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TWI893037B - 製備n6-((2-疊氮基乙氧基)羰基)離胺酸的方法 - Google Patents

製備n6-((2-疊氮基乙氧基)羰基)離胺酸的方法

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TWI893037B
TWI893037B TW109145533A TW109145533A TWI893037B TW I893037 B TWI893037 B TW I893037B TW 109145533 A TW109145533 A TW 109145533A TW 109145533 A TW109145533 A TW 109145533A TW I893037 B TWI893037 B TW I893037B
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aprotic solvent
alkyl
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亞歷山大 席洛柯夫
尼寇萊 瑟彼托夫
藍道 舒爾曼
漢斯 鄂尼
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美商欣爍克斯公司
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Publication date
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Abstract

本文揭示一種製備N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)離胺酸、N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸、及N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-D-離胺酸的方法。本文亦揭示一種化合物三級丁基N2 -(三級丁氧基羰基)-N6 -((2-氯乙氧基)羰基)-L-離胺酸酯與三級丁基N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸酯，及其用途。

Description

製備N6-((2-疊氮基乙氧基)羰基)離胺酸的方法
本文揭示一種製備N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)離胺酸、N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸、及N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-D-離胺酸的方法。本文亦揭示一種化合物三級丁基N2 -(三級丁氧基羰基)-N6 -((2-氯乙氧基)羰基)-L-離胺酸酯與三級丁基N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸酯，及其用途。
化合物N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)離胺酸及兩個鏡像異構物N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸與N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-D-離胺酸有用於製備多肽及蛋白質作為研究工具及治療產品。例如，已證明正交(orthogonal)Methanosarcina barkeri MS pyrrolysyl-tRNA合成酶／tRNA對可將N6 -((2-疊氮乙氧基)羰基)-L-離胺酸導向有效、特定位點地併入大腸桿菌之重組蛋白。含有疊氮官能基團之蛋白質可經由[3+2]環加成反應偶合，以將螢光標記及其他官能部分依附於蛋白質。製備N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)離胺酸（包含兩種對映異構體）的先前方法產率差或依賴可存在明顯安全隱患之化學中間體（Milles, S.等人, J. Am. Chem. Soc. (2012), Vol. 134, 5187-5195; US 2016/0297855）。因此，需要一種製備此等化合物之可再現、高產率方法，其依賴製備可存在減少安全隱患之化學中間體。
發明概述
在某些具體例中，本文敘述一種製備N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)離胺酸的方法及其中有用的中間體。
含括以下具體例。
具體例1係一種製備式（VI）化合物或其鹽的方法， （VI） 包括使式（III）化合物（III） 與酸反應得到式（VI）化合物或其鹽。
具體例2係具體例1的方法，其中酸係磷酸、鹽酸、乙酸及三氟乙酸中一或多種。
具體例3係具體例1或2的方法，其中酸係鹽酸。
具體例4係具體例1至3任一項的方法，其中式（III）化合物與酸的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行，該溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。
具體例5係具體例4的方法，其中非質子溶劑係1,4-二㗁烷。
具體例6係具體例1至5任一項的方法，其中方法進一步包括添加鹼。
具體例7係具體例6的方法，其中鹼係氫氧化銨、氫氧化鈉或氫氧化鉀中一或多種。
具體例8係具體例6或7的方法，其中鹼係氫氧化銨。
具體例9係具體例6至8任一項的方法，其中添加鹼提供具有pH範圍4至10的溶液。
具體例10係具體例6至9任一項的方法，其中添加鹼提供具有pH範圍8至9的溶液。
具體例11係具體例1至10任一項的方法，其中式（VI）化合物係式（VIa）化合物 （VIa）。
具體例12係製備式（III）化合物的方法，（III） 包括使式（II）化合物（II） 其中R1 選自氯、溴、及碘， 與鹼金屬疊氮化物鹽反應得到式（III）化合物。
具體例13係具體例12的方法，其中R1 係氯。
具體例14係具體例12或13的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽選自疊氮化鋰、疊氮化鈉、及疊氮化鉀。
具體例15係具體例12至14任一項的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鈉。
具體例16係具體例12至15任一項的方法，其中式（II）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行，該非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400、聚乙二醇。
具體例17係具體例16的方法，其中非質子溶劑係乙腈。
實施例18係實施例16或17的方法，其中溶液進一步包括水。
具體例19係具體例12至18任一項的方法，其中式（III）化合物係式（IIIa）化合物 （IIIa）， 且式（II）化合物係式（IIa）化合物 （IIa）。
具體例20係一種製備式（II）化合物的方法， （II） 包括使式（I）化合物 （I） 與式（V）化合物 （V） 反應得到式（II）化合物， 其中在各式（I）及式（II）化合物中，R1 相同且選自氯、溴及碘。
具體例21係具體例20的方法，其中在各式（I）及式（II）化合物中R1 係氯。
具體例22係具體例20或21的方法，其中式（V）化合物與式（I）化合物的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行，該非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。
具體例23係具體例22的方法，其中非質子溶劑係2-甲基四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
具體例24係具體例20至23任一項的方法，其中式（II）化合物係式（IIa）化合物 （IIa）， 且式（V）化合物係式（Va）化合物 （Va）。
具體例25係一種製備式（I）化合物的方法， （I） 包括使式（IV）化合物 （IV） 與N-羥基琥珀醯亞胺反應得到式（I）化合物， 其中在各式（I）及式（IV）化合物中，R1 相同且選自氯、溴、及碘。
具體例26係具體例25的方法，其中R1 係氯。
實施方式27係實施方式25或26的方法，其中式（IV）化合物與N-羥基琥珀醯亞胺的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行，該非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。
具體例28係具體例27的方法，其中非質子溶劑係乙腈或2-甲基四氫呋喃。
實施例29係實施例27或28的方法，其中溶液進一步包括鹼。
具體例30係具體例29的方法，其中鹼係三烷胺。
具體例31係具體例29或30的方法，其中鹼係三乙胺。
具體例32係一種製備式（VIa）化合物或其鹽的方法，包括以下步驟： （i）     使與反應，形成； （ii）    使與反應，形成； （iii）   使與NaN3 反應，形成；及 （iv）   使與HCl反應，形成或其鹽。
具體例33係一種式（I）化合物： （I） 其中R1 選自氯、溴、及碘。
具體例34係具體例33的化合物，其中R1 係氯。
具體例35係一種式（II）化合物： （II） 其中R1 選自氯、溴、及碘。
具體例36係具體例35的化合物，其中R1 係氯。
具體例37係具體例35或36的化合物，其中式（II）化合物係式（IIa）化合物： （IIa）。
具體例38係一種式（III）化合物： （III）。
具體例39係具體例38的化合物，其中式（III）化合物係式（IIIa）化合物： （IIIa）。
具體例40係一種式（VII）化合物： （VII）， 其中： R3 選自氯、溴及碘； R4 選自-OR6 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基、及C1 -C6 烷基； R5 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R6 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。
具體例41係一種式（VIII）化合物： （VIII）， 其中： R7 選自-OR9 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基、及C1 -C6 烷基； R8 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R9 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。
發明詳細內容定義
除非另有定義，否則本文所用所有技術及科學術語具有與申請專利範圍請求主題所屬領域技藝者通常理解之相同意義。應理解詳細敘述僅為示範性及解釋性，且並不限制申請專利範圍請求之任何主題。在此申請案中，除非另有特定說明，否則使用單數係包含複數。必須注意，除非上下文另有清楚規定，否則說明書中使用之單數形式「一個」、「一種」及「該」包含複數對象。在此申請案中，除非另有說明，否則使用「或」係表示「及／或」。再者，並未限制使用術語「包含（including）」以及其他形式（例如「包含（include）」、「包含（includes）」及「包含（included）」）。
雖然可在單一具體例上下文中敘述各種發明特徵，但亦可個別地或以任何適合組合提供該特徵。相反地，雖然為了清楚起見，可在個別具體例上下文中敘述發明，但亦可在單一具體例中實施發明。
說明書中引用「一些具體例」、「一個具體例」或「其他具體例」意指與具體例有關敘述的特別特徵、結構、或特徵被含在至少一些本揭示的具體例中，但不一定是所有具體例。
如本文所用，範圍及用量可表示為「約」特別數值或範圍。約亦包含確切數量。因此「約0℃」意指「約0℃」及「0℃」。一般而言，術語「約」包含實驗誤差內預期的量，例如在15％、10％或5％內。
本文所用章節標題僅為組織目的，不應被解釋為限制敘述的主題。
如本文所用，術語「C1 -C6 烷基」意指具有1至6個碳原子且可為線型或分支之非環飽和烴基式Cn H2n+1 。如此基團實例包含（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基及己基。
如本文所用，術語「C6 -C12 芳基」意指含有6至12個環碳原子之芳香族單環或雙環烴，其可經由一個環碳原子連接。當C6 -C12 芳基被取代時，取代基可位於環碳原子上。特定實例包含（但不限於）苯基、甲苯基、二甲苯基、三甲基苯基、及萘基。芳基取代基的實例包含（但不限於）烷基、羥基、鹵素、腈、烷氧基、三氟甲基、羧醯胺基、SO2 CH3 、苄基、及經取代的苄基。
雖然可在單一具體例上下文中敘述各種發明特徵，但亦可個別地或以任何適合組合提供該特徵。相反地，雖然為了清楚起見，可在個別具體例上下文中敘述發明，但亦可在單一具體例中實施發明。化合物及製備方法 式（ I ）化合物
本文敘述一種式（I）化合物，（I） 其中R1 選自氯、溴及碘。在一些具體例中，R1 係氯。在一些具體例中，R1 係溴。在一些具體例中，R1 係碘。
式（I）化合物之C-R1 鍵（其中R1 係氯、溴或碘）具有足夠反應性以允許進一步反應，例如與式（V）化合物反應。在一些具體例中，式（I）化合物較氟類似物（WO2012/019299）更具反應性，例如與式（V）化合物反應形成式（II）化合物。在一些具體例中，式（I）化合物與式（V）化合物形成式（II）化合物的反應速率較相應氟類似物的反應速率快。在一些具體例中，相較於使用相應氟類似物的反應速率，式（I）化合物與式（V）化合物形成式（II）化合物的反應速率對化學合成更有用。
式（I）化合物可使用商業可得或由技藝中具有通常知識者已知方法容易可得之起始材料製備。例如，R1 係氯的式（I）化合物可使氯甲酸2-氯乙酯與N-羥基琥珀醯亞胺（其等皆商業可得）反應製備，或可由技藝中具有通常知識者已知方法製備。氯甲酸2-氯乙酯與N-羥基琥珀醯亞胺的反應可在包括非質子溶劑的溶液中進行，例如乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。在一些具體例中，可使用之非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。在其他具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、及N,N-二甲基甲醯胺。在又進一步具體例中，非質子溶劑係乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、或四氫呋喃。在一些具體例中，可使用之非質子溶劑係2-甲基四氫呋喃。使氯甲酸2-鹵乙酯與N-羥基琥珀醯亞胺反應之溶液可進一步包括鹼，其可包括有機鹼或無機鹼，或有機鹼與無機鹼兩者。在一些情況中，所用有機鹼可選自雜環鹼及三烷胺、或其混合物。進一步，若使用雜環鹼，其可選自芳香族雜環鹼或非芳香族雜環鹼，或芳香族雜環鹼與非芳香族雜環鹼之混合物。芳香族雜環鹼實例包含（但不限於）吡啶、1-烷基吡咯、及1-烷基咪唑、或其混合物。可使用之芳香族雜環鹼進一步實例包含吡啶、1-甲基吡咯、及1-甲基咪唑、或其混合物。在一些情況中，所用雜環鹼可為非芳香族雜環鹼，包含（但不限於）N-烷基吡咯啶、N-烷基哌啶、N-烷基嗎啉、及1,4-二烷基哌𠯤、或其混合物。可使用之非芳香族雜環鹼進一步實例包含（但不限於）N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、及N-甲基嗎啉。在其他情況中，技藝中具有通常知識者可使用三烷胺之鹼，其實例包含（但不限於）三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中，鹼係三乙胺。氯甲酸2-鹵乙基乙酯化合物與N-羥基琥珀醯亞胺的反應可進一步於溫度範圍約-25℃至約100℃、或於範圍約0℃至約室溫進行。在一些具體例中，反應於溫度約0℃進行。在以上具體例及本文所述使用非質子溶劑之任何具體例中，反應溶劑可基本上不含或不含質子溶劑。「基本上不含」意指引用物質不存在或以足夠低數量存在，以對反應具有可忽略的影響（如對反應產率的影響小於15％、10％或5％）。
