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TWI892182B - 吡唑化合物、製備方法、其醫藥組合物及其用途 - Google Patents

吡唑化合物、製備方法、其醫藥組合物及其用途

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TWI892182B
TWI892182B TW112126488A TW112126488A TWI892182B TW I892182 B TWI892182 B TW I892182B TW 112126488 A TW112126488 A TW 112126488A TW 112126488 A TW112126488 A TW 112126488A TW I892182 B TWI892182 B TW I892182B
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phenyl
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施柏漳
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施柏漳
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Abstract

本發明提供作為STAT3抑制劑之式(I)之某些吡唑化合物、其醫藥組合物，及使用式(I)化合物治療癌症之某些症狀之方法。

Description

吡唑化合物、製備方法、其醫藥組合物及其用途
本發明提供某些吡唑化合物、其製備方法，包括該等化合物之醫藥組合物及其用途。
癌症為台灣及其他先進國家的十大死因之一，即使新型態的治療方式(包含小分子、大分子、疫苗)出現，許多癌症患者仍然沒有有效之治療選擇。
尋找新型抗癌藥物之一的方式係實施表行篩選以發現在癌細胞系中具有強選擇性的新穎小分子，接著使用預測化學蛋白質體學來鑑別與藥物反應有關之細胞特徵。此法因藉由自動化高通量化學敏感性測試以及對細胞系進行蛋白質表型表徵，鑑別能力大大增加，也因此，許多致癌蛋白質已被發表並實施反向藥理學來進行藥物開發。
利用反向藥理學已在STAT3轉錄因子進行超過十年的藥物開發研究，有許多不同結構式及活性的小分子STAT3抑制劑或多或少能抑制STAT3在細胞內的表達，而抑制STAT3活性的方式通常是藉由防止其磷酸化或是與DNA結合，減少STAT3在細胞內的活性。
大多數STAT3抑制劑藉由防止其磷酸化，但文獻顯示效果不佳，因非磷酸化STAT3也能表達下游基因，尤其非磷酸化STAT3也能增加STAT3 在細胞內的表現量。另一方面，藉由防止STAT3與DNA結合進而降低STAT3活性是相當不容易，因STAT3與DNA本身具有強結合力，導致小分子化合物無法在與STAT3結合方面競爭過DNA。
本發明提供某些小分子化合物能有效防止STAT3與DNA結合，在競爭型試驗中，化合物可以結合在STAT3上並防止DNA與之結合，其IC50值約99nM。
本發明提供某些化合物具有細胞毒殺性的特徵，例如在NCI-H2087癌細胞中可抑制其增值且IC50約72nM。
本發明提供通式(I)之化合物、其製備方法、醫藥組合物及其用途治療於疾病，尤其自體免疫疾病及過度增殖性疾病，更尤其癌症疾病之方法。
本發明通式(I)之化合物：
其中：條件係當R2為氫氧基時，R1及R3皆為氫原子，或當R1為氫氧基及R3為氟原子時，R2為氫原子。
R4 係胺基、氫氧基、甲氧基或氫原子
R5 係氫氧基、甲氧基或氫原子
R6 係胺基、胺甲酸三級丁酯基、胺甲酸基、乙醯胺基、甲基磺醯胺、苯胺基、氫氧基、甲氧基、氫原子或 基團、基團
R7 係氫氧基、甲氧基或氫原子
R8 係胺基、氫氧基、甲氧基或氫原子
或其醫藥上可接受的鹽。
另外，本發明提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
下列特定實施例為式I化合物及/或其鹽。
本發明提供式I化合物，其中R2、R5、R6及R7皆為氫氧基、且R1、R3、R4及R8皆為氫原子。
本發明提供式I化合物，其中R1、R5、R6及R7皆為氫氧基、R3為氟原子、且R2、R4及R8皆為氫原子。
本發明提供式I化合物，其中R2、R6及R7皆為氫氧基、且R1、R3、R4、R5及R8皆為氫原子。
本發明提供式I化合物，其中R1、R6及R7皆為氫氧基、R3為氟原子、且R2、R4、R5及R8皆為氫原子。
本發明提供化合物，其為5-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,2,3-三醇，或其醫藥上可接受的鹽。
本發明提供化合物，其為5-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,2,3-三醇，或其醫藥上可接受的鹽。
本發明提供化合物，其為4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,2-二醇，或其醫藥上可接受的鹽。
本發明提供化合物，其為4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,2-二醇，或其醫藥上可接受的鹽。
另外，本發明提供選自由以下組成之群之化合物：三級丁基-[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸酯；三級丁基-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]胺甲酸酯；甲基-3-[[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯；甲基-3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯；N-[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]乙醯胺；N-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]乙醯胺；N-[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]甲基磺醯胺；N-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]甲基磺醯胺；3-[3-氫氧基-4-(苯胺基)苯基]-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；1-(2-氟基-5-羥苯)-3-[3-氫氧基-4-(苯胺基)苯基]-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；三級丁基-[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸酯；三級丁基-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺甲酸酯； 甲基-3-[[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯；甲基-3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯；3-[[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺基]-3-氧代丙酸；3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺基]-3-氧代丙酸；N-[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]乙醯胺；N-[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]甲基磺醯胺；N-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]甲基磺醯胺；3-[2-氫氧基-4-(苯胺基)苯基]-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；1-(2-氟基-5-羥苯)-3-[2-氫氧基-4-(苯胺基)苯基]-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；3-(4-氫氧基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-氫氧基-3,5-二甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；1-(4-羥苯)-5-苯基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1氫-吡唑-4-醇；1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1氫-吡唑-4-醇；3-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；3-(3-氫氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(3-氫氧基-4-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基醋酸脂； N-[2-氫氧基-5-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]乙醯胺；N-[5-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]乙醯胺；三級丁基-[2-氫氧基-5-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸酯；三級丁基-[5-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]胺甲酸酯；N-[2-氫氧基-5-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]甲基磺醯胺；N-[5-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]甲基磺醯胺；4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯甲腈；4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]苯甲腈；4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-甲氧基苯甲腈；4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3甲氧基苯甲腈；3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯甲腈；4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-氫氧基苯甲腈；1-(4-羥苯)-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；3-(4-胺基-3-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；3-(4-胺基-3-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸；[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]胺甲酸；3-[[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺基]-3-氧代丙酸； 