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TWI880239B - 一種噠嗪類化合物、其藥物組合物及應用 - Google Patents

一種噠嗪類化合物、其藥物組合物及應用 Download PDF

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TWI880239B
TWI880239B TW112121567A TW112121567A TWI880239B TW I880239 B TWI880239 B TW I880239B TW 112121567 A TW112121567 A TW 112121567A TW 112121567 A TW112121567 A TW 112121567A TW I880239 B TWI880239 B TW I880239B
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陳旭星
李京
陳豔紅
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大陸商上海優理惠生醫藥有限公司
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Abstract

本發明提供一種噠嗪類化合物、其藥物組合物及應用。具體地，所述的化合物具有式I所示的結構，其能夠干擾SOS1蛋白與RAS蛋白之間的相互作用，有望用於製備治療RAS突變的腫瘤等疾病的藥物。

Description

一種噠嗪類化合物、其藥物組合物及應用
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種噠嗪類化合物、其藥物組合物及應用。
大鼠肉瘤蛋白(RAS蛋白)是人體內重要的訊號傳導調節因子，調控包括細胞增殖、分化、遷移和生存等重要生理過程。RAS屬於三磷酸鳥苷水解酶(GTPase)，通過RAS與三磷酸鳥苷(GTP)結合的活性狀態和RAS與二磷酸鳥苷(GDP)結合的失活狀體的循環調控下游RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT等多條重要的訊息途徑。這一循環包括兩個過程，其中負向調節通過GTPase激活蛋白(GAP)催化RAS-GTP水解為RAS-GDP，正向調節的鳥苷酸交換因子(GEF)催化RAS與GDP解離，隨後RAS會與細胞內高濃度的GTP結合。SOS1(Son of Sevenless 1)是人體內表現最廣泛，功能最重要的GEF之一。
RAS蛋白家族包括KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)，NRAS(neuroblastoma RAS viral oncogene)和HRAS(Harvey murine sarcoma viral oncogene)，其中KRAS突變導致的腫瘤最為常見。KRAS突變導致蛋白一直處於RAS-GTP的狀態，持續激活下游訊息途徑，在這一致癌生理過程中SOS1扮演這重要的角色。剔除SOS1能有效降低KRAS突變腫瘤的生長速度，並且不影響KRAS野生型細胞系的生長。
小分子抑制劑結合在SOS1的催化口袋，影響SOS1與RAS蛋白的結合，可以有效的抑制RAS訊息途徑下游如ERK (extracellular regulated protein kinases) 磷酸化位準，從而抑制腫瘤的生長。目前，勃林格殷格翰公司開發的小分子SOS1抑制劑BI-1701963(WO2018115380，WO2019122129)正處於I期臨床研究階段，並且與Mirati公司的KRAS G12C抑制劑MRTX-849合作開發聯合用藥的方案。此外，拜耳公司(WO2018172250，WO2019201848)和Revolution公司(WO2020180770，WO2020180768)也在這一領域發表了多篇專利，但是本領域仍然迫切需要研發出能夠抑制SOS1與RAS突變蛋白相互作用的有效藥物。
本發明目的是提供一種新的噠嗪類化合物和包含其的藥物組合物，其可以有效抑制SOS1與RAS突變蛋白相互作用。
本發明第一方面，提供一種式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合， 其中， R 1選自：H、鹵素、任選取代的C1-C3烷基、任選取代的C3-C8碳環基、任選取代的4-8元雜環基、氰基、 或 ；其中，R 1a和R 1b各自獨立地選自：H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C8碳環基或任選取代的4-8元雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； R 2選自：任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C16碳環基、任選取代的4-16元雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； R 3和R 4各自獨立地選自：H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C4烯基、任選取代的C2-C4炔基、任選取代的C3-C6碳環基、任選取代的4-8元雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； A環選自：任選取代的C6-C16芳基、任選取代的5-16元雜芳基、任選取代的C3-C16碳環并C6-C10芳基、任選取代的4-16元雜環并C6-C10芳基、任選取代的C3-C16碳環并5-16元雜芳基或任選取代的4-16元雜環并5-16元雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； R各自獨立地選自：H、鹵素、氰基、胺基、羥基、氧代基( )、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C1-C6烷基碸基、任選取代的C3-C16碳環基、任選取代的4-16元雜環基、任選取代的C6-C16芳基、任選取代的5-16元雜芳基或COR’；或任意相鄰的2個R和與其相連的原子形成任選取代的4-8元雜環基或任選取代的C3-C8元碳環基；其中，R中所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：H、鹵素、氰基、胺基、羥基、氧代基( )、R’取代或未取代的C1-C6烷基、R’取代或未取代的C1-C6烷氧基、R’取代或未取代的C1-C6烷基碸基、R’取代或未取代的C3-C16碳環基、R’取代或未取代的4-16元雜環基、R’取代或未取代的C6-C16芳基、R’取代或未取代的5-16元雜芳基、­N(R’取代或未取代的C1-C6烷基) 2、­CH 2-N(R’取代或未取代的C1-C6烷基) 2，其中，R’各自獨立地選自下組的一個或多個基團：H、鹵素、氘(D)、-OH、氧代(=O)、巰基、氰基、-CD 3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8碳環基和4-8元雜環基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環基和雜環基中的每一個任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、­N(R’’取代或未取代的C1-C6烷基) 2、­NH(C1-C6烷基)、­N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、­NH(C1-C6烷基苯基)、­N(C1-C6烷基)(芳基)、­NH(芳基)、C3-C8碳環基、4-8元雜環基、C1-C4鹵代烷基-、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)、­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)和­C1-C6烷基­NH 2，其中，R’’選自下組的一個或多個基團：H、鹵素、氰基、胺基、羥基、氧代基( )、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基； 表示基團的連接位置。
在另一優選例中，所述R 1選自：H、鹵素、任選取代的C1-C3烷基或任選取代的C3-C8碳環基，優選地，R 1選自：H、鹵素或甲基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代，R的定義如上所述。
在另一優選例中，所述A環選自：任選取代的C6-C10芳基、任選取代的5-10元雜芳基、任選取代的C3-C8碳環并C6-C10芳基、任選取代的4-8元雜環并C6-C10芳基、任選取代的C3-C8碳環并5-10元雜芳基或任選取代的4-8元雜環并5-10元雜芳基；優選地A環為任選取代的苯基、5-6元雜芳基、任選取代的C3-C8碳環并苯基、任選取代的4-8元雜環并苯基、任選取代的C3-C8碳環并5-6元雜芳基或任選取代的4-8元雜環并5-6元雜芳基；更優選地，A環選自：任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的吡嗪基、任選取代的噻吩基、任選取代的呋喃基、任選取代的吡咯基、任選取代的噻唑基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代；R的定義如上所述。