可用於製備式（I）化合物（其中R1 係氯）之方法實例顯示於以下方案1。方案 1 可使用相似方法，分別使用氯甲酸2-溴乙酯或氯甲酸2-碘甲酯，製備R1 係溴或碘之式（I）化合物。化合物氯甲酸2-溴乙酯係商業可得，或可由技藝中具有通常知識者已知方法製備。製備氯甲酸2-碘甲酯係敘述於Grimshaw等人,Journal of the Chemical Society , 1965, pp. 7136-9。
在一態樣，本文提供一種製備式（I）化合物的方法，（I） 包括使式（IV）化合物（IV） 與N-羥基琥珀醯亞胺反應，得到式（I）化合物，其中在各式（I）及（IV）化合物中，R1 相同且選自氯、溴、及碘。在一些方法具體例中，R1 係氯。在一些方法具體例中，R1 係溴。在一些方法具體例中，R1 係碘。
在一些製備本文揭示式（I）化合物的方法具體例中，式（IV）化合物與N-羥基琥珀醯亞胺的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、及N,N-二甲基甲醯胺。在一些具體例中，非質子溶劑係乙腈。在一些具體例中，非質子溶劑係丙酮。在一些具體例中，非質子溶劑係甲乙酮。在一些具體例中，非質子溶劑係二氯甲烷。在一些具體例中，非質子溶劑係氯仿。在一些具體例中，非質子溶劑係四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
在一些具體例中，溶液進一步包括鹼。在一些具體例中，鹼選自有機鹼及無機鹼。在一些具體例中，有機鹼選自雜環鹼及三烷胺、或其混合物。在一些具體例中，雜環鹼係芳香族雜環鹼或非芳香族雜環鹼，或芳香族雜環鹼與非芳香族雜環鹼之混合物。在一些具體例中，雜環鹼係芳香族雜環鹼。在一些具體例中，芳香族雜環鹼選自吡啶、1-烷基吡咯、及1-烷基咪唑、或其混合物。在一些具體例中，芳香族雜環鹼選自吡啶、1-甲基吡咯、及1-甲基咪唑、或其混合物。在一些具體例中，芳香族雜環鹼係吡啶。在一些具體例中，芳香族雜環鹼係1-甲基吡咯。在一些具體例中，芳香族雜環鹼係1-甲基咪唑。在一些具體例中，雜環鹼係非芳香族雜環鹼。在一些具體例中，非芳香族雜環鹼選自N-烷基吡咯啶、N-烷基哌啶、N-烷基嗎啉、及1,4-二烷基哌𠯤、或其混合物。在一些具體例中，非芳香族雜環鹼係N-烷基吡咯啶。在一些具體例中，非芳香族雜環鹼係N-烷基哌啶。在一些具體例中，非芳香族雜環鹼係N-烷基嗎啉。在一些具體例中，非芳香族雜環鹼係1,4-二烷基哌𠯤。在一些具體例中，非芳香族雜環鹼選自N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、及N-甲基嗎啉。在一些具體例中，非芳香族雜環鹼係N-甲基吡咯啶。在一些具體例中，非芳香族雜環鹼係N-甲基哌啶。在一些具體例中，非芳香族雜環鹼係N-甲基嗎啉。在一些具體例中，有機鹼係三烷胺。在一些具體例中，三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中、三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺選自三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺係三乙胺或二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺係三乙胺。在一些具體例中，三烷胺係二異丙基乙胺。
在一些製備本文揭示式（I）化合物的方法具體例中，式（I）化合物中R1 係氯，且非質子溶劑係乙腈。在一些具體例中，溶液進一步包括鹼。在一些具體例中，鹼選自三烷胺。在一些具體例中，三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺選自三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺係三乙胺或二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺係三乙胺。在一些具體例中，三烷胺係二異丙基乙胺。
在一些製備本文揭示式（I）化合物的方法具體例中，式（I）化合物中R1 係溴，且非質子溶劑係乙腈。在一些具體例中，溶液進一步包括鹼。在一些具體例中，鹼選自三烷胺。在一些具體例中，三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺選自三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺係三乙胺或二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺係三乙胺。在一些具體例中，三烷胺係二異丙基乙胺。
在一些製備本文揭示式（I）化合物的方法具體例中，式（I）化合物中R1 係碘，且非質子溶劑係乙腈。在一些具體例中，溶液進一步包括鹼。在一些具體例中，鹼選自三烷胺。在一些具體例中，三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺選自三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺係三乙胺或二異丙基乙胺。在一些具體例中，三烷胺係三乙胺。在一些具體例中，三烷胺係二異丙基乙胺。式（ II ）化合物
本文亦揭示一種式（II）化合物，（II） 其中R1 選自氯、溴、及碘。
在一些式（II）化合物具體例中，R1 係氯。在一些式（II）化合物具體例中，R1 係溴。在一些式（II）化合物具體例中，R1 係碘。
本文亦揭示一種式（IIa）化合物，（IIa） 其中R1 選自氯、溴、及碘。
在一些式（IIa）化合物具體例中，R1 係氯。在一些式（IIa）化合物具體例中，R1 係溴。在一些式（IIa）化合物具體例中，R1 係碘。
本文亦揭示一種式（IIb）化合物，（IIb） 其中R1 選自氯、溴、及碘。
在一些式（IIb）化合物具體例中，R1 係氯。在一些式（IIb）化合物具體例中，R1 係溴。在一些式（IIb）化合物具體例中，R1 係碘。
製備式（II）化合物可使式（I）化合物，其中R1 選自氯、溴及碘，（I） 與式（V）化合物反應，（V） 得到式（II）化合物。在一些具體例中，R1 係氯。在一些具體例中，R1 係溴。在一些具體例中，R1 係碘。
式（I）化合物與式（V）化合物的反應可在包括非質子溶劑的溶液中進行，例如乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。在一些具體例中，可使用的非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。在其他具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、及N,N-二甲基甲醯胺。在又進一步具體例中，非質子溶劑係乙腈、或丙酮、或甲乙酮、或二氯甲烷、或氯仿、或四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係乙腈。在一些具體例中，非質子溶劑係丙酮。在一些具體例中，非質子溶劑係甲乙酮。在一些具體例中，非質子溶劑係二氯甲烷。在一些具體例中，非質子溶劑係氯仿。在一些具體例中，非質子溶劑係四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
使式（I）化合物與式（V）化合物反應之溶液可進一步包括鹼，其可包括有機鹼或無機鹼、或有機鹼與無機鹼兩者。在一些情況中，所用有機鹼可選自雜環鹼及三烷胺、或其混合物。進一步，若使用雜環鹼，其可選自芳香族雜環鹼或非芳香族雜環鹼，或芳香族雜環鹼與非芳香族雜環鹼之混合物。芳香族雜環鹼實例包含（但不限於）吡啶、1-烷基吡咯、及1-烷基咪唑、或其混合物。可使用之芳香族雜環鹼進一步實例包含吡啶、1-甲基吡咯、及1-甲基咪唑、或其混合物。在一些情況中，所用雜環鹼可為非芳香族雜環鹼，包含（但不限於）N-烷基吡咯啶、N-烷基哌啶、N-烷基嗎啉、及1,4-二烷基哌𠯤、或其混合物。可使用之非芳香族雜環鹼進一步實例包含（但不限於）N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、及N-甲基嗎啉。在其他情況中，技藝中具有通常知識者可使用三烷胺之鹼，其實例包含（但不限於）三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、及二異丙基乙胺。在一些具體例中，鹼係二異丙基乙胺。
式（I）化合物與式（V）化合物的反應可進一步於溫度範圍約-25℃至約100℃、或於範圍約0℃至約室溫進行。在一些具體例中，反應於溫度約10℃進行。
可用於製備式（II）化合物之方法實例顯示於以下方案2。方案 2 可用於製備式（II）化合物（其中R1 係氯）之方法實例顯示於以下方案3。方案 3
式（IIa）及式（IIb）化合物可使用與上述方法相似的方法製備，藉由使用式（V）化合物之L-鏡像異構物或D-鏡像異構物，顯示於以下方案4及方案5。方案 4 方案 5
本文亦揭示一種製備式（IIa）化合物的方法，（IIa） 包括使式（I）化合物（I） 與式（Va）化合物反應，（Va） 得到式（IIa）化合物，其中R1 選自氯、溴及碘。在一些方法具體例中，R1 係氯。在一些方法具體例中，R1 係溴。在一些方法具體例中，R1 係碘。在一些具體例中，式（Va）化合物與式（I）化合物的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、及N,N-二甲基甲醯胺。在一些具體例中，非質子溶劑係乙腈。在一些具體例中，非質子溶劑係丙酮。在一些具體例中，非質子溶劑係甲乙酮。在一些具體例中，非質子溶劑係二氯甲烷。在一些具體例中，非質子溶劑係氯仿。在一些具體例中，非質子溶劑係四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
本文亦揭示一種製備式（IIb）化合物的方法，（IIb） 包括使式（I）化合物（I） 與式（Vb）化合物反應，（Vb） 得到式（IIb）化合物，其中R1 選自氯、溴及碘。在一些方法具體例中，R1 係氯。在一些方法具體例中，R1 係溴。在一些方法具體例中，R1 係碘。在一些具體例中，式（Vb）化合物與式（I）化合物的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、及N,N-二甲基甲醯胺。在一些具體例中，非質子溶劑係乙腈。在一些具體例中，非質子溶劑係丙酮。在一些具體例中，非質子溶劑係甲乙酮。在一些具體例中，非質子溶劑係二氯甲烷。在一些具體例中，非質子溶劑係氯仿。在一些具體例中，非質子溶劑係四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
包含L-鏡像異構物及D-鏡像異構物的式（V）化合物係商業可得，或可由技藝中具有通常知識者已知方法製備。式（ III ）化合物
本文亦揭示一種式（III）化合物（III）。
在一些具體例中，式（III）化合物係式（IIIa）化合物（IIIa）。
在一些具體例中，式（III）化合物係式（IIIb）化合物（IIIb）。
製備式（III）化合物可使式（II）化合物（其中R1 選自氯、溴、及碘）與鹼金屬疊氮化物鹽反應，得到式（III）化合物。在一些具體例中，鹼金屬疊氮化物鹽選自疊氮化鋰、疊氮化鈉、及疊氮化鉀。在一些情況中，鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鋰。在其他情況中，鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鈉。在又進一步情況中，鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鉀。式（II）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應可在包括非質子溶劑、質子溶劑、或其混合物的溶液中執行。可使用的非質子溶劑可選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。在一些情況中，非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。在一些具體例中，非質子溶劑係乙腈。在一些具體例中，非質子溶劑係四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。在一些具體例中，非質子溶劑係1,4-二㗁烷。在一些情況中，式（II）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應可在包括非質子溶劑與質子溶劑的混合物溶液中執行，其中非質子溶劑如上述，質子溶劑可選自水及醇。在一些具體例中，質子溶劑係水。在一些具體例中，質子溶劑係醇。可使用的醇實例包含（但不限於）甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇、及異戊醇。在一些具體例中，醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、及異丙醇。在一些情況中，溶液可包括水及1,4-二㗁烷的混合物。在一些情況中，溶液可包括水及乙腈的混合物。式（II）化合物（其中R1 選自氯、溴、及碘）與鹼金屬疊氮化物鹽的反應可在溫度範圍約25℃至約150℃、或約75℃至80℃進行。在一些具體例中，反應在溫度約80℃進行。
使式（II）化合物（其中R1 選自氯、溴、及碘）與鹼金屬疊氮化物鹽反應，可用於製備式（III）化合物之方法實例顯示於以下方案6。方案 6 使式（II）化合物（其中R1 係氯）與疊氮化鈉反應，可用於製備式（III）化合物之方法實例顯示於以下方案7。方案 7
式（IIIa）化合物及（IIIb）可使用與上述方法相似的方法製備，藉由使用式（II）化合物之L-鏡像異構物或D-鏡像異構物，顯示於以下方案8及方案9。方案 8 方案 9
本文亦揭示一種製備式（IIIa）化合物的方法，（IIIa） 包括使式（IIa）化合物（IIa） （其中R1 選自氯、溴、及碘）與鹼金屬疊氮化物鹽反應，得到式（IIIa）化合物。在一些具體例中，鹼金屬疊氮化物鹽選自疊氮化鋰、疊氮化鈉、及疊氮化鉀。在一些具體例中，鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鋰。在一些具體例中，鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鈉。在一些具體例中，鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鉀。在一些具體例中，式（IIa）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應在包括非質子溶劑、質子溶劑、或其混合物的溶液中執行。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、及1,4-二㗁烷。在一些具體例中，非質子溶劑係乙腈。在一些具體例中，非質子溶劑係四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。在一些具體例中，非質子溶劑係1,4-二㗁烷。在一些具體例中，式（IIa）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應在包括非質子溶劑與質子溶劑的混合物溶液中執行。在一些具體例中，質子溶劑選自水及醇。在一些具體例中，質子溶劑係水。在一些具體例中，質子溶劑係醇。在一些具體例中，醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇、及異戊醇。在一些具體例中，醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、及 異丙醇。在一些具體例中，溶液包括水及1,4-二㗁烷的混合物。在一些具體例中，溶液包括水及乙腈的混合物。