3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]胺基]-3-氧代丙酸；3-(4-胺基-2-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；3-(4-胺基-2-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸；[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺甲酸；N-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]乙醯胺；3-(2-胺基-3-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；3-(2-胺基-3-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；3-(2-胺基-5-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；3-(2-胺基-5-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；2-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,3,5-三醇；2-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,3,5-三醇；4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-苯基-羥苯醋酸脂；3-(3-胺基-4-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；3-(3-胺基-4-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；3-(3,4-二胺基苯基)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；3-(3,4-二胺基苯基)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇；4,4’-(4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-1,3-二基)二酚；1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
另外，本發明提供醫藥組合物，其包含上述列表之特定實施例之一者的化合物及/或其鹽，及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明化合物為STAT3之強效抑制劑，及在向有需要患者頭與後提供治療效益，因此本發明化合物可用於治療其中STAT3過量或過度活化之導致症狀，諸如發炎、癌症、自體免疫疾病。亦據信可改善肝癌、肺癌、乳癌、胰臟癌、大腸癌、血癌、骨癌、腦癌、胃癌、食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、及類風濕性關節炎。
另外，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。
於實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。此外，本發明之此實施例提供用於治療發炎醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。此外，本發明之此實施例提供用於治療癌症醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。此外，本發明之此實施例提供用於治療自體免疫疾病醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
另外，本發明提供一種治療選自由肝癌、乳癌、胰臟癌、大腸癌、血癌、骨癌、腦癌、胃癌、食道癌、鼻咽癌、及膀胱癌之群之疾病或疾病之方法，其包括向有需要患者投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。另外本發明提供一種治療肺癌之方法，其包括向有需要患者投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。另外本發明提供一種治療類風濕性關節炎之方法，其包括向有需要患者投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
於一個實施例中，本發明提供式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療肺癌。又於另一個實施例中，本發明提供式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎。
於又一實施例中，本發明提供式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療肺癌之藥劑。於又一實施例中，本發明提供式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療類風濕性關節炎之藥劑。
本發明之化合物或鹽通常以醫藥組合物之形式投與，該等醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽做為活性成分，及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。此等化合物可藉由各種途徑投與，包括但不限於口服、舌下、鼻、皮下、靜脈內、肌肉內。此等醫藥組合物及其製備方法係此項技術中熟知。參見例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(University of Sciences in Philadelphia編輯，第21版，Lippincott Williams & Wilkins Co.,2005)。
式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物較佳調配成單位劑型，個劑量含有約0.5至800毫克活性成分。術語「單位劑型」係指針對人類個體及其他哺乳動物適宜作為單位劑量之物理離散單元，各單元含有為產生所需治療效果所計算之預定量之活性物質，與至少一種適宜醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑之結合。應瞭解實際投與之化合物之量將藉由醫師根據相關情況(包括待治療之病狀、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、及患者之症狀之嚴重度)確定。期望本發明之化合物(如例如本發明之醫藥組合物)將藉由長期投與用於治療牛皮癬、類風濕性關節炎及/或多發性硬化症。
如本文中所用，術語「患者」係指哺乳動物，較佳地人類。如本文中所用，術語「治療(treatment/treating)」或「減輕」意欲係指其中可減慢、中斷、抑制、控制或停止現有病症之進展及/或減少其症狀，但是不一定指示所有症狀之總消除之所有方法。如本文中所用，術語式I化合物之「有效量」係指量，其為有效抑制患者之STAT3介導之反應之劑量。較佳「有效量」經測定為與未經治療之患者相比，可治療或消除患者之中等至嚴重牛皮癬之徵兆及症狀的量。於測定式I化合物之有效量或劑量中，考慮許多因素，包括(但不限於)待投與之化合物及其特定調配物；患者大小、年齡及一般健康；涉及程度或病症之嚴重度；個別患者之反應；投與模式；及其他相關情況。
「醫藥上可接受之鹽(Pharmaceutically acceptable salts/a pharmaceutically acceptable salt)」係指本發明化合物之相對無毒無機及有機鹽。熟習技工應瞭解本發明化合物能形成鹽。本發明化合物含有鹼性及/或酸性基團，及因此與許多無機酸、無機鹼及有機酸、有機鹼中之任一者反應以形成醫藥上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽。此等醫藥上可接受之酸加成鹽與鹼加成鹽及其製備之常見方法係此項技術中熟知。參見例如P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2008)；S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。
某些縮略語係如下定義：「DCM」係指二氯甲烷；「DMF」係指二甲基甲醯胺；「DIPEA」係指N,N-二異丙基乙胺；「DMSO」係指二甲亞碸；「DTBPF」係指1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵；「EDCI」係指1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；「ESI」係指電灑游離法；「FP」係指螢 光偏振；「HOBt」係指1-羥基苯并三唑水合物；「LC/MS」係指液相層析質譜儀；「m/z」係指荷值比；「[M+H+]」係指化合物分子量加上一氫離子原子量；「[M-H]」係指化合物分子量減去一氫離子原子量；荷值比；「STAT3」信號轉導及轉錄激活蛋白3；「TFA」係指三氟乙酸；「THF」係指四氫呋喃；「w/w」係指重量/重量。
於反應圖1中，步驟A，將化合物(1)與化合物(2)在適當的弱酸溶劑(諸如冰醋酸)中在約略室溫下反應，取得化合物(3)。
於反應圖2中，步驟A，將腙類化合物(3)與苯甲醯甲醛化合物(4)在適當的弱酸溶劑(諸如冰醋酸)中在高溫下(諸如110℃)反應，取得化合物(5)。
反應圖3
於反應圖3中，步驟A，將化合物(6)與TFA在適當溶劑(諸如DCM)在室溫下反應約半小時，得到化合物(7)。步驟B描述化合物(7)與TFA在適當溶劑(諸如DCM)在室溫下反應至少12小時，得到化合物(8)。步驟C描述化合物(8)與丙二酸單甲酯在適當溶劑(諸如脫水DCM)中與EDCI、HOBt、DIPEA在高溫(諸如100℃)、惰性氣體(諸如氬氣)中反應，取得化合物(9)。步驟D描述化合物(9)與添加少許甲醇、THF之氫氧化鈉溶液中在室溫(諸如30℃)下反應，接著加入1M鹽酸溶液，得到化合物(10)。步驟E描述化合物(8)與乙酐在37%濃鹽酸溶液(w/w)中反應，並加入醋酸鈉溶液，得到化合物(11)。步驟F描述化合物(8)與甲基磺醯氯在含有二氧六環之1M氫氧化鈉溶液、0℃中反應約一小時，得到化合物(12)。
