgt gcagttttct gaacaaggtt atagttttcc attaagttgg     1740
          taaaattaaa atgctaagta gaatattgag tatacttgtt atttatatat tcttacttag     1800
          tgtccaatca ttaaacaaat tggtaacatt gaacatattt agttagatga ctgcttatga     1860
          aaataagaac tgacatctta caaattttat aatttaaata gtattgaatt ttacttttta     1920
          tttggtatgt taagattcat aatatataaa gcagctacat tggttgagaa aagtcaatgg     1980
          ttactccagt aatgatatac tttgtgaatt tatttatttt tgctaattaa tgatcctgaa     2040
          tgtaatcatg atgaaataaa aaagacatac ttaaattgct                           2080
          <![CDATA[<210>  1804]]>
          <![CDATA[<211>  394]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  褐鼠]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GFRAL蛋白質- 大鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1804]]>
          Met Leu Val Phe Ile Phe Leu Ala Val Arg Leu Ser Ser Glu Asn Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ser Ser Gln Thr Asn Asp Cys Ala Tyr Phe Met Arg Gln Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Thr Asp Thr Asp Gly Cys Lys Gln Ser Trp Arg Ser Met Glu Asp Ala 
                  35                  40                  45              
          Cys Leu Val Ser Gly Asp Ser Cys Lys Ile Asn Asn Pro Leu Pro Cys 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ser Ile Gln Ser Leu Val Glu Lys His Phe Gln Phe Lys Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Leu Cys Thr Asp Asp Leu His Cys Thr Val Asn Lys Ile Phe Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Lys Cys Thr Asn Lys Thr Asp Ser Met Lys Lys Asp Asn Lys Tyr 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Asn Leu Thr Thr Pro Leu Tyr His Asp Thr Gly Phe Lys Gln 
                  115                 120                 125             
          Met Gln Ser Cys Leu Glu Val Thr Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val 
              130                 135                 140                 
          Cys Asn Ala Gln Leu Ala Leu Tyr Leu Lys Ala Cys Thr Ala Asn Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Leu Cys Asp Val Lys His Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Met Pro Phe Asn Thr Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys 
                      180                 185                 190         
          Ala Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Thr Leu His Ser 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Cys Ala Leu Asn Val Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Ser Val 
              210                 215                 220                 
          Ile His Thr Cys Arg Asn Asp Glu Leu Cys Arg Thr Tyr Tyr Arg Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Gln Thr Glu Cys Trp Pro His Val Ala Gly Lys Cys Arg Glu Asp 
                          245                 250                 255     
          Glu Thr Cys Ile Ser Met Leu Gly Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly 
                      260                 265                 270         
          Ser Asp Ser Cys Arg Ala Ala Tyr Leu Gly Thr Phe Gly Thr Val Leu 
                  275                 280                 285             
          Gln Val Pro Cys Ala Cys Arg Ser Ile Thr Gln Gly Glu Glu Pro Leu 
              290                 295                 300                 
          Cys Met Ala Phe Gln His Met Leu His Ser Lys Ser Cys Phe Asn Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Thr Pro Asn Val Lys Asp Ile Ser Ser Tyr Glu Arg Lys His Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Glu Ile Thr Leu Thr Gly Phe Asn Ser Pro Phe Ser Gly Glu Leu 
                      340                 345                 350         
          Ile Tyr Val Val Val Cys Met Val Val Thr Ser Gly Ile Leu Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Met Leu Lys Leu Arg Ile Pro Ser Lys Lys Arg Asp Pro Ala Pro 
              370                 375                 380                 
          Ile Glu Ile Ala Gly Ala Val Ile Ile Gln 
          385                 390                 
          <![CDATA[<210>  1805]]>
          <![CDATA[<211>  1125]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  褐鼠]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  大鼠GFRAL蛋白質之編碼核酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  1805]]>
          acaaatgatt gtgcatattt catgcggcaa tgcttgactg atacagatgg ctgtaagcag       60
          tcatggagat caatggaaga cgcctgcctt gtctcaggtg actcctgcaa gataaataat      120
          ccattgcctt gtaacctgag tatccagtct ttggtggaaa aacattttca atttaaaggg      180
          tgtctttgca ctgatgatct ccactgtaca gtaaacaaaa tttttggaaa aaagtgcacc      240
          aataagacag atagcatgaa aaaagataat aaatacaaac ggaatctaac tactccttta      300
          tatcatgata caggattcaa acagatgcag tcttgtttgg aagtgacaga ggcgtgtgta      360
          ggggatgtgg tttgtaatgc acagttggcc ctttacctta aagcatgcac agcaaatgga      420
          aatctgtgtg atgtgaaaca ctgccaagcg gccatacggt tcttctatca aaatatgcct      480
          tttaacactg cccagatgtt ggctttttgt gactgtgctc aatctgatat accctgtcaa      540
          caatccaaag aaactcttca cagcaagcca tgtgcactga acgtagttcc accccccact      600
          tgcctcagtg taattcacac ttgccgaaat gatgaattat gcaggacata ctaccgaaca      660
          ttccagacag aatgctggcc ccatgtggct gggaagtgtc gtgaagatga gacctgcatt      720
          agtatgctgg gcaagcaaga ccttacttgt tctgggagtg acagctgcag ggcagcctac      780
          ctaggaacct tcgggacagt ccttcaggtg ccgtgtgctt gcagaagcat cacacagggt      840
          gaagaaccct tgtgcatggc tttccagcac atgcttcaca gcaaatcatg tttcaattac      900
          ccaactccta atgtcaaaga catttcctca tatgaaagaa agcattcaaa agaaattacc      960
          ctgactggat tcaattctcc cttcagtgga gaactaatct atgttgttgt gtgcatggta     1020
          gttaccagcg ggattctttc cttggtgatg ctcaagctaa ggatacctag taagaaaaga     1080
          gaccccgcgc ccatcgaaat agctggagct gtcatcattc agtga                     1125
          <![CDATA[<210>  1806]]>
          <![CDATA[<211>  332]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GFRAL ECD片段]]>
          <![CDATA[<400>  1806]]>
          Gln Thr Asn Asn Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu Arg Asp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Cys Lys His Ala Trp Arg Val Met Glu Asp Ala Cys Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Asp Pro Gly Asp Pro Cys Lys Met Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Asn 
                  35                  40                  45              
          Leu Ser Ile Gln Tyr Leu Val Glu Ser Asn Phe Gln Phe Lys Glu Cys 
              50                  55                  60                  
          Leu Cys Thr Asp Asp Phe Tyr Cys Thr Val Asn Lys Leu Leu Gly Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Cys Ile Asn Lys Ser Asp Asn Val Lys Glu Asp Lys Phe Lys Trp 
                          85                  90                  95      
          Asn Leu Thr Thr Arg Ser His His Gly Phe Lys Gly Met Trp Ser Cys 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn Pro Cys Asp 
              130                 135                 140                 
          Leu Lys Gln Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln Asn Ile Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala Gln Ser Asp 
                          165                 170                 175     
          Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser Lys Thr Cys Ala 
                      180                 185                 190         
          Val Asn Met Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Ser Val Ile Arg Ser Cys 
                  195                 200                 205             
          Gln Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg His Tyr Arg Thr Phe Gln Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Cys Trp Gln Arg Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp Glu Asn Cys Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Thr Leu Ser Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser Asp Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Lys Ala Ala Tyr Ile Asp Ile Leu Gly Thr Val Leu Gln Val Gln Cys 
                      260                 265                 270         
          Thr Cys Arg Thr Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu Cys Lys Ile Phe 
                  275                 280                 285             
          Gln His Met Leu His Arg Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro Thr Leu Ser 
              290                 295                 300                 
          Asn Val Lys Gly Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Ala Asn Lys Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Leu Thr Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu 
                          325                 330         
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          <![CDATA[<400>  1807]]>
          Met Ile Val Phe Ile Phe Leu Ala Met Gly Leu Ser Leu Glu Asn Glu 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Thr Ser Gln Thr Asn Asn Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Arg Asp Ala Asn Gly Cys Lys His Ala Trp Arg Val Met Glu Asp Ala 
                  35                  40                  45              
          Cys Asn Asp Ser Asp Pro Gly Asp Pro Cys Lys Met Arg Asn Ser Ser 
              50                  55                  60                  
          Tyr Cys Asn Leu Ser Ile Gln Tyr Leu Val Glu Ser Asn Phe Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Glu Cys Leu Cys Thr Asp Asp Phe Tyr Cys Thr Val Asn Lys Leu 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Lys Lys Cys Ile Asn Lys Ser Asp Asn Val Lys Glu Asp Lys 
                      100                 105                 110         
          Phe Lys Trp Asn Leu Thr Thr Arg Ser His His Gly Phe Lys Gly Met 
                  115                 120                 125             
          Trp Ser Cys Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys 
              130                 135                 140                 
          Asn Ala Gln Leu Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Cys Asp Leu Lys Gln Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln 
                          165                 170                 175     
          Asn Ile Pro Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala 
                      180                 185                 190         
          Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Cys Ala Val Asn Met Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Ser Val Ile 
              210                 215                 220                 
          Arg Ser Cys Gln Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg His Tyr Arg Thr Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Ser Lys Cys Trp Gln Arg Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp Glu 
                          245                 250                 255     
          Asn Cys Ile Ser Thr Leu Ser Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser 
                      260                 265                 270         
          Asp Asp Cys Lys Ala Ala Tyr Ile Asp Ile Leu Gly Thr Val Leu Gln 
                  275                 280                 285             
          Val Gln Cys Thr Cys Arg Thr Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu Cys 
              290                 295                 300                 
          Lys Ile Phe Gln His Met Leu His Arg Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Leu Ser Asn Val Lys Gly Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Ala 
                          325                 330                 335     
          Asn Lys Ile Thr Leu Thr Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu 
                      340                 345                 350     
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          <![CDATA[<400>  1808]]>
          Gln Thr Asn Asn Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu Arg Asp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Cys Lys His Ala Trp Arg Val Met Glu Asp Ala Cys Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Asp Pro Gly Asp Pro Cys Lys Met Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Asn 
                  35                  40                  45              
          Leu Ser Ile Gln Tyr Leu Val Glu Ser Asn Phe Gln Phe Lys Glu Cys 
              50                  55                  60                  
          Leu Cys Thr Asp Asp Phe Tyr Cys Thr Val Asn Lys Leu Leu Gly Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Cys Ile Asn Lys Ser Asp Asn Val Lys Glu Asp Lys Phe Lys Trp 
                          85                  90                  95      
          Asn Leu Thr Thr Arg Ser His His Gly Phe Lys Gly Met Trp Ser Cys 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn Pro Cys Asp 
              130                 135                 140                 
          Leu Lys Gln Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln Asn Ile Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala Gln Ser Asp 
                          165                 170                 175     
          Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser Lys Thr Cys Ala 
                      180                 185                 190         
          Val Asn Met Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Ser Val Ile Arg Ser Cys 
                  195                 200                 205             
          Gln Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg His Tyr Arg Thr Phe Gln Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Cys Trp Gln Arg Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp Glu Asn Cys Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Thr Leu Ser Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser Asp Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Lys Ala Ala Tyr Ile Asp Ile Leu Gly Thr Val Leu Gln Val Gln Cys 
                      260                 265                 270         
          Thr Cys Arg Thr Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu Cys Lys Ile Phe 
                  275                 280                 285             
          Gln His Met Leu His Arg Lys Ser Cys 
              290                 295         
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          <![CDATA[<400>  1809]]>
          Trp Asn Leu Thr Thr Arg Ser His His Gly Phe Lys Gly Met Trp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Cys Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala 
                      20                  25                  30          
          Gln Leu Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn Pro Cys 
                  35                  40                  45              
          Asp Leu Lys Gln Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln Asn Ile 
              50                  55                  60                  
          Pro Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser Lys Thr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Val Asn Met Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Ser Val Ile Arg Ser 
                      100                 105                 110         
          Cys Gln Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg His Tyr Arg Thr Phe Gln Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Cys Trp Gln Arg Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp Glu Asn Cys 
              130                 135                 140                 
          Ile Ser Thr Leu Ser Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser Asp Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Lys Ala Ala Tyr Ile Asp Ile Leu Gly Thr Val Leu Gln Val Gln 
                          165                 170                 175     
          Cys Thr Cys Arg Thr Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu Cys Lys Ile 
                      180                 185                 190         
          Phe Gln His Met Leu His Arg Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro Thr Leu 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Val Lys Gly Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Ala Asn Lys 
              210                 215                 220                 
          Ile Thr Leu Thr Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu 
          225                 230                 235         
          <![CDATA[<210>  1810]]>
          <![CDATA[<211>  308]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  前驅體人類GDF15多肽]]>
          <![CDATA[<400>  1810]]>
          Met Pro Gly Gln Glu Leu Arg Thr Val Asn Gly Ser Gln Met Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Leu Leu Val Leu Ser Trp Leu Pro His Gly Gly Ala Leu Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Ala Ser Arg Ala Ser Phe Pro Gly Pro Ser Glu Leu His Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Ser Arg Phe Arg Glu Leu Arg Lys Arg Tyr Glu Asp Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Thr Arg Leu Arg Ala Asn Gln Ser Trp Glu Asp Ser Asn Thr Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Val Pro Ala Pro Ala Val Arg Ile Leu Thr Pro Glu Val Arg Leu Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser Gly Gly His Leu His Leu Arg Ile Ser Arg Ala Ala Leu Pro Glu 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Pro Glu Ala Ser Arg Leu His Arg Ala Leu Phe Arg Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Pro Thr Ala Ser Arg Ser Trp Asp Val Thr Arg Pro Leu Arg Arg Gln 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Leu Ala Arg Pro Gln Ala Pro Ala Leu His Leu Arg Leu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Pro Ser Gln Ser Asp Gln Leu Leu Ala Glu Ser Ser Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Arg Pro Gln Leu Glu Leu His Leu Arg Pro Gln Ala Ala Arg Gly Arg 
                      180                 185                 190         
          Arg Arg Ala Arg Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly 
                  195                 200                 205             
          Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln 
                          245                 250                 255     
          Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro 
                      260                 265                 270         
          Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp 
              290                 295                 300                 
          Cys His Cys Ile 
          305             
          <![CDATA[<210>  1811]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  成熟人類GDF15多肽]]>
          <![CDATA[<400>  1811]]>
          Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg 
          1               5                   10                  15      
          Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys 
                  35                  40                  45              
          Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val 
                          85                  90                  95      
          Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1812]]>
          <![CDATA[<211>  1049]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  成熟人類RET9]]>
          <![CDATA[<400>  1812]]>
          Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr Pro Leu Leu Tyr Val His Ala 
                      20                  25                  30          
          Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro Ser Phe Arg Leu Gly Gln His 
                  35                  40                  45              
          Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu His Glu Asn Asn Trp Ile Cys 
              50                  55                  60                  
          Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr Leu Asn Arg Ser Leu Asp His 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Phe His Gln Phe Arg Leu Leu Pro Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn 
                          165                 170                 175     
          Ile Ser Val Ala Tyr Arg Leu Leu Glu Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg 
                      180                 185                 190         
          Cys Ala Pro Asp Ser Leu Glu Val Ser Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg 
                  195                 200                 205             
          Glu Gln Arg Glu Lys Tyr Glu Leu Val Ala Val Cys Thr Val His Ala 
              210                 215                 220                 
          Gly Ala Arg Glu Glu Val Val Met Val Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Glu Asp Asp Ser Ala Pro Thr Phe Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala 
                          245                 250                 255     
          Ser Ala Val Val Glu Phe Lys Arg Lys Glu Asp Thr Val Val Ala Thr 
                      260                 265                 270         
          Leu Arg Val Phe Asp Ala Asp Val Val Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val 
                  275                 280                 285             
          Arg Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln 
              290                 295                 300                 
          Thr Phe Arg Val Glu His Trp Pro Asn Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Ser Phe Val Arg Ala Thr Val His Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn 
                          325                 330                 335     
          Arg Asn Leu Ser Ile Ser Glu Asn Arg Thr Met Gln Leu Ala Val Leu 
                      340                 345                 350         
          Val Asn Asp Ser Asp Phe Gln Gly Pro Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu 
                  355                 360                 365             
          His Phe Asn Val Ser Val Leu Pro Val Ser Leu His Leu Pro Ser Thr 
              370                 375                 380                 
          Tyr Ser Leu Ser Val Ser Arg Arg Ala Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Val Cys Val Glu Asn Cys Gln Ala Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Leu His Ser Ser Gly Ala Asn Cys Ser Thr Leu Gly Val Val 
                      420                 425                 430         
          Thr Ser Ala Glu Asp Thr Ser Gly Ile Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Ala Leu Arg Arg Pro Lys Cys Ala Glu Leu His Tyr Met Val Val Ala 
              450                 455                 460                 