在另一優選例中，所述A環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中，R d1、R d2、R d3分別獨立地選自：H、鹵素、胺基、羥基、氰基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C1-C6烷基碸基、任選取代的C3-C16碳環基、任選取代的4-16元雜環基、任選取代的C6-C16芳基或任選取代的5-16元雜芳基； R d4分別獨立地選自：鹵素、任選取代的C1-C6烷基和 ； R d5選自：氫、任選取代的C6-C10元芳香基或任選取代的5-16元雜芳香環基； Z選自：O或NR N；R N選自：H或任選取代的C1-C6烷基； q各自獨立地為0、1、2或3； 其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：H、鹵素、氰基、胺基、羥基、氧代基( )、R’取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基碸基、C3-C16碳環基、4-16元雜環基、­N(R’取代或未取代的C1-C6烷基) 2、­CH 2-N(R’取代或未取代的C1-C6烷基) 2、和­CH 2-(4-8元雜環基)，其中，R’選自下組的一個或多個基團：H、鹵素、氰基、胺基、羥基、氧代基( )、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基； 表示基團的連接位置。
在另一優選例中，A環為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；其中R d5a和R d5b分別獨立地選自：H或取代或未取代的C1-C3烷基，或者R d5a、R d5b和相連的N原子形成4-8元雜環基；R d5c選自：H、鹵素或取代或未取代的C1-C3烷基； 其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：H、鹵素、氰基、胺基、羥基、氧代基( )、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基； 表示基團的連接位置。
在另一優選例中，R 2為 ； R 2’選自：H、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氰基、鹵素、羥甲基或甲氧基甲基； B環選自：任選取代的C3-C16碳環基或任選取代的4-16元雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代；R的定義如上所述； 表示基團的連接位置。
在另一優選例中，B環選自：任選取代的C3-C6碳環基或任選取代的4-7元雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個選自下組的基團取代：OH、鹵素、氰基、胺基、羥基、氧代基( )、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、COR’’’；其中，R’’’選自取代或未取代的下組基團：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基；其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：OH、鹵素、氰基、胺基、氧代基( )、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基。
在另一優選例中，R 2為 。
在另一優選例中，所述化合物具有式I’所示的結構 其中，m為0、1或2； Y選自：O、S、SO、SO 2、CR yR’ y、NR’’ y； 其中，R y和R’ y各自獨立地選自：H、OH、鹵素、氰基、胺基、氧代基( )、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基； R’’ y選自：H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、COR’’’ y；其中，R’’’ y選自取代或未取代的下組基團：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基；其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：OH、鹵素、氰基、胺基、氧代基( )、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基； R 1、R 4、R 2’、A的定義如上所述。
在另一優選例中，Y為NR’’ y；其中，R’’ y選自：H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基，優選地，R’’ y選自：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在另一優選例中，R’’ y為COC1-C6烷基；其中，所述烷基任選地被選自下組的一個或多個基團取代：OH、鹵素、氰基、胺基、氧代基( )、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基；優選地，R’’ y選自： 、 、 、 、 、 。
在另一優選例中，R 2選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在另一優選例中，R 3選自：H和任選取代的C1-C3烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代；優選地，R 3為H； R 4為H； R的定義如上所述。
在另一優選例中，R 1、R 2、R 3、R 4、A環、B環、Y、m和R 2’為實施例中具體化合物所對應基團。
在另一優選例中，所述化合物選自下組：
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本發明第二方面，提供一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物包括： (1)治療有效量的選自第一方面所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物和氘代物中的一種或多種作為活性成分；和 (2)任選地，藥學上可接受的載體。
本發明第三方面，提供一種第一方面所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物或氘代物或第二方面所述的藥物組合物在製備預防或治療RAS突變介導的癌症的藥物中的用途。
在另一優選例中，所述癌症選自：肺癌、胰腺癌、結直腸癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、腦膠質瘤、膽管癌、鼻咽癌、宮頸癌、頭頸癌、食管癌、甲狀腺癌和膀胱癌，特別是選自非小細胞肺癌、胰腺癌和結直腸癌。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
本發明人經過廣泛而深入地研究，開發了一種新的噠嗪類化合物，其可以有效抑制SOS1與RAS突變蛋白相互作用。在此基礎上完成了本發明。
術語說明
除非另外定義，否則本文中所用的全部技術與科學術語均具有如本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。
如本文所用，術語“含有”或“包括(包含)”可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括“基本上由…構成”、或“由…構成”。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
基團定義
可在參考文獻(包括Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York)中找到對標準化學術語的定義。除非另有說明，否則採用本領域技術範圍內的常規方法，如質譜、NMR、IR和UV/VIS光譜法和藥理學方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學、有機合成化學以及藥物和藥物化學的有關描述中採用的術語是本領域已知的。可在化學合成、化學分析、藥物製備、製劑和遞送，以及對患者的治療中使用標準技術。例如，可利用廠商對試劑盒的使用說明，或者按照本領域公知的方式或本發明的說明來實施反應和進行純化。通常可根據本說明書中引用和討論的多個概要性和較具體的文獻中的描述，按照本領域熟知的常規方法實施上述技術和方法。在本說明書中，可由本領域技術人員選擇基團及其取代基以提供穩定的結構部分和化合物。
當通過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，-CH 2O-等同於-OCH 2-。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。本申請中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限於專利、專利申請、文章、書籍、操作手冊和論文，均通過引用方式整體併入本文。
在本文中定義的某些化學基團前面通過簡化符號來表示該基團中存在的碳原子總數。例如，C1-C6烷基是指具有總共1至6個碳原子的如下文所定義的烷基。簡化符號中的碳原子總數不包括可能存在於所述基團的取代基中的碳。
除前述以外，當用於本申請的說明書及申請專利範圍中時，除非另外特別指明，否則以下術語具有如下所示的含義。
在本申請中，術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“羥基”是指-OH基團。
“羥基烷基”是指被羥基(-OH)取代的如下文所定義的烷基。
“羰基”是指-C(=O)-基團。
“硝基”是指-NO 2。
“氰基”是指-CN。
“羧基”是指-COOH。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分(例如用在鹵素取代的烷基等基團中)，術語“烷基”是指完全飽和的直鏈或支鏈的烴鏈基，僅由碳原子和氫原子組成、具有例如1至12個(優選為1至8個，更優選為1至6個)碳原子，且通過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接，例如包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本發明而言，術語“烷基”優選指含有1至6個碳原子的烷基。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“烯基”意指僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有例如2至14個(優選為2至10個，更優選為2至6個)碳原子且通過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如但不限於乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