於反應圖4中，步驟A，化合物(13)與碘環己烷在適當溶劑(諸如脫水DMF溶劑)、高溫(諸如140℃)、惰性氣體(諸如氬氣)中反應，得到化合物(14)。
於反應圖5中，類似於反應圖4，但使用更高當量的碘環己烷。化合物(15)與碘環己烷在適當溶劑(諸如脫水DMF溶劑)、高溫(諸如140℃)、惰性氣體(諸如氬氣)中反應，得到化合物(16)。
反應圖6
於反應圖6之步驟A中，類似於反應圖4之步驟A，但使用更低當量的碘環己烷。化合物(17)與碘環己烷在適當溶劑(諸如脫水DMF溶劑)、高溫(諸如140℃)、惰性氣體(諸如氬氣)中反應，得到化合物(18)。化合物(19)合成化合物 (20)、化合物(21)合成化合物(22)以及化合物(23)合成化合物(24)的方法類似於化合物(17)合成化合物(18)的方法。
於反應圖7中，步驟A描述化合物(25)經過類似反應圖3之步驟B後得到化合物(26)。步驟B描述化合物(26)經過類似反應圖3之步驟E後得到化合物(27)。
製備1 三級丁基-反-[2-氫氧基-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯基]胺甲酸酯
反應圖1，步驟A：向含有三級丁基-(4-甲醯基-2-羥苯)胺甲酸酯(4.09mmol)、4-肼基苯酚鹽酸鹽(4.92mmol)之燒瓶，在冰醋酸溶劑(25mL)、室溫下攪拌3小時。在一段反應期間後，反應溶液呈現混濁狀。在反應結束後，使用濾紙與過濾瓶過濾反應溶液，並使用冰醋酸及水溫和沖洗留在濾紙上的淡黃色固體，經過室溫下陰乾後，得到標題化合物(產率：62%)。LC/MS(ESI)：m/z=344[M+H+]。
製備2 三級丁基-反-[4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-羥苯]胺甲酸酯
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-(4-甲醯基-2-羥苯)胺甲酸酯及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=362[M+H+]。
製備3 反-5-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-(苯胺)苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自3-氫氧基-4-(苯基胺基)苯甲醛及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=320[M+H+]。
製備4 反-5-[[2-[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-(苯胺)苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自3-氫氧基-4-(苯基胺基)苯甲醛及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=338[M+H+]。
製備5 三級丁基-反-[3-氫氧基-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯基]胺甲酸酯
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-(4-甲醯基-3-羥苯)胺甲酸酯及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=344[M+H+]。
製備6 三級丁基-反-[4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-3-羥苯]胺甲酸酯
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-(4-甲醯基-3-羥苯)胺甲酸酯及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=362[M+H+]。
製備7 反-2-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]-5-(苯胺)苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自2-氫氧基-4-(苯基胺基)苯甲醛及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=320[M+H+]。
製備8 反-2-[[2-[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-5-(苯胺)苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自2-氫氧基-4-(苯基胺基)苯甲醛及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=338[M+H+]。
製備9 反-2-胺基-3-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自2-胺基-3-羥苯甲醛及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=244[M+H+]。
製備10 反-2-胺基-3-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自2-胺基-3-羥苯甲醛及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=262[M+H+]。
製備11 反-4-胺基-3-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自2-胺基-5-羥苯甲醛及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=244[M+H+]。
製備12 反-4-胺基-3-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自2-胺基-5-羥苯甲醛及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=262[M+H+]。
製備13 反-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2,6-二甲氧基苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自4-氫氧基-3,5-二甲氧基苯甲醛及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=289[M+H+]。
製備14 反-4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2,6-二甲氧基苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自4-氫氧基-3,5-二甲氧基苯甲醛及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=307[M+H+]。
製備15 反-4-[2-(2,4,6-三甲氧基苯亞甲基)聯胺基]苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自4-氫氧基-2,6-二甲氧基苯甲醛及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=303[M+H+]。
製備16 反-4-氟基-3-[2-(2,4,6-三甲氧基苯亞甲基)聯胺基]苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自4-氫氧基-2,6-二甲氧基苯甲醛及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=321[M+H+]。
製備17 反-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-甲氧基苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自4-氫氧基-3-甲氧基苯甲醇及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=259[M+H+]。
製備18 反-4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-甲氧基苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自4-氫氧基-3-甲氧基苯甲醇及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=277[M+H+]。
製備19 反-5-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-甲氧基苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自3-氫氧基-4-甲氧基苯甲醇及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=259[M+H+]。
製備20 反-5-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-甲氧基苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自3-氫氧基-4-甲氧基苯甲醇及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=277[M+H+]。
製備21 反-2-氫氧基-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]乙酸苯酯
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自4-甲醯基-2-羥苯醋酸脂及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=287[M+H+]。
製備22 反-4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-氫氧基乙酸苯酯
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自4-甲醯基-2-羥苯醋酸脂及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=305[M+H+]。
製備23 三級丁基-反-[2-氫氧基-5-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯基]胺甲酸酯
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-(5-甲醯基-2-羥苯)胺甲酸酯及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=344[M+H+]。
