TW202207918A - 腸道選擇性ｊａｋ３抑制劑的投與 - Google Patents

Abstract

本文描述藉由經口投與安全投與腸道選擇性JAK3抑制劑之方法。本文亦描述藉由經口投與腸道選擇性JAK3抑制劑提供臨床證明安全治療胃腸道發炎性疾病(諸如乳糜瀉)之方法。

Description

腸道選擇性JAK3抑制劑的投與

本申請案係關於安全投與腸道選擇性JAK3抑制劑之方法及藉由經口投與腸道選擇性JAK3抑制劑提供臨床證明安全治療胃腸道發炎性疾病之方法。

潰瘍性結腸炎係結腸之慢性發炎性疾病。該疾病之特徵係直腸及大腸之黏膜層之發炎及潰瘍。常見症狀包括腹瀉、血便及腹痛。臨床病程係間歇性的，以惡化及緩解之交替週期為特徵。發達國家之發病率似乎高於發展中國家。據估計，主要工業化國家中120萬人罹患潰瘍性結腸炎，且預期人數將隨人口增長而增加。患有潰瘍性結腸炎之病患發展結直腸癌之風險增加(例如Danese等人，N Engl J Med, 2011, 365, 1713-1725)。儘管存在多種治療選項以促進並維持病患之潰瘍性結腸炎(UC)之緩解，但無任何一種為理想的。仍存在對促進並維持中度至重度UC之緩解而無由慢性、全身免疫抑制引起之安全性問題之有效療法之未滿足之醫學需求。

儘管UC之確切發病機制尚未清楚，但顯而易見，促發炎細胞介素在免疫反應中發揮關鍵作用(Strober等人，Gastroenterol, 2011, 140, 1756-1767)。在UC中最常升高之許多促發炎細胞介素(例如，IL-4、IL-6、IL-13、IL-15、IL-23、IL-24、IFNγ及瘦素)依賴於酪胺酸激酶之JAK家族(即，JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2)用於信號轉導。

JAK3酶之抑制阻斷許多關鍵促發炎細胞介素之傳訊。因此，JAK3抑制劑可能適用於治療潰瘍性結腸炎及其他胃腸道發炎性疾病(諸如乳糜瀉及免疫檢查點抑制劑誘導之結腸炎)。JAK3抑制劑亦可能適用於治療發炎性皮膚疾病(諸如異位性皮膚炎)及發炎性呼吸系統疾病(諸如過敏性鼻炎、哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD))。另外，JAK3抑制劑亦可適用於治療許多發炎發揮突出作用之眼部疾病，諸如眼色素層炎、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫、乾眼症、年齡相關性黃斑變性、視網膜靜脈阻塞(RVO)及特應性角結膜炎。

針對一些情況，預期對JAK3之選擇性大於對JAK1之選擇性係有利的，因為存在一些證據證明，JAK3選擇性容許防護潛在有利之細胞介素，諸如已參與黏膜癒合之IL-10、參與黏液屏障保護及上皮再生之IL-22及參與腸上皮細胞之增生之IL-6。對JAK3之選擇性大於對JAK2之選擇性亦容許防護紅血球生成素(EPO)及血小板生成素(TPO)傳訊。因此，期望提供使用對JAK3抑制劑之選擇性大於對JAK激酶家族之其他成員(諸如JAK1、JAK2及TYK2)之選擇性之化合物之新穎治療。

最後，由於JAK/STAT途徑對免疫系統之調節作用，因此全身曝露於JAK抑制劑可具有不利之全身免疫抑制效應。例如，考慮托法替尼(Tofacitinib) (Xeljanz®)，其係美國批准用於患有中度至重度潰瘍性結腸炎、銀屑病關節炎及類風濕關節炎之病患之經口、全身可用之泛-JAK抑制劑。儘管此治療在第2階段及第3階段臨床試驗中證實效用，但類風濕關節炎病患之臨床資料已引起擔憂，即證明劑量限制性全身介導之不良事件可為急性或慢性問題(例如，膽固醇含量增加、機會性感染率增加、嗜中性白血球減少症、淋巴球減少症、淋巴瘤及實性瘤)。為此，接受托法替尼(Xeljanz®)之類風濕關節炎及潰瘍性結腸炎病患已經歷血栓栓塞事件，包括靜脈血栓形成(包括(但不限於)深靜脈血栓形成)、肺栓塞、腦血管事件及動脈血栓形成；惡性腫瘤；淋巴球減少症；嗜中性白血球減少症；肝酶升高；脂質升高；血清肌酐升高；及嚴重感染。因此，尚待確定研發中之假定JAK亞型選擇性抑制劑中之任何一者(例如，非戈替尼(filgotinib)及烏帕替尼(upadacitinib))是否將具有比托法替尼更有利之安全性概況。

因此，期望提供使用於作用位點處發揮效應而無顯著全身效應之JAK3抑制劑之新穎治療。特定言之，對於治療胃腸道發炎性疾病，期望使用可經口投與且以最小全身曝露在腸胃道中達成治療相關曝露之JAK3抑制劑。

因此，期望提供涉及具有最小全身曝露之選擇性JAK3抑制劑而非JAK激酶家族之其他成員(諸如JAK1、JAK2及TYK2)之新穎治療。

本文揭示對個體安全投與腸道選擇性JAK3抑制劑之方法，包括臨床證明安全治療胃腸道發炎性疾病(諸如乳糜瀉)之方法。

在一項一般態樣中，本文描述一種對有需要人類個體安全投與式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括對該個體經口投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。

在一些實施例中，投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係每次投與約100 mg至約2000 mg。

在一些實施例中，每次投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg或2000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天投與一次。在此等實施例中，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg或2000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天投與一次。在此等實施例中，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約500 mg至約700 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天投與一次。在此等實施例中，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約550 mg至約650 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天投與一次。在此等實施例中，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約500 mg至約600 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天投與一次。在此等實施例中，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約500 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天投與一次。在此等實施例中，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約550 mg。

在某些實施例中，當醫藥組合物係每天經口投與一次時，每次投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約600 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天投與兩次。在此等實施例中，每次投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在一些實施例中，當醫藥組合物係每天經口投與兩次時，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg或2000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在某些實施例中，當醫藥組合物係每天經口投與兩次時，每次投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約250 mg。

在某些實施例中，當醫藥組合物係每天經口投與兩次時，每次投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約275 mg。

在某些實施例中，當醫藥組合物係每天經口投與兩次時，每次投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約300 mg。

在一些實施例中，醫藥組合物之投與不導致嚴重副作用。在某些實施例中，該嚴重副作用包含血栓栓塞事件、惡性腫瘤、淋巴球減少症、嗜中性白血球減少症、肝酶升高、脂質升高、血清肌酐升高或嚴重感染。

在一些實施例中，醫藥組合物之投與不導致實驗室評估、生命徵象或心電圖(ECG)自劑量前基線之臨床顯著變化。

在一些實施例中，人類個體需胃腸道發炎性疾病之治療。在某些實施例中，該胃腸道發炎性疾病係免疫檢查點抑制劑誘導之結腸炎、CTLA-4抑制劑誘導之結腸炎、移植物抗宿主病相關結腸炎、乳糜瀉、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、白塞氏病(Behcet’s disease)、迴腸炎、嗜酸性食管炎或感染性結腸炎。

在另一一般態樣中，本發明係關於一種治療有需要人類個體之胃腸道發炎性疾病之方法，該方法包括對該個體經口投與式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體投與。

在另一一般態樣中，本發明係關於一種治療有需要人類個體之胃腸道發炎性疾病之方法，該方法包括對該個體經口投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含醫藥上可接受之載劑及式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥組合物係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體投與。

在另一一般態樣中，本發明係關於式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療人類個體之胃腸道發炎性疾病，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體經口投與。

在另一一般態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療人類個體之胃腸道發炎性疾病，其中該組合物係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體經口投與。

在另一一般態樣中，本發明係關於式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造治療人類個體之胃腸道發炎性疾病之藥劑，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體經口投與。

在另一一般態樣中，本發明係關於醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包含醫藥上可接受之載劑及式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，該醫藥組合物用於製造治療人類個體之胃腸道發炎性疾病之藥劑，其中該醫藥組合物係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體經口投與。

下列實施例適用於本文揭示之一般態樣(包括上文描述之一般態樣)中之各者。

在一些實施例中，胃腸道發炎性疾病係免疫檢查點抑制劑誘導之結腸炎、CTLA-4抑制劑誘導之結腸炎、移植物抗宿主病相關結腸炎、乳糜瀉、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、白塞氏病、迴腸炎、嗜酸性食管炎或感染性結腸炎。在一特定實施例中，該胃腸道發炎性疾病係乳糜瀉。

在一項實施例中，治療係臨床證明安全之治療。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天投與一次。在此等實施例中，該化合物或其鹽係以足夠提供每天約500 mg、每天600 mg、每天700 mg、每天800 mg、每天900 mg或每天1000 mg之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對個體投與。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天一次投與。在此等實施例中，該醫藥組合物係以足夠提供約500 mg每天、600 mg每天、700 mg每天、800 mg每天、900 mg每天或1000 mg每天之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對個體投與。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天投與兩次。在此等實施例中，該化合物或其鹽係以足夠提供每天約500 mg、每天600 mg、每天700 mg、每天800 mg、每天900 mg或每天1000 mg之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對該個體每天投與兩次。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天投與兩次。在此等實施例中，該醫藥組合物係以足夠提供每天約500 mg、每天600 mg、每天700 mg、每天800 mg、每天900 mg或每天1000 mg之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對個體每天投與兩次。

本發明之一或多項實施例之細節闡述於下文描述中。自下列實施方式及隨附申請專利範圍將顯而易見其他特徵及優點。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2020年5月14日申請之美國臨時專利申請案第63/024,769號、2020年7月6日申請之美國臨時專利申請案第63/048,229號、及2020年10月2日申請之美國臨時專利申請案第63/086,854號之優先權，其等揭示內容係以引用之方式併入本文中。