本文亦揭示一種製備式（IIIb）化合物的方法，（IIIb） 包括使式（IIb）化合物（IIb） （其中R1 選自氯、溴及碘）與鹼金屬疊氮化物鹽反應，得到式（IIIb）化合物。在一些具體例中，鹼金屬疊氮化物鹽選自疊氮化鋰、疊氮化鈉、及疊氮化鉀。在一些具體例中，鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鋰。在一些具體例中，鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鈉。在一些具體例中，鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鉀。在一些具體例中，式（IIb）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應在包括非質子溶劑、質子溶劑、或其混合物的溶液中執行。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、及1,4-二㗁烷。在一些具體例中，非質子溶劑係乙腈。在一些具體例中，非質子溶劑係四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。在一些具體例中，非質子溶劑係1,4-二㗁烷。在一些具體例中，式（IIb）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應在包括非質子溶劑與質子溶劑的混合物溶液中執行。在一些具體例中，質子溶劑選自水及醇。在一些具體例中，質子溶劑係水。在一些具體例中，質子溶劑係醇。在一些具體例中，醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇、及異戊醇。在一些具體例中，醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、及異丙醇。在一些具體例中，溶液包括水及1,4-二㗁烷的混合物。在一些具體例中，溶液包括水及乙腈的混合物。式（ VI ）化合物
本文亦揭示一種製備式（VI）化合物或其鹽的方法，（VI） 包括使式（III）化合物（III） 與酸反應，得到式（VI）化合物或其鹽。在一些具體例中，式（VI）化合物被單離為其鹽。在一些具體例中，使用技藝中具有通常知識者已知的方法將式（VI）化合物轉化為其鹽。在一些具體例中，式（III）化合物與酸的反應在包括非質子溶劑、質子溶劑、或其混合物的溶液中執行。可用於進行反應的非質子溶劑包含（但不限於）乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。在其他情況中，非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、及1,4-二㗁烷。在一些具體例中，非質子溶劑係乙腈。在一些具體例中，非質子溶劑係四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。在一些具體例中，非質子溶劑係1,4-二㗁烷。在一些情況中，式（III）化合物與酸的反應在包括質子溶劑與非質子溶劑的混合物溶液中執行，其中質子溶劑包括例如水。在一些具體例中，式（III）化合物與酸的反應在包括1,4-二㗁烷與水的混合物溶液中執行。式（III）化合物與酸的反應可使用包含（但不限於）磷酸、鹽酸、乙酸、及三氟乙酸的酸進行。在一些情況中，酸可為磷酸。在其他情況中，酸可為鹽酸。在又其他情況中，酸可為乙酸。在進一步情況中，酸可為三氟乙酸。在一些具體例中，將鹼添加至包括式（III）化合物的酸性混合物。在一些具體例中，鹼係氫氧化銨、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。在一些具體例中，鹼係氫氧化銨。在一些具體例中，將鹼添加至包括式（III）化合物的酸混合物，將溶液pH調節至範圍約4至10。在一些具體例中，將鹼添加至包括式（III）化合物的酸混合物，將溶液pH調節至範圍約7至9.5。在一些具體例中，將溶液pH調節至範圍約8至9.5。在一些具體例中，將鹼添加至包括式（III）化合物的酸混合物，將溶液pH調節至範圍約7至9。在一些具體例中，將溶液pH調節至範圍約7至8。在一些具體例中，將溶液pH調節至範圍約8至9。在一些具體例中，將溶液pH調節至約4。在一些具體例中，將溶液pH調節至約5。在一些具體例中，將溶液pH調節至約6。在一些具體例中，將溶液pH調節至約7。在一些具體例中，將溶液pH調節至約8。在一些具體例中，將溶液pH調節至約9。在一些具體例中，將溶液pH調節至約10。反應可在溫度範圍約0℃至約100℃進行、或約25℃至約75℃、或約25℃至約50℃、或約40℃。在一些具體例中，反應在溫度範圍約0℃至約50℃進行，例如約10℃至約45℃。
以下顯示使式（III）化合物與酸反應得到式（VI）化合物的實例，其中在溫度40℃乙腈與水的混合物中，使式（III）化合物與鹽酸反應得到式（VI）化合物。式（VI）化合物可被單離為鹽，例如鹽酸鹽，或其可在式（III）化合物與酸反應之後中和反應混合物，而被單離為化合物的兩性離子形式，如方案10所示。方案 10
式（VIa）及（VIb）化合物可如上述關於式（VI）化合物般製備，其中使式（IIIa）化合物或式（IIIb）與上述酸反應，如以下方案11及12所示。方案 11 方案 12
本文亦揭示一種製備式（VIa）化合物或其鹽的方法，（VIa） 包括使式（IIIa）化合物（IIIa） 與酸反應，得到式（VIa）化合物或其鹽。在一些具體例中，式（IIIa）化合物與酸的反應在包括非質子溶劑、質子溶劑、或其混合物的溶液中執行。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、及1,4-二㗁烷。在一些具體例中，非質子溶劑係乙腈。在一些具體例中，非質子溶劑係四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。在一些具體例中，非質子溶劑係1,4-二㗁烷。在一些具體例中，式（IIIa）化合物與酸的反應在包括質子溶劑與非質子溶劑的混合物溶液中執行，其中質子溶劑可為水。在一些具體例中，式（IIIa）化合物與酸的反應在包括1,4-二㗁烷與水的混合物溶液中執行。在一些具體例中，酸選自磷酸、鹽酸、乙酸及三氟乙酸。在一些具體例中，酸係磷酸。在一些具體例中，酸係鹽酸。在一些具體例中，酸係乙酸。在一些具體例中，酸係三氟乙酸。在一些具體例中，將鹼添加至包括式（IIIa）的酸性混合物中。在一些具體例中，鹼係氫氧化銨、氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一些具體例中，鹼係氫氧化銨。在一些具體例中，將鹼添加至包括式（IIIa）的酸混合物中，將溶液pH調節至範圍約4至10。在一些具體例中，將鹼添加至包括式（IIIa）的酸混合物中，將溶液pH調節至範圍約7至9。在一些具體例中，將溶液pH調節至範圍約8至9。在一些具體例中，將溶液pH調節至約4。在一些具體例中，將溶液pH調節至約5。在一些具體例中，將溶液pH調節至約6。在一些具體例中，將溶液pH調節至約7。在一些具體例中，將溶液pH調節至約8。在一些具體例中，將溶液pH調節至約9。在一些具體例中，將溶液pH調節至約10。
本文亦揭示一種製備式（VIb）化合物或其鹽的方法，（VIb） 包括使式（IIIb）化合物（IIIb） 與酸反應，得到式（VIb）化合物或其鹽。在一些具體例中，式（IIIb）化合物與酸的反應在包括非質子溶劑、質子溶劑、或其混合物的溶液中執行。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。在一些具體例中，非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、及1,4-二㗁烷。在一些具體例中，非質子溶劑係乙腈。在一些具體例中，非質子溶劑係四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些具體例中，非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。在一些具體例中，非質子溶劑係1,4-二㗁烷。在一些具體例中，式（IIIb）化合物與酸的反應在包括質子溶劑與非質子溶劑的混合物溶液中執行，其中質子溶劑可為水。在一些具體例中，式（IIIb）化合物與酸的反應在包括1,4-二㗁烷與水的混合物溶液中執行。在一些具體例中，酸選自磷酸、鹽酸、乙酸、及三氟乙酸。在一些具體例中，酸係磷酸。在一些具體例中，酸係鹽酸。在一些具體例中，酸係乙酸。在一些具體例中，酸係三氟乙酸。在一些具體例中，將鹼添加至包括式（IIIb）的酸性混合物中。在一些具體例中，鹼係氫氧化銨、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。在一些具體例中，鹼係氫氧化銨。在一些具體例中，將鹼添加至包含式（IIIb）的酸混合物中，將溶液pH調節至範圍約4至10。在一些具體例中，將鹼添加至包括式（IIIb）的酸混合物中，將溶液pH調節至範圍約7至9。在一些具體例中，將溶液pH調節至範圍約8至9。在一些具體例中，將溶液pH調節至約4。在一些具體例中，將溶液pH調節至約5。在一些具體例中，將溶液pH調節至約6。在一些具體例中，將溶液pH調節至約7。在一些具體例中，將溶液pH調節至約8。在一些具體例中，將溶液pH調節至約9。在一些具體例中，將溶液pH調節至約10。
在一種態樣中，本文提供一種如方案13概述製備式（VI）化合物或其鹽的方法，方案 13 其中R1 係氯、溴、或碘。
在一些R1 係氯的具體例中，式（VI）化合物係如方案14概述製備。方案 14 在一些變體中，式（VIa）及（VIb）化合物或其鹽係如方案15及方案16概述製備。方案 15 方案 16 式（ VII ）化合物
本文亦揭示一種式（VII）化合物，（VII） 其中： R3 選自氯、溴及碘； R4 選自-OR6 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基、及C1 -C6 烷基； R5 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R6 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。
在一些式（VII）化合物具體例中，R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R5 係三級丁基。
在一些式（VII）化合物具體例中，R3 係氯。在一些具體例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R5 係三級丁基。在一些具體例中，R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
在一些式（VII）化合物具體例中，R3 係溴。在一些具體例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R5 係三級丁基。在一些具體例中，R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
在一些式（VII）化合物具體例中，R3 係碘。在一些具體例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R5 係三級丁基。在一些具體例中，R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
本文亦揭示一種化合物式（VIIa），（VIIa） 其中： R3 選自氯、溴及碘； R4 選自-OR6 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基、及C1 -C6 烷基； R5 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R6 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。
在一些化合物式（VIIa）具體例中，R6 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。在一些具體例中，R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R5 係三級丁基。
在一些化合物式（VIIa）具體例中，R3 係氯。在一些具體例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R5 係三級丁基。在一些具體例中，R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
在一些化合物式（VIIa）具體例中，R3 係溴。在一些具體例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R5 係三級丁基。在一些具體例中，R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
在一些化合物式（VIIa）具體例中，R3 係碘。在一些具體例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R5 係三級丁基。在一些具體例中，R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
本文亦揭示一種式（VIIb）化合物，（VIIb） 其中： R3 選自氯、溴及碘； R4 選自-OR6 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基及C1 -C6 烷基； R5 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R6 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。在一些具體例中，R6 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。
在一些式（VIIb）化合物具體例中，R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R5 係三級丁基。
在一些式（VIIb）化合物具體例中，R3 係氯。在一些具體例中，R6 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。在一些具體例中，R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R5 係三級丁基。
在一些式（VIIb）化合物具體例中，R3 係溴。在一些具體例中，R6 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。在一些具體例中，R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R5 係三級丁基。
在一些式（VIIb）化合物具體例中，R3 係碘。在一些具體例中，R6 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。在一些具體例中，R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R5 係三級丁基。式（ VIII ）化合物
本文亦揭示一種式（VIII）化合物，（VIII） 其中： R7 選自-OR9 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基、及C1 -C6 烷基； R8 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R9 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。
在一些式（VIII）化合物具體例中，R7 係-OR9 ，R8 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，R9 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R8 係三級丁基。
本文亦揭示一種式（VIIIa）化合物，（VIIIa） 其中： R7 選自-OR9 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基、及C1 -C6 烷基； R8 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R9 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。在一些具體例中，R7 係-OR9 ，R8 係C1 -C6 烷基。
在一些式（VIIIa）化合物具體例中，R9 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R8 係三級丁基。
