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TWI872311B - 一種吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物的應用 - Google Patents

一種吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物的應用 Download PDF

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TWI872311B
TWI872311B TW111102822A TW111102822A TWI872311B TW I872311 B TWI872311 B TW I872311B TW 111102822 A TW111102822 A TW 111102822A TW 111102822 A TW111102822 A TW 111102822A TW I872311 B TWI872311 B TW I872311B
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Abstract

本發明公開了一種吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物的應用。具體公開了一種化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療和/或預防消化道系統癌症。所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽對頭頸癌、肝細胞癌、結直腸癌、食道癌、胃癌和鼻咽癌中的一種或多種均具有良好的抗腫瘤活性。

Description

一種吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物的應用
本申請要求申請日為2021/1/25的中國專利申請2021100950165的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明是有關於一種生物醫藥技術領域，特別是指一種吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物的應用。
目前，惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命健康的一類疾病，其發病率和死亡率呈逐年上升的趨勢，人類因癌症引起的死亡率僅次於心腦血管疾病位列第二位。癌變的本質是調控細胞生理功能的分子訊號在轉導過程中出現異常，導致對細胞的正常生理功能失調而無限增生。細胞訊號轉導與腫瘤的發生、發展、復發和轉移等密切相關。傳統治療腫瘤的細胞毒類藥物普遍存在著選擇性低、毒副作用強及耐藥性差等缺點，這促進了抗腫瘤藥物向小分子標靶藥物研究方向轉移。
據2015中國癌症統計資料，2015年中國大約有430萬的癌症新發病例，另外有280萬癌症患者死亡。近年來隨著抗腫瘤藥物研發的推進，晚期腫瘤患者的治療效果已得到很大的改善，但是仍有眾多患者對現有的治療手段沒有應答，或者療效欠佳，或者治療後出現耐藥，嚴重影響他們的生存品質，威脅其生命。因此目前仍需開發新的抗腫瘤藥物，使更多患者受益。
PI3K-AKT-mTOR是細胞週期調控的一個重要通路，對細胞生長、分裂、生存和繁殖等至關重要，其過渡活化參與多種腫瘤的發生、發展、存活和遷移。PI3K（磷脂醯肌醇3-激酶，phosphatidylinositol 3-kinase)、AKT和mTOR（mammalian target of rapamycin）是此通路的關鍵分子，因此成為抗腫瘤治療的靶標，已有PI3K或mTOR特異性的抑制劑上市，而此兩個分子的雙重抑制劑理論上可以有更好的抗腫瘤療效。
PF-05212384 (PKI-587)是輝瑞公司開發的PI3K和mTOR雙標的抑制劑，目前處於二期臨床實驗階段。依維莫司(依維莫司)是諾華公司開發的口服mTOR單標的抑制劑，商品名Afinitor，於2009年3月由FDA批准上市。國際上依維莫司被批准用於多種適應症：晚期腎細胞癌(RCC)、結節性硬化症相關室管膜下巨細胞星型細胞瘤(TSC-SEGA)及腎血管平滑肌脂肪瘤(TSC-AML)、晚期胰腺神經內分泌腫瘤(pNET)、停經後雌激素受體陽性/HER-2陰性的晚期乳腺癌(BC)等腫瘤。