先前技術及整個說明書中引用或描述各種公開案、文章及專利；此等參考文獻中之各者係以全文引用之方式併入本文中。本說明書中已包括之文獻、行為、材料、裝置、物件或類似物之討論係出於為本發明提供內文之目的。此討論非承認此等事項中之任何一者或所有形成關於本文揭示或主張之任何發明之先前技術之部分。

除非另有定義，否則本文中使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般技術者通常瞭解之含義相同之含義。另外，本文中使用之某些術語具有如本說明書中列舉之含義。本文引用之所有專利、經公開之專利申請案及公開案係以引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同在本文中完全闡述一樣。

定義 必須注意，如本文中及隨附申請專利範圍中使用，除非內文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個參考物。

如本文中使用，除非另有指示，否則在一個數值或一系列數值前之術語「約」意謂該數值之±10%。例如，「約100 mg」意謂90至110 mg。

除非另有指示，否則應瞭解在一系列要素前之術語「至少」係指該等系列中之每個要素。熟習此項技術者應知曉或可使用僅僅例行性實驗確定本文中描述之本發明之特定實施例之許多等同物。此等等同物意欲包含於本發明中。

在整個本說明書及隨附申請專利範圍中，除非內文另有要求，否則應瞭解，措辭「包含(comprise)」，及變化，諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」暗示包括規定整數或步驟或整數或步驟之組，但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟之組。當本文中使用時，術語「包含(comprising)」可用術語「含有」或「包括」代替，或有時當本文中使用時，可用術語「具有」代替。

當本文中使用時，「由……組成」排除技術方案要素中未規定之任何要素、步驟或成分。當本文中使用時，「基本上由……組成」不排除不實質上影響該技術方案之基本及新穎特性之材料或步驟。「包含」、「含有」、「包括」及「具有」之前述術語中之任何一者每當本文中用於本發明之態樣或實施例之內文中時均可替換成術語「由……組成」或「基本上由……組成」以改變本發明之範圍。

如本文中使用，多個列舉要素之間的連接術語「及/或」瞭解為包含個別及組合選項兩者。例如，在由「及/或」連接兩個要素之情況下，第一選項係指無該第二要素之該第一要素之適用性。第二選項係指無該第一要素之該第二要素之適用性。第三選項係指該第一及第二要素一起之適用性。應瞭解，此等選項中之任何一者均落於該含義內，且因此滿足如本文中使用之術語「及/或」之要求。亦應瞭解，該等選項中多於一者之同時適用性落於該含義內，且因此滿足術語「及/或」之要求。

如本文中使用，除非另有指示，否則術語「臨床證明」 (獨立使用或用於修飾術語「安全」)應意謂已經人類個體之臨床研究證明，其中該臨床研究已滿足美國食品及藥物管理局、歐洲藥品評估機構(EMEA)或相應國家監管機構之批准標準。在本申請案之一項實施例中，該臨床研究係式(I)化合物(其係JAK3抑制劑)在健康人類個體中之人類中首次使用(first-in-human)、隨機、雙盲、安慰劑對照、單個及多個遞增劑量研究。

如本文中使用，片語「不良事件(AE)」、「治療中出現之不良事件」、「不良反應」及「副作用」意謂與投與醫藥組合物或治療劑相關聯或由其引起之任何有害、不利、意外或非所需跡象或結果。然而，除非研究者或醫生認為具有臨床意義，否則異常值或觀測結果不報導為不良事件。當用於經口投與JAK3抑制劑之內文中時，不良事件或反應之實例包括(但不限於)膀胱疼痛、血尿液或混濁尿液、視力模糊、身體酸痛或疼痛、寒咳、排尿液困難或灼熱或疼痛、腹瀉、呼吸困難、頭暈、耳朵充血、發燒、尿液頻、頭痛、失聲、下背部或側面疼痛、肌肉疼痛、緊張、耳鳴、心跳過慢或過快、打噴嚏、咽喉痛、胃部不適或心煩或疼痛、鼻塞或流鼻涕、胃部壓痛及異常疲倦或虛弱。

如本文中使用，片語「嚴重不良事件(SAE)」及「嚴重副作用」意謂如美國食品及藥物管理局(FDA)聯邦法規(CFR)，第21章定義為嚴重之任何不良事件。SAE可為在研究者或醫生看來導致以下結果中之任何一者之任何AE或疑似不良反應：死亡、危及生命之不良事件、住院治療或現有住院時間延長、進行正常生活功能之能力之持續或顯著之喪失或嚴重破壞，或先天性異常/出生缺陷。當基於適當之醫學判斷時，可認為可不導致死亡、危及生命或需住院治療之重要醫學事件係嚴重的，其等可危害病患或個體且可需醫學或手術干預以防止上文定義中列舉之結果中之一者。此等醫學事件之實例包括需在急診室中或在家中進行強化治療之過敏性支氣管痙攣、不導致住院治療之血液惡質或抽搐，或藥物依賴或藥物濫用之發展。

嚴重不良事件可為(但不限於)已針對此相同藥物類別中之化合物(托法替尼) (Xeljanz® (托法替尼)處方資訊，New York: Pfizer Labs; 2019)報導之血栓栓塞事件、肺栓塞、腦血管事件及動脈血栓形成、惡性腫瘤、淋巴球減少症、嗜中性白血球減少症、肝酶升高、脂質升高、血清肌酐升高或嚴重感染。

如本文中使用，當提及投與JAK3抑制劑之安全性評估時，「臨床顯著變化」意謂如由醫生或研究者使用一般技術者可接受之標準確定之臨床明顯變化。當不良事件之危害或非所需結果達成此嚴重程度時，監管機構可認為醫藥組合物或治療劑針對建議用途係不可接受的。此等變化可由以下量測：身體檢查，諸如呼吸系統、心血管及腸胃道系統之檢查；實驗室評估，諸如特定脂質、凝聚、血液學及自然殺手(NK)細胞計數；生命徵象，諸如體溫、呼吸速率、血壓及心率；及心電圖(ECG)監測，包括用於心臟動力學評估之12導程安全性ECG及Holter監測。

如本文中使用，「治療(treatment或treat)」係指治療病患(諸如哺乳動物(特別人類))之疾病、疾患或醫學病症(諸如胃腸道發炎性疾病)，該治療包括下列中之一或多者： (a)    預防該疾病、疾患或醫學病症發生，即，預防該疾病或醫學病症之復發或易患該疾病或醫學病症之病患之預防性治療； (b)    減輕該疾病、疾患或醫學病症，即，在病患中消除或引起該疾病、疾患或醫學病症之消退，包括抵消其他治療劑之效應； (c)    抑制該疾病、疾患或醫學病症，即，在病患中減緩或阻止該疾病、疾患或醫學病症之發展；或 (d)    在病患中緩解該疾病、疾患或醫學病症之症狀。

如本文中用於劑量、劑量方案、治療或方法之內文中之術語「效用」及「有效」係指特定劑量、劑量或治療方案之有效性。效用可基於疾病病程中對本發明之藥劑反應之變化量測。例如，式(I)化合物可以足夠誘導至少一個反映治療中之疾患之嚴重程度之指標之改善(較佳持續之改善)之量及時間對個體投與。可評估反映個體之疾患、疾病或病症之程度之各種指標來確定治療之量及時間是否足夠。此等指標包括(例如)所述疾患之疾病嚴重程度、症狀或臨床表現之臨床上公認之指標。改善程度一般由醫師確定，該醫師可基於徵象、症狀、活檢或其他測試結果作出此決定，及該醫師亦可採用對個體投與之問卷調查(諸如針對給定疾病開發之生活品質調查問卷)。例如，可投與式(I)化合物以在與胃腸道發炎性疾病相關之個體之病症中達成改善。

術語「治療有效量」意謂當對需治療之病患投與時，足夠影響治療之量。

安全投與之方法 在一項一般態樣中，本發明係關於一種對有需要人類個體安全投與式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括對該個體經口投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。

根據本發明之實施例，式(I)化合物具有作為JAK激酶抑制劑且更特別作為腸道選擇性JAK3抑制劑之活性。該式(I)化合物、其合成、結晶形式、生物活性、用途或其其他相關資訊描述(例如)於2019年2月7日公開之國際專利申請公開案號WO 2019/027960中，該案之內容係以全文引用之方式併入本文中。

在一項實施例中，醫藥組合物係以足夠提供每天約100 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對個體投與。在另一實施例中，該醫藥組合物係以足夠提供每天約500 mg至每天約1000 mg，例如，每天500 mg、每天600 mg、每天700 mg、每天800 mg、每天900 mg、每天1000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對個體投與。

根據本發明之實施例，醫藥組合物可投與每天一次、每天兩次、每天三次、每週一次、每週兩次等。

選擇每次投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量以便於提供如臨床試驗中確定之安全投與及/或藉由經口投與之安全治療。根據本發明之實施例，經口投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係每次投與約100 mg至約2000 mg，例如，100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg或2000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天經口投與一次。在此等實施例中，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg或2000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。在其他實施例中，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg或2000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在某些實施例中，醫藥組合物係每天投與一次。在此等實施例中，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約500 mg至約700 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天投與一次。在此等實施例中，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約550 mg至約650 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在某些實施例中，醫藥組合物係每天投與一次。在此等實施例中，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約500 mg至約600 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在某些實施例中，醫藥組合物係每天投與一次。在此等實施例中，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約500 mg。

在某些實施例中，醫藥組合物係每天投與一次。在此等實施例中，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約550 mg。

在某些實施例中，當醫藥組合物係每天經口投與一次時，每次投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約600 mg。

在一項實施例中，醫藥組合物係每天投與兩次。在此等實施例中，每次投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在一些實施例中，當醫藥組合物係每天經口投與兩次時，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg或2000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。在其他實施例中，當醫藥組合物係每天經口投與兩次時，每天投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg或2000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。

在某些實施例中，當醫藥組合物係每天經口投與兩次時，每次投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約250 mg。

在某些實施例中，當醫藥組合物係每天經口投與兩次時，每次投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約275 mg。