本文亦揭示一種式（VIIIb）化合物，（VIIIb） 其中： R7 選自-OR9 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基、及C1 -C6 烷基； R8 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R9 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。
在一些式（VIIIb）化合物具體例中，R7 係-OR9 ，R8 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，R9 係C1 -C6 烷基。在一些具體例中，C1 -C6 烷基係三級丁基。在一些具體例中，R8 係三級丁基。
藉由熟習技藝者已知方法，用適當無機或有機鹼或酸處理，可將本文所述呈游離鹼或酸形式存在的所有式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VII）、或（VIII）化合物、或其任何變體轉化為其鹽。藉由標準技術，可將揭示化合物的鹽轉化為其等游離鹼或酸形式。示範性具體例
本揭示進一步由以下具體例敘述。在適當及實際情況下，各具體例特徵可與任何其他具體例組合。
具體例1。一種式（I）化合物，（I） 其中R1 選自氯、溴及碘。
具體例2。具體例1的化合物，其中R1 係氯。
具體例3。具體例1的化合物，其中R1 係溴。
具體例4。具體例1的化合物，其中R1 係碘。
具體例5。一種式（II）化合物，（II） 其中R1 選自氯、溴、及碘。
具體例6。具體例5的化合物，其中R1 係氯。
具體例7。具體例5的化合物，其中R1 係溴。
具體例8。具體例5的化合物，其中R1 係碘。
具體例9。一種式（IIa）化合物，（IIa） 其中R1 選自氯，溴、及碘。
具體例10。具體例9的化合物，其中R1 係氯。
具體例11。具體例9的化合物，其中R1 係溴。
具體例12。具體例9的化合物，其中R1 係碘。
具體例13。一種式（IIb）化合物，（IIb） 其中R1 選自氯，溴、及碘。
具體例14。具體例13的化合物，其中R1 係氯。
具體例15。具體例13的化合物，其中R1 係溴。
具體例16。具體例13的化合物，其中R1 係碘。
具體例17。一種式（III）化合物（III）。
具體例18。一種式（IIIa）化合物（IIIa）。
具體例19。一種式（IIIb）化合物（IIIb）。
具體例20。一種製備式（I）化合物的方法，（I） 包括使式（IV）化合物（IV） 與N-羥基琥珀醯亞胺反應，得到式（I）化合物，其中在各式（I）及（IV）化合物中，R1 相同且選自氯、溴及碘。
具體例21。具體例20的方法，其中R1 係氯。
具體例22。具體例20的方法，其中R1 係溴。
具體例23。具體例20的方法，其中R1 係碘。
具體例24。具體例20至23任一項的方法，其中式（IV）化合物與N-羥基琥珀醯亞胺的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行。
具體例25。具體例24的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。
具體例26。具體例25的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例27。具體例26的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、及N,N-二甲基甲醯胺。
具體例28。具體例27的方法，其中非質子溶劑係乙腈。
具體例29。具體例27的方法，其中非質子溶劑係丙酮。
具體例30。具體例27的方法，其中非質子溶劑係甲乙酮。
具體例31。具體例27的方法，其中非質子溶劑係二氯甲烷。
具體例32。具體例27的方法，其中非質子溶劑係氯仿。
具體例33。具體例27的方法，其中非質子溶劑係四氫呋喃。
具體例34。具體例27的方法，其中非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
具體例35。具體例24至34任一項的方法，其中溶液進一步包括鹼。
具體例36。具體例35的方法，其中鹼選自有機鹼及無機鹼。
具體例37。具體例36的方法，其中有機鹼選自雜環鹼及三烷胺、或其混合物。
具體例38。具體例36的方法，其中雜環鹼係芳香族雜環鹼或非芳香族雜環鹼、或芳香族雜環鹼與非芳香族雜環鹼的混合物。
具體例39。具體例38的方法，其中雜環鹼係芳香族雜環鹼。
具體例40。具體例39的方法，其中芳香族雜環鹼選自吡啶、1-烷基吡咯、及1-烷基咪唑、或其混合物。
具體例41。具體例40的方法，其中芳香族雜環鹼選自吡啶、1-甲基吡咯、及1-甲基咪唑、或其混合物。
具體例42。具體例41的方法，其中芳香族雜環鹼係吡啶。
具體例43。具體例41的方法，其中芳香族雜環鹼係1-甲基吡咯。
具體例44。具體例41的方法，其中芳香族雜環鹼係1-甲基咪唑。
具體例45。具體例38的方法，其中雜環鹼係非芳香族雜環鹼。
具體例46。具體例38的方法，其中非芳香族雜環鹼選自N-烷基吡咯啶、N-烷基哌啶、N-烷基嗎啉、及1,4-二烷基哌𠯤、或其混合物。
具體例47。具體例46的方法，其中非芳香族雜環鹼係N-烷基吡咯啶。
具體例48。具體例46的方法，其中非芳香族雜環鹼係N-烷基哌啶。
具體例49。具體例46的方法，其中非芳香族雜環鹼係N-烷基嗎啉。
具體例50。具體例46的方法，其中非芳香族雜環鹼係1,4-二烷基哌𠯤。
具體例51。具體例46的方法，其中非芳香族雜環鹼選自N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、及N-甲基嗎啉。
具體例52。具體例51的方法，其中非芳香族雜環鹼係N-甲基吡咯啶。
具體例53。具體例51的方法，其中非芳香族雜環鹼係N-甲基哌啶。
具體例54。具體例51的方法，其中非芳香族雜環鹼係N-甲基嗎啉。
具體例55。具體例37的方法，其中有機鹼係三烷胺。
具體例56。具體例55的方法，其中三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、及二異丙基乙胺。
具體例57。具體例56的方法，其中三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。
具體例58。具體例57的方法，其中三烷胺選自三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。
具體例59。具體例58的方法，其中三烷胺係三乙胺或二異丙基乙胺。
具體例60。具體例58的方法，其中三烷胺係三乙胺。
具體例61。具體例58的方法，其中三烷胺係二異丙基乙胺。
具體例62。具體例24的方法，其中R1 係氯，非質子溶劑係乙腈。
具體例63。具體例62的方法，其中溶液進一步包括鹼。
具體例64。具體例63的方法，其中鹼選自三烷胺。
具體例65。具體例64的方法，其中三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、及二異丙基乙胺。
具體例66。具體例65的方法，其中三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。
具體例67。具體例66的方法，其中三烷胺選自三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。
具體例68。具體例67的方法，其中三烷胺係三乙胺或二異丙基乙胺。
具體例69。具體例68的方法，其中三烷胺係三乙胺。
具體例70。具體例68的方法，其中三烷胺係二異丙基乙胺。
具體例71。具體例24的方法，其中R1 係溴，非質子溶劑係乙腈。
具體例72。具體例71的方法，其中溶液進一步包括鹼。
具體例73。具體例72的方法，其中鹼選自三烷胺。
具體例74。具體例73的方法，其中三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、及二異丙基乙胺。
具體例75。具體例74的方法，其中三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。
具體例76。具體例75的方法，其中三烷胺選自三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。
具體例77。具體例76的方法，其中三烷胺係三乙胺或二異丙基乙胺。
具體例78。具體例77的方法，其中三烷胺係三乙胺。
具體例79。具體例77的方法，其中三烷胺係二異丙基乙胺。
具體例80。具體例24的方法，其中R1 係碘，非質子溶劑係乙腈。
具體例81。具體例80的方法，其中溶液進一步包括鹼。
具體例82。具體例81的方法，其中鹼選自三烷胺。
具體例83。具體例82的方法，其中三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、及二異丙基乙胺。
具體例84。具體例83的方法，其中三烷胺選自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。
具體例85。具體例84的方法，其中三烷胺選自三乙胺、三正丙胺、及二異丙基乙胺。
具體例86。具體例85的方法，其中三烷胺係三乙胺或二異丙基乙胺。
具體例87。具體例86的方法，其中三烷胺係三乙胺。
具體例88。具體例86的方法，其中三烷胺係二異丙基乙胺。
具體例89。一種製備式（II）化合物的方法，（II） 包括使式（I）化合物（I） 與式（V）化合物反應，（V） 得到式（II）化合物，其中各式（I）及（II）化合物中，R1 相同且選自氯、溴及碘。
具體例90。具體例89的方法，其中式（V）化合物與式（I）化合物的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行。
具體例91。具體例90的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。
具體例92。具體例91的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例93。具體例92的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、及N,N-二甲基甲醯胺。
具體例94。具體例93的方法，其中非質子溶劑係乙腈。
具體例95。具體例93的方法，其中非質子溶劑係丙酮。
具體例96。具體例93的方法，其中非質子溶劑係甲乙酮。
具體例97。具體例93的方法，其中非質子溶劑係二氯甲烷。
具體例98。具體例93的方法，其中非質子溶劑係氯仿。
具體例99。具體例93的方法，其中非質子溶劑係四氫呋喃。
具體例100。具體例93的方法，其中非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
具體例101。具體例89至100任一項的方法，其中各式（I）及（II）化合物中R1 係氯。
具體例102。具體例89至100任一項的方法，其中各式（I）及（II）化合物中R1 係溴。
具體例103。具體例89至100任一項的方法，其中各式（I）及（II）化合物中R1 係碘。
實施例104。一種製備式（IIa）化合物的方法，（IIa） 包括使式（I）化合物（I） 與式（Va）化合物反應，（Va） 得到式（IIa）化合物，其中各式（I）及式（IIa）化合物中，R1 相同且選自氯、溴及碘。
具體例105。具體例104的方法，其中式（Va）化合物與式（I）化合物的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行。
具體例106。具體例105的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。
具體例107。具體例106的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例108。具體例107的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、及N,N-二甲基甲醯胺。
具體例109。具體例108的方法，其中非質子溶劑係乙腈。
具體例110。具體例108的方法，其中非質子溶劑係丙酮。
具體例111。具體例108的方法，其中非質子溶劑係甲乙酮。
具體例112。具體例108的方法，其中非質子溶劑係二氯甲烷。
具體例113。具體例108的方法，其中非質子溶劑係氯仿。
具體例114。具體例108的方法，其中非質子溶劑係四氫呋喃。
具體例115。具體例108的方法，其中非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
具體例116。具體例104至115任一項的方法，其中各式（I）及式（IIa）化合物中R1 係氯。
具體例117。具體例104至115任一項的方法，其中各式（I）及式（IIa）化合物中R1 係溴。
具體例118。具體例104至115任一項的方法，其中各式（I）及式（IIa）化合物中R1 係碘。
具體例119。一種製備式（IIb）化合物的方法，（IIb） 包括使式（I）化合物（I） 與式（Vb）化合物反應，（Vb） 得到式（IIb）化合物，其中各式（I）及式（IIb）化合物中，R1 相同且選自氯、溴及碘。
具體例120。具體例119的方法，其中式（Vb）化合物與式（I）化合物的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行。
具體例121。具體例120的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。
具體例122。具體例121的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例123。具體例122的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、及N,N-二甲基甲醯胺。
具體例124。具體例123的方法，其中非質子溶劑係乙腈。
具體例125。具體例123的方法，其中非質子溶劑係丙酮。
具體例126。具體例123的方法，其中非質子溶劑係甲乙酮。
具體例127。具體例123的方法，其中非質子溶劑係二氯甲烷。
具體例128。具體例123的方法，其中非質子溶劑係氯仿。
具體例129。具體例123的方法，其中非質子溶劑係四氫呋喃。
具體例130。具體例123的方法，其中非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
具體例131。具體例119至130任一項的方法，其中各式（I）及式（IIb）化合物中R1 係氯。
具體例132。具體例119至130任一項的方法，其中各式（I）及式（IIb）化合物中R1 係溴。
具體例133。具體例119至130任一項的方法，其中各式（I）及式（IIb）化合物中R1 係碘。
具體例134。一種製備式（III）化合物的方法，（III） 包括使式（II）化合物（II） 其中R1 選自氯、溴及碘，與鹼金屬疊氮化物鹽反應，得到式（III）化合物。
具體例135。具體例134的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽選自疊氮化鋰，疊氮化鈉、及疊氮化鉀。
具體例136。具體例135的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鋰。
具體例137。具體例135的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鈉。
具體例138。具體例135的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鉀。
具體例139。具體例134至138任一項的方法，其中式（II）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應在包括非質子溶劑、質子溶劑、或其混合物的溶液中執行。
具體例140。具體例139的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。
具體例141。具體例140的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例142。具體例141的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例143。具體例142的方法，其中非質子溶劑係乙腈。
具體例144。具體例142的方法，其中非質子溶劑係四氫呋喃。
具體例145。具體例142的方法，其中非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