製備24 三級丁基-反-[5-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-羥苯]胺甲酸酯
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-(5-甲醯基-2-羥苯)胺甲酸酯及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=362[M+H+]。
製備25 反-N-[2-氫氧基-5-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯基]甲基磺醯胺
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自N-(5-甲醯基-2-羥苯)甲基磺醯胺及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=322[M+H+]。
製備26 反-N-[5-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-羥苯]甲基磺醯胺
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自N-(5-甲醯基-2-羥苯)甲基磺醯胺及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=340[M+H+]。
製備27 反-4-[2-(3,4-二胺基苯亞甲基)聯胺基]苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自3,4-二胺基苯甲醛及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=243[M+H+]。
製備28 反-3-[2-(3,4-二胺基苯亞甲基)聯胺基]-4-氟基苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自3,4-二胺基苯甲醛及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=261[M+H+]。
製備29 反-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基)甲基]苯甲腈
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自4-甲醯基苯甲腈及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=238[M+H+]。
製備30 反-4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基)甲基]苯甲腈
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自4-甲醯基苯甲腈及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=256[M+H+]。
製備31 反-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基)甲基]-3-甲基苯甲腈
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自4-甲醯基-3-甲氧基苯甲腈及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=268[M+H+]。
製備32 反-4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基)甲基]-3-甲基苯甲腈
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自4-甲醯基-3-甲氧基苯甲腈及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=286[M+H+]。
製備33 反-2-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]-5-甲氧基苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自2-氫氧基-4-甲氧基苯甲醛及4-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=259[M+H+]。
製備34 反-2-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-5-甲氧基苯酚
反應圖1，步驟A：以與製備1中所見之方法基本上類似之方式自2-氫氧基-4-甲氧基苯甲醛及4-氟基-3-肼基苯酚鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=277[M+H+]。
製備35 三級丁基-[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸酯
反應圖2，步驟A：在容器中添加三級丁基-反-[2-氫氧基-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯基]胺甲酸酯(1.33mml)、苯甲醯甲醛單水合物(1.60mmol)、及冰醋酸溶劑(10mL)，並密封容器，在減壓下排空氣體接著灌滿氬氣後，在110℃下攪拌反應18小時。反應完成後，經過0.01M氫氧鈉溶液、水、DCM三次萃取，將有機層合併後在減壓氛圍下蒸發DCM取得粗產物。純化方法使用乙酸乙脂、正己烷經管柱層析法取得淡橘色固體標題化合物(產率：47%)。LC/MS(ESI)：m/z=460[M+H+]。
製備36 三級丁基-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]胺甲酸酯
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-5-[[2-[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-(苯胺)苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=478[M+H+]。
製備37 甲基-3-[[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯
反應圖3，步驟C：在容器中添加3-(4-胺基-3-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇(0.41mmol)、丙二酸單甲酯(0.50mmol)、脫水DCM(30mL)、EDCI鹽酸鹽(0.50mmol)、HOBt(0.41mmol)、DIPEA(1.50mmol)，並密封容器，在減壓下排空氣體接著灌滿氬氣後，在100℃下攪拌反應24小時。反應完成後，經過碳酸氫鈉水溶液、DCM三次萃取，將有機層合併後在減壓氛圍下蒸發DCM取得粗產物。純化方法使用乙酸乙脂、正己烷經管柱層析法取得淡橘色固體標題化合物(產率：42%)。LC/MS(ESI)：m/z=460[M+H+]。
製備38 甲基-3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯
反應圖3，步驟C：以與製備37中所見之方法基本上類似之方式自3-(4-胺基-3-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、丙二酸單甲酯、脫水DCM、EDCI鹽酸鹽、HOBt、DIPEA製備取得淡橘色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=478[M+H+]。
製備39 N-[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]乙醯胺
反應圖3，步驟E：在燒瓶中添加3-(4-胺基-3-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇(0.41mmol)、水(10mL)、37%濃鹽酸溶液(w/w,0.1mL)，並先後加入乙酐溶液(0.49mmol)、醋酸鈉水溶液(0.49mmol)，在室溫下攪拌反應4小時。反應完成後，將反應溶液放入冰浴槽冷卻，將固體以濾紙及真空過濾法取得粗產物。經過乙醇再結晶純化取得淡橘色固體標題化合物(產率：85%)。LC/MS(ESI)：m/z=402[M+H+]。
製備40 N-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]乙醯胺
反應圖3，步驟E：以與製備39中所見之方法基本上類似之方式自3-(4-胺基-3-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、水、37%濃鹽酸溶液(w/w)、乙酐溶液、及醋酸鈉水溶液製備取得淡橘色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=420[M+H+]。
製備41 N-[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]甲基磺醯胺
反應圖3，步驟F：在燒瓶中添加3-(4-胺基-3-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇(0.41mmol)、甲基磺醯氯(0.45mmol)、二氧六環(1mL)、及1M氫氧化鈉溶液(1mL)，在0℃中反應一小時。反應完成後，經過水、乙酸乙脂三次 萃取，將有機層合併後在減壓氛圍下蒸發乙酸乙脂取得取得淡橘色固體標題化合物(產率：92%)。LC/MS(ESI)：m/z=438[M+H+]。
製備42 N-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]甲基磺醯胺
反應圖3，步驟F：以與製備41中所見之方法基本上類似之方式自3-(4-胺基-3-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、甲基磺醯氯、二氧六環、及1M氫氧化鈉溶液製備取得淡橘色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=456[M+H+]。
製備43 3-[3-氫氧基-4-(苯胺基)苯基]-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-5-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-(苯胺)苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=436[M+H+]。