在某些實施例中，當醫藥組合物係每天經口投與兩次時，每次投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約300 mg。

在一些實施例中，式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽意謂可接受用於對病患或哺乳動物(諸如人類)投與之鹽(例如，針對給定劑量方案具有可接受之哺乳動物安全性之鹽)。代表性醫藥上可接受之鹽包括以下之鹽：乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富馬酸、龍膽酸、葡萄糖酸、醣醛酸、麩胺酸、馬尿液酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、菸鹼酸、硝酸、乳清酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及昔奈酸，及類似物。

在一些實施例中，式(I)化合物係結晶形式，且該結晶形式可為如本發明中描述之式(I)化合物之任何形式，或其混合物。

在一些實施例中，醫藥組合物之投與不導致嚴重副作用。在某些實施例中，該嚴重副作用係血栓栓塞事件、惡性腫瘤、淋巴球減少症、嗜中性白血球減少症、肝酶升高、脂質升高、血清肌酐升高或嚴重感染。

在一些實施例中，醫藥組合物之投與不導致實驗室評估、生命徵象或心電圖(ECG)自劑量前基線之臨床顯著變化。

在某些實施例中，實驗室評估係選自由以下組成之群：脂質、凝聚、血液學及自然殺手(NK)細胞計數。

在某些實施例中，生命徵象係選自由以下組成之群：體溫、呼吸速率、血壓及心率。

在某些實施例中，ECG係用於心臟動力學評估之安全性12導程ECG或Holter監測。

根據本發明之實施例，可分析各種因素以藉由臨床試驗(諸如彼等本文描述者)確定特定劑量之式(I)化合物是否提供安全之經口投與。例如，一定劑量之經口投與之JAK3抑制劑之安全性可藉由藥物動力學研究(例如，濃度時間曲線下面積(AUC)，及觀測到之最大濃度(C_max )評估。經口投與之JAK3抑制劑之安全性亦可由以下監測：個體之身體檢查；過敏反應；心電圖；臨床實驗室測試；生命徵象；及其他不良事件之監測。

在一些實施例中，藉由評估抑制劑在個體之血漿中之藥物動力學(PK)參數(諸如濃度時間曲線下面積(AUC)及觀測到之最大濃度(C_max ))確定該式(I)化合物之臨床證明安全之投與。鑒於本發明，藉由此項技術中已知的任何方法，分析血漿樣本以確定該抑制劑之濃度。然後，例如藉由非隔室分析(NCA)，分析該等藥物動力學參數，以計算藥物動力學參數，諸如AUC、C_max 、終末半衰期(T_1/2 )、總系統清除率相對於生物利用度(CL/F)及終末期分佈體積相對於生物利用度(V_z /F)。特定言之，AUC可為自時間0至12小時時間點之濃度時間曲線下面積(AUC_0-12 )、自時間0至24小時時間點之濃度時間曲線下面積(AUC_0-24 )、自時間0外推至無窮之濃度時間曲線下面積(AUC_0-inf )、自時間0至最後觀測到之非零濃度(t)之濃度時間曲線下面積(AUC_0-t )、在穩態下之給藥間隔(tau)期間之濃度時間曲線下面積(AUC_0-tau )或在穩態下自時間0至最後觀測到之非零濃度(t)之濃度時間曲線下面積(AUC_ss0-t )。

在一些實施例中，醫藥組合物以足夠提供約100 mg至約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量之單次投與在個體之血漿中達成約2.70 ng.hr/mL至約172 ng.hr/mL之自時間0外推至無窮之濃度時間曲線下面積(AUC_0-inf )；包括約8.38 ng.hr/mL至約96.0 ng.hr/mL之平均AUC_0-inf 。

在一些實施例中，醫藥組合物以足夠提供每天兩次約100 mg至約1000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量之重複投與在個體之血漿中達成約5.43 ng.hr/mL至約88.5 ng.hr/mL之在穩態下自時間0至12小時時間點之濃度時間曲線下面積(AUC_ss0-12 )；包括約8.94 ng.hr/mL至約62.1 ng.hr/mL之平均AUC_ss0-12 。

在一些實施例中，醫藥組合物之投與在個體之血漿中達成不超過約50 μg/mL，較佳不超過40 μg/mL，更佳約35 μg/mL之觀測到之最大濃度(C_max )。

在一些實施例中，醫藥組合物之投與在個體之血漿中達成不超過約50 ng/mL，較佳不超過40 ng/mL，更佳約35 ng/mL之觀測到之最大濃度(C_max )。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天經口投與兩次並當每次投與之總劑量係約50 mg、100 mg、150 mg，或介於兩者之間的任何劑量時，在第二次投與後於8天，較佳7天內達成式(I)化合物之穩態條件。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天經口投與兩次並當每次投與之總劑量係300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg，或介於兩者之間的任何劑量時，在第二次投與後於8天，較佳3天內達成式(I)化合物之穩態條件。

在一些實施例中，醫藥組合物以足夠提供每天兩次約100 mg至約1000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量之重複投與達成不超過約25 ng/mL，較佳13 ng/ml之在穩態下之最大觀測濃度(C_max,ss )。

在一些實施例中，醫藥組合物之投與達成約11至30小時，包括約15至20小時之平均終末消除半衰期。

在一些實施例中，醫藥組合物係每天經口投與一次並達成不超過1%，包括不超過0.5%，諸如不超過0.1%之式(I)化合物之尿液排泄。

在一些實施例中，人類個體需胃腸道發炎性疾病之治療。在某些實施例中，該胃腸道發炎性疾病係免疫檢查點抑制劑誘導之結腸炎、CTLA-4抑制劑誘導之結腸炎、移植物抗宿主病相關結腸炎、乳糜瀉、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、白塞氏病、迴腸炎、嗜酸性食管炎或感染性結腸炎。

在另一一般態樣中，本發明係關於一種治療有需要人類個體之胃腸道發炎性疾病之方法，該方法包括對該個體經口投與式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體投與。

在另一一般態樣中，本發明係關於一種治療有需要人類個體之胃腸道發炎性疾病之方法，該方法包括對該個體經口投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含醫藥上可接受之載劑及式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥組合物係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體投與。

在另一一般態樣中，本發明係關於式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療人類個體之胃腸道發炎性疾病，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體經口投與。

在另一一般態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療人類個體之胃腸道發炎性疾病，其中該組合物係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體經口投與。

在另一一般態樣中，本發明係關於式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造治療人類個體之胃腸道發炎性疾病之藥劑，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體經口投與。

在另一一般態樣中，本發明係關於醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包含醫藥上可接受之載劑及式(I)化合物：

(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，該醫藥組合物用於製造治療人類個體之胃腸道發炎性疾病之藥劑，其中該醫藥組合物係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體經口投與。

下列實施例適用於本文揭示之一般態樣(包括上文描述之一般態樣)中之各者。

在一些實施例中，胃腸道發炎性疾病係免疫檢查點抑制劑誘導之結腸炎、CTLA-4抑制劑誘導之結腸炎、移植物抗宿主病相關結腸炎、乳糜瀉、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、白塞氏病、迴腸炎、嗜酸性食管炎或感染性結腸炎。在一特定實施例中，該胃腸道發炎性疾病係乳糜瀉。

在一項實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天投與一次。在此等實施例中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以足夠提供每天約500 mg至每天1000 mg，例如，每天500 mg、每天600 mg、每天700 mg、每天800 mg、每天900 mg或每天1000 mg之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對個體投與。

在一項實施例中，醫藥組合物係每天投與一次。在此等實施例中，該醫藥組合物係以足夠提供每天約500 mg至每天1000 mg，例如，每天500 mg、每天600 mg、每天700 mg、每天800 mg、每天900 mg或每天1000 mg之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對個體投與。

在一項實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天投與兩次。在此等實施例中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以足夠提供每天約500 mg至每天1000 mg，例如，每天500 mg、每天600 mg、每天700 mg、每天800 mg、每天900 mg或每天1000 mg之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對個體投與。

在一項實施例中，醫藥組合物係每天投與兩次。在此等實施例中，該醫藥組合物係以足夠提供每天約600 mg之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對個體每天投與兩次。

在一些實施例中，式(I)化合物係以結晶形式存在，且該結晶形式可為如本發明中描述之式(I)化合物之任何形式，或其混合物。

結晶形式 根據本發明之實施例，如下文描述，式(I)化合物之結晶形式可為形式3或形式4。

形式 3 本發明之結晶形式3係式(I)化合物之結晶無水游離形式。在一項態樣中，形式3係藉由尤其在9.67±0.20、11.61±0.20、17.61±0.20、18.88±0.20及23.33±0.20之2θ值處具有顯著繞射峰之粉末X射線繞射(PXRD)圖表徵。形式3可藉由在4.82±0.20、15.69±0.20及16.19±0.20之2θ值處具有額外繞射峰之PXRD圖進一步表徵。形式3可藉由在選自11.92±0.20、12.98±0.20、13.23±0.20、16.45±0.20、16.67±0.20、19.39±0.20、19.96±0.20、20.14±0.20、22.14±0.20、23.84±0.20、24.06±0.20、24.29±0.20、25.31±0.20、25.63±0.20、27.06±0.20、27.31±0.20、30.10±0.20及30.53±0.20之2θ值處具有兩個或更多個額外繞射峰(包括三個或更多個及四個或更多個額外繞射峰)之PXRD圖進一步表徵。形式3係藉由在選自4.82±0.20、9.67±0.20、11.61±0.20、15.69±0.20、16.19±0.20、17.61±0.20、18.88±0.20及23.33±0.20之2θ值處具有三、四、五或六個繞射峰之PXRD圖表徵。

如粉末X射線繞射之領域中眾所周知，相比於相對峰高度，PXRD圖之峰位置對實驗細節(諸如樣本製備及儀器幾何結構之細節)之敏感度相對較低。因此，在一項態樣中，結晶形式3係藉由其中峰位置與彼等圖2中顯示者大體上一致之粉末X射線繞射圖表徵。

