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TWI864155B - Npy2受體促效劑 - Google Patents

Npy2受體促效劑 Download PDF

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TWI864155B
TWI864155B TW109139134A TW109139134A TWI864155B TW I864155 B TWI864155 B TW I864155B TW 109139134 A TW109139134 A TW 109139134A TW 109139134 A TW109139134 A TW 109139134A TW I864155 B TWI864155 B TW I864155B
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彼得 威爾海穆 海貝爾
艾伯特 布雷納爾
夏綠蒂 史戴爾 曼德森
索倫 榮柏格 佩得森
史緹芬 彼德斯
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德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司
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Abstract

本發明係關於在位置4處具有丙胺酸、在位置7處具有離胺酸、具有QRY作為C末端且具有半衰期延長基團之PYY類似物。本發明之該等類似物在約pH 6及7下可溶。本發明亦關於包含此類PYY類似物之醫藥組合物且關於該等類似物之醫學用途。

Description

NPY2受體促效劑
本發明係關於PYY類似物，其係神經肽Y2 (NPY2)受體促效劑；且關於其在治療及/或預防各種疾病、病況或病症中之醫學用途，諸如治療及/或預防過量食物攝取、過量體重、肥胖、代謝疾病及例如糖尿病及心血管疾病之其他與過量體重或肥胖相關之病況或病症。
超重及肥胖係定義為對健康產生風險之異常或過量脂肪堆積。就此而言，超重及肥胖係包括2型糖尿病、心血管疾病及癌症之一系列慢性疾病的主要風險因素。根據WHO，不再將超重及肥胖視為侷限於高收入國家之問題，如今在低收入及中等收入國家中此問題亦急劇上升。WHO之全球健康觀察站表示，在2016年，39% 18歲及往上之女性或男性超重，且11%男性及15%女性肥胖。
儘管付出長期努力，但超重及肥胖患者之數目仍在增加。針對超重及肥胖患者之一線療法包含節食及運動，但並非十分有效。二線治療選擇係減重手術及藥物治療。可用藥理學治療似乎缺乏療效及/或安全性，且在美國及歐洲，僅可使用有限數目之獲批療法。
因此，對於更有效且安全之治療選擇，仍存在較高醫學需求。
NPY (神經肽Y；SEQ ID No:1 - 人類序列)、PYY (肽YY；SEQ ID No: 2 - 人類序列)及PP (胰臟多肽；SEQ ID No:3 - 人類序列)係天然分泌之同源、36個胺基酸、C端醯胺化之肽且屬於肽之PP摺疊家族。
hPYY (3-36)之序列： Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr (SEQ ID No:4)
PYY係因二肽醯基肽酶IV (DPP IV)而裂解為PYY(3-36)。儘管保留一些Y1及Y5親和力，但相較於PYY(1-36)，PYY(3-36)顯示對神經肽Y2受體之選擇性高於對神經肽Y1、Y4及Y5受體之選擇性。咸信PYY或PYY(3-36)經由神經肽Y2受體之活化而呈現抑制食慾作用(Inhibition of Food Intake in Obese Subjects by Peptide YY3-36 , N Engl J Med 2003;349;941-8)。
然而，PYY及PYY(3-36)在體內具有較短半衰期且顯示例如低溶解度之非所需化學或物理特性。此外，例如其作為體重減輕劑之效果的藥理學作用似乎有限。
