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TWI888486B - 用於治療發炎疾病之新穎藥物 - Google Patents

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TWI888486B
TWI888486B TW110104986A TW110104986A TWI888486B TW I888486 B TWI888486 B TW I888486B TW 110104986 A TW110104986 A TW 110104986A TW 110104986 A TW110104986 A TW 110104986A TW I888486 B TWI888486 B TW I888486B
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佐藤政芳
高木裕子
藤井千之
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日商大塚製藥股份有限公司
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Abstract

本發明係關於一種用於治療及/或預防發炎疾病之藥物，其包含喹啉酮化合物作為活性成份。

Description

用於治療發炎疾病之新穎藥物
本發明係關於一種用於治療及/或預防發炎疾病之藥物，更詳細而言，係關於一種用於治療及/或預防發炎性腸疾病之藥物，其包含喹啉酮化合物作為活性成份。
許多難治性發炎疾病(諸如全身性紅斑性狼瘡症(SLE)及牛皮癬)治療困難，例如藥物僅可以實現緩解，患者會多次復發，不存在治癒性療法，現有藥物具有嚴重副作用等，因此需要開發不具有此類問題之新藥物。
作為發炎疾病之治療中的一者，抗IL-17A抗體呈現牛皮癬之治療作用(非專利文獻1)，但該作用僅為IL-17A之中和作用，且其對減少產生IL-17之細胞沒有作用。且亦已對用於減少產生IL-17之細胞進行了許多研究，例如RORγt抑制劑或細菌療法，但尚未實現任何有效藥物開發(非專利文獻2至6)。
專利文獻1揭示特異性喹諾酮抗微生物劑，其展現針對生活於腸道中之難養芽胞梭菌(Clostridium difficile )的抗菌活性。 [引用清單] [專利文獻]
[PL 1] WO2013/029548 [非專利文獻]
[NPL 1] Langley RG,等人, N. Engl. J. Med. 2014; 371(4): 326-338. [NPL 2] Bassolas-Molina H,等人, Front. Immunol. 2018; 9: 2307. [NPL 3] Ogita T,等人, J. Biomed. Biotechnol. 2011;2011:378417. [NPL 4] Mu Q, Tavella VJ,等人, Sci. Rep. 2017; 7(1): 13675. [NPL 5] Wu HJ, Ivanov II,等人, Immunity. 2010; 25; 32(6): 815-827. [NPL 6] Krebs CF,等人, Immunity. 2016; 45(5): 1078-1092.
[技術難題]
本發明之主要目的係提供一種用於治療及/或預防難治性發炎疾病之新穎藥物。 [問題之解決方案]
本發明者已充分研究且隨後發現已知的喹諾酮抗微生物劑，1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸可以減少已知與多種發炎疾病惡化相關之產生IL-17之細胞，且其對於治療難治性發炎疾病係有效的。基於新發現，已完成本發明。
本發明包括以下實施例。 (條項1) 一種用於治療及/或預防發炎疾病之藥物，其包含1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽或其代謝物作為活性成份。
(條項2) 如條項1之藥物，其中該代謝物為(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((7-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羰基)側氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸、7-(6-胺基-5-胺甲醯基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸或7-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯。
(條項3) 如條項1或2之藥物，其中該發炎疾病為與產生IL-17之細胞相關的發炎疾病。
