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TWI843159B - 藥物組合及其應用 - Google Patents

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TWI843159B
TWI843159B TW111128210A TW111128210A TWI843159B TW I843159 B TWI843159 B TW I843159B TW 111128210 A TW111128210 A TW 111128210A TW 111128210 A TW111128210 A TW 111128210A TW I843159 B TWI843159 B TW I843159B
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大陸商廣州嘉越醫藥科技有限公司
大陸商上海嘉坦醫藥科技有限公司
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Abstract

本發明揭示了一種藥物組合及其應用。所述藥物組合包括PI3K抑制劑和免疫檢查點抑制劑；所述PI3K抑制劑選自如式(I)所示的化合物、linperlisib、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、buparlisib、taselisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805和HEC68498及其藥學上可接受的鹽；所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1抑制劑。本發明的如式(Ia)所示化合物對PI3Kδ和PI3Kγ激酶都具有較高的抑制作用；並且本發明的藥物組合透過聯用PI3K抑制劑和PD-1抑制劑，有效提高了對腫瘤的抑制作用，解決了PD-1/PD-L1抑制劑抗藥性的問題，具有較好的臨床應用前景。

Description

藥物組合及其應用
本申請主張申請日為2021/7/27的中國專利申請2021108530241、申請日為2022/7/13的中國專利申請202210828298X的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於生物醫藥技術領域，具體涉及一種藥物組合及其應用。
惡性腫瘤是目前致死率最大的疾病之一，常規治療手段如手術切除、放療和化療等手段較多應用於腫瘤治療中，但目前這些手段在治療腫瘤中有其侷限性，且很難徹底治癒腫瘤，尤其是一些轉移型惡性腫瘤。程式性死亡受體1 (programmed death 1，PD-1)或程式性死亡配體1 (programmed death-ligand 1，PD-L1)等免疫檢查點抑制劑不同於直接清除腫瘤的傳統治療手段，而是透過提高身體自體的免疫系統功能發揮毒殺腫瘤的作用。目前經FDA批准上市的多種標靶PD-1的阻斷抗體(包括Pembrolizumab、Nivolumab等)已在多種固態腫瘤和血液系統惡性疾病中彰顯出卓越的療效，其最大優勢是在患者中產生持久反應，並帶來長期生存。
免疫檢查點抑制劑的作用機理如下：腫瘤細胞上的PD-L1與T細胞上的PD-1之間發生相互作用，降低了T細胞功能信號，從而阻止免疫系統發現並攻擊腫瘤細胞。阻斷PD-L1與PD-1之間的信號途徑可以防止腫瘤細胞以這種方式逃脫免疫系統(如圖1所示，圖片來源於2015年Terese winslow)，從而達到毒殺腫瘤的效果。
目前，針對PD-1與PD-L1的標的抑制劑，如Nivolumab、Atezolizumab、Pembrolizumab、Durvalumab等，已在黑色素瘤、腎癌、肺癌等惡性腫瘤的免疫治療中取得了良好的效果。
雖然針對PD-1標的的抑制劑在多種惡性腫瘤的治療中取得良好的效果，但是該免疫療法存在的缺陷不容忽視。其一，PD-1標靶抑制劑的有效患者人群比率較低，在臨床中，PD-1抑制劑僅對約20%左右的癌症患者有效。其二，對於有效的病人，在用藥一段時候後出現抗藥。抗藥機制主要有：腫瘤微環境的免疫抑制性、PD-L1媒介的其他信號途徑的活化(如STAT3等)、活化其他免疫檢查點等。腫瘤免疫治療目前仍然面臨許多重要障礙。如何提高PD-1標的抑制劑的有效率以及解決PD-1抗藥，成為當前免疫治療的研究熱點(參見“Immuno-oncology agent IPI-549 is a modulator of P-glycoprotein (P-gp, MDR1, ABCB1)-mediated multidrug resistance (MDR) in cancer: In vitro and in vivo”)。