WO2014/178018揭示PYY類似物及其減少小鼠食物攝取之能力。WO2011/033068及WO2011/058165揭示長效Y2受體促效劑。WO2015/071355、WO2016/198682及WO2020/092191係關於作為選擇性Y2受體促效劑之PYY化合物。揭示包含共價連接之取代基或亦在本文中稱為延長部分之修飾基團的PYY化合物。
本領域中需要其他選擇性地作用於NPY2受體之(長效) PYY類似物。舉例而言，應需要進一步提高PYY類似物之溶解度，較佳提高約pH 7及/或約pH 6下的溶解度。此將增加即用型施用之調配選擇且可能允許與其他(肽)治療組合以提昇其效果。
已發現，本發明之PYY類似物通常可在約pH 6及pH 7下溶解。
在第一態樣中，本發明提供一種PYY類似物，其中該類似物包含 i) 與hPYY(3-36)之位置4對應之位置處的丙胺酸 ii) 與hPYY(3-36)之位置7對應之位置處的離胺酸 iii) 其C末端處之序列QRY， 且其中半衰期延長基團連接於位置7處之離胺酸或位置6、10、11、14、17、21、22或30處之離胺酸的ε胺基，或連接於位置14或30處之天冬胺酸或麩胺酸之側鏈的羧酸基團。
在一些實施例中，PYY類似物包含 i) 與hPYY(3-36)之位置4對應之位置處的丙胺酸 ii) 與hPYY(3-36)之位置7對應之位置處的離胺酸 iii) 與hPYY(3-36)之位置9對應之位置處的麩胺酸 iv) 與hPYY(3-36)之位置20對應之位置處的酪胺酸 v) 與hPYY(3-36)之位置30對應之位置處的色胺酸 vi) 與hPYY(3-36)之位置31對應之位置處的白胺酸 vii) 其C末端處之序列RQRY， 且其中半衰期延長基團連接於位置7處之離胺酸或位置6、10、11、14、17、21或22處之離胺酸的ε胺基，或連接於位置14處之天冬胺酸或麩胺酸之側鏈的羧酸基團。
在一些實施例中，PYY類似物包含 i) 與hPYY(3-36)之位置4對應之位置處的丙胺酸 ii) 與hPYY(3-36)之位置7對應之位置處的離胺酸 iii) 與hPYY(3-36)之位置9對應之位置處的麩胺酸 iv) 與hPYY(3-36)之位置20對應之位置處的酪胺酸 v) 其C末端處之序列WLTRQRY， 且其中半衰期延長基團連接於位置7處之離胺酸或位置6、10、11、14、17、21或22處之離胺酸的ε胺基，或連接於位置14處之天冬胺酸或麩胺酸之側鏈的羧酸基團。
在一些實施例中，PYY類似物係以上文實施例中之一者為凖且具有半衰期延長基團，該基團係連接於位置7處之離胺酸的ε胺基。
在本發明之一些實施例中，PYY類似物係具有下式之化合物： R1 -Z-R2 ， 其中R1 係氫、-C(O)C1-6 烷基、-C(O)C6 H6 、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)C1-6 烷基-C3-6 環烷基、或C1-6 烷基或C1-6 烷基-C3-6 環烷基： R2 係OH或NHR3 ，其中R3 係氫或C1-3 烷基；及 Z係式III之胺基酸序列： Ala-Pro-X6-Lys-Pro-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-Tyr-X21-Val-X23-Leu-Arg-His-Tyr-Tyr-Asn-Trp-Leu-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr (III) 其中 X6係選自由Ala及Glu組成之群； X9係選自由Glu及Gly組成之群； X10係選自由Ala及Glu組成之群； X11係選自由Ala、Asp、Glu及Pro組成之群； X12係選自由Ala及Ser組成之群； X13係選自由Ala、Glu、Ser、Thr及Pro組成之群； X14係選自由Ala、Glu及Pro組成之群； X15係選自由Ala及Glu組成之群； X16係選自由Ala及Glu組成之群； X17係選自由Ile、Leu、Thr及Val組成之群； X18係選自由Glu及Gln組成之群； X19係選自由Ala、Glu、Arg、Lys及Gln組成之群； X21係選自由Glu及Tyr組成之群； X23係選自由Ala、Glu、Ser及Thr組成之群； 且其中半衰期延長基團連接於該位置7處之離胺酸的ε胺基。