(條項4) 如條項1至3中任一項之藥物，其中該發炎疾病為全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、硬皮病、多發性硬化症或牛皮癬。
(條項5) 如條項1至4中任一項之藥物，其係用於經口投與。
(條項6) 如條項1至5中任一項之藥物，其中該活性成份之每日劑量為7.5 mg至24000 mg。
(條項7) 一種用於治療及/或預防發炎疾病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽或其代謝物。
(條項8) 一種1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽或其代謝物在製造用於治療及/或預防發炎疾病之藥物中的用途。
(條項9) 一種1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽或其代謝物用於治療及/或預防發炎疾病。 [發明之效果]
本發明化合物可以減少已知與多種發炎疾病惡化相關之產生IL-17之細胞。因此，預期用於治療及/或預防難治性發炎疾病，諸如全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、硬皮病、多發性硬化症及牛皮癬之新穎藥物。此外，本發明化合物係一種吸收性差的藥物，且因此其在經口投與時以高濃度分佈在腸道中，但其血液轉移性低。因此，本發明化合物亦具有優勢，亦即，全身性副作用(其為現有喹啉酮抗菌劑的問題)的風險低。
本發明化合物1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸具有式(1)之結構，其揭示為亦揭示其製程及其針對難養芽胞梭菌之抗菌活性的專利文獻1中之化合物編號2至18。並且，其代謝物為(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((7-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羰基)側氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸、7-(6-胺基-5-胺甲醯基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸及7-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，其分別具有下列式(2)至(4)之結構，其包括於本發明化合物中。 [化學式1] [化學式2] [化學式3] [化學式4]
本發明化合物可呈水合物及/或溶劑合物的形式，且因此本發明化合物亦涵蓋其水合物及/或溶劑合物。 另外，其中任何一或多個1 H原子經2 H(D)原子置換之本發明化合物亦在本發明之範疇內。 在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之晶體中可存在多形現象，且因此此類晶體多形現象亦在本發明之範疇內。
「醫藥學上可接受之鹽」包括：作為酸加成鹽之與無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、過氯酸鹽及磷酸鹽；與有機酸之鹽，諸如草酸鹽、丙二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及三氟甲磺酸鹽；及與胺基酸之鹽，諸如麩胺酸鹽及天冬胺酸鹽；及與鹼之鹽，鹼金屬鹽，諸如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽；及銨鹽。
本文中之「發炎疾病」不受限制，只要其為發炎疾病，較佳地其意謂與產生IL-17之細胞相關的發炎疾病。舉例而言，其包括全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、硬皮病、多發性硬化症及牛皮癬。
本發明化合物可經由選自以下之任何途徑投與：經口投與、非經腸投與及直腸投與。每日劑量視化合物、投與途徑、患者狀況、患者年齡等而定。在經口投與之情況下，例如其可一般以每公斤人類或哺乳動物體重約0.125 mg至約400 mg、較佳地約0.25 mg至約200 mg、更佳地約0.5 mg至約100 mg、甚至更佳地約1 mg至約50 mg之劑量以一至數份來投與。舉例而言，人類之每日劑量包括約7.5 mg至約24000 mg、較佳地約15 mg至約12000 mg、更佳地約30 mg至約6000 mg、甚至更佳地約60 mg至約3000 mg。