本文中作為基團或是其它基團的一部分，術語“炔基”意指僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個碳-碳三鍵、具有例如2至14個(優選為2至10個，更優選為2至6個)碳原子且通過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如但不限於乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“碳環（基）”意指僅由碳原子和氫原子組成的穩定的非芳香族單環或多環烴基，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系，具有3至16個碳原子，優選具有3至10個碳原子，更優選具有3至8個碳原子，更優選3至6個碳原子，且其為飽和或不飽和環（即環烷基、環烯基等）並可經由任何適宜的碳原子通過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接。除非本說明書中另外特別指明，碳環基中的碳原子可以任選地被氧化。碳環基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、2,3-二氫化茚基、八氫-4,7-亞甲基-1H-茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5,6,7,8-四氫-萘基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、1H-茚基、8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯并環辛烯基、芴基、二環[1.1.1]戊烷、二環[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.1.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛烯基、二環[3.2.1]辛烯基和八氫-2,5-亞甲基-并環戊二烯基等，本發明中，碳環基優選為環烷基，例如C3-C10環烷基、C3-C8環烷基或C3-C6環烷基。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“環烷基”是指上述完全飽和的碳環（基），典型的環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“環烯基”是指部分不飽和的碳環（基），典型的環烯基包括但不限於環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“雜環（基）”意指由2至14個碳原子以及1至6個選自氮、磷、氧和硫的雜原子組成的穩定的3元至20元非芳香族環狀基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜環基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系；其雜環基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；且雜環基可為部分或完全飽和。雜環基可以經由碳原子或者雜原子並通過1個或多個單鍵與分子其餘部分連接。在包含稠環的雜環基中，一個或多個環可以是下文所定義的芳基或雜芳基，條件是與分子其餘部分的連接點為非芳香族環原子。就本發明的目的而言，雜環基優選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4元至11元非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團，更優選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4元至8元非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團。雜環基的實例包括但不限於：吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代嗎啉基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-基、氮雜環丁烷基、吡喃基、四氫吡喃基、噻喃基、四氫呋喃基、噁嗪基、二氧環戊基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、鄰苯二甲醯亞胺基等。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“芳基”意指具有6至18個碳原子(優選具有6至10個碳原子)的共軛烴環體系基團。就本發明的目的而言，芳基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的碳環基或雜環基稠合，條件是芳基經由芳香環上的原子通過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申請中，術語“芳基烷基”是指被上文所定義的芳基所取代的上文所定義的烷基。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“雜芳基”意指環內具有1至15個碳原子(優選具有1至10個碳原子)和1至6個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至16元共軛環系基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜芳基可為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的碳環基或雜環基稠合，條件是雜芳基經由雜芳香環上的原子通過1個或多個單鍵與分子的其餘部分連接。雜芳基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化。就本發明的目的而言，雜芳基優選為包含1至5個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5元至12元芳香性基團，更優選為包含1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5元至10元芳香性基團或者包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至6元芳香性基團。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、異吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、哢唑基、哢啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、鄰二氮雜菲基、異噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申請中，術語“雜芳基烷基”是指被上文所定義的雜芳基所取代的上文所定義的烷基。
在本申請中，術語“不存在”是指被上文所定義的基團的兩側直接通過化學鍵相連。例如，“A-B-C中B是不存在”表示“A-C”。
在本申請中，“ ”中的“ ”表示基團R的連接位置。
在本申請中，除申請專利範圍中特殊說明外，“任選地”、“任選”表示隨後描述的事件或狀況可能發生也可能不發生，且該描述同時包括該事件或狀況發生和不發生的情況。例如，“任選取代的芳基”表示芳基上的氫被取代或未被取代，且該描述同時包括被取代的芳基與未被取代的芳基。例如，在沒有明確列出取代基的情況下，本文所用的術語“任選取代的”、“被取代的”或“被……取代”意指給定的原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個，例如1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨立地選自：氘(D)、鹵素、­OH、氧代(=O)、巰基、氰基、-CD 3、-C1-C6烷基(優選-C1-3烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、碳環基(優選C3-C8碳環基)、芳基、雜環基(優選3-8元雜環基)、雜芳基、芳基­C1-C6烷基­、雜芳基­C1-C6烷基­、C1-C6鹵代烷基-、­OC1-C6烷基(優選-OC1-C3烷基)、-OC2-C6烯基、­O環烷基、­O雜環基、­O芳基、­O雜芳基、­OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基­OH (優選-C1-C4烷基­OH)、-C1-C6烷基­SH、-C1-C6烷基­O-C1-C6烷基、­OC1-C6鹵代烷基、­NH 2、­C1-C6烷基­NH 2(優選­C1-C3烷基­NH 2)、­N(C1-C6烷基) 2(優選­N(C1-C3烷基) 2)、­NH(C1-C6烷基)(優選­NH(C1-C3烷基))、­N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、­NH(C1-C6烷基苯基)、­N(C1-C6烷基)(芳基)、­NH(芳基)、硝基、­C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基(優選­C(O)OC1-C3烷基)、-CONR iR ii(其中R i和R ii是H、D和C1-6烷基，優選C1-3烷基)、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NHC(O)(苯基)、­N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、­N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、­C(O)C1-C6烷基、­C(O)雜芳基(優選­C(O)-5-7元雜芳基)、­C(O)C1-C6烷基苯基、­C(O)C1-C6鹵代烷基、­OC(O)C1-C6烷基(優選­OC(O)C1-C3烷基)、-S(O) 2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O) 2-苯基、-S(O) 2-C1-C6鹵代烷基、-S(O) 2NH 2、­S(O) 2NH(C1-C6烷基)、­S(O) 2NH(苯基)、-NHS(O) 2(C1-C6烷基)、-NHS(O) 2(苯基)和­NHS(O) 2(C1-C6鹵代烷基)，其中所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、芳基、雜環基和雜芳基中的每一個任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、碳環基、3-8元雜環基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)。當一個原子或基團被多個取代基取代時，所述取代基可以相同或不同。本文所用術語“部分”、“結構部分”、“化學部分”、“基團”、“化學基團”是指分子中的特定片段或官能團。化學部分通常被認為是嵌入或附加到分子上的化學實體。本發明中，“任選取代的”和“取代或未取代”具有相同含義，可互換使用。