磷脂醯肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)在細胞生長、發育、分裂、分化和凋亡等過程中發揮重要作用，與腫瘤的發生、發展密切相關。PI3K有多種亞型，其中PI3Kα、PI3Kβ在多種細胞中表現，而PI3Kδ、PI3Kγ則只在免疫系統中表現。PI3K及其下游分子信號蛋白激酶B (Akt)/雷帕黴素標靶蛋白(mTOR)所組成的信號途徑在細胞增殖、存活、血管生成以及免疫調節中發揮著關鍵作用。FDA獲批的PI3Kδ抑制劑Idelalisib抑制PI3Kδ的IC 50達到2.5 nM (參考文獻：Lannutti BJ, et al. CAL-101, a p110 delta selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K signaling and cellular viability Blood, 2011, 117(2), 591-594.)。因此，對PI3K媒介的信號途徑進行抑制將有助於增強免疫系統的抗腫瘤效應，具有廣闊的應用前景。
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中PD-1抑制劑的抗藥性和標的抑制效率的缺陷，提供一種藥物組合及其應用。本發明聯用PI3K抑制劑和PD-1抑制劑，有效提高了PD-1的腫瘤抑制效果，具有較好的臨床應用前景。
本發明透過以下技術方案解決上述問題。
本發明的第一方面提供一種藥物組合，所述藥物組合包括PI3K抑制劑和免疫檢查點抑制劑； 所述PI3K抑制劑選自如式(I)所示的化合物、linperlisib、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、buparlisib、taselisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805和HEC68498及其藥學上可接受的鹽；所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1抑制劑； (I)； 其中，E選自任選被R 3取代的C 1-6烷基、C 3-10環烴基或C 3-10雜環烴基； L選自-C(R 3)(R 3)-、-C(=O)N(R a)-、-N(R a)-、-C(=NR a)-、-S(=O) 2N(R a)-、-S(=O)N(R a)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-N(R a)C(=O)N(R a)-，Q選自單鍵或-C(R 3)(R 3)-； A選自N或C(R 3)； X、Y、Z中的0或1個選自N，其餘選自C(R 3)； 所述C 3-10雜環烴基中的“雜”表示雜原子或雜原子團，分別獨立地選自-C(=O)N(R a)-、-N(R a)-、-C(=NR a)-、-S(=O) 2N(R a)-、-S(=O)N(R a)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-N(R a)C(=O)N(R a)-； m 1選自0、1、2或3； R 1-3分別選自H、F、Cl、Br、I、CN、OR a、N(R b)(R c)、任選被R d取代的C 1-3烷基、 、 、 、 、 ； D 1選自單鍵、-C(R e)(R e)-、-C(=O)N(R a)-、-N(R a)-、-C(=NR a)-、-S(=O) 2N(R a)-、-S(=O)N(R a)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-N(R a)C(=O)N(R a)-； D 2選自-C(R a)(R a)-； n選自1、2、3、4、5或6； R a、R b、R c分別獨立地選自H、任選被R d取代的C 1-6烷基或C 3-6環烷基； R e選自H、任選被R d取代的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基、任選被R d取代的C 3-6環烷基或C 3-6環烷氧基； R d選自F、Cl、Br、I、CN、OH、CHO、COOH、CH 3、CF 3、CH 3O、CH 3CH 2O，R d的數目選自0、1、2或3； 任選地，任意兩個R 1之間、同一個D 2中的R a與R a之間、兩個D 2之間、或R a與一個D 2之間共同連接到同一碳原子或氧原子上形成一個或兩個3、4、5或6元碳環或氧雜環，其中氧原子的數目為1或2。
在本發明的一些實施方案中，所述PI3K抑制劑為如式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，E選自被R 3取代的C 1-6烷基或C 3-6環烷基，R 3的數目選自0、1、2或3，或者E選自 、 、 、 或 ， 其中， G 1 ～ 5中的0、1、2或3個選自N，其餘選自C(R 3)； G 6選自-C(R 3)(R 3)-、-C(=O)N(R 3)-、-N(R 3)-、-C(=NR 3)-、-S(=O) 2N(R 3)-、-S(=O)N(R 3)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-N(R 3)C(=O)N(R 3)-； G 7 ～ 9中的0、1或2個選自N，其餘選自C(R 3)； G 10 ～ 16中的0、1、2、3或4個選自N，其餘選自C(R 3)； G 17選自N或者C(R 3)； G 18 ～ 22中的0、1、2或3個選自-C(=O)N(R 3)-、-N(R 3)-、-C(=NR 3)-、-S(=O) 2N(R 3)-、-S(=O)N(R 3)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-N(R 3)C(=O)N(R 3)-，其餘選自-C(R 3)(R 3)-； 其餘變量如上定義。