本發明提供了吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物的新應用，該類化合物或其藥學上可接受的鹽對消化道系統癌症具有良好的抗腫瘤活性，例如對頭頸癌、肝細胞癌、結直腸癌、食道癌、胃癌和鼻咽癌中的一種或多種具有良好的抗腫瘤活性。
本發明提供了化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，所述化合物Ⅰ的結構如下所示： 所述藥物用於治療和/或預防消化道系統癌症。
其中，所述消化道系統癌症可為野生型或PIK3CA突變的消化道系統癌症。
所述消化道系統癌症可為頭頸癌。較佳地，所述頭頸癌可為PIK3CA野生型頭頸癌或PIK3CA突變的頭頸癌。
較佳地，所述頭頸癌可為多形性腺瘤，例如惡性多形性腺瘤，再例如右頜下惡性多形性腺瘤。
較佳地，所述頭頸癌可為上頜竇癌。
較佳地，所述頭頸癌可為腺樣囊性癌。
所述消化道系統癌症可為肝細胞癌。
所述消化道系統癌症可為結直腸癌。
所述消化道系統癌症可為食道癌。
所述消化道系統癌症可為胃癌。
所述消化道系統癌症可為鼻咽癌。
本發明中，所述藥物以口服劑型呈現。
本發明中，所述藥物以片劑呈現。
本發明還提供了用於治療和/或預防消化道系統癌症的化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽，所述化合物Ⅰ的結構如下所示： 其中，所述消化道系統癌症如前任一方案所述。
本發明提供了治療和/或預防消化道系統癌症的方法，其通過向患者施用治療有效量的所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽。所述消化道系統癌症如前任一方案所述。
所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用或所述治療和/或預防消化道系統癌症的方法中，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽的劑量可以根據受試者/患者的體重來施用，較佳地，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽的施用劑量為0.1-2.0 mg/次，例如：0.1 mg/次、0.2 mg/次、0.3 mg/次、0.4 mg/次、0.5 mg/次、0.6 mg/次、0.7 mg/次、0.8 mg/次、0.9 mg/次、1.0 mg/次、1.1 mg/次、1.2 mg/次、1.3mg/次、1.4 mg/次、1.5 mg/次、1.6 mg/次、1.7 mg/次、1.8 mg/次、1.9 mg/次或2.0 mg/次。
所述應用或所述治療和/或預防消化道系統癌症的方法中，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽的施用頻率可為1次/日或2次/日。
所述應用或所述治療和/或預防消化道系統癌症的方法中，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽可經口服施用。
較佳地，所述應用或所述治療和/或預防癌症的方法中，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽經口服施用，施用劑量為0.1-2.0 mg/次，例如0.1 mg/次、0.4 mg/次、0.5 mg/次、0.6 mg/次、0.7 mg/次、0.9 mg/次或1.1 mg/次，施用頻率為1次/日。
所述應用或所述治療和/或預防消化道系統癌症的方法中，可包括檢測患者是否攜帶PIK3CA基因突變的步驟。
本發明還提供了一種組合藥盒，其包括藥盒A和藥盒B；
其中所述藥盒A包括檢測PIK3CA基因突變的試劑；所述藥盒B包括化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽。
較佳地，所述藥盒A與藥盒B的施用時間不分先後或者所述藥盒中先施用所述藥盒A。
較佳地，所述藥盒A中，所述檢測PIK3CA基因突變的試劑用於檢測消化道系統癌症（例如頭頸癌）患者是否攜帶PIK3CA基因突變。
較佳地，所述藥盒B中，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽的含量為治療有效量。
較佳地，所述藥盒B還包括藥學上可接受的輔料。
較佳地，所述藥盒B中，所述化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽的劑量和施用頻率如前任一方案所述。