在另一態樣中，結晶形式3係藉由當其曝露於高溫時之行為表徵。如圖3中證實，在每分鐘10℃之加熱速率下記錄之微差掃描熱量法(DSC)記錄曲線顯示吸熱熱流中之峰，確定為熔融轉變，在約197.7℃開始並在約201.3℃出現峰。熔融後立即分解。

結晶形式係藉由在每分鐘10℃之加熱速率下記錄之微差掃描熱量法記錄曲線表徵，該微差掃描熱量法記錄曲線顯示吸熱熱流中之最大值及峰在201.3℃ ± 2℃。

結晶形式係藉由在每分鐘10℃之加熱速率下記錄之微差掃描熱量法記錄曲線表徵，該微差掃描熱量法記錄曲線顯示吸熱熱流中之最大值在介於198℃與204℃之間的溫度下。

本發明之形式3結晶游離形式之代表性TGA記錄曲線顯示於圖4中。圖4之熱重分析(TGA)記錄曲線顯示在低於在約195℃下分解開始之溫度下無顯著重量損失。

本發明之形式3結晶游離形式之代表性DMS記錄曲線顯示於圖5中。形式3顯示在5%至90%相對濕度之濕度範圍內約0.33%重量增加。認為形式3不吸濕。

形式3可藉由使呈非晶型形式之式(I)化合物懸浮於乙腈及異丙醇之1:1混合物中製備。在約50℃下將所得懸浮液攪拌約1天，過濾，視需要用乙腈及異丙醇之1:1混合物洗，並乾燥數小時以提供形式3。

形式3可藉由在介於約20℃與約25℃之間的溫度下使呈非晶型游離鹼之式(I)化合物溶解於IPA中製備。添加等量之乙腈。可添加更多量之該化合物直至形成飽和溶液。添加種晶並將該混合物攪拌過夜。將形成之發展中之白色漿體過濾並乾燥以產生形式3。

形式 4 本發明之結晶形式4係式(I)化合物之結晶水合物游離形式。在一項態樣中，形式4係藉由尤其在6.26±0.20、16.55±0.20、16.94±0.20、18.33±0.20、23.61±0.20及24.24±0.20之2θ值處具有顯著繞射峰之粉末X射線繞射(PXRD)圖表徵。形式4可藉由在11.86±0.20、12.51±0.20、13.16±0.20及14.98±0.20之2θ值處具有額外繞射峰之PXRD圖進一步表徵。形式4可藉由在選自17.61±0.20、18.78±0.20、19.39±0.20、19.57±0.20、19.84±0.20、21.45±0.20、21.82±0.20、22.57±0.20、24.67±0.20、25.10±0.20、25.39±0.20、27.19±0.20、27.39±0.20、28.55±0.20及31.51±0.20之2θ值處具有兩個或更多個額外繞射峰(包括三個或更多個及四個或更多個額外繞射峰)之PXRD圖進一步表徵。形式4係藉由在選自6.26±0.20、11.86±0.20、12.51±0.20、13.16±0.20、14.98±0.20、16.55±0.20、16.94±0.20、18.33±0.20、23.61±0.20及24.24±0.20之2θ值處具有三、四、五或六個繞射峰之PXRD圖表徵。

如粉末X射線繞射之領域中眾所周知，相比於相對峰高度，PXRD圖之峰位置對實驗細節(諸如樣本製備及儀器幾何結構之細節)之敏感度相對較低。因此，在一項態樣中，結晶形式4係藉由其中峰位置與彼等圖6中顯示者大體上一致之粉末X射線繞射圖表徵。

在另一態樣中，結晶形式4係藉由當其曝露於高溫時之行為表徵。如圖7中證實，在每分鐘10℃之加熱速率下記錄之微差掃描熱量法(DSC)記錄曲線顯示在約60.9℃下開始並在約103.6℃下出現峰之去溶劑化吸熱，及藉由在約167.3℃下開始表徵之熔融吸熱。化合物在熔融下分解且熔融吸熱及分解放熱重疊。

本發明之形式4結晶游離形式之代表性TGA記錄曲線顯示於圖8中。圖8之熱重分析(TGA)記錄曲線顯示在100℃下約3.54%之重量損失。化合物在約50℃之起始溫度下去溶劑化。該化合物在約165℃之起始溫度下分解。

本發明之形式4結晶游離形式之代表性DMS記錄曲線顯示於圖9中。形式4顯示在5%至90%相對濕度之濕度範圍下約5.01%重量增加。認為形式4適度吸濕。

形式4可藉由使式(I)化合物懸浮於水中製備。在約50℃下將所得懸浮液攪拌約1至2天，過濾，視需要用水洗，並在介於約20℃與約25℃之溫度下乾燥約2至6小時以提供形式4。

或者，可藉由使式(I)化合物溶解於乙醇及水或甲醇及水中，藉由完全溶解於約10體積之乙醇中，接著緩慢添加約8至10體積之水直至濁點製備形式4。添加形式4之種晶並使所得漿體經時緩慢發展。然後緩慢添加更多水(約10體積)及將固體過濾並乾燥以產生形式4。

醫藥組合物 根據本發明之實施例，本發明之醫藥組合物通常含有治療有效量之式(I)化合物。然而，熟習此項技術者應知曉，醫藥組合物可含有超過治療有效量(例如，整體組合物)或少於治療有效量(例如，針對多次投與以達成治療有效量設計之個別單位劑量)。

通常，此等醫藥組合物將含有約0.1重量%至約95重量%之式(I)化合物；包括約5重量%至約70重量%之式(I)化合物。

本發明之醫藥組合物包含醫藥上可接受之載劑，諸如彼等廣泛用於藥物製造領域中者。如本文中使用，術語「載劑」係指任何賦形劑、稀釋劑、緩衝劑、穩定劑或此項技術中熟知用於醫藥調配物中之其他材料。特定言之，醫藥上可接受之載劑無毒且應不干擾活性成分之效用。該等醫藥上可接受之載劑包括適用於此項技術中已知的醫藥組合物中之賦形劑及/或添加劑，例如，如「Remington: The Science & Practice of Pharmacy」，第19版，Williams & Williams, (1995)中，及「Physician's Desk Reference」，第52版，Medical Economics, Montvale, N.J. (1998)中列舉，其等揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。任何習知載劑或賦形劑可用於本發明之醫藥組合物中。

特定載劑或賦形劑，或載劑或賦形劑之組合之選擇將取決於用於治療特定病患或醫學病症之類型或疾病狀態之投與模式。在此方面，適用於特定投與模式之醫藥組合物之製備完全於彼等熟習醫藥領域者之範圍內。另外，本發明之醫藥組合物中使用之載劑或賦形劑可購買獲得。藉助於進一步闡述，習知調配技術描述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000)；及H.C. Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems，第7版，Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)中。

可用作醫藥上可接受之載劑之材料之代表性實例包括(但不限於)以下：糖類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素，諸如微晶纖維素及其衍生物，諸如羧甲基鈉纖維素、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥組合物中採用之其他無毒可相容物質。

醫藥組合物通常藉由充分且緊密地混合或摻合活性劑與醫藥上可接受之載劑及一或多種可選成分製備。然後可使用習知程序及設備使所得均勻摻合之混合物成型或裝入錠劑、膠囊、丸劑及類似物內。

本發明之醫藥組合物較佳以單位劑型包裝。術語「單位劑型」係指適用於對病患給藥之物理離散單位，即，各單位含有預定量之活性劑，經計算以單獨或與一或多個額外單位組合產生所需治療效應。例如，此等單位劑型可為膠囊、錠劑、丸劑及類似物，或適用於非經腸投與之單位包裝。

根據本發明之實施例，適用於經口投與之醫藥組合物可呈膠囊、錠劑、丸劑、含片、扁囊劑、糖衣錠、粉末、顆粒之形式；或呈於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或呈水包油或油包水液體乳液；或呈酏劑或糖漿；及類似物；各含有作為活性成分之預定量之本發明之化合物。

當預期以固體劑型(例如，呈膠囊、錠劑、丸劑及類似物)經口投與時，醫藥組合物將通常包含活性劑(式(I)化合物)及一或多種醫藥上可接受之載劑。視需要，此等固體劑型可包含：填料或增量劑，諸如澱粉、微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如交聯羧甲基纖維素鈉、瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；溶解阻滯劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如季銨化合物；潤濕劑，諸如鯨臘醇及/或單硬脂酸甘油酯；吸收劑，諸如高嶺土及/或膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及/或其混合物；著色劑；及緩衝劑。

離型劑、潤濕劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於本發明之醫藥組合物中。醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及類似物；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸及類似物。用於錠劑、膠囊、丸劑及類似物之包衣劑包括彼等用於腸溶包衣者，諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯，及類似物。

亦可使用(以實例說明之)不同比例之羥丙基甲基纖維素；或其他聚合物基質、脂質體及/或微球來調配本發明之醫藥組合物，以提供活性劑之緩釋或控釋。另外，本發明之醫藥組合物可視需要含有失透劑且可調配使得其等僅在或優先地在胃腸道之某一部分中視需要以延遲方式釋放活性成分。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。該活性劑亦可視需要與上文描述之賦形劑中之一或多者一起呈微膠囊形式。

適用於經口投與之液體劑型包括(例如)醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。液體劑型通常包含活性劑及惰性稀釋劑，諸如，例如，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、油酸、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及山梨醇之脂肪酸酯，及其混合物。或者，某些液體調配物可(例如)藉由噴霧乾燥轉化為粉末，該粉末用於藉由習知程序製備固體劑型。

除活性成分外，懸浮液可含有懸浮劑，諸如，例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠，及其混合物。

下列非限制性實例闡述本發明之代表性醫藥組合物。

錠劑經口固體劑型 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以4:5:1:1之比率與微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及交聯羧甲基纖維素鈉乾摻並壓縮成錠劑以提供(例如)每個錠劑10 mg、20 mg、40 mg、60 mg、80 mg或100 mg活性劑之單位劑量。