本發明中，如無特別說明，胺基是指具有-NRR’結構的基團，其中，RR’各自獨立地為H、烷基（如C1-C6烷基）、烷基羰基（如C1-C6烷基CO）、芳基烷基（如苯基C1-C6烷基）、雜芳基烷基（如5-6元雜芳基C1-C6烷基）等。本發明中，胺基可以NH 2或取代的胺基，其中，“取代的胺基”是指被一個或兩個如上文所定義的烷基、烷基羰基、芳基烷基、雜芳基烷基取代的胺基，例如，單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基、芳基烷基胺基、雜芳基烷基胺基。優選地，本發明中，胺基包括：NH 2、NHCH 3、 、 、 、 、 、 、-NHCOCH 3、-NHCH 2Ph等。
本發明中“多個”是指2、3或4個。
在本發明中，­C(O)OC1-C6烷基，即 ，代表C1-C6烷基取代的酯基，例如可以是 、 、 、 、 、 。
在本發明中，­N(C1-C6烷基) 2，或者稱為(C1-C6烷基) 2胺基，代表NH 2上的兩個氫被2個C1-C6烷基取代，例如可以是 、 、 、 或 等。
活性成分
如本文所用，“本發明化合物”或“活性成分”指式I所示的化合物，並且還包含其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合。
“立體異構體”是指由相同原子組成，通過相同的鍵鍵合，但具有不同三維結構的化合物。本發明將涵蓋各種立體異構體及其混合物。
當本發明的化合物中含有烯雙鍵時，除非另有說明，否則本發明的化合物旨在包含E-和Z-幾何異構體。
“互變異構體”是指質子從分子的一個原子轉移至相同分子的另一個原子而形成的異構體。本發明的化合物的所有互變異構形式也將包含在本發明的範圍內。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可能含有一個或多個掌性碳原子，且因此可產生對掌異構體、非對掌異構體及其它立體異構形式。每個掌性碳原子可以基於立體化學而被定義為(R)-或(S)-。本發明旨在包括所有可能的異構體，以及其外消旋體和光學純形式。本發明的化合物的製備可以選擇外消旋體、非對掌異構體或對掌異構體作為原料或中間體。光學活性的異構體可以使用掌性合成子或掌性試劑來製備，或者使用常規技術進行拆分，例如採用結晶以及掌性色譜等方法。
製備/分離個別異構體的常規技術包括由合適的光學純前體的掌性合成，或者使用例如掌性高效液相色譜法拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)，例如可參見Gerald Gübitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004；A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem.3:341-63, 2010；Fumiss et al. (eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816；Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128。
在本申請中，術語“藥學上可接受的鹽”包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的鹼加成鹽。
“藥學上可接受的酸加成鹽”是指能夠保留游離鹼的生物有效性而無其它副作用的，與無機酸或有機酸所形成的鹽。無機酸鹽包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽包括但不限於甲酸鹽、乙酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十一碳烯酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、癸二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、肉桂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、麩胺酸鹽、焦麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、萘二磺酸鹽等。這些鹽可通過本專業已知的方法製備。
“藥學上可接受的鹼加成鹽”是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其它副作用的、與無機鹼或有機鹼所形成的鹽。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優選的無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於以下的鹽：一級胺類、二級胺類及三級胺類，被取代的胺類，包括天然的被取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。優選的有機鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡因。這些鹽可通過本專業已知的方法製備。
本領域技術人員還應當理解，在下文所述的方法中，中間體化合物官能團可能需要由適當的保護基保護。這樣的官能團包括羥基、胺基、巰基及羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基甲矽烷基或二芳基烷基甲矽烷基(例如第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基)、四氫吡喃基、苄基等。合適的胺基、脒基及胍基的保護基包括第三丁氧羰基、苄氧羰基等。合適的巰基保護基包括-C(O)-R''(其中R''為烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基苄基、三苯甲基等。合適的羧基保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
保護基可根據本領域技術人員已知的和如本文所述的標準技術來引入和除去。保護基的使用詳述於Greene, T. W.與P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley中。保護基還可為聚合物樹脂。
藥物組合物和施用方法
在本申請中，“藥物組合物”是指本發明化合物與本領域通常接受的用於將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質的製劑。該介質包括藥學上可接受的載體。藥物組合物的目的是促進生物體的投藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
通式(I)所述化合物可以與已知的治療或改進相似病狀的其他藥物聯用。聯合投藥時，原來藥物的投藥方式和劑量可以保持不變，而同時或隨後服用式I的化合物。當式I化合物與其它一種或幾種藥物同時服用時，可以優選使用同時含有一種或幾種已知藥物和式I化合物的藥用組合物。藥物聯用也包括在重疊的時間段服用式I化合物與其它一種或幾種已知藥物。當式I化合物與其它一種或幾種藥物進行藥物聯用時，式I化合物或已知藥物的劑量可能比它們單獨用藥的劑量低。
可以與通式(I)所述化合物進行藥物聯用的藥物或活性成分包括但不局限為：PD-1抑制劑（如納武單抗、派姆單抗等）、PD-L1抑制劑（如度伐單抗、阿特珠單抗atezolizumab等）、CD47抗體（如Hu5F9-G4，CC-90002等)、CD20抗體（如利妥昔單抗、伊布單抗等）、KRAS抑制劑（如AMG510等）、ALK抑制劑（如色瑞替尼、艾樂替尼、布加替尼、蘿拉替尼、奧卡替尼）、EGFR抑制劑（如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、達克替尼、艾克替尼、奧希替尼等）、VEGFR抑制劑（如索拉非尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、卡博替尼、舒尼替尼等）、PI3K抑制劑（如Dactolisib、Taselisib等）、BTK抑制劑（如依魯替尼、替拉布替尼、阿卡布替尼、澤布替尼、維卡布替尼等）、HDAC抑制劑（如Vorinostat、Fimepinostat、Givinostat、Tucidinostat等）、CDK抑制劑（如帕博西尼、Ribociclib、Abemaciclib等）、MEK抑制劑（如司美替尼(AZD6244)、Trametinib等）、ERK抑制劑（如BVD523、HH2710等）、mTOR抑制劑（如Vistusertib等）、SHP2抑制劑（如RMC-4630、JAB-3068）或其組合。