具體例146。具體例142的方法，其中非質子溶劑係1,4-二㗁烷。
具體例147。具體例139的方法，其中式（II）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應在包括非質子溶劑與質子溶劑的混合物溶液中執行。
具體例148。具體例147的方法，其中溶液進一步包括質子溶劑。
具體例149。具體例148的方法，其中質子溶劑選自水及醇。
具體例150。具體例149的方法，其中質子溶劑係水。
具體例151。具體例149的方法，其中質子溶劑係醇。
具體例152。具體例151的方法，其中醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇、及異戊醇。
具體例153。具體例152的方法，其中醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、及異丙醇。
具體例154。具體例139的方法，其中溶液包括水及1,4-二㗁烷的混合物。
實施方式155。一種製備式（IIIa）化合物的方法，（IIIa） 包括使式（IIa）化合物（IIa） 其中R1 選自氯、溴及碘，與鹼金屬疊氮化物鹽反應，得到式（IIIa）化合物。
具體例156。具體例155的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽選自疊氮化鋰、疊氮化鈉及疊氮化鉀。
具體例157。具體例156的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鋰。
具體例158。具體例156的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鈉。
具體例159。具體例156的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鉀。
具體例160。具體例155至159任一項的方法，其中式（IIa）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應在包括非質子溶劑、質子溶劑、或其混合物的溶液中執行。
具體例161。具體例160的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。
具體例162。具體例161的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例163。具體例162的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、及1,4-二㗁烷。
實施方式164。具體例163的方法，其中非質子溶劑係乙腈。
具體例165。具體例163的方法，其中非質子溶劑係四氫呋喃。
具體例166。具體例163的方法，其中非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
具體例167。具體例163的方法，其中非質子溶劑係1,4-二㗁烷。
具體例168。具體例160的方法，其中式（IIa）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應在包括非質子溶劑與質子溶劑的混合物溶液中執行。
具體例169。具體例161至168任一項的方法，其中溶液進一步包括質子溶劑。
具體例170。具體例169的方法，其中質子溶劑選自水及醇。
具體例171。具體例170的方法，其中質子溶劑係水。
實施例172。具體例170的方法，其中質子溶劑係醇。
具體例173。具體例172的方法，其中醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇、及異戊醇。
具體例174。具體例173的方法，其中醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、及異丙醇。
具體例175。具體例160的方法，其中溶液進一步包括水及1,4-二㗁烷的混合物。
具體例176。一種製備式（IIIb）化合物的方法，（IIIb） 包括使式（IIb）化合物（IIb） 其中R1 選自氯、溴及碘，與鹼金屬疊氮化物鹽反應，得到式（IIIb）化合物。
具體例177。具體例176的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽選自疊氮化鋰、疊氮化鈉、及疊氮化鉀。
具體例178。具體例177的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鋰。
具體例179。具體例177的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鈉。
具體例180。具體例177的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鉀。
具體例181。具體例176至180任一項的方法，其中式（IIb）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應在包括非質子溶劑、質子溶劑、或其混合物的溶液中執行。
具體例182。具體例181的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。
具體例183。具體例182的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例184。具體例183的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例185。具體例184的方法，其中非質子溶劑係乙腈。
具體例186。具體例184的方法，其中非質子溶劑係四氫呋喃。
具體例187。具體例184的方法，其中非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
具體例188。具體例184的方法，其中非質子溶劑係1,4-二㗁烷。
具體例189。具體例181的方法，其中式（IIb）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應在包括非質子溶劑與質子溶劑的混合物溶液中執行。
具體例190。具體例182至188任一項的方法，其中溶液進一步包括質子溶劑。
具體例191。具體例190的方法，其中質子溶劑選自水及醇。
具體例192。具體例191的方法，其中質子溶劑係水。
具體例193。具體例191的方法，其中質子溶劑係醇。
具體例194。具體例193的方法，其中醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇、及異戊醇。
具體例195。具體例194的方法，其中醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、及異丙醇。
具體例196。具體例195的方法，其中溶液包括水及1,4-二㗁烷的混合物。
具體例197。一種製備式（VI）化合物或其鹽的方法，（VI） 包括使式（III）化合物（III） 與酸反應，得到式（VI）化合物。
具體例198。具體例197的方法，其中式（III）化合物與酸的反應在包括非質子溶劑、質子溶劑、或其混合物的溶液中執行。
具體例199。具體例198的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。
具體例200。具體例199的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例201。具體例200的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例202。具體例201的方法，其中非質子溶劑係乙腈。
具體例203。具體例201的方法，其中非質子溶劑係四氫呋喃。
具體例204。具體例201的方法，其中非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
具體例205。具體例201的方法，其中非質子溶劑係1,4-二㗁烷。
具體例206。具體例198的方法，其中式（III）化合物與酸的反應在包括質子溶劑與非質子溶劑的混合物溶液中執行。
具體例207。具體例198至206任一項的方法，其中質子溶劑係水。
具體例208。具體例198的方法，其中式（III）化合物與酸的反應在包括1,4-二㗁烷與水的混合物溶液中執行。
具體例209。具體例197至208任一項的方法，其中酸選自磷酸、鹽酸、乙酸、及三氟乙酸。
具體例210。具體例209的方法，其中酸係磷酸。
具體例211。具體例209的方法，其中酸係鹽酸。
具體例212。具體例209的方法，其中酸係乙酸。
具體例213。具體例209的方法，其中酸係三氟乙酸。
具體例214。一種製備式（VIa）化合物或其鹽的方法，（VIa） 包括使式（IIIa）化合物（IIIa） 與酸反應，得到式（VIa）化合物。
具體例215。具體例214的方法，其中式（IIIa）化合物與酸的反應在包括非質子溶劑、質子溶劑、或其混合物的溶液中執行。
具體例216。具體例215的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。
具體例217。具體例216的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例218。具體例217的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例219。具體例218的方法，其中非質子溶劑係乙腈。
具體例220。具體例218的方法，其中非質子溶劑係四氫呋喃。
具體例221。具體例218的方法，其中非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
具體例222。具體例218的方法，其中非質子溶劑係1,4-二㗁烷。
具體例223。具體例214的方法，其中式（IIIa）化合物與酸的反應在包括質子溶劑與非質子溶劑的混合物溶液中執行。
具體例224。具體例215至223任一項的方法，其中質子溶劑係水。
具體例225。具體例215的方法，其中式（IIIa）化合物與酸的反應在包括1,4-二㗁烷與水的混合物溶液中執行。
具體例226。具體例214至225任一項的方法，其中酸選自磷酸、鹽酸、乙酸、及三氟乙酸。
具體例227。具體例226的方法，其中酸係磷酸。
具體例228。具體例226的方法，其中酸係鹽酸。
具體例229。具體例226的方法，其中酸係乙酸。
具體例230。具體例226的方法，其中酸係三氟乙酸。
具體例231。一種製備式（VIb）化合物或其鹽的方法，（VIb） 包括使式（IIIb）化合物（IIIb） 與酸反應，得到式（VIb）化合物。
具體例232。具體例231的方法，其中式（IIIb）化合物與酸的反應在包括非質子溶劑、質子溶劑、或其混合物的溶液中執行。
具體例233。具體例232的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400及聚乙二醇。
具體例234。具體例233的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例235。具體例234的方法，其中非質子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、及1,4-二㗁烷。
具體例236。具體例235的方法，其中非質子溶劑係乙腈。
具體例237。具體例235的方法，其中非質子溶劑係四氫呋喃。
具體例238。具體例235的方法，其中非質子溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
具體例239。具體例235的方法，其中非質子溶劑係1,4-二㗁烷。
具體例240。具體例232的方法，其中式（IIIb）化合物與酸的反應在包括質子溶劑與非質子溶劑的混合物溶液中執行。
具體例241。具體例232至240任一項的方法，其中質子溶劑係水。
具體例242。具體例232的方法，其中式（IIIb）化合物與酸的反應在包括1,4-二㗁烷與水的混合物溶液中執行。
具體例243。具體例231至242任一項的方法，其中酸選自磷酸、鹽酸、乙酸、及三氟乙酸。
實施方式244。實施方式243的方法，其中酸係磷酸。
具體例245。具體例243的方法，其中酸係鹽酸。
具體例246。具體例243的方法，其中酸係乙酸。
具體例247。具體例243的方法，其中酸係三氟乙酸。
具體例248。一種式（VII）化合物，（VII） 其中： R3 選自氯、溴及碘； R4 選自-OR6 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基、及C1 -C6 烷基； R5 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R6 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。
具體例249。具體例248的化合物，其中R3 係氯。
具體例250。具體例248的化合物，其中R3 係溴。
具體例251。具體例248的化合物，其中R3 係碘。
具體例252。具體例249的化合物，其中R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
具體例253。具體例252的化合物，其中R6 係C1 -C6 烷基。
具體例254。具體例253的化合物，其中C1 -C6 烷基係三級丁基。
具體例255。具體例254的化合物，其中R5 係三級丁基。
具體例256。具體例250的化合物，其中R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
具體例257。具體例256的化合物，其中R6 係C1 -C6 烷基。
具體例258。具體例257的化合物，其中C1 -C6 烷基係三級丁基。
具體例259。具體例258的化合物，其中R5 係三級丁基。
具體例260。具體例251的化合物，其中R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
具體例261。具體例260的化合物，其中R6 係C1 -C6 烷基。
具體例262。具體例261的化合物，其中C1 -C6 烷基係三級丁基。
具體例263。具體例262的化合物，其中R5 係三級丁基。
具體例264。一種化合物式（VIIa），（VIIa） 其中： R3 選自氯、溴及碘； R4 選自-OR6 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基、及C1 -C6 烷基； R5 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R6 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。
具體例265。具體例264的化合物，其中R3 係氯。
具體例266。具體例264的化合物，其中R3 係溴。
具體例267。具體例264的化合物，其中R3 係碘。
具體例268。具體例265的化合物，其中R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
具體例269。具體例268的化合物，其中R6 係C1 -C6 烷基。
具體例270。具體例269的化合物，其中C1 -C6 烷基係三級丁基。
具體例271。如具體例270的化合物，其中R5 係三級丁基。
具體例272。具體例266的化合物，其中R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
具體例273。具體例272的化合物，其中R6 係C1 -C6 烷基。
具體例274。具體例273的化合物，其中C1 -C6 烷基係三級丁基。
具體例275。具體例274的化合物，其中R5 係三級丁基。
具體例276。具體例267的化合物，其中R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
具體例277。具體例276的化合物，其中R6 係C1 -C6 烷基。
具體例278。具體例277的化合物，其中C1 -C6 烷基係三級丁基。
具體例279。具體例278的化合物，其中R5 係三級丁基。
具體例280。一種式（VIIb）化合物，（VIIb） 其中： R3 選自氯、溴及碘； R4 選自-OR6 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基、及C1 -C6 烷基； R5 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R6 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。