本發明中之劑型包括錠劑、膠囊、顆粒、粉劑、糖漿、懸浮液、注射劑、栓劑、滴眼劑、軟膏、搽劑、貼片及吸入劑。此等劑型可以習知方式製備。若劑型為液體形式，則其可為調配物以藉由將其與水、適當水溶液或其他適當溶劑混合來製備溶液或懸浮液。錠劑及顆粒可以熟知方式塗佈。劑型可以已知方式與醫藥學上可接受之添加劑一起製備。 根據預期用途，本文所用之添加劑包括賦形劑、崩解劑、黏合劑、流化劑、潤滑劑、包衣劑、著色劑、增溶劑、助溶劑、增稠劑、分散劑、穩定劑、甜味劑及調味劑。舉例而言，其包括乳糖、甘露醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、低取代之羥基丙基纖維素、玉米澱粉、部分預膠凝化澱粉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮、羥基乙酸澱粉鈉、羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、輕質無水矽酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、氧化鈦、滑石、三氧化二鐵及黃色氧化鐵。
在本發明化合物經調配成單一劑型之情況下，劑型可包括相對於整個組合物之0.1至85% (w/w)的本發明化合物，但本發明不限於此。較佳地，其為相對於整個組合物之10至70% (w/w)。
另外，本發明化合物可與另一藥物組合或作為與另一藥物之組合使用以增強效果及/或緩解副作用。可以組合使用之其他藥物包括例如類固醇(諸如普賴蘇穠(prednisolone))及布地奈德(budesonide)；免疫抑止劑(諸如硫唑嘌呤、環磷醯胺及他克莫司(tacrolimus))、生物藥劑(諸如利妥昔單抗(rituximab)及貝利單抗(belimumab))。 [實例]
藉由參考實例在下文中更詳細地解釋本發明，然而，本發明不限於此。如下文所示獲得本文所用之本發明化合物(下文中稱為「測試物質」)及參考藥物。 測試物質[1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸]獲自日本大塚製藥有限公司(Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)。
實例 1 . 對正常小鼠中之產生 IL - 17A 之細胞之影響 向正常BALB/c小鼠投與測試物質以評估測試物質對腸系膜淋巴結、腹股溝淋巴結及脾臟中產生IL-17A之CD4陽性T細胞之影響。 (製備測試物質) 將測試物質稱重且懸浮於5%水性阿拉伯膠中以將濃度調節至2 mg/mL。所製備之懸浮液在4℃下避光儲存。 (藥物投與) 測試物質以20 mg/kg之劑量每日一次向正常BALB/c小鼠經口投與，持續21天。各組之設定展示於表1中。
表1
   組 劑量 數量
1 溶劑對照組 - 3
2 測試物質投與組 20 mg/kg/天 3
(製備腸系膜淋巴結細胞、腹股溝淋巴結細胞及脾細胞) 對已接受藥物投與21天之小鼠藉由頸椎脫位術安樂死，且接著分離腸系膜淋巴結、腹股溝淋巴結及脾臟。用注射器底部在添加有PBS之板上研磨各分離組織，且將經研磨之組織放入50 mL管中，在該管上設置有細胞過濾器。在室溫下在500 g下將管中的經研磨之組織離心5分鐘，且將所獲得之細胞集結粒懸浮於10%含FBS之RPMI-1640培養基中以用於下文所示之實驗。 (評估產生IL-17A之CD4陽性T細胞之比率) 將上文所製備之各細胞懸浮液接種於96孔圓底板中，且在布雷非德菌素A (Breferdin A)存在下用PMA/離子黴素刺激。在4小時培育之後，用BV510標記之抗CD4抗體對細胞表面染色，將細胞固定且用BD Cytofix/Cytoperm進行滲透，且接著用APC標記之抗IL-17A抗體染色細胞中之IL-17A。用流式細胞儀分析染色細胞，且藉此評估CD4陽性T細胞中之IL-17A陽性細胞之比率。
(結果) 圖1中展示CD4-陽性T細胞中的IL-17A陽性細胞之各比率，其藉由用PMA/離子黴素刺激腸系膜淋巴結細胞、腹股溝淋巴結細胞或脾細胞而獲得。根據所得結果，針對所有組織，產生IL-17A之細胞在測試物質投與組中減少，表明測試物質可具有減少產生IL-17A之細胞的作用。
實例 2 . 對 SLE 小鼠模型腎臟中之產生 IL - 17A 之細胞之影響 向SLE小鼠模型投與測試物質，且評估測試物質對腎臟中之產生IL-17A之細胞的影響。 (製備咪喹莫特誘發之SLE模型) 一週三次將含咪喹莫特之藥物BESELNA CREAM 5% (持田製藥株式會社(MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.)) (0.03 mL，含有1.5 mg咪喹莫特)在異氟醚之吸入麻醉下用小刷施加於BALB/c小鼠之右耳廓的內部。自測試開始至測試結束連續施加咪喹莫特。 (製備測試物質) 將測試物質稱重且懸浮於5%水性阿拉伯膠中以將濃度調節至2 mg/mL。所製備之懸浮液在4℃下避光儲存。