較佳地，所述組合藥盒用於治療和/或預防消化道系統癌症，所述消化道系統癌症如前任一方案所述。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸，所述無機酸包括但不限於：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亞磷酸、硫酸等。所述的藥學上可接受的酸包括有機酸，所述有機酸包括但不限於：乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸（即4,4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸)）、胺基酸（例如麩胺酸、精胺酸）等。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能團時，可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。
術語“治療”指治療性療法。涉及具體病症時，治療指：（1）緩解疾病或者病症的一種或多種生物學表現，（2）干擾(a)導致或引起病症的生物級聯中的一個或多個點或(b)病症的一種或多種生物學表現，（3）改善與病症相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或者與病症或其治療相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或（4）減緩病症或者病症的一種或多種生物學表現發展。
術語“預防”是指獲得或發生疾病或障礙的風險降低。
術語“治療有效量”是指在給予患者時足以有效治療本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治療有效量”將根據化合物、病症及其嚴重度、以及欲治療患者的年齡而變化，但可由本領域技術人員根據需要進行調整。
術語“藥學上可接受的輔料”是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物製劑中的所有物質。可參見中華人民共和國藥典（2020年版）四部或Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)。
術語“患者”是指根據本發明的實施例，即將或已經接受了該化合物投藥的任何動物，哺乳動物為優，人類最優。術語“哺乳動物”包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人類為最優。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：化合物Ⅰ對頭頸癌、肝細胞癌、結直腸癌、食道癌、胃癌和鼻咽癌中的一種或多種均具有良好的抗腫瘤活性。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
下述實施例中的化合物Ⅰ是指 ，為吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物。
實施例1      用CTG方法測試化合物Ⅰ在頭頸癌和/或肝細胞癌細胞系中的IC 50
1、實驗材料
（1）細胞株
表1    頭頸癌和/或肝細胞癌細胞株
細胞名稱 組織類型 培養特性 培養基 每孔鋪盤數
RPMI 2650 頭/頸 Adherent (MEM+0.01mM NEAA)+10%FBS 4000
CAL-27 頭/頸 Adherent DMEM+10%FBS 2000
Hep G2 肝 Adherent (MEM+0.01mM NEAA)+10%FBS 5000
表2    食道癌細胞株
細胞名稱 組織類型 培養特性 培養基 每孔鋪盤數
KYSE-150 食道癌 Adherent RPMI 1640/F12培養基+10%FBS 3000
TE-1 食道癌 Adherent DMEM+10%FBS 3000
備註： 1). 細胞培養條件為：37ºC, 5% CO 2和 95% 濕度。 2). IC 50值：達到50%抑制效果時抑制劑的濃度。 3). CAL-27和RPMI 2650：頭頸癌癌細胞模型；HepG2：肝細胞癌細胞。CAL-27、RPMI 2650和HepG2細胞購買於ATCC，其中，ATCC® No分別為CRL-2095™、CCL-30™、HB-8065™。 4). KYSE-150和TE-1均為食道癌細胞模型，KYSE-150細胞系購買於DSMZ（德國微生物和細胞培養物保藏中心）， DSMZ No為ACC375；TE-1細胞系購買於中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫，目錄號為：TCHu89。 5). RPMI 1640/F12培養基為RPMI 1640培養基與F12培養基1：1混合。 6). 表1、表2中10%FBS中的百分比為體積百分比。