          Thr Asp Gln Gln Thr Ser Arg Gln Ala Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Val Glu Gly Ser Tyr Val Ala Glu Glu Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys 
                          485                 490                 495     
          Ala Val Ser Lys Arg Arg Leu Glu Cys Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly 
                      500                 505                 510         
          Ser Pro Thr Gly Arg Cys Glu Trp Arg Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile 
                  515                 520                 525             
          Thr Arg Asn Phe Ser Thr Cys Ser Pro Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp 
              530                 535                 540                 
          Gly His Cys Asp Val Val Glu Thr Gln Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Cys Leu Arg Gly Ser Ile Val Gly Gly His Glu Pro Gly Glu Pro 
                          565                 570                 575     
          Arg Gly Ile Lys Ala Gly Tyr Gly Thr Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu 
                      580                 585                 590         
          Glu Lys Cys Phe Cys Glu Pro Glu Asp Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp 
                  595                 600                 605             
          Glu Leu Cys Arg Thr Val Ile Ala Ala Ala Val Leu Phe Ser Phe Ile 
              610                 615                 620                 
          Val Ser Val Leu Leu Ser Ala Phe Cys Ile His Cys Tyr His Lys Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Ala His Lys Pro Pro Ile Ser Ser Ala Glu Met Thr Phe Arg Arg Pro 
                          645                 650                 655     
          Ala Gln Ala Phe Pro Val Ser Tyr Ser Ser Ser Gly Ala Arg Arg Pro 
                      660                 665                 670         
          Ser Leu Asp Ser Met Glu Asn Gln Val Ser Val Asp Ala Phe Lys Ile 
                  675                 680                 685             
          Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro Arg Lys Asn Leu Val Leu Gly 
              690                 695                 700                 
          Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly Lys Val Val Lys Ala Thr Ala 
          705                 710                 715                 720 
          Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly Tyr Thr Thr Val Ala Val Lys Met 
                          725                 730                 735     
          Leu Lys Glu Asn Ala Ser Pro Ser Glu Leu Arg Asp Leu Leu Ser Glu 
                      740                 745                 750         
          Phe Asn Val Leu Lys Gln Val Asn His Pro His Val Ile Lys Leu Tyr 
                  755                 760                 765             
          Gly Ala Cys Ser Gln Asp Gly Pro Leu Leu Leu Ile Val Glu Tyr Ala 
              770                 775                 780                 
          Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe Leu Arg Glu Ser Arg Lys Val Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Pro Gly Tyr Leu Gly Ser Gly Gly Ser Arg Asn Ser Ser Ser Leu Asp 
                          805                 810                 815     
          His Pro Asp Glu Arg Ala Leu Thr Met Gly Asp Leu Ile Ser Phe Ala 
                      820                 825                 830         
          Trp Gln Ile Ser Gln Gly Met Gln Tyr Leu Ala Glu Met Lys Leu Val 
                  835                 840                 845             
          His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Ala Glu Gly Arg Lys 
              850                 855                 860                 
          Met Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ser Arg Asp Val Tyr Glu Glu Asp 
          865                 870                 875                 880 
          Ser Tyr Val Lys Arg Ser Gln Gly Arg Ile Pro Val Lys Trp Met Ala 
                          885                 890                 895     
          Ile Glu Ser Leu Phe Asp His Ile Tyr Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp 
                      900                 905                 910         
          Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Val Thr Leu Gly Gly Asn Pro 
                  915                 920                 925             
          Tyr Pro Gly Ile Pro Pro Glu Arg Leu Phe Asn Leu Leu Lys Thr Gly 
              930                 935                 940                 
          His Arg Met Glu Arg Pro Asp Asn Cys Ser Glu Glu Met Tyr Arg Leu 
          945                 950                 955                 960 
          Met Leu Gln Cys Trp Lys Gln Glu Pro Asp Lys Arg Pro Val Phe Ala 
                          965                 970                 975     
          Asp Ile Ser Lys Asp Leu Glu Lys Met Met Val Lys Arg Arg Asp Tyr 
                      980                 985                 990         
          Leu Asp Leu Ala Ala Ser Thr Pro  Ser Asp Ser Leu Ile  Tyr Asp Asp 
                  995                 1000                 1005             
          Gly Leu  Ser Glu Glu Glu Thr  Pro Leu Val Asp Cys  Asn Asn Ala 
              1010                 1015                 1020             
          Pro Leu  Pro Arg Ala Leu Pro  Ser Thr Trp Ile Glu  Asn Lys Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Tyr Gly  Arg Ile Ser His Ala  Phe Thr Arg Phe 
              1040                 1045                 
          <![CDATA[<210>  1813]]>
          <![CDATA[<211>  1072]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  全長前驅體人類RET蛋白質]]>
          <![CDATA[<400>  1813]]>
          Met Ala Lys Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser 
                      20                  25                  30          
          Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr 
                  35                  40                  45              
          Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg 
                      100                 105                 110         
          Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg 
              130                 135                 140                 
          Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile 
                          165                 170                 175     
          Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly Thr Phe His Gln Phe Arg Leu Leu Pro 
                      180                 185                 190         
          Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn Ile Ser Val Ala Tyr Arg Leu Leu Glu 
                  195                 200                 205             
          Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg Cys Ala Pro Asp Ser Leu Glu Val Ser 
              210                 215                 220                 
          Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg Glu Gln Arg Glu Lys Tyr Glu Leu Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Val Cys Thr Val His Ala Gly Ala Arg Glu Glu Val Val Met Val 
                          245                 250                 255     
          Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr Asp Glu Asp Asp Ser Ala Pro Thr Phe 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala Ser Ala Val Val Glu Phe Lys Arg Lys 
                  275                 280                 285             
          Glu Asp Thr Val Val Ala Thr Leu Arg Val Phe Asp Ala Asp Val Val 
              290                 295                 300                 
          Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val Arg Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln Thr Phe Arg Val Glu His Trp Pro Asn 
                          325                 330                 335     
          Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn Gly Ser Phe Val Arg Ala Thr Val His 
                      340                 345                 350         
          Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn Arg Asn Leu Ser Ile Ser Glu Asn Arg 
                  355                 360                 365             
          Thr Met Gln Leu Ala Val Leu Val Asn Asp Ser Asp Phe Gln Gly Pro 
              370                 375                 380                 
          Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu His Phe Asn Val Ser Val Leu Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Leu His Leu Pro Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Val Ser Arg Arg Ala 
                          405                 410                 415     
          Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly Lys Val Cys Val Glu Asn Cys Gln Ala 
                      420                 425                 430         
          Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln Tyr Lys Leu His Ser Ser Gly Ala Asn 
                  435                 440                 445             
          Cys Ser Thr Leu Gly Val Val Thr Ser Ala Glu Asp Thr Ser Gly Ile 
              450                 455                 460                 
          Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys Ala Leu Arg Arg Pro Lys Cys Ala Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu His Tyr Met Val Val Ala Thr Asp Gln Gln Thr Ser Arg Gln Ala 
                          485                 490                 495     
          Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr Val Glu Gly Ser Tyr Val Ala Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys Ala Val Ser Lys Arg Arg Leu Glu Cys 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly Ser Pro Thr Gly Arg Cys Glu Trp Arg 
              530                 535                 540                 
          Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile Thr Arg Asn Phe Ser Thr Cys Ser Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp Gly His Cys Asp Val Val Glu Thr Gln 
                          565                 570                 575     
          Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln Asp Cys Leu Arg Gly Ser Ile Val Gly 
                      580                 585                 590         
          Gly His Glu Pro Gly Glu Pro Arg Gly Ile Lys Ala Gly Tyr Gly Thr 
                  595                 600                 605             
          Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu Glu Lys Cys Phe Cys Glu Pro Glu Asp 
              610                 615                 620                 
          Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Cys Arg Thr Val Ile Ala Ala 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Val Leu Phe Ser Phe Ile Val Ser Val Leu Leu Ser Ala Phe Cys 
                          645                 650                 655     
          Ile His Cys Tyr His Lys Phe Ala His Lys Pro Pro Ile Ser Ser Ala 
                      660                 665                 670         
          Glu Met Thr Phe Arg Arg Pro Ala Gln Ala Phe Pro Val Ser Tyr Ser 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Gly Ala Arg Arg Pro Ser Leu Asp Ser Met Glu Asn Gln Val 
              690                 695                 700                 
          Ser Val Asp Ala Phe Lys Ile Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Arg Lys Asn Leu Val Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly 
                          725                 730                 735     
          Lys Val Val Lys Ala Thr Ala Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly Tyr 
                      740                 745                 750         
          Thr Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Glu Asn Ala Ser Pro Ser Glu 
                  755                 760                 765             
          Leu Arg Asp Leu Leu Ser Glu Phe Asn Val Leu Lys Gln Val Asn His 
              770                 775                 780                 
          Pro His Val Ile Lys Leu Tyr Gly Ala Cys Ser Gln Asp Gly Pro Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Leu Leu Ile Val Glu Tyr Ala Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe Leu 
                          805                 810                 815     
          Arg Glu Ser Arg Lys Val Gly Pro Gly Tyr Leu Gly Ser Gly Gly Ser 
                      820                 825                 830         
          Arg Asn Ser Ser Ser Leu Asp His Pro Asp Glu Arg Ala Leu Thr Met 
                  835                 840                 845             
          Gly Asp Leu Ile Ser Phe Ala Trp Gln Ile Ser Gln Gly Met Gln Tyr 
              850                 855                 860                 
          Leu Ala Glu Met Lys Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile 
          865                 870                 875                 880 
          Leu Val Ala Glu Gly Arg Lys Met Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ser 
                          885                 890                 895     
          Arg Asp Val Tyr Glu Glu Asp Ser Tyr Val Lys Arg Ser Gln Gly Arg 
                      900                 905                 910         
          Ile Pro Val Lys Trp Met Ala Ile Glu Ser Leu Phe Asp His Ile Tyr 
                  915                 920                 925             
          Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile 
              930                 935                 940                 
          Val Thr Leu Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Pro Glu Arg Leu 
          945                 950                 955                 960 
          Phe Asn Leu Leu Lys Thr Gly His Arg Met Glu Arg Pro Asp Asn Cys 
                          965                 970                 975     
          Ser Glu Glu Met Tyr Arg Leu Met Leu Gln Cys Trp Lys Gln Glu Pro 
                      980                 985                 990         
          Asp Lys Arg Pro Val Phe Ala Asp  Ile Ser Lys Asp Leu  Glu Lys Met 
                  995                 1000                 1005             
          Met Val  Lys Arg Arg Asp Tyr  Leu Asp Leu Ala Ala  Ser Thr Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Ser Asp  Ser Leu Ile Tyr Asp  Asp Gly Leu Ser Glu  Glu Glu Thr 
              1025                 1030                 1035             
          Pro Leu  Val Asp Cys Asn Asn  Ala Pro Leu Pro Arg  Ala Leu Pro 
              1040                 1045                 1050             
          Ser Thr  Trp Ile Glu Asn Lys  Leu Tyr Gly Arg Ile  Ser His Ala 
              1055                 1060                 1065             
          Phe Thr  Arg Phe 
              1070         
          <![CDATA[<210>  1814]]>
          <![CDATA[<211>  61]]>2
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RET-ECD]]>
          <![CDATA[<400>  1814]]>
          Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr Pro Leu Leu Tyr Val His Ala 
                      20                  25                  30          
          Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro Ser Phe Arg Leu Gly Gln His 
                  35                  40                  45              
          Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu His Glu Asn Asn Trp Ile Cys 
              50                  55                  60                  
          Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr Leu Asn Arg Ser Leu Asp His 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Phe His Gln Phe Arg Leu Leu Pro Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn 
                          165                 170                 175     
          Ile Ser Val Ala Tyr Arg Leu Leu Glu Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg 
                      180                 185                 190         
          Cys Ala Pro Asp Ser Leu Glu Val Ser Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg 
                  195                 200                 205             
          Glu Gln Arg Glu Lys Tyr Glu Leu Val Ala Val Cys Thr Val His Ala 
              210                 215                 220                 
          Gly Ala Arg Glu Glu Val Val Met Val Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Glu Asp Asp Ser Ala Pro Thr Phe Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala 
                          245                 250                 255     
          Ser Ala Val Val Glu Phe Lys Arg Lys Glu Asp Thr Val Val Ala Thr 
                      260                 265                 270         
          Leu Arg Val Phe Asp Ala Asp Val Val Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val 
                  275                 280                 285             
          Arg Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln 
              290                 295                 300                 
          Thr Phe Arg Val Glu His Trp Pro Asn Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Ser Phe Val Arg Ala Thr Val His Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn 
                          325                 330                 335     
          Arg Asn Leu Ser Ile Ser Glu Asn Arg Thr Met Gln Leu Ala Val Leu 
                      340                 345                 350         
          Val Asn Asp Ser Asp Phe Gln Gly Pro Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu 
                  355                 360                 365             
          His Phe Asn Val Ser Val Leu Pro Val Ser Leu His Leu Pro Ser Thr 
              370                 375                 380                 
          Tyr Ser Leu Ser Val Ser Arg Arg Ala Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Val Cys Val Glu Asn Cys Gln Ala Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Leu His Ser Ser Gly Ala Asn Cys Ser Thr Leu Gly Val Val 
                      420                 425                 430         
          Thr Ser Ala Glu Asp Thr Ser Gly Ile Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Ala Leu Arg Arg Pro Lys Cys Ala Glu Leu His Tyr Met Val Val Ala 
              450                 455                 460                 
          Thr Asp Gln Gln Thr Ser Arg Gln Ala Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Val Glu Gly Ser Tyr Val Ala Glu Glu Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys 
                          485                 490                 495     
          Ala Val Ser Lys Arg Arg Leu Glu Cys Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly 
                      500                 505                 510         
          Ser Pro Thr Gly Arg Cys Glu Trp Arg Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile 
                  515                 520                 525             
          Thr Arg Asn Phe Ser Thr Cys Ser Pro Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp 
              530                 535                 540                 
          Gly His Cys Asp Val Val Glu Thr Gln Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Cys Leu Arg Gly Ser Ile Val Gly Gly His Glu Pro Gly Glu Pro 
                          565                 570                 575     
          Arg Gly Ile Lys Ala Gly Tyr Gly Thr Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu 
                      580                 585                 590         
          Glu Lys Cys Phe Cys Glu Pro Glu Asp Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp 
                  595                 600                 605             
          Glu Leu Cys Arg 
              610         
          <![CDATA[<210>  1815]]>
          <![CDATA[<211>  607]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RET-ECD]]>
          <![CDATA[<40]]>0>  1815]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Leu Tyr Phe Ser Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ala Gly Thr Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          Glu Glu Val Pro Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr 
                  35                  40                  45              
          Arg Thr Arg Leu His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr 
              50                  55                  60                  
          Gly Leu Leu Tyr Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ser Val Arg Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Val Phe Leu Ser Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro 
                      100                 105                 110         
          Gly Cys Ala Arg Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala 
                  115                 120                 125             
          Cys Ser Ser Leu Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Phe Arg Ile Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly Thr Phe His Gln Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Leu Leu Pro Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn Ile Ser Val Ala Tyr 
                          165                 170                 175     
          Arg Leu Leu Glu Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg Cys Ala Pro Asp Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Glu Val Ser Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg Glu Gln Arg Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          Tyr Glu Leu Val Ala Val Cys Thr Val His Ala Gly Ala Arg Glu Glu 
              210                 215                 220                 
          Val Val Met Val Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr Asp Glu Asp Asp Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Pro Thr Phe Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala Ser Ala Val Val Glu 
                          245                 250                 255     
          Phe Lys Arg Lys Glu Asp Thr Val Val Ala Thr Leu Arg Val Phe Asp 
                      260                 265                 270         
          Ala Asp Val Val Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val Arg Arg Tyr Thr Ser 
                  275                 280                 285             
          Thr Leu Leu Pro Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln Thr Phe Arg Val Glu 
              290                 295                 300                 