在一些實施例中，半衰期延長基團係由親脂取代基X及連接子U組成，其中連接子U係與胺基酸側鏈連接且X係與U連接，且連接子U係由一個、兩個或三個子部分(U1、U2、U3)組成。
在一些實施例中，親脂取代基X係選自由以下組成之群：15-羧基-十五醯基、17-羧基-十七醯基(C18DA)及19-羧基-十九醯基，且連接子U係由一個、兩個或三個子部分組成，子部分係獨立選自由以下組成之群：Gly、Glu、γ-Glu、ε-Lys、Ser及OEG，或獨立選自由以下組成之群：γ-Glu及OEG。
在一些實施例中，PYY類似物係選自本文所述之化合物1至244。
在一些實施例中，PYY類似物係呈鹽之形式，較佳呈醫藥學上可接受之鹽的形式。
本發明進一步提供一種包含如本文所述之PYY類似物之組合物。
本發明進一步提供一種用於醫學治療方法中的PYY類似物，例如用於治療肥胖及各種與肥胖相關之病況、疾病或病症，諸如2型糖尿病、NAFLD或NASH。
本發明提供一種本發明之PYY類似物，其用於治療、抑制或減輕體重、促進減重及/或減輕過量體重之方法。
術語、定義及慣例 未在本文中特定定義之術語應被賦予熟習此項技術者依據本發明及上下文將對其賦予之含義。然而，如本說明書中所使用，除非相反說明，否則以下術語具有指定之含義且將遵守以下慣例。
在此說明書中，PYY類似物之胺基酸位置係根據具有上文所示序列之本地人類PYY中之對應位置進行編號。
PYY類似物 PYY類似物係包含與hPYY(3-36)之胺基酸序列對應之胺基酸序列的肽。換言之，PYY類似物係結構與PYY相關之肽，其中在與hPYY(3-36)比較時，已修飾一或多個胺基酸殘基。可能之修飾係特定位置處之胺基酸的取代、插入或缺失。本發明之PYY類似物係與針對hNPY2受體保留特定結合親和力(Ki)之肽相關。
術語「PYY類似物」包含肽本身以及呈電離狀態之肽(例如，當其胺基酸之一或多個側鏈經電離，亦即(去)質子化)。
術語「PYY類似物」亦可指代其中半衰期延長基團連接於肽之一或多個胺基酸之肽。在該等情況下，胺基酸之側鏈具有共價連接之半衰期延長基團。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲表示對接受所述鹽之投藥的患者或個體無害的鹽。適當地，其可能係選自例如酸加成鹽及鹼鹽之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之類似物或化合物之衍生物，其中親代類似物或化合物係藉由製造其酸或鹼鹽而修飾。酸加成鹽之實例包括氯化物鹽、檸檬酸鹽及乙酸鹽。鹼鹽之實例包括以下鹽，其中陽離子係選自鹼金屬陽離子，諸如鈉或鉀離子；鹼土金屬陽離子，諸如鈣或鎂離子；以及經取代之銨離子，諸如N(R1 )(R2 )(R3 )(R4 )+ 類型之離子，其中R1 、R2 、R3 及R4 通常將獨立地表示氫或視情況經取代之C1-6 烷基。醫藥學上可接受之鹽的其他實例描述於「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 第17版, Alfonso R. Gennaro (編), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985 (及其最近版本)中，描述於「Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology」, 第3版, James Swarbrick (編), Informa Healthcare USA (Inc.), NY, USA, 2007中且描述於J. Pharm. Sci. 66: 2 (1977)中。
如本發明之上下文中使用之術語「促效劑」係指通常藉由與相關受體類型結合(亦即，作為配體)使受體類型活化之物質。