本文所用術語“藥學上可接受的”是指不影響本發明化合物的生物活性或性質的物質(如載體或稀釋劑)，並且相對無毒，即該物質可施用於個體而不造成不良的生物反應或以不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。
在本申請中，“藥學上可接受的載體”包括但不限於任何被相關的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、安定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部投藥。
用於口服投藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a) 填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b) 黏合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c) 保濕劑，例如，甘油；(d) 崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e) 緩溶劑，例如石蠟；(f) 吸收加速劑，例如，季銨化合物；(g) 潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h) 吸附劑，例如，高嶺土；和(i) 潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服投藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
本發明所述“腫瘤”包括但不限於肺癌、胰腺癌、結直腸癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、腦膠質瘤、膽管癌、鼻咽癌、宮頸癌、頭頸癌、食管癌、甲狀腺癌和膀胱癌等疾病。本文所用術語“預防的”、“預防”和“防止”包括使病患減少疾病或病症的發生或惡化的可能性。
本文所用的術語“治療”和其它類似的同義詞包括以下含義： (i)預防疾病或病症在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病或病症，但尚未被診斷為已患有該疾病或病症時； (ii)抑制疾病或病症，即遏制其發展； (iii)緩解疾病或病症，即，使該疾病或病症的狀態消退；或者 (iv)減輕該疾病或病症所造成的症狀。
本文所使用術語“有效量”、“治療有效量”或“藥學有效量”是指服用後足以在某種程度上緩解所治療的疾病或病症的一個或多個症狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結果可以為跡象、症狀或病因的消減和/或緩解，或生物系統的任何其它所需變化。例如，用於治療的“有效量”是在臨床上提供顯著的病症緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量。可使用諸如劑量遞增試驗的技術測定適合於任意個體病例中的有效量。
本文所用術語“服用”、“施用”、“投藥”等是指能夠將化合物或組合物遞送到進行生物作用的所需位點的方法。這些方法包括但不限於口服途徑、經十二指腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、動脈內注射或輸注)、局部投藥和經直腸投藥。本領域技術人員熟知可用於本文所述化合物和方法的施用技術，例如在Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa中討論的那些。在優選的實施方案中，本文討論的化合物和組合物通過口服施用。
本文所使用術語“藥物組合”、“藥物聯用”、“聯合用藥”、“施用其它治療”、“施用其它治療劑”等是指通過混合或組合不止一種活性成分而獲得的藥物治療，其包括活性成分的固定和不固定組合。術語“固定組合”是指以單個實體或單個劑型的形式向患者同時施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同藥劑。術語“不固定組合”是指以單獨實體的形式向患者同時施用、合用或以可變的間隔時間順次施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同製劑。這些也應用到雞尾酒療法中，例如施用三種或更多種活性成分。
本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發明化合物/劑，更佳地，含有10-1000mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
化合物的製備方法
以下方案中描述了製備式I所示化合物的方法。在某些情況下，可以改變執行反應方案的步驟的順序，以促進反應或避免不需要的副反應產物。本發明的化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便的製得，這樣的組合可由本發明所屬領域的技術人員容易的進行。
本領域技術人員還應當理解，在下文所述的方法中，中間體化合物官能團可能需要由適當的保護基保護。這樣的官能團包括羥基、胺基、巰基及羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基甲矽烷基或二芳基烷基甲矽烷基(例如第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基)、四氫吡喃基、苄基、烯丙基等。合適的胺基、脒基及胍基的保護基包括第三丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基、對甲氧基苄基、烯丙基、烯丙基氧羰基、對甲苯磺醯基、特戊醯基、三氟乙醯基等。合適的巰基保護基包括-C(O)-R”(其中R”為烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基苄基、三苯甲基等。合適的羧基保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
保護基可根據本領域技術人員已知的和如本文所述的標準技術來引入和除去。保護基的使用詳述於Greene, T. W.與P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley中。保護基還可為聚合物樹脂。
通常，在製備流程中，各反應通常在惰性溶劑中，在室溫至回流溫度(如0℃-150℃，優選10℃-100℃)下進行。反應時間通常為0.1小時-60小時，較佳地為0.5-48小時。
優選地，所述式I化合物其可通過如下方法製備： （1）化合物a與b在強鹼的存在下生成化合物c，所述強鹼選自下組：正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、第三丁基鋰、第二丁基鋰、六甲基二矽基胺基鋰、或其組合； （2）在鹼的存在下，化合物c與化合物d發生芳香親核取代反應生成化合物I，所述強鹼選自下組：氫化鈉、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、六甲基二矽基胺基鋰、六甲基二矽基胺基鈉、六甲基二矽基胺基鉀、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、1.8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷-7-烯、或其組合；或者化合物c與化合物d發生Buchwald-Hartwig反應生成化合物I； 或者 （1）在鹼的存在下，化合物a與化合物d發生芳香親核取代反應生成化合物e，所述強鹼選自下組：氫化鈉、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、六甲基二矽基胺基鋰、六甲基二矽基胺基鈉、六甲基二矽基胺基鉀、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、1.8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷-7-烯、或其組合；或者化合物a與化合物d發生Buchwald-Hartwig反應生成化合物e； （2）化合物e與b在強鹼的存在下生成化合物I，所述強鹼選自下組：正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、第三丁基鋰、第二丁基鋰、六甲基二矽基胺基鋰、或其組合； 其中，X 1、X 2、R 1、R 2、A環的定義如上所述。
本發明主要優點：1.本申請化合物結構新穎； 2.本申請化合物能夠有效抑制SOS1與RAS蛋白結合； 3.本申請化合物具有較好的藥代動力學和藥效。
下面通過具體實施方式來進一步說明本發明的技術方案。本領域技術人員應該明瞭，所述實施例僅僅是幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。
下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得。
各實施例中， 1H NMR由BRUKER AVANCE NEO 400 MHz型核磁共振儀記錄，化學位移以 δ(ppm)表示；液質聯用(LCMS)由Shimadzu LC-20AD, SIL-20A, CTO-20AC, SPD-M20A, CBM-20A, LCMS-2020型質譜儀記錄；製備HPLC分離使用Gilson -281型號液相色譜儀。
實施例
中間體的製備
1 、中間體 A 的製備
（1）向化合物 A-1(10.0 g, 48.8 mmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (100.0 mL) 溶液中，加入氰化亞銅 (8.73 g, 97.5 mmol)。反應液在氮氣保護下100℃攪拌16小時。反應液加入水(100.0 mL)，用乙酸乙酯 (200.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0 到 5 : 1) 分離得到化合物 A-2。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.15 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H)。