（2）試劑 1).FBS (胎牛血清) (購於ExCell，產品號：FND500)； 2).MEM培養基 (購於Hyclone，產品號：SH30024.01)； 3).DMEM培養基 (購於Gibco，產品號：C11995500BT)； 4).MEM NEAA (購於Gibco，產品號：11140-050)； 5).RPMI1640培養基 (購於Gibco，產品號：11875-119)； 6).F12培養基 (購於Gibco，產品號：11765-054)；
（3）供試品和陽性對照品 供試品：化合物Ⅰ； 陽性對照品：Cisplatin，分子量：300.05；溶劑：PBS（磷酸鹽緩衝液）；儲存條件：2-8°C；供應商：齊魯製藥。 陽性對照品：Alpelisib，分子量：441.47；溶劑：DMSO；供應商：上海陶素生化科技有限公司，CAS號：1217486-61-7。
2.CTG方法測定化合物細胞增殖IC 50步驟1：收集處於指數生長期的細胞並用Vi-Cell XR細胞計數儀進行活細胞計數。用培養基將細胞懸液調整到適當濃度。每孔加90 µL細胞懸液於96-孔細胞培養盤，最終細胞濃度為1500~6000細胞/孔。 步驟2：化合物Ⅰ投藥起始濃度為3 μM，對照藥物Alpelisib與Cisplatin投藥起始濃度為10 μM，三倍連續稀釋，一共9個濃度梯度和一個DMSO的對照，每孔DMSO終濃度為0.1%，置於37ºC，5% CO 2培育箱中培養72小時。 步驟3：藥物處理72小時後，按照CTG操作說明，每孔加入50 µL（1/2培養體積）預先融化並平衡到室溫的CTG溶液，用微孔盤震盪器混勻2分鐘，於室溫放置10分鐘後用Envision2104讀盤儀測定螢光訊號值。
3.數據分析 細胞存活率用公式：V sample/V vehicle control× 100%計算。其中，V sample為藥物處理組的讀數，V vehicle control為溶劑對照組的平均值。應用GraphPad Prism 5.0 軟體，使用非線性回歸模型繪製S型劑量-存活率曲線並計算IC 50值。
4.實驗結果
表3    化合物Ⅰ和Cisplatin在檢測的各細胞株上的IC 50數值
細胞名稱 化合物I Cisplatin
Absolute IC 50(µM) Absolute IC 50(µM)
RPMI2650 0.073 4.250
CAL-27 0.073 4.371
HepG2 0.574 11.124
結論，從表3的實驗結果可以看出，化合物Ⅰ對RPMI2650、CAL-27和HepG2腫瘤細胞達到50%抑制效果時抑制劑的濃度都低於1 µM。
表4    化合物Ⅰ和Alpelisib在檢測的各細胞株上的IC 50數值
細胞名稱 化合物I Alpelisib
Absolute IC 50(µM) Absolute IC 50(µM)
KYSE-150 0.034 2.113
TE-1 0.131 ＞3
結論，從表4的實驗結果可以看出，化合物Ⅰ對KYSE-150、TE-1的腫瘤細胞達到50%抑制效果時抑制劑的濃度都低於1 µM，與對照陽性化合物Alpelisib（半數抑制濃度＞2µM）相比有著顯著的療效。
實施例2      研究受試藥對人源結直腸癌CO-04-0032裸鼠皮下異種移植腫瘤模型的體內藥效學研究
實驗目的：研究受試藥對人源結直腸癌CO-04-0032裸鼠皮下異種移植腫瘤模型具有體內藥效。
實驗設計： （1）動物：BALB/c裸小鼠，雌性，6周齡，體重16-18克。由上海西普爾-必凱實驗動物有限公司提供。 （2）對照品 PF05212384和依維莫司都購於上海陶素生化科技有限公司。 （3）腫瘤接種：將體積約30mm 3CO-04-0032腫瘤塊皮下接種於每只小鼠的右後背，腫瘤平均體積達到182 mm 3時開始分組投藥。CO-04-0032是藥明康得新藥開發有限公司自主開發的人源結腸癌PDX模型。實驗分組和投藥方案見下表5。
表5
組別 動物數量 藥物 劑量 (mg/kg) 投藥體積(µL/g) 投藥途徑 投藥頻次
1 8 空白 - - - -
2 8 溶媒 - 10 口服 每天一次，28天
3 8 PF05212384 20 10 靜脈 每週一次，4周