本文所述之本發明之各實施例可單獨或與本發明之一或多個其他實施例組合獲取。
在本說明書全文中，除非天然存在之胺基酸以其全名提及(例如，丙胺酸、精胺酸等)，否則其指定為其習知三字母或單字母縮寫(例如，丙胺酸之Ala或A，精胺酸之Arg或R等)。
除非另外指明，否則參考所述胺基酸之L-異構形式。
其他縮寫包括以下： Hyp：4-羥基脯胺酸，例如(2S,4R)-4-羥基脯胺酸 [亦表示(4R)-4-羥基-L-脯胺酸] γ-Glu：γ-麩胺酸[亦表示gGlu]
其中n係選自2、3、4、5或6之整數的術語「C1-n 烷基」單獨或與另一基團組合表示具有1至n個C原子之非環狀、飽和、分支或線性烴基。舉例而言，術語C1-5 烷基包涵基團H3 C-、H3 C-CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-C(CH3 )2 -、H3 C-CH2 -CH2 -CH2-CH2-、H3 C-CH2 -CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -C(CH3 )2 -、H3 C-C(CH3 )2 -CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH(CH3 )-及H3 C-CH2 -CH(CH2 CH3 )-。
其中n係4至n之整數的術語「C3-n 環烷基」單獨或與另一基團組合表示具有3至n個C原子之環狀、飽和、非分支烴基。舉例而言，術語C3-6 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
「C(O)」或「C(=O)」係指羰基。
化合物之命名： 作為實例， iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-)PGEDASPEELQRYYVSLRHYYNALTRQRY-NH2 ， 其中iVal表示3-甲基丁醯基(‑C(O)CH2 CH(CH3 )2 )， C18DA表示17-羧基十七醯基， gGlu表示L-γ-麩胺醯基，其經由其胺基連接於C18DA且經由其γ-羧基連接於OEG1，且 OEG1表示2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙醯基，其經由其胺基連接於gGlu且經由其羧基連接於OEG2，且 OEG2表示2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙醯基，其經由其胺基連接於OEG1且經由其羧基連接於離胺酸(K)之ε-胺基， 完全界定以下結構之PYY類似物：
或者，相同化合物可以如下方式定義： N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,18Q,22V,28Y,30A,31L]hPYY(4-36)。
如本上下文中所使用之術語「治療(treatment)」及其語法變體(例如「經治療之(treated)」、治療(treating/treat)係指用於獲得有益或所需臨床結果之途徑。針對本發明之目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於)可偵測或不可偵測之症狀減輕、疾病之範圍縮小、疾病之狀態穩定(亦即，非惡化)、疾病進程之推遲或延緩、疾病狀態之改善或緩和及緩解(部分或完全)。「治療」亦可意謂相較於不接受治療所預期之存活時間，延長存活時間。因此，需要治療之個體(例如，人類)可為已罹患所述疾病或病症之個體。術語「治療」包括相對於不進行治療，抑制或減緩病理狀態或症狀(例如增重或高血糖症)之嚴重程度的提昇，且未必意欲表示相關疾病、病症或病況之完全終止。