製備44 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-[3-氫氧基-4-(苯胺基)苯基]-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-5-[[2-[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-(苯胺)苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=454[M+H+]。
製備45 三級丁基-[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸酯
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-反-[3-氫氧基-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯基]胺甲酸酯、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=460[M+H+]。
製備46 三級丁基-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺甲酸酯
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-反-[4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-3-羥苯]胺甲酸酯、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=478[M+H+]。
製備47 甲基-3-[[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯
反應圖3，步驟C：以與製備37中所見之方法基本上類似之方式自3-(4-胺基-2-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、丙二酸單甲酯、脫水DCM、EDCI鹽酸鹽、HOBt、DIPEA製備淡橘色固體標題化合物(產率：46%)。LC/MS(ESI)：m/z=460[M+H+]。
製備48 甲基-3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯
反應圖3，步驟C：以與製備37中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-反-[4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-3-羥苯]胺甲酸酯、丙二酸單甲酯、脫水DCM、EDCI鹽酸鹽、HOBt、DIPEA製備淡橘色固體標題化合物(產率：51%)。LC/MS(ESI)：m/z=478[M+H+]。
製備49 3-[[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺基]-3-氧代丙酸
反應圖3，步驟D：在燒瓶中添加甲基-3-[[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯(0.1mmol)、少許甲醇(2~3滴)、少許THF(2~3滴)、氫氧化鈉溶液(0.6mmol)中在35℃下反應18小時。反應結束後，接著加入1M鹽酸溶液析出固體，並用濾紙及真空過濾法收集淡橘色固體標題化合物(產率：83%)。LC/MS(ESI)：m/z=444[M-H]。
製備50 3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺基]-3-氧代丙酸
反應圖3，步驟D：以與製備49中所見之方法基本上類似之方式自甲基-3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯、少許甲醇、少許THF、氫氧化鈉溶液製備淡橘色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=462[M-H]。
製備51 N-[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]乙醯胺
反應圖3，步驟E：以與製備39中所見之方法基本上類似之方式自3-(4-胺基-2-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、水、37%濃鹽酸溶液(w/w)、乙酐溶液、及醋酸鈉水溶液製備取得淡橘色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=402[M+H+]。
製備52 N-[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]甲基磺醯胺
反應圖3，步驟F：以與製備41中所見之方法基本上類似之方式自3-(4-胺基-2-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、甲基磺醯氯、二氧六環、及1M氫氧化鈉溶液製備取得淡橘色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=438[M+H+]。
製備53 N-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]甲基磺醯胺
反應圖3，步驟F：以與製備41中所見之方法基本上類似之方式方式自甲基-3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯、甲基磺醯氯、二氧六環、及1M氫氧化鈉溶液製備取得淡橘色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=456[M+H+]。
製備54 3-[2-氫氧基-4-(苯胺基)苯基]-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-2-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]-5-(苯胺)苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=436[M+H+]。
製備55 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-[2-氫氧基-4-(苯胺基)苯基]-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-2-[[2-[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-5-(苯胺)苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=454[M+H+]。
製備56 3-(4-氫氧基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2,6-二甲氧基苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=405[M+H+]。
製備57 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-氫氧基-3,5-二甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2,6-二甲氧基苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=423[M+H+]。
製備58 1-(4-羥苯)-5-苯基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-[2-(2,4,6-三甲氧基苯亞甲基)聯胺基]苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=419[M+H+]。
製備59 1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-氟基-3-[2-(2,4,6-三甲氧基苯亞甲基)聯胺基]苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=437[M+H+]。
製備60 3-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-甲氧基苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=375[M+H+]。
製備61 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-甲氧基苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=393[M+H+]。
製備62 3-(3-氫氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-5-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-甲氧基苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=375[M+H+]。
製備63 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(3-氫氧基-4-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-5-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-甲氧基苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=393[M+H+]。
製備64 2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基醋酸脂
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-2-氫氧基-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]乙酸苯酯、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=403[M+H+]。
製備65 N-[2-氫氧基-5-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]乙醯胺
反應圖7，步驟A：以與製備39中所見之方法基本上類似之方式自3-(3-胺基-4-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、水、37%濃鹽酸溶液(w/w)、乙酐溶液、及醋酸鈉水溶液製備取得淡橘色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=402[M+H+]。
製備66 N-[5-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]乙醯胺