（2）向化合物 A-2(3.50 g, 23.2 mmol) 的乙醇 (20.0 mL) 溶液中，加入鹽酸肼(2.92 g, 27.78 mmol)。反應液在氮氣保護下80℃攪拌12小時。反應液減壓濃縮，加入水 (50.0 mL)，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到粗品化合物 A-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值166，實測值166。
（3）向化合物 A-3(2.00 g, 12.1 mmol)的乙腈 (30.0 mL) 溶液中，加入亞硝酸第三丁酯 (2.50 g, 24.2 mmol) 和氯化亞銅 (2.40 g, 24.2 mmol)。反應液在氮氣保護下60℃攪拌12小時。反應液減壓濃縮，加入水 (30.0 mL)，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1 到 1 : 1) 分離得到化合物 A。
MS-ESI [M+H] +, 計算值185, 實測值185。
實施例 1 合成化合物 1
（1）向化合物 1-1(150 mg, 812 μmol) 的四氫呋喃 (6.0 mL) 溶液中加入中間體 A(203 mg, 894 μmol) 和二異丙基胺基鋰 (2.00 mol/L, 609 μL)。反應液在氮氣保護下-78℃下攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液 (100.0 mL)，加入水 (100.0 mL)， 用乙酸乙酯 (100.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0到3 : 1) 分離得到化合物 1-2。MS-ESI [M +H] +，計算值412，實測值412。
（2）向化合物 1-2(300 mg, 728 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入二氧化錳 (633 mg, 7.28 mmol)。反應液在25℃下攪拌10小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物 1-3。MS-ESI [M+H] +，計算值410，實測值410。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.07 (s, 1H), 3.62-3.78 (m, 2H), 3.17-3.33 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.33 (br d, J= 14.0 Hz, 2H), 1.74 (br d, J= 4.0 Hz, 2H), 1.58 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H)。
（3）向化合物 1-3(50.0 mg, 122 μmol) 的二氧六環 (2.0 mL) 溶液中，加入化合物 1-4(31.4 mg, 134 μmol)，醋酸鈀 (2.74 mg, 12.2 μmol)，碳酸銫 (79.5 mg, 244 μmol) 和1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (15.19 mg, 24.4 μmol)。反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。反應液加入水 (100.0 mL)，用乙酸乙酯 (100.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯=1 : 0到10 : 1) 分離得到化合物 1-5。MS-ESI [M+H] +，計算值608，實測值608。
（4）向化合物 1-5(50.0 mg, 82.3 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (93.8 mg, 823 μmol)。反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物 1-6。MS-ESI [M+H] +，計算值508，實測值508。
（5）向化合物 1-6(40.0 mg, 64.4 μmol) 的乙醇 (5.0 mL) 溶液中加入多聚甲醛 (9.66 mg, 322 μmol)，三乙胺 (6.51 mg, 64.4 μmol)，醋酸 (387 μg, 6.44 μmol) 和氰基硼氫化鈉 (7.39 mg, 118 μmol)。反應液在25℃下攪拌10小時，反應液加入水 (100.0 mL)，用乙酸乙酯 (100.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 1-7。MS-ESI [M+H] +，計算值524，實測值524。
（6）向化合物 1-7(20.0 mg, 37.2 μmol) 的乙醇 (2.0mL) 溶液中加入鐵 (20.8 mg, 372 μmol)，氯化銨 (1.99 mg, 37.2 μmol)。反應液在60℃下攪拌1小時，反應液加入水 (100.0 mL)，用乙酸乙酯 (100.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法 (C18-1, 150 mm × 30 mm 5 μm, A: 水(0.225% 甲酸); B: 乙腈, 25%-65%: 25分鐘) 分離得到化合物 1的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值494，實測值494。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.79 (s, 1H), 6.96 (br s, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.32-5.39 (m, 2H), 3.07-3.26 (m, 2H), 2.86 (br s, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.02-2.26 (m, 2H), 1.57-1.85 (m, 6H), 1.13 (br s, 3H)。
實施例 2 合成化合物 2
（1）向化合物 1-3(50.0 mg, 122 μmol) 的二氧六環 (2.0 mL) 溶液中，加入化合物 2-1(29.7 mg, 146 μmol)，甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (10.2 mg, 12.2 μmol)，碳酸銫 (119 mg, 365 μmol) 和2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯 (11.3 mg, 24.1 μmol)。反應液在氮氣保護下100℃攪拌5小時。反應液加入水 (30.0 mL)，用乙酸乙酯 (10.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯=1 : 0到0 : 1) 分離得到化合物 2-2。MS-ESI [M+H] +，計算值577，實測值577。
（2）向化合物 2-2(30.0 mg, 52.0 μmol) 的二氯甲烷 (1.5 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (462.00 mg, 4.05 mmol)。反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物 2-3。MS-ESI [M+H] +，計算值477，實測值477。
（3）向化合物 2-3(20.0 mg, 41.9 μmol) 的乙醇 (3.0 mL) 溶液中加入多聚甲醛 (7.88 mg)，醋酸 (2.52 mg, 41.9 μmol) 和氰基硼氫化鈉 (3.96 mg, 62.9 μmol)。反應液在25℃下攪拌5小時，反應液加入水 (10.0 mL)，用乙酸乙酯 (10.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法 (Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A: 水(0.225% 甲酸); B: 乙腈, 15%-45%: 10分鐘) 分離得到化合物 2的甲酸鹽。MS-ESI [M+H] +，計算值493，實測值493。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.69 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.60 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.95-2.22 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 1.13 (s, 3H)。
實施例 3- 實施例 6 合成化合物 3- 化合物 6
採用實施例 2中的合成方法，使用相對應的原料合成 化合物 3- 化合物 6。
化合物 MS-ESI [M+H] + 1H NMR (400 MHz, MeOD)
計算值507，實測值507 7.78 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 5.68 (q, J= 6.4 Hz, 1H),4.88 (s, 1H), 3.45 - 3.49 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 4H), 2.54 - 2.64 (m, 6H), 1.98 - 2.25 (m, 2H), 1.76 - 1.82 (m, 1H), 1.62 - 1.70 (m, 1H), 1.56 - 1.63 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)