如本上下文中所使用之術語「預防(prevention)」及其語法變體(例如，「經預防之(prevented)」、預防(preventing/prevent)係指阻礙或防止病況、疾病或病症之發展或改變其病理之途徑。因此，「預防」可係指防治性或預防性量測。為達成本發明之目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於) (無論可偵測或不可偵測地)預防或減緩疾病之症狀、進程或發展。因此，需要「預防」之個體(例如，人類)可為未罹患所述疾病或病症之個體。因此，術語「預防」包括相對於未治療而抑制或減緩疾病之發作，且未必意欲表示相關疾病、病症或病況之永久性預防。
半衰期延長基團 如本文中所述，半衰期延長基團係與PYY類似物之胺基酸側鏈的官能基共價連接。半衰期延長基團包含或由親脂取代基(X)及視情況存在之連接子(U)組成，其中連接子U (若存在)之一端係與PYY類似物之胺基酸連接，且另一端係與親脂取代基連接(-U-X)。
在不意欲受任何特定理論之束縛的情況下，認為此類親脂取代基(及其他類別之半衰期延長部分)結合白蛋白及血流中之其他血漿組分，由此保護本發明之化合物不經腎過濾以及酶降解，且因此可能提昇化合物之活體內半衰期。親脂取代基亦可調節化合物作為促效劑針對NPY2受體或NPY受體家族之其他受體的效力。
親脂取代基X係經由酯、醚、磺醯酯、硫酯、醯胺、胺、三唑或磺醯胺與連接子U連接。因此應理解，親脂取代基X較佳包括醯基、磺醯基、炔烴、疊氮化物、N原子、O原子或S原子，其形成酯、磺醯酯、硫酯、三唑、醯胺、胺或磺醯胺之部分。較佳地，親脂取代基X中之醯基或O或N原子與連接子U形成醯胺或酯之部分。
半衰期延長基團(其連接子U，若存在)係經由酯、磺醯酯、硫酯、醯胺、胺或磺醯胺與PYY類似物之胺基酸殘基連接。因此應理解，半衰期延長基團(其連接子U，若存在)較佳包括醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子，其形成酯、磺醯酯、硫酯、醯胺、胺或磺醯胺之部分。較佳地，連接子U中之醯基或O或N原子與胺基酸殘基形成醯胺或酯之部分。
親脂取代基X可包含具有10至24個C原子、例如14至22個C原子、例如16至20個C原子之烴鏈。較佳地，其具有至少14個C原子，且較佳具有20個C原子或更少。舉例而言，烴鏈可含有14、15、16、17、18、19或20個碳原子。烴鏈可為線性的或分支的，且可為飽和的或不飽和的。此外，其可包括官能基於烴鏈之末端，例如羧酸基團、磺酸基團或四唑基團。自上文論述，亦應理解烴鏈較佳經一個部分取代，該部分形成與PYY類似物之胺基酸殘基或與連接子U之連接的部分，例如醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子。
最佳地，烴鏈係經醯基取代(以與連接子U連接)，且因此烴鏈可為烷醯基之部分，烷醯基例如十二醯基、2-丁基辛醯基、十四醯基、十六醯基、十七醯基、十八醯基、十九醯基或二十醯基。此等在一端經醯基取代之烴鏈可進一步在該鏈之另一端經羧酸基團官能化。官能化烴鏈之實例(例如親脂取代基X)係15-羧基-十五醯基、17-羧基-十七醯基及19-羧基-十九醯基。
在某些實施例中，連接子部分U可自身包含一個、兩個、三個或更多個經連接之子部分(U1 、U2 、U3 等)。在一些此等實施例中，連接子可包含一或多個(例如一個、兩個或三個)經連接之胺基酸殘基，其可各自獨立地係任何天然存在或非天然存在之胺基酸之殘基。舉例而言，連接子可包含一個、兩個或三個經連接之胺基酸殘基，其中之各者可獨立地係Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Cys、Phe、Tyr、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu、ε-Lys、Asp、β-Asp、Ser、Thr、Aib、AEA (2‐(2‐胺基乙氧基)乙酸)、AEEEA (2‐{2‐[2‐(2‐胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸)、H2 N-dPEG(4)-COOH (15-胺基-4,7,10,13-四氧雜-十五烷酸)、H2 N-dPEG(6)-COOH (1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十烷-21-酸)、H2 