          His Trp Pro Asn Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn Gly Ser Phe Val Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Thr Val His Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn Arg Asn Leu Ser Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Glu Asn Arg Thr Met Gln Leu Ala Val Leu Val Asn Asp Ser Asp 
                      340                 345                 350         
          Phe Gln Gly Pro Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu His Phe Asn Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Val Leu Pro Val Ser Leu His Leu Pro Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Val 
              370                 375                 380                 
          Ser Arg Arg Ala Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly Lys Val Cys Val Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Cys Gln Ala Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln Tyr Lys Leu His Ser 
                          405                 410                 415     
          Ser Gly Ala Asn Cys Ser Thr Leu Gly Val Val Thr Ser Ala Glu Asp 
                      420                 425                 430         
          Thr Ser Gly Ile Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys Ala Leu Arg Arg Pro 
                  435                 440                 445             
          Lys Cys Ala Glu Leu His Tyr Met Val Val Ala Thr Asp Gln Gln Thr 
              450                 455                 460                 
          Ser Arg Gln Ala Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr Val Glu Gly Ser Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Val Ala Glu Glu Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys Ala Val Ser Lys Arg 
                          485                 490                 495     
          Arg Leu Glu Cys Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly Ser Pro Thr Gly Arg 
                      500                 505                 510         
          Cys Glu Trp Arg Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile Thr Arg Asn Phe Ser 
                  515                 520                 525             
          Thr Cys Ser Pro Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp Gly His Cys Asp Val 
              530                 535                 540                 
          Val Glu Thr Gln Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln Asp Cys Leu Arg Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Ile Val Gly Gly His Glu Pro Gly Glu Pro Arg Gly Ile Lys Ala 
                          565                 570                 575     
          Gly Tyr Gly Thr Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu Glu Lys Cys Phe Cys 
                      580                 585                 590         
          Glu Pro Glu Asp Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Cys Arg 
                  595                 600                 605         
          <![CDATA[<210>  1816]]>
          <![CDATA[<211>  607]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RET-ECD片段]]>
          <![CDATA[<400>  1816]]>
          Leu Tyr Phe Ser Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ala Gly Thr Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          Glu Glu Val Pro Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr 
                  35                  40                  45              
          Arg Thr Arg Leu His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr 
              50                  55                  60                  
          Gly Leu Leu Tyr Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ser Val Arg Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Val Phe Leu Ser Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro 
                      100                 105                 110         
          Gly Cys Ala Arg Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala 
                  115                 120                 125             
          Cys Ser Ser Leu Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Phe Arg Ile Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly Thr Phe His Gln Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Leu Leu Pro Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn Ile Ser Val Ala Tyr 
                          165                 170                 175     
          Arg Leu Leu Glu Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg Cys Ala Pro Asp Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Glu Val Ser Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg Glu Gln Arg Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          Tyr Glu Leu Val Ala Val Cys Thr Val His Ala Gly Ala Arg Glu Glu 
              210                 215                 220                 
          Val Val Met Val Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr Asp Glu Asp Asp Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Pro Thr Phe Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala Ser Ala Val Val Glu 
                          245                 250                 255     
          Phe Lys Arg Lys Glu Asp Thr Val Val Ala Thr Leu Arg Val Phe Asp 
                      260                 265                 270         
          Ala Asp Val Val Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val Arg Arg Tyr Thr Ser 
                  275                 280                 285             
          Thr Leu Leu Pro Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln Thr Phe Arg Val Glu 
              290                 295                 300                 
          His Trp Pro Asn Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn Gly Ser Phe Val Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Thr Val His Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn Arg Asn Leu Ser Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Glu Asn Arg Thr Met Gln Leu Ala Val Leu Val Asn Asp Ser Asp 
                      340                 345                 350         
          Phe Gln Gly Pro Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu His Phe Asn Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Val Leu Pro Val Ser Leu His Leu Pro Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Val 
              370                 375                 380                 
          Ser Arg Arg Ala Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly Lys Val Cys Val Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Cys Gln Ala Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln Tyr Lys Leu His Ser 
                          405                 410                 415     
          Ser Gly Ala Asn Cys Ser Thr Leu Gly Val Val Thr Ser Ala Glu Asp 
                      420                 425                 430         
          Thr Ser Gly Ile Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys Ala Leu Arg Arg Pro 
                  435                 440                 445             
          Lys Cys Ala Glu Leu His Tyr Met Val Val Ala Thr Asp Gln Gln Thr 
              450                 455                 460                 
          Ser Arg Gln Ala Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr Val Glu Gly Ser Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Val Ala Glu Glu Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys Ala Val Ser Lys Arg 
                          485                 490                 495     
          Arg Leu Glu Cys Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly Ser Pro Thr Gly Arg 
                      500                 505                 510         
          Cys Glu Trp Arg Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile Thr Arg Asn Phe Ser 
                  515                 520                 525             
          Thr Cys Ser Pro Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp Gly His Cys Asp Val 
              530                 535                 540                 
          Val Glu Thr Gln Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln Asp Cys Leu Arg Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Ile Val Gly Gly His Glu Pro Gly Glu Pro Arg Gly Ile Lys Ala 
                          565                 570                 575     
          Gly Tyr Gly Thr Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu Glu Lys Cys Phe Cys 
                      580                 585                 590         
          Glu Pro Glu Asp Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Cys Arg 
                  595                 600                 605         
          <![CDATA[<210>  1817]]>
          <![CDATA[<211>  419]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  構築體1 (IgK-2Flag-GFRAL)]]>
          <![CDATA[<400>  1817]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ser Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gln Thr Asn Asn 
                  35                  40                  45              
          Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu Arg Asp Ala Asn Gly Cys Lys 
              50                  55                  60                  
          His Ala Trp Arg Val Met Glu Asp Ala Cys Asn Asp Ser Asp Pro Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Cys Lys Met Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Asn Leu Ser Ile Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Leu Val Glu Ser Asn Phe Gln Phe Lys Glu Cys Leu Cys Thr Asp 
                      100                 105                 110         
          Asp Phe Tyr Cys Thr Val Asn Lys Leu Leu Gly Lys Lys Cys Ile Asn 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Asp Asn Val Lys Glu Asp Lys Phe Lys Trp Asn Leu Thr Thr 
              130                 135                 140                 
          Arg Ser His His Gly Phe Lys Gly Met Trp Ser Cys Leu Glu Val Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Gln Leu Ala Ser Tyr 
                          165                 170                 175     
          Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn Pro Cys Asp Leu Lys Gln Cys 
                      180                 185                 190         
          Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln Asn Ile Pro Phe Asn Ile Ala 
                  195                 200                 205             
          Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln 
              210                 215                 220                 
          Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser Lys Thr Cys Ala Val Asn Met Val 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Pro Thr Cys Leu Ser Val Ile Arg Ser Cys Gln Asn Asp Glu 
                          245                 250                 255     
          Leu Cys Arg Arg His Tyr Arg Thr Phe Gln Ser Lys Cys Trp Gln Arg 
                      260                 265                 270         
          Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp Glu Asn Cys Ile Ser Thr Leu Ser 
                  275                 280                 285             
          Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser Asp Asp Cys Lys Ala Ala Tyr 
              290                 295                 300                 
          Ile Asp Ile Leu Gly Thr Val Leu Gln Val Gln Cys Thr Cys Arg Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu Cys Lys Ile Phe Gln His Met Leu 
                          325                 330                 335     
          His Arg Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro Thr Leu Ser Asn Val Lys Gly 
                      340                 345                 350         
          Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Ala Asn Lys Ile Thr Leu Thr Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu Val Ile Tyr Ala Ala Met Cys Met 
              370                 375                 380                 
          Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu Leu Val Met Val Lys Leu Arg Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Arg Ile Ser Ser Lys Ala Arg Asp Pro Ser Ser Ile Gln Ile Pro 
                          405                 410                 415     
          Gly Glu Leu 
          <![CDATA[<210>  1818]]>
          <![CDATA[<211>  233]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  構築體2 (IgK-2Flag-GFRAL結構域1)]]>
          <![CDATA[<400>  1818]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ser Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gln Thr Asn Asn 
                  35                  40                  45              
          Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu Arg Asp Ala Asn Gly Cys Lys 
              50                  55                  60                  
          His Ala Trp Arg Val Met Glu Asp Ala Cys Asn Asp Ser Asp Pro Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Cys Lys Met Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Asn Leu Ser Ile Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Leu Val Glu Ser Asn Phe Gln Phe Lys Glu Cys Leu Cys Thr Asp 
                      100                 105                 110         
          Asp Phe Tyr Cys Thr Val Asn Lys Leu Leu Gly Lys Lys Cys Ile Asn 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Asp Asn Val Lys Glu Asp Lys Phe Lys Trp Asn Leu Thr Thr 
              130                 135                 140                 
          Arg Ser His His Gly Phe Lys Gly Met Trp Ser Phe Asn Tyr Pro Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ser Asn Val Lys Gly Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Ala Asn 
                          165                 170                 175     
          Lys Ile Thr Leu Thr Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu Val Ile 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Ala Met Cys Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu Leu Val 
                  195                 200                 205             
          Met Val Lys Leu Arg Thr Ser Arg Ile Ser Ser Lys Ala Arg Asp Pro 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Ile Gln Ile Pro Gly Glu Leu 
          225                 230             
          <![CDATA[<210>  1819]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  構築體3 (IgK-2Flag-GFRAL結構域2)]]>
          <![CDATA[<400>  1819]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ser Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Ser His His Gly 
                  35                  40                  45              
          Phe Lys Gly Met Trp Ser Cys Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly 
              50                  55                  60                  
          Asp Val Val Cys Asn Ala Gln Leu Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Cys Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asn Gly Asn Pro Cys Asp Leu Lys Gln Cys Gln Ala Ala Ile Arg 
                          85                  90                  95      
          Phe Phe Tyr Gln Asn Ile Pro Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe 
                      100                 105                 110         
          Cys Asp Cys Ala Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala 
                  115                 120                 125             
          Leu His Ser Lys Thr Cys Phe Asn Tyr Pro Thr Leu Ser Asn Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Gly Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Ala Asn Lys Ile Thr Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu Val Ile Tyr Ala Ala Met Cys 
                          165                 170                 175     
          Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu Leu Val Met Val Lys Leu Arg 
                      180                 185                 190         
          Thr Ser Arg Ile Ser Ser Lys Ala Arg Asp Pro Ser Ser Ile Gln Ile 
                  195                 200                 205             
          Pro Gly Glu Leu 
              210         
          <![CDATA[<210>  1820]]>
          <![CDATA[<211>  313]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  構築體4 (IgK-2Flag-GFRAL結構域1+2)]]>
          <![CDATA[<400>  1820]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ser Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gln Thr Asn Asn 
                  35                  40                  45              
          Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu Arg Asp Ala Asn Gly Cys Lys 
              50                  55                  60                  
          His Ala Trp Arg Val Met Glu Asp Ala Cys Asn Asp Ser Asp Pro Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Cys Lys Met Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Asn Leu Ser Ile Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Leu Val Glu Ser Asn Phe Gln Phe Lys Glu Cys Leu Cys Thr Asp 
                      100                 105                 110         
          Asp Phe Tyr Cys Thr Val Asn Lys Leu Leu Gly Lys Lys Cys Ile Asn 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Asp Asn Val Lys Glu Asp Lys Phe Lys Trp Asn Leu Thr Thr 
              130                 135                 140                 
          Arg Ser His His Gly Phe Lys Gly Met Trp Ser Cys Leu Glu Val Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Gln Leu Ala Ser Tyr 
                          165                 170                 175     
          Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn Pro Cys Asp Leu Lys Gln Cys 
                      180                 185                 190         
          Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln Asn Ile Pro Phe Asn Ile Ala 
                  195                 200                 205             
          Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln 
              210                 215                 220                 
          Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser Lys Thr Cys Phe Asn Tyr Pro Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ser Asn Val Lys Gly Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Ala Asn 
                          245                 250                 255     
          Lys Ile Thr Leu Thr Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Tyr Ala Ala Met Cys Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu Leu Val 
                  275                 280                 285             
          Met Val Lys Leu Arg Thr Ser Arg Ile Ser Ser Lys Ala Arg Asp Pro 
              290                 295                 300                 
          Ser Ser Ile Gln Ile Pro Gly Glu Leu 
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          <![CDATA[<210>  1821]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  構築體5 (IgK-2Flag-GFRAL結構域1+3)]]>
          <![CDATA[<400>  1821]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ser Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gln Thr Asn Asn 
                  35                  40                  45              
          Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu Arg Asp Ala Asn Gly Cys Lys 
              50                  55                  60                  
          His Ala Trp Arg Val Met Glu Asp Ala Cys Asn Asp Ser Asp Pro Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Cys Lys Met Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Asn Leu Ser Ile Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Leu Val Glu Ser Asn Phe Gln Phe Lys Glu Cys Leu Cys Thr Asp 
                      100                 105                 110         
          Asp Phe Tyr Cys Thr Val Asn Lys Leu Leu Gly Lys Lys Cys Ile Asn 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Asp Asn Val Lys Glu Asp Lys Phe Lys Trp Asn Leu Thr Thr 
              130                 135                 140                 
          Arg Ser His His Gly Phe Lys Gly Met Trp Ser Cys Leu Ser Val Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Ser Cys Gln Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg His Tyr Arg Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Lys Cys Trp Gln Arg Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp Glu 
                      180                 185                 190         
          Asn Cys Ile Ser Thr Leu Ser Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser 
                  195                 200                 205             
          Asp Asp Cys Lys Ala Ala Tyr Ile Asp Ile Leu Gly Thr Val Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Val Gln Cys Thr Cys Arg Thr Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Ile Phe Gln His Met Leu His Arg Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Ser Asn Val Lys Gly Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Ala 
                      260                 265                 270         
          Asn Lys Ile Thr Leu Thr Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu Val 
                  275                 280                 285             
          Ile Tyr Ala Ala Met Cys Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu Leu 
              290                 295                 300                 
          Val Met Val Lys Leu Arg Thr Ser Arg Ile Ser Ser Lys Ala Arg Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Ser Ser Ile Gln Ile Pro Gly Glu Leu 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  1822]]>
          <![CDATA[<211>  318]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  構築體6 (IgK-2Flag-GFRAL結構域2+3)]]>
          <![CDATA[<400>  1822]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ser Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Ser His His Gly 
                  35                  40                  45              
          Phe Lys Gly Met Trp Ser Cys Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly 
              50                  55                  60                  
          Asp Val Val Cys Asn Ala Gln Leu Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Cys Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asn Gly Asn Pro Cys Asp Leu Lys Gln Cys Gln Ala Ala Ile Arg 
                          85                  90                  95      
          Phe Phe Tyr Gln Asn Ile Pro Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe 
                      100                 105                 110         
          Cys Asp Cys Ala Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala 
                  115                 120                 125             
          Leu His Ser Lys Thr Cys Ala Val Asn Met Val Pro Pro Pro Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Val Ile Arg Ser Cys Gln Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg His 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Arg Thr Phe Gln Ser Lys Cys Trp Gln Arg Val Thr Arg Lys Cys 