4 8 依維莫司 5 10 口服 每天一次，28天
5 8 化合物Ⅰ 0.1 10 口服 每天一次，28天
6 8 化合物Ⅰ 0.2 10 口服 每天一次，28天
7 8 化合物Ⅰ 0.4 10 口服 每天一次，28天
8 8 化合物Ⅰ 0.6 10 口服 每天一次，28天
備註：溶媒為1%甲基纖維素，所述百分數為體積百分數。
（3）體內藥效結果：見圖1和表6所示
表6    化合物Ⅰ對CO-04-0032異種移植瘤模型的抑瘤藥效評價（基於投藥後28天數據得出）
組別 腫瘤體積 (mm 3) a (28 天 ) T/C b (%) TGI b (%)
溶媒 1582 ± 334 -- --
PF05212384 (20 mg/kg) 971 ± 249 68 44
Everolimus (5 mg/kg) 739 ± 206 42 60
化合物Ⅰ(0.1 mg/kg) 760 ± 136 52 58
化合物Ⅰ(0.2 mg/kg) 686 ± 171 39 64
化合物Ⅰ(0.4 mg/kg) 508 ± 116 30 76
化合物Ⅰ(0.6 mg/kg) 315 ± 74 19 90
註： a. 平均值 ± SEM。 b. 腫瘤生長抑制由T/C和 TGI (TGI (%) = [1-(T 28-T 0)/ (V 28-V 0)] ×100) 計算。
實驗結果：化合物Ⅰ在人源結直腸癌CO-04-0032異種移植瘤模型中的體內藥效。投藥28天時，與溶媒2組相比，化合物Ⅰ在0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.4 mg/kg和0.6 mg/kg的劑量下，T/C分別為：52%，39%，30%和19%，TGI分別為58%，64%，76%和90%，且在劑量較高的3個劑量組與對照組相比 p值均小於0.05。由此結果可知在人源結直腸癌CO-04-0032異種移植瘤模型中，化合物Ⅰ在0.2 mg/kg、0.4 mg/kg和0.6 mg/kg的劑量具有顯著抗腫瘤作用，且呈劑量依賴性。參照藥PF05212384在20 mg/kg組 (T/C = 68%，TGI = 44%， p= 0.860)。依維莫司在5 mg/kg組 (T/C = 42%，TGI = 60%， p=0.027)。
實驗結論：化合物Ⅰ在0.6 mg/kg劑量的抑瘤作用顯著強於20 mg/kg劑量下的PF05212384（ p=0.041）；化合物Ⅰ在0.6 mg/kg劑量的抑瘤作用顯著強於5 mg/kg劑量下的依維莫司（ p=0.008）。
實施例3    頭頸癌臨床實驗1
病例資料：受試者1，男，40歲，於2020-04-30簽署知情同意書，基線期進行生命體徵、體格檢查、ECOG體力評分、感染性疾病標誌物、血常規、尿常規、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質、空腹血糖、血脂、12導聯心電圖等檢查，其中患有右頜下惡性多形性腺瘤，受試者腫瘤攜帶PIK3CA突變，病灶位置右肺縱隔旁，一線化療失敗，基線直徑26mm。2020年5月12日開始服用含化合物Ⅰ的片劑，劑量為1.1mg，單次投藥，每日一次，其中，1.1mg劑量含化合物Ⅰ為0.5mg規格的片劑兩片和含化合物Ⅰ為0.1mg規格的片劑一片，確認受試者安全後，一周後於2020年5月18日起至2021年11月26日期間病人開始服用含化合物Ⅰ的片劑，劑量為1.1mg，每日一次，1.1mg劑量含化合物Ⅰ為0.5mg規格的片劑兩片和含化合物Ⅰ為0.1mg規格的片劑一片，進行生命體徵、體格檢查、血常規檢查、尿常規檢查、肝功能、腎功能、電解質、空腹血糖、血脂、12導聯心電圖等檢查，臨床意義判定正常；無任何嚴重副作用；ECOG體力評分，能夠自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作；受試者於2020年7月6日因皮疹停藥，經口服和外用多種抗皮疹藥物治療，痊癒後，於2020年8月25日恢復用藥，開始服用含化合物Ⅰ的片劑，劑量為0.7mg，每日一次，0.7mg劑量含化合物Ⅰ為0.5mg規格的片劑一片和含化合物Ⅰ為0.1mg規格的片劑兩片，於2021年11月28日進行第20個月的腫瘤評估，C20D28腫瘤直徑 16.8mm，與基線相比，腫瘤體積縮小38%，判定為PR。
實施例4    頭頸癌臨床實驗2