具體例281。具體例280的化合物，其中R3 係氯。
具體例282。具體例280的化合物，其中R3 係溴。
具體例283。具體例280的化合物，其中R3 係碘。
具體例284。具體例281的化合物，其中R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
具體例285。具體例284的化合物，其中R6 係C1 -C6 烷基。
具體例286。具體例285的化合物，其中C1 -C6 烷基係三級丁基。
具體例287。具體例286的化合物，其中R5 係三級丁基。
具體例288。具體例282的化合物，其中R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
具體例289。具體例288的化合物，其中R6 係C1 -C6 烷基。
具體例290。具體例289的化合物，其中C1 -C6 烷基係三級丁基。
具體例291。具體例290的化合物，其中R5 係三級丁基。
具體例292。具體例283的化合物，其中R4 係-OR6 ，R5 係C1 -C6 烷基。
具體例293。具體例292的化合物，其中R6 係C1 -C6 烷基。
具體例294。具體例293的化合物，其中C1 -C6 烷基係三級丁基。
具體例295。具體例294的化合物，其中R5 係三級丁基。
實施方式296。一種式（VIII）化合物，（VIII） 其中： R7 選自-OR9 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基、及C1 -C6 烷基； R8 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R9 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。
具體例297。具體例281的化合物，其中R7 係-OR9 ，R8 係C1 -C6 烷基。
具體例298。具體例297的化合物，其中R9 係C1 -C6 烷基。
具體例299。具體例298的化合物，其中C1 -C6 烷基係三級丁基。
具體例300。具體例299的化合物，其中R8 係三級丁基。
具體例301。一種式（VIIIa）化合物，（VIIIa） 其中： R7 選自-OR9 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基、及C1 -C6 烷基； R8 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R9 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。
具體例302。具體例301的化合物，其中R7 係-OR9 ，R8 係C1 -C6 烷基。
具體例303。具體例302的化合物，其中R9 係C1 -C6 烷基。
具體例304。具體例303的化合物，其中C1 -C6 烷基係三級丁基。
具體例305。具體例304的化合物，其中R8 係三級丁基。
實施例306。一種式（VIIIb）化合物，（VIIIb） 其中： R7 選自-OR9 、-CF3 、-CH2 C6 -C12 芳基、及C1 -C6 烷基； R8 係-CH2 C6 -C12 芳基或C1 -C6 烷基；及 R9 選自C1 -C6 烷基、C6 -C12 芳基、及-CH2 C6 -C12 芳基。
具體例307。具體例306的化合物，其中R7 係-OR9 ，R8 係C1 -C6 烷基。
具體例308。具體例307的化合物，其中R9 係C1 -C6 烷基。
具體例309。具體例308的化合物，其中C1 -C6 烷基係三級丁基。
具體例310。具體例309的化合物，其中R8 係三級丁基。
提供此等實施例僅出於闡明性目的，並非限制本文所提供申請專利範圍之範疇。
實施例1：製備 (2,5-二側氧吡咯啶-1-基)碳酸2-氯乙酯
100L夾套反應器配備有架空攪拌器、熱電偶探針及回流冷凝器。在反應器添加約750克氯甲酸2-氯乙酯及約15公升乙腈。將所得反應混合物冷卻至0℃並攪動。在混合物添加約786克N-羥基琥珀醯亞胺（1.3當量），然後在1小時內將約954mL三乙胺添加至混合物，同時將混合物溫度維持在或低於3℃約1小時，此後使反應混合物逐漸溫熱至環境溫度。使用薄層層析術（TLC）監測反應進程，利用乙酸乙酯／己烷（1/3 v/v）顯影TLC板，使用碘蒸氣及高錳酸鉀染色液進行視覺化。將反應混合物繼續攪拌直至TLC不再檢測到氯甲酸2-氯乙酯的存在，此後加入約30公升去離子水，得到澄清溶液。然後在反應器添加約12公升乙酸乙酯，攪動所得混合物。攪拌後，分離混合物層，移除底部水層，並放置於乾淨罈容器中，其後移除剩餘有機層，並放置於乾淨罈容器中。將水相返回反應器，在反應器添加另一份乙酸乙酯（約12公升），攪動所得混合物，此後分離相。從反應器移除底部水相，並放置於乾淨罈容器中，此後移除剩餘有機相，並放置於乾淨罈容器。重複此過程三次，其後丟棄剩餘水相。將無水硫酸鎂添加至有機層，用玻璃棒攪拌混合物，使溶液靜置不少於一小時，直至它們被認為乾燥。透過中孔濾器過濾混合物，用兩倍體積乙酸乙酯洗滌剩餘濾餅。將所得混合物在旋轉蒸發器上減壓濃縮直至未觀察到餾出物（最大浴溫為60℃），此後將約1.8公升己烷添加至剩餘殘渣以形成固體。然後透過中孔濾器過濾固體，用數倍體積己烷洗滌剩餘濾餅，然後減壓乾燥剩餘固體，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 4.56 (t,J = 5.8, 5.8 Hz, 2H), 3.76 (t,J = 5.8, 5.8 Hz, 2H), 2.85 (s, 4H)。
實施例2：製備N2 -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-離胺酸1,1-二甲基乙酯（式（Va）） N2 -[(1,1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ]-N6 -[( 苯基甲氧基 ) 羰基 ]-L- 離胺酸
100L夾套反應器配備有架空攪拌器、熱電偶探針及回流冷凝器。在反應器添加約3.8公斤N6 -[(苯基甲氧基)羰基]-L-離胺酸、約40公升去離子水、及約2.05公斤（1.1當量）碳酸鉀。在一個單獨容器中添加約3.1公斤（1.05當量）二碳酸二-三級丁酯及約16公升1,4-二㗁烷。然後在1小時內將二碳酸二-三級丁酯溶液逐漸添加至N6 -[(苯基甲氧基)羰基]-L-離胺酸溶液，同時將反應混合物溫度維持在約20℃至25℃，攪拌所得反應混合物，直至確定存在少於1％N6 -[(苯基甲氧基)羰基]-L-離胺酸物質。使用具有浴溫約45℃的旋轉蒸發器，減壓濃縮所得混合物至體積約20公升，其後添加約7公升去離子水。然後藉由逐漸添加1N鹽酸（約22.4公升），將所得混合物pH調節至pH約3至4。在所得混合物添加約20公升乙酸乙酯，攪動混合物，分離相，分離水相並置入乾淨容器，將剩餘有機相置入乾淨容器。將水相返回反應器，添加額外部分（約20公升）乙酸乙酯，攪動混合物，分離相，分離水層及有機層。第二次重複此過程，其後丟棄水相。將合併的有機相返回反應器，添加約13公升1N鹽酸，攪動所得混合物，分離相，移除並丟棄水相。在剩餘有機相添加約13公升去離子水，攪拌所得混合物，使層分離，分離並丟棄水層。在有機相添加約10公升飽和氯化鈉水溶液，攪動混合物，分離相，移除並丟棄底部水相。添加另一部分約10公升氯化鈉，攪動混合物，分離相，移除並丟棄底部水相。在剩餘有機相添加約2公斤無水硫酸鎂，用玻璃棒攪拌混合物，然後靜置不少於一小時。透過中孔濾器過濾混合物，用數倍體積乙酸乙酯洗滌濾餅。將所得溶液在具有浴溫約45℃（最大浴溫60℃）的旋轉蒸發器上減壓濃縮，直至未觀察到進一步的重量損失，得到N2 -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6 -[(苯基甲氧基)羰基]-L-離胺酸為固體。在具有烘箱溫度約50℃的真空烘箱中乾燥所得固體，並偶爾攪拌固體，直至每小時乾燥損失小於約0.2％。N2 -[(1,1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ]-N6 -[( 苯基甲氧基 ) 羰基 ]-L- 離胺酸 1,1- 二甲基乙酯
100L夾套反應器配備有架空攪拌器、熱電偶探針及回流冷凝器。在反應器添加約3.75公斤N2 -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6 -[(苯基甲氧基)羰基]-L-離胺酸及約22公升三級丁醇。在溫度約20℃至約23℃攪拌所得混合物直至觀察到澄清溶液，其後將約2.85公斤（1.1當量）二碳酸二-三級丁酯添加至反應器，在溫度約20℃至約25℃攪拌所得混合物直至達到澄清溶液，隨後添加約290克（0.2當量）4-二甲基胺基吡啶。將所得混合物在溫度約20℃至約24℃攪拌不少於約1.5小時，監測反應直至剩餘少於約1％N2 -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6 -[(苯基甲氧基)羰基]-L-離胺酸，其後添加約105克（0.1當量）1,1-二甲基乙二胺，將所得混合物在溫度約20℃攪拌不少於15分鐘。然後將反應混合物冷卻至溫度約-2℃至約3℃及約40公升0.5莫耳鹽酸水溶液及約20公升乙酸乙酯，攪拌混合物，分離相，將水層及有機層分離並置入乾淨容器中。將水相返回反應器，向其中添加約20公升乙酸乙酯，攪拌混合物，分離相，移除並丟棄水相。將合併的有機相返回反應器，添加約20公升飽和碳酸氫鈉溶液，攪動所得混合物，分離相，移除並丟棄水層。在有機相添加約10公升氯化鈉水溶液，攪動混合物，分離相，移除並丟棄水相。將約2公斤無水硫酸鎂添加至有機層，用玻璃棒攪拌混合物，然後靜置不少於1小時。然後透過中孔濾器過濾混合物，用數倍體積乙酸乙酯洗滌濾餅，使用具有浴溫約45℃（最大浴溫約60℃）的旋轉蒸發器，減壓濃縮所得溶液，直至未觀察到進一步重量損失，提供N2 -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6 -[(苯基甲氧基)羰基]-L-離胺酸1,1-二甲基乙酯為固體。在具有烘箱溫度約50℃的真空烘箱中乾燥所得固體，並偶爾攪拌固體，直至確定每小時乾燥損失小於約0.2％。N2 -[(1,1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ]-L- 離胺酸 1,1- 二甲基乙酯（式（ Va ））
100公升夾套不銹鋼壓力反應器配備有架空機械攪拌器及氫／氮入口。在反應器添加約4360克N2 -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6 -[(苯甲氧基)羰基]-L-離胺酸1,1-二甲基乙酯、約600克10％碳載鈀、及約50公升四氫呋喃（THF）。然後用範圍約20psi至40psi的氮對反應器加壓，然後排放壓力。重複三次用氮加壓／排壓過程，其後用範圍約20psi至40psi的氫對反應器加壓，隨後排放壓力。用約40 psi氫加壓反應器後，重複三次用氫加壓／排放過程。將反應混合物然後加熱至溫度約40℃至約60℃並攪拌。監測反應進程，直至存在少於約1％N2 -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6 -[(苯基甲氧基)羰基]-L-離胺酸1,1-二甲基乙酯反應物，其後使混合物冷卻並在溫度約20℃至25℃維持不少於4小時。然後排放反應器，用氮加壓及排壓三次。透過Celite®床過濾所得混合物，該床使用中孔濾器在THF中成漿，用數倍體積THF洗滌所得濾餅。合併所得有機相，使用旋轉蒸發器減壓濃縮，直至未觀察到進一步重量損失（最大浴溫60℃），得到N2 -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-離胺酸1,1-二甲基乙酯（式（Va））。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.77 – 3.69 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.62 – 1.50 (m, 2H), 1.50 – 1.26 (m, 26H)。質譜正游離模式：m/z 303.4（M＋H）。
實施例3：製備N2 -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-離胺酸1,1-二甲基乙酯（式（Va））
100公升夾套不銹鋼壓力反應器配備有架空機械攪拌器氫氣分散管。在反應器添加約4.53公斤N2 -[((1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6 -[(苯基甲氧基)羰基]-L-離胺酸1,1-二甲基乙酯、約15公升四氫呋喃（THF）、約15公升甲醇、約1.5公升冰乙酸、及約1公斤SiliaCat 10％碳載鈀。將所得混合物在氮下攪拌約15分鐘，其後將反應器裝填氫，將加熱套溫度調節至溫度約20℃至約25℃，攪拌所得混合物直至剩餘少於約1％起始材料。通過中孔濾器過濾所得混合物，同時用四氫呋喃潤洗。使用具有浴溫約30℃的旋轉蒸發器，將所得溶液濃縮至體積約6至7公升，其後將剩餘材料轉移至反應器，隨後添加約8公升甲基三級丁基醚。將約13公升碳酸氫鈉水溶液添加至溶液，攪動混合物，並分離相。用另一部分約4公升（×2）甲基三級丁基醚洗滌水相，攪動混合物，並分離相。用約4公升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，並分離層。用約4升飽和氯化鈉水溶液洗滌所得有機層，分離層，將約1公斤無水硫酸鎂添加至有機層。將混合物靜置約一小時，其後使用中孔過濾器過濾，用數份甲基三級丁基醚洗滌濾餅。使用具有浴溫約35℃的旋轉蒸發器濃縮所得溶液，得到N2 -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-離胺酸1,1-二甲基乙酯（式（Va））為固體。在具有烘箱溫度約35℃的真空烘箱中乾燥固體，並偶爾攪拌，直至確定每小時乾燥損失小於約0.2％。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.77 – 3.69 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.62 – 1.50 (m, 2H), 1.50 – 1.26 (m, 26H)。質譜正游離模式：m/z 303.4（M＋H）。
實施例4：製備N2 -(三級丁氧基羰基)-N6 -((2-氯乙氧基)羰基)-L-離胺酸三級丁酯
100公升夾套反應器配備有反應器頭、攪拌組件、攪拌軸、攪拌槳、特夫綸塗佈的熱電偶及架空攪拌器，並置於正氬流。在反應器添加約2.9kg N2 -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-離胺酸1,1-二甲基乙酯及約19公升無水N,N-二甲基甲醯胺。將所得混合物攪拌冷卻至0℃至5℃，隨後添加約1.5公升二異丙基乙胺。在所得混合物逐漸部分添加約2.11kg (2,5-二側氧吡咯啶-1-基)碳酸2-氯乙酯固體，各部分添加間等待約10分鐘，同時維持混合物內部溫度於溫度2℃至7℃。完全添加(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)碳酸2-氯乙酯後，將所得混合物在溫度2℃至7℃攪拌最少4小時。當N2 -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-離胺酸1,1-二甲基乙酯量小於約1％時，藉由HPLC確定追踪反應進程。將混合物然後冷卻至溫度約-5℃至約0℃，添加12公升庚烷，隨後添加約12公升乙酸乙酯。將約28.75公升水及約1.25公升濃鹽酸添加至容器，在單獨容器中製備約30公升0.5莫耳鹽酸水溶液，然後攪拌並冷卻至環境溫度。將約30公升0.5莫耳鹽酸溶液然後添加至其他容器的反應混合物，攪拌所得混合物，將溫度調節至約15℃至25℃，繼續攪拌約15分鐘，隨後停止攪拌，分離相。將水層分離，置入單獨容器，然後置入50公升反應器。在水層添加約2公升庚烷及2公升乙酸乙酯，將所得混合物攪拌10分鐘，然後分離層。將水層分離並置入單獨容器。重複此過程。將合併的有機層與第一次分離的剩餘有機層一起從50公升反應器轉移至100公升反應器，然後添加約12公升水，將混合物攪拌15分鐘，其後分離層。在剩餘有機層添加約4公升飽和氯化鈉溶液，攪拌混合物，分離層，移除水層。用第二部分4公升飽和氯化鈉溶液重複此過程。在剩餘有機層添加約1.5kg無水硫酸鎂，攪拌混合物，然後透過中型玻料漏斗過濾。使用旋轉蒸發器減壓濃縮所得溶液，使用精良過濾的乙酸乙酯完成從反應器轉移至旋轉蒸發器容器，同時設定浴溫為25℃，此過程最大浴溫為40℃。在剩餘殘渣添加約4公升乙腈，然後使用旋轉蒸發器減壓移除。添加第二部分約4公升乙腈，並使用旋轉蒸發器減壓移除。將剩餘殘渣轉移至乾燥盤中，並在溫度設定為約25℃的真空烘箱中減壓乾燥。偶爾攪拌乾燥盤的固體，並在約25℃真空烘箱中繼續乾燥，直至確定每小時乾燥損失小於約0.2％，得到N2 -(三級丁氧羰基)-N6 -((2-氯乙氧基)羰基)-L-離胺酸三級丁酯為固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 – 7.16 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 5.7, 4.4 Hz, 2H), 3.76 – 3.69 (m, 1H), 3.50 – 3.44 (m, 2H), 2.94 (h, J = 7.1, 7.1, 7.1, 7.1, 7.1 Hz, 2H), 1.63 – 1.47 (m, 3H), 1.37 (d, J = 2.2 Hz, 22H), 1.30 – 1.22 (m, 2H), 1.19 – 1.11 (m, 1H)。質譜正游離模式：m/z 409.4（M＋H）。