                          165                 170                 175     
          His Glu Asp Glu Asn Cys Ile Ser Thr Leu Ser Lys Gln Asp Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Cys Ser Gly Ser Asp Asp Cys Lys Ala Ala Tyr Ile Asp Ile Leu Gly 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Leu Gln Val Gln Cys Thr Cys Arg Thr Ile Thr Gln Ser Glu 
              210                 215                 220                 
          Glu Ser Leu Cys Lys Ile Phe Gln His Met Leu His Arg Lys Ser Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Asn Tyr Pro Thr Leu Ser Asn Val Lys Gly Met Ala Leu Tyr Thr 
                          245                 250                 255     
          Arg Lys His Ala Asn Lys Ile Thr Leu Thr Gly Phe His Ser Pro Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Gly Glu Val Ile Tyr Ala Ala Met Cys Met Thr Val Thr Cys Gly 
                  275                 280                 285             
          Ile Leu Leu Leu Val Met Val Lys Leu Arg Thr Ser Arg Ile Ser Ser 
              290                 295                 300                 
          Lys Ala Arg Asp Pro Ser Ser Ile Gln Ile Pro Gly Glu Leu 
          305                 310                 315             
          <![CDATA[<210>  1823]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  構築體7 (IgK-2Flag-GFRAL結構域3)]]>
          <![CDATA[<400>  1823]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ser Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Ala Val Asn Met 
                  35                  40                  45              
          Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Ser Val Ile Arg Ser Cys Gln Asn Asp 
              50                  55                  60                  
          Glu Leu Cys Arg Arg His Tyr Arg Thr Phe Gln Ser Lys Cys Trp Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp Glu Asn Cys Ile Ser Thr Leu 
                          85                  90                  95      
          Ser Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser Asp Asp Cys Lys Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Tyr Ile Asp Ile Leu Gly Thr Val Leu Gln Val Gln Cys Thr Cys Arg 
                  115                 120                 125             
          Thr Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu Cys Lys Ile Phe Gln His Met 
              130                 135                 140                 
          Leu His Arg Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro Thr Leu Ser Asn Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Ala Asn Lys Ile Thr Leu Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu Val Ile Tyr Ala Ala Met Cys 
                      180                 185                 190         
          Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu Leu Val Met Val Lys Leu Arg 
                  195                 200                 205             
          Thr Ser Arg Ile Ser Ser Lys Ala Arg Asp Pro Ser Ser Ile Gln Ile 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Glu Leu 
          225             
          <![CDATA[<210>  1824]]>
          <![CDATA[<211>  225]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  3P10 Fab Hc]]>
          <![CDATA[<400>  1824]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Ser Ala Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Glu Val 
              210                 215                 220                 
          Asp 
          225 
          <![CDATA[<210>  1825]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  3P10 Fab Lc]]>
          <![CDATA[<400>  1825]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Val Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Met Glu Glu Asp Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210>  1826]]>
          <![CDATA[<211>  232]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  25M22 Fab Hc]]>
          <![CDATA[<400>  1826]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Asn Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Tyr Leu Leu Arg Leu Arg Arg Thr Gly Tyr Tyr Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                          165                 170                 175     
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Lys Ser Cys Asp Glu Val Asp 
          225                 230         
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          <![CDATA[<400>  1827]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Phe Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt;  PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt;  人工序列]]&gt;
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  8D8 Fab Hc]]&gt;
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          <br/>
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          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
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          Gly Met Ile Trp Gly Phe Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Phe Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ile His Thr Thr Ala Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Glu Val Asp Gly 
              210                 215                 220                 
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          <![CDATA[<400>  1829]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys His Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
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          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
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          Ala Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr His Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Glu Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
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          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Ala Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Glu Val Asp Gly 
          225                 230 
          <![CDATA[<210>  1831]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  5F12 Fab Lc]]>
          <![CDATA[<400>  1831]]>
          Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210>  1832]]>
          <![CDATA[<211>  394]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  黑猩猩]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GFRAL蛋白質-黑猩猩]]>
          <![CDATA[<400>  1832]]>
          Met Ile Val Phe Ile Phe Leu Ala Met Gly Leu Ser Leu Glu Asn Glu 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Thr Ser Gln Thr Asn Asn Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Arg Asp Ala Asn Gly Cys Lys His Ala Trp Arg Val Met Glu Asp Ala 
                  35                  40                  45              
          Cys Asn Asp Ser Asp Pro Gly Asp Pro Cys Lys Met Arg Asn Ser Ser 
              50                  55                  60                  
          Tyr Cys Asn Leu Ser Ile Gln Tyr Leu Val Glu Ser Asn Phe Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Glu Cys Leu Cys Thr Asp Asp Phe Tyr Cys Thr Val Asn Lys Leu 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Lys Lys Cys Ile Asn Lys Ser Asp Asn Val Lys Glu Asp Lys 
                      100                 105                 110         
          Phe Lys Trp Asn Leu Thr Thr Arg Ser His His Gly Phe Lys Gly Met 
                  115                 120                 125             
          Trp Ser Cys Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys 
              130                 135                 140                 
          Asn Ala Gln Leu Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Cys Asp Val Lys Gln Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln 
                          165                 170                 175     
          Asn Ile Pro Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala 
                      180                 185                 190         
          Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Cys Ala Val Asn Leu Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Ser Val Ile 
              210                 215                 220                 
          Arg Ser Cys Gln Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg His Tyr Arg Thr Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Ser Lys Cys Trp Gln Arg Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp Glu 
                          245                 250                 255     
          Asn Cys Ile Ser Ala Leu Ser Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser 
                      260                 265                 270         
          Asp Asp Cys Lys Ala Ala Tyr Ile Asp Ile Leu Gly Thr Val Leu Gln 
                  275                 280                 285             
          Val Gln Cys Thr Cys Arg Thr Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu Cys 
              290                 295                 300                 
          Lys Ile Phe Gln His Met Leu His Arg Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Leu Ser Asn Val Lys Gly Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Ala 
                          325                 330                 335     
          Asn Lys Ile Thr Leu Thr Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu Val 
                      340                 345                 350         
          Ile Tyr Ala Ala Met Cys Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Met Val Lys Leu Arg Thr Ser Arg Ile Ser Ser Lys Ala Arg Asp 
              370                 375                 380                 
          Pro Ser Pro Ile Gln Ile Pro Gly Glu Leu 
          385                 390                 
          <![CDATA[<210>  1833]]>
          <![CDATA[<211>  395]]>
          <![CDATA[<21]]>2>  PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt;  大熊貓]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  GFRAL蛋白質-大熊貓]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  1833]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Met Val Val Phe Ile Phe Leu Ala Val Ala Leu Cys Leu Glu Asn Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Thr Ile Asp Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Arg Asp Ala Asn Gly Cys Lys His Ala Trp Arg Ile Met Glu Asp Ser 
                  35                  40                  45              
          Cys Asn Val Ser Glu Pro Gly Asn Pro Cys Lys Met Lys Asp Ser Ser 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Asn Leu Ser Ile Gln Ser Leu Val Glu Ser Asn Phe Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Cys Leu Cys Thr Asp Asn Leu Tyr Cys Thr Ile Asn Lys Leu 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Glu Gln Cys Ile Asn Glu Ser Gly Asn Val Lys Glu Asp Asn 
                      100                 105                 110         
          Gln Ser Lys Trp Asn Leu Thr Thr Leu Pro Tyr Gln Gly Ile Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Gln Ser Cys Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val 
              130                 135                 140                 
          Cys Asn Ala Gln Leu Ala Pro Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Leu Cys Asp Val Lys His Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Met Pro Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys 
                      180                 185                 190         
          Ala Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Arg Glu Ala Leu His Ser 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Cys Ala Val Asn Val Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Asp Val 
              210                 215                 220                 
          Ile His Ser Cys Arg Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg Arg Tyr Arg Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Gln Ser Lys Cys Trp Gln His Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp 
                          245                 250                 255     
          Glu Leu Cys Ile Ser Thr Leu Ser Gln Gln Asp Leu Ile Cys Ser Gly 
                      260                 265                 270         
          Ser Asp Asp Cys Lys Ala Ala Tyr Ile Gly Thr Phe Gly Thr Val Leu 
                  275                 280                 285             
          Gln Val Gln Cys Thr Cys Arg Thr Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu 
              290                 295                 300                 
          Cys Lys Ile Phe Gln His Met Leu His Arg Arg Ser Cys Phe Asp Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Leu Ser Asn Val Lys Gly Met Ala Leu His Lys Arg Lys Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Glu Ile Thr Leu Ser Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu 
                      340                 345                 350         
          Val Ile Tyr Ala Val Met Cys Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Met Leu Lys Leu Arg Thr Ser Arg Ile Ser Ser Gln Thr Arg 
              370                 375                 380                 
          Asp His Ser Pro Ile Arg Ile Pro Gly Gly Leu 
          385                 390                 395 
          <![CDATA[<210>  1834]]>
          <![CDATA[<211>  395]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  犬]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GFRAL蛋白質-犬]]>
          <![CDATA[<400>  1834]]>
          Met Ile Val Phe Ile Phe Leu Ala Met Val Leu Cys Leu Glu Asn Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gln Thr Ile Asp Cys Thr His Leu Arg Glu Gln Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Ser Asp Ala Asp Gly Cys Lys His Ala Trp Arg Ile Met Glu Tyr Ser 
                  35                  40                  45              
          Cys Asn Val Ser Val Pro Gly Asn Pro Cys Lys Met Lys Asp Ser Ser 
              50                  55                  60                  
          Asn Cys Asn Leu Ser Ile Gln Ser Leu Val Glu Asn Asn Phe Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Cys Leu Cys Thr Asp Asn Ile Tyr Cys Thr Ile Asn Lys Leu 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Glu Gln Cys Met Asn Glu Ser Asp Asn Met Lys Glu Asp Asn 
                      100                 105                 110         
          Gln Tyr Lys Trp Asn Leu Thr Thr Leu Pro Tyr His Gly Ile Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Gln Ser Cys Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val 
              130                 135                 140                 
          Cys Asn Thr Gln Leu Ala Ala Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Leu Cys Asp Val Lys His Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Met Pro Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys 
                      180                 185                 190         
          Ala Pro Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Cys Ala Val Asn Val Val Pro Pro Pro Ser Cys Leu Asp Val 
              210                 215                 220                 
          Ile His Ser Cys Arg Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg Arg Tyr Arg Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Gln Ser Lys Cys Trp Gln His Met Ile Arg Lys Cys His Glu Asp 
                          245                 250                 255     
          Glu Leu Cys Ile Ser Thr Leu Ser Gln Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly 
                      260                 265                 270         
          Ser Asp Asp Cys Lys Ala Ala Tyr Ile Gly Thr Phe Gly Thr Val Leu 
                  275                 280                 285             
          Gln Val Gln Cys Thr Cys Arg Thr Thr Thr Gln Asn Glu Glu Ser Leu 
              290                 295                 300                 
          Cys Lys Ile Phe Gln His Met Leu His Gly Arg Ser Cys Phe Asp Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Thr Leu Ser Asn Val Lys Gly Met Ala Leu His Glu Arg Lys His 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Glu Ile Thr Leu Ser Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu 
                      340                 345                 350         
          Val Ile Tyr Ala Val Met Cys Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Met Leu Lys Leu Arg Thr Ser Arg Ile Ser Ser Gln Thr Arg 
              370                 375                 380                 
          Asp His Ser Pro Ile Gln Ile Pro Gly Gly Leu 
          385                 390                 395 
          <![CDATA[<210>  1835]]>
          <![CDATA[<211>  395]]>
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          <![CDATA[<400>  1835]]>
          Ser Val Leu Ile Val Ile Ser Ala Met Val Leu Cys Leu Glu Asn Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gln Thr Ile Asp Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Ser Asp Thr Asn Gly Cys Lys Leu Ala Trp Arg Lys Met Glu Asp Ser 
                  35                  40                  45              
          Cys Asn Val Ser Asp Pro Gly Asn Pro Cys Lys Met Lys Asp Ser Ser 
              50                  55                  60                  
          Asn Cys Asn Leu Ser Ile Gln Ser Leu Val Glu Asn Asn Phe Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Cys Leu Cys Thr Gly Asn Leu His Cys Thr Ile Asn Lys Leu 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Lys Lys Cys Ile Asn Glu Ser Asp Asn Met Lys Glu Asp Asn 
                      100                 105                 110         
          Gln Ser Lys Trp Asn Leu Thr Thr Leu Pro Tyr Asn Gly Ile Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Gln Ser Cys Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val 
              130                 135                 140                 
          Cys Asn Ala Gln Leu Ala Pro Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Leu Cys Asp Val Lys His Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Met Pro Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys 
                      180                 185                 190         
          Ala Pro Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Cys Ala Val Asn Ile Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Asn Val 
              210                 215                 220                 
          Ile His Ser Cys Arg Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg Arg Tyr Arg Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Gln Trp Lys Cys Trp Gln Gln Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp 
                          245                 250                 255     
          Glu Phe Cys Ile Ser Thr Leu Ser Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly 
                      260                 265                 270         
          Ser Asp Asp Cys Lys Ala Ala Tyr Ile Gly Ile Leu Gly Thr Val Leu 
                  275                 280                 285             
          Gln Ala Gln Cys Thr Cys Arg Thr Ile Thr Gln Gly Glu Glu Ser Leu 
              290                 295                 300                 
          Cys Lys Ile Phe Gln His Met Leu His Arg Arg Ser Cys Phe Asn Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Thr Leu Ser Asn Val Lys Gly Ile Ala Leu His Lys Arg Lys His 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Glu Ile Thr Leu Ser Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu 
                      340                 345                 350         
          Val Ile Tyr Ala Val Met Cys Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Met Leu Lys Leu Arg Thr Ser Arg Ile Ser Ser Gln Thr Arg 
              370                 375                 380                 
          Asp His Ser Pro Val Gln Ile Leu Glu Glu Leu 
          385                 390                 395 
          <![CDATA[<210>  1836]]>
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          <![CDATA[<223>  GFRAL蛋白質- 牛]]>
          <![CDATA[<400>  1836]]>
          Pro Leu Ile Val Val Ile Gln Ala Val Gly Leu Cys Leu Asn Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ser Gln Thr Thr Asp Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Leu Cys Leu Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Ala Asp Gly Cys Lys His Ala Trp Arg Ile Met Glu Asp Ala Cys 
                  35                  40                  45              
          Asn Val Ser Gly Asn Thr Cys Gln Met Lys Asn Ser Ser Ser Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ile Gln Ser Leu Val Glu Ser Asn Leu Gln Phe Lys Asp Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Cys Phe Asp Asp Leu Tyr Cys Thr Phe Asn Lys Leu Leu Gly Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Cys Ile Asn Glu Ser Asp Asn Ile Lys Glu Asp Asn Lys Tyr Lys 
                      100                 105                 110         
          Trp Asn Leu Thr Thr Leu Ser Tyr His Gly Gly Arg Gly Val Gln Ser 
                  115                 120                 125             
          Cys Leu Glu Val Ala Glu Val Cys Ile Gly Asp Ala Leu Cys Asn Ala 
              130                 135                 140                 
          Gln Leu Ala Leu Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asp Gly Lys Leu Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Val Lys His Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln Asn Met 
                          165                 170                 175     
          Pro Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala Pro Ala 
                      180                 185                 190         
          Asp Glu Pro Cys Gln Gln Ser Arg Glu Ala Leu His Ser Arg Pro Cys 
                  195                 200                 205             
          Ala Val Asn Arg Val Pro Thr Pro Thr Cys Leu Asp Val Ile His Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Gln Asp Asp Glu Leu Cys Arg Arg Arg Tyr Arg Ile Phe Gln Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Cys Trp Gln His Val Met Arg Lys Cys His Glu Asp Glu Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Ile Gly Thr Leu Ser Lys Gln Asp Leu Ala Cys Ser Gly Ser Asp Asp 
                      260                 265                 270         
          Cys Lys Ala Ala Tyr Ile Gly Thr Leu Gly Thr Val Leu Gln Gly Gln 
                  275                 280                 285             
          Cys Thr Cys Arg Thr Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu Cys Lys Thr 
              290                 295                 300                 
          Phe Gln His Met Leu His Arg Lys Ser Cys Phe Asn Asn Lys Pro Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Asn Leu Lys 