在本發明一些具體的實施方案中，所述PI3K抑制劑如式(Ia)所示： (Ia)。
本發明中，所述PI3K抑制劑還可為本領域常規，例如標靶I類PI3K的抑制劑；所述I類PI3K的抑制劑可為pan-PI3K抑制劑，或者標靶具體亞型的PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ或PI3Kγ抑制劑。
在本發明的一些實施方案中，所述PD-1/PD-L1抑制劑為PD-1/PD-L1抗體或其抗原結合片段。
在本發明的一些實施方案中，所述PD-1/PD-L1抗體為鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。
在本發明的一些實施方案中，所述PD-1抑制劑選自Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Nofazinlimab (CS1003)、MAX-10181、IMMH-010、INCB086550、RMP1-14和GS-4224，所述PD-L1抑制劑選自Atezolizumab、Durvalumab、Sugemalimab (CS1001)和Avelumab。
在本發明的一些具體實施方案中，所述藥物組合中，所述PI3K抑制劑選自如式(I)所示的化合物和samotolisib；所述PD-1抑制劑選自Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Sintilimab、Camerelizumab、Tislelizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、CS1003、MAX-10181、IMMH-010、INCB086550、RMP1-14和GS-4224；所述PD-L1抑制劑選自Atezolizumab、Durvalumab、Sugemalimab (CS1001)和Avelumab。
在本發明的一些具體實施方案中，所述藥物組合中，所述PI3K抑制劑為如式(I)所示的化合物，所述PD-1抑制劑為Nivolumab。
在本發明的一些具體實施方案中，所述藥物組合中，所述PI3K抑制劑為如式(Ia)所示的化合物，所述PD-1抑制劑為Nivolumab。
本發明中，所述抗體可以是特異性識別和結合抗原的完整的抗體及其任何抗原結合片段或其單鏈。因此術語“抗體”包括分子中含有具有與抗原結合的生物學活性的免疫球蛋白分子的至少一部分的含蛋白質或胜肽。“抗原結合片段”是抗體的一部分，例如F(ab’) 2、F(ab) 2、Fab'、Fab、Fv、scFv等。
在本發明的一些實施方案中，所述藥物組合還包括藥學上可接受的載劑。
本發明中，所述藥學上可接受的載劑可為本領域常規，通常是任何類型的無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包覆材料或製劑輔助劑。
在本發明一些實施方案中，所述藥學上可接受的載劑為藥用佐劑。
本發明的第二方面提供一種如第一方面所述的藥物組合在製備治療疾病的藥物中的應用。
在本發明一些較佳實施方案中，所述疾病包括血液惡性腫瘤或固態惡性腫瘤。
在本發明一些更佳實施方案中，所述血液惡性腫瘤為淋巴瘤；所述固態惡性腫瘤為肝癌或腸癌。
在本發明一些具體實施方案中，所述腸癌為結腸癌或直腸癌。
在腫瘤微環境中，調節性T細胞(regulatory T cells, Treg)、髓源性抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSC)等細胞產生一個免疫抑制環境，顯著減弱免疫系統的抗腫瘤效應。PI3Kδ抑制劑對腫瘤微環境中調節性T細胞(regulatory t cell, Treg cell)的增殖有明顯抑制作用。而PI3Kγ對腫瘤微環境中的髓源性抑制細胞(MDSC)的調控具有重要的意義。因此，PI3K抑制劑可透過抑制腫瘤微環境中的免疫抑制細胞增殖、調控腫瘤微環境中的髓源性抑制細胞來解決PD-1/PD-L1抑制劑抗藥的問題和提高PD-1/PD-L1標的抑制劑的有效率。
本發明的第三方面提供了一種藥物組合在製備治療疾病的藥物中的應用；所述藥物組合包括PI3K抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑；其中，所述PD-1/PD-L1抑制劑如第一方面所述，所述PI3K抑制劑選自eganelisib、idelalisib和parsaclisib；所述疾病如第二方面所定義。
在本發明一些較佳的實施方案中，所述PD-1抑制劑選自Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Nofazinlimab (CS1003)、MAX-10181、IMMH-010、INCB086550、RMP1-14和GS-4224，所述PD-L1抑制劑選自Atezolizumab、Durvalumab、Sugemalimab (CS1001)和Avelumab。
