TWI868079B

TWI868079B - 作為ｇａｂａａａ５受體調節子的雙環衍生物

Info

Publication number: TWI868079B
Application number: TW108135172A
Authority: TW
Inventors: 吉爾治薩博; 吉爾治圖洛斯; 奧利佛艾利亞斯; 班奈迪克卡洛伊; 彼德艾德伊; 蓋伯卡帕斯
Original assignee: 匈牙利商羅特格登公司
Priority date: 2018-09-28
Filing date: 2019-09-27
Publication date: 2025-01-01
Also published as: KR20210086631A; JP7480128B2; AU2019346147A1; AR116549A1; EA202190857A1; TW202035403A; WO2020065597A1; JP2022502366A; AU2019346147B2; US12370182B2; CN112805063B; BR112021005837A2; CA3113072A1; EP3856342B1; UA130217C2; HUP1800333A2; HU231223B1; CN112805063A; EP3856342A1; MX2021003670A

Abstract

本發明提供式(I)之化合物及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物及/或其前藥及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體，其對γ-胺基丁酸A受體次單元α5具有親和性及選擇性且充當為GABA_A α5負向異位調節子，藉此有用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病，提供其製備方法、包含彼等單獨或與一或多種其他活性成分組合之醫藥組成物及彼等作為藥劑之用途。

Description

作為ＧＡＢＡＡ　Ａ５受體調節子的雙環衍生物

本發明提供對γ-胺基丁酸A受體次單元α5(GABA_A α5)具有親和性及選擇性且充當為GABA_A α5負向異位調節子(GABA_A α5 NAM)的式(I)之化合物，藉此有用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病，提供其製備方法、包含彼等之醫藥組成物及彼等作為藥劑之用途。

γ-胺基丁酸(GABA)為中樞神經系統中主要的抑制性神經傳導物。對GABA敏感的受體分為兩個主要家族：配體門控GABA_A 受體及G蛋白偶合GABA_B 受體。配體門控GABA_A 受體調介哺乳動物腦中的大多數抑制性神經傳導。受體係由形成配體門控Cl^- -通道的多種次單元(α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、π、θ、ρ1-3)(Olsen和Sieghart之Pharmacol Rev 2008, 60:243-260)之五聚體裝配所組成。次單元在腦中的分布具有發育及區域上的不同。此高變異性導致抑制性神經元機制的廣泛變化且對特定的治療性干預提供可能性(Fritschy和Möhler之J Comp Neurol 1995, 359:154-194)。GABA_A 受體之生理學角色及藥理學概況強力地取決於次單元構成。對遺傳修飾型小鼠的研究證實受體次單元組成(尤其關於α亞型)很大程度上決定作用在苯并二氮呯敏感性異位調節位點(BDZ位點)上之化合物的藥理性(Rudolph和Knoflach之Nat Rev Drug Discov 2011, 10:685-697)。廣泛分布的含α1之受體調介鎮靜和健忘效應，而含α2和α3之受體負責抗焦慮、抗驚厥和肌肉鬆弛效應(Sieghart和Sperk之Curr Top Med Chem 2002, 2:795-816；Whiting等人之Drug Discov Today 2003, 8:445-450)。含α5次單元之受體(α5GABA_A Rs)優先表現在囓齒動物和靈長類動物二者的海馬中且被認為與認知功能有牽連(Wisden等人之J Neurosci 1992, 12:1040-1062；Quirck等人之Neuropharmacol 1996, 35:1331-1335；Sur等人之Brain Res 1999, 822:265-270)。該等含α5之受體主要為突觸外受體且調介持續性抑制作用(tonic inhibition)(Caraiscos等人之Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:3662-3667)。彼等對海馬及皮層主要神經元之興奮性的抑制效應可解釋α5GABA_A R在認知、學習和記憶方面的顯著效應及彼等在各種包括下列疾患方面的潛在治療效用：中風、認知損害、思覺失調症、失智相關病症或與社會認知受損相關的疾病(Soh和Lynch之Curr Drug Targets 2015, 16:735-746)。作用在BDZ-位點上的早期調節子為具有抗焦慮、鎮靜、麻醉或抗驚厥效力之GABA增強劑或具有認知增強效應之部分阻斷劑(或者稱為反向促效劑或負向異位調節子(NAM))之非選擇性化合物。GABA_A 受體促效劑及強化劑已作為臨床實施中的有效藥物特徵化(Foster和Kemp之Curr Opin Pharmacol 2006, 6:7-17)，而NAM迄今僅在動物行為實驗中及很少的人體研究中做過測試(Soh和Lynch之Curr Drug Targets 2015; 16:735-746)。結果顯示有利的活性，然而非選擇性作用在許多GABA_A 受體亞型上的藥物導致非所欲CNS副作用，如鎮靜、健忘、藥物濫用、焦慮、激動或驚厥。因此，GABA研究傾向於設計選擇性靶向特異性GABA_A 受體亞型(彼等之中的α5GABA_A R)之新藥物(Möhler之Adv Pharmacol 2015, 72:1-36)。 α5次單元之缺失揭露含α5之受體在神經可塑性(Martin等人之J Neurosci 2010, 30:5269-5282)及高頻率神經網路振盪(Glykis等人之J Neurosci 2008 28:1421-1426)中的角色，從根本上涉及注意力、訊息處理和記憶的過程。在遺傳上或藥理上降低的α5次單元功能導致囓齒動物模式之認知能力的顯著改善(Möhler和Rudolph之F1000Research , 2017 6[F1000 Faculty Rev]:101)。試管內及活體內實驗二者皆顯示GABA_A α5之負向異位調節為治療或預防其各種病理學病症或症狀之有前途的策略。α5GABA_A R之選擇性反向促效劑，亦即NGD 97-1(Bednar等人之Clin Pharmacol Ther 75, 2004 75:P30)、α5IA(WO 02/06285 A1；Dawson等人之J Pharmacol Exp Ther 2006, 316:1335-1345；Braudeau等人之J Psychopharmacol 2011, 25:1030-1042)、L-655,708(Quirck等人之Neuropharmacol 1996, 35:1331-1335；Atack等人之Neuropharmacology 2006, 51:1023-102)、α5IA-II(WO 98/50385 A1；Collinson等人之Psychopharmacology 2006; 188:619-628)、MRK-016(WO 99/67245 A1；Atack等人之J Pharmacol Exp Ther . 2009, 331:470-484)、HT-2678(Gupta等人之241^st ACS National Meeting , Anaheim, CA, March 27-31, 2011, MEDI 17)、PWZ-029(WO 2007/018660 A2；Savic等人之Brain Res 2008; 1208:150-159；Biawat, Thesis at The University of Wisconsin-Milwaukee, August 2014)、TB-21007(Chambers等人之J Med Chem 2003, 46: 2227-2240)、ONO-8590580 (Higashino等人之XXIV International Symposium on Medicinal Chemistry , Manchester, UK-August 29, 2016, Abstract P280；Kawaharada等人之J Pharm Exp Ther 2018, 366:58-65)、RO4938581(Ballard等人之Psychopharmacology 2009, 202(1-3):207-223)、RO4882224(Knust等人之Bioorg Med Chem Lett. 2009, 19:5940-5944)、巴米沙尼(basmisanil) (WO 2009/071476 A1; WO 2012/059482 A1; Hipp等人之Neuropsychiatric Electrophysiology 2016, 2(Suppl 1):A20)及選擇性α5GABA_A R競爭阻斷劑S44819(Gacsályi等人之Neuropharmacology 2017, 125:30-38)在臨床前研究中如預期般證明有效緩解認知損害而不具有促生焦慮、促驚厥或運動性副作用。α5IA之認知改善效應係在早期的試驗性研究中於健康的自願者中證實(Nutt等人之Neuropharmacology 2007, 53:810-820)。另外，巴米沙尼(以RG1662或RO5186582編號)(在與思覺失調症相關性認知損害(NCT02953639)之臨床開發中的α5選擇性化合物)導致唐氏症患者中顯著增加的高頻率γ震盪之EEG活動，表明對認知功能的潛在促進效應(Bolognani等人之67th Annu Meet Am Acad Neurol Washington, DC, April 23, 2015, Abst P6.273)。迄今未曾報導臨床測試之α5阻斷劑α5IA、S44819或巴米沙尼之CNS副作用(Atack等人之Pharmacol Therap 2010, 125:11-26；Darmani等人之J Neurosci 2016, 36:12312-12320；Wandel等人之Eur Neuropsychopharmacol 2015 25 (Suppl2):S259)。以臨床前數據及臨床發現為基礎，可預測α5-次單元選擇性負向調節子之有利的臨床概況。與非選擇性藥劑相比，由於α5GABA_A R之特定功能及分隔式CNS表現概況，終究使負向調節其功能的選擇性及溫和干預可具有治療利益。因此，對α5GABA_A R、GABA_A α5 NAM分別具有高親和性及選擇性之化合物可單獨或與一或多種其他活性成分組合用於治療或預防中樞神經系統疾患，其中疾病的症狀及/或症候群之一可能與GABA_A α5受體相關。該等疾患包括但不限於神經認知疾患(Collinson等人之JNeurosci 2002, 22:5572-5580)，諸如阿茲海默氏症(AD)(Kwakowsky等人之J Neurochem 2018, 145:374-392；Solas等人之Curr Pharm Des 2015; 21:4960-4971；Wu等人之Nat Commun 2014, 4159)、前驅性AD和輕度認知損害(Maubach之Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2003, 2:233-239)、血管性認知損害和血管性失智症(Gacsályi等人之Eur J Pharmacol 2018, 834:118-125)、額顳葉退化，包括額顳葉型失智症、進行性核上神經麻痺症和皮質基底核症候群(Murley和Rowe之Brain 2018, 5:1263-1285)、路易氏體(Lewy body)型失智症(Khundakar等人之Acta Neuropathol Commun 2016, 4:66)、年齡相關性記憶損害和認知衰退(Koh等人之Neuropharmacology 2013, 64:142-152)、與腦癌相關性認知損害，包括但不限於髓母細胞瘤(medulloblastoma) (Sengupta等人之CNS Oncol 2014, 3:245-247)、手術後失智症(Cheng等人之J Neurosci 2006, 26:3713-3720)、發炎誘導性失智症(Wang等人之Cell Rep 2012, 2: 488-496)、與疾病相關性認知損害，包括但不限於偏頭痛和緊張性頭痛(Russo等人之Am J Hum Genet 2005, 76:327-333)、多發性硬化症(Stefano和Giorgio之Brain 2015, 138:2467-2468)、帕金森氏症(Blaszczyk,Front Neurosci 2016, 10:269-277)、癲癇(Schipper等人之Mol Neurobiol 2016, 53:5252-5265)、注意力不足過動症和成人注意力不足(Bollmann等人之Transl Psychiatry 2015, 8:e589; Edden等人之Arch Gen Psychiatr y 2014, 69:750-753)或其他CNS疾病，包括但不限於創傷後壓力障礙(Lu等人之Neuronal Plast 2017, 2017:5715816)、思覺失調症(Guidotti等人之Psychopharmacology 2005, 180: 191-205)、與思覺失調症相關性陽性、陰性及/或認知症狀(Asai等人之Schizophrenia Res 2008, 99:333-340；Gill等人之Neuropsychopharmacology 2011, 36:1903-1911；Hauser等人之Mol Psychiatry 2005, 10:201-207；Redrobe等人之Psychopharmacology 2012, 221: 451-468)、雙極性情感疾患(Otani等人之Neurosci Lett 2005, 381:108-113)、泛自閉症障礙(ASD)( Mendez等人之Neuropharmacology 2013, 68:195-201)、X染色體易裂症(Curia等人之Cereb Cortex 2009, 19:1515-1520)、普瑞德-威利(Prader-Willi)症候群(Bittel等人之J Med Genet 2003, 40:568-574)、唐氏症(Braudeau等人之J Psychopharmacol 2011, 25:1030-1042；Martinez-Cue等人之J Neurosci 2013, 33: 953-966)、亨丁頓氏(Huntington)舞蹈症(Du等人之Front Mol Neurosci. 2017, 10:198)、第I型神經纖維瘤(Ribeiro等人之Cortex 2015, 64: 194-208)、睡眠障礙(Mesbah-Oskui等人之Neurotoxicol Teratol 2017, 61:115-122)、酒精中毒(Stephens等人之Eur J Pharmacol 2005, 526:240-250)、胎兒酒精症候群(Toso等人之Am J Obstet Gynecol 2006, 195:522-527)、情感疾患(Carreno等人之Int J Neuropsychopharmacol 2017, 20:504-509；Choudary等人之Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102:15653-15658；Fischell等人之Neuropsychopharmacology 2015; 40:2499-2509)、精神病疾患(Wearne等人之Neuropharmacology 2016, 111:107-118)、物質誘導性精神病疾患(Neugebauer等人之Behav Brain Res 2018, 342:11-18)、焦慮疾患(Behlke等人之Neuropsychopharmacology 2016, 41:2492-2501；Botta等人之Nat Neuroscience 2015, 18:1493-1500)、恐懼相關疾患(Botta等人之Nat Neuroscience 2015, 18:1493-1500；Crestani等人之Proc Natl Acad Sci USA 2002 , 99:8980-8985)、壓力障礙(Fischell等人之Neuropsychopharmacology 2015; 40:2499-2509)、行為或藥物成癮(Mick等人之Addict Biol 2017, 22:1601-1609)、中風(Clarkson等人之Nature 2010, 468:305-309；Lake等人之J Cereb Blood Flow Metab 2015, 35:1601-1609)、神經病性疼痛(Xiao等人之Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99:8360-8365)和發炎性疼痛(Bravo-Hernández等人之Eur J Pharmacol. 2014, 734:91-97；Munro等人之Neuropharmacology 2011, 61:121-132)。調節α5GABA_A R亦可有利於治療疾病和病症，包括但不限於支氣管收縮疾病，諸如但不限於氣喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺支氣管發育不全(Gallos等人之Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2015, 308:L931-942；Mizuta等人之Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008, 294:L1206-1216)。特別期望能夠調節α5GABA_A R之化合物為治療神經認知疾患、阿茲海默氏症和思覺失調症之有用的候選物。作用在GABA_A 受體之α5次單元上之許多結構上不同的化合物為本技術中已知(Guerrini等人之Expert Opin Ther Patents 2013, 23(7):843-866)，包括異㗁唑(例如WO 2009/071464 A1、WO 2009/071477 A1、WO 2010/097368 A1、WO 2010/112475 A1、WO 2010/127978 A1)和三唑衍生物(例如WO 2012/062687 A1、WO 2014/001281 A1)。作為NR1 H4(類法尼醇(farnesoid)X或FXR)受體促效劑之特定的異㗁唑和三唑衍生物說明於例如WO 2017/133521 A1、WO 2013/007387 A1、WO 2008/157270 A1或WO 2007/140174 A2中。而且，作為LXR(肝X受體)調節子之四氫異喹啉衍生物係揭示於例如WO 2007/047991 A1中。儘管有許多GABA_A α5受體的研究及調節子，但是仍對提供可用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病之化合物有持續不滿足的需求。