          <![CDATA[<210>  1837]]>
          <![CDATA[<211>  395]]>
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          <![CDATA[<213>  豬]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GFRAL蛋白質-豬]]>
          <![CDATA[<400>  1837]]>
          Ser Val Ile Ala Val Leu Gln Ala Val Gly Leu Tyr Leu Glu Asn Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gln Thr Thr Asp Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Leu Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Asn Asp Thr Asp Gly Cys Lys Gln Ala Trp Arg Ile Met Glu Asp Ala 
                  35                  40                  45              
          Cys Asn Val Ser Asp Pro Gly Asn Thr Cys Gln Met Lys Asp Ser Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Cys Asn Gln Ser Ile Gln Ser Leu Ala Glu Ser Asn Phe Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asp Cys Leu Cys Ser Asp Asp Leu Tyr Cys Thr Val Asn Asn Leu 
                          85                  90                  95      
          Ile Gly Lys Lys Cys Thr Asn Glu Ser Asp Asn Met Lys Glu Asp Gly 
                      100                 105                 110         
          Val Phe Lys Arg Asn Leu Thr Ala Pro Ser Tyr His Gly Ile Arg Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Gln Ser Cys Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Arg Asp Thr Val 
              130                 135                 140                 
          Cys Asn Ala Gln Leu Ala Leu Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Leu Cys Asp Val Lys His Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Met Pro Phe Asn Val Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys 
                      180                 185                 190         
          Ala Pro Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Cys Ala Leu Asn Arg Val Pro Ala Pro Thr Cys Leu Asp Val 
              210                 215                 220                 
          Ile Arg Ser Cys Gln Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg Arg Tyr Arg Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Gln Ala Lys Cys Trp Gln His Val Thr Ala Lys Cys His Asp Asp 
                          245                 250                 255     
          Glu Thr Cys Ile Ser Thr Leu Asn Lys Gln Asp Phe Thr Cys Ser Arg 
                      260                 265                 270         
          Ser Asp Asp Cys Lys Ala Ala Tyr Met Gly Thr Leu Gly Thr Ala Leu 
                  275                 280                 285             
          Gln Gly Gln Cys Thr Cys Arg Thr Thr Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu 
              290                 295                 300                 
          Cys Lys Ile Phe Gln His Met Leu His Gly Lys Ser Cys Phe Asn Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Thr Leu Ser Asn Val Lys Gly Ile Ala Leu His Lys Arg Lys His 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Glu Ile Ser Leu Ser Gly Cys Gln Ser Pro Phe Asn Gly Glu 
                      340                 345                 350         
          Val Ile Tyr Ala Val Met Cys Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Met Phe Lys Leu Arg Asn Phe Arg Ile Ser Ser Gln Thr Arg 
              370                 375                 380                 
          Asp Pro Ser Pro Ile Gln Ile Pro Gly Glu Pro 
          385                 390                 395 
          <![CDATA[<210>  1838]]>
          <![CDATA[<211>  220]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  灰倉鼠]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GFRAL蛋白質- 中國倉鼠(胺基酸169-388)]]>
          <![CDATA[<400>  1838]]>
          Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn Leu Cys Asp Val Lys His Cys Gln Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln Asn Met Pro Phe Asn Thr Ala Gln Met 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Lys Glu Thr Leu His Ser Lys Pro Cys Ala Leu Asn Val Val Pro Pro 
              50                  55                  60                  
          Pro Thr Cys Leu Ser Val Ile His Thr Cys Arg Asn Asp Glu Leu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Thr Arg Tyr Gln Thr Phe Gln Ser Glu Cys Trp Phe His Val Met 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Cys His Glu Asp Glu Thr Cys Ile Gly Thr Leu Gly Lys Gln 
                      100                 105                 110         
          Asp Leu Ile Cys Ser Gly Ser Asp Ser Cys Arg Ala Ala Tyr Leu Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Phe Gly Thr Val Leu Gln Val Pro Cys Ala Cys Arg Ser Ile Thr 
              130                 135                 140                 
          Gln Asp Glu Glu Pro Leu Cys Met Thr Phe Gln His Met Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro Thr Pro Asn Val Lys Asp Ile Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Tyr Lys Gly Lys His Ser Lys Glu Ile Thr Leu Thr Gly Phe Glu Ser 
                      180                 185                 190         
          Pro Phe Asn Gly Glu Leu Val Tyr Ala Val Leu Cys Met Val Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Cys Gly Ile Leu Phe Leu Val Met Leu Lys Leu Arg 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210>  1839]]>
          <![CDATA[<211>  319]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  鴨嘴獸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GFRAL蛋白質-鴨嘴獸]]>
          <![CDATA[<400>  1839]]>
          Met Lys His Tyr Phe Leu Phe Val Val Leu Met Leu Gly Phe Lys Cys 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Ala Ser Leu Thr Thr Gly Cys Leu His Leu Arg Lys Gln Cys 
                      20                  25                  30          
          Val Ser Ala Met Asp Gly Cys Glu Ser Ala Trp Ala Val Ile Glu Asp 
                  35                  40                  45              
          Val Cys Asn Val Ser Gly His Asn Cys Thr Met Lys Glu Ser Leu Asn 
              50                  55                  60                  
          Cys Asn Leu Ser Ile Gln Leu Leu Ala Asp Arg Tyr Pro Ala Phe Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Cys Leu Cys Ala Glu Asp Ile Ser Cys Ser Ala Thr Asn Phe Leu 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Lys Cys Ile Ile Lys Thr Glu Asn Glu His Lys Asp Lys Asn 
                      100                 105                 110         
          Ile Lys Ser Leu Trp Asn Ser Thr Ser Leu Leu Gln His Gly Phe Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Arg Ser Cys Leu Glu Val Thr Val Ala Cys Val Gly Asp Thr 
              130                 135                 140                 
          Val Cys Asn Lys Gln Leu Ala Arg Phe Leu Lys Asp Cys Ser Thr His 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ser Leu Cys Asn Met Asn Gln Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe 
                          165                 170                 175     
          Tyr Gln Asn Ile Pro Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp 
                      180                 185                 190         
          Cys Ala Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala Leu His 
                  195                 200                 205             
          Ser Lys Pro Cys Ala Val Asn Val Val Pro Thr Pro Ser Cys Leu Asn 
              210                 215                 220                 
          Val Ile Arg Ser Cys Arg Asp Asp Glu Leu Cys Arg Gln Arg Phe Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Phe Gln Ser Lys Cys Trp Gln Asp Met Asp Lys Cys Ser Asp Asp 
                          245                 250                 255     
          Glu Thr Cys Ile Val Thr Leu Asn Lys Glu Asn Ile Thr Cys Ser Arg 
                      260                 265                 270         
          Asn Glu Glu Cys Arg Glu Ala Tyr Ile Gly Thr Leu Gly Thr Tyr Leu 
                  275                 280                 285             
          His Val Gln Cys Thr Cys Ser Thr Leu Ser Leu Thr Glu Glu Tyr Leu 
              290                 295                 300                 
          Cys Lys Ile Phe His His Ile Leu His Ser Arg Ser Cys Phe Ser 
          305                 310                 315                 
          <![CDATA[<210>  1840]]>
          <![CDATA[<211>  168]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  灰倉鼠]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GFRAL蛋白質- 中國倉鼠(胺基酸1-168)]]>
          <![CDATA[<400>  1840]]>
          Met Asp Val Leu Leu Asn His Ser Phe Thr Ser Phe Ile Glu Glu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Pro Ser Asp Leu Val Pro Arg Ser Asn Val Thr Gln Gly Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Arg Glu Asp Thr Phe Leu Thr Ala Glu Arg Lys Asp Asp Cys Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ala Glu Ala Cys Gln Glu Ser Val His Cys Ser Leu Leu His 
              50                  55                  60                  
          Glu Asn Phe Lys Lys Ala Cys Gly Lys Gly Thr Ala Gln Cys His Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ser Gly Gln Gln Phe Cys Val Ala Leu Arg Glu Ser Leu Arg Glu 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Leu Trp Asp Cys Gln Cys Gly Phe Pro Leu Glu Gly Asp Cys 
                      100                 105                 110         
          Ile Arg Ile Trp Lys Gly Leu Phe Glu Asp Ile Cys Ile Glu Asp Thr 
                  115                 120                 125             
          Gln Ile Asn Gln Ile Ala Thr Phe Ser Gln Asp Asn Glu Asp Arg Leu 
              130                 135                 140                 
          Lys Glu Asp Ile Ala Ser Asp Asn Leu Lys Lys Asp Asn Lys Phe Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asp Leu Thr Thr Leu His His 
                          165             
          <![CDATA[<210>  1841]]>
          <![CDATA[<211>  308]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  彌猴]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GDF15蛋白質 -恆河猴 ]]>
          <![CDATA[<400>  1841]]>
          Met Pro Gly Gln Glu Leu Lys Thr Leu Asn Gly Ser Gln Met Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Leu Leu Val Leu Leu Trp Pro Pro His Gly Gly Ala Met Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Ala Ser Arg Ala Ser Phe Pro Gly Pro Ser Asp Leu His Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Ser Arg Phe Arg Glu Leu Arg Lys Arg Tyr Glu Asp Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Thr Arg Leu Arg Ala Asn Gln Ser Trp Glu Asp Ser Asn Thr Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Gln Ala Pro Glu Val Arg Ile Leu Thr Pro Glu Val Arg Leu Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser Gly Gly His Leu His Leu Arg Ile Ser Arg Ala Val Leu Pro Glu 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Pro Glu Ala Ser Arg Ile His Arg Ala Leu Phe Arg Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Pro Thr Ala Ser Arg Ser Trp Asp Val Thr Arg Pro Leu Arg Arg Gln 
              130                 135                 140                 
          Leu Arg Leu Ala Arg Pro Gln Ala Pro Ala Leu His Leu Arg Leu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Pro Ser Gln Ser Asp Gln Leu Leu Val Lys Ser Ser Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Arg Pro Gln Leu Glu Leu His Leu Arg Leu Arg Ala Ala Arg Gly Arg 
                      180                 185                 190         
          Arg Arg Ala Arg Ala Arg Asn Gly Asp Arg Cys Pro Leu Gly Pro Gly 
                  195                 200                 205             
          Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val His Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Glu Ala Asn Met His Ala Gln 
                          245                 250                 255     
          Ile Lys Met Asn Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro 
                      260                 265                 270         
          Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp 
              290                 295                 300                 
          Cys His Cys Val 
          305             
          <![CDATA[<210>  1842]]>
          <![CDATA[<211>  308]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GDF15蛋白質 - 長臂猿]]>
          <![CDATA[<400>  1842]]>
          Met Pro Arg Gln Glu Pro Arg Met Leu Asn Gly Ser Gln Met Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Leu Leu Val Leu Ser Trp Pro Pro His Gly Gly Ala Leu Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Ala Ser Pro Ala Ser Phe Pro Gly Pro Ser Glu Leu His Ser 
                  35                  40                  45              
          Lys Asp Ser Arg Phe Arg Glu Leu Arg Lys Arg Tyr Glu Asp Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Thr Arg Leu Arg Val Asn Gln Ser Trp Glu Asp Leu Asn Thr Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Val Pro Ala Pro Ala Val Arg Ile Leu Thr Pro Glu Val Arg Leu Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser Gly Gly His Leu His Leu Arg Ile Ser Arg Ala Ala Leu Pro Glu 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Pro Glu Ala Ser Arg Leu His Arg Ala Leu Phe Arg Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Pro Thr Ala Ser Arg Ser Trp Asp Val Thr Arg Pro Leu Arg Arg Gln 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Leu Ala Arg Pro Gln Ala Pro Ala Leu His Leu Arg Leu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Arg Ser Arg Ser Asp Gln Leu Leu Ala Glu Ser Ser Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Arg Pro Gln Leu Glu Leu His Leu Arg Pro Gln Ala Ala Arg Gly Arg 
                      180                 185                 190         
          Arg Arg Ala Arg Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly 
                  195                 200                 205             
          Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln 
                          245                 250                 255     
          Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro 
                      260                 265                 270         
          Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp 
              290                 295                 300                 
          Cys His Cys Ile 
          305             
          <![CDATA[<210>  1843]]>
          <![CDATA[<211>  308]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GDF15蛋白質 - 黑猩猩]]>
          <![CDATA[<400>  1843]]>
          Met Pro Arg Gln Glu Leu Arg Thr Leu Asn Gly Ser Gln Met Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Leu Leu Val Leu Ser Trp Pro Pro His Gly Gly Ala Leu Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Ala Ser Arg Ala Ser Phe Ser Gly Pro Ser Glu Leu His Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Ala Arg Phe Arg Glu Leu Arg Lys Arg Tyr Glu Asp Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Thr Arg Leu Arg Ala Asn Gln Ser Trp Glu Asp Ser Asn Thr Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Val Pro Ala Pro Ala Val Arg Ile Leu Thr Pro Glu Val Arg Leu Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser Gly Gly His Leu His Leu Arg Ile Ser Arg Ala Ala Leu Pro Glu 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Pro Glu Ala Ser Arg Leu His Arg Ala Leu Phe Arg Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Pro Thr Ala Ala Arg Ser Trp Asp Val Thr Arg Pro Leu Arg Arg Gln 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Leu Ala Arg Pro Gln Ala Pro Ala Leu His Leu Arg Leu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Pro Ser Gln Ser Asp Gln Leu Leu Ala Glu Ser Ser Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Arg Pro Gln Leu Glu Leu His Leu Arg Ser Arg Ala Ala Arg Gly Leu 
                      180                 185                 190         
          Arg Arg Ala Arg Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly 
                  195                 200                 205             
          Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Trp Ser Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln 
                          245                 250                 255     
          Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro 
                      260                 265                 270         
          Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp 
              290                 295                 300                 
          Cys His Cys Ile 
          305             
          <![CDATA[<210>  1844]]>
          <![CDATA[<211>  308]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GDF15蛋白質 -猩猩]]>
          <![CDATA[<400>  1844]]>
          Met Pro Arg Gln Glu Leu Arg Thr Leu Asn Gly Phe Gln Met Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Leu Leu Val Leu Ser Trp Pro Pro His Gly Gly Ala Leu Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Ala Ser Arg Ala Ser Phe Pro Gly Pro Ser Asp Leu His Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Ser Arg Phe Arg Glu Leu Arg Lys Arg Tyr Glu Asp Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Thr Arg Leu Arg Ala Asn Gln Ser Trp Glu Asp Ser Asn Thr Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Val Pro Ala Pro Ala Val Arg Ile Leu Thr Pro Glu Val Arg Leu Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser Gly Gly His Leu His Leu Arg Ile Ser Arg Ala Ala Leu Pro Glu 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Pro Glu Ala Ser Arg Leu His Arg Ala Leu Phe Arg Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Pro Thr Ala Ser Arg Ser Trp Asp Val Thr Arg Leu Leu Arg Arg Gln 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Leu Ala Arg Pro Gln Ala Pro Ala Leu His Leu Arg Leu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Pro Ser Gln Ser Asp Gln Leu Leu Ala Glu Ser Ser Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Arg Pro Gln Leu Glu Leu His Leu Arg Pro Arg Ala Ala Arg Gly Arg 
                      180                 185                 190         
          Arg Arg Ala Arg Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly 
                  195                 200                 205             
          Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln 
                          245                 250                 255     
          Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro 
                      260                 265                 270         
          Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp 
              290                 295                 300                 
          Cys His Cys Ile 
          305             
          <![CDATA[<210>  1845]]>
          <![CDATA[<211>  308]]>
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          <![CDATA[<400>  1845]]>
          Met Pro Gly Gln Arg Pro Ala Ala Pro His Arg Ser Arg Met Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Met Leu Leu Met Phe Ser Trp Leu Arg Ser Gly Gly Ala Leu Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Thr Gln Glu His Leu Gln Thr Phe Gln Gly Pro Ser Asn Val His Ser 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Asp Ile Ser Arg Phe Arg Glu Leu Arg Lys Arg Tyr Glu Asp 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Thr Arg Leu Arg Ala Asn Gln Thr Trp Glu Asp Ser Asn Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Leu Ile Pro Pro Pro Gln Val Arg Ile Val Thr Pro Lys Leu Arg 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Pro Gly Gly His Leu His Leu Arg Ile Pro Arg Val Asn Leu 
                      100                 105                 110         
          Thr Glu Gly Leu Pro Ala Ala Ser Arg Leu His Arg Ala Leu Leu Arg 
                  115                 120                 125             
          Leu Ser Pro Lys Ala Trp Ser Ser Trp Asp Val Thr Arg Pro Leu Arg 
              130                 135                 140                 
          Arg Gln Leu Arg Leu Gly Gly Ser Arg Gly Pro Ser Ile Arg Leu Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Leu Ala Arg Pro Asp Gln Leu Gln Glu Ala Leu Pro Ser Ala Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Gln Leu Glu Leu His Trp Arg Pro Ser Ala Thr Arg Gly Arg Arg 
                      180                 185                 190         
          His Ala His Ala His Thr Arg Asp Gly Cys Pro Leu Gly Glu Gly Arg 
                  195                 200                 205             
          Cys Cys His Leu Gln Ser Leu Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp 
              210                 215                 220                 
          Ala Asp Trp Val Leu Ala Pro Arg Glu Leu Asp Val Arg Met Cys Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Cys Pro Ser His Phe Arg Ser Ala Asn Thr His Ala Gln Met 
                          245                 250                 255     
          Gln Ala Arg Leu His Gly Leu Asn Pro Asp Ala Ala Pro Ala Pro Cys 
                      260                 265                 270         
          Cys Val Pro Ala Ser Tyr Glu Pro Val Val Leu Met His Gln Asp Ser 
                  275                 280                 285             
          Asp Gly Arg Val Ser Leu Thr Pro Phe Asp Asp Leu Val Ala Lys Asp 
              290                 295                 300                 
          Cys His Cys Val 
          305             
          <![CDATA[<210>  1846]]>
          <![CDATA[<211>  308]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  豬]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GDF15蛋白質 - 豬]]>
          <![CDATA[<400>  1846]]>
          Met Pro Gly Gln Leu Pro Ser Pro Pro Arg Arg Ser Pro Thr Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Met Leu Leu Met Leu Ser Trp Leu Pro Ser Gly Gly Ala Leu Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Gln Glu His Leu Pro Ala Leu Pro Gly Pro Ser Asp Val His Ser 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Asp Val Ser Arg Phe Arg Glu Leu Arg Lys Arg Tyr Glu Asp 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Thr Arg Leu Arg Ala Asn Gln Thr Trp Glu Asp Ser Asn Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Leu Ile Pro Ala Pro Gln Val Arg Ile Val Thr Pro Lys Phe Arg 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Pro Gly Gly His Leu His Leu Arg Ile Pro Arg Val Asn Leu 
                      100                 105                 110         
          Thr Glu Gly Leu Pro Ala Ala Ser Arg Leu His Arg Ala Leu Leu Arg 
                  115                 120                 125             
          Leu Ser Pro Thr Ala Arg Ser Ser Trp Asp Val Thr Arg Pro Leu Arg 
              130                 135                 140                 