N-dPEG(12)-COOH (1-胺基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-十二氧雜十八烷-39-酸)、OEG-OEG (2‐[2‐(2‐{2‐[2‐(2‐胺基乙氧基)乙氧基]乙醯胺基}乙氧基)乙氧基]乙酸)、H-Ebes (3‐({2‐[2‐(2‐胺基乙氧基)乙氧基]乙基}胺甲醯基)丙酸)、H-DOOA-DIG-OH (2‐[({2‐[2‐(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙基}胺甲醯基)甲氧基]乙酸)、H-TTD-DIG-OH (2‐{[(3‐{2‐[2‐(3‐胺基丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)胺甲醯基]甲氧基}乙酸)、H-TTDS-OH (3‐[(3‐{2‐[2‐(3‐胺基丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)-胺甲醯基]丙酸)或8Ado (亦即8-胺基-3,6-二氧雜辛醯基，本文中亦表示為OEG)之殘基。
γ-Glu、ε-Lys及β-Asp之提及表示經由其側鏈羧基或胺官能基參與結合之胺基酸的殘基。因此，γ-Glu及β-Asp經由其α胺基及側鏈羧基參與結合，而ε-Lys經由其羧基及側鏈胺基參與結合。在本發明之上下文中，γ-Glu、gGlu及isoGlu可互換使用。
在某些實施例中，連接子U包含或由一個、兩個或三個獨立選擇之子部分(U1 、U2 、U3 )組成，該等子部分係選自由以下組成之群：Ala、Glu、γ-Glu、Gly、ε-Lys、Ser、OEG及OEG-OEG。
連接子係由γ-Glu、γ-Glu-γ-Glu、γ-Glu-OEG、OEG-OEG、γ-Glu-γ-Glu-OEG組成，γ‑Glu-OEG-OEG可為較佳的。
合成 PYY 類似物 本發明提供一種合成本發明之PYY類似物之方法。PYY類似物可藉由包括標準固相或液相方法之標準合成方法製造。逐步或藉由融合片段而組合肽，且視情況分離且純化產生最終肽產物。合成實例描述於許多公開案中，包括Fields, G.B.等人, 「Principles and Practice of Solid-Phase Peptide Synthesis」in Synthetic Peptides, Grant G.A. (編), 牛津大學出版社(Oxford University Press) (第2版，2002)。
實施例 在第一態樣中，本發明提供一種PYY類似物，其中該類似物包含 i) 與hPYY(3-36)之位置4對應之位置處的丙胺酸 ii) 與hPYY(3-36)之位置7對應之位置處的離胺酸 iii)其C末端處之序列QRY， 且其中半衰期延長基團連接於位置7處之離胺酸或位置6、10、11、14、17、21、22或30處之離胺酸的ε胺基，或連接於位置14或30處之天冬胺酸或麩胺酸之側鏈的羧酸基團。
在一些實施例中，PYY類似物包含與hPYY(3-36)之位置9對應之位置處的麩胺酸。
在一些實施例中，PYY類似物包含與hPYY(3-36)之位置20對應之位置處的酪胺酸。
在一些實施例中，PYY類似物包含與hPYY(3-36)之位置30對應之位置處的色胺酸。
在一些實施例中，PYY類似物包含與hPYY(3-36)之位置31對應之位置處的白胺酸。
在一些實施例中，PYY類似物包含與hPYY(3-36)之位置33對應之位置處的精胺酸或離胺酸。
在一些實施例中，PYY類似物具有半衰期延長基團，該基團係連接於位置7處之離胺酸的ε胺基。
在本發明之一些實施例中，半衰期延長基團係由親脂取代基X及連接子U組成，其中連接子U係與胺基酸側鏈連接，且X係與U連接。
在一些實施例中，親脂取代基X係選自由以下組成之群：15-羧基-十五醯基、17-羧基-十七醯基(C18DA)及19-羧基-十九醯基。
在一些實施例中，連接子U包含一或多個子部分，其中子部分中之至少一者係OEG。