本發明提供式(I)之化合物其中， A代表基團、基團或基團， R¹ 為氫或鹵素， n和m各自獨立地為1或2， R² 為氫；視需要地且獨立地經一或多個鹵素、C_1-4 烷氧基、-S(O)₂ -C_1-4 烷基或R³ 取代之C_1-4 烷基；NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-4 烷基或R⁷ ；或R⁴ 和R⁵ 與彼等連接之N一起形成視需要經取代之雜環，及 R³ 、R⁶ 和R⁷ 為視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基，及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物及/或其前藥及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體。本發明提供如上文定義的式(I)之化合物，其用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病。本發明提供如上文定義的式(I)之化合物的用途，其係用於製造用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病之藥劑。本發明提供用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病之方法，其包含對此治療或預防有需要的個體(包括人類)投予有效量的至少一種如上文定義的式(I)之化合物。本發明提供如上文定義的式(I)之化合物與一或多種其他活性成分之組合用途，其係用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病。本發明提供含有如上文定義的式(I)之化合物作為活性成分之醫藥組成物。本發明提供包含如上文定義的式(I)之化合物與一或多種其他活性成分的組合之藥劑(組合醫藥組成物)。本發明提供含有單獨或與一或多種其他活性成分組合的如上文定義的式(I)之化合物作為活性成分之醫藥組成物，其係用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病。本發明提供用於製造如上文定義的式(I)之化合物之方法。本發明亦提供含有單獨或與一或多種其他活性成分組合的如上文定義的式(I)之化合物的醫藥組成物之化學或醫藥製劑。

本發明提供對含有γ-胺基丁酸A受體之α5次單元(GABA_A α5受體)具有親和性及選擇性且充當為GABA_A α5受體負向異位調節子的式(I)之化合物，藉此有用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病，提供其製備方法、包含彼等單獨或與一或多種其他活性成分組合之醫藥組成物及彼等作為藥劑之用途。本發明關於式(I)之化合物其中 A代表基團、基團或基團， R¹ 為氫或鹵素， n和m各自獨立地為1或2， R² 為氫；視需要地且獨立地經一或多個鹵素、C_1-4 烷氧基、-S(O)₂ -C_1-4 烷基或R³ 取代之C_1-4 烷基；NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-4 烷基或R⁷ ；或R⁴ 和R⁵ 與彼等連接之N一起形成視需要經取代之雜環，及 R³ 、R⁶ 和R⁷ 為視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基，及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物及/或其前藥及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體。除非另有其他定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術之技術人員共同理解的相同意義。儘管類似或等同於那些本文所述之方法及材料可用於本發明的實施或測試，但是在下文說明適合的方法及材料。所使用之命名係基於IUPAC系統命名，除非另有其他指示。出現在結構之碳、氧、硫或氮原子上的任何開放價數在本文表示氫的存在，除非另有其他指示。本文所使用之通用術語的定義係於下文說明，無論所討論的術語是否單獨或與其他群組組合呈現。「視需要的」或「視需要地」意指隨後說明的事件或狀況可能但未必會發生，且該說明包括事件或狀況發生的事例及不發生的事例。術語「取代基」表示置換母分子上的氫原子之原子或一組原子。術語「經取代」表示指定之基團攜有一或多個取代基。當指示取代基的數目時，則術語「一或多個」係指一個取代基至最高可能數目的取代基之範圍，亦即以取代基置換一個氫至最多置換所有的氫。以一、二或三個取代基在給出之原子上(尤其為碳原子上)較佳。在任何基團可攜帶多個取代基且提供多種可能的取代基的情況下，取代基係經獨立地選擇且未必為相同的。術語「未經取代」意指指定之基團未攜有任何取代基。術語「視需要經取代」意指指定之基團的任何原子未經取代或經一或多個獨立地選自可能的取代基群組之取代基取代。當指示取代基的數目時，則術語「一或多個」意指一個取代基至最高可能數目的取代基，亦即以取代基置換一個氫至最多置換所有的氫。可能的取代基包括但不限於C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵素、鹵C_1-4 烷基、鹵C_1-4 烷氧基、羥基、側氧基及類似者。單獨或與其他基團組合的術語「C_1-4 烷基」係指直鏈或支鏈、單一或多個支鏈烴基且由1至4個碳原子所組成。實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基(i-propyl) (異丙基(isopropyl))、正丁基、2-丁基(二級丁基)或三級丁基(t -butyl)(三級丁基(tert -butyl))。較佳的烷基為C_1-3 烷基。單獨或與其他基團組合的術語「C_1-4 烷氧基」係指-O-C_1-4 烷基，其中C_1-4 烷基係如上文所定義。實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基或三級丁氧基。較佳的烷氧基為C_1-3 烷氧基。單獨或與其他基團組合的術語「-S(O)₂ -C_1-4 烷基」係指經-S(O)₂ -取代之C_1-4 烷基，其中C_1-4 烷基係如上文所定義。實例包括但不限於甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丙基磺醯基、二級丁基磺醯基或三級丁基磺醯基。較佳的磺醯基為-S(O)₂ -C_1-3 烷基。單獨或與其他基團組合的術語「鹵素」、「鹵(halo)」或「鹵化物」係指氟(fluoro)(氟(fluorine))、氯(chloro)(氯(chlorine))、溴(bromo)(溴(bromine))或碘(iodo)(碘(iodine))，較佳為氟(氟)、氯(氯)或溴(溴)。較佳的鹵素為氟和氯。單獨或與其他基團組合的術語「鹵C_1-4 烷基」係指在該C_1-4 烷基的任何碳原子上經一或多個相同或不同的鹵素取代之如上文定義的C_1-4 烷基，以及包括鄰近和原始的鹵取代。術語「全鹵烷基」係指其中所有的氫原子經相同或不同的鹵素原子置換之C_1-4 烷基。實例包括但不限於單鹵-、二鹵-或三鹵-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。較佳的鹵烷基為鹵C_1-3 烷基。單獨或與其他基團組合的術語「碳環」係指包含3至14個碳環原子的單價單環或雙環、稠合或橋連、飽和、單-或雙-不飽和或芳族環系統。術語「環烷基」係指包含3至10個碳環原子的單價單環或雙環、稠合或橋連、飽和碳環基團。實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷或金剛烷及類似者。較佳的環烷基為單環。較佳的單環狀環烷基為3至6員。術語「環烯基」係指包含3至10個碳環原子的單價單環或雙環、稠合或橋連、單-或雙-不飽和碳環基團。實例包括環丁烯、環戊烯、環戊二烯、環己烯、環己二烯、環庚烯、十氫萘及類似者。較佳的環烯基為單環。較佳的單環狀環烯基為4至6員。術語「芳基」係指包含6至14個碳環原子的單價、單-或雙環芳族碳環基團。雙環芳基包含至少一個芳族碳環基團。實例包括苯基、二氫茚、茚、萘基、二氫萘(dialin)、四氫萘、蒽基、薁基、二氫茚基及類似者。較佳的芳基為6至10員。較佳的芳基為單環。較佳的單環芳基為苯基。單獨或與其他基團組合的術語「雜環」係指包含1、2、3或4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，其餘環原子為碳的3至10個環原子的單價飽和或部分不飽和單環、雙環、稠合、橋連或螺環系統。較佳的雜環為單環。單環雜環的實例為氮丙啶、2H -氮吮、環氧乙烷、噻喃、吖呾、氧呾、環硫烷、吖呾-2-酮、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啉、吡唑啶、咪唑啉、吡唑啉、四氫呋喃、二氫呋喃、二氧雜環戊烷(dioxolane)、四氫噻吩、㗁唑啶、二氫㗁唑、異㗁唑啶、氧硫雜環戊烷、環丁碸、噻唑啶、噻唑啶二酮、琥珀醯亞胺、㗁唑啶酮、尿囊素、哌啶、哌啶酮、哌𠯤、四氫吡喃、四氫硫代吡喃、二氫吡喃、四氫吡啶、二㗁烷、硫雜環己烷(thiane)、二硫雜環己烷、1,1-二側氧基硫雜環己烷、嗎啉、硫代嗎啉、1,1-二側氧基硫代嗎啉、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、高哌𠯤、氧氮雜環庚烷基及類似者。較佳的單環雜環為4至6員。較佳的單環雜環為飽和的。雙環、稠合、橋連或螺雜環的實例為雙稠吡咯啶(pyrrolizidine)、二氫吡咯并吡咯、四氫吡咯并吡咯、呋喃并吡咯、噻吩并吡咯、吲哚啉、吲哚、異吲哚、苯并異噻唑酮、十氫異喹啉、十氫喹啉、四氫喹啉、二氫喹啉、二氫異喹啉、色烯、異色烯、苯并噁𠯤、奎寧環、氮雜金剛烷、螺[環丁烷-1,3’-吲哚]、1-氧雜螺[4.5]癸烷、1,6-氧雜螺[3.4]辛烷、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、四氫-螺[異苯并呋喃-1,2’-吡喃]、1-氧雜螺[4.4]壬烷-2-酮、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷、1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷、1,3-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-4-酮、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷、1,4-二硫雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷、8-氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮、1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮及類似者。單獨或與其他基團組合的術語「雜芳基」係指包含1、2、3或4個獨立地選自N、O及S的雜原子，其餘環原子為碳的5至12個環原子的單價、雜環芳族、單-或雙環狀環系統。雙環雜芳基包含至少一個芳族環。雜芳基的實例為吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、吡𠯤、吡唑、嗒𠯤、嘧啶、三𠯤、氮呯、二氮呯、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、異吲哚、異苯并呋喃、苯并咪唑、苯并㗁唑、苯并異㗁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹㗁啉、咔唑或吖啶。較佳的雜芳基為5至10員。較佳的雜芳基為單環。較佳的單環雜芳基為5或6員。術語「本發明之化合物(compound(s)of this invention)」, 「本發明之化合物(compound(s)of the present invention)」或「如上文定義的式(I)之化合物」係指式(I)之化合物及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物及/或其前藥及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體。而且，如下文所定義的A、R¹ -R⁷ 、n和m之實施態樣的任何組合為式(I)之化合物的較佳群組。術語「鹽」係指醫藥上可接受之鹽及/或醫藥上不可接受之鹽。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留式(I)之化合物的生物學效能和性質且可以適合的無毒性有機酸或無機酸或有機鹼或無機鹼形成之習知的酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸之鹽，諸如但不限於衍生自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸和過氯酸之鹽，及衍生自各種有機酸之鹽，諸如但不限於衍生自乙酸、丙酸、苯甲酸、乙醇酸、苯基乙酸、水楊酸、丙二酸、順丁烯二酸、油酸、雙羥萘酸、棕櫚酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、頻果酸、乳酸、麩胺酸、反丁烯二酸及類似者之鹽。鹼加成鹽的實例為衍生自氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化四級銨(諸如氫氧化四甲銨)之鹽。該等鹽時常展現比用於彼等製備之化合物更有利的溶解性質且因此更適合用於製備各種醫藥調配物。「醫藥上不可接受之鹽」對式(I)之化合物的純化或分離可能較佳且因此亦在本發明的範圍內。術語「前藥」係指根據本發明的式(I)之化合物的衍生物，其本身不具有治療效應，但是含有在試管內化學或代謝降解(生物轉化)後變成負責治療效應之「生物活性代謝物」的此等基團。與本發明的式(I)之化合物相關聯的此等分解基團(特別為那些適合於前藥的基團)為本技術中已知且亦可應用於本發明之化合物(Rautio等人之Nature Reviews-Drug Discovery 2008, 7:255-270)。式(I)之化合物可以各種幾何異構物形式存在。另外，特定的式(I)之化合物可含有一或多個不對稱中心，因此以立體異構物形式及非鏡像異構物形式存在。術語「立體異構物」表示具有相同的分子連接性及鍵多重性，但其原子的空間排列不同的化合物。所有該等化合物(諸如順式異構物、反式異構物、非鏡像異構物混合物、消旋物、鏡像異構物之非消旋性混合物、實質上純的鏡像異構物和純的鏡像異構物)係在本發明的範圍內。