          Arg Gln Leu Ser Val Gly Gly Ser Arg Gly Ser Ala Ile His Leu Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Leu Gln Arg Pro Asp Gln Leu Leu Glu Ala Leu Pro Ala Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Pro Gln Leu Glu Leu His Trp Arg Pro Ser Ser Thr Arg Gly Arg Arg 
                      180                 185                 190         
          Asn Thr His Ala His Thr Arg Asp Gly Cys Pro Leu Gly Thr Gly Arg 
                  195                 200                 205             
          Cys Cys Arg Leu Gln Ser Leu Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp 
              210                 215                 220                 
          Ala Asp Trp Val Leu Ala Pro Arg Glu Leu Asp Val Arg Met Cys Val 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Cys Pro Ser His Phe Arg Ser Ala Asn Thr His Ala Gln Met 
                          245                 250                 255     
          Gln Ala Arg Leu His Gly Leu Asn Pro Asp Ala Ala Pro Ala Pro Cys 
                      260                 265                 270         
          Cys Val Pro Ala Ser Tyr Glu Pro Val Val Leu Met His Gln Asp Ser 
                  275                 280                 285             
          Asp Gly Arg Val Ser Leu Thr Pro Phe Asp Asp Leu Val Ala Lys Asp 
              290                 295                 300                 
          Cys His Cys Val 
          305             
          <![CDATA[<210>  1847]]>
          <![CDATA[<211>  307]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  犬]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GDF15蛋白質 - 犬]]>
          <![CDATA[<400>  1847]]>
          Met Pro Gly Gln Gly Pro Ala Pro Ala His Cys Ser Pro Met Leu Val 
          1               5                   10                  15      
          Ile Leu Val Met Leu Ser Trp Leu Pro Ser Gly Gly Ala Leu Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Gln Glu His Leu Pro Ala Phe Pro Gly Pro Ser Asp Pro His Ser 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Asp Val Ser Arg Ile Gln Glu Leu Arg Lys Arg Tyr Glu His 
              50                  55                  60                  
          Leu Gln Thr Lys Leu Arg Leu Asn Gln Gly Trp Ala Asp Ser Asn Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Leu Val Pro Ala Thr Arg Val Arg Ile Leu Thr Pro Lys Leu Arg 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Pro Arg Gly His Leu His Leu Arg Ile Ala Arg Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Thr Ala Gly Leu Pro Ala Ala Ser Arg Leu His Arg Ala Leu Leu Arg 
                  115                 120                 125             
          Leu Ser Pro Thr Glu Pro Ser Ser Trp Asp Val Thr Arg Pro Leu Gln 
              130                 135                 140                 
          Arg Gln Leu Ser Arg Val Gly Ser Arg Thr Pro Thr Leu Arg Leu Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Leu Pro Arg Trp Asp Arg Ser Arg Ala Leu Pro Ser Ala Arg Pro 
                          165                 170                 175     
          Gln Leu Glu Leu His Trp Arg Pro Arg Ala Ala Arg Gly Arg Arg Asn 
                      180                 185                 190         
          Ala His Ala His Ala Arg Asp Gly Cys Pro Leu Gly Glu Gly Arg Cys 
                  195                 200                 205             
          Cys Arg Leu Gln Ser Leu Arg Ala Ser Leu Gln Asp Leu Gly Trp Ala 
              210                 215                 220                 
          Asn Trp Val Val Ala Pro Arg Glu Leu Asp Val Arg Met Cys Val Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ser Ala Asn Thr His Ala Gln Met Gln 
                          245                 250                 255     
          Ala Arg Leu His Gly Leu Asn Pro Asp Ala Ala Pro Ala Pro Cys Cys 
                      260                 265                 270         
          Val Pro Ala Ser Tyr Glu Pro Val Val Leu Met His Gln Asp Ser Asp 
                  275                 280                 285             
          Gly Arg Val Ser Leu Thr Pro Phe Asp Asp Leu Val Ala Lys Asp Cys 
              290                 295                 300                 
          His Cys Val 
          305         
          <![CDATA[<210>  1848]]>
          <![CDATA[<211>  308]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  大熊貓]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GDF15蛋白質 - 大熊貓 ]]>
          <![CDATA[<400>  1848]]>
          Met Pro Gly Gln Gly Leu Thr Pro Pro Pro Gly Ser Pro Met Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Met Leu Leu Met Phe Ser Trp Leu Pro Ser Gly Gly Ala Leu Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Gln Glu His Leu Pro Ala Phe Pro Gly Pro Ser Asp Thr His Ser 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Asp Val Ser Arg Ala Gln Glu Phe Arg Lys Arg Tyr Ala His 
              50                  55                  60                  
          Leu Gln Thr Arg Leu Trp Leu Asn Gln Ser Arg Ala Asp Ser Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Leu Ile Pro Ala Ala Gln Val Arg Ile Leu Thr Pro Lys Leu Arg 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Ser Gly Gly His Leu His Leu Arg Ile Ala Arg Ala Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Thr Glu Gly Leu Pro Ala Ala Ser Arg Leu His Arg Ala Leu Leu Arg 
                  115                 120                 125             
          Leu Ser Pro Thr Glu Pro Ser Ser Trp Asp Val Thr Arg Pro Leu Gln 
              130                 135                 140                 
          Arg Gln Leu Ser Leu Gly Gly Ser Arg Ala Pro Val Leu Arg Leu Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Leu Pro Gln Trp Asp Pro Leu Gly Ala Thr Leu Pro Ser Ala Arg 
                          165                 170                 175     
          Pro Gln Leu Glu Leu His Trp Arg Pro Arg Ala Ala Arg Gly Arg Arg 
                      180                 185                 190         
          Asn Ala His Ala His Gly Gly Asp Gly Cys Pro Leu Gly Glu Gly Arg 
                  195                 200                 205             
          Cys Cys Arg Leu Gln Ser Leu Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp 
              210                 215                 220                 
          Ala Asp Trp Val Val Ala Pro Arg Glu Leu Asp Val Arg Met Cys Val 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ser Ala Asn Thr His Ala Gln Met 
                          245                 250                 255     
          Gln Ala Arg Leu His Gly Leu Asn Pro Glu Ala Ala Pro Ala Pro Cys 
                      260                 265                 270         
          Cys Val Pro Ala Ser Tyr Glu Pro Val Val Leu Met His Gln Asp Ser 
                  275                 280                 285             
          Asp Gly Arg Val Ser Leu Thr Pro Phe Asp Asp Leu Val Ala Lys Asp 
              290                 295                 300                 
          Cys His Cys Val 
          305             
          <![CDATA[<210>  1849]]>
          <![CDATA[<211>  298]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  貂]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GDF15蛋白質 -雪貂]]>
          <![CDATA[<400>  1849]]>
          His Ser Ser Pro Met Leu Pro Val Leu Leu Met Phe Ser Trp Leu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Gly Ala Leu Ser Leu Ala Gln Glu Arg Leu Pro Ala Phe Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Pro Ser Asp Ala His Ser Ser Met Asp Ile Ser Arg Ala Gln Glu 
                  35                  40                  45              
          Phe Arg Lys His Tyr Glu His Leu Gln Thr Arg Leu Arg Leu Asn Gln 
              50                  55                  60                  
          Ser Trp Gly Asp Ser Asn Ser Asp Leu Asn Leu Thr Ala Pro Val Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Leu Thr Pro Lys Leu Arg Leu Gly Pro Gly Gly His Leu His Leu 
                          85                  90                  95      
          Arg Ile Ala Leu Ala Asp Leu Thr Glu Gly Leu Pro Ala Thr Ser Arg 
                      100                 105                 110         
          Leu His Gln Ala Leu Leu Arg Leu Ser Pro Met Glu Pro Ser Ser Trp 
                  115                 120                 125             
          Asp Val Thr Arg Pro Leu Gln Arg Gln Leu Ser Leu Gly Gly Ser Arg 
              130                 135                 140                 
          Ala Ser Ala Leu His Leu Arg Leu Leu Pro Arg Leu Asn Arg Leu Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Thr Leu Pro Ser Ala Arg Pro Gln Leu Glu Leu His Trp Arg Pro 
                          165                 170                 175     
          Ser Ala Ala Arg Gly Arg Arg Asp Ala His Ala His Ala Gly Asp Gly 
                      180                 185                 190         
          Cys Pro Leu Gly Glu Gly Arg Cys Cys Arg Leu Gln Ser Leu Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asn Trp Val Val Ala Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Leu Asp Val Arg Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Asn Thr His Ala Gln Met Gln Ala Arg Leu His Gly Leu Asn Pro 
                          245                 250                 255     
          Asp Ala Ala Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Glu Pro Val 
                      260                 265                 270         
          Val Leu Leu His Gln Asp Ser Asp Gly Arg Val Ser Leu Thr Pro Phe 
                  275                 280                 285             
          Asp Asp Leu Val Ala Lys Asp Cys His Cys 
              290                 295             
          <![CDATA[<210>  1850]]>
          <![CDATA[<211>  303]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GDF15蛋白質 - 小鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1850]]>
          Met Ala Pro Pro Ala Leu Gln Ala Gln Pro Pro Gly Gly Ser Gln Leu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Phe Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ser Trp Pro 
                      20                  25                  30          
          Ser Gln Gly Asp Ala Leu Ala Met Pro Glu Gln Arg Pro Ser Gly Pro 
                  35                  40                  45              
          Glu Ser Gln Leu Asn Ala Asp Glu Leu Arg Gly Arg Phe Gln Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Arg Leu His Ala Asn Gln Ser Arg Glu Asp Ser Asn Ser Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Pro Asp Pro Ala Val Arg Ile Leu Ser Pro Glu Val Arg Leu 
                          85                  90                  95      
          Gly Ser His Gly Gln Leu Leu Leu Arg Val Asn Arg Ala Ser Leu Ser 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Leu Pro Glu Ala Tyr Arg Val His Arg Ala Leu Leu Leu Leu 
                  115                 120                 125             
          Thr Pro Thr Ala Arg Pro Trp Asp Ile Thr Arg Pro Leu Lys Arg Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Leu Arg Gly Pro Arg Ala Pro Ala Leu Arg Leu Arg Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Pro Asp Leu Ala Met Leu Pro Ser Gly Gly Thr Gln Leu Glu 
                          165                 170                 175     
          Leu Arg Leu Arg Val Ala Ala Gly Arg Gly Arg Arg Ser Ala His Ala 
                      180                 185                 190         
          His Pro Arg Asp Ser Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys His Leu 
                  195                 200                 205             
          Glu Thr Val Gln Ala Thr Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ser Asp Trp Val 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Pro Arg Gln Leu Gln Leu Ser Met Cys Val Gly Glu Cys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          His Leu Tyr Arg Ser Ala Asn Thr His Ala Gln Ile Lys Ala Arg Leu 
                          245                 250                 255     
          His Gly Leu Gln Pro Asp Lys Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ser 
                      260                 265                 270         
          Ser Tyr Thr Pro Val Val Leu Met His Arg Thr Asp Ser Gly Val Ser 
                  275                 280                 285             
          Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Val Ala Arg Gly Cys His Cys Ala 
              290                 295                 300             
          <![CDATA[<210>  1851]]>
          <![CDATA[<211>  301]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  豚鼠]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  GDF15蛋白質 - 天竺鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1851]]>
          Met Pro Ala Leu Gly Phe Thr Leu Leu Leu Leu Ala Ala Val Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Pro Gly Gly Ala Ser Gly Pro Ala Glu Lys Leu Pro Ala Glu 
                      20                  25                  30          
          Pro Asp Pro Asp Leu Asp Pro Asp Arg Asp Pro Asp Pro Ala Ala His 
                  35                  40                  45              
          Pro Ala Arg Glu Leu Arg Arg Arg Phe Glu Asp Leu Leu Ala Arg Leu 
              50                  55                  60                  
          Arg Ala Asn Arg Ser Ala Asp Ala Leu Pro Ala Glu Arg Ser Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Val His Thr Leu Thr Pro Asp Val Arg Arg Gly His Asp Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser Leu His Leu Arg Ile Pro Arg Ala Ser Leu Pro Pro Gly Val Pro 
                      100                 105                 110         
          Arg Ala Ser Arg Val Gln His Ala Leu Leu Arg Leu Ser Pro Glu Thr 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Pro Trp Asp Val Thr Arg Pro Leu Gln Arg Gln Leu Arg Leu 
              130                 135                 140                 
          Leu Asp Pro Arg Ala Pro Ala Leu Leu Leu His Leu Trp Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Arg Trp Arg Glu Leu Ser Ser Ala Pro Pro Arg Leu Glu Leu His 
                          165                 170                 175     
          Leu Arg Thr Arg Ser Ala Arg Gly Arg Arg Ser Thr Arg Met Arg Thr 
                      180                 185                 190         
          Arg Asp Asp Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Ser Leu Gln Asp Leu Gly Trp Thr Asp Trp Val Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Arg Glu Leu His Val Gly Ile Cys Met Gly Glu Cys Pro Ser Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Arg Ser Ala Asn Thr His Ala Gln Val Lys Ala Arg Leu His Gly 
                          245                 250                 255     
          Leu Lys Pro Asp Ser Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ser Ser Tyr 
                      260                 265                 270         
          Asp Leu Val Val Leu Met His Lys Thr Asp Gly Gly Ile Ala Leu His 
                  275                 280                 285             
          Thr Tyr Asp Asp Leu Ile Ala Lys Gly Cys His Cys Ala 
              290                 295                 300     
          <![CDATA[<210>  1852]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(1C1)]]>
          <![CDATA[<400>  1852]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ile Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Leu Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  1]]>853
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(3P10)]]>
          <![CDATA[<400>  1853]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Val Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Met Glu Glu Asp Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1854]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(12A3)]]>
          <![CDATA[<400>  1854]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  1855]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(1B3)]]>
          <![CDATA[<400>  1855]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Tyr Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  1856]]>
          <![CDATA[<211>  103]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(2B3)]]>
          <![CDATA[<400>  1856]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Phe Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Thr Phe Gly Gly 
                          85                  90                  95      
          Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100             
          <![CDATA[<210>  1857]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  V]]>L結構域(2B11)
          <![CDATA[<400>  1857]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Asn Leu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  1858]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(2B8)]]>
          <![CDATA[<400>  1858]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Pro Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Thr Trp Phe Gln Gln Glu Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Gln Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Tyr Gly Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  1859]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(22N5)]]>
          <![CDATA[<400>  1859]]>
          Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Thr Lys Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Val Ser Ser Leu Glu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Val Glu Phe Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  1860]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(P1B6)]]>
          <![CDATA[<400>  1860]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Ile Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Tyr Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  1861]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(P8G4)]]>
          <![CDATA[<400>  1861]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Asn Asn Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  1862]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(8D8]]>)
          <![CDATA[<400>  1862]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys His Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  1863]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(2A9)]]>
          <![CDATA[<400>  1863]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ile Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Met Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  1864]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(8C10)]]>
          <![CDATA[<400>  1864]]>
          Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ser Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro His 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  1865]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(24G2)]]>
          <![CDATA[<400>  1865]]>
          Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Asn Ser Val Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  1866]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(2J23)]]>
          <![CDATA[<400>  1866]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Val Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1867]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(6N16)]]>
          <![CDATA[<400>  1867]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ala Pro Leu Ile Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Gly 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Glu Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Cys Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1868]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(5A20)]]>
          <![CDATA[<400>  1868]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          His Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Phe Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Phe Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1869]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(17J16)]]>
          <![CDATA[<400>  1869]]>
          Asp Val Ala Leu Thr Gln Ile Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Arg Leu Gly Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Gln Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1870]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(1A3)]]>
          <![CDATA[<400>  1870]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln His 
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Thr Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1871]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(P1H8)]]>
          <![CDATA[<400>  1871]]>
          Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1872]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(25M22)]]>
          <![CDATA[<400>  1872]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Phe Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1873]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(19K19)]]>
          <![CDATA[<400>  1873]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1874]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(5F12)]]>
          <![CDATA[<400>  1874]]>
          Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1875]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(6G9)]]>
          <![CDATA[<400>  1875]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Asp Ser Gly Ile Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Val Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Glu 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1876]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(1A3)]]>
          <![CDATA[<400>  1876]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Ile Pro Asn Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Trp Leu Leu Arg Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1877]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(P1B6)]]>
          <![CDATA[<400>  1877]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Thr His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Pro Ile Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Asp Ser Ala Trp Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ala 
                  115         
          <![CDATA[<210>  1878]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(P1H8)]]>
          <![CDATA[<400>  1878]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gln Gly Pro Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  1879]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(P8G4)]]>
          <![CDATA[<400>  1879]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Leu Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asn Phe Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser 
          <![CDATA[<210>  1880]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(1A3)]]>