本發明的第四方面提供一種套裝藥盒，所述套裝藥盒包括藥盒A和藥盒B；其中，所述藥盒A包括PI3K抑制劑，所述藥盒B包括免疫檢查點抑制劑；所述PI3K抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑如第一方面或如第三方面所述。
在本發明一些實施方案中，所述藥盒A與藥盒B同時施用或分開施用。
在本發明一些實施方案中，所述套裝藥盒還包括藥盒C，所述藥盒C包括其他治療劑。
在本發明一些較佳實施方案中，所述藥盒A、藥盒B和藥盒C同時施用或分開施用。
所述治療劑可為與所述藥盒A中的PI3K抑制劑和所述藥盒B中的免疫檢查點抑制劑具有協同作用的治療劑；例如，所述治療劑可為細胞激素/膜蛋白抗體。
本發明的第五方面提供一種套組，所述套組包括如第一方面所述的藥物組合或如第三方面所述的應用中的藥物組合。
本發明的第六方面提供一種給藥裝置，所述給藥裝置包含：(1)用於對有需要的受試者施用如第一方面所述的藥物組合、或如第三方面所述的應用中的藥物組合的輸液模組，以及(2)任選的藥效監控模組。
本發明的第七方面提供一種治療疾病的方法，所述方法包括：向有需要的受試者施用如第一方面所述的藥物組合、或如第三方面所述的應用中的藥物組合或如第六方面所述的給藥裝置。
所述疾病優選如第二方面所述。
本發明的第八方面提供一種用於治療疾病的藥物組合，所述藥物組合為第一方面所述的藥物組合，或者如第三方面所述的應用中的藥物組合。
所述疾病優選如第二方面所述。
在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：
本發明的如式(I)所示化合物對PI3Kδ和PI3Kγ激酶都具有較高的抑制作用；其中，如式(I)所示化合物對PI3Kδ的抑制效果Idelalisib(抑制PI3Kδ IC 50為2.5 nM)的13倍以上。
本發明的藥物組合透過聯用PI3K抑制劑和PD-1標的抑制劑，有效提高了對腫瘤的抑制作用，解決了PD-1/PD-L1抑制劑抗藥性的問題。
具體實施方式
下面透過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。 實施例 11、研究目的：評價化合物I聯合anti-PD1抗體在鼠源結腸癌CT26細胞株皮下同種移植雌性BalB/c小鼠動物模型中的抗腫瘤作用。
所述化合物I如式(Ia)所示： (Ia)
所述化合物I的製備參見中國專利CN105461712B；
本實施例使用的anti-PD1抗體為Leinco的anti-PD-1 (RMP1-14)。 2、實驗模型：鼠源結腸癌CT26細胞株(購於ATCC CRL-2638)皮下同種移植雌性BalB/c小鼠模型 3.實驗動物：BalB/c小鼠，雌性，6-7週(腫瘤細胞接種時的小鼠週齡)，體重17.1-21.0 g，購自江蘇集萃藥康生物科技有限公司。 4、細胞培養：小鼠結腸癌CT26細胞體外單層培養，培養條件為RPMI1640培養基中加10% (v/v)胎牛血清，100 U/mL的青黴素和100 μg/mL的鏈黴素，37℃，5% CO 2，95%相對濕度條件下培養，一週兩次用胰蛋白酶消化繼代，當細胞處於對數生長期時，消化細胞用於接種。 5、腫瘤接種：收集指數生長期的CT26細胞，用0.2 mL的PBS重新懸浮至適合濃度後用於小鼠皮下腫瘤接種，待腫瘤平均體積約100 mm 3時，根據腫瘤大小隨機分組。 6、實驗方法：
BalB/c小鼠皮下接種CT26細胞，建立同種移植腫瘤模型。試驗分為溶劑對照組、抗體anti-PD1組、測試藥物化合物I組、測試藥物化合物I與抗體anti-PD1聯合組，每組8隻。溶劑對照組腹腔注射給藥，一週給藥兩次，共給藥五次；抗體anti-PD1腹腔注射給藥，一週給藥兩次，共給藥五次；測試藥物化合物I口服灌胃給藥，每天給藥一次；測試藥物化合物I與抗體anti-PD1聯合組，測試藥物化合物I口服灌胃給藥，每天給藥一次，共給藥35天，同時抗體anti-PD1腹腔注射給藥，一週給藥兩次，共給藥10次。給藥32天後，獲得腫瘤生長曲線並分析(如圖2所示)。詳細給藥方案如表1所示。 表1 給藥方案
組別 動物數量 藥物 劑量(mg/kg) 給藥體積(µL/g) 給藥途徑 給藥頻率
1 8 溶劑對照組 - 10 腹腔 每週2次，共給藥5次
2 8 anti-PD1 a 10 10 腹腔 每週2次，共給藥5次
3 8 化合物I b 0.2 10 灌胃 每天1次，29天
4 8 化合物I b 0.2 10 灌胃 每天1次，35天
anti-PD1 a 10 10 腹腔 每週2次，共給藥10次