膠囊經口固體劑型 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以4:5:1:1之比率藉由濕法製粒與微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及交聯羧甲基纖維素鈉組合並裝入明膠或羥丙基甲基纖維素膠囊內以提供(例如)每個膠囊10 mg、20 mg、40 mg、60 mg、80 mg或100 mg活性劑之單位劑量。

液體調配物 藉由將本發明之化合物添加至水及抗壞血酸之混合物，形成包含式(I)化合物(0.1%)、水(98.9%)及抗壞血酸(1.0%)之液體調配物。

腸溶包衣經口劑型 使式(I)化合物溶解於含有聚乙烯吡咯啶酮之水溶液中並以1:5 w/w活性劑:珠之比率噴塗於微晶纖維素或糖珠上及然後施用約5%重量增加之包含丙烯酸共聚物之腸溶包衣，例如可以商標名Eudragit-L®及Eudragit-S®購買之丙烯酸共聚物之組合，或羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯。將該等腸溶包衣珠裝入明膠或羥丙基甲基纖維素膠囊內以提供(例如)每個膠囊10 mg、20 mg、40 mg、60 mg、80 mg或100 mg活性劑之單位劑量。

腸溶包衣經口劑型 將包含Eudragit-L®及Eudragit-S®之組合，或羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯之腸溶包衣施用至上文描述之錠劑經口劑型或膠囊經口劑型。

效用 JAK3之抑制阻斷許多關鍵促發炎細胞介素之傳訊。因此，預期式(I)化合物適用於治療發炎性疾病。

已將式(I)化合物設計為對JAK3之選擇性大於對JAK1、JAK2及TYK2之選擇性。預期對JAK3之選擇性大於對JAK1之選擇性係有利的，因為存在一些證據證明，JAK3選擇性容許防護潛在有利之細胞介素，諸如已參與黏膜癒合之IL-10、參與黏液屏障保護及上皮再生之IL-22及參與腸上皮細胞之增生之IL-6。對JAK3之選擇性大於對JAK2之選擇性容許防護紅血球生成素(EPO)及血小板生成素(TPO)傳訊。

不受此理論限制，式(I)化合物具有親電子部分，該部分可與JAK3中存在之半胱胺酸(Cys909)(在其他三種JAK同功型中經絲胺酸置換之殘基)形成共價鍵(Goedken等人，J Biol Chem., 2015, 290, 8, 4573-89)。與JAK3之此共價結合可藉由提供可以更佳效能轉譯之延長之標靶參與而有利的。如實驗部分中描述，已獲得共價結合至人類JAK3之式(I)化合物之共晶結構，此證實此等配體中之各者對JAK3之不可逆結合性質。

亦已將式(I)化合物設計為具有腸道選擇性，藉由具有有限之經口吸收及快速之全身清除以避免或最小化全身不良事件之潛勢，藉此避免潛在不良全身免疫抑制效應。

胃腸道發炎性疾病 除提供JAK3之強效抑制外，已將式(I)化合物設計為吸收性差以最小化全身曝露。已將其設計為於作用位點處(例如，在結腸中)具有效應。

在進行以模擬經口投與後測試化合物通過腸並進入血流內之能力之Caco-2滲透分析中，式(I)化合物顯示K_p 值小於約5 x 10^-6 cm/sec之低滲透性，認為其有利於最小化全身曝露並靶向結腸。在針對結腸及血漿小鼠藥物動力學之研究中，該式(I)化合物顯示小於約10 x 10^-6 cm/sec之K_p 值，其亦可足夠最小化全身曝露並靶向結腸，且該式(I)化合物一經經口投與即顯示在結腸中之曝露與在血漿中之曝露之比率大於約1250。

噁唑酮誘導之結腸炎係與人類潰瘍性結腸炎具有組織學相似性之實驗模型。式(I)化合物在小鼠之噁唑酮誘導之結腸炎模型中證實活性。此外，當在探測全身功能活性之小鼠之免疫抑制模型中測試時，脾NK細胞計數不受在上文噁唑酮模型中證實效用所需之相同或更高劑量下之式(I)化合物影響。

因此，已顯示式(I)化合物證實在胸腺中IL-2誘導之pSTAT5誘導之鼠科模型中缺乏全身活性。因此，該式(I)化合物在臨床前模型中證實抗結腸炎活性而不顯示全身效應。

預期高結腸與血漿比率將提供穩健、腔內驅動之抗發炎活性而無相關聯、全身驅動之副作用。此化合物適用於各種胃腸道發炎性適應症，包括(但不限於)發炎性腸病、潰瘍性結腸炎(直腸乙狀結腸炎、全結腸炎、潰瘍性直腸炎及左側結腸炎)、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、白塞氏病、乳糜瀉、免疫檢查點抑制劑誘導之結腸炎、迴腸炎、嗜酸性食管炎、移植物抗宿主病相關結腸炎及感染性結腸炎。潰瘍性結腸炎(Reimund等人，J Clin Immunology, 1996, 16, 144-150)、克羅恩氏病(Woywodt等人，Eur J Gastroenterology Hepatology, 1999, 11, 267-276)、膠原性結腸炎(Kumawat等人，Mol Immunology, 2013, 55, 355-364)、淋巴球性結腸炎(Kumawat等人，2013)、嗜酸性食管炎(Weinbrand-Goichberg等人，Immunol Res, 2013, 56, 249-260)、移植物抗宿主病相關結腸炎(Coghill等人，Blood, 2001, 117, 3268-3276)、感染性結腸炎(Stallmach等人，Int J Colorectal Dis, 2004, 19, 308-315)、白塞氏病(Zhou等人，Autoimmun Rev, 2012, 11, 699-704)、乳糜瀉(de Nitto等人，World J Gastroenterol, 2009, 15, 4609-4614)、免疫檢查點抑制劑誘導之結腸炎(例如，CTLA-4抑制劑誘導之結腸炎；(Yano等人，J Translation Med, 2014, 12, 191)、PD-1-或PD-L1-抑制劑誘導之結腸炎)及迴腸炎(Yamamoto等人，Dig Liver Dis, 2008, 40, 253-259)之特徵在於某些促發炎細胞介素含量升高。因為許多促發炎細胞介素經由JAK活化傳訊，所以本申請案中描述之式(I)化合物可減輕發炎並提供症狀緩解。

特定言之，式(I)化合物可適用於誘導並維持潰瘍性結腸炎之緩解，且適用於治療克羅恩氏病、乳糜瀉、免疫檢查點抑制劑誘導之結腸炎，及移植物抗宿主疾病中之腸胃道副作用。

組合療法 本發明之醫藥組合物亦可與一或多種由相同機制或由不同機制發揮作用以實現胃腸道發炎性疾患之治療之藥劑組合使用。不同藥劑可循序或同時投與(在不同組合物中或在相同組合物中)。適用於組合療法之藥劑類別包括(但不限於)胺基水楊酸鹽、類固醇、全身免疫抑制劑、抗TNFα抗體、TNF α配體抑制劑、TNF結合劑、抗VLA-4抗體、抗整合素α₄ β₇ 抗體、抗細菌劑、糖皮質激素促效劑、核因子κ B抑制劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、整合素α-4/β-7拮抗劑、環加氧酶抑制劑、IL-23拮抗劑、白三烯BLT受體拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL-8拮抗劑、整合素拮抗劑、菸鹼酸乙醯膽鹼受體促效劑、PPAR γ促效劑、神經胺醇-1-磷酸受體-1調節劑、B-淋巴球抗原CD20抑制劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、CD3拮抗劑、細胞黏附分子抑制劑、嗜酸性球過氧化酶抑制劑、肝素促效劑、ICAM1基因抑制劑、IL-13拮抗劑、IL-2受體α次單元抑制劑、胰島素增敏劑、干擾素β配體、干擾素γ受體拮抗劑、介白素-1 β配體調節劑、MAdCAM抑制劑、PDE 4抑制劑、神經胺醇-1-磷酸受體-1促效劑、TLR-9促效劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、ACTH受體促效劑、活化素受體拮抗劑、CCR5趨化介素拮抗劑、CCR9趨化介素拮抗劑及止瀉藥。

可組合使用之胺基水楊酸鹽包括(但不限於)美沙拉嗪(mesalamine)、奧沙拉嗪(osalazine)及柳氮磺吡啶(sulfasalazine)。類固醇之實例包括(但不限於)強的松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氫化可的松(hydrocortisone)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)及氟替卡松(fluticasone)。適用於治療發炎性疾患之全身免疫抑制劑包括(但不限於)環孢素(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、胺甲喋呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)及他克莫司(tacrolimus)。此外，包括(但不限於)英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(golimumab)及賽妥珠單抗(certolizumab)之抗TNFα抗體可用於組合療法中。由其他機制發揮作用之有用化合物包括抗VLA-4抗體(諸如那他珠單抗(natalizumab))、抗整合素α₄ β₇ 抗體(諸如維多珠單抗(vedolizumab))、抗細菌劑(諸如利福昔明(rifaximin))及止瀉藥(諸如洛哌丁胺(loperamide)) (Mozaffari等人，Expert Opin. Biol. Ther.2014, 14, 583-600；Danese, Gut, 2012, 61, 918-932；Lam等人，Immunotherapy,2014, 6, 963-971)。