實施例5：製備N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸三級丁酯（式（IIIa））
100公升夾套反應器配備有反應器頭、攪拌組件、攪拌軸、攪拌槳、特夫綸塗佈的熱電偶及架空攪拌器，並置於正氬流。在反應器添加約3.75kg N2 -(三級丁氧基羰基)-N6 -((2-氯乙氧基)羰基)-L-離胺酸三級丁酯及約19公升乙腈。在單獨反應容器中放置約3kg疊氮化鈉及約19公升水，攪拌內容物直至固體溶解。將疊氮化鈉溶液然後添加至N2 -(三級丁氧基羰基)-N6 -((2-氯乙氧基)羰基)-L-離胺酸三級丁酯溶液，將所得混合物攪拌，並加熱至溫度約70℃至約80℃，繼續攪拌約30小時。藉由HPLC監測反應進程，直至確定剩餘少於約1％N2 -(三級丁氧基羰基)-N6 -((2-氯乙氧基)羰基)-L-離胺酸三級丁酯，其後使反應混合物冷卻至溫度約15℃至25℃，隨後添加約12公升庚烷及約24公升乙酸乙酯。將所得混合物攪拌約15分鐘，分離層，移除並丟棄水層。將額外部分水（約5公升）添加至剩餘有機層，攪拌混合物，分離層，分離並丟棄水層。使用額外部分（約5公升）水重複此過程。在有機層添加2公升飽和氯化鈉溶液，將所得混合物攪拌約15分鐘，分離層，分離並丟棄水層。使用額外部分（約2公升）飽和氯化鈉溶液重複此過程。使用中型玻料漏斗過濾剩餘有機層，使用具有浴溫25℃及最大浴溫40℃的旋轉蒸發器，減壓移除溶劑。將剩餘固體轉移至乾燥盤中，並在用氬沖洗且溫度設定35℃的真空烘箱中乾燥。繼續乾燥直至確定每小時乾燥損失小於約0.2％，隨後再乾燥至少2小時，得到N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸三級丁酯（式（IIIa））為固體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 5.7, 5.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 – 4.05 (m, 2H), 3.72 (td, J = 8.3, 7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.50 – 3.45 (m, 2H), 3.01 – 2.89 (m, 2H), 1.60 – 1.49 (m, 2H), 1.44 – 1.24 (m, 25H), 1.19 – 1.12 (m, 1H)。質譜正游離模式：m/z 416.7（M＋H）。
實施例6：製備N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa））
100公升夾套反應器配備有反應器頭、攪拌組件、攪拌軸、攪拌槳、特夫綸塗佈的熱電偶、架空攪拌器、及氣阱，並置於正氬流。在反應器添加約4.53kg N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸三級丁酯（式（IIIa））及11公升1,4-二㗁烷。攪拌所得混合物並冷卻至溫度5℃至10℃。在2小時內將約9.4公升濃鹽酸以0.5公升份數添加至混合物，使反應混合物溫度維持於約10℃至15℃。完全添加鹽酸溶液後，攪拌混合物，逐漸溫熱至溫度42℃至47℃，在該溫度繼續攪拌約3小時。然後將反應混合物冷卻至溫度約15℃至約25℃，然後透過中型玻料漏斗過濾至單獨容器。使用具有浴溫約30℃、最大浴溫約35℃的旋轉蒸發器，減壓移除約6至7公升溶劑。將旋轉蒸發器的剩餘內容物轉移至夾套反應器，攪拌並將溫度調節至溫度約15℃至約25℃。將約0.9公升至1.2公升間氫氧化銨水溶液緩慢添加至反應器，以維持內部溫度小於40℃，直至達到pH約7至8。將所得懸浮液冷卻至溫度約5℃至10℃，其後使用中型玻料漏斗收集固體，用約3公升水潤洗，使用乳膠壩從濾餅中移除過量水。將所得固體然後轉移至乾燥盤，並在氬沖洗下於烘箱溫度設定35℃在真空烘箱中乾燥。使固體在減壓下繼續乾燥，偶爾攪拌，直至確定每小時乾燥損失小於約0.2％，其後繼續乾燥額外2小時，得到N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa））。1 H NMR (500 MHz, 氧化氘) δ 4.12 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 3.43 – 3.37 (m, 2H), 3.04 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.93 – 1.75 (m, 2H), 1.49 – 1.38 (m, 2H), 1.38 – 1.26 (m, 2H)。質譜正離子化模式：m/z 260.3（M＋H）。
實施例7：改質製備碳酸2-氯乙基(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)酯
將根據實施例1碳酸2-氯乙基(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)酯的製備進行改質以促進工業大規模合成。特別是，進行改質以減少反應及後處理量，並用共沸蒸餾乾燥代替用MgSO4 乾燥有機相。藉由使用2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）作為反應溶劑來部分實現。
在1L 3頸夾套反應燒瓶配備有架空攪拌、溫度控制（TC）、及帶有通入起泡器的氮入口的加料漏斗（60mL）。用氮沖洗燒瓶，並裝填氯甲酸2-氯乙酯（40.0g，0.280mol）、2-Me-THF（512.8g）、及N-羥基琥珀醯亞胺（41.9g，0.364mol）。將攪拌混合物冷卻至-4℃。在37分鐘內緩慢添加三乙胺（36.8g，0.364mol），維持溫度≤1℃。在添加期間形成厚沉澱。在1小時內將溫度調節至11℃，並將混合物在11℃攪拌1小時。將溫度調節至6°C，在16分鐘內緩慢添加水（399 g），維持溫度≤10℃。在加水期間溶解所有固體，提供2-液相混合物。將混合物在10至11℃攪拌40分鐘。停止攪拌，移除下層相（水）。藉由KF測量有機相的水含量（4.670％）。反應燒瓶配備真空蒸餾：具有在丙酮／乾冰浴中接收燒瓶的短程蒸餾頭，具有洩放閥的真空室。開始真空蒸餾。在蒸餾開始時將夾套溫度從10℃調節至35℃。當鍋體積減少至200mL時，停止蒸餾。蒸餾期間的鍋溫範圍為11至21℃（發現渾濁鍋溶液的KF為4.908％）。接著，將2-Me-THF（400mL，337.2g）添加至鍋中。在減少真空下蒸餾溶劑，直至鍋體積減少至200mL。蒸餾期間的鍋溫範圍為31至27℃。蒸餾結束時形成沉澱（發現鍋上清液的KF為0.550％）。將溫度調節至21℃，將稀漿液攪拌30分鐘。在10分鐘內緩慢添加正庚烷（400mL，273.4g），將所得漿液在21℃攪拌16h。過濾漿液（9cm布氏漏斗，惠特曼定性1紙），用正庚烷（2×100mL，2×67g）向前沖洗。將濕濾餅乾燥至恆重（-30inHg，20℃，1h），提供56.12g標題化合物為固體（90.5％）。
實施例8：替代性製備N2 -(三級丁氧基羰基)-N6 -((2-氯乙氧基)羰基)-L-離胺酸三級丁酯
將根據實施例4 N2 -(三級丁氧基羰基)-N6 -((2-氯乙氧基)羰基)-L-離胺酸三級丁酯的製備進行改質以促進工業大規模合成。藉由使用2-MeTHF作為反應溶劑，隨後溶劑交換為乙腈，之後將反應疊嵌至下一步來部分實現。
含有（S ）-6-胺基-2-(三級丁氧基羰基胺基)己酸三級丁酯（式（Va））（約49.3mmol）於2-MeTHF為粗溶液的500mL 3頸夾套反應燒瓶配備有架空攪拌、TC、及帶有通入起泡器的氮入口的加料漏斗（60mL）。將攪拌溶液冷卻至6℃。接著，一次添加(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)碳酸2-氯乙酯（10.9g，49.2mmol），造成溫度增至14℃。將溶液冷卻至9℃，在2分鐘內經由加料漏斗添加二異丙基乙胺（DIPEA）（6.70g，51.8mmol），用2-Me-THF（1.5g）向前潤洗。夾套溫度在1小時內從5℃升至20℃。將溫度調節至18℃，在5分鐘內緩慢添加乙酸溶液（5重量％於H2 O，90g），維持溫度≤20℃。將混合物在20至22℃攪拌15分鐘。移除並丟棄下面水相（pH〜5，102.6g）。將有機相與Na2 CO3 溶液（5重量％於H2 O，90g）攪拌15分鐘。除去下面的水相並丟棄（pH〜10，101.3g）。用水（90g）攪拌有機相15分鐘。移除並丟棄下面水相（pH 8至9，104.1g）。精良過濾深色有機相（經由FMI泵通過0.2um Polycap PTFE膜濾器），用2-Me-THF（2×42g）向前潤洗。真空蒸餾溶劑（夾套溫度為45℃），直至鍋量減至100mL（鍋溫範圍為44至32℃）。添加乙腈（200mL，157.0g），真空蒸餾溶劑（夾套溫度為45℃），直至鍋量減至100mL（鍋溫範圍為44至28℃）。將溫度調節至20℃。含有標題化合物的溶液向前直接進行下一步。
實施例9：替代性製備N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸三級丁酯（式（IIIa））
將根據實施例5 N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸三級丁酯（式（IIIa））的製備進行改質以促進工業大規模合成。藉由用共沸蒸餾乾燥代替用MgSO4 乾燥有機相來部分實現。
含有N2 -(三級丁氧基羰基)-N6 -((2-氯乙氧基)羰基)-L-離胺酸三級丁酯（約20.1g，49.3mmol）於乙腈為粗溶液的500mL 3頸夾套反應燒瓶配備有架空攪拌、溫度控制（TC）、加料漏斗（60mL）、及連接起泡器的氮入口。將反應器夾套設定為25℃。將疊氮化鈉（14.4g，220mmol）在25°C 250mL錐形瓶中溶於去離子水（101mL）。將疊氮化鈉溶液一次裝入反應器，產生輕微吸熱（＋1℃）。將夾套溫度設定為80℃。一旦內部溫度達到75℃，攪拌反應不少於（NLT）20小時。將反應器夾套設定為25℃。將乙酸乙酯（120mL）裝入反應器，隨後添加正庚烷（60mL）。將反應混合物在25℃攪拌NLT 20分鐘。分離相NLT 15分鐘。移除下面水相，並存入配衡聚丙烯瓶（119.1g）。將有機相與H2 O（30mL）一起裝回入反應器中。將混合物在25℃攪拌NLT 20分鐘。然後分離相NLT 15分鐘。移除下面水相，並存入配衡聚丙烯瓶（36.3g）。將有機相與H2 O（30mL）一起裝回入反應器中，將混合物在25℃攪拌NLT 20分鐘。分離相NLT 15分鐘。移除下面水相，並存入配衡聚丙烯瓶（36.7g）。將有機相與H2 O（30mL）一起裝回入反應器中。將混合物在25℃攪拌NLT 20分鐘。分離相NLT 15分鐘。移除下面水相，並存入配衡聚丙烯瓶（35.2g）。將有機相與鹽水（17.9g）一起裝回入反應器中。將混合物在25℃攪拌NLT 20分鐘。分離相NLT 15分鐘。移除下面水相，並存入配衡聚丙烯瓶（21.4g）。將有機相與鹽水（17.9g）一起裝回入反應器中。將混合物在25℃攪拌NLT 20分鐘。分離相NLT 15分鐘。移除下面水相，並存入配衡聚丙烯瓶（11.51 g）。將有機相裝回入反應器中，將夾套設定為45℃。接著，將溶劑汽提至約100mL。將1,4-二㗁烷（200mL，207g）裝入反應器，再次真空蒸餾溶液至約100mL。精良過濾棕色有機相（經由FMI泵通過0.2µm Polycap PTFE膜濾器），用1,4-二㗁烷（2×103g）向前潤洗。將夾套設定為65℃，將溶劑汽提至～100mL。接著，將夾套設定為25℃。含有標題化合物的1,4-二㗁烷溶液直接向前進行下一步。
實施例10：N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸三級丁酯（式（IIIa））的加速量熱法（ARC）研究
為了評估處理N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸酯（式（IIIa））的安全性，執行加速量熱法（ARC）研究。ARC數據可洞悉與形成N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸酯（式（IIIa））有關的潛在熱危害，其涉及在反應時間20小時內高溫（〜80℃）使用。實驗目標
ARC試驗確定在大規模製造及／或運輸期間正常遭遇的假絕熱條件下化學系統中任何自加速放熱活性及氣體產生的開始。ARC使用數據確定反應或分解的焓，並找到在關鍵加工階段期間冷卻或攪拌失敗時的最大溫升。
在頂部連接至壓力轉換器的樣品高壓罐（10cm3 ）中執行ARC試驗。將樣品密封於絕熱高壓罐殼內部，將高壓罐殼容納在裝置的安全室內。高壓罐壁上裝有一個熱電偶。絕熱殼由兩種加熱器類型組成：（i）用於加熱樣品至其起始溫度的輻射加熱器及（ii）用於控制絕熱環境的加熱器。從樣品檢測到熱量輸出時，將烘箱溫度精確匹配樣品溫度，使此等加熱器維持絕熱環境。將非常精確控制系統用於檢測反應質量溫度的很小變化，因而絕熱控制非常有效。量熱計被安置在堅固腔室內，該腔室能夠承受發生極高速率分解或觸發材料的高壓罐破裂。結果
在ARC中以「熱等待搜索」（HWS）模式進行試驗。此涉及以規則溫度步驟（如10℃）加熱樣品，使樣品在此溫度平衡一段設定時間。控制系統然後搜索由於放熱活動的任何輕微溫度增加。若在整個搜索期間檢測的溫度上升小於0.02K·min-1 ，則重複循環直至檢測到放熱活性。當檢測到溫度增加率大於0.02K·min-1 時，ARC控制系統切換為絕熱模式。將樣品加熱器然後在與高壓罐本身相同溫度下用於控制高壓罐環境。
在絕熱條件下，使用HWS模式在ARC中試驗N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸酯（式（IIIa））的樣品。該研究的實驗參數總結於表1。表 1.      N6 -((2- 疊氮基乙氧基 ) 羰基 )-N2 -( 三級丁氧基羰基 )-L- 離胺酸酯（式（ IIIa ））的 ARC 研究的實驗參數
試驗氛圍 空氣
樣品總重量 3.08g
高壓罐類型 鈦
高壓罐重量 7.39g
高壓罐熱容量 0.585J·g-1 ·K-1
樣品熱容量（估計值） 2.10J·g-1 ·K-1 ＊
Ф因子 1.668
斜率靈敏度 0.02℃min-1
終溫 380.0℃
等待時間 5分鐘
壓力行程 150.0 bar·g
自加熱率行程 1000K·min-1
壓力降行程 20 bar·g
＊熱容值係最常見有機化合物的平均估計值。
在試驗期間，觀察到兩次自熱放熱（表2及3）。主要放熱始於開始溫度160.5℃，導致壓力上升及溫度增加。記錄最大自熱速率在211.5℃下為2.098K/min，同時最大壓力速率在208.5℃下為2.756bar/min。兩次放熱的總熱相對溫和，為236.0J/g。在約380℃時，壓力達到設定為150bar的跳脫點，在達到目標最終溫度400℃前，強迫停止實驗。表 2.      N6 -((2- 疊氮基乙氧基 ) 羰基 )-N2 -( 三級丁氧基羰基 )-L- 離胺酸酯（式（ IIIa ））的 ARC 數據總結