實質上純的鏡像異構物含有至多5 wt%，較佳為2 wt%，最佳為1 wt%之相應的反鏡像異構物。光學異構物可藉由已知的方法分解消旋性混合物而製得，例如藉由使用光學活性酸或鹼以形成非鏡像異構物鹽或藉由形成共價非鏡像異構物。適合的酸包括例如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸和樟腦磺酸。非鏡像異構物混合物可基於彼等物理及/或化學差異而分離成個別的非鏡像異構物，該分離係藉由那些熟習本技術領域者已知的方法，諸如層析術或分段結晶。接著光學活性鹼或酸係自經分離之非鏡像異構物鹽釋放。分離光學異構物之各種方法包括藉由衍化而視需要地使用之手性層析術(例如手性HPLC管柱)，以達到最大的鏡像異構物分離為目標。適當的手性HPLC管柱為Diacel管柱，諸如CHIRALPAK或CHIRALCEL管柱，其可依要求按慣例地選擇。在適用的情況下，亦可使用藉由衍化而進行的酶催化分離。式(I)之光學活性化合物亦可使用光學活性起始材料及使用手性合成法而無需消旋化反應條件來製備。式(I)之化合物可以各種同質多形體形式存在。如本技術中已知，同質多形性為化合物以一種以上的結晶形式(亦即同質多形體形式)結晶的能力。特定化合物的同質多形體形式可以相同的化學式或組成定義，而彼等的化學結構不同，如兩種不同的化學化合物之結晶結構。式(I)之化合物及其鹽亦可以溶劑合物或水合物存在，彼等亦在本發明的範圍內。術語「溶劑合物」係指溶劑與溶質的非共價化學計量或非化學計量組合。術語「水合物」係指水與溶質的非共價化學計量或非化學計量組合。本發明提供包含至少一種如上文定義的式(I)之化合物作為活性成分之醫藥組成物。本發明提供包含如上文定義的式(I)之化合物與一或多種其他活性成分的組合之醫藥組成物。醫藥組成物可包含一起呈單一劑型或單獨的至少一種本發明之化合物及一或多種其他活性成分。組合的組成物可同時、分開或依序投予。術語「醫藥組成物」(或「組成物」)係指欲投予有其需要的個體(例如人類)之包含治療有效量的活性成分與醫藥上可接受之賦形劑的混合物或溶液。本發明亦關於醫藥組成物之化學及醫藥製劑。本發明之醫藥組成物可調配成各種醫藥調配物，諸如但不限於固體經口劑型，諸如錠劑(例如頰內、舌下、泡騰、可咀嚼、經口可分散)、膠囊、丸劑、藥丸、可經口分散膜、粒劑、粉劑；液體調配物，諸如溶液、乳液、懸浮液、糖漿、酏劑、滴劑；非經腸劑型、諸如靜脈內注射液、肌內注射液、皮下注射液；其他形式的藥、諸如眼滴劑、半固體眼用製劑、半固體皮膚製劑(諸如軟膏、乳膏、糊劑)、透皮治療系統、栓劑、直腸膠囊、直腸溶液、乳液和懸浮液等。本發明之醫藥組成物可以各種方式投予，諸如但不限於經口、直腸、黏液、透皮或經腸投予；非經腸投予、包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射以及關節內、鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內或眼內注射和眼滴劑。另一選擇地，化合物可經局部而不經全身投予，例如經常以修飾釋放型調配物直接注射化合物至腎臟或心臟。另外，藥物可以靶向載體系統投予，例如在組織特異性抗體囊封之脂質體內。脂質體選擇性地轉移活性劑至靶器官供其吸收。醫藥組成物可以各種方式及各種醫藥形式投予。本發明之化合物可以單獨或與醫藥上可接受之賦形劑組合的單一或多個劑量投予。達成適當的治療效應所需的劑量可廣泛地改變，且總是必須適合於有關疾病的程度、欲治療之患者的狀況與體重和對活性成分的敏感性、劑量方案的方式及每日治療次數的個人需求。較佳的是用於簡單投予的醫藥組合物係由含有欲投予一次或少量多次或一半、三分之一、四分之一的活性成分量之劑量單位所組成。此等劑量單位為例如具備有一半或四分之一凹痕的錠劑，有助於錠劑分成一半或四分之一，以便於權衡所需之活性成分量。含有根據本發明的活性成分之醫藥組成物通常每一劑量單位含有0.01至500 mg活性成分。在各調配物中的活性成分量當然亦有可能超過上述的上限或下限。本發明亦關於用於兒科應用之醫藥組成物，諸如但不限於溶液、糖漿、酏劑、懸浮液、用於製備懸浮液的粉劑、可分散或泡騰錠劑、可咀嚼錠劑、可經口分散錠劑、錠劑或包膜錠劑、經口起泡粉劑或粒劑、膠囊。本發明之醫藥組成物可以本身已知的方法製備，諸如習知的混合、溶解、乳化、懸浮、微囊化、冷凍乾燥、擠出和球形化、層壓、包薄膜、造粒、囊化、製糖錠或壓縮。本發明之醫藥組成物可以常規方式使用一或多種促進活性成分併入醫藥上可接受之醫藥形式中的生理上(或醫藥上)可接受之賦形劑調配。術語「生理上或醫藥上可接受之賦形劑」表示用於調配醫藥產品的任何成分，其不具有治療活性且無毒性。適當的調配係取決於所選擇之投予模式。可使用本技術中熟知的技術及賦形劑中任一者。可應用於製備的賦形劑可選自下列類別，諸如但不限於錠劑和膠囊之填充劑、錠劑和膠囊之黏合劑、修飾型藥物釋放劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、甜味劑、掩味劑、調味劑、包膜材料、界面活性劑、穩定劑、防腐劑或抗氧化劑、緩衝劑、複合劑、潤濕劑或乳化劑、用於調節滲透壓之鹽、凍乾賦形劑、微囊化劑、軟膏材料、穿透增強劑、增溶劑、溶劑、栓劑材料、懸浮劑。適合的醫藥賦形劑可為例如：澱粉、微晶纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、明膠、二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、纖維素衍生物、氯化鈉、甘油、丙二醇、水、乙醇及類似者。本發明的另一實施態樣關於特定的黏合劑之用途，其可改善活性成分的溶解性、溶離性、穿透性、吸收性或生物利用率，諸如但不限於親水性聚合物、熱熔融擠出賦形劑、界面活性劑、緩衝劑、複合劑、乳化劑、凍乾賦形劑、崩解劑、微囊化劑、穿透促進劑、增溶劑、共溶劑、懸浮劑。上文所述之賦形劑及各種製備方法僅為代表性實例。亦可使用技術中已知的其他材料及方法技術。術語「其他活性成分」係指治療劑，包括但不限於乙醯膽鹼酶抑制劑(諸如加蘭他敏(galantamine)、雷斯替明(rivastigmine)、多奈哌齊(donepezil)、他可林(tacrine)、苯絲瑞林(phenserine)、拉多替吉(ladostigil)和ABT-089)；NMDA受體促效劑或拮抗劑(諸如美金剛(memantine)、紐美仙(neramexane)、EVT101和AZD4282)；抗類澱粉蛋白抗體，包括抗類澱粉蛋白人源化單株抗體(諸如貝頻珠單抗(bapineuzumab)、ACCOOl、CAD 106、AZD3102、H12A11V1)；β-分泌酶抑制劑(諸如凡魯拜司他(verubecestat)和AZD3293)或γ-分泌酶抑制劑(諸如LY450139和TAK 070)或調節劑；tau磷酸化抑制劑；ApoE4構形調節劑；p25/CDK5抑制劑；NK1/NK3受體拮抗劑；COX-2抑制劑(諸如塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、406381和644784)；LRRK2抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；NSAID(諸如伊布洛芬(ibuprofen))；維生素E；甘胺酸轉運抑制劑；甘胺酸位點拮抗劑(諸如拉考沙胺(lacosamide))；LXR β促效劑；雄性素受體調節劑；Αβ寡聚物形成阻斷劑；NR2B拮抗劑、抗發炎化合物(諸如(R)-氟吡洛芬(flurbiprofen)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、ND-1251、VP-025、HT-0712和EHT-202)；PPAR γ促效劑(諸如吡格列酮(pioglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone))；CB-1受體拮抗劑或反向促效劑(諸如AVE1625)；CB-2促效劑(諸如842166和SAB378)；VR-1拮抗劑(諸如AMG517、705498、782443、PAC20030、VI 14380和A425619)；緩激肽Bl受體拮抗劑(諸如SSR240612和NVPSAA164)；鈉通道阻斷劑和拮抗劑(諸如VX409和SPI860)；NOS抑制劑(諸如SD6010和274150)；抗生素；生長激素促分泌素(諸如伊布莫侖(ibutamoren)、伊布莫侖甲磺酸鹽和卡普瑞林(capromorelin))；鉀通道開放劑；AMPA促效劑或AMPA調節劑(諸如CX-717、LY 451395、LY404187和S-18986)；GSK3抑制劑(諸如AZD1080、SAR502250和CEP16805)；神經元α7 nAChR促效劑或PAM(諸如ABT-126、AZD0328、EVP-6124、AVL-3288或PNU-120596)；MARK配體；M1或M4 mAChR促效劑或PAM；mGluR2拮抗劑或NAM或PAM；mGluR5拮抗劑(諸如AZD9272)；α促效劑；ADAM-10配體；鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、環吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、輕量鎮定劑、褪黑激素促效劑和拮抗劑、褪黑激素劑；食慾素(orexin)拮抗劑和促效劑；前動力蛋白促效劑和拮抗劑；T型鈣通道拮抗劑；三唑并吡啶、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽(barbiturate)；5-HT1A拮抗劑(諸如來考左坦(lecozotan))；5-HT2拮抗劑；5-HT4促效劑(諸如PRX-03140)；5-HT6拮抗劑(諸如GSK 742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333和沙利羅登(xaliproden))；組織胺H3受體拮抗劑和反向促效劑(諸如S38093、ABT-834、ABT 829、GSK 189254和CEP16795)；PDE4抑制劑(諸如HT0712)；PDE9抑制劑(諸如BI40936)；PDE10抑制劑；HDAC抑制劑；KCNQ拮抗劑；GABA_A 傳訊增強劑(諸如L-838,417、TPA-023、阿法沙龍(alphaxalone)、加那梭龍(ganaxolone)、加波沙朵(gaboxadol)、替加賓(tiagabine)、維加巴汀(vigabatrine)、布米他奈(bumetadine))和阻斷劑(諸如S44819)、GABA_B 傳訊增強劑(諸如貝可芬(baclofen))、V1a受體拮抗劑(諸如巴羅維坦(balovaptan))；MAO-B抑制劑；多巴胺轉運抑制劑；降腎上腺素轉運抑制劑；D2促效劑和部分促效劑；抗膽鹼能藥(諸如比培立汀(biperiden))；COMT抑制劑(諸如恩他卡朋(entacapone))；A2a腺苷受體拮抗劑；膽鹼能促效劑；選自神經弛緩劑之酚噻𠯤(phenothiazine)、噻噸(thioxanthene)(諸如氯丙硫蒽(chlorprothixene)和替沃噻噸(thiothixene))、雜環二苯并氮呯(諸如氯氮平(clozapine))、丁酸酚酮(諸如氟哌啶醇(haloperidol))、二苯基丁基哌啶(諸如匹莫齊特(pimozide))和吲哚酮(諸如莫利多酮(molindolone))分類之化合物；洛沙平(loxapine)、舒必利(sulpiride)；非典型抗精神病藥(諸如阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、普瑞斯哌唑(brexpiprazole)、卡利拉秦(cariprazine)、伊洛哌酮(iloperidone)、魯拉西酮(lurasidone)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)和齊拉西酮(ziprasidone))；左旋多巴(levodopa)；鈣通道阻斷劑(諸如齊考諾肽(ziconotide)和NMED160)；MMP抑制劑；血栓溶解劑；類鴉片止痛藥(諸如可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、得美樂(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、戊唑辛(pentazocine)、丙氧芬(propoxyphene))；普拉克索(pramipexole)；羅匹尼諾(ropinirole)；嗜中性球抑制因子；SSRI或SSNRI；三環抗憂慮藥；降腎上腺素調節劑；鋰；丙戊酸鹽；加巴噴丁(gabapentin)；普瑞巴林(pregabalin)；利紮曲普坦(rizatriptan)；佐米曲普坦(zolmitriptan)；那拉曲坦(naratriptan)和舒馬曲坦(sumatriptan)或影響受體或酶的其他藥物，其使本發明之化合物的效能、安全性、方便性增加或使本發明之化合物的不良副作用或毒性降低。在一個實施態樣中，其他活性成分係指乙醯膽鹼酶抑制劑(諸如加蘭他敏、雷斯替明、多奈哌齊、他可林、苯絲瑞林、拉多替吉和ABT-089)；NMDA受體促效劑或拮抗劑(諸如美金剛、紐美仙、EVT101和AZD4282)；抗類澱粉蛋白抗體，包括抗類澱粉蛋白人源化單株抗體(諸如貝頻珠單抗、ACCOOl、CAD 106、AZD3102、H12A11V1)；β-分泌酶抑制劑(諸如凡魯拜司他和AZD3293)或γ-分泌酶抑制劑(諸如LY450139和TAK 070)或調節劑；tau磷酸化抑制劑；ApoE4構形調節劑；甘胺酸轉運抑制劑；AMPA促效劑或AMPA調節劑(諸如CX-717、LY 451395、LY404187和S-18986)；神經元α7 nAChR促效劑或PAM(諸如ABT-126、AZD0328、EVP-6124、AVL-3288或PNU-120596)；5-HT6拮抗劑(諸如GSK 742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA- 333和沙利羅登)；組織胺H3受體拮抗劑和反向促效劑(諸如S38093、ABT-834、ABT 829、GSK 189254和CEP16795)；GABA_A 傳訊增強劑(諸如L-838,417、TPA-023、阿法沙龍、加那梭龍、加波沙朵、替加賓、維加巴汀、布米他奈)和阻斷劑(諸如S44819)、GABA_B 傳訊增強劑(諸如貝可芬)、V1a受體拮抗劑(諸如巴羅維坦)；D2部分促效劑；膽鹼能促效劑；選自鎮神劑之酚噻𠯤、噻噸(諸如氯丙硫蒽和替沃噻噸)、雜環二苯并氮呯(諸如氯氮平)、丁酸酚酮(諸如氟哌啶醇)、二苯基丁基哌啶(諸如匹莫齊特)和吲哚酮(諸如莫利多酮)分類之化合物；洛沙平、舒必利；或非典型抗精神病藥(諸如阿立哌唑、阿塞那平、普瑞斯哌唑、卡利拉秦、伊洛哌酮、魯拉西酮、奧氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮和齊拉西酮)。術語「調節子」係指與靶受體相互作用之分子，其中相互作用可為例如促效、拮抗或反向促效。術語「抑制劑」係指與特定配體競爭之分子、降低或防止特定配體與特定受體結合之分子、或降低或防止特定蛋白質的功能抑制之分子。術語「促效劑」係指對受體結合位點具有親和性且增強經受體調介之反應的活性之化合物。「完全促效劑」實現完全反應之效應，「部分促效劑」實現少於完全活化之效應，甚至在佔據總受體群時。術語「反向促效劑」係指藉由結合至相同的促效劑結合位點而產生與促效劑相反的效應，或藉由結合在不同的異位結合位點上而降低促效劑效應之化合物。術語「拮抗劑」係指減少或防止另一化合物或受體位點作用或減弱促效劑效應之化合物。「競爭性拮抗劑」係結合至與促效劑相同的位點但不活化該位點，因此阻斷促效劑的作用。「非競爭性拮抗劑」係結合至受體上的異位位點以防止受體活化。「可逆性拮抗劑」與受體之結合為非共價(可洗出)，而「不可逆性拮抗劑」之結合為共價(不可洗出)。術語「異位調節子」係指在不同於促效劑結合位點的位點上與受體結合之化合物，亦即結合至異位位點，其中藉由誘導受體的構形變化以改變受體對內源性配體或促效劑的親和性及/或活性。「正向異位調節子」或「PAM」係增加親和性，而「負向異位調節子」或「NAM」係降低親和性，藉此間接降低受體的活性。如上文定義的式(I)之化合物為結合至選擇對GABA_A α5受體具有反向促效性之苯并二氮呯結合位點的負向異位調節子。術語「抑制常數」(K_i )係指特定的抑制劑對受體之絕對結合親和性。其係使用競爭結合檢定法測量且等於若沒有競爭配體存在時特定的抑制劑將會佔據一半受體之情況下的濃度。K_i 值可以對數方式轉換成pK_i 值(-logK_i )，其中越高的值表示以指數方式越大的效力。術語「次最大有效濃度」係指獲得最大特定效應的10%所需之特定化合物的濃度。術語「功能選擇性」係指特定化合物在不同的受體亞型上不同的調節程度。在本發明中，若化合物係藉由降低超過20%之GABA效應，同時影響少於10%之其他GABA_A 受體亞型而充當為GABA_A α5受體上的反向促效劑，則化合物具有特定的功能選擇性。術語「病症」、「缺失」、「不足」、「失能」、「疾患」、「疾病」或「疾病狀態」可交換使用以表示任何疾病、病症、症狀、症候群。