可組合使用之其他化合物包括(但不限於)奧格尼布(opaganib)、阿巴西普(abatacept)、蒙格森(mongersen)、非戈替尼(filgotinib)、LYC-30937、BI-655130、米利珠單抗(mirikizumab)、阿達木單抗、他克莫司、利妥昔單抗(rituximab)、GSK-2982772、安地昔單抗(andecaliximab)、納曲酮(naltrexone)、利山奇珠單抗(risankizumab)、QBECO、阿利卡福森(alicaforsen)、埃曲珠單抗(etrolizumab)、福雷蘆單抗(foralumab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、維多珠單抗、阿米莫德(amiselimod)、奧紮尼莫德(ozanimod)、多卡那肽(dolcanatide)、卡曲得考(catridecacog)、布地奈德、STNM-01、大麻二酚(cannabidiol)、替洛司他依地酯(telotristat etiprate)、SHP-647、甲基胡蘿蔔素(carotegrast methyl)、聚乙二醇白介素(peg-ilodecakin)、TOP-1288、伊伯加斯特N (iberogast N)、PF-06480605、培非替尼(peficitinib)、倍氯米松、重組干擾素β-1a、英夫利昔單抗、戈利木單抗、曲羅蘆單抗(tralokinumab)、優特克單抗(ustekinumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、沙利度胺(thalidomide)、烏帕替尼、阿普司特(apremilast)、那他珠單抗、干擾素β-1a、利福昔明、RBX-2660、依曲莫德(etrasimod)、齊留通(zileuton)、芬戈莫德(fingolimod)、考比莫德(cobitolimod)、羅哌卡因(ropivacaine)、ABX-464、PF-06700841、潑尼松龍、GLPG-0974、纈更昔洛韋(valganciclovir)、環孢素(ciclosporin)、VB-201、妥尼西普(tulinercept)、MDGN-002、PTG-100、地塞米松(dexamethasone)、GED-0507-34-左旋、貝替木單抗(bertilimumab)、巴西庫單抗(brazikumab)、KHK-4083、羅格列酮(rosiglitazone)、莫維莫德(mocravimod)、索曲妥林(sotrastaurin)、KAG-308、PUR-0110、E-6007、巴沙拉嗪(balsalazide)、巴厘昔單抗(basiliximab)、LP-02、ASP-3291、豬鞭蟲卵(Trichuris suis ova)、K(D)PT、米迪斯美(midismase)、DNVX-078、伐利組單抗(vatelizumab)、阿樂奎(alequel)、低分子量肝素、美登克林(metenkefalin)、曲卡克肽(tridecactide)、HMPL-004、SB-012、奧沙拉嗪(olsalazine)、巴沙拉嗪、丙醯基-L-肉鹼、梭狀芽胞桿菌(Clostridium butyricum)、倍氯米松及乙醯甘露聚醣(acemannan)。

在另一態樣中，因此，本發明提供一種用於治療胃腸道發炎性疾患之治療組合，該組合包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種適用於治療胃腸道發炎性疾患之其他治療劑，諸如上文闡述者。例如，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種選自以下之藥劑之組合：胺基水楊酸鹽、類固醇、全身免疫抑制劑、抗TNFα抗體、抗VLA-4抗體、抗整合素α₄ β₇ 抗體、抗細菌劑及止瀉藥。當包括次要藥劑時，該等次要藥劑係以治療有效量，例如，以當共投與時產生治療有利之效應之任何量存在。

因此，本文亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，或其結晶形式，及一或多種適用於治療胃腸道發炎性疾患之其他治療劑。

此外，在一方法態樣中，本發明提供一種治療胃腸道發炎性疾患之方法，該方法包括對個體投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，或其結晶形式，及一或多種適用於治療胃腸道發炎性疾患之其他治療劑。

當用於組合療法中時，可將藥劑調配於單一醫藥組合物中，如上文揭示，或可將該等藥劑提供於分開之組合物中，該等分開之組合物藉由相同或藉由不同投與途徑，同時或在分開之時間下投與。當分開投與時，該等藥劑係以足夠接近之時間投與以便於提供所需治療效應。此等組合物可分開包裝或可作為套組包裝在一起。該套組中之兩種或更多種治療劑可藉由相同投與途徑或藉由不同投與途徑投與。

實例 實例1：式(I)化合物在健康個體中之第1階段、隨機、雙盲、贊助商公開、2部分安慰劑對照、單個遞增劑量研究及多個劑量研究

此臨床研究係式(I)化合物之人類中首次使用研究。此研究之目的係通過單個遞增劑量投與(部分A)及多個劑量投與(部分B)評估式(I)化合物於健康個體中之安全性、耐受性及藥物動力學(PK)。

目標 1)評估式(I)化合物之單個遞增劑量(部分A)及多個遞增劑量(部分B)在健康個體中之安全性及耐受性；及 2)研究式(I)化合物之單個遞增劑量(部分A)及多個遞增劑量(部分B)在健康個體中之PK。

終點安全性： 在單個(部分A)或多個(部分B)經口劑量之式(I)化合物及匹配之安慰劑後之治療中出現之不良事件(TEAE)之數量及嚴重程度，及安全性實驗室評估、生命徵象及ECG之變化。

藥物動力學： 在單個(部分A)或多個(部分B)經口劑量後計算之式(I)化合物之血漿PK參數。

方法及個體研究設計之概述 此係健康個體中之2部分研究。個體參與僅一個研究部分及參與各研究部分，及個體參與僅1個定群。圖1中顯示該研究之示意圖。個體之篩選發生於(首次)劑量前之28天內。針對部分A及B中之各定群，招募8個個體(6個給藥式(I)化合物及2個給藥匹配之安慰劑[s])。

部分 A ：單個遞增劑量 (SAD) 部分A中招募32個健康成年男性及女性個體。評估四個定群(A1至A4)之8個健康個體(6個活性及2個安慰劑)。

在各定群中，符合資格標準之健康個體以3:1比率循序隨機化以接受式(I)化合物或匹配之安慰劑。在過夜禁食至少9.5小時之後，在第1天之早晨作為單個劑量經口投與研究藥物。個體以直立(即，坐下或站立)姿勢給藥並在給藥後保持直立5分鐘，然後進行需改變姿勢之研究程序。除水外，個體保持禁食，直至完成4小時劑量後評估並收集4小時劑量後PK樣本。在劑量前第1天及劑量後72小時內，進行式(I)化合物於血漿及尿液中之PK採樣。

部分A中之劑量如下： 定群A1：100 mg式(I)化合物(1 x 100 mg膠囊，含有100 mg式(I)化合物之膠囊)或匹配之安慰劑 定群A2：300 mg式(I)化合物(3 x 100 mg膠囊)或匹配之安慰劑 定群A3：1000 mg式(I)化合物(10 x 100 mg膠囊)或匹配之安慰劑 定群A4：2000 mg式(I)化合物(20 x 100 mg膠囊)或匹配之安慰劑

部分 B ：多個遞增劑量 (MAD) 部分B中招募24個健康成年男性及女性個體。評估四個定群(B1至B3)之8個健康個體(6個活性及2個安慰劑)。

在各定群中，符合資格標準之健康個體以3:1比率循序隨機化以接受式(I)化合物或安慰劑BID，各早晨及夜晚(早晨劑量後約12小時)給藥連續10天，只是在第10天，個體僅接受早晨劑量。個體以直立(即，坐下或站立)姿勢給藥並在給藥後保持直立5分鐘，然後視需要，改變姿勢以進行其他研究程序。個體在第1天及第10天之早晨劑量前禁食過夜至少9.5小時。個體在此等天之早晨劑量後仍繼續禁食至少4小時。針對所有其他早晨劑量及針對所有夜晚劑量(即，第1天夜晚及第2天至第9天)，個體需在給藥前禁食至少2小時及給藥後禁食至少2小時。

在第1天早晨劑量前及劑量後12小時及第10天早晨劑量前及在第10天劑量後72小時進行式(I)化合物於血漿中之PK採樣。在第2、4、6及8天，採集額外早晨劑量前樣本。

在第1天至第9天第0小時及約12小時後發生給藥，及在第10天第0小時給藥一個劑量。第2天至第10天之給藥發生在第1天給藥時間± 1小時內。部分B中之劑量如下： 定群B1：100 mg式(I)化合物(1 x 100 mg膠囊)或匹配之安慰劑BID，每日總劑量為200 mg (只是第10天之每日總劑量為100 mg) 定群B2：300 mg式(I)化合物(3 x 100 mg膠囊)或匹配之安慰劑BID，每日總劑量為600 mg (只是第10天之每日總劑量為300 mg) 定群B3：1000 mg式(I)化合物(10 x 100 mg膠囊)或匹配之安慰劑BID，每日總劑量為2000 mg (只是第10天之每日總劑量為1000 mg)。

研究藥劑 研究藥物產品係以由作為藥物物質之式(I)化合物組成於00號瑞典橙、不透明、羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊中之10及100 mg膠囊內粉末(PIC)之形式供應。該等膠囊包裝於高密度聚乙烯(HDPE)瓶中並貼上標籤。由非盲藥房工作人員(或指定人員)在配藥時以盲法製備並標記研究藥物產品。

研究評估安全性評估 藉由評估身體檢查、生命徵象、安全性12導程心電圖(ECGs)監測、臨床實驗室測試及不良事件(AE)確定安全性。針對預定在平時進行之程序，PK樣本之收集係盡可能接近指定時間收集。自Holter監測器經由ECG提取之心臟動力學記錄係盡可能接近地進行，然後進行相應之PK採樣。在PK採樣前(或若同時預定則在心臟動力學採樣前)採集生命徵象，接著安全性ECG，除非PK樣本遲到，在該情況下，在PK採樣後採集生命徵象。

藥物動力學評估 針對所有個體，在預定時間點收集用於測定式(I)化合物之血漿濃度之血液樣本。分析血液樣本以計算部分A及部分B兩者中之不同血漿PK參數。

僅在部分A中，在各種姿勢劑量間隔下收集用於測定式(I)化合物之濃度之尿液樣本。

僅在部分B中，對NK細胞進行免疫分型。

統計方法 使用安全性分析組進行安全性分析。安全性變量包括生命徵象、不良事件、臨床實驗室結果(血液學、化學、凝聚及尿液分析)，及來自標準安全性數位ECG之ECG參數，諸如弗裡德里卡(Friderica)校正之QT間隔(QTcF)、PR間隔、QT間隔、QRS間隔及心率。根據觀測值及自基線之變化匯總生命徵象。

針對所有PK資料分析，使用PK分析組。針對各劑量組，呈現式(I)化合物之個別個體及平均血漿藥物濃度相對於時間曲線。針對各劑量組在各時間點下計算血漿濃度之匯總統計資料(平均值、標準偏差、變異係數、中位數、最小值、最大值、幾何平均值、幾何變異係數、個體之數量)，及針對各劑量組計算PK參數。出於探究目的匯總尿液PK參數。