          <![CDATA[<400>  1880]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln His 
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Thr Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1881]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(P1B6)]]>
          <![CDATA[<400>  1881]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Ile Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Tyr Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  1882]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(P1H8)]]>
          <![CDATA[<400>  1882]]>
          Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1883]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(P8G4)]]>
          <![CDATA[<400>  1883]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Asn Asn Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  1884]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(1C1)]]>
          <![CDATA[<400>  1884]]>
          Gln Met Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Ser Ser Leu Gln Pro Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  1885]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(2A9)]]>
          <![CDATA[<400>  1885]]>
          Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Thr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Gly Asn Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  1886]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(2J23)]]>
          <![CDATA[<400>  1886]]>
          Gln Ala Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Ile Asp Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile His Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Gly Ile Tyr Tyr Gly Ser His Phe Val Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  1887]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(5A20)]]>
          <![CDATA[<400>  1887]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Ile Leu Ser Cys Lys Ala Ile Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Glu Trp Val Lys Glu Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Leu Leu Gly Ser Asp Ser Ile His Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Thr Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Gln Asp Trp Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1888]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(8C10)]]>
          <![CDATA[<400>  1888]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Val Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Leu Thr Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly His Thr His Tyr Asn Glu Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ile Gln Leu Leu Leu Pro Val Gly Gly Phe Val Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  1889]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(8D8)]]>
          <![CDATA[<400>  1889]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Met Ile Trp Gly Phe Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Phe Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ile His Thr Thr Ala Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ala 
                  115     
          <![CDATA[<210>  1890]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(12A3)]]>
          <![CDATA[<400>  1890]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Glu Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Ala Thr Gly Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  1891]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(17J16)]]>
          <![CDATA[<400>  1891]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Asn Tyr Ala Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Phe Asp Trp Asn Trp Tyr Phe His Val Trp Gly Ala Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1892]]>
          <![CDATA[<211>  125]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(25M22)]]>
          <![CDATA[<400>  1892]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Asn Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Tyr Leu Leu Arg Leu Arg Arg Thr Gly Tyr Tyr Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210>  1893]]>
          <![CDATA[<211>  125]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(19K19)]]>
          <![CDATA[<400>  1893]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Tyr Leu Leu Arg Leu Arg Arg Thr Gly Tyr Tyr Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210>  1894]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(22N5)]]>
          <![CDATA[<400>  1894]]>
          Gln Asn Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ile Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Lys Lys Thr Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Asn Thr Ala His 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Thr Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Gly Thr Leu Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  1895]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(1C1)]]>
          <![CDATA[<400>  1895]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ile Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Leu Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  1896]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(2A9)]]>
          <![CDATA[<400>  1896]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ile Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Met Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  1897]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(2J23)]]>
          <![CDATA[<400>  1897]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Val Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1898]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(5A20)]]>
          <![CDATA[<400>  1898]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          His Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Phe Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Phe Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1899]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(8C10)]]>
          <![CDATA[<400>  1899]]>
          Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ser Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro His 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  1900]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(8D8)]]>
          <![CDATA[<400>  1900]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys His Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  1901]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(12A3)]]>
          <![CDATA[<400>  1901]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  1902]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(17J16)]]>
          <![CDATA[<400>  1902]]>
          Asp Val Ala Leu Thr Gln Ile Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Arg Leu Gly Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Gln Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1903]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(25M22)]]>
          <![CDATA[<400>  1903]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Phe Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1904]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(19K19)]]>
          <![CDATA[<400>  1904]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1905]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(22N5)]]>
          <![CDATA[<400>  1905]]>
          Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Thr Lys Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Val Ser Ser Leu Glu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Val Glu Phe Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  1906]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(1B3)]]>
          <![CDATA[<400>  1906]]>
          Gln Val His Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Ile Asn Trp Val Arg Leu Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Asn Ala Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Thr Pro Val Leu Ser Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  1907]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(2B11)]]>
          <![CDATA[<400>  1907]]>
          Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Met Gly His Ile Ala Asn Asp Gly Ser Asn Tyr Tyr Asn Pro Phe Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys His Arg Val Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ile Gln Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  1908]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(3P10)]]>
          <![CDATA[<400>  1908]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Ser Ala Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1909]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(5F12)]]>
          <![CDATA[<400>  1909]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr His Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Glu Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Ala Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  1910]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(6G9)]]>
          <![CDATA[<400>  1910]]>
          Gln Val Gln Leu His Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Pro Leu Asp Arg Ser Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  1911]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(6N16)]]>
          <![CDATA[<400>  1911]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Met Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Ile Asn Trp Val Arg Leu Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met His Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Gly Ile Phe Tyr Gly Asn Asn Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>]]>  1912
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(1B3)]]>
          <![CDATA[<400>  1912]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Tyr Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  1913]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(2B11)]]>
          <![CDATA[<400>  1913]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Asn Leu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  1914]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(3P10)]]>
          <![CDATA[<400>  1914]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Val Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Met Glu Glu Asp Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1915]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(5F12)]]>
          <![CDATA[<400>  1915]]>
          Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1916]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(6G9)]]>
          <![CDATA[<400>  1916]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Asp Ser Gly Ile Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Val Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Glu 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1917]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(6N16)]]>
          <![CDATA[<400>  1917]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ala Pro Leu Ile Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Gly 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Glu Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Cys Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1918]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(1C1)]]>
          <![CDATA[<400>  1918]]>
          Gln Met Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Ser Ser Leu Gln Pro Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  1919]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-349a)]]>
          <![CDATA[<400>  1919]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  1920]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-349b)]]>
          <![CDATA[<400>  1920]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  1921]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-349c)]]>
          <![CDATA[<400>  1921]]>
          Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Gln Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  1922]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-349d)]]>
          <![CDATA[<400>  1922]]>
          Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Gln Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  1923]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-349e)]]>
          <![CDATA[<400>  1923]]>
          Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  1924]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-349f)]]>
          <![CDATA[<400>  1924]]>
          Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
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          <![CDATA[<400>  1925]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  1926]]>
          Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
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          <![CDATA[<400>  1927]]>
          Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Trp Ala Leu Tyr Phe Leu Tyr Gly Gly Ser Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
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          <![CDATA[<400>  1928]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ile Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Leu Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  1929]]>
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          <![CDATA[<400>  1929]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ile Thr Tyr Leu His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Leu Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  1930]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-349b)]]>
          <![CDATA[<400>  1930]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ile Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
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          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Leu Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
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          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  1931]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-349c)]]>
          <![CDATA[<400>  1931]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ile Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
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          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
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          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  1932]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-349d)]]>
          <![CDATA[<400>  1932]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ile Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Leu Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
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          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ile Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Leu Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  1934]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212]]>>  PRT]]&gt;
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          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
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          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Asn Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Tyr Leu Leu Arg Leu Arg Arg Thr Gly Tyr Tyr Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Tyr Leu Leu Arg Leu Arg Arg Thr Gly Tyr Tyr Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
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          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC]]>-389b)
          <![CDATA[<400>  1937]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Gln Ala Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
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          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
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          Trp Val Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Gln Ala Thr Leu Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
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          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210>  1939]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-390a)]]>
          <![CDATA[<400>  1939]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210>  1940]]>
          <![CDATA[<211>  125]]>
          <![CDATA[<212>]]>  PRT
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-390b)]]>
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210>  1941]]>
          <![CDATA[<211>  125]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-390c)]]>
          <![CDATA[<400>  1941]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Tyr Leu Leu Arg Leu Arg Arg Thr Gly Tyr Tyr Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210>  1942]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(25M22)]]>
          <![CDATA[<400>  ]]>1942
          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Phe Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1943]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-389a)]]>
          <![CDATA[<400>  1943]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1944]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-389b)]]>
          <![CDATA[<400>  1944]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1945]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-389c)]]>
          <![CDATA[<400>  1945]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Phe Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1946]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-390a)]]>
          <![CDATA[<400>  1946]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ile Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1947]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-390b)]]>
          <![CDATA[<400>  1947]]>
          Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Phe Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ile Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1948]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(17J16)]]>
          <![CDATA[<400>  1948]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Asn Tyr Ala Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Phe Asp Trp Asn Trp Tyr Phe His Val Trp Gly Ala Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1949]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-356a)]]>
          <![CDATA[<400>  1949]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Asn Tyr Ala Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Phe Asp Trp Asn Trp Tyr Phe His Val Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1950]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-356b)]]>
          <![CDATA[<400>  1950]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Asn Tyr Ala Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Phe Asp Trp Asn Trp Tyr Phe His Val Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1951]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-356c)]]>
          <![CDATA[<400>  1951]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Asn Tyr Ala Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Phe Asp Trp Asn Trp Tyr Phe His Val Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1952]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-356d)]]>
          <![CDATA[<400>  1952]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Asn Tyr Ala Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Phe Asp Trp Asn Trp Tyr Phe His Val Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1953]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(17J16)]]>
          <![CDATA[<400>  1953]]>
          Asp Val Ala Leu Thr Gln Ile Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Arg Leu Gly Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Gln Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  19]]>54
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1954]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Arg Leu Gly Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Gln Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1955]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-356]]>b)
          <![CDATA[<400>  1955]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Arg Leu Gly Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Gln Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1956]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-356c)]]>
          <![CDATA[<400>  1956]]>
          Asp Val Ala Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Arg Leu Gly Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Gln Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  1957]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(5F12)]]>
          <![CDATA[<400>  1957]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr His Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Glu Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Ala Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  1958]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-375a)]]>
          <![CDATA[<400>  1958]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr His Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          <![CDATA[<400>  1959]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr His Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  1960]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-375c)]]>
          <![CDATA[<400>  1960]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr His Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-375d)]]>
          <![CDATA[<400>  1961]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr His Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  1962]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-375e)]]>
          <![CDATA[<400>  1962]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
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          Ala Arg Glu Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  1963]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-375f)]]>
          <![CDATA[<400>  1963]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr His Asn Glu Lys Phe 
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          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-375g)]]>
          <![CDATA[<400>  1964]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr His Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  1965]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-375h)]]>
          <![CDATA[<400>  1965]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Tyr His Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Arg Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  1966]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(5F12)]]>