病例資料：受試者2，女，51歲，於2019-11-26簽署知情同意書，基線期進行生命體征、體格檢查、ECOG體力評分、感染性疾病標誌物、血常規、尿常規、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質、空腹血糖、血脂、12導聯心電圖等檢查，其腫瘤診斷為頭頸癌（上頜竇癌），受試者攜帶PIK3CA突變，病灶位置左側篩竇腫塊（基線直徑30mm），蝶竇腫塊（基線直徑43mm）及蝶竇多發結節，經術後放化療、復發後免疫治療無效。2019年12月03日開始服用含化合物Ⅰ的片劑，劑量為0.7mg，單次投藥，一日一次，0.7mg劑量含化合物Ⅰ為0.5mg規格的片劑一片和含化合物Ⅰ為0.1mg規格的片劑兩片，確認受試者安全後，一周後於2019年12月09日開始服用含化合物Ⅰ的片劑，劑量為0.7mg，單次投藥，一日一次，0.7mg劑量含化合物Ⅰ為0.5mg規格的片劑一片和含化合物Ⅰ為0.1mg規格的片劑兩片，進行生命體征、體格檢查、血常規、尿常規、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質、空腹血糖、血脂、12導聯心電圖等檢查，臨床意義判定正常；2019年12月10日開始每日連續服用含化合物Ⅰ為0.7mg的片劑，至2020年7月20日進行C8D28腫瘤評估，腫瘤縮小達到PR，蝶蝶竇腫塊消失，受試者疼痛明顯減輕並恢復視力。受試者繼續每日服用0.7mg的化合物Ⅰ片劑直至2021年12月6日進行第26個月的腫瘤評估仍為PR，無進展生存期已超過26個月。
實施例5    頭頸癌臨床實驗3
病例資料：受試者3，男，60歲，受試者於2010年發現患有頭頸癌（腺樣囊性癌）IV期並實施左上頜骨切除術進行手術切除。2019年復發後實施化療，抗血管生成抑制劑等療法新輔助治療，並於2020-06-09實施左上頜骨擴大切除術切除。術後實施多次放療但仍疾病進展。受試者於2020-12-09簽署知情同意書，基線期進行生命體征、體格檢查、ECOG體力評分、感染性疾病標誌物、血常規、尿常規、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質、空腹血糖、血脂、12導聯心電圖等檢查符合入組條件。既往基因檢測結果顯示，受試者腫瘤的PIK3CA為野生型（未突變）。2020-12-10日入組前篩查，靶病灶位置與大小為（1）右中肺近胸膜，直徑為13.3mm，（2）左肺上葉結節，直徑為12.8mm；總直徑為26.1mm。受試者於2020年12月17日開始服用含化合物Ⅰ的片劑，劑量為1.1mg，單次投藥，一日一次，1.1mg劑量含化合物Ⅰ為0.5mg規格的片劑兩片和含化合物Ⅰ為0.1mg規格的片劑一片，確認受試者安全後，一周後於2020年12月24日起至2021年02月18日期間病人開始服用含化合物Ⅰ的片劑，劑量為1.1mg，每日一次，1.1mg劑量含化合物Ⅰ為0.5mg規格的片劑兩片和含化合物Ⅰ為0.1mg規格的片劑一片，並於每週（服藥後第一個月內）或每兩周（服藥後第一個月以後）進行生命體征、體格檢查、血常規檢查、尿常規檢查、肝功能、腎功能、電解質、空腹血糖、血脂、12導聯心電圖等檢查，無任何嚴重副作用；ECOG體力評分，能夠自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作；2021年02月18日影像學腫瘤評估，靶病灶位置與大小為（1）右中肺近胸膜，直徑為8.5mm，（2）左肺上葉結節，直徑為12mm；總直徑為20.5mm，與基線比較，腫瘤體積縮小21.5%。
實施例6    胃癌臨床實驗
病例資料：受試者4，男，53歲，於2019-11-05簽署知情同意書，基線期進行生命體征、體格檢查、ECOG體力評分、感染性疾病標誌物、血常規、尿常規、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質、空腹血糖、血脂、12導聯心電圖等檢查，其腫瘤診斷為胃癌Ⅳ期，病灶位置肝右葉、肝後右葉，基線直徑36.4mm、33.1mm。受試者4在用藥前接受兩次手術方案、5次包括化療、抗血管生成抑制劑聯合化療以及免疫治療方案均耐藥；受試者4於2019年11月14日開始服用含化合物Ⅰ的片劑，劑量為0.7mg，單次投藥，一日一次，0.7mg劑量中含化合物Ⅰ為0.5mg規格的片劑一片和含化合物Ⅰ為0.1mg規格的片劑兩片，確認受試者安全後，一周後於2019年11月20日開始每日連續服用含化合物Ⅰ為0.7mg的片劑，單次投藥，一日一次，0.7mg劑量中含化合物Ⅰ為0.5mg規格的片劑一片和含化合物Ⅰ為0.1mg規格的片劑兩片。第一個週期後降低劑量至0.4mg，單次投藥，一日一次，0.4mg劑量中含化合物Ⅰ為0.1mg規格的片劑四片，直至2020年4月9日。期間進行生命體征、體格檢查、血常規、尿常規、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質、空腹血糖、血脂、12導聯心電圖等檢查，除一次3級以上高血糖之外無其它嚴重副作用；治療後第二個月訪視（C2D28）標的病灶腫瘤縮小（-9%），腫瘤評估為SD（與基線瘤體積相比＞-30%但＜20%），無進展生存期為5個月。
