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TWI890506B - 具有抑制ace活性之胜肽及其組合物 - Google Patents

具有抑制ace活性之胜肽及其組合物

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TWI890506B TW113124109A TW113124109A TWI890506B TW I890506 B TWI890506 B TW I890506B TW 113124109 A TW113124109 A TW 113124109A TW 113124109 A TW113124109 A TW 113124109A TW I890506 B TWI890506 B TW I890506B
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Abstract

本發明係揭露一種具有抑制ACE活性之胜肽及其組合物，其中，該胜肽係由三個胺基酸所組成者，而具有抑制ACE活性之能力，故藉由投予一有效量之本發明所揭胜肽或是含有該胜肽之組合物至一個體，係能夠有效地調控該個體血壓趨近正常值，進而達到治療或預防高血壓或與其相關之疾病之功效。

Description

具有抑制ACE活性之胜肽及其組合物
本發明係有關於一種小分子胜肽及其用途，特別係指一種具有抑制ACE活性之胜肽及其組合物。
按，根據世界衛生組織所發布之訊息可知，全世界約有3分之1之人口遭遇高血壓對於健康之危害。高血壓為腦中風、糖尿病、失智症、腎臟病、心血管疾病之危險因子，依據台灣衛生服務部之統計資料可知，高血壓所造成心臟病、腦血管疾病及高血壓性疾病皆為十大死因。由此可知，高血壓已儼然成為全世界重視之健康議題之一。
高血壓之發生除了與遺傳因子相關外，更與生活習慣及飲食習慣有關；故目前臨床上對於高血壓治療除了投予高血壓藥物外，就是使患者或是高血壓高風險族群從改善生活習慣開始。而雖然高血壓藥物能夠有效地控制血壓，但是長期服用仍會產生藥物副作用，如水腫、腎衰竭，並且無法投藥給予高血壓前期之患者使用，因此，無法全面性地預防高血壓及其相關疾病之發生。
本發明之主要目的係在於提供一種具有抑制ACE活性之胜肽及其組合物，其係能夠有效地調控血壓，使血壓趨向正常值，以達到預防或/及治療高血壓及其相關疾病之功效。
是以，為能達成上述功效，本發明係揭露一種具有抑制ACE活性之胜肽，其係由三個胺基酸所組成而序列為A1-A2-苯丙胺酸，其中，A1係為白胺酸(Leucine)、纈胺酸(Valine)或酪胺酸(Tyrosine)；A2係為絲胺酸(Serine)或蘇胺酸(Threonine)。
具體來說，該具有抑制ACE活性之胜肽係為LSF(Leu-Ser-Phe)、VTF(Val-Thr-Phe)、LTF(Leu-Thr-Phe)或YVF(Tyr-Val-Phe)，其係能於生物體內藉由抑制ACE之活性而達到使血壓趨向正常之功效，並且，具有抑制ACE活性之胜肽係會使血壓維持於正常數值範圍內。
更進一步來說，由於具有抑制ACE活性之胜肽係能作為血管張力素轉化酶抑制劑，故透過投予一有效量之本發明所揭具有抑制ACE活性之胜肽至一個體，係能夠有效地改善該個體之高血壓病徵，以達到治療或預防高血壓及其相關病症之功效。
其中，該個體係為高血壓患者或是被診斷具有高血壓前期之患者。
其中，該具有抑制ACE活性之胜肽係得被製備為一胜肽組合物。而較佳地，該胜肽組合物之活性成份為LSF、VTF、LTF及YVF，並於該胜肽組合物中，該活性成份(LSF、VTF、LTF及YVF)之量為9.0-54.0ng/mg。
圖1係為YVF、VTF、LSF與LTF之LC-MS/MS圖。
圖2係為各組大鼠於各週與陰性對照組之收縮壓差值。
圖3係為各組大鼠於各週與陰性對照組之舒張壓差值。