在一些實施例中，連接子U係由一個、兩個或三個子部分(U1、U2、U3)組成，其中子部分係獨立選自由以下組成之群：Gly、Glu、γ-Glu、ε-Lys、Ser及OEG。
在一些實施例中，PYY類似物包含 i) 與hPYY(3-36)之位置4對應之位置處的丙胺酸 ii) 與hPYY(3-36)之位置7對應之位置處的離胺酸 iii) 與hPYY(3-36)之位置9對應之位置處的麩胺酸 iv) 與hPYY(3-36)之位置20對應之位置處的酪胺酸 v) 與hPYY(3-36)之位置30對應之位置處的色胺酸 vi) 與hPYY(3-36)之位置31對應之位置處的白胺酸 vii) 其C末端處之序列RQRY， 且其中半衰期延長基團連接於位置7處之離胺酸或位置6、10、11、14、17、21或22處之離胺酸的ε胺基，或連接於位置14處之天冬胺酸或麩胺酸之側鏈的羧酸基團。
在一些實施例中，PYY類似物包含與hPYY(3-36)之位置32對應之位置處的蘇胺酸。
在一些實施例中，PYY類似物包含其C末端處之序列WLTRQRY。
在一些實施例中，PYY類似物具有半衰期延長基團，該基團係連接於位置7處之離胺酸的ε胺基。
在一些實施例中，PYY類似物包含 i) 與hPYY(3-36)之位置4對應之位置處的丙胺酸 ii) 與hPYY(3-36)之位置7對應之位置處的離胺酸 iii) 與hPYY(3-36)之位置9對應之位置處的麩胺酸 iv) 與hPYY(3-36)之位置20對應之位置處的酪胺酸 v) 其C末端處之序列WLTRQRY， 且其中半衰期延長基團連接於位置7處之離胺酸或位置6、10、11、14、17、21或22處之離胺酸的ε胺基，或連接於位置14處之天冬胺酸或麩胺酸之側鏈的羧酸基團。
在一些實施例中，PYY類似物包含與hPYY(3-36)之位置25對應之位置處的精胺酸。
在一些實施例中，PYY類似物具有半衰期延長基團，該基團係連接於位置7處之離胺酸的ε胺基。
在一些實施例中，只有一個半衰期延長基團連接於PYY類似物，該半衰期延長基團係連接於位置7處之離胺酸的ε胺基。
在本發明之一些實施例中，PYY類似物係具有下式之化合物： R1 -Z-R2 ， 其中R1 係氫、-C(O)C1-6 烷基、-C(O)C6 H6 、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)C1-6 烷基-C3-6 環烷基、C1-6 烷基或C1-6 烷基-C3-6 環烷基： R2 係OH或NHR3 ，其中R3 係氫或C1-3 烷基；及 Z係包含式I之胺基酸序列之肽： Ala-X5-X6-Lys-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-Tyr-X21-X22-X23-X24-Arg-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-Arg-Gln-Arg-Tyr (I) 其中 X5係選自由Pro及Hyp組成之群； X6係選自由Ala及Glu組成之群； X8係選自由Ala、Ile、Pro、Thr、Val及Hyp組成之群； X9係選自由Glu、Gly、Gln及Pro組成之群； X10係選自由Ala及Glu組成之群； X11係選自由Ala、Asp、Glu及Pro組成之群； X12係選自由Ala、Gly、Ser、Thr及Val組成之群； X13係選自由Ala、Glu、Ser、Gln、Thr及Pro組成之群； X14係選自由Ala、Glu、Gly、Pro及Hyp組成之群； X15係選自由Ala、Glu及Ser組成之群； X16係選自由Ala、Glu及Ser組成之群； X17係選自由Ala、Ile、Leu、Thr及Val組成之群； X18係選自由Glu及Gln組成之群； X19係選自由Ala、Glu、Arg、Lys及Gln組成之群； X21係選自由Ala、Glu、Gln及Tyr組成之群； X22係選自由Ile、Ser、Thr及Val組成之群； X23係選自由Ala、Glu、Ser及Thr組成之群； X24係選自由Ala、Ile、Leu、Thr及Val組成之群； X26係選自由Ala、His及Lys組成之群； X27係選自由Gln及Tyr組成之群； X28係選自由His、Trp及Tyr組成之群； X29係選自由Asn、Trp及Tyr組成之群； X30係選自由Ala、His、Trp及Tyr組成之群； X31係選自由Ala、Ile、Leu及Thr組成之群； X32係選自由Gln、Leu及Thr組成之群； 其中X5、X6、X8-X19、X21-X24及X26-X32之一至三個胺基酸可缺失， 且其中半衰期延長基團連接於該位置7處之離胺酸的ε胺基。