備註： 1)溶劑對照組為生理鹽水； 2)a，所用溶媒為PBS； 3)b，所用溶媒為1% DMSO+99% (1%甲基纖維素)。 7、實驗結果：在分組後第14天，anti-PD1組與溶劑對照組未顯示出統計學差異(p=0.767)，此鼠源結腸癌CT26腫瘤模型顯示出對anti-PD1抗體抗藥。化合物I (p＜0.001)單獨給藥以及聯合anti-PD1 (p＜0.001)在鼠源結腸癌CT26腫瘤模型中與對照組相比較存在顯著腫瘤抑制差異。在分組後第28天，藥物化合物I聯合anti-PD1治療組與化合物I組相比較存在顯著的腫瘤抑制差異(p＜0.001)。 8、實驗結論：在anti-PD-1抗體抗藥的鼠源結腸癌CT26腫瘤模型中，聯用化合物I可顯著提高anti-PD1抗體的藥效。 實施例 21、研究目的：探索化合物I聯合anti-PD1抗體在荷瘤小鼠模型中的藥理。本實施例使用的anti-PD1抗體為Leinco的anti-PD-1 (RMP1-14)。 2、細胞模型：小鼠淋巴瘤A20細胞株皮下同種移植雌性BalB/c模型 3、實驗動物：BalB/c小鼠，雌性，7-8週(腫瘤細胞接種時的小鼠週齡)，平均體重19.3 g，購自上海靈暢生物科技有限公司。 4、細胞培養：小鼠淋巴瘤A20細胞(購於ATCC TIB-208)體外單層培養，培養條件為RPMI1640培養基中加10%胎牛血清，100 U/mL的青黴素和100 μg/mL的鏈黴素，37℃，5% CO 2，95%相對濕度條件下培養，一週兩次用胰蛋白酶消化繼代，當細胞處於對數生長期時，消化細胞用於接種。 5、腫瘤接種：收集指數生長期的A20細胞，0.2 mL的PBS重新懸浮至適合濃度後用於小鼠皮下腫瘤接種，待腫瘤平均體積約100 mm 3時，根據腫瘤大小隨機分組。 6、實驗方法：
1)BalB/c小鼠皮下接種A20細胞，建立同種移植腫瘤模型。試驗分為溶劑對照組、抗體anti-PD1組、測試藥化合物I組、化合物I與抗體anti-PD1聯合組，抗體anti-PD1腹腔注射給藥，一週給藥兩次，測試藥化合物I口服灌胃給藥，每天給藥一次。溶媒和具體給藥方案見表4及備註部分。分組給藥七天後，取各組腫瘤用於流式細胞術(FACS)檢測分析免疫細胞絕對細胞數，包括MDSC、Treg等。
2)抗體資訊：CD45 (購於Biolegend）、CD3 (購於BD)、CD4 (購於Biolegend)、CD8 (購於eBiosciences)、Foxp3 (購於eBiosciences)、CD11b (購於Biolegend)、F4/80 (購於Biolegend)、I-A/I-E (購於Biolegend)、CD206 (購於Biolegend)、Ly-6G (購於BD)、Ly-6C (購於Biolegend)、CD19 (購於Biolegend)、CD25 (購於BD)和L/D (購於eBiosciences)。 7、實驗結果：
在分組後第七天，相對於anti-PD1治療組，化合物Ⅰ與抗體anti-PD1聯合治療後顯著降低了小鼠腫瘤中的Treg細胞(p=0.0022)。相對於溶劑對照組和anti-PD1單藥治療組，化合物Ⅰ治療組能夠顯著降低瘤內的M-MDSC細胞(p=0.0022和p=0.0087)。具體實驗結果見圖3和圖4。 8、實驗結論：
此鼠源淋巴瘤A20腫瘤模型顯示出對anti-PD1抗體抗藥。在皮下同種移植BalB/c小鼠模型中，化合物Ⅰ可顯著抑制腫瘤中免疫抑制性細胞Treg和M-MDSC。 實施例 31、研究目的：化合物I體外對PI3Kδ和PI3Kγ酶活性的抑制作用。 2、實驗材料：
(1)主要儀器：Envision (PerkinElmer - 2104)
(2)主要試劑：ADP-Glo激酶套組(購於Promega)、PI3Kδ (P110δ/P85α)(購於Millipore)、PI3Kγ (P120γ)(購於Millipore)。 3、實驗方法：
1)準備緩衝鹽溶液：用超純水配製終濃度為500 mM HEPES、500 mM NaCl、30 mM MgCl 2pH 7.5的10×緩衝鹽溶液，4℃保存備用。臨用前稀釋為3.33×緩衝鹽溶液，並加入BSA，終濃度為0.333 mg/mL。
2)準備100×參考化合物(化合物I)，起始濃度為100 nM，進行3倍遞減稀釋10個濃度並轉移50 nL/孔至對應384微孔盤中，對照組中，分別加入50 nL/孔DMSO。
3)用3.33×緩衝鹽溶液配製3.33×PI3K終濃度的溶液，PI3Kδ終濃度為0.25 nM，PI3Kγ終濃度為0.4 nM。配製3.33×PIP2:3PS終濃度的溶液，與酶溶液1:1體積比混合後，3 μL/孔，加入384微孔盤中，完全抑制對照組加入緩衝鹽溶液/PIP2:3PS混合液。混勻，離心，23℃條件下培育20分鐘。
4)取出384微孔盤，用超純水配製2.5×ATP終濃度的溶液，終濃度分別為40 μM (PI3Kδ)，及25 μM (PI3Kγ)，2 μL/孔，加入384微孔盤中，混勻，離心，23℃條件下培育120分鐘，加入5 μL/孔ADP-Glo試劑，混勻，離心，23℃條件下培育60分鐘。加入10 μL/孔激酶檢測試劑，混勻，離心，23℃條件下培育30分鐘，使用Envision，讀取冷光值。 4、實驗結果：
試驗採用ADP-Glo化學發光法作為酶活性檢測方法，測定了受試化合物I對PI3Kδ和PI3Kγ酶活性的抑制作用。檢測結果如表2所示。 表2化合物I對PI3K激酶的活性抑制檢測結果(IC 50，mean±SD)
化合物名稱 酶 化合物I
(N=3)
PI3Kδ IC 50(nM) 0.18±0.01
PI3Kγ IC 50(nM) 0.29±0.02