本發明係揭露一種具有抑制ACE活性之胜肽及其組合物，具體來說，該胜肽係由三個胺基酸所組成者，其序列為：A1-A2-苯丙胺酸，其中，A1係為白胺酸(Leucine)、纈胺酸(Valine)或酪胺酸(Tyrosine)，A2係為絲胺酸(Serine)或蘇胺酸(Threonine)。由於本發明所揭胜肽係於具有抑制ACE活性之能力，故藉由投予一有效量之本發明所揭胜肽或是含有該胜肽之組合物至一個體，係能夠有效地調控該個體血壓趨近正常值，進而達到治療或預防高血壓或與其相關之疾病之功效。
於本發明之實施例中，該胜肽之胺基酸序列係為LSF(Leu-Ser-Phe)、VTF(Val-Thr-Phe)、LTF(Leu-Thr-Phe)或YVF(Tyr-Val-Phe)。而本發明所揭胜肽之分子量大小如下表1所示。
本發明所揭胜肽係可由化學合成方式、人工合成方式或生物合成方式所製備而成。舉例來說，固相合成係為目前最常用之合成方式之一，透過如樹脂之固相載體作為反應物之基礎，再將胺基酸一個一個接上，以形成目標胜 肽，再使目標胜肽自固相載體上脫落；生物合成方式則是透過重組技術構築表現目標胜肽之重組載體，再將重組載體轉殖至宿主細胞進行表現，而後透過純化分離之技術可得到目標胜肽。
又，本發明所揭胜肽亦得由植物蛋白水解物中分離所得；舉例來說，將米蛋白先與一水以7.4%(W/V)之比例混合，再以一水解酶進行水解，得到一米蛋白水解物，其中，水解酶係得為鹼性水解酶(Alcalase)、鳳梨蛋白酶(Bromelain)、風味蛋白酶(Flavourzyme)、木瓜蛋白酶(Papain)，而又以鹼性水解酶之水解效果最佳；水解條件為水解時間為至少60-120分鐘、酸鹼值為pH5.5-7.5；再自米蛋白水解物中分離純化出本發明所揭胜肽(分子量介於360-430Da)。
本發明所揭胜肽序列中所使用之大寫字母係為胺基酸之縮寫，若未特別說明，係依據本發明所屬技術領域之通常知識理解之，舉例來說，本發明所揭胜肽序列「LSF」係為Leu-Ser-Phe；胜肽序列「VTF」係為Val-Thr-Phe；胜肽序列「LSF」係為Leu-Ser-Phe。
由於本發明所揭胜肽係具有抑制ACE之活性，因此係為一種血管張力素轉化酶抑制劑(ACE inhibitor，簡稱為ACEI)，而能夠用於被製備為用於治療或/及預防高血壓及其相關疾病之胜肽組合物。
於本發明之一實施例中，該胜肽組合物係包含有LSF、LTF、VTF及YVF，並且每毫克之胜肽組合物中含有總量約為9.0-54.0奈克(ng)之LSF、LTF、VTF及YVF。
其中，LSF、LTF、VTF及YVF於該胜肽組合物中之重量比為6：1.5-2：1：3。
其中，該胜肽組合物係得依據其用途、劑型、投予對象等因素而添加其他組成份，例如其他胜肽、風味劑、賦形劑等。
其中，該組合物係得為一食品、一輔療品、一藥品。
術語「高血壓」，係指個體之血壓呈現持續升高之狀態，並血壓值超過醫療常規上所定義為高血壓之數值，舉例來說，依據美國心臟協會於2017年11月13日發布有關高血壓標準值的最新治療指引，高血壓係為休息狀態下，收縮壓高於130mmHg、舒張壓高於80mmHg者。
術語「高血壓前期」，係指血壓值介於正常血壓與高血壓之間。當個體被診斷為高血壓前期時，則會被認為是罹患高血壓之高風險族群。
術語「高血壓相關疾病」，係指高血壓為其危險因子之疾病，例如新血管疾病、腦中風、腎臟病、失智症、糖尿病等。
以下，為能說明本發明之技術特徵及其功效，將茲舉若干實驗例並搭配圖式作詳細說明如後。
以下實驗例所使用之胜肽係得以人工方式所合成或是自植物蛋白水解物中所分離出來，並經過液相層析串聯式質譜儀進行序列鑑定，結果如圖1所示。
以下實驗例所使用之胜肽組合物係至少包含有以下三胜肽：LSF、LTF、VTF及YVF作為活性成份，並得與其他組成份搭配，其中，每毫克之胜肽組合物中含有總量約為9.0--54.0奈克(ng)之LSF、LTF、VTF及YVF，並LSF、LTF、VTF及YVF係以重量比為6：1.5-2：1：3之比例製備而成，舉例來說，該胜肽組合物中之LSF、LTF、VTF及YVF之重量比為54：14：9：27。