個體 平均(範圍)年齡35 (19至55)歲及體重74 (53至111) kg之三十二個個體(16個男性，16個女性)參與部分A (SAD)研究，及平均(範圍)年齡34 (20至52)歲及體重83 (66至109) kg之24個個體(20個男性，4個女性)參與部分B (MAD)研究。

安全性結果 部分A及部分B中治療中出現之不良事件(TEAE)匯總於表1及2中。 表1：部分A之SAD定群中之TEAE

SAD	100 mg (n = 6)	300 mg (n = 6)	1000 mg (n = 6)	2000 mg (n = 6)	安慰劑 (n = 8)	總體 (N = 32)
具有TEAE之個體
任何TEAE	4 (67)	2 (33)	2 (33)	3 (50)	2 (25)	13 (41)
中度或重度TEAE	0	0	0	0	0	0
嚴重TEAE	0	0	0	0	0	0
導致中止之TEAE	0	0	0	0	0	0
最常見TEAEa
四肢疼痛	3 (50)	1 (17)	0	0	0	4 (13)
背疼	1 (17)	0	1 (17)	0	1 (13)	3 (9)
口腔潰瘍	1 (17)	0	0	1 (17)	0	2 (6)
腹瀉	0	0	1 (17)	1 (17)	0	2 (6)
頭痛	1 (17)	0	0	1 (17)	0	2 (6)
TEAE之總數	8	2	6	6	3	25

^a 整個群體中≥2個個體(＞5%)發生之事件。 表2：部分B之MAD定群中之TEAE

MAD	100 mg (n = 6)	300 mg (n = 6)	1000 mg (n = 6)	安慰劑 (n = 6)	總體 (N = 24)
具有TEAE之個體
任何TEAE	5 (83)	1 (17)	0	4 (67)	10 (42)
中度或重度TEAE	0	0	0	0	0
嚴重TEAE	0	0	0	0	0
導致中止之TEAE	0	0	0	0	0
最常見TEAEa
四肢疼痛	1 (17)	0	0	1 (17)	2 (8)
頭暈	2 (33)	0	0	0	2 (8)
頭痛	2 (33)	0	0	0	2 (8)
痤瘡	1 (17)	0	0	1 (17)	2 (8)
TEAE之總數	11	9	0	5	25

^a 整個群體中≥2個個體(＞5%)發生之事件。

SAD或MAD定群中均未報導嚴重AE。所有報導之治療中出現之AE之嚴重程度係輕度的。認為SAD定群中三個AE (32個個體中13個報導25次)及MAD定群中1個AE (24個個體中10個報導25次)與研究藥物相關：腹瀉、腹部不適，及嘔吐(2000 mg，SAD)，及腹痛(安慰劑，MAD)。在SAD或MAD定群中，在劑量後之任何時間點，在實驗室評估(特定言之，脂質、凝聚及血液學)、生命徵象或ECG中未觀測到自劑量前基線之臨床顯著變化。

NK 細胞計數： 如圖10A至B中顯示，在部分B (MAD)研究中，自第1天至第10天之絕對或相對NK細胞計數無明顯變化，表明缺乏式(I)化合物之全身免疫抑制效應。

藥物動力學結果血漿藥物動力學參數： 表3及4中列舉研究期間式(I)化合物之藥物動力學參數，及圖11A至B中顯示血漿濃度。 表3：單個劑量後式(I)化合物之藥物動力學參數

	100 mg (n = 6)	300 mg (n = 6)	1000 mg (n = 6)a	2000 mg (n = 6)
血漿參數
Tmax ，小時，中位數(min，max)	1.0 (1.0, 2.0)	1.0 (1.0, 2.0)	1.0 (0.5, 2.0)	2.0 (0.5, 4.0)
Cmax ，ng/mL，平均值(SD)	1.3 (0.94)	3.4 (2.3)	4.8 (3.3)	10.1 (5.9)
t1/2 ，小時，平均值(SD)	17.5 (5.2)	14.5 (2.1)	16.6 (4.4)	16.6 (4.5)
AUCinf ，ng*hr/mLb ，平均值(SD)	8.4 (4.4)	24.6 (13.6)	47.0 (16.4)	96.0 (52.5)
尿液參數
fe0-72 ，%，平均值(SD)	0.10 (0.051)	0.082 (0.025)	0.056 (0.025)	0.063 (0.028)
a.自AUCinf 及t1/2 之描述性統計排除一個個體，因為無法穩健地表徵終末消除階段。 b.外推總AUCinf 平均小於6%。 AUCinf ，自零至無窮之濃度時間曲線下面積；Cmax ，最大血漿濃度；fe0-72 ，在0至72小時之累積間隔內，自尿液中排泄之劑量之百分比；max，最大值；min，最小值；SD，標準偏差；t1/2 ，半衰期；Tmax ，達成Cmax 之時間。

表4：多次給藥後式(I)化合物之血漿藥物動力學參數

	100 mg BID (n = 6)	300 mg BID (n = 6)	1000 mg BID (n = 6)
第1天(早晨劑量)
Tmax ，小時，中位數(min、max)	1.5 (0.50, 3.0)	1.0 (0.50, 2.0)	1.5 (1.0, 2.0)
Cmax ，ng/mL，平均值(SD)	0.78 (0.33)	2.6 (2.4)	10.7 (12.8)
AUC0-12 ，ng*hr/mL，平均值(SD)	3.5 (1.2)	8.5 (4.8)	37.4 (38.7)
第10天(早晨劑量)
Tmax,ss ，小時，中位數(min、max)	2.0 (0.58, 4.0)	1.0 (0.50, 1.0)	1.0 (0.25, 1.0)
Cmax,ss ，ng/mL，平均值(SD)	1.7 (0.80)	3.5 (1.4)	13.3 (8.4)
AUC0-12,ss ，ng*hr/mL，平均值(SD)	8.9 (3.6)	16.9 (3.7)	62.1 (23.4)
t1/2 ，小時，平均值(SD)	19.8 (3.7)	19.2 (2.6)	18.5 (6.1)
劑量標準化參數
第1天
Cmax /D，ng/mL/mg，平均值(SD)	0.0078 (0.0033)	0.0086 (0.0079)	0.011 (0.013)
AUC0-12/ D，ng*hr/mL/mg，平均值(SD)	0.035 (0.012)	0.028 (0.016)	0.037 (0.039)
第10天
Cmax,ss /D，ng/mL/mg，平均值(SD)	0.017 (0.0080)	0.012 (0.0045)	0.013 (0.0084)
AUC0-12,ss /D，ng*hr/mL/mg，平均值(SD)	0.089 (0.036)	0.056 (0.012)	0.062 (0.023)
累積比率a
平均值(SD)	2.6 (0.78)	2.5 (1.1)	2.9 (1.7)
幾何平均值(CV%)	2.5 (35.2)	2.3 (51.9)	2.3 (92.5)
a.計算為AUC0-12,ss /AUC0-12 。 AUC，濃度時間曲線下面積；AUC0-12 ，第1天首次劑量後自時間0至12小時之AUC；AUC0-12,ss ，穩態下劑量後自0至12小時之AUC；BID，每天兩次；Cmax ，最大血漿濃度；Cmax,ss ，穩態下之Cmax ；CV%，變異係數；D，劑量；max，最大值；min，最小值；SD，標準偏差；t1/2 ，半衰期；Tmax ，達成Cmax 之時間。

在多達2000 mg之單個經口劑量及多達1000 mg BID之多個劑量後，式(I)化合物之血漿濃度較低(＜ 35 ng/ml) (圖11A至B)。特定言之，在2000 mg之單個劑量下之平均C_max 係10 ng/ml，及在所有劑量上觀測到之最高C_max 係34.34 ng/ml。

式(I)化合物之尿液排泄較低，在所有單個劑量下平均≤0.1% (表3)。

在研究之單個劑量範圍中，曝露(AUC及C_max )以略小於劑量成比例方式增加，且在多個劑量投與後以劑量成比例方式增加。在所有MAD劑量定群中，BID給藥10天後之藥物累積相似，平均介於2.5至2.9倍之間。此累積程度與觀測到之平均終末消除半衰期一致，該平均終末消除半衰期與劑量無關，且在SAD及MAD定群中，在所有劑量中，在15至20小時之範圍內變化(表3及4)。

在給藥100 mg BID 7天後及在給藥300 mg及1000 mg BID 3天後達成穩態。

在部分A (SAD)研究中，個體之血漿中自時間0外推至無窮之濃度時間曲線下面積(AUC_0-inf )介於約2.70 ng.hr/mL至約172 ng.hr/mL之範圍內，及平均AUC_0-inf 係自約8.38 ng.hr/mL至約96.0 ng.hr/mL。

在部分B (MAD)研究中，個體之血漿中在穩態下自時間0至12小時時間點之濃度時間曲線下面積(AUC_ss0-12 )介於約5.43 ng.hr/mL至約88.5 ng.hr/mL之範圍內，及平均AUC_ss0-12 係自約8.94 ng.hr/mL至約62.1 ng.hr/mL。

結論 式(I)化合物作為多達2000 mg之單個劑量及作為多達1000 mg BID之多個劑量歷時10天通常耐受良好。與腸道選擇性方法一致，最高測試劑量(1000 mg BID)下之穩態全身曝露較低，及平均C_max ,ss (在穩態下之最大觀測濃度，13 ng/ml)比經蛋白質調整之JAK3 IC₅₀ (150 ng/ml)低約11倍。

熟習此項技術者應知曉，可對上文描述之實施例作出改變，而不背離其廣泛之發明概念。因此，應瞭解，本發明不限於本文揭示之特定實施例，但意欲涵蓋於如特定描述定義之本發明之精神及範圍內之修飾。