反應圖7，步驟A：以與製備39中所見之方法基本上類似之方式自3-(3-胺基-4-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、水、37%濃鹽酸溶液(w/w)、乙酐溶液、及醋酸鈉水溶液製備取得淡橘色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=420[M+H+]。
製備67 三級丁基-[2-氫氧基-5-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸酯
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-反-[2-氫氧基-5-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯基]胺甲酸酯、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=460[M+H+]。
製備68 三級丁基-[5-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]胺甲酸酯
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-反-[5-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-羥苯]胺甲酸酯、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=478[M+H+]。
製備69 N-[2-氫氧基-5-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]甲基磺醯胺
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-N-[2-氫氧基-5-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯基]甲基磺醯胺、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=438[M+H+]。
製備70 N-[5-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]甲基磺醯胺
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-N-[5-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-羥苯]甲基磺醯胺、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=456[M+H+]。
製備71 4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯甲腈
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基)甲基]苯甲腈、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=354[M+H+]。
製備72 4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]苯甲腈
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基)甲基]苯甲腈、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=372[M+H+]。
製備73 4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-甲氧基苯甲腈
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基)甲基]-3-甲基苯甲腈、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=384[M+H+]。
製備74 4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3甲氧基苯甲腈
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基)甲基]-3-甲基苯甲腈、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=402[M+H+]。
製備75 3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯甲腈
反應圖6，步驟A：在容器中加入4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-甲氧基苯甲腈、碘環己烷，並密封容器，在減壓下排空氣體接著灌滿氬氣後，加入脫水DMF溶劑後，在140℃下攪拌反應18小時。反應完成後，冷卻反應溶液，以乙酸乙脂及飽和硫代硫酸鈉水萃取三次，再經乙酸乙脂及飽和亞硫酸氫鈉水萃取三次，合併有機層後在真空旋蒸下移除乙酸乙脂取得粗產物。以乙酸乙脂/正己烷再結晶法純化取得咖啡色標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=370[M+H+]。
製備76 4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-氫氧基苯甲腈
反應圖6，步驟A：以與製備75中所見之方法基本上類似之方式自反-4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基)甲基]-3-甲基苯甲腈、碘環己烷、及脫水DMF溶劑，製備取得咖啡色標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=388[M+H+]。
製備77 1-(4-羥苯)-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-2-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]-5-甲氧基苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=359[M+H+]。
製備78 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-2-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-5-甲氧基苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑方式製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=377[M+H+]。
實例1 3-(4-胺基-3-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖3，步驟B：在燒瓶中加入三級丁基-[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸酯(0.12mmol)、TFA(0.60mmol)、DCM(20mL)在室溫下攪拌反應18小時。反應完成後，過量的1M氫氧化鈉溶液直接加入反應溶液，並調成pH值約9後加入乙酸乙脂多次萃取，合併有機層後經過減壓旋蒸移除乙酸乙脂得到淡黃色固體標題化合物(產率：97%)。LC/MS(ESI)：m/z=360[M+H+]。
實例2 3-(4-胺基-3-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖3，步驟B：以與實例1中所見之方法基本上類似之方式自反-2-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-5-甲氧基苯酚、TFA、DCM製備淡黃色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=378[M+H+]。
實例3 [2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸
反應圖3，步驟A：在燒瓶中加入三級丁基-[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸酯、TFA、DCM在室溫下攪拌反應半小時。反應完成後，適量的1M氫氧化鈉溶液直接加入反應溶液，並調成pH值約9後加入乙酸乙脂多次萃取，合併水層後將水層pH調成pH值約1-2並加入乙酸乙脂多次萃取，合併有機層後經過減壓旋蒸移除乙酸乙脂得到淡黃色固體標題化合物(產率：68%)。LC/MS(ESI)：m/z=402[M-H]。
實例4 [4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]胺甲酸
反應圖3，步驟A：以與實例3中所見之方法基本上類似之方式自反-2-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-5-甲氧基苯酚、TFA、DCM製備淡黃色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=420[M-H]。
實例5 3-[[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺基]-3-氧代丙酸
反應圖3，步驟D：以與製備49中所見之方法基本上類似之方式自甲基-3-[[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯、少許甲醇、少許THF、氫氧化鈉溶液製備淡橘色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=444[M-H]。
實例6 3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]胺基]-3-氧代丙酸
反應圖3，步驟D：以與製備49中所見之方法基本上類似之方式自3-(4-胺基-3-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、少許甲醇、少許THF、氫氧化鈉溶液製備淡橘色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=462[M-H]。
實例7 3-(4-胺基-2-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖3，步驟B：以與實例1中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸酯、TFA、DCM製備淡黃色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=358[M-H]。
實例8 3-(4-胺基-2-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖3，步驟B：以與實例1中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺甲酸酯、TFA、DCM製備淡黃色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=376[M-H]。