(藥物投與) 自咪喹莫特施加開始之後的第14天，以20 mg/kg之劑量一日一次向小鼠經口投與測試物質，持續42天。各組之設定展示於表2中。
表2
   組 劑量 數量
1 未治療組(未施加咪喹莫特) - 6
2 溶劑對照組 - 6
3 測試物質投與組 20 mg/kg/天 5
注意：在測試物質投與組中，一隻小鼠在藥物投與期間發生事故而被排除，因此測試小鼠之數目變為5隻小鼠。
(解剖及預處理) 對已接受藥物投與42天之小鼠藉由頸椎脫位術安樂死，且接著分離一對腎臟。經分離腎臟中之一者用液氮快速冷凍以進行基因表現分析，且另一者儲存在添加有PBS之板上直至測試開始，其用於評估產生IL-17A之細胞。 (製備自腎臟之免疫細胞) 將用於評估產生IL-17A之細胞之腎臟按各組轉移至添加有含10% FBS之RPMI-1640培養基之板上，且用剪刀剪成1至2 mm方塊。將膠原蛋白酶D添加至板以將濃度調節至5 mg/mL。樣品在5% CO2 下在37℃下培育40分鐘，且轉移至裝備有70 μm細胞過濾器之50 mL管中。在細胞過濾器上用注射器底部研磨腎臟塊，且用PBS洗滌細胞過濾器。將所獲得之細胞懸浮液在室溫下在500 g下離心10分鐘。移除上清液，將PBS添加至殘餘物以使其懸浮。將與用於懸浮細胞之PBS相同體積之80% Percoll溶液添加至懸浮液中以製備40% Percoll細胞懸浮液，將其堆積於已添加80% Percoll溶液之50 mL管中。將試管中之樣品在室溫下在1500 g下離心30分鐘，且收集80% Percoll與40% Percoll之間的層，用PBS稀釋該層。稀釋樣品在室溫下在500 g下離心10分鐘，移除上清液，將殘餘物懸浮於10%含FBS之RPMI-1640培養基中，且將懸浮液在4℃下在500 g下離心5分鐘。移除上清液，且將殘餘物懸浮於10%含FBS之RPMI-1640培養基中，其用於以下測試。
(評估產生IL-17A之細胞之比率) 將各投與組之細胞懸浮液接種於96孔圓底盤上，在布雷非德菌素A存在下用PMA/離子黴素刺激該盤。在4小時培養之後，細胞表面用FITC標記之抗TCRβ抗體、PerCP/Cy5.5標記之抗CD8α抗體、BV421標記之抗CD3抗體、BV510標記之抗CD4抗體染色，固定細胞且用BD Cytofix/Cytoperm滲透，且接著用APC-標記之抗IL-17A抗體染色細胞中之IL-17A。用流式細胞儀分析染色細胞，且藉此評估CD4陽性T細胞(CD3+ TCRβ+ CD4+ CD8α- )、CD4陰性CD8陰性T細胞(CD3+ TCRβ+ CD4- CD8α- )或TCRβ鏈陰性T細胞(CD3+ TCRβ- )中IL-17A陽性細胞之比率。 (評估IL-17A基因表現) 將低溫保存之腎臟於ISOGEN中進行均質，且提取RNA。將提取之RNA反轉錄以製備cDNA。藉由使用所獲得之cDNA作為模板，進行Actb基因及Il17a基因之表現分析。在各個體中處理樣品，且分析結果展示具有倍數變化，其中Actb基因為內源性對照且未治療組之平均值為標準對照。
(結果) 藉由用PMA/離子黴素刺激由腎臟製備之免疫細胞獲得的CD4陽性T細胞(CD3+ TCRβ+ CD4+ CD8α- )、CD4陰性CD8陰性T細胞(CD3+ TCRβ+ CD4- CD8α- )、TCRβ鏈陰性T細胞(CD3+ TCRβ- )中之IL-17A陽性細胞之各比率展示於圖2中，且腎臟中之IL-17A基因表現之分析結果展示於圖3中。 根據各細胞株中之產生IL-17A之細胞比率的分析結果，資料展示測試物質投與組中之腎臟中的產生IL-17A之細胞減少，此亦展示於IL-17A基因表現之分析結果中，且展示測試物質具有減少SLE模型腎臟中之產生IL-17A之細胞的作用。
實例 3 . 對 SLE 小鼠模型之腎功能之影響 向SLE小鼠模型投與測試物質，且評估測試物質對腎功能之影響。 (製備測試物質) 將測試物質稱重且懸浮於5%水性阿拉伯膠中以將濃度調節至0.5、1及2 mg/mL。所製備之懸浮液在4℃下避光儲存。 (藥物投與) 根據表3，一日一次向小鼠經口投與測試物質。持續物質之投與直至測試結束。
表3
   組 劑量 數量
1 未治療組(未施加咪喹莫特) - 3
2 溶劑對照組 - 10
3 測試物質(0.5)投與組 5 mg/kg/天 10
4 測試物質(1)投與組 10 mg/kg/天 10
5 測試物質(2)投與組 20 mg/kg/天 10
(製備咪喹莫特誘發之SLE模型) 在開始藥物投與之後第29天起，一週三次將含咪喹莫特之藥物BESELNA CREAM 5% (持田製藥株式會社) (0.03 mL，含有1.5 mg咪喹莫特)在異氟醚之吸入麻醉下用小刷施加於BALB/c小鼠之右耳廓的內部。持續進行咪喹莫特之施加直至測試結束。 (評估腎功能) 在開始藥物投與之前、在開始施加咪喹莫特之前及在開始施加咪喹莫特之後第14天、第28天、第42天及第56天用代謝籠收集一夜排出之尿液。所收集之尿液在4℃下在3000 g下離心10分鐘，且接著量測白蛋白濃度及肌酐濃度。基於所獲得之結果，計算白蛋白/肌酐之比率以用於分析。