計算值521，實測值521 7.77 (s, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.63 - 5.71 (m, 1H), 4.85 - 4.86 (m, 1H), 3.37 - 3.50 (m, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.55 - 2.63 (m, 6H), 2.15 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.86 (m, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.58-1.62 (m, 3H), 1.31-1.38 (m, 6H), 1.12-1.21 (m, 3H)
計算值535，實測值535 7.74 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.65-5.73 (m, 1H), 4.83-4.85 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.39-2.48 (m, 2H), 1.84-2.03 (m, 3H), 1.69 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.55-1.63 (m, 3H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.35-1.39 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 3H), 0.93-1.00 (m, 6H), 0.87-0.92 (m, 1H)
計算值519，實測值519 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 1H), 5.69 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.75 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.64 (m, 6H), 1.84 - 2.13 (m, 2H), 1.65 - 1.77 (m, 1H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.39 - 1.57 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.56 - 0.77 (m, 2H)
實施例 7 合成化合物 7
（1）向化合物 1-3(70.5 mg, 439 μmol) 的二氧六環 (5.0 mL) 溶液中，加入化合物 7-1(150 mg, 365 μmol)，醋酸鈀(II) (8.22 mg, 36.5 μmol)，碳酸銫 (298 mg, 914 μmol) 和2,2-二(二苯基膦基)-1,1-聯萘 (45.5 mg, 73.1 μmol)。反應液在氮氣保護下90℃攪拌2小時。反應液過濾，加入水 (30.0 mL)，用乙酸乙酯 (10.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯=1 : 0到1 : 2) 分離得到化合物 7-2。
（2）向化合物 7-2(110 mg, 206 μmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.39 g, 12.1 mmol)。反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物 7-3。MS-ESI [M+H] +，計算值434，實測值434。
（3）向化合物 7-3(90.0 mg, 207 μmol) 的乙醇 (30.0 mL) 溶液中加入多聚甲醛 (31.1 mg)，醋酸 (12.4 mg, 207 μmol) 和氰基硼氫化鈉 (19.5 mg, 311 μmol)。反應液在25℃下攪拌5小時，反應液加入水 (10.0 mL)，用乙酸乙酯 (10.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法 (Xtimate C18, 150 mm × 30 mm 5 μm, A: 水(碳酸氫銨); B: 乙腈, 32%-72%: 36分鐘) 分離得到化合物 7。MS-ESI [M+H] +，計算值450，實測值450。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.70-7.72 (m, 2H), 7.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.60 (qd, J= 6.8, 3.6 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 2.96-3.04 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.89-2.01 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.46 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H)。
試驗例
化合物對 SOS1 與KRAS (G12C) 突變蛋白結合抑制作用的測定 [ 均相時間分辨螢光 (HTRF) 方法 ] ：
1 、實驗原理：利用HTRF方法檢測化合物對SOS1與KRAS(G12C)突變蛋白結合的抑制作用。
2 、實驗材料：KRAS (G12C)突變蛋白購自普建生物科技有限公司；SOS1蛋白購自Cytoskeleton有限公司；標記抗體Mab Anti 6HIS-XL665和Mab Anti GST-Eu cryptate購自Cisbio公司。
3 、實驗方法：1倍濃度緩衝液配製(現配現用): 4-羥乙基哌嗪乙磺酸(Hepes): 5 mmol/L；氯化鈉: 150 mmol/L；乙二胺四乙酸: 10 mmol/L；乙基苯基聚乙二醇(Igepal): 0.0025%；氟化鉀: 100 mmol/L；二硫蘇糖醇(DTT): 1 mmol/L；牛血清白蛋白(BSA): 0.05%。
化合物儲備液濃度為1000 μmol/L起始，5倍稀釋，設置8個梯度濃度，用1倍濃度緩衝液將待測化合物各梯度稀釋成2%的DMSO工作液，5 μL/孔加到對應孔中，每個濃度設置複孔檢測。用1倍濃度緩衝液配製KRAS(G12C)突變蛋白(200 nM)和Mab Anti GST-Eu cryptate (1 μg/uL)的混合工作液。將該混合工作液放置25℃中培育5分鐘，2.5 μL/孔加入到對應孔。用1倍濃度緩衝液配製SOS1蛋白(80 nM)和Mab Anti 6HIS-XL665 (8 μg/uL)的混合工作液，2.5 μL/孔加入到對應孔。空白孔中加入2.5 μL Mab Anti 6HIS-XL665 (8 μg/μL)稀釋液。反應體系置於25℃反應60分鐘。反應結束後採用多標記分析儀讀取HTRF。
4、 數據處理：
用Graphpad軟體計算化合物的IC 50。結果如表1所示。
表1
測試化合物 IC 50(nM)
實施例1的甲酸鹽 60.87
實施例2的甲酸鹽 28.44
實施例3 17.79
實施例4 25.75
實施例5 32.99
實施例6 24.15
實施例7 74.48
由表1測試資料可知，本發明所述式I所示化合物對SOS1與KRAS (G12C)突變蛋白結合具有較佳的抑制作用，具有用於製備治療RAS突變的腫瘤藥物的潛力。
申請人聲明，本發明通過上述實施例來說明所述噠嗪類化合物、包含其的藥物組合物及其應用，但本發明並不局限於上述實施例，即不意味著本發明必須依賴上述實施例才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明瞭，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護範圍和公開範圍之內。
無。

Claims (17)

  1. 一種式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體或其組合， 其中， R 1選自：H、鹵素、任選取代的C1-C3烷基、任選取代的C3-C6碳環基、氰基或 ；其中，R 1a選自：H、任選取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； R 2為 ； R 2’選自：H、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氰基、鹵素、羥甲基或甲氧基甲基； B環選自：任選取代的C3-C6碳環基或任選取代的4-8元雜環基；其中，所述取代是指被一個或多個選自下組的基團取代：OH、鹵素、氰基、胺基、羥基、氧代基( )、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基、COR’’’；其中，R’’’選自取代或未取代的下組基團：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：OH、鹵素、氰基、胺基、氧代基( )、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基； R 3和R 4各自獨立地選自：H、任選取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； A環選自：任選取代的苯基、5-6元雜芳基、任選取代的C3-C8碳環并苯基、任選取代的4-8元雜環并苯基、任選取代的C3-C8碳環并5-6元雜芳基或任選取代的4-8元雜環并5-6元雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； R各自獨立地選自：H、鹵素、氰基、胺基、羥基、氧代基( )、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C1-C6烷基碸基、任選取代的C3-C16碳環基、任選取代的4-16元雜環基、任選取代的C6-C16芳基、任選取代的5-16元雜芳基或COR’；或任意相鄰的2個R和與其相連的原子形成任選取代的4-8元雜環基或任選取代的C3-C8元碳環基；其中，R中所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：H、鹵素、氰基、胺基、羥基、氧代基( )、R’取代或未取代的C1-C6烷基、R’取代或未取代的C1-C6烷氧基、R’取代或未取代的C1-C6烷基碸基、R’取代或未取代的C3-C16碳環基、R’取代或未取代的4-16元雜環基、R’取代或未取代的C6-C16芳基、R’取代或未取代的5-16元雜芳基、­N(R’取代或未取代的C1-C6烷基) 