疾患或適應症。術語「與GABA_A α5受體相關的疾病」係指中樞神經系統的疾病、病症或疾患，其中疾病的症狀及/或症候群中之一者可與GABAA α5受體相關。該等疾病包括但不限於神經退化性疾患、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、物質相關與成癮疾患或其他疾病。術語「認知」係指個體(較佳為哺乳動物，更佳為人類)用於組織訊息的過程，包括獲取訊息(感知)、選擇(注意)、表示(理解)及保留(記憶)訊息，且使用其指導行為(動作輸出的論據及協調)。改善認知功能的干預可針對該等核心機能中之任一者。在一個實施態樣中，如上文定義的式(I)之化合物係用作為認知增強劑。術語「認知增強劑」係指認知功能的改善，特別為社會認知、整體注意力(complex attention)、執行功能、知覺動作功能、語言或學習和記憶的改善。認知增強為以一些方式改善次系統，而不是修復已損壞的某些障礙或補救特定的功能障礙之干預。與GABA_A α5受體相關的疾病可顯示彼此為共病。共病表示與患者中的另一病症同時存在但與其無關的醫學病症，或在患者中引起之醫學病症係由同一患者中的另一病症引起或在其他方面與該另一病症相關。然而，在精神疾病、心理疾病或心智健康疾病中，共病不一定暗示有多種疾病存在，而是可反映出吾等目前無法提供說明所有症狀的單一診斷。術語「神經退化性疾患」包括但不限於阿茲海默氏症(AD)、亨丁頓氏舞蹈症(HD)、帕金森氏症(PD)或肌萎縮性側索硬化症(ALS)。術語「神經認知疾患」包括但不限於認知缺失疾患、記憶缺失、年齡相關性記憶損害或認知衰退、失智症(或其不同的形式，諸如在阿茲海默氏症、尼曼匹克症(Niemann Pick-disease)、帕金森氏症或亨丁頓氏舞蹈症中的失智症，失智症合併路易氏體(DLB)、額顳葉型失智症、血管性失智症(VaD)、皮質下失智症、混合型血管與皮質下失智症、多發性梗塞型失智症、手術後失智症或發炎誘導性失智症)、輕度認知損害(MCI)、血管性認知損害(VCI)、中風後發生之CNS症狀、與腦癌相關性認知損害(包括但不限於髓母細胞瘤)、唐氏症(DS)之認知衰退或重度憂鬱症(MDD)之認知功能障礙。術語「思覺失調症」包括但不限於不同形式的思覺失調症，與思覺失調症、準思覺失調症及妄想症相關性陽性、陰性及/或認知症狀。術語「疼痛疾患」包括但不限於致痛性、神經性或發炎性疼痛。術語「情感疾患」包括但不限於憂鬱相關疾患(諸如重度憂鬱症(MDD)、低落性情感疾患、循環性情感疾患、季節性情感疾患/季節性憂鬱症、創傷性腦損傷後憂鬱症(TBI)、產後憂鬱症、經前情緒低落症、與絕經期相關性憂鬱症狀、藥物濫用/戒斷後憂鬱症、雙極性情感疾患、緩解型雙極性情感疾患或雙極性情感疾患之憂鬱症發作)、雙極性情感疾患、物質(酒精或藥物)誘導或待分類之情感疾患(MD-NOS)。術語「其他疾病」包括但不限於注意力不足過動症和成人注意力不足、其他壓力相關病症、中風、第I型神經纖維瘤、多發性硬化症、急性腦膜炎、酒精中毒、胎兒酒精症候群或支氣管收縮疾病(諸如氣喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺支氣管發育不全)。在一個實施態樣中，與GABA_A α5受體相關的疾病係指阿茲海默氏症(AD)、亨丁頓氏舞蹈症(HD)、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、認知缺失疾患、記憶缺失、年齡相關性記憶損害或認知衰退、失智症或其不同形式(諸如在阿茲海默氏症、尼曼匹克症、帕金森氏症或亨丁頓氏舞蹈症中的失智症，失智症合併路易氏體(DLB)、額顳葉型失智症、血管性失智症(VaD)、皮質下失智症、混合型血管與皮質下失智症、多發性梗塞型失智症、手術後失智症或發炎誘導性失智症)、輕度認知損害(MCI)、血管性認知損害(VCI)、中風後發生之CNS症狀、與腦癌相關性認知損害(包括但不限於髓母細胞瘤)、唐氏症(DS)之認知衰退、重度憂鬱症(MDD)之認知功能障礙；不同形式的思覺失調症、與思覺失調症、準思覺失調症及妄想症相關性陽性、陰性及/或認知症狀；致痛性、神經性或發炎性疼痛；憂鬱症相關疾患(諸如重度憂鬱症(MDD)、低落性情感疾患、循環性情感疾患、季節性情感疾患/季節性憂鬱症、創傷性腦損傷後憂鬱症(TBI)、產後憂鬱症、經前情緒低落症、與絕經期相關性憂鬱症狀、藥物濫用/戒斷後憂鬱症、雙極性情感疾患、緩解型雙極性情感疾患或雙極性情感疾患之憂鬱症發作)、雙極性情感疾患、物質(酒精或藥物)誘導或待分類之情感疾患(MD-NOS)；注意力不足過動症和成人注意力不足、其他壓力相關病症、中風、第I型神經纖維瘤、多發性硬化症、急性腦膜炎、酒精中毒、胎兒酒精症候群或支氣管收縮疾病(諸如氣喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺支氣管發育不全)。在一個實施態樣中，與GABA_A α5受體相關的疾病係指阿茲海默氏症(AD)、認知缺失疾患、記憶缺失、年齡相關性記憶損害或認知衰退、失智症、輕度認知損害(MCI)、血管性認知損害(VCI)、中風後發生之CNS症狀、與腦癌相關性認知損害、唐氏症(DS)之認知衰退、重度憂鬱症(MDD)之認知功能障礙或思覺失調症。本發明提供治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病或用於認知增強之方法，其包含對此治療或預防有需要的個體(較佳為哺乳動物，更佳為人類)投予治療有效量的單獨或與至少一種醫藥上可接受之賦形劑呈醫藥調配物形式的如上文定義的式(I)之化合物。本發明提供治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病或用於認知增強之方法，其包含對此治療或預防有需要的個體(較佳為哺乳動物，更佳為人類)投予治療有效量的與一或多種其他活性成分組合的如上文定義的式(I)之化合物。本發明提供治療或預防神經退化性疾患、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、物質相關與成癮疾患或其他疾病或其症狀及/或症候群中之至少一者或用於認知增強之方法，其中疾病的症狀及/或症候群中之一者可與患有該疾病之個體(較佳為哺乳動物，更佳為人類)中的GABA_A α5受體相關。此治療方法包含對此治療或預防有需要的個體(較佳為哺乳動物，更佳為人類)投予治療有效量的如上文定義的式(I)之化合物。治療方法可包括對此治療有需要的個體(較佳為哺乳動物，更佳為人類)投予治療有效量的醫藥組成物，其包含如上文定義的式(I)之化合物。本發明提供治療或預防患有下列疾病之個體(較佳為哺乳動物，更佳為人類)中的阿茲海默氏症(AD)、認知缺失疾患、記憶缺失、年齡相關性記憶損害或認知衰退、失智症、輕度認知損害(MCI)、血管性認知損害(VCI)、中風後發生之CNS症狀、與腦癌相關性認知損害、唐氏症(DS)之認知衰退、重度憂鬱症(MDD)之認知功能障礙或思覺失調症或其症狀及/或症候群中之至少一者或用於認知增強之方法。本發明提供如上文定義的式(I)之化合物，其係用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病或用作為認知增強劑。本發明提供與一或多種其他活性成分組合的如上文定義的式(I)之化合物，其係用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病或用作為認知增強劑。本發明提供如上文定義的式(I)之化合物，其係用於治療或預防神經退化性疾患、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、物質相關與成癮疾患或其他疾病或其症狀及/或症候群中之至少一者或用作為認知增強劑。本發明提供如上文定義的式(I)之化合物，其係用於治療或預防阿茲海默氏症(AD)、認知缺失疾患、記憶缺失、年齡相關性記憶損害或認知衰退、失智症、輕度認知損害(MCI)、血管性認知損害(VCI)、中風後發生之CNS症狀、與腦癌相關性認知損害、唐氏症(DS)之認知衰退、重度憂鬱症(MDD)之認知功能障礙或思覺失調症或其症狀及/或症候群中之至少一者或用作為認知增強劑。本發明提供如上文定義的式(I)之化合物的用途，其係用於製造用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病或用於認知增強之藥劑。本發明提供如上文定義的式(I)之化合物與一或多種其他活性成分組合的用途，其係用於製造用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病或用於認知增強之藥劑。本發明提供如上文定義的式(I)之化合物的用途，其係用於製造用於治療或預防神經退化性疾患、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、物質相關與成癮疾患或其他疾病或其症狀及/或症候群中之至少一者或用於認知增強之藥劑。本發明提供如上文定義的式(I)之化合物的用途，其係用於製造用於治療或預防阿茲海默氏症(AD)、認知缺失疾患、記憶缺失、年齡相關性記憶損害或認知衰退、失智症、輕度認知損害(MCI)、血管性認知損害(VCI)、中風後發生之CNS症狀、與腦癌相關性認知損害、唐氏症(DS)之認知衰退、重度憂鬱症(MDD)之認知功能障礙或思覺失調症或其症狀及/或症候群中之至少一者或用於認知增強之藥劑。本發明亦關於包含如上文定義的式(I)之化合物的醫藥組成物，其係用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病或用於認知增強。本發明亦關於包含如上文定義的式(I)之化合物與一或多種其他活性成分的醫藥組成物，其係用於治療或預防與GABA_A α5受體相關的疾病或用於認知增強。術語「治療」係指使已患有疾病或經診斷患有疾病的患者或個體緩解特定的病理學病症、消除或減輕病症的一或多種症狀，減緩或消除疾病狀態的進展及預防或延遲病理學病症的復發。「預防(prevention)」(或預防(prophylaxis)或延遲疾病作用)通常係藉由如同給予已發展出疾病或病症之患者相同或類似的方式投予藥物來執行。術語「治療有效量」係指與未接受此量的相應個體相比而導致疾病、疾病狀態或副作用的治療、治癒、預防或改善且降低疾病或病理學病症的進展之活性成分量。該術語亦包括增強正常的生理學功能的有效量。用於治療之如上文定義的式(I)之化合物以及其任何醫藥上可接受之鹽可作為未加工化學物以治療有效量投予。另外，活性成分係作為醫藥調配物生效。如上文定義的式(I)之化合物確切的治療有效量係取決於許多因素而定，包括但不限於個體(患者)的年齡和體重、需要治療的疾病之精確類型和其嚴重性、藥品的本性及投予途徑。術語「個體」係指脊椎動物。在特定的實施態樣中，脊椎動物為哺乳動物。哺乳動物包括人類、非人類靈長類動物(諸如黑猩猩和其他猿與猴種類)、農場動物(諸如牛，馬，綿羊，山羊和豬)、家畜(諸如兔子，狗和貓)、實驗室動物(包括囓齒類動物，例如大鼠，小鼠和天竺鼠)。在特定的實施態樣中，哺乳動物為人類。術語個體不表示特別的年齡或性別。在一個實施態樣中，本發明關於式(I’)之化合物其中 R¹ 至R⁷ 、n和m係如上文式(I)之化合物所定義， A代表基團、基團或基團，其中任何環A之位置「a1」係連接至位置「a2」，且其中任何環A之位置「b1」係連接至位置「b2」。在一個實施態樣中，本發明關於式(I-a)之化合物其中 R¹ 為氫或鹵素， n和m各自獨立地為1或2， R² 為氫；視需要地且獨立地經一或多個鹵素、C_1-4 烷氧基、-S(O)₂ -C_1-4 烷基或R³ 取代之C_1-4 烷基；NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-4 烷基或R⁷ ；或R⁴ 和R⁵ 與彼等連接之N一起形成視需要經取代之雜環，及 R³ 、R⁶ 和R⁷ 為視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基，及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物及/或其前藥及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體。在一個實施態樣中，本發明關於式(I-b)之化合物其中 R¹ 為氫或鹵素， n和m各自獨立地為1或2， R² 為氫；視需要地且獨立地經一或多個鹵素、C_1-4 烷氧基、-S(O)₂ -C_1-4 烷基或R³ 取代之C_1-4 烷基；NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-4 烷基或R⁷ ；或R⁴ 和R⁵ 與彼等連接之N一起形成視需要經取代之雜環，及 R³ 、R⁶ 和R⁷ 為視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基，及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物及/或其前藥及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體。在一個實施態樣中，本發明關於式(I-c)之化合物其中 R¹ 為氫或鹵素， n和m各自獨立地為1或2， R² 為氫；視需要地且獨立地經一或多個鹵素、C_1-4 烷氧基、-S(O)₂ -C_1-4 烷基或R³ 取代之C_1-4 烷基；NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-4 烷基或R⁷ ；或R⁴ 和R⁵ 與彼等連接之N一起形成視需要經取代之雜環，及 R³ 、R⁶ 和R⁷ 為視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基，及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其生物活性代謝物及/或其前藥及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R¹ 為氫。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R¹ 為氟、氯或溴。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為氫。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為C_1-4 烷基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為鹵C_1-4 烷基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為C_1-4 烷氧基C_1-4 烷基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為甲氧基甲基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為C_1-4 烷基-S(O)₂ -C_1-4 烷基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為甲基磺醯基甲烷或乙基磺醯基甲烷。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為經視需要取代之碳環、雜環或雜芳基取代之C_1-4 烷基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為NR⁴ R⁵ 。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為NR⁴ R⁵ ，且R⁴ 和R⁵ 為氫。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為NR⁴ R⁵ ，且R⁴ 和R⁵ 為C_1-4 烷基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為NR⁴ R⁵ ，且R⁴ 為氫，R⁵ 為C_1-4 烷基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為NR⁴ R⁵ ，且R⁴ 為氫，R⁵ 為視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為NR⁴ R⁵ ，且R⁴ 為C_1-4 烷基，R⁵ 為C_1-4 烷基或視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為NR⁴ R⁵ ，且R⁴ 和R⁵ 與彼等連接之N一起形成視需要經取代之雜環。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為NR⁴ R⁵ ，且R⁴ 為氫，R⁵ 為視需要經取代之雜環，或R⁴ 和R⁵ 與彼等連接之N一起形成視需要經取代之單環雜環。