5、實驗結論：本試驗測定了受試化合物I對兩個PI3K激酶PI3Kδ和PI3Kγ酶活性的抑制作用。試驗結果顯示化合物I對PI3Kδ和PI3Kγ激酶都具有較高的抑制作用。 實施例 41、研究目的：化合物I對人Treg細胞的體外藥效學實驗 2、實驗材料：Human naïve CD4 isolation kit (購於Stem cell)、X-VIVO medium (購於Lonza Bioscience)、anti-human CD3 (購於eBioscience)，anti-human CD28 (購於eBioscience)、Human IL-2 protein (購於R&D Systems)、TGF-b1 (購於R&D Systems)、Live/Dead Fixable Near-IR Dead Cell Stain Kit (購於Life technologies)、anti-Human CD4 (購於BD Biosciences)、anti-Human CD25 (購於BD Horizon)、anti-Human Foxp3 (購於BD Biosciences)、Idelalisib (購於上海陶素生化科技有限公司)。 3、實驗方法：
1)用10 μg/mL的anti-human CD3塗覆96孔細胞培養盤，每孔50 μL，37℃培育三小時後用X-VIVO medium洗滌。
2)復甦人周邊血液單核細胞(購於Hemacare)，用CellTrace Violet(CTV)對細胞進行染色。
3)染色後，用Human naïve CD4 isolation kit分離出Human Naive CD4+ T Cell。
4)細胞培養基中加入IL-2 (10 ng/mL)、CD28 (2 μg/mL)和 TGF-b (1 ng/mL)，同時加入不同濃度的待測化合物。
5)化合物培育五天後，用流式細胞儀檢測CD4、CD25和Foxp3，將CD4、CD25和Foxp3陽性計數，與DMSO對照組對比計算出相對存活率和IC 50。 4、實驗結果：
試驗採用流式細胞儀方法，測定了受試化合物I對人Treg細胞的體外藥效學實驗。檢測結果如圖5的A、B和表3所示。 表3：化合物對人Treg細胞的活性抑制檢測結果(IC 50)
化合物 IC 50(nM)
化合物I 0.01
Idelalisib 31.72
5、實驗結論：本試驗測定了受試化合物I和Idelalisib對人Treg細胞活性的抑制作用。試驗結果顯示化合物I對人Treg細胞活性有顯著地抑制作用，IC 50為0.01 nM。相比PI3Kδ抑制劑Idelalisib，化合物I對人Treg細胞抑制活性是其3172倍。 實施例 51、研究目的：評價化合物I聯合人源anti-PD1抗體藥物Nivolumab在鼠源結腸癌CT26細胞株皮下同種移植人源化hPD-1 sKI HuGEMM BalB/c小鼠動物模型中的抗腫瘤作用。
抗體anti-PD1的來源：人源anti-PD1抗體藥物Nivolumab的來源(購於歐狄沃，批次：ACA4299)。 2、實驗模型：鼠源結腸癌CT26細胞株(購於ATCC CRL-2638)皮下同種移植雌性hPD-1 sKI HuGEMM BalB/c模型。 3、實驗動物：hPD-1 sKI HuGEMM BALB/c小鼠，雌性，6-8週(腫瘤細胞接種時的小鼠週齡)，體重17.1-21.0 g，購自江蘇集萃藥康生物科技有限公司。 4、細胞培養：小鼠結腸癌CT26細胞體外單層培養，培養條件為RPMI1640培養基中加10% (v/v)胎牛血清，100 U/mL的青黴素和100 μg/mL的鏈黴素，37℃，5%CO 2，95%相對濕度條件下培養，一週兩次用胰蛋白酶消化繼代，當細胞處於對數生長期時，消化細胞用於接種。 5、腫瘤接種：收集指數生長期的CT26細胞，用0.1 mL的PBS重新懸浮至適合濃度後用於小鼠皮下腫瘤接種，待腫瘤平均體積約80 mm 3時，根據腫瘤大小隨機分組。 6、實驗方法：
hPD-1 sKI HuGEMM BalB/c小鼠皮下接種CT26細胞，建立同種移植腫瘤模型。試驗分為溶劑對照組、人源抗體anti-PD1 (Nivolumab)組、測試藥物化合物I與人源抗體anti-PD1 (Nivolumab)聯合組，每組5隻，詳細給藥方案如表4所示。給藥14天後，獲得腫瘤生長曲線及分析(如圖6所示)。 表4 給藥方案
組別 動物數量 藥物 劑量(mg/kg) 給藥體積(µL/g) 給藥途徑 給藥頻率
1 5 溶劑對照組 - 10 腹腔 每週2次，共給藥5次
2 5 Nivolumaba 10 10 腹腔 每週2次，共給藥5次
3 5 化合物I b 0.2 10 灌胃 每天1次，15天
Nivolumaba 10 10 腹腔 每週2次，共給藥5次
備註： 1)溶劑對照組為生理鹽水； 2)a，所用溶媒為PBS； 3)b，所用溶媒為1% DMSO+99% (1%甲基纖維素)。 7、實驗結果：在分組後第14天，Nivolumab組與溶劑對照組未顯示出統計學差異(p=0.478)，此鼠源結腸癌CT26腫瘤模型顯示出對Nivolumab抗體抗藥。化合物I聯合Nivolumab (p＜0.001)在鼠源結腸癌CT26腫瘤模型中與對照組相比較存在顯著腫瘤抑制差異。藥物化合物I聯合Nivolumab治療組與Nivolumab治療組相比較存在顯著的腫瘤抑制差異(p＜0.001)。 8、實驗結論：在Nivolumab抗體抗藥的鼠源結腸癌CT26腫瘤hPD-1 sKI Hu GEMM BALB/c小鼠模型中，聯用化合物I可顯著提高Nivolumab抗體的藥效。 實施例 61、研究目的：評價samotolisib (LY3023414，CAS 號：1386874-06-1)聯合鼠源anti-PD1抗體在小鼠淋巴瘤A20細胞株皮下同種移植BALB/c小鼠動物模型中的抗腫瘤作用。