實例 4 . 對類風濕性關節炎小鼠模型之影響 向類風濕性關節炎小鼠模型投與測試物質，且評估測試物質對病況之影響。 (製備測試物質) 將測試物質稱重且懸浮於5%水性阿拉伯膠中以將濃度調節至0.5、1及2 mg/mL。所製備之懸浮液在4℃下避光儲存。 (藥物投與) 根據表4，一日一次向小鼠經口投與測試物質。持續物質之投與直至測試結束。
表4
   組 劑量 數量
1 未治療組(未使膠原蛋白免疫) - 3
2 溶劑對照組 - 10
3 測試物質(0.5)投與組 5 mg/kg/天 10
4 測試物質(1)投與組 10 mg/kg/天 10
5 測試物質(2)投與組 20 mg/kg/天 10
(製備類風濕性關節炎模型及評估病況) 在開始藥物投與之後第29天起，II型膠原蛋白經免疫以製備II型膠原蛋白誘發之關節炎。用於誘發關節炎之方法及用於評估其病況之方法可參考Depis等人。(Arthritis Rheum. 2012年10月; 64(10): 3189-98)。
實例 5 . 對硬皮病小鼠模型之影響 向硬皮病小鼠模型投與測試物質，且評估測試物質對病況之影響。 (製備測試物質) 將測試物質稱重且懸浮於5%水性阿拉伯膠中以將濃度調節至0.5、1及2 mg/mL。所製備之懸浮液在4℃下避光儲存。 (藥物投與) 根據表5，一日一次向小鼠經口投與測試物質。持續物質之投與直至測試結束。
表5
   組 劑量 數量
1 未治療組(未投與博萊黴素(bleomycin)) - 3
2 溶劑對照組 - 10
3 測試物質(0.5)投與組 5 mg/kg/天 10
4 測試物質(1)投與組 10 mg/kg/天 10
5 測試物質(2)投與組 20 mg/kg/天 10
(製備硬皮病模型及評估病況) 在開始藥物投與之後第29天起，向小鼠皮下投與博萊黴素以誘發硬皮病樣症狀。用於誘發硬皮病樣症狀之方法及用於評估其病況之方法可參考Park等人(Front Immunol. 2018年7月10日; 9: 1611)。
實例 6 . 對多發性硬化症小鼠模型之影響 向多發性硬化症小鼠模型投與測試物質，且評估測試物質對病況之影響。 (製備測試物質) 將測試物質稱重且懸浮於5%水性阿拉伯膠中以將濃度調節至0.5、1及2 mg/mL。所製備之懸浮液在4℃下避光儲存。 (藥物投與) 根據表6，一日一次向小鼠經口投與測試物質。持續物質之投與直至測試結束。
表6
   組 劑量 數量
1 未治療組(未誘發EAE) - 3
2 溶劑對照組 - 10
3 測試物質(0.5)投與組 5 mg/kg/天 10
4 測試物質(1)投與組 10 mg/kg/天 10
5 測試物質(2)投與組 20 mg/kg/天 10
(製備多發性硬化症小鼠模型及評估病況) 自開始藥物投與之後第29天起，使衍生自髓鞘蛋白質之肽免疫以誘發稱為多發性硬化症小鼠模型的實驗自體免疫性腦脊髓炎(EAE)。用於誘發EAE之方法及用於評估其病況之方法可參考Chiba等人(Int Immunopharmacol. 2011年3月; 11(3): 366-72)。
實例 7 . 對牛皮癬小鼠模型之影響 向牛皮癬小鼠模型投與測試物質，且評估測試物質對病況之影響。 (測試方法) (製備測試物質) 將測試物質稱重且懸浮於5%水性阿拉伯膠中以將濃度調節至0.5、1及2 mg/mL。所製備之懸浮液在4℃下避光儲存。 (藥物投與) 根據表7，一日一次向小鼠經口投與測試物質。持續物質之投與直至測試結束。
表7
   組 劑量 數量
1 未治療組(未施加咪喹莫特) - 3
2 溶劑對照組 - 10
3 測試物質(0.5)投與組 5 mg/kg/天 10
4 測試物質(1)投與組 10 mg/kg/天 10
5 測試物質(2)投與組 20 mg/kg/天 10
(製備牛皮癬小鼠模型及評估病況) 自開始藥物投與之後第29天起，將含咪喹莫特之藥物BESELNA CREAM 5% (持田製藥株式會社)施加於小鼠之背及右耳上以誘發牛皮癬樣症狀。誘發牛皮癬樣症狀之方法及評估其病況之方法可參考van der Fits等人(J Immunol. 2009年5月1日; 182(9): 5836-45)。
實例 8 . 對牛皮癬小鼠模型之影響 向牛皮癬小鼠模型投與測試物質，且評估測試物質對病況及產生IL-17A之細胞的影響。 (測試方法) (製備測試物質) 將測試物質稱重且懸浮於5%水性阿拉伯膠中以將濃度調節至2 mg/mL。所製備之懸浮液在4℃下避光儲存。 (藥物投與) 根據表8，一日一次向小鼠經口投與測試物質。持續物質之投與直至測試結束。
表8
   組 劑量 數量