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為視需要經取代之C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、包含1或2個獨立地選自N、O及S的環雜原子之C_4-6 雜環或包含1或2個獨立地選自N及O的環雜原子之C_5-6 雜芳基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R² 為經C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵素、鹵C_1-4 烷基、鹵C_1-4 烷氧基、羥基或側氧基取代之C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、包含1或2個獨立地選自N、O及S的環雜原子之C_4-6 雜環或包含1或2個獨立地選自N及O的環雜原子之C_5-6 雜芳基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基係選自包含環丙基、環丁烷、環己烷、苯基、氧呾、四氫呋喃、四氫吡喃、硫雜環己烷、吡咯啶、哌啶、吡啶、異㗁唑、吡咯和嗎啉的群組。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中n為1，及m為2。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中n為2，及m為1。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中n和m為1。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中n為2，及m為2。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R¹ 為鹵素，n和m各自獨立地為1或2，且R² 為C_1-4 烷氧基C_1-4 烷基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R¹ 為鹵素，n和m各自獨立地為1或2，且R² 為C_1-4 烷基-S(O)₂ -C_1-4 烷基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R¹ 為鹵素，n和m各自獨立地為1或2，且R² 為NR⁴ R⁵ 。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中R¹ 為鹵素，n和m各自獨立地為1或2，且R² 為視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中 R¹ 為氟、溴或氯， R² 為C_1-3 烷基、C_1-4 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷基-S(O)₂ -C_1-3 烷基、NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-4 烷基或R⁷ ，及 R⁶ 和R⁷ 為C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、包含1或2個獨立地選自N、O及S的環雜原子之C_4-6 雜環或包含1或2個獨立地選自N及O的環雜原子之C_5-6 雜芳基，視需要經C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵素、鹵C_1-4 烷基、鹵C_1-4 烷氧基、羥基或側氧基取代。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中 R¹ 為氟或氯， R² 為C_1-4 烷氧基C_1-3 烷基、甲基磺醯基甲烷、乙基磺醯基甲烷、NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-3 烷基或R⁷ ，及 R⁶ 和R⁷ 為選自包含下列者的群組之碳環、雜環或雜芳基：環丙基、環丁烷、環己烷、苯基、氧呾、四氫呋喃、四氫吡喃、硫雜環己烷、吡咯啶、哌啶、吡啶、異㗁唑、吡咯和嗎啉，視需要經C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵素、鹵C_1-4 烷基、鹵C_1-4 烷氧基、羥基或側氧基取代。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中 R¹ 為鹵素， n為1，及m為2， R² 為視需要地且獨立地經C_1-4 烷氧基、-S(O)₂ -C_1-4 烷基取代之C_1-4 烷基；NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-4 烷基或R⁷ ；或R⁴ 和R⁵ 與彼等連接之N一起形成視需要經取代之雜環，及 R³ 、R⁶ 和R⁷ 為視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中 R¹ 為氟、氯或溴， n為1，及m為2， R² 為C_1-3 烷基、C_1-4 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷基-S(O)₂ -C_1-3 烷基、NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-4 烷基或R⁷ ，及 R⁶ 和R⁷ 為C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、包含1或2個獨立地選自N、O及S的環雜原子之C_4-6 雜環或包含1或2個獨立地選自N及O的環雜原子之C_5-6 雜芳基，視需要經C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵素、鹵C_1-4 烷基、鹵C_1-4 烷氧基、羥基或側氧基取代。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中 R¹ 為氟或氯， n為1，及m為2， R² 為C_1-4 烷氧基C_1-3 烷基、甲基磺醯基甲烷、乙基磺醯基甲烷、NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-3 烷基或R⁷ ，及 R⁶ 和R⁷ 為選自包含下列者的群組之碳環、雜環或雜芳基：環丙基、環丁烷、環己烷、苯基、氧呾、四氫呋喃、四氫吡喃、硫雜環己烷、吡咯啶、哌啶、吡啶、異㗁唑、吡咯和嗎啉，視需要經C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵素、鹵C_1-4 烷基、鹵C_1-4 烷氧基、羥基或側氧基取代。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中 R¹ 為鹵素， n為2，及m為1， R² 為視需要地且獨立地經C_1-4 烷氧基、-S(O)₂ -C_1-4 烷基取代之C_1-4 烷基；NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-4 烷基或R⁷ ；或R⁴ 和R⁵ 與彼等連接之N一起形成視需要經取代之雜環，及 R³ 、R⁶ 和R⁷ 為視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中 R¹ 為氟、溴或氯， n為2，及m為1， R² 為C_1-3 烷基、C_1-4 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷基-S(O)₂ -C_1-3 烷基、NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-4 烷基或R⁷ ，及 R⁶ 和R⁷ 為C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、包含1或2個獨立地選自N、O及S的環雜原子之C_4-6 雜環或包含1或2個獨立地選自N及O的環雜原子之C_5-6 雜芳基，視需要經C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵素、鹵C_1-4 烷基、鹵C_1-4 烷氧基、羥基或側氧基取代。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中 R¹ 為氟或氯， n為2，及m為1， R² 為C_1-4 烷氧基C_1-3 烷基、甲基磺醯基甲烷、乙基磺醯基甲烷、NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-3 烷基或R⁷ ，及 R⁶ 和R⁷ 為選自包含下列者的群組之碳環、雜環或雜芳基：環丙基、環丁烷、環己烷、苯基、氧呾、四氫呋喃、四氫吡喃、硫雜環己烷、吡咯啶、哌啶、吡啶、異㗁唑、吡咯和嗎啉，視需要經C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵素、鹵C_1-4 烷基、鹵C_1-4 烷氧基、羥基或側氧基取代。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中 R¹ 為鹵素， n和m為1， R² 為視需要地且獨立地經C_1-4 烷氧基、-S(O)₂ -C_1-4 烷基取代之C_1-4 烷基；NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-4 烷基或R⁷ ；或R⁴ 和R⁵ 與彼等連接之N一起形成視需要經取代之雜環，及 R⁶ 和R⁷ 為視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中 R¹ 為氟、氯或溴， n和m為1， R² 為C_1-3 烷基、C_1-4 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷基-S(O)₂ -C_1-3 烷基、NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-4 烷基或R⁷ ，及 R⁶ 和R⁷ 為C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、包含1或2個獨立地選自N、O及S的環雜原子之C_4-6 雜環或包含1或2個獨立地選自N及O的環雜原子之C_5-6 雜芳基，視需要經C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵素、鹵C_1-4 烷基、鹵C_1-4 烷氧基、羥基或側氧基取代。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中 R¹ 為氟或氯， n和m為1， R² 為C_1-4 烷氧基C_1-3 烷基、甲基磺醯基甲烷、乙基磺醯基甲烷、NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-3 烷基或R⁷ ，及 R⁶ 和R⁷ 為選自包含下列者的群組之碳環、雜環或雜芳基：環丙基、環丁烷、環己烷、苯基、氧呾、四氫呋喃、四氫吡喃、硫雜環己烷、吡咯啶、哌啶、吡啶、異㗁唑、吡咯和嗎啉，視需要經C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵素、鹵C_1-4 烷基、鹵C_1-4 烷氧基、羥基或側氧基取代。在一個實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中 R¹ 為鹵素， n和m為2， R² 為視需要地且獨立地經C_1-4 烷氧基、-S(O)₂ -C_1-4 烷基取代之C_1-4 烷基；NR⁴ R⁵ 或R⁶ ， R⁴ 和R⁵ 各自獨立地為氫、C_1-4 烷基或R⁷ ；或R⁴ 和R⁵ 與彼等連接之N一起形成視需要經取代之雜環，及 R⁶ 和R⁷ 為視需要經取代之碳環、雜環或雜芳基。如上文定義的A、R¹ 至R⁷ 、n和m之實施態樣的任何組合為式(I)之化合物的較佳群組。在一個實施態樣中，本發明關於選自由下列者所組成之群組的如上文定義的式(I)之化合物： 1-[2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-7,8-二氫-1,6-㖠啶-6(5H)-基]乙酮， 2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-6-(氧雜環戊烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-6-(1,2-㗁唑-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 6-環丁烷羰基-2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 6-環丙烷羰基-2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 4-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-羰基)-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮， 2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-6-(氧雜環戊烷-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-基)-2-甲烷磺醯基乙-1-酮， 2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-6-(氧雜環己烷(oxane)-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-6-(5-甲基-1,2-㗁唑-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-6-(1-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2,2,2-三氟-1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-基)乙-1-酮， 4-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-羰基)-1-甲基吡咯啶-2-酮， 1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-基)乙-1-酮， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧雜環戊烷-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧雜環戊烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-[(3R)-氧雜環戊烷-3-羰基]-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-[(3S)-氧雜環戊烷-3-羰基]-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 6-環丙烷羰基-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(1,2-㗁唑-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-羰基)-1-甲基吡咯啶-2-酮， 1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-基)-2-甲基丙-1-酮， 4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-羰基)-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮， 1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-基)丙-1-酮， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡啶-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡啶-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 