本實施例使用的anti-PD1抗體為Leinco的anti-PD-1 (RMP1-14)。 2、實驗模型：小鼠淋巴瘤A20細胞株(購於ATCC TIB-208)皮下同種移植雌性BalB/c模型 3、實驗動物：BALB/c小鼠，雌性，6-7週(腫瘤細胞接種時的小鼠週齡)，體重16.8-20.6 g，購自上海靈暢生物科技有限公司。 4、細胞培養：小鼠淋巴瘤A20細胞體外單層培養，培養條件為RPMI1640培養基中加10% (v/v)胎牛血清，100 U/mL的青黴素和100 μg/mL的鏈黴素，37℃，5%CO 2，95%相對濕度條件下培養，一週兩次用胰蛋白酶消化繼代，當細胞處於對數生長期時，消化細胞用於接種。 5、腫瘤接種：收集指數生長期的A20細胞，用0.1 mL的PBS重新懸浮至適合濃度後用於小鼠皮下腫瘤接種，待腫瘤平均體積約100 mm 3時，根據腫瘤大小隨機分組。 6、實驗方法：
BalB/c小鼠皮下接種A20細胞，建立同種移植腫瘤模型。試驗分為溶劑對照組、抗體anti-PD1組、測試藥物samotolisib與抗體anti-PD1聯合組，每組5隻，詳細給藥方案如表6所示。腫瘤生長曲線及分析(如圖7所示)。 表6 給藥方案
組別 動物數量 藥物 劑量(mg/kg) 給藥體積(µL/g) 給藥途徑 給藥頻率
1 5 溶劑對照組 - 10 腹腔 每週2次，共給藥5次
2 5 anti-PD1 a 10 10 腹腔 每週2次，共給藥5次
3 5 samotolisib b 0.2 10 灌胃 每天1次，15天
anti-PD1 a 10 10 腹腔 每週2次，共給藥5次
備註： 1)溶劑對照組為生理鹽水； 2)a，所用溶媒為PBS； 3)b，所用溶媒為2% (w/v) PVP K30的0.01N HCl溶液。 7、實驗結果：在分組後第14天，鼠源anti-PD1組與溶劑對照組未顯示出統計學差異(p=0.841)，此鼠源淋巴瘤A20腫瘤模型顯示出對鼠源anti-PD1抗體抗藥。samotolisib聯合鼠源anti-PD1在鼠源淋巴瘤A20腫瘤模型中與對照組相比較存在顯著腫瘤抑制差異(p＜0.05)。溶劑對照組平均腫瘤體積為3005.01 mm 3，anti-PD-1治療組和samotolisib聯合anti-PD-1治療組平均腫瘤體積分別為2169.65 mm 3和1268.94 mm 3，相對腫瘤抑制率TGI(%)為25.33%和57.75%。 8、實驗結論：在鼠源淋巴瘤A20腫瘤同種移植瘤BALB/c小鼠模型中，聯用samotolisib (LY3023414)可顯著提高anti-PD1抗體的藥效。 實施例 71、研究目的：評價化合物I聯合anti-PD1抗體在鼠源肝癌H22細胞株皮下同種移植雌性BalB/c小鼠模型中的抗腫瘤作用。 2、實驗模型：鼠源肝癌H22細胞株(CCTCC，GDC091)皮下同種移植雌性BalB/c小鼠模型。本實施例使用的anti-PD1抗體為購自BioXcell的anti-PD1抗體。 3、實驗動物：BalB/c小鼠，雌性，6-8週(腫瘤細胞接種時的小鼠週齡)，體重17-20 g，購自浙江維通利華實驗動物技術有限公司。 4、細胞培養：小鼠肝癌H22細胞體外單層培養，培養條件為RPMI1640培養基中加10% (v/v)胎牛血清，100 U/mL的青黴素和100 μg/mL的鏈黴素，37℃，5%CO 2，95%相對濕度條件下培養，一週兩次用胰蛋白酶消化繼代，當細胞處於對數生長期時，消化細胞用於接種。 5、腫瘤接種：收集指數生長期的H22細胞，用0.1 mL的PBS重新懸浮至適合濃度後用於小鼠皮下腫瘤接種，待腫瘤平均體積約80 mm 3時，根據腫瘤大小隨機分組。 6、實驗方法：BalB/c小鼠皮下接種H22細胞，建立同種移植腫瘤模型。試驗分為溶劑對照組、抗體anti-PD1組、測試藥物化合物I組、測試藥物化合物I與抗體anti-PD1聯合組，每組6隻。給藥15次後，獲得腫瘤生長曲線並分析(如圖8所示)。詳細給藥方案如表7所示。 表7 給藥方案
組別 動物數量 藥物 劑量(mg/kg) 給藥體積(µL/g) 給藥途徑 給藥頻率
1 6 溶劑對照組 - 10 腹腔 每週2次，共給藥5次
2 6 anti-PD1 a 10 10 腹腔 每週2次，共給藥5次
3 6 化合物I b 0.2 10 灌胃 每天1次，15次
4 6 化合物I b 0.2 10 灌胃 每天1次，15次
anti-PD1 a 10 10 腹腔 每週2次，共給藥5次
備註： 1)溶劑對照組為生理鹽水； 2)a，所用溶媒為PBS； 3)b，所用溶媒為1% DMSO+99% (1%甲基纖維素)。 7、實驗結果：
在分組後第14天，與溶劑對照組對比，anti-PD1組和化合物I組分別未顯示出統計學差異(p=0.712和p=0.409)，此鼠源肝癌(H22)腫瘤模型顯示出對anti-PD1抗體抗藥。化合物I聯合anti-PD1組與對照組相比較存在顯著腫瘤抑制差異(p=0.027)。 8、實驗結論：在anti-PD-1抗體抗藥的鼠源肝癌H22腫瘤模型中，聯用化合物I可顯著提高anti-PD1抗體的藥效。 實施例 81、研究目的：評價化合物I聯合anti-PD1抗體在鼠源淋巴瘤A20細胞株皮下同種移植雌性BalB/c小鼠模型中的抗腫瘤作用。