1 未治療組(未施加咪喹莫特) - 3
2 溶劑對照組 - 10
3 測試物質投與組 20 mg/kg/天 10
(製備咪喹莫特誘發之牛皮癬的小鼠模型) 在開始藥物投與之後第29天起，一週三次將含咪喹莫特之藥物BESELNA CREAM 5% (持田製藥株式會社) (0.03 mL，含有1.5 mg咪喹莫特)在異氟醚之吸入麻醉下用小刷施加於BALB/c小鼠之右耳廓的內部，以誘發牛皮癬樣症狀。 (耳廓厚度之量測) 在開始施加咪喹莫特之後，用測徑規量測耳廓之厚度，一週一次。 (解剖及收集) 在開始咪喹莫特施加之後第44天，藉由頸椎骨折錯位使小鼠安樂死，且收集其右耳廓。收集之耳廓經液氮快速冷凍，且儲存於-80℃下之冷凍器中。 (評估耳廓中之IL-17A基因表現) 將冷凍之耳廓壓碎於ISOGEN中，且提取RNA。將提取之RNA反轉錄以製備cDNA。使用獲得之cDNA作為模板，藉由即時PCR分析18S rRNA基因及IL-17A基因之表現。在各個體中處理樣品，且分析結果展示具有倍數變化，其中18S rRNA基因為內源性對照且未治療組之平均值為標準對照。
(結果) 所量測之耳廓厚度之結果顯示於圖4中，且耳廓中IL-17A基因表現之評估結果顯示於圖5中。 連續地量測施加咪喹莫特之耳廓之厚度的結果展示在測試物質投與組中會抑制耳廓之增生。並且，耳廓中IL-17A基因表現之評估結果展示在測試物質投與群組中IL-17A基因表現降低。因此，展示測試物質在牛皮癬模型中可減少產生IL-17A之細胞且抑制耳廓增生。
圖1展示實例1之結果。 圖2展示實例2之結果。 圖3展示實例2之結果。 圖4展示實例8之結果。 圖5展示實例8之結果。

Claims (7)

  1. 一種1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造治療及/或預防全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、硬皮病、多發性硬化症或牛皮癬之藥物，且該1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成份。
  2. 一種(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((7-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羰基)側氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸、7-(6-胺基-5-胺甲醯基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸或7-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯之用途，其係用於製造治療及/或預防全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、硬皮病、多發性硬化症或牛皮癬之藥物，且該(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((7-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羰基)側氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸、7-(6-胺基-5-胺甲醯基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸或7-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯作為活性成份。
  3. 一種1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造治療及/或預防與產生IL-17之細胞相關的發炎疾病，且該1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲基-7-(2-胺基-3-氰基-5-吡啶基)-4-側氧基-3-喹啉-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成份。
  4. 如請求項1或2之用途，其中該藥物係用於治療及/或預防為全身性紅斑性狼瘡症或牛皮癬。
  5. 如請求項1或2之用途，其中該藥物係用於經口投與。
  6. 如請求項1或2之用途，其中該活性成份之每日劑量為7.5 mg至24000 mg。
  7. 如請求項1或2之用途，其中該藥物係以治療有效量被投與至有需要之患者。
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