6-(3-氯苯甲醯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧雜環己烷-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧雜環戊烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧雜環己烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(3-甲基氧雜環戊烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧雜環己烷-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡啶-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-7-基)乙-1-酮， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(4-甲氧基環己烷羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 1-(2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-基)乙-1-酮， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-[(3S)-氧雜環戊烷-3-羰基]-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡啶-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， (5S)-5-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-羰基)-1-甲基吡咯啶-2-酮， (5R)-5-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-羰基)-1-甲基吡咯啶-2-酮， 1-(2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-基)-2-甲氧基乙-1-酮， 1-乙基-4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-羰基)吡咯啶-2-酮， 4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-羰基)-1-(丙-2-基)吡咯啶-2-酮， 1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙-1-酮， 5-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-羰基)-1-甲基哌啶-2-酮，環丙基(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)甲酮， 1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-基)-3-甲烷磺醯基丙-1-酮， 1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-甲烷磺醯基乙-1-酮， 1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮， 2,2,2-三氟-1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮， 1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙-1-酮， 2,2-二氟-1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮， 2-氟-1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮， 1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-({[6-(氧雜環己烷-4-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑， 1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基丁-1-酮， 5-[({6-環丁烷羰基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基}氧基)甲基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑， 1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-甲基丙-1-酮， 1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二甲基丙-1-酮， 1-(2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮， 1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-({[6-(氧雜環戊烷-2-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑， 1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-({[6-(氧雜環戊烷-3-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑， 1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-({[6-(氧雜環己烷-3-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑， 4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基)吡啶， 3-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基)吡啶， 2-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基)吡啶， 1-(2-{[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮， 1-(2-{[4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮， 1-(2-{[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙-1-酮， 2-氟-1-(2-{[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮， 4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-({[6-(氧雜環戊烷-3-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑， 1-(2-{[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-甲基丙-1-酮， 4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-({[6-(氧雜環戊烷-2-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑， 4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-({[6-(氧雜環己烷-3-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-N-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-甲醯胺， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-甲醯胺， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡咯啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-N-(氧雜環戊烷-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-甲醯胺， N-(2-氯苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-甲醯胺， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(嗎啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， N-(4-氯苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-甲醯胺， 2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-6-(嗎啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-甲醯胺， 2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-6-(吡咯啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶， 2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-6-(哌啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶，及 2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-N-(氧雜環戊烷-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-甲醯胺。已使用下列縮寫說明式(I)之化合物的通用合成、生物檢定、中間物及實施例： BOC=三級丁氧基羰基 Boc₂ O=二碳酸二-三級丁酯 DCM=二氯甲烷 PBr₃₌ 三溴化磷 TFA=三氟乙酸 DIPEA=N -乙基-N -(丙-2-基)丙-2-胺 BzOH=苯甲醇 18-冠-6=1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷 Pd/C=鈀/碳 AcCN=乙腈三光氣=碳酸雙(三氯甲基)酯 Tris=2-胺基-2-(羥甲基)丙-1,3-二醇 TLC=薄層層析術鹽水=鹽(通常為氯化鈉)之高濃縮溶液本發明亦關於式(I)之化合物的合成。製備本發明之化合物的許多方法例證於下列的流程及實施例中。起始材料係經購得或根據本技術中已知或如本文例證之程序製得。式(III)之中間物的合成顯示於流程1中，其中A和R¹ 係如上文式(I)所述之實施態樣中任一者所定義。根據流程1，將式(II)之化合物在適合的溶劑中(諸如二氯甲烷)與溴化劑(諸如PBr₃ )反應以給出式(III)之中間物。式(II)之羥基衍生物為本技術中已知(例如WO 2013/057123 A1、WO 2012/062623 A1)或可以習知的方法合成。上述反應所需之試劑及詳細的方法步驟係於中間物中列出。式(I)之化合物可根據流程2合成，其中A、R¹ 、R² 、n和m係如上文式(I)所述之實施態樣中任一者所定義。根據流程2，保護市場上取得的式(IV)之雙環胺衍生物以提供式(V)之N-BOC胺。反應可在BOC酐的存在下於二氯甲烷中使用鹼(諸如三乙胺)進行。以苯甲醇處理式(V)之氯衍生物得到式(VI)之苯甲醚衍生物，隨後式(VI)之苯甲醚的鈀催化裂解獲得所欲式(VII)之羥基衍生物。在式(VII)之醇與式(III)之中間物之間的醚化可在K₂ CO₃ 的存在下於乙腈中完成以形成式(VIII)之醚衍生物。使用酸(諸如以氯化氫飽和之乙酸乙酯或在二氯甲烷中的TFA)去保護式(VIII)之醚衍生物以供給最終的式(IX)之中間物。最後，式(IX)之胺衍生物可在鹼(Et₃ N)的存在下以式(X)之R² COCl醯化；或當R² =NR⁴ R⁵ 時，式(IX)之胺衍生物可在鹼(DIPEA)的存在下使用三光氣與式(XI)之HNR⁴ R⁵ 反應以形成式(I)之化合物。式(X)之醯基氯及式(XI)之胺可購得或可以習知的方法製得，其中R² 之定義係與上文式(I)所述者相同。上文反應所需之試劑及詳細的方法步驟係於實施例中列出。本發明的式(I)之化合物中之各者的活性數據係以下文所述之方法於試管內測定。生物實施例1：結合檢定法受體結合檢定法所使用之GABA_A α5β3γ2蛋白質係源自於表現人類重組GABA_A α5β3γ2受體之HEK細胞(Millipore CYL3073)產生的膜。細胞係根據供應商(Millipor)提供的用法說明儲存及於內部培養。將細胞沉澱物在10倍改良型Krebs Henseleit緩衝液(膜製備緩衝液)中：20 mM Tris、120 mM NaCl、100 mM KCl、25 mM CaCl₂ 及25 mM MgCl₂ pH=7.4於4℃下使用Ultra Turrax(Janke&Kunkel)以最大速度經15秒均質化。將均質物在4℃下以40,000 g離心30分鐘。將上清液棄置，且將所得沉澱物在膜製備緩衝液中清洗。將沉澱物再懸浮於膜製備緩衝液中且將1.4 mL安瓿的等分試樣儲存在-70℃下直到使用。受體結合檢定法係以96孔格式的深孔盤中執行。將用於各96孔盤的一個安瓿之膜均質物解凍，且在結合緩衝液(50 mM Tris pH=7.4、100 mM KCl)中稀釋且以200 μL分配至各孔中。放射性配體[³ H]Ro151788(Perkin Elmer: NET757250UC)係於結合緩衝液中製備且以50 μL體積添加至各孔中以給出0.5 nM之最終濃度。添加額外50 µL適合濃度的試驗化合物。最終檢定體積為300 µL。培育係在4℃下進行60分鐘。以10 µM未經標記之地西泮(diazepam)用於非特異性結合。在培育後，將樣品在UniFilter^® GF/B^TM 上使用過濾墊收穫器(Filtermate Harvester)(Perkin Elmer)過濾且以5x1 mL結合緩衝液清洗。將盤在40℃經1小時乾燥且將40 µL Microscint(Perkin Elmer)閃爍混合液添加至各孔中。在Microbeta(Perkin Elmer)中讀取盤。特異性放射性配體結合(SB)經定義為總結合(Tot)與非特異性結合(NSB)之間的差異。結果係以關注之化合物存在下獲得的特異性結合抑制百分比表示。使用最少六種藥物濃度以一式三份於IC₅₀ 及K_i 測定。IC₅₀ 值(亦即給出50%之特異性結合抑制的化合物濃度)係使用Origin 7.5軟體自濃度-位移曲線以S型擬合計算。K_i 值(亦即抑制常數)係使用Cheng-Prusoff公式K_i =IC₅₀ /[1+(L/K_D )]計算，其中[L]為放射性配體濃度及K_D 為針對受體的經標記之配體的親和性。K_D 係自飽和分析測定。本發明之化合物係於上述檢定法中測定，且發現全部對GABA_A α5受體具有高親和性(Ki＜200 nM)。較佳為具有Ki＜50 nM之化合物。生物實施例2：功能檢定法使用表現GABA_A α1β3γ2及GABA_A α5β3γ2受體之人類HEK293細胞株於使用QPatch自動化膜片鉗系統之功能檢定法中。穩定地表現人類重組GABA_A α1β3γ2受體次單元(Millipore，CYL3073)或人類重組GABA_A α5β3γ2受體次單元(Millipore，CYL3053)之HEK293細胞株係於10% FBS (Gibco)補充之DMEM中培養，每週通過兩次且培養在事先以聚-d-離胺酸塗佈之培養皿上。在培養後2至4天，自細胞進行自動化全細胞膜片鉗紀錄。細胞係使用酪胺酸/EDTA(Sigma)處理(在37℃下於0.25%之酪胺酸中2分鐘)而分離，而後在離心(125G，3 min，2x)後，接著再懸浮於含有12.5 mM HEPES、1× 青黴素-鏈黴素-兩性黴素(SigmaMix)及大豆酪胺酸抑制劑(Sigma，0.04 mg/ml)的無血清為主培養基(Gibco，CHO-S-SFM-II)中。將細胞懸浮液以及細胞外溶液(130 mM NaCl、5 mM KCl、5.1 mM HEPES、4.9 mM HEPES-Na、10 mM CaCl₂ 、2 mM MgCl₂ 、10 mM葡萄糖和0.1%之DMSO，pH=7.35至7.4)與細胞內溶液(80 mM KCl、50 mM KF、36 mM KOH、10 mM EGTA、10 mM HEPES、1.75 mM MgCl₂ 、0.5 mM CaCl₂ 、4 mM Na₂ ATP、14 mM磷肌酸、50 U/ml肌酸-磷酸激酶、0.3 mM GTP、pH=7.25至7.3)在室溫下以單一細胞模式添加至QPatch-HTX自動化膜片鉗系統(Sophion)中。在-80 mV之保持電位下激發內向電流，藉由先在濃度匹配之DMSO(0.1或0.3%)對照溶液中五次，接著在試驗化合物的存在下四次，最後再在對照溶液中三次(洗出)以2至4-min間隔次最大有效濃度(1 μM)3-s若施予對照促效劑GABA。