本實施例使用的anti-PD1抗體為Leinco的anti-PD-1 (RMP1-14)。 2、實驗模型：鼠源淋巴瘤A20細胞(源於ATCC，TIB-208)皮下同種移植雌性BalB/c小鼠模型。 3、實驗動物：BalB/c小鼠，雌性，6-7週(腫瘤細胞接種時的小鼠週齡)，平均體重17.6 g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司。 4、細胞培養：小鼠淋巴瘤A20細胞體外單層培養，培養條件為RPMI1640培養基中加10%胎牛血清，100 U/mL的青黴素和100 μg/mL的鏈黴素，37℃，5% CO 2，95%相對濕度條件下培養，一週兩次用胰蛋白酶消化繼代，當細胞處於對數生長期時，消化細胞用於接種。 5、腫瘤接種：收集指數生長期的A20細胞，0.2 mL的PBS重新懸浮至適合濃度後用於小鼠皮下腫瘤接種，待腫瘤平均體積約100 mm 3時，根據腫瘤大小隨機分組。 6、實驗方法：
BalB/c小鼠皮下接種A20細胞，建立同種移植腫瘤模型。試驗分為溶劑對照組、抗體anti-PD1組、測試藥物化合物I組、測試藥物化合物I與抗體anti-PD1聯合組，每組6隻。腫瘤生長曲線如圖9所示。詳細給藥方案如表8所示。 表8 給藥方案
組別 動物數量 藥物 劑量(mg/kg) 給藥體積(µL/g) 給藥途徑 給藥頻率
1 6 溶劑對照組 - 10 腹腔 每週2次，共給藥6次
2 6 anti-PD1 a 10 10 腹腔 每週2次，共給藥6次
3 6 化合物I b 0.2 10 灌胃 每天1次，18次
4 6 化合物I b 0.2 10 灌胃 每天1次，18次
anti-PD1 a 10 10 腹腔 每週2次，共給藥6次
備註： 1)溶劑對照組為生理鹽水； 2)a，所用溶媒為PBS； 3)b，所用溶媒為1% DMSO+99% (1%甲基纖維素)。 7、實驗結果：
在分組後第17天，anti-PD-1組和化合物Ⅰ組與溶劑對照組相比無顯著性差異(p=0.461和0.352)，此鼠源淋巴瘤A20腫瘤模型中顯示出對anti-PD1抗體和化合物Ⅰ抗藥。化合物Ⅰ聯合anti-PD-1相較對照組統計學上有顯著性差異(p=0.004)。 8、實驗結論：在anti-PD-1抗體抗藥的鼠源淋巴瘤A20腫瘤模型中，聯用化合物I可顯著提高anti-PD1抗體的藥效。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
圖1為背景技術示意圖。
圖2為實施例1結果示意圖。
圖3為實施例2腫瘤中T-reg的細胞結果示意圖。
圖4為實施例2腫瘤中M-MDSC的細胞結果示意圖。
圖5為實施例4結果示意圖； 圖中：A為化合物I，B為Idelalisib。
圖6為實施例5結果示意圖。
圖7為實施例6結果示意圖。
圖8為實施例7結果示意圖。
圖9為實施例8結果示意圖。

Claims (10)

  1. 一種藥物組合，其特徵在於，所述藥物組合包括PI3K抑制劑和免疫檢查點抑制劑；所述PI3K抑制劑選自如式(Ia)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽；所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1抗體；
    Figure 111128210-A0305-02-0032-1
  2. 如請求項1所述的藥物組合，其特徵在於，所述PD-1/PD-L1抗體為鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。
  3. 如請求項1所述的藥物組合，其特徵在於，所述PD-1/PD-L1抗體選自Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Sintilimab、Camerelizumab、Tislelizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、CS1003、RMP1-14和CS1001。
  4. 如請求項3所述的藥物組合，其特徵在於，所述PD-1抗體為Nivolumab。
  5. 如請求項1所述的藥物組合，其特徵在於，所述藥物組合還包括藥學上可接受的載劑。
  6. 一種如請求項1~5任一項所述的藥物組合在製備治療血液惡性腫瘤或固態惡性腫瘤的藥物中的應用。
  7. 如請求項6所述的應用，其特徵在於，所述血液惡性腫瘤為淋巴瘤。
  8. 如請求項6所述的應用，其特徵在於，所述固態惡性腫瘤為肝癌或腸癌。
  9. 如請求項8所述的應用，其特徵在於，所述腸癌為結腸癌。
  10. 一種套裝藥盒，其特徵在於，所述套裝藥盒包括藥盒A和藥盒B；其中，所述藥盒A包括PI3K抑制劑，所述藥盒B包括免疫檢查點抑制劑；所述PI3K抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑如請求項1~4任一項所定義。
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