          <![CDATA[<400>  1966]]>
          Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<400>  1967]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1968]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<400>  1969]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
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          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
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          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
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          Glu Asp Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
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          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
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          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
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          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-375f)]]>
          <![CDATA[<400>  1973]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
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                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-375h)]]>
          <![CDATA[<400>  1974]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys His Gln Asn Asn 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1975]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-375i)]]>
          <![CDATA[<400>  1975]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys His Gln Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1976]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-375j)]]>
          <![CDATA[<400>  1976]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys His Gln Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1977]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(3P10)]]>
          <![CDATA[<400>  1977]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Ser Ala Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1978]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-344a)]]>
          <![CDATA[<400>  1978]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1979]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-344b)]]>
          <![CDATA[<400>  1979]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Leu Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1980]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-344c)]]>
          <![CDATA[<400>  1980]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1981]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-344d)]]>
          <![CDATA[<400>  1981]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1982]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-344e)]]>
          <![CDATA[<400>  1982]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
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          Lys Gly Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1983]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-344f)]]>
          <![CDATA[<400>  1983]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1984]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-344g)]]>
          <![CDATA[<400>  1984]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1985]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-344h)]]>
          <![CDATA[<400>  1985]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1986]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-345a)]]>
          <![CDATA[<400>  1986]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Met Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1987]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-345b)]]>
          <![CDATA[<400>  1987]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Met Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1988]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VH結構域(HC-345c)]]>
          <![CDATA[<400>  1988]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ile Trp Met Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  1989]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(3P10)]]>
          <![CDATA[<400>  1989]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Val Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Met Glu Glu Asp Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1990]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-344a)]]>
          <![CDATA[<400>  1990]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Arg Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1991]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-344b)]]>
          <![CDATA[<400>  1991]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1992]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-344c)]]>
          <![CDATA[<400>  1992]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<400>  1993]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-344e)]]>
          <![CDATA[<400>  1994]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-344f)]]>
          <![CDATA[<400>  1995]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1996]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-344g)]]>
          <![CDATA[<400>  1996]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1997]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-344h)]]>
          <![CDATA[<400>  1997]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1998]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-344i)]]>
          <![CDATA[<400>  1998]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  1999]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-345a)]]>
          <![CDATA[<400>  1999]]>
          Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Ile Pro Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  2000]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VL結構域(LC-345b)]]>
          <![CDATA[<400>  2000]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Ile Pro Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  2001]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  變異型Fc 序列]]>
          <![CDATA[<400>  2001]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
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          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  變異型Fc 序列]]>
          <![CDATA[<400>  2002]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
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          <![CDATA[<400>  2003]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  2004]]>
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          <![CDATA[<400>  2004]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          325         
          <![CDATA[<210>  2005]]>
          <![CDATA[<211>  326]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  變異型Fc 序列]]>
          <![CDATA[<400>  2005]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                          325     
          <![CDATA[<210>  2006]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  變異型Fc 序列]]>
          <![CDATA[<400>  2006]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210]]>>  2007]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt;  107]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt;  PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt;  人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  κ恆定區(例示性)]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  2007]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  2008]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  λ恆定區(例示性)]]>
          <![CDATA[<400>  2008]]>
          Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 
              50                  55                  60                  
          Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
                      100                 105

Claims (37)

  1. 一種特異性結合人類GDNF家族受體α類(GFRAL)蛋白質之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區，該VH區包含VH互補決定區(CDR)1、VH CDR2及VH CDR3，該VL區包含VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，其中：(a)(i)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：388及SEQ ID NO：438所示胺基酸序列；(ii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：242、SEQ ID NO：318、SEQ ID NO：389及SEQ ID NO：438所示胺基酸序列；(iii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：388及SEQ ID NO：438所示胺基酸序列；(iv)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：243、SEQ ID NO：319、SEQ ID NO：389及SEQ ID NO：439所示胺基酸序列； (v)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：244、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：390及SEQ ID NO：440所示胺基酸序列；或(vi)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：160、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：388及SEQ ID NO：438所示胺基酸序列；(b)(i)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：166、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：393及SEQ ID NO：444所示胺基酸序列；(ii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：167、SEQ ID NO：250、SEQ ID NO：326、SEQ ID NO：386及SEQ ID NO：444所示胺基酸序列；(iii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：166、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：393及SEQ ID NO：444所示胺基酸序列；(iv)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：168、SEQ ID NO：251、SEQ ID NO： 327、SEQ ID NO：386及SEQ ID NO：445所示胺基酸序列；(v)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：252、SEQ ID NO：328、SEQ ID NO：394及SEQ ID NO：446所示胺基酸序列；或(vi)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：170、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：393及SEQ ID NO：444所示胺基酸序列；(c)(i)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：297、SEQ ID NO：373及SEQ ID NO：423所示胺基酸序列；(ii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：133、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：374及SEQ ID NO：423所示胺基酸序列；(iii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：297、SEQ ID NO：373及SEQ ID NO：423所示胺基酸序列；(iv)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO： 44、SEQ ID NO：134、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：374及SEQ ID NO：424所示胺基酸序列；(v)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：224、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：375及SEQ ID NO：425所示胺基酸序列；或(vi)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：136、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：297、SEQ ID NO：373及SEQ ID NO：423所示胺基酸序列；(d)(i)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：379及SEQ ID NO：429所示胺基酸序列；(ii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：230、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：380及SEQ ID NO：429所示胺基酸序列；(iii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：379及SEQ ID NO：429所示胺基酸序列；(iv)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：231、SEQ ID NO：307、SEQ ID NO：380及SEQ ID NO：430所示胺基酸序列；(v)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：232、SEQ ID NO：308、SEQ ID NO：381及SEQ ID NO：431所示胺基酸序列；或(vi)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：379及SEQ ID NO：429所示胺基酸序列；(e)(i)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：385及SEQ ID NO：435所示胺基酸序列；(ii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：386及SEQ ID NO：435所示胺基酸序列；(iii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：385及SEQ ID NO：435所示胺基酸序列； (iv)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：386及SEQ ID NO：436所示胺基酸序列；(v)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：387及SEQ ID NO：437所示胺基酸序列；或(vi)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：385及SEQ ID NO：435所示胺基酸序列；(f)(i)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：245、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：391及SEQ ID NO：441所示胺基酸序列；(ii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：162、SEQ ID NO：246、SEQ ID NO：322、SEQ ID NO：386及SEQ ID NO：441所示胺基酸序列；(iii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：245、SEQ ID NO： 321、SEQ ID NO：391及SEQ ID NO：441所示胺基酸序列；(iv)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：163、SEQ ID NO：247、SEQ ID NO：323、SEQ ID NO：386及SEQ ID NO：442所示胺基酸序列；(v)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：248、SEQ ID NO：324、SEQ ID NO：392及SEQ ID NO：443所示胺基酸序列；或(vi)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：245、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：391及SEQ ID NO：441所示胺基酸序列；(g)(i)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：329、SEQ ID NO：395及SEQ ID NO：447所示胺基酸序列；(ii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：254、SEQ ID NO：330、SEQ ID NO：396及SEQ ID NO：447所示胺基酸序列；(iii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO： 79、SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：329、SEQ ID NO：395及SEQ ID NO：447所示胺基酸序列；(iv)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：255、SEQ ID NO：331、SEQ ID NO：396及SEQ ID NO：448所示胺基酸序列；(v)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：256、SEQ ID NO：332、SEQ ID NO：397及SEQ ID NO：449所示胺基酸序列；或(vi)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：329、SEQ ID NO：395及SEQ ID NO：447所示胺基酸序列；(h)(i)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：172、SEQ ID NO：257、SEQ ID NO：333、SEQ ID NO：398及SEQ ID NO：450所示胺基酸序列；(ii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：83、SEQ ID NO：173、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：334、SEQ ID NO：399及SEQ ID NO：450所示胺基酸序列；(iii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：172、SEQ ID NO：257、SEQ ID NO：333、SEQ ID NO：398及SEQ ID NO：450所示胺基酸序列；(iv)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：174、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：335、SEQ ID NO：399及SEQ ID NO：451所示胺基酸序列；(v)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：175、SEQ ID NO：260、SEQ ID NO：336、SEQ ID NO：400及SEQ ID NO：452所示胺基酸序列；或(vi)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：176、SEQ ID NO：257、SEQ ID NO：333、SEQ ID NO：398及SEQ ID NO：450所示胺基酸序列；(i)(i)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：166、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：393及SEQ ID NO：444所示胺基酸序列；(ii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：167、SEQ ID NO：250、SEQ ID NO：326、SEQ ID NO：386及SEQ ID NO：444所示胺基酸序列； (iii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：166、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：393及SEQ ID NO：444所示胺基酸序列；(iv)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：168、SEQ ID NO：251、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：386及SEQ ID NO：445所示胺基酸序列；(v)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：252、SEQ ID NO：328、SEQ ID NO：407及SEQ ID NO：446所示胺基酸序列；或(vi)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：170、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：393及SEQ ID NO：444所示胺基酸序列；(j)(i)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：191、SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：349、SEQ ID NO：408及SEQ ID NO：462所示胺基酸序列；(ii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：274、SEQ ID NO：350、SEQ ID NO：389及SEQ ID NO：462所示胺基酸序列；(iii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：191、SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：349、SEQ ID NO：408及SEQ ID NO：462所示胺基酸序列；(iv)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：275、SEQ ID NO：351、SEQ ID NO：389及SEQ ID NO：463所示胺基酸序列；(v)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：276、SEQ ID NO：352、SEQ ID NO：409及SEQ ID NO：464所示胺基酸序列；或(vi)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：349、SEQ ID NO：408及SEQ ID NO：462所示胺基酸序列；(k)(i)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：277、SEQ ID NO：353、SEQ ID NO：410及SEQ ID NO：465所示胺基酸序列；(ii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：278、SEQ ID NO：354、SEQ ID NO：411及SEQ ID NO：465所示胺基酸序列；(iii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：277、SEQ ID NO：353、SEQ ID NO：410及SEQ ID NO：465所示胺基酸序列；(iv)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：279、SEQ ID NO：355、SEQ ID NO：411及SEQ ID NO：466所示胺基酸序列；(v)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：356、SEQ ID NO：412及SEQ ID NO：467所示胺基酸序列；或(vi)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：277、SEQ ID NO：353、SEQ ID NO：410及SEQ ID NO：465所示胺基酸序列；(l)(i)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：413及SEQ ID NO：468所示胺基酸序列；(ii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、 該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：202、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：358、SEQ ID NO：414及SEQ ID NO：468所示胺基酸序列；(iii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：413及SEQ ID NO：468所示胺基酸序列；(iv)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：134、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：359、SEQ ID NO：414及SEQ ID NO：469所示胺基酸序列；(v)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：203、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：360、SEQ ID NO：415及SEQ ID NO：470所示胺基酸序列；或(vi)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：413及SEQ ID NO：468所示胺基酸序列；或(m)(i)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：285、SEQ ID NO：361、SEQ ID NO：416及SEQ ID NO：471所示胺基酸序列；(ii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：286、SEQ ID NO：362、SEQ ID NO：411及SEQ ID NO：471所示胺基酸序列；(iii)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：285、SEQ ID NO：361、SEQ ID NO：416及SEQ ID NO：471所示胺基酸序列；(iv)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：363、SEQ ID NO：411及SEQ ID NO：472所示胺基酸序列；(v)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：364、SEQ ID NO：417及SEQ ID NO：473所示胺基酸序列；或(vi)該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：285、SEQ ID NO：361、SEQ ID NO：416及SEQ ID NO：471所示胺基酸序列。
  2. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中 (i)該VH區包含與SEQ ID NO：11所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列，且該VL區包含與SEQ ID NO：12所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列；(ii)該VH區包含與SEQ ID NO：15所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列，且該VL區包含與SEQ ID NO：16所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列；(iii)該VH區包含與SEQ ID NO：1所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列，且該VL區包含與SEQ ID NO：2所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列；(iv)該VH區包含與SEQ ID NO：5所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列，且該VL區包含與SEQ ID NO：6所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列；(v)該VH區包含與SEQ ID NO：9所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列，且該VL區包含與SEQ ID NO：10所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列；(vi)該VH區包含與SEQ ID NO：13所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列，且該VL區包含與SEQ ID NO：14所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列；(vii)該VH區包含與SEQ ID NO：17所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列，且該VL區包含與SEQ ID NO：18所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列；(viii)該VH區包含與SEQ ID NO：19所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列，且該VL區包含與SEQ ID NO：20所示胺基酸 序列至少80%一致之胺基酸序列；(ix)該VH區包含與SEQ ID NO：27所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列，且該VL區包含與SEQ ID NO：28所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列；(x)該VH區包含與SEQ ID NO：29所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列，且該VL區包含與SEQ ID NO：30所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列；(xi)該VH區包含與SEQ ID NO：31所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列，且該VL區包含與SEQ ID NO：32所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列；(xii)該VH區包含與SEQ ID NO：33所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列，且該VL區包含與SEQ ID NO：34所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列；或(xiii)該VH區包含與SEQ ID NO：35所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列，且該VL區包含與SEQ ID NO：36所示胺基酸序列至少80%一致之胺基酸序列。
  3. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中(i)該VH區包含SEQ ID NO：11所示胺基酸序列，且該VL區包含SEQ ID NO：12所示胺基酸序列；(ii)該VH區包含SEQ ID NO：15及1936-1941中任一者所示胺基酸序列，且該VL區包含SEQ ID NO：16及1943-1947中任一者所示胺基酸序列； (iii)該VH區包含SEQ ID NO：1及1919-1927中任一者所示胺基酸序列，且該VL區包含SEQ ID NO：2及1929-1934中任一者所示胺基酸序列；(iv)該VH區包含SEQ ID NO：5所示胺基酸序列，且該VL區包含SEQ ID NO：6所示胺基酸序列；(v)該VH區包含SEQ ID NO：9所示胺基酸序列，且該VL區包含SEQ ID NO：10所示胺基酸序列；(vi)該VH區包含SEQ ID NO：13及1949-1952中任一者所示胺基酸序列，且該VL區包含SEQ ID NO：14及1954-1956中任一者所示胺基酸序列；(vii)該VH區包含SEQ ID NO：17所示胺基酸序列，且該VL區包含SEQ ID NO：18所示胺基酸序列；(viii)該VH區包含SEQ ID NO：19所示胺基酸序列，且該VL區包含SEQ ID NO：20所示胺基酸序列；(ix)該VH區包含SEQ ID NO：27所示胺基酸序列，且該VL區包含SEQ ID NO：28所示胺基酸序列；(x)該VH區包含SEQ ID NO：29所示胺基酸序列，且該VL區包含SEQ ID NO：30所示胺基酸序列；(xi)該VH區包含SEQ ID NO：31所示胺基酸序列，且該VL區包含SEQ ID NO：32所示胺基酸序列；(xii)該VH區包含SEQ ID NO：33所示胺基酸序列，且該VL區包含SEQ ID NO：34所示胺基酸序列；或(xiii)該VH區包含SEQ ID NO：35所示胺基酸序列，且該VL區包含 SEQ ID NO：36所示胺基酸序列。
  4. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：297、SEQ ID NO：373及SEQ ID NO：423所示胺基酸序列。
  5. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：388及SEQ ID NO：438所示胺基酸序列。
  6. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3分別包含SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：166、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：393及SEQ ID NO：444所示胺基酸序列。
  7. 如請求項1至6中任一項之抗體或其抗原結合片段，其係人類化抗體。
  8. 如請求項1至6中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為嵌合抗體或雙特異性抗體。
  9. 如請求項1至6中任一項之抗體或其抗原結合片段，其係抗體，該抗體係IgG1抗體、IgG2抗體或IgG4抗體。
  10. 如請求項1至6中任一項之抗體或其抗原結合片段，其係包含κ輕鏈恆定區之抗體。
  11. 如請求項1至6中任一項之抗體或其抗原結合片段，其係包含人類IgG1重鏈恆定區及人類κ輕鏈恆定區之抗體。
  12. 如請求項1至6中任一項之抗體或其抗原結合片段，其係抗原結合片段，其中該抗原結合片段係Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、(scFv)2、單鏈抗體分子、雙可變區抗體或由抗體片段形成之多特異性抗體。
  13. 如請求項1至6中任一項之抗體或抗原結合片段，其係與診斷劑、可偵測試劑或治療劑結合。
  14. 一種聚核苷酸，其編碼如請求項1至12中任一項之抗體或其抗原結合片段。
  15. 一種載體，其包含如請求項14之聚核苷酸。
  16. 一種宿主細胞，其包含如請求項14之聚核苷酸。
  17. 一種宿主細胞，其包含如請求項15之載體。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之抗體或其抗原結合片段及醫藥學上可接受之載劑。
  19. 一種如請求項1至13中任一項之抗體或其抗原結合片段之用途，其係用以製備用於治療或預防人類個體之非自主體重減輕的藥物。
  20. 一種如請求項1至13中任一項之抗體或其抗原結合片段之用途，其係用以製備用於預防人類個體之非自主體重減輕的藥物。
  21. 一種如請求項1至13中任一項之抗體或其抗原結合片段之用途，其係用以製備用於治療人類個體之惡病體質的藥物。
  22. 如請求項19之用途，其中該人類個體患有惡病體質、神經性厭食症、癌症或慢性疾病，或正在接受癌症治療。
  23. 如請求項20之用途，其中該人類個體患有惡病體質、神經性厭食症、癌症或慢性疾病，或正在接受癌症治療。
  24. 如請求項21之用途，其中該人類個體患有癌症或正在接受癌症治療。
  25. 如請求項19之用途，其中該人類個體患有慢性疾病，該慢性疾病係選自由以下組成之群：肝硬化、甲狀腺高能症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、癌症、慢性腎病、慢性阻塞性肺病、AIDS、結核病、慢性發炎疾病、敗血症、肌肉萎縮及神經性厭食症。
  26. 如請求項20之用途，其中該人類個體患有慢性疾病，該慢性疾病係選自由以下組成之群：肝硬化、甲狀腺高能症、帕金森氏病、癌症、慢性腎病、慢性阻塞性肺病、AIDS、結核病、慢性發炎疾病、敗血症、肌肉萎縮及神經性厭食症。
  27. 一種如請求項1至13中任一項之抗體或其抗原結合片段之用途，其係用以製備用於治療人類個體之神經性厭食症的藥物。
  28. 一種如請求項1至13中任一項之抗體或其抗原結合片段之用途，其係用以製備治療人類個體中GFRAL介導或GDF15介導之疾病或病症的藥物。
  29. 如請求項28之用途，其中該GFRAL介導或GDF15介導之疾病或病症係肌肉減少症、肌肉萎縮、骨萎縮、心血管疾病、慢性發炎疾病、代謝疾病或自體免疫疾病。
  30. 一種如請求項1至13中任一項之抗體或其抗原結合片段之用途，其係用以製備用於治療人類個體之癌症的藥物，其中該人類個體具有升高之 GDF15含量。
  31. 如請求項30之用途，其中該癌症係黑素瘤、胃癌或前列腺癌。
  32. 如請求項30之用途，其中該癌症係胰臟癌。
  33. 如請求項19至32中任一項之用途，其包含與一或多種額外治療劑使用之組合療法。
  34. 如請求項30至32中任一項之用途，其包含與一或多種額外治療劑使用之組合療法，其中該一或多種額外治療劑係選自烷化劑及核苷類似物。
  35. 一種如請求項1至13中任一項之抗體或其抗原結合片段之用途，其係用以製備用於診斷人類個體中與GFRAL表現相關之病症的藥物，其中該抗體或其抗原結合片段與診斷劑結合，其中該診斷包含(a)(i)投予該藥物至該人類個體，或(ii)以該藥物接觸來自該人類個體之樣品，及(b)確認該抗體或其片段於該人類個體或樣品中之存在或定位。
  36. 一種製造如請求項1至12中任一項之抗體或其抗原結合片段之方法，其包含：(a)培養如請求項16或17的宿主細胞，及(b)純化該抗體或其抗原結合片段。
  37. 如請求項36之方法，其進一步包含將該抗體或其抗原結合片段調配為無菌醫藥組合物。
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