在實驗結束時，施予100 µM GABA，使GABA反應飽和且評定對照GABA施予之效能。電流信號係在100 Hz下經低通量濾過且以1 kHz取樣率紀錄。百分比調節係自比較在試驗化合物存在下與不存在下經GABA激發之峰電流幅度來計算。本發明之化合物係以10 μM在上述之檢定法中測試，且發現全部對α5亞型具有超越α1亞型之GABA_A α5負向異位調節子活性及選擇性。較佳的化合物在α5亞型具有少於-20%之功能性效能。本發明將以下列的中間物及實施例進一步例證而非限制本發明的範圍於此。熟習本技術領域者可自以上說明及自中間物和實施例確定本發明之基本特徵且可以不脫離其本質和範圍而達成特定的改變及修飾，使本發明適應於多種應用及條件。因此，本發明不限於下列的例證性實施例，而是以所附之請求項決定其範圍。式(I)之化合物通常可根據熟習本技術領域者的一般常識及/或以操作實施例及/或中間物所述之方法製備。溶劑、溫度、壓力及其他反應條件可由熟習本技術領域者輕易地選擇。起始材料係於市場上取得及/或可由熟習本技術領域者根據文獻程序輕易地製備。在化合物製備期間可使用組合技術，例如在中間物適合於使用該等方法的情況下。中間物1 4-(溴甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑將4.98 g(24.0 mmol)[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲醇(WO 2013/057123 A1，Hoffmann-La Roche)溶解在80 mL無水二氯甲烷中且將9.76 g(3.39 mL，36.1 mmol)三溴化磷逐滴添加至攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且倒入50 mL碳酸氫鈉飽和溶液中。將混合物再攪拌10分鐘且將相分離。將有機相以水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以供給成為黃棕色固體的5.89 g(97%)之標題化合物。MS(ESI)m/z: 269.9 [M+H]⁺ 。中間物2 5-(溴甲基)-1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H -1,2,3-三唑類似於中間物1，將[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(WO 2012/062623 A1，Hoffmann-La Roche)轉化成標題化合物(114 mg，87%)，其係以透明油獲得。化合物在靜置時不穩定且緩慢地分解；因此其係原位於醚化反應步驟中產生。中間物 3 5-(溴甲基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑類似於中間物1，將[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(WO 2012/062623 A1，Hoffmann-La Roche)轉化成標題化合物(210 mg，81.7 %)，其係以透明油獲得。化合物在靜置時不穩定且緩慢地分解；因此其係原位於醚化反應步驟中產生。中間物4 5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑類似於中間物1，將[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(WO 2012/062623 A1，Hoffmann-La Roche)轉化成標題化合物(55 mg，73 %)，其係以透明油獲得。化合物在靜置時不穩定且緩慢地分解；因此其係原位於醚化反應步驟中產生。中間物5 5-(溴甲基)-4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑類似於中間物1，將[4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(WO 2012/062623 A1，Hoffmann-La Roche)轉化成標題化合物(120 mg，85 %)，其係以透明油獲得。化合物在靜置時不穩定且緩慢地分解；因此其係原位於醚化反應步驟中產生。實施例1 1-[2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-7,8-二氫-1,6-㖠啶-6(5H )-基]乙酮 a.：2-氯-7,8-二氫-1,6-㖠啶-6(5H)-羧酸三級丁酯(WO 2013/079452 A1，Hoffmann-La Roche) 將10 mL DCM中的14.2 g(65.0 mmol)之二碳酸二-三級丁酯之溶液經由加料漏斗在15 min內逐滴添加至150 mL之DCM中的市場上取得的10.0 g(59.3 mmol)之2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶鹽酸鹽及6.6 g(9.0 mL，65.0 mmol)三乙胺之漿液中。將所得溶液在室溫下攪拌2小時且使用TLC(1：1之環己烷-乙酸乙酯作為溶析劑)監測。在完成時，將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解在50 mL之乙酸乙酯中，且以30 mL水、30 mL鹽水清洗三次且經MgSO₄ 乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以給出成為灰白色固體的標題化合物。產量：15.4 g(97%)。MS(ESI)m/z: 269.1 [M+H]⁺ 。 b.：2-(苯甲基氧基)-7,8-二氫-1,6-㖠啶-6(5H )-羧酸三級丁酯(WO 2016/107832 A1，Hoffmann-La Roche) 將9.4 g(167.4 mmol)之固體氫氧化鉀添加至150 mL之甲苯中的15.0 g(55.8 mmol)之2-氯-7,8-二氫-1,6-㖠啶-6(5H )-羧酸三級丁酯之冰冷卻溶液中，隨後攪拌30分鐘且接著逐滴添加在150 mL甲苯中的8.7 mL(83.7 mmol)苯甲醇之溶液。接著添加1.5 g(5.58 mmol)之固體18-冠-6且將反應混合物在130℃下攪拌隔夜。在冷卻後，過濾無機物且將過濾物在減壓下濃縮，以供給殘餘物，將其在矽膠上以快速層析術純化(10：1之環己烷-乙酸乙酯作為溶析劑)。獲得成為白色固體的標題化合物。產量：10.5 g(55.4%)。MS(ESI)m/z: 341.1 [M+H]⁺ 。 c.：2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6(2H)-羧酸三級丁酯(WO 2016/107832 A1，Hoffmann-La Roche) 將500 mL乙酸乙酯及150 mL之甲醇中的4.0 g(11.7 mmol)之2-(苯甲基氧基)-7,8-二氫-1,6-㖠啶-6(5H )-羧酸三級丁酯之溶液在氮氛圍下攪拌，直到混合物變成透明溶液。添加Pd/C觸媒(10% w/w，200 mg)且將氫氣起泡通過反應混合物3.5小時。在完成後，以TLC(10：1之氯仿-甲醇作為溶析劑)監測，濾除觸媒且將過濾物在減壓下濃縮，以給出粗製產物。在自二乙醚再結晶後，分離出成為白色固體的標題化合物。產量：2.6 g(89.0%)。MS(ESI)m/z: 251.1[M+H]⁺ 。 d.：2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-羧酸三級丁酯將9.10 g(33.7 mmol)之4-(溴甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑及8.43 g(33.7 mmol)之2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6(2H)-羧酸三級丁酯溶解在100 mL無水乙腈中。接著將9.31 g(67.4 mmol)之無水碳酸鉀添加至溶液中且將懸浮液在回流下攪拌5小時。以TLC(DCM：MeOH=20：1作為溶析劑，矽膠板)追蹤轉化率。在反應完成後，將混合物過濾且蒸發，以給出15.6 g之油狀粗製產物，將其以快速管柱層析術(矽膠，溶析劑：DCM:MeOH，0至5%之梯度)進一步純化。產量：11.6 g(77%)玻璃狀固體。MS(ESI)m/z: 440.3 [M+H]⁺ 。 e.：2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶將11.5 g(26.2 mmol)之2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-羧酸三級丁酯溶解在200 mL之乙酸乙酯中。將以氯化氫飽和之180 mL之乙酸乙酯逐滴添加至溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。將所形成的白色沉澱物濾出，以少部分的乙酸乙酯清洗且在真空乾燥器中乾燥，以給出10.2 g之白色結晶固體。MS(ESI)m/z: 340.2 [M+H]⁺ 。使用粗製化合物而無純化。 f.：1-[2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-7,8-二氫-1,6-㖠啶-6(5H )-基]乙酮將7.63 g(22.5 mmol)之2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶溶解在100 mL之無水二氯甲烷中。將6.83 g(9.4 mL，67.4 mmol)之無水三乙胺以一份添加至溶液中，且將反應混合物以冰水浴冷卻。將20 mL無水二氯甲烷中的1.60 mL(1.76 g，22.5 mmol)乙醯氯溶液在10分鐘期間內逐滴添加至攪拌的反應混合物中。移除冷卻浴，且容許混合物溫熱至室溫。以TLC (DCM：MeOH=10：1或環己烷：EtOAc=1：3作為溶析劑，矽膠板)檢查轉化率。將反應混合物以碳酸氫鈉飽和溶液及水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發。獲得10.4 g殘餘物，將其以快速管柱層析術純化(矽膠，溶析劑：環己烷：EtOAc 40至80%之梯度)。產量：6.28 g(64 %)，與標題化合物相同的白色非晶形固體。MS(ESI)m/z: 404.1 [M+Na]⁺ 。實施例75 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-N-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-6-甲醯胺將704 mg(0.95 mL，5.45 mmol)之N,N-二異丙基乙胺以一份添加至30 mL之無水二氯甲烷中的284 mg(2.49 mmol)之4-胺基-1-甲基吡咯啶-2-酮之溶液中，且將反應混合物以冰水浴冷卻，接著添加一份296 mg(0.998 mmol)之碳酸雙(三氯甲基)酯。將因此獲得的溶液攪拌30分鐘，接著將10 mL之無水二氯甲烷中的757 mg(2.23 mmol)之2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-㗁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶在5分鐘期間內逐滴添加至攪拌的反應混合物中。移除冷卻浴，且容許混合物溫熱至室溫及攪拌8小時。將反應混合物以碳酸氫鈉飽和溶液及水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發。將獲得的殘餘物以快速管柱層析術純化(矽膠，溶析劑：100%之DCM→80%之DCM：20%之MeOH(35 min))。產量：338 mg(32%)，與標題化合物相同的白色非晶形固體。MS(ESI)m/z: 480.2 [M+H]⁺ 。醫藥製劑實施例下列的調配物實施例說明本發明之代表性醫藥組成物。然而，本發明不限於下列的醫藥組成物。 A)固體口服劑型 I. 錠劑活性成分 0.01至90% 填充劑 1至99.9% 黏合劑 0至20% 崩解劑 0至20% 潤滑劑 0至10% 其他特定的賦形劑 0至50% II. 口腔分散膜活性成分 0.01至90% 膜成形劑 1至99.9% 塑化劑 0至40% 其他特定的賦形劑 0至50% B)液體口服劑型 III. 口服懸浮液活性成分 0.01至50% 液體媒劑 10至99.9% 潤濕劑 0至50% 增稠劑 0至50% 緩衝劑適量滲透劑 0至50% 防腐劑適量 IV. 糖漿活性成分 0.01至50% 溶劑 10至99.9% 糖組分 1至20% 調味劑 0至10% C)腸胃外劑型 V. 靜脈內注射液活性成分 0.01至50% 溶劑 10至99.9% 共溶劑 0至99.9% 滲透劑 0至50% 緩衝劑適量 D)其他劑型 VI. 栓劑活性成分 0.01至50% 栓劑基劑 1至99.9% 表面活性劑 0至20% 潤滑劑 0至20% 防腐劑適量 VII. 眼滴劑活性成分 0.01至50% 水 0至99.9% 溶劑 0至99.9% 滲透劑 0至20% 黏度增強劑 0至20% 緩衝劑適量防腐劑適量 VIII. 鼻滴劑或噴霧劑活性成分 0.01至50% 水 0至99.9% 溶劑 0至99.9% 滲透劑 0至20% 黏度增強劑 0至20% 共溶劑適量緩衝劑適量防腐劑適量

Claims

一種式(I)之化合物、及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體，
其中A代表
基團、
基團或
基團，R¹為氫或鹵素，n和m各自獨立地為1或2，R²為氫；視需要地且獨立地經一或多個鹵素、C_1-4烷氧基、-S(O)₂-C_1-4烷基或R³取代之C_1-4烷基；NR⁴R⁵或R⁶，R⁴和R⁵各自獨立地為氫、C_1-4烷基或R⁷；或R⁴和R⁵與彼等連接之N一起形成包含1、2、3或4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，其餘環原子為碳的3至10個環原子的單價飽和或部分不飽和單環、雙環、稠合、橋連或螺環系統，及R³、R⁶和R⁷為視需要經取代之包含3至14個碳環原子的單價單環或雙環、稠合或橋連、飽和、單-或雙-不飽和或芳族環系統；包含1、2、3或4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，其餘環原子為碳的3至10個環原子的單價飽和或部分不飽和單環、雙環、稠合、橋連或螺環系統或包含1、2、3或4個獨立地選自N、O及S的雜原子，其餘環原子為碳的5至12個環原子的單價、雜環芳族、單-或雙環狀環系統。
如請求項1之化合物、及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體，其中該化合物為式(I-a)之化合物
如請求項1之化合物、及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體，其中該化合物為式(I-b)之化合物
如請求項1之化合物、及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體，其中該化合物為式(I-c)之化合物
如請求項1之化合物、及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體，其中R¹為鹵素，n為1和m為2。
如請求項1之化合物、及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體，其中 R¹為鹵素，n為2和m為1。
如請求項1之化合物、及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體，其中R¹為鹵素，n和m為1。
如請求項1至7中任一項之化合物、及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體，其中R¹為氟、溴或氯，R²為C_1-3烷基、C_1-4烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷基-S(O)₂-C_1-3烷基、NR⁴R⁵或R⁶，R⁴和R⁵各自獨立地為氫、C_1-4烷基或R⁷，及R⁶和R⁷為C_3-6環烷基、C_6-10芳基、包含1或2個獨立地選自N、O及S的環雜原子之C_4-6雜環或包含1或2個獨立地選自N及O的環雜原子之C_5-6雜芳基，視需要地經C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵素、鹵C_1-4烷基、鹵C_1-4烷氧基、羥基或側氧基取代。
如請求項1至7中任一項之化合物、及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體，其中R¹為氟或氯，R²為C_1-4烷氧基C_1-3烷基、甲基磺醯基甲烷、乙基磺醯基甲烷、NR⁴R⁵或R⁶，R⁴和R⁵各自獨立地為氫、C_1-3烷基或R⁷，及R⁶和R⁷為環丙基、環丁基、環己烷、苯基、氧呾、四氫呋喃、四氫吡喃、硫雜環己烷(thiane)、吡咯啶、哌啶、吡啶、異