2、­CH 2-N(R’取代或未取代的C1-C6烷基) 2，其中，R’各自獨立地選自下組的一個或多個基團：H、鹵素、氘(D)、-OH、氧代(=O)、巰基、氰基、-CD 3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8碳環基和4-8元雜環基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環基和雜環基中的每一個任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、-OH、氧代(=O)、-NH 2、­N(R’’取代或未取代的C1-C6烷基) 2、­NH(C1-C6烷基)、­N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、­NH(C1-C6烷基苯基)、­N(C1-C6烷基)(芳基)、­NH(芳基)、C3-C8碳環基、4-8元雜環基、C1-C4鹵代烷基-、-C1-C4烷基­OH、-C1-C4烷基­O-C1-C4烷基、­OC1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1-C6烷基、­CON(C1-C6烷基) 2、­CONH(C1-C6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C1-C6烷基)、­NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C1-C6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C1-C6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C1-C6烷基)、-NHSO 2(苯基)、­NHSO 2(C1-C6鹵代烷基)和­C1-C6烷基­NH 2，其中，R’’選自下組的一個或多個基團：H、鹵素、氰基、胺基、羥基、氧代基( )、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基； 表示基團的連接位置。
  2. 如請求項1中所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體或其組合，其中， 所述R 1選自：H、鹵素或任選取代的C1-C3烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代，R的定義如請求項1所述。
  3. 如請求項2所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體或其組合，其中，R 1選自：H、鹵素或甲基。
  4. 如請求項1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體或其組合，其中，A環選自：任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的吡嗪基、任選取代的噻吩基、任選取代的呋喃基、任選取代的吡咯基、任選取代的噻唑基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代，R的定義如請求項1所述。
  5. 如請求項1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體或其組合，其中，所述A環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ; 其中，R d1、R d2、R d3分別獨立地選自：H、鹵素、胺基、羥基、氰基、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基或任選取代的C1-C6烷基碸基； R d4分別獨立地選自：鹵素、任選取代的C1-C6烷基和 ； R d5選自：氫、任選取代的C6元芳香基或任選取代的5-6元雜芳香環基； Z選自：O或NR N；R N選自：H或任選取代的C1-C6烷基； q各自獨立地為0、1、2或3； 其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：H、鹵素、氰基、胺基、羥基、氧代基( )、R’取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基碸基、C3-C16碳環基、4-16元雜環基、­N(R’取代或未取代的C1-C6烷基) 2、­CH 2-N(R’取代或未取代的C1-C6烷基) 2、和­CH 2-(4-8元雜環基)，其中，R’選自下組的一個或多個基團：H、鹵素、氰基、胺基、羥基、氧代基( )、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基； 表示基團的連接位置。
  6. 如請求項1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體或其組合，其中， A環為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 表示基團的連接位置。
  7. 如請求項1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體或其組合，其中，所述化合物具有式I’所示的結構 其中，m為0、1或2； Y選自：O、S、CR yR’ y、NR’’ y； 其中，R y和R’ y各自獨立地選自：H、OH、鹵素、氰基、胺基、氧代基( )、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6碳環基或4-6元雜環基； R’’ y選自：H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基、COR’’’ y；其中，R’’’ y選自取代或未取代的下組基團：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：OH、鹵素、氰基、胺基、氧代基( )、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基； R 2’選自：H、甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氰基、鹵素、羥甲基或甲氧基甲基； R 1、R 4、A的定義如請求項1所述。
  8. 如請求項7所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體或其組合，其中，R’’ y為COC1-C6烷基；其中，所述烷基任選地被選自下組的一個或多個基團取代：OH、鹵素、氰基、胺基、氧代基( )、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6碳環基、4-6元雜環基。
  9. 如請求項8所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體或其組合，其中， R’’ y選自： 、 、 、 、 、 。
  10. 如請求項1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體或其組合，其中，R 2選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  11. 如請求項1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體或其組合，其中， R 3選自：H和任選取代的C1-C3烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； R 4為H； R的定義如請求項1所述。
  12. 如請求項11所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體或其組合，其中，R 3為H。
  13. 如請求項1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體或其組合，其中，所述化合物選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  14. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包括： (1)治療有效量的選自請求項1~13中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體和順反異構體中的一種或多種作為活性成分；和 (2)任選地，藥學上可接受的載體。
  15. 一種如請求項1~13中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體或順反異構體或如請求項14所述的藥物組合物在製備治療RAS突變介導的癌症的藥物中的用途。
  16. 如請求項15所述的用途，其中，所述癌症選自：肺癌、胰腺癌、結直腸癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、腦膠質瘤、膽管癌、鼻咽癌、宮頸癌、頭頸癌、食管癌、甲狀腺癌和膀胱癌。
  17. 如請求項16所述的用途，其中，所述癌症選自非小細胞肺癌、胰腺癌和結直腸癌。
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