實例9 [3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸
反應圖3，步驟A：以與實例3中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸酯、TFA、DCM製備淡黃色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=402[M-H]。
實例10 [4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺甲酸
反應圖3，步驟A：以與實例3中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺甲酸酯、TFA、DCM製備淡黃色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=420[M-H]。
實例11 N-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]乙醯胺
反應圖3，步驟E：以與製備39中所見之方法基本上類似之方式自3-(4-胺基-2-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、水、37%濃鹽酸溶液(w/w)、乙酐溶液、及醋酸鈉水溶液製備取得淡橘色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=420[M+H+]。
實例12 3-(2-胺基-3-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-2-胺基-3-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=360[M+H+]。
實例13 3-(2-胺基-3-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-2-胺基-3-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=378[M+H+]。
實例14 3-(2-胺基-5-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-胺基-3-[[2-(4-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=360[M+H+]。
實例15 3-(2-胺基-5-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-胺基-3-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=378[M+H+]。
實例16 5-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,2,3-三醇
反應圖6，步驟A：以與製備75中所見之方法基本上類似之方式自3-(4-氫氧基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、碘環己烷、及脫水DMF溶劑，製備取得咖啡色標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=377[M+H+]。
實例17 5-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,2,3-三醇
反應圖6，步驟A：以與製備75中所見之方法基本上類似之方式自1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-氫氧基-3,5-二甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、碘環己烷、及脫水DMF溶劑，製備取得咖啡色標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=395[M+H+]。
實例18 2-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,3,5-三醇
反應圖6，步驟A：以與製備75中所見之方法基本上類似之方式自1-(4-羥苯)-5-苯基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1氫-吡唑-4-醇、碘環己烷、及脫水DMF溶劑，製備取得咖啡色標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=377[M+H+]。
實例19 2-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,3,5-三醇
反應圖6，步驟A：以與製備75中所見之方法基本上類似之方式自1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1氫-吡唑-4-醇、碘環己烷、及脫水DMF溶劑，製備取得咖啡色標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=377[M+H+]。
實例20 4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,2-二醇
反應圖6，步驟A：以與製備75中所見之方法基本上類似之方式自3-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、碘環己烷、及脫水DMF溶劑，製備取得咖啡色標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=361[M+H+]。
實例21 4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,2-二醇
反應圖6，步驟A：以與製備75中所見之方法基本上類似之方式自1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(3-氫氧基-4-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、碘環己烷、及脫水DMF溶劑，製備取得咖啡色標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=361[M+H+]。
實例22 4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-苯基-羥苯醋酸脂
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-[[2-(2-氟基-5-羥苯)聯胺亞基]甲基]-2-氫氧基乙酸苯酯、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=421[M+H+]。
實例23 3-(3-胺基-4-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖3，步驟B：以與實例1中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-[2-氫氧基-5-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸酯、TFA、DCM製備淡黃色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=360[M-H]。
實例24 3-(3-胺基-4-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖3，步驟B：以與實例1中所見之方法基本上類似之方式自三級丁基-[5-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]胺甲酸酯、TFA、DCM製備淡黃色固體標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=378[M-H]。
實例25 3-(3,4-二胺基苯基)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-4-[2-(3,4-二胺基苯亞甲基)聯胺基]苯酚、苯甲醯甲醛單水合物、及冰醋酸溶劑製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=359[M+H+]。
實例26 3-(3,4-二胺基苯基)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖2，步驟A：以與製備35中所見之方法基本上類似之方式自反-3-[2-(3,4-二胺基苯亞甲基)聯胺基]-4-氟基苯酚、及冰醋酸溶劑製備標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=377[M+H+]。
實例27 4,4’-(4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-1,3-二基)二酚
反應圖6，步驟A：以與製備75中所見之方法基本上類似之方式自1-(4-羥苯)-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、碘環己烷、及脫水DMF溶劑，製備取得咖啡色標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=345[M+H+]。
實例28 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇
反應圖6，步驟A：以與製備75中所見之方法基本上類似之方式自1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇、碘環己烷、及脫水DMF溶劑，製備取得咖啡色標題化合物。LC/MS(ESI)：m/z=363[M+H+]。
STAT3：DNA FP試驗
本發明的化合物其抑制STAT3結合DNA能力可利用FP試驗檢定評估。FP試驗為螢光偏振試驗，其所使用的STAT3係以殘基127-688(胺基酸構築體序列之SEQ ID NO：1)於大腸桿菌中表現，並經由飽和硫酸銨鹽溶液、離心、親合管柱等方式純化，而螢光偏振訊號來自螢光基團修飾的DNA(胺基酸構築 體序列之SEQ ID NO：2)。據信，經本FP試驗評估的化合物證明了化合物可以結合在STAT3與DNA結合的結合位上，達到抑制DNA與STAT3結合。
人類NCI-H2087細胞增殖試驗
本試驗以MTT細胞存活性試驗評估STAT3本發明的化合物之細胞毒殺特徵，熟悉本技能者皆能操作本試驗。
STAT3：DNA FP試驗及人類NCI-H2087細胞增殖試驗所測得的數值以下列方式計算抑制%：100%*(控制組訊號-給化合物組訊號)/控制組訊號