參數 值 單位   第 1 次放熱 第 2 次放熱
樣品質量： 3.0795 克   3.08 3.08
樣品熱容量： 2.1000 J/(gm*K)   2.10 2.10
高壓罐質量： 7.3889 克   7.39 7.39
高壓罐熱容量： 0.5850 J/(gm*K)   0.59 0.59
Φ因子（Φ）： 1.6684     1.6684 1.6684
放熱起始溫度：   °C   100.14 160.48
放熱最終溫度：   °C   100.79 227.19
ΔT：   °C   0.65 66.71
ΔT絕熱：   °C   1.08 111.29
ΔH反應： -235.99 焦耳/克   -2.27 -233.71
表 3.      N6 -((2- 疊氮基乙氧基 ) 羰基 )-N2 -( 三級丁氧基羰基 )-L- 離胺酸酯（式（ IIIa ））的 ARC 數據
最大試驗溫度 379.2℃
最大試驗自熱率 2.10K min-1
最大自熱率的溫度 211.50℃
最大試驗壓力 157.1Bar量規
最大試驗壓力率 2.756Bar min-1
最大壓力率的溫度 208.5℃
放熱 1
放熱活動開始 100.14℃
放熱活動結束 100.79℃
絕熱溫度上升（Φ校正） 1.08℃
反應熱（放熱） -2.27J·g-1
放熱 2
放熱活動開始 160.48℃
放熱活動結束 227.19℃
絕熱溫度上升（Φ校正） 111.29℃
反應熱（放熱） -233.71J·g-1
   
ARC 測試期間釋放的總熱量（所有放熱） -235.98J·g-1
自熱及壓力速率對溫度的曲線圖顯示於圖1，溫度及壓力對時間的曲線圖顯示於圖2。圖3所示Antoine曲線圖顯示在約59.7℃、227.2℃、307.7℃、及379.2℃下壓力偏離Antoine行為。試驗完成並冷卻至接近30.7°C環境溫度後，高壓罐中剩餘35.5 bar量規的不可冷凝氣體。達到最大速率的時間
從ARC獲得的試驗數據可用於估計樣品的自加速分解溫度（J. K. Wilberforce, “The Use of the Accelerating Rate Calorimeter to determine the SADT of organic peroxides,” Columbia Scientific Industries, Milton Keynes; Harold G. Fisher and David D. Goetz, “Determination of self-accelerating decomposition temperature using the accelerating rate calorimeter,” J. Loss Prev. Process Ind., 1991, Vol 4., 305-316）。達到最大速率的時間（TMR）定義為在熱失控反應中反應達到其最大自熱速率或壓力速率所需的時間量。從Φ因子校正的試驗數據提取TMR數據，生成Ln（TMR）對-1000/T曲線圖（圖4）。
下列方程式取自圖4確定作為溫度函數達到最大速率的時間：Ln （ TMR(s) ）＝ -16.389 ＊（ -1000 ／（ T(K) ）） –29.262 TMR隨著批料溫度減少而增加。測得的放熱用於估計TMR。結果僅提供為參考，因為其係基於單一ARC試驗而非詳細動力學研究（圖5）。表4總結達到最大速率的時間。表 4.      N6 -((2- 疊氮基乙氧基 ) 羰基 )-N2 -( 三級丁氧基羰基 )-L- 離胺酸（式（ IIIa ）的 TMR 數據
溫度（ °C ） 小時
122.0 48.3
129.0＊ 23.5
140.0 7.9
160.0＊＊ 1.3
＊在129.0°C，達到最大速率的時間（TMR）為～24小時。TMR24 係良好安全性基礎，但取決於方法條件。 ＊＊第二次放熱的起始溫度。
數據證明根據本文所述反應，製備N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸酯（式（IIIa））並無明顯熱危害。
實施例11：替代性製備N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa））
將根據實施例6 N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa））的製備進行改質以促進工業大規模合成。藉由調節溶液pH以改善標題化合物沉澱來部分實現。
含有N6 -((2-疊氮乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸三級丁酯（式（IIIa））（約20.4g，49.3mmol）於1,4-二㗁烷為粗溶液的500mL 3頸夾套反應燒瓶配備有架空攪拌、溫度控制（TC）、加料漏斗（60 mL）、及連接起泡器的氮入口。將反應器夾套設定為10℃。一旦內容物溫度在10.3°C穩定，在1小時內將濃鹽酸（61.2g，51mL，220mmol）緩慢裝入反應器。觀察到放熱約+3至+5℃。在裝填期間內部溫度保持於20±5℃。一旦HCl裝填完成，在30分鐘內將夾套溫度升至45°C。在45℃攪拌溶液不少於（NLT）3小時。接著，在1小時內將夾套從45℃降至25℃。精良過濾溶液（通過FMI泵通過0.2µm Polycap PTFE膜濾器），用1,4-二㗁烷（2×103 g）向前潤洗。將該溶液裝回到反應器，將夾套溫度設定為60℃。在60℃夾套中於真空將溶液汽提至5V。接著，將夾套溫度設定為10℃。在內容物溫度穩定於10.4°C下，在1小時內將氫氧化銨（35 mL）緩慢加入反應器。根據添加速度，可觀察到+5至+15℃放熱。內容物溫度保持於25℃。隨著進行NH4 OH添加，溶液變成灰白色漿液。添加氫氧化銨直至pH達到8至9。一旦添加完成，將夾套設定為5℃，將漿液老化16小時。在「細」燒結漏斗上過濾漿液。用預先冷卻至5℃的H2 O（2×30g）洗滌濕餅。將固體在有蓋燒結漏斗上風乾12小時，然後在25℃下真空乾燥72小時，得到標題化合物為固體（7.22g，57％）。
實施例12：pH對N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa））在水中溶解度的影響
為了進一步純化N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa）），製備N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa））於水的懸浮液，之後添加HCl形成溶液。用氫氧化銨中和所得溶液，使產物再沉澱，進一步沖洗溶液中剩餘的剩餘雜質。為了改善產物產率，調查pH對N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa））對溶解度的影響。簡言之，此研究涉及將N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa））懸浮於水，逐步鹼化混合物，並確定作為pH函數之N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa））於上清液的量。
將N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa））（0.95g）與水（7.2g）裝入20mL玻璃閃爍瓶。將所得懸浮液在渦旋裝置上充分混合60秒，然後使其沉降5分鐘。測量上清液的pH為4.44，取等分試樣並用HPLC溶析液（H2 O：CH3 CN 1：1，0.1％TFA）稀釋。藉由HPLC（管柱：ACE Excel 3 Super C18，4.6×150mm，3.0µm，流速：1.2mL/min，相A：0.1％TFA於水，相B：0.1％TFA於乙腈）分析樣品，基於HPLC分析式（VIa）標準計算N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa））含量。
藉由滴加28至30％氫氧化銨鹼化閃爍瓶的內容物，使懸浮液渦動、傾析，再次取樣上清液並藉由HPLC分析。此鹼化／分析過程再重複5次，結果顯示於表5。表 5.      pH 對 N6 -((2- 疊氮基乙氧基 ) 羰基 )-L- 離胺酸（式（ VIa ））溶解度的影響
上清液 pH 式（ VIa ）的量（ mg ）
1 4.44 36
2 8.13 37
3 8.58 38
4 8.73 40
5 8.86 42
6 9.00 44
7 9.26 44
HPLC分析顯示，在pH範圍4至8內，N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa））的飽和水溶液大致含有相同量的產物於其上清液。藉由在pH範圍4至10內（例如在pH約7至8或8至9、或介於約8至8.5間）沉澱產物，可實現回收N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-L-離胺酸（式（VIa））。
儘管本文已顯示及敘述本揭示的較佳具體例，但對熟習技藝者將顯而易見如此具體例僅由舉例方式提供。在未背離揭示下，熟習技藝者目前將想到許多變化、改變及替代。應理解在實踐揭示中可採用本文所述揭示的各種具體例替代方案。以下申請專利範圍意欲定義揭示範疇，且意欲由此涵蓋此等申請專利範圍與其等相同物內的方法及結構。本文引用所有專利及科學文獻的揭示通過引用全文明確地併入本文。在任何併入材料與本揭示明確內容不一致的程度時，以明確內容為準。
無
在附加申請專利範圍中將具體訂定發明之新穎特徵。藉由參考以下訂定之闡明性具體例之詳細敘述，將更好理解本發明之特徵及優勢，在此等闡明性具體例中利用發明原理及其伴隨之圖式：
圖 1 顯示實施例10所述ARC研究的N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸（式（IIIa））之自熱及壓力相對於溫度之繪圖。
圖 2 顯示實施例10所述ARC研究的N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸酯（式（IIIa））之溫度及壓力相對於時間之圖示。
圖 3 顯示實施例10所述ARC研究的N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸酯（式（IIIa））之Antoine繪圖。
圖 4 顯示實施例10所述ARC研究的N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸酯（式（IIIa））之達到最大速率的時間繪圖。
圖 5 顯示實施例10所述ARC研究的N6 -((2-疊氮基乙氧基)羰基)-N2 -(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸酸酯（式（IIIa））之時間（對數標度）相對於溫度的繪圖。
無

Claims (36)

  1. 一種製備式（VI）化合物或其鹽的方法， （VI） 包括使式（III）化合物 （III） 與酸反應，得到式（VI）化合物或其鹽。
  2. 如請求項1的方法，其中酸係磷酸、鹽酸、乙酸、及三氟乙酸中一或多種。
  3. 如請求項1或2的方法，其中酸係鹽酸。
  4. 如請求項1或2的方法，其中式（III）化合物與酸的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行，該非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400、及聚乙二醇。
  5. 如請求項4的方法，其中非質子溶劑係1,4-二㗁烷。
  6. 如請求項1或2的方法，其中方法進一步包括添加鹼。
  7. 如請求項6的方法，其中鹼係氫氧化銨、氫氧化鈉、及氫氧化鉀中一或多種。
  8. 如請求項7的方法，其中鹼係氫氧化銨。
  9. 如請求項6的方法，其中添加鹼提供具有pH範圍4至10的溶液。
  10. 如請求項9的方法，其中添加鹼提供具有pH範圍8至9的溶液。
  11. 如請求項1或2的方法，其中式（VI）化合物係式（VIa）化合物 （VIa）。
  12. 一種製備式（III）化合物的方法， （III） 包括使式（II）化合物 （II） 其中R 1選自氯、溴、及碘， 與鹼金屬疊氮化物鹽反應，得到式（III）化合物。
  13. 如請求項12的方法，其中R 1係氯。
  14. 如請求項12的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽選自疊氮化鋰、疊氮化鈉、及疊氮化鉀。
  15. 如請求項14的方法，其中鹼金屬疊氮化物鹽係疊氮化鈉。
  16. 如請求項12的方法，其中式（II）化合物與鹼金屬疊氮化物鹽的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行，該非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400、和聚乙二醇。
  17. 如請求項16的方法，其中非質子溶劑係乙腈。
  18. 如請求項16的方法，其中溶液進一步包括水。
  19. 如請求項12的方法，其中式（III）化合物係式（IIIa）化合物 （IIIa）， 且式（II）化合物係式（IIa）化合物 （IIa）； 其中R 1係選自氯、溴、及碘。
  20. 一種製備式（II）化合物的方法， （II） 包括使式（I）化合物 （I） 與式（V）化合物 （V） 反應得到式（II）化合物， 其中在各式（I）及式（II）化合物中，R 1相同且選自氯、溴、及碘。
  21. 如請求項20的方法，其中在各式（I）及式（II）化合物中R 1係氯。
  22. 如請求項20或21的方法，其中式（V）化合物與式（I）化合物的反應在包括非質子溶劑的溶液中執行，該非質子溶劑選自乙腈、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,4-二㗁烷、環丁碸、γ-丁內酯、吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、甲基吡咯啉、乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、PEG400、及聚乙二醇。
  23. 如請求項22的方法，其中非質子溶劑係2-甲基四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
  24. 如請求項20的方法，其中式（II）化合物係式（IIa）化合物 （IIa）， 其中R 1係選自氯、溴、及碘； 且式（V）化合物係式（Va）化合物 （Va）。
  25. 一種製備式（VIa）化合物或其鹽的方法，包括以下步驟： （i）    使 與 反應，形成 ； （ii）   使 與 反應，形成 ； （iii）  使 與NaN 3反應，形成 ；及 （iv）  使 與HCl反應，形成 或其鹽。
  26. 一種式（II）化合物， （II） 其中R 1選自氯、溴、及碘。
  27. 如請求項26的化合物，其中R 1係氯。
  28. 如請求項26或27的化合物，其中式（II）化合物係式（IIa）化合物 （IIa）， 其中R 1係選自氯、溴、及碘。
  29. 一種式（III）化合物， （III）。
  30. 如請求項29的化合物，其中式（III）化合物係式（IIIa）化合物 （IIIa）。
  31. 一種式（VII）化合物， （VII） 其中： R 3選自氯、溴、及碘； R 4選自-OR 6、-CF 3、-CH 2C 6-C 12芳基、及C 1-C 6烷基； R 5係-CH 2C 6-C 12芳基或C 1-C 6烷基；及 R 6選自C 1-C 6烷基、C 6-C 12芳基、及-CH 2C 6-C 12芳基。
  32. 如請求項31之化合物，其中： R 3係氯； R 4係-OR 6； R 5係C 1-C 6烷基；及 R 6係C 1-C 6烷基。
  33. 如請求項31或32之化合物，其中R 5和R 6各自係三級丁基。
  34. 一種式（VIII）化合物， （VIII） 其中： R 7選自-OR 9、-CF 3、-CH 2C 6-C 12芳基、及C 1-C 6烷基； R 8係-CH 2C 6-C 12芳基或C 1-C 6烷基；及 R 9選自C 1-C 6烷基、C 6-C 12芳基、及-CH 2C 6-C 12芳基。
  35. 如請求項34之化合物，其中： R 7係-OR 9； R 8係C 1-C 6烷基；及 R 9係C 1-C 6烷基。
  36. 如請求項34或35之化合物，其中R 8和R 9各自係三級丁基。
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