唑、吡咯和嗎啉，視需要地經C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵素、鹵C_1-4烷基、鹵C_1-4烷氧基、羥基或側氧基取代。
如請求項1至7中任一項之化合物、及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體，其係選自由下列者所組成之群組：1-[2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-7,8-二氫-1,6-
啶-6(5H)-基]乙酮，2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-6-(氧雜環戊烷(oxolane)-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-6-(1,2-
唑-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，6-環丁烷羰基-2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，6-環丙烷羰基-2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4- 基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，4-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-羰基)-1λ6-硫雜環己烷(thiane)-1,1-二酮，2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-6-(氧雜環戊烷-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-基)-2-甲烷磺醯基乙-1-酮，2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-6-(氧雜環己烷(oxane)-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-6-(5-甲基-1,2-
唑-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-6-(1-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2,2,2-三氟-1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-基)乙-1-酮，4-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-羰基)-1-甲基吡咯啶-2-酮，1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-基)乙-1-酮，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧雜環戊烷-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧雜環戊烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-[(3R)-氧雜環戊烷-3-羰基]-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-[(3S)-氧雜環戊烷-3-羰基]-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，6-環丙烷羰基-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(1,2-
唑-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-羰基)-1-甲基吡咯啶-2-酮，1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-基)-2-甲基丙-1-酮，4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-羰基)-1λ6-硫雜環己烷-1,1-二酮，1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-基)丙-1-酮，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡啶-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡啶-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，6-(3-氯苯甲醯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧雜環己烷-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧雜環戊烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧雜環己烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(3-甲基氧雜環戊烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧雜環己烷-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡啶-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,7-
啶-7-基)乙-1-酮，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(4-甲氧基環己烷羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，1-(2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-基)乙-1-酮，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-[(3S)-氧雜環戊烷-3-羰基]-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡啶-3-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶， (5S)-5-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-羰基)-1-甲基吡咯啶-2-酮，(5R)-5-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-羰基)-1-甲基吡咯啶-2-酮，1-(2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-基)-2-甲氧基乙-1-酮，1-乙基-4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-羰基)吡咯啶-2-酮，4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-羰基)-1-(丙-2-基)吡咯啶-2-酮，1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙-1-酮，5-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-羰基)-1-甲基哌啶-2-酮，環丙基(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)甲酮，1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-基)-3-甲烷磺醯基丙-1-酮，1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-甲烷磺醯基乙-1-酮， 1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，2,2,2-三氟-1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙-1-酮，2,2-二氟-1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，2-氟-1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-({[6-(氧雜環己烷-4-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基丁-1-酮，5-[({6-環丁烷羰基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基}氧基)甲基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑，1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-甲基丙-1-酮，1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二甲基丙-1-酮， 1-(2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-({[6-(氧雜環戊烷-2-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-({[6-(氧雜環戊烷-3-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-({[6-(氧雜環己烷-3-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基)吡啶，3-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基)吡啶，2-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基)吡啶，1-(2-{[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，1-(2-{[4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，1-(2-{[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙-1-酮，2-氟-1-(2-{[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基] 甲氧基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-({[6-(氧雜環戊烷-3-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，1-(2-{[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-甲基丙-1-酮，4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-({[6-(氧雜環戊烷-2-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-({[6-(氧雜環己烷-3-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-N-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-甲醯胺，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-甲醯胺，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡咯啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-N-(氧雜環戊烷-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-甲醯胺，N-(2-氯苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-甲醯胺， 2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(嗎啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，N-(4-氯苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-甲醯胺，2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-6-(嗎啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-甲醯胺，2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-6-(吡咯啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-6-(哌啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶，及2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-
唑-4-基]甲氧基}-N-(氧雜環戊烷-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-
啶-6-甲醯胺。
一種如請求項1至10中任一項之化合物、及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體之用途，其係用於製造用於治療或預防選自由下列者所組成之群組：神經退化性疾患、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、物質相關與成癮疾患及其他疾病的與GABA_A α5受體相關的疾病或用於認知增強之藥劑。
如請求項11之用途，其中與該GABA_A α5受體相關的該疾病選自由下列者所組成之群組：阿茲海默氏症(AD)、認知缺失疾患、記憶缺失、年齡相關性記憶損害或認知衰退、失智症、輕度認知損害(MCI)、血管性認知損害(VCI)、中風後發生之CNS症狀、與腦癌相關性認知損害、唐氏症(DS)之認知衰退、重度憂鬱症(MDD)之認知功能障礙及思覺失調症。
一種如請求項1至10中任一項之化合物、及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體與一或多種其他活性成分組合之用途，其係用於製造用於治療或預防選自由下列者所組成之群組：神經退化性疾患、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、物質相關與成癮疾患及其他疾病的與GABA_A α5受體相關的疾病或用於認知增強之藥劑。
一種醫藥組成物，其包含作為活性成分的至少一如請求項1至10中任一項之化合物、及/或其鹽及/或其幾何異構物及/或其立體異構物及/或其鏡像異構物及/或其消旋物及/或其非鏡像異構物及/或其溶劑合物及/或其水合物及/或其同質多形體及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項14之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含一或多種其他活性成分。
如請求項14至15中任一項之醫藥組成物，其係用於治療或預防選自由下列者所組成之群組：神經退化性疾患、神經認知疾患、思覺失調症、情感疾患、疼痛疾患、物質相關與成癮疾患及其他疾病的與GABA_A α5受體相關的疾病或作為認知增強劑。
如請求項16之醫藥組成物，其中供使用之與該GABA_A α5受體相關的該疾病係選自由下列者所組成之群組：阿茲海默氏症(AD)、認知缺失疾患、記憶缺失、年齡相關性記憶損害或認知衰退、失智症、輕度認知損害(MCI)、血管性認知損害(VCI)、中風後發生之CNS症狀、與腦癌相關性認知損害、唐氏症(DS)之認知衰退、重度憂鬱症(MDD)之認知功能障礙及思覺失調症。
一種式(IX)之化合物
其中，A代表
基團、
基團或
基團，R¹為氫或鹵素，n和m各自獨立地為1或2。
一種式(VIII)之化合物
其中，A代表
基團、
基團或
基團，R¹為氫或鹵素，n和m各自獨立地為1或2。