表1中針對實例1至28所提供之IC50值說明中和NCI-H2087細胞中之STAT3介導之信號傳導，且說明請求項1之化合物作為STAT3之抑制劑活性。

Claims (10)

  1. 一種下式化合物 : 或其醫藥上可接受之鹽，其中 : 條件係當R 2為氫氧基時，R 1及R 3皆為氫原子，或當R 1為氫氧基及R 3為氟原子時，R 2為氫原子 ; R 4為胺基、氫氧基、甲氧基或氫原子 ; R 5為氫氧基、甲氧基或氫原子 ; R 6為胺基、胺甲酸三級丁酯基、胺甲酸基、乙醯胺基、甲基磺醯胺、苯胺基、氫氧基、甲氧基、氫原子或 基團、 基團 ; R 7為氫氧基、甲氧基或氫原子 ; R 8為胺基、氫氧基、甲氧基或氫原子。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為下式化合物
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為下式化合物 或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為下式化合物 或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為下式化合物 或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下 組成之群 : 三級丁基-[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸酯 ; 三級丁基-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]胺甲酸酯 ; 甲基-3-[[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯 ; 甲基-3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯 ; N-[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]乙醯胺 ; N-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]乙醯胺 ; N-[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]甲基磺醯胺 ; N-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]甲基磺醯胺 ; 3-[3-氫氧基-4-(苯胺基)苯基]-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-[3-氫氧基-4-(苯胺基)苯基]-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 三級丁基-[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸酯 ; 三級丁基-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺甲酸酯 ; 甲基-3-[[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯 ; 甲基-3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺基]-3-氧代丙酸甲酯 ; 3-[[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺基]-3-氧代丙酸 ; 3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺基]-3-氧代丙酸 ; N-[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]乙醯胺 ; N-[3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]甲基磺醯胺 ; N-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]甲基磺醯胺 ; 3-[2-氫氧基-4-(苯胺基)苯基]-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-[2-氫氧基-4-(苯胺基)苯基]-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 3-(4-氫氧基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-氫氧基-3,5-二甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 1-(4-羥苯)-5-苯基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1氫-吡唑-4-醇 ; 1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1氫-吡唑-4-醇 ; 3-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-氫氧基-3-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 3-(3-氫氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(3-氫氧基-4-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 1-(4-羥苯)-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 3-(4-胺基-3-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 3-(4-胺基-3-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; [2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸 ; [4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]胺甲酸 ; 3-[[2-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺基]-3-氧代丙酸 ; 3-[[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-2-羥苯]胺基]-3-氧代丙酸 ; 3-(4-胺基-2-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 3-(4-胺基-2-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; [3-氫氧基-4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基]胺甲酸 ; [4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]胺甲酸 ; N-[4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]-3-羥苯]乙醯胺 ; 3-(2-胺基-3-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 3-(2-胺基-3-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 3-(2-胺基-5-羥苯)-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 3-(2-胺基-5-羥苯)-1-(2-氟基-5-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 ; 2-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,3,5-三醇 ; 2-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,3,5-三醇 ; 4,4’-(4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-1,3-二基)二酚 ; 1-(2-氟基-5-羥苯)-3-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-4-醇 或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  8. 一種如請求項1至6中任一項化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療選自由以下組成之疾病或疾病之藥劑 : 肝癌、肺癌、乳癌、胰臟癌、大腸癌、血癌、骨癌、腦癌、胃癌、食道癌、鼻咽癌、膀胱癌。
  9. 如請求項8之用途，其中該藥劑包含選自由以下組成之群 : 5-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,2,3-三醇 ; 5-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,2,3-三醇 ; 4-[4-氫氧基-1-(4-羥苯)-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,2-二醇 ; 4-[1-(2-氟基-5-羥苯)-4-氫氧基-5-苯基-1氫-吡唑-3-基]苯基-1,2-二醇，或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項8之用途，其中該藥劑係用於治療癌症。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20150166484A1 (en) * 2012-06-14 2015-06-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pyrazole derivatives as inhibitors of stat3

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007063031A2 (de) * 2005-12-02 2007-06-07 Basf Aktiengesellschaft Stabilisierte polymerisierbare mischungen
US20150166484A1 (en) * 2012-06-14 2015-06-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pyrazole derivatives as inhibitors of stat3

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