當結合隨附圖式閱讀時，將更好地瞭解本發明之前述發明內容及以下實施方式。應瞭解，本發明不限於圖式中顯示之精確實施例。

圖1顯示使用式(I)化合物之臨床研究之研究設計之圖示。

圖2顯示式(I)化合物之結晶形式3 (下文中形式3)之粉末x射線繞射(PXRD)圖。

圖3顯示結晶形式3之微差掃描熱量法(DSC)溫度記錄圖。

圖4顯示結晶形式3之熱重分析(TGA)圖。

圖5顯示在約25℃之溫度下觀測到之結晶形式3之動態吸濕(DMS)等溫線。

圖6顯示式(I)化合物之結晶形式4 (下文中形式4)之粉末x射線繞射(PXRD)圖。

圖7顯示結晶形式4之微差掃描熱量法(DSC)溫度記錄圖。

圖8顯示結晶形式4之熱重分析(TGA)圖。

圖9顯示在約25℃之溫度下觀測到之結晶形式4之動態吸濕(DMS)等溫線。

圖10A至B顯示多個遞增劑量(MAD)定群中自第1天至第10天之NK細胞計數，圖10A：絕對NK細胞計數，圖10B：相對NK細胞計數。

圖11A至B顯示單個遞增劑量(SAD)定群(圖11A)及MAD定群(圖11B)中，給藥後之式(I)化合物之血漿濃度，包括平均值及標準偏差(SD)。在圖11A中，插圖顯示在第1天劑量後前12小時之擴增，及在100 mg定群中，n於72小時處為4，因為該濃度低於2個個體中定量之限值。在圖11B中，灰色框指示MAD部分之第1天。符號及誤差槓表示算數平均值加SD，及顯示之參考IC₅₀ 值來自檔案中之資料。BID，每天兩次；HuPBMC，人類外周血單核細胞；IC₅₀ ，產生50%最大抑制之濃度。

Claims (51)

1. 一種式(I)化合物，

   

   (I)， 或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造安全治療胃腸道發炎性疾病之藥劑，其中該藥劑係對個體經口投與且包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑，其中投與之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係每次投與約100 mg至約2000 mg。
2. 如請求項1之用途，其中每次投與之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg或2000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。
3. 如請求項1之用途，其中該藥劑係每天經口投與一次。
4. 如請求項1之用途，其中該藥劑係每天經口投與一次，且每天投與之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg或2000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。
5. 如請求項1之用途，其中該藥劑係每天經口投與兩次。
6. 如請求項1之用途，其中該藥劑係每天經口投與兩次，且每次投與之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。
7. 如請求項1之用途，其中該藥劑係每天經口投與兩次，且每天投與之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg或2000 mg，或介於兩者之間的任何劑量。
8. 如請求項1之用途，其中該藥劑係每天經口投與一次，且每次投與之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約600 mg。
9. 如請求項1之用途，其中該藥劑係每天經口投與兩次，且每次投與之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約300 mg。
10. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該藥劑之投與不導致嚴重副作用。
11. 如請求項10之用途，其中該嚴重副作用係選自由以下組成之群：血栓栓塞事件、惡性腫瘤、淋巴球減少症、嗜中性白血球減少症、肝酶升高、脂質升高、血清肌酐升高及嚴重感染。
12. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該藥劑之投與不導致實驗室評估、生命徵象或心電圖(ECG)自劑量前基線之臨床顯著變化。
13. 如請求項12之用途，其中該實驗室評估係選自由以下組成之群：脂質、凝聚、血液學及自然殺手(NK)細胞計數。
14. 如請求項1至4及8中任一項之用途，其中該藥劑係每天經口投與一次，且該藥劑之投與在該個體之血漿中達成約2.70 ng.hr/mL至約172 ng.hr/mL之自時間0外推至無窮之濃度時間曲線下面積(AUC_0-inf )。
15. 如請求項14之用途，其中該AUC_0-inf 係自約8.38 ng.hr/mL至約96.0 ng.hr/mL。
16. 2、5至7及9中任一項之用途，其中該藥劑係每天經口投與兩次，且該藥劑之投與在該個體之血漿中達成約5.43 ng.hr/mL至約88.5 ng.hr/mL之在穩態下自時間0至12小時時間點之濃度時間曲線下面積(AUC_ss0-12 )。
17. 如請求項16之用途，其中該AUC_ss0-12 係自約8.94 ng.hr/mL至約62.1 ng.hr/mL。
18. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該藥劑之投與在該個體之血漿中達成不超過約25 ng/mL之觀測到之最大濃度(C_max) 。
19. 2、5至7及9中任一項之用途，其中該藥劑係每天經口投與兩次，且當每次投與之總劑量係約100 mg時，於第二次投與後之7天內達成該式(I)化合物之穩態條件，或當每次投與之總劑量係約300 mg至約1000 mg時，於第二次投與後之3天內達成該式(I)化合物之穩態條件。
20. 如請求項19之用途，其中該藥劑之投與達成不超過約25 ng/mL之在穩態下之最大觀測濃度(C_max ,_ss )。
21. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該藥劑之投與達成約11至30小時之平均終末消除半衰期。
22. 如請求項1至4及8中任一項之用途，其中該藥劑係每天經口投與一次且達成不超過1%之該式(I)化合物之尿液排泄。
23. 如請求項22之用途，其中該藥劑之投與達成不超過0.5%之該式(I)化合物之尿液排泄。
24. 如請求項23之用途，其中該藥劑之投與達成不超過0.1%之該式(I)化合物之尿液排泄。
25. 如請求項1之用途，其中該個體需胃腸道發炎性疾病之治療。
26. 如請求項26之用途，其中該胃腸道發炎性疾病係選自由以下組成之群：免疫檢查點抑制劑誘導之結腸炎、CTLA-4抑制劑誘導之結腸炎、移植物抗宿主病相關結腸炎、乳糜瀉、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、白塞氏病(Behcet’s disease)、迴腸炎、嗜酸性食管炎及感染性結腸炎。
27. 如請求項27之用途，其中該個體患有之胃腸道發炎性疾病係乳糜瀉。
28. 如請求項27之用途，其中該個體患有之胃腸道發炎性疾病係潰瘍性結腸炎。
29. 如請求項27之用途，其中該個體患有之胃腸道發炎性疾病係克羅恩氏病(Crohn’s disease)。
30. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，

    

    (I)， 其用於製造治療胃腸道發炎性疾病之藥劑，其中該式(I)化合物或該醫藥上可接受之鹽係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對個體經口投與。
31. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，

    

    (I)， 其用於製造治療乳糜瀉之藥劑，其中該式(I)化合物或該醫藥上可接受之鹽係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對個體經口投與。
32. 如請求項30或31之用途，其中該式(I)化合物或該醫藥上可接受之鹽係每天投與一次。
33. 如請求項30或31之用途，其中該式(I)化合物或該醫藥上可接受之鹽係每天投與兩次。
34. 如請求項30或31之用途，其中該式(I)化合物或該醫藥上可接受之鹽係以足夠提供每天約500 mg、每天600 mg、每天700 mg、每天800 mg、每天900 mg或每天1000 mg之該式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對該個體投與。
35. 如請求項30或31之用途，其中該式(I)化合物或該醫藥上可接受之鹽係以足夠提供每天約600 mg之該式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對該個體每天投與一次。
36. 如請求項30或31之用途，其中該式(I)化合物或該醫藥上可接受之鹽係以足夠提供每天約600 mg之該式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對該個體每天投與兩次。
37. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造治療胃腸道發炎性疾病之藥劑，其中該藥劑係對個體經口投與且包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含醫藥上可接受之載劑及式(I)化合物：

    

    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該藥劑係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體投與。
38. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造治療乳糜瀉之藥劑，其中該藥劑係對個體經口投與且包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含醫藥上可接受之載劑及式(I)化合物：

    

    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該藥劑係以足夠提供每天約500 mg至每天約2000 mg之該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對該個體投與。
39. 如請求項37或38之用途，其中該藥劑係每天投與一次。
40. 如請求項37或38之用途，其中該藥劑係每天投與兩次。
41. 如請求項37或38之用途，其中該藥劑係以足夠提供每天約500 mg、每天600 mg、每天700 mg、每天800 mg、每天900 mg或每天1000 mg之該式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對該個體投與。
42. 如請求項37或38之用途，其中該藥劑係以足夠提供每天約600 mg之該式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對該個體每天投與一次。
43. 如請求項37或38之用途，其中該藥劑係以足夠提供每天約600 mg之該式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽之量對該個體每天投與兩次。
44. 如請求項1至9、30、31、37及38中任一項之用途，其中該式(I)化合物係結晶形式。
45. 如請求項44之用途，其中該結晶形式係藉由在9.67±0.20、11.61±0.20、17.61±0.20、18.88±0.20及23.33±0.20之2θ值處包含繞射峰之粉末X射線繞射圖表徵。
46. 如請求項之45用途，其中該粉末X射線繞射圖係藉由在4.82±0.20、15.69±0.20及16.19±0.20之2θ值處具有額外繞射峰來進一步表徵。
47. 如請求項46之用途，其中該粉末X射線繞射圖係藉由在選自11.92±0.20、12.98±0.20、13.23±0.20、16.45±0.20、16.67±0.20、19.39±0.20、19.96±0.20、20.14±0.20、22.14±0.20、23.84±0.20、24.06±0.20、24.29±0.20、25.31±0.20、25.63±0.20、27.06±0.20、27.31±0.20、30.10±0.20及30.53±0.20之2θ值處具有兩個或更多個額外繞射峰來進一步表徵。
48. 如請求項45之用途，其中該粉末X射線繞射圖係與圖2中顯示者大體上一致。
49. 如請求項44之用途，其中該結晶形式係藉由在每分鐘10℃之加熱速率下記錄之微差掃描熱量法記錄曲線表徵，該記錄曲線顯示吸熱熱流中之最大值及峰在201.3℃ ± 2℃。
50. 如請求項44之用途，其中該結晶形式係藉由在每分鐘10℃之加熱速率下記錄之微差掃描熱量法記錄曲線表徵，該記錄曲線顯示吸熱熱流中之最大值在介於198℃至204℃之間的溫度下。
51. 如請求項44之用途，其中該結晶形式係藉由與圖3中顯示者大體上一致之微差掃描熱量法記錄曲線表徵。

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