實施例7    鼻咽癌Ⅳ期臨床實驗
病例資料：受試者5，女，50歲，於2019-08-19簽署知情同意書，基線期進行生命體徵、體格檢查、ECOG體力評分、感染性疾病標誌物、血常規、尿常規、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質、空腹血糖、血脂、12導聯心電圖等檢查，其腫瘤診斷為有鼻咽癌Ⅳ期，病灶位置鼻咽左後，基線直徑23.1mm。受試者5在用藥前接受兩次手術方案、2次放療、9次不同的化療方案以及免疫治療方案均耐藥；2019年08月28日開始服用含化合物Ⅰ的片劑，劑量為0.4mg，單次投藥，一日一次，0.4mg劑量含化合物Ⅰ為0.1mg規格的片劑四片，確認受試者安全後，一周後於2019年09月03日開始每日連續服用含化合物Ⅰ的片劑，劑量為0.4mg，單次投藥，一日一次，0.4mg劑量含化合物Ⅰ為0.1mg規格的片劑四片。期間進行生命體征、體格檢查、血常規、尿常規、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質、空腹血糖、血脂、12導聯心電圖等檢查，無嚴重副作用；受試者4每兩個月進行一次標的病灶腫瘤評估，結果均為SD（與基線瘤體積相比＞-30%但＜20%）；無進展生存期（PFS）為10個月。
惟以上所述者，僅為本發明的實施例而已，當不能以此限定本發明實施的範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作的簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋的範圍內。
圖1為化合物Ⅰ對人源結直腸癌CO-04-0032裸鼠皮下異種移植腫瘤模型的體內藥效結果。

Claims (7)

  1. 一種化合物I或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，其中，所述化合物I的結構式如下所示：
    Figure 111102822-A0305-13-0001-1
     其中，所述藥物用於治療癌症，且所述癌症選自於頭頸癌、肝細胞癌、結直腸癌、食道癌、胃癌或鼻咽癌。
  2. 如請求項1所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，其中，所述頭頸癌為多形性腺瘤。
  3. 如請求項2所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，其中，所述多形性腺瘤為惡性多形性腺瘤。
  4. 如請求項2所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，其中，所述多形性腺瘤為右頜下惡性多形性腺瘤。
  5. 如請求項1所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，其中，所述頭頸癌為上頜竇癌或腺樣囊性癌。
  6. 如請求項1-5任一項所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，其中，其滿足以下條件中的一種或多種；(1)所述藥物以口服劑型呈現； (2)所述藥物以片劑呈現；(3)所述化合物I或其藥學上可接受的鹽的施用劑量為0.1-2.0mg/次；(4)所述化合物I或其藥學上可接受的鹽的施用頻率為1次/日或2次/日。
  7. 如請求項6所述的化合物I或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，其中，所述化合物I或其藥學上可接受的鹽的施用劑量為0.1mg/次、0.2mg/次、0.3mg/次、0.4mg/次、0.5mg/次、0.6mg/次、0.7mg/次、0.8mg/次、0.9mg/次、1.0mg/次、1.1mg/次、1.2mg/次、1.3mg/次、1.4mg/次、1.5mg/次、1.6mg/次、1.7mg/次、1.8mg/次、1.9mg/次或2.0mg/次。
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