以下實驗例中之動物試驗皆符合動物試驗倫理相關規範。
以下實驗例中所揭胜肽組合物之劑量係為用於動物試驗之劑量，實際應用於不同生物體之劑量，將依據本發明所屬技術領域之周知常識或換算標準進行換算。
實例一：細胞試驗
以本發明所屬技術領域具通常知識者所周知之方法進行胜肽：LSF、LTF、VTF及YVF之抑制ACE活性之IC50，結果如下表2所示。
實例二：動物試驗(一)
以原發性高血壓鼠(SHR)對於實驗對象，分別投予劑量為50mg/kg body weight及100mg/kg body weight之本發明所揭胜肽組合物，並檢測投予時(時間點為0)及投予後2、4、6、8小時之血壓及其變化，結果如下表3及表4所示。
由表3之結果可知，投予劑量50mg/kg body weight之胜肽組合物4、6、8小時後，可以分別使收縮壓較0小時下降9.5、15.3、16.1mmHg；由表4之結果可知，投予劑量100mg/kg body weight之胜肽組合物4、6、8小時後，可以分別使收縮壓較0小時下降37.36、43.8、46.3mmHg，下降幅度皆超過20mmHg。由此結果顯示，本發明所揭胜肽組合物係能夠有效降低血壓，並降低之幅度會隨著劑量或/及時間增加而提升。
實例三：動物試驗(二)
將6週齡之原發性高血壓鼠(SHR)分成5組，並分別以各組條件處理之：陰性對照組(NC組)：餵食水；陽性對照組(PC組)：餵食1mg/kg高血壓藥物：Captopril；低劑量處理組(L組)：餵食本發明所揭胜肽組合物，劑量為50mg/kg；中劑量處理組(M組)：餵食本發明所揭胜肽組合物，劑量為100mg/kg；高劑量處理組(H組)：餵食本發明所揭胜肽組合物，劑量為200mg/kg。
另以Wistar Kyoto鼠(WKY組)作為對照組，該組之處理條件為：餵食本發明所揭胜肽組合物，劑量為100mg/kg。
實驗期間共8週，於每週分別檢測各該組大鼠之舒張壓及收縮壓，結果如表5及表6所示，並且分析各組與陰性對照組之間差值，結果如圖2及圖3所示。
由表5及表6之結果可知，於試驗第1週開始，投予本發明所揭胜肽組合物之L、M及H組大鼠之收縮壓皆明顯與PC組與NC組有差異，並且，L組大鼠之收縮壓於第3週時與NC組之差值大於等於20mmHg，而M、H和PC組大鼠之收縮壓係於第2週開始與NC組之差值大於等於20mmHg。於試驗8週後，投予本發明所揭胜肽組合物之L、M及H組大鼠之收縮壓與PC組與NC組大鼠間具有明 顯差異，且L、M及H組與NC組大鼠收縮壓差值分別為56.8、67.4、73.1及81.6mmHg。
由上述結果顯示本發明所揭胜肽組合物不論於低、中、高劑量下皆能使收縮壓下降幅度大於20mmHg。而根據健康食品之輔助調節血壓功能評估方法中所揭判斷標準：當實驗前後之收縮壓下降大於等於20mmHg時，可判斷受試物具有調節血壓之功效，可證實本發明所揭胜肽組合物確實能夠用以調節血壓，以達到治療或預防高血壓及其相關疾病之功效。
此外，由於WKY組大鼠於連續8週餵食本發明所揭胜肽組合物之期間中的血壓並無顯著差異存在，顯示本發明所揭胜肽組合物係不會造成正常血壓大鼠低血壓的狀況發生。

Claims (4)

  1. 一種具有抑制ACE活性之胜肽，其該胺基酸序列係為LSF（Leu-Ser-Phe）、VTF（Val-Thr-Phe）或YVF（Tyr-Val-Phe）。
  2. 一種具有抑制ACE活性之胜肽用於製備預防或/及治療高血壓之組合物之用途，其中，該具有抑制ACE活性之胜肽係為LSF（Leu-Ser-Phe）、VTF（Val-Thr-Phe）或YVF（Tyr-Val-Phe）。
  3. 如請求項2所述用途，其中，該組合物中係包含有下列胜肽：LSF、VTF、LTF及YVF。
  4. 如請求項2所述用途，其中，於該組合物中，LSF、VTF、LTF及YVF之量係為9.0-54.0 ng/mg。
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