在進一步實施例中，PYY類似物係遵循前述實施例，其中X5、X6、X8-X19、X21-X24及X26-X32中之任一者均未缺失。
在進一步實施例中，R1 係-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-5 環烷基、-C(O)C1-3 烷基-C3‑4 環烷基、C1-4 烷基或C1-3 烷基-C3-4 環烷基。
在進一步實施例中，R1 係‑C(O)CH2 CH(CH3 )2 、‑C(O)CH2 ‑環丁基、‑C(O)CH2 ‑環丙基。
已發現，本發明之PYY類似物-在位置4處具有丙胺酸且在位置7處具有離胺酸-通常可在約pH 6及pH 7下溶解。
肽治療劑通常作為預填充之即用型注射設備中之醫藥液體調配物提供。此等用於皮下投與之肽調配物具有有限施用體積。因此，肽之良好溶解度係應用於即用型注射設備之要求。
進一步之重要態樣係呈液體調配物之肽的長期穩定性及可溶性。物理穩定性之根本重要性之特性係(指定pH值下的)固有溶解度。
亦需要肽治療劑在其間適當溶解之較廣pH範圍(溶解度窗口)，此係因為其為醫藥調配物發展提供更強靈活性。可能如諸如化學穩定性之其他因素一樣需要此靈活性，其亦依賴pH。大體而言，咸信相較於pH 7下的調配物，約pH 6.0之肽調配物顯示較低氧化率(例如，Cys氧化、二硫化物交聯及Trp殘基之氧化)、脫胺及天冬胺酸異化。舉例而言，Bak等人. (A. Bak, D. Leung, S. E. Barrett, S. Forster, E. D. Minnihan, A. W. Leithead, J. Cunningham, N. Toussaint, L. S. Crocker, The AAPS Journal, 第17卷, No. 1, 2015, 第144 - 155頁)闡釋氧化傾向性通常在較低pH下減小，且表示維持於pH ＜7作為用於減小與氧化相關之風險的策略。因此，若含有天冬醯胺酸、天冬胺酸或麩醯胺酸、色胺酸、半胱胺酸或甲硫胺酸之肽的化學穩定性係一個問題，則可能需要具有在約pH 6下調配之選項。
肥胖療法之效用有限。然而，可能藉由結合不同治療原則而改良效用。NPY2受體促效劑似乎係與其他減重療法組合之有效夥伴。舉例而言，NPY2受體促效劑顯示與GLP-1 (例如，WO2005/077072、WO2014/178018、WO2018/081370)或澱粉素(例如，WO2006/066024、WO2009/064298)受體促效劑之經提昇的減重效用。原生澱粉素及許多澱粉素(或抑鈣素)類似物包含二硫化物橋。因此，PYY類似物與澱粉素類似物之固定劑量組合可受益於在較低pH下進行調配之機會，澱粉素類似物之二硫化物橋在該pH下可能顯示經改良之穩定性(例如，因為分子間二硫化物鍵交聯反應較少)。此表示，能夠在低於7之pH下調配之優勢可能不僅係因為NPY類似物之較高穩定性，而且可能在於組合夥伴在較低pH下顯示經改良之穩定性(或溶解度)。
因此，為了實現與不同範圍之夥伴的共調配發展，極其需要發現具有寬溶解度窗口之NPY2受體促效劑。
然而，不應犧牲活性或效力以提昇溶解度。驚訝地發現，本發明之PYY類似物中位置4處之丙胺酸在約pH 6下提昇溶解度，對活性或效力或其他重要特性(例如，化學或物理穩定性)無負面影響或僅有較小負面影響。
較長體內半衰期亦係藥劑之有益特性以減少超重或肥胖患者中之食物攝取。需要降低投與頻率之具有長效曲線(相較於原生(人類) PYY之極短體內半衰期)的化合物。
在一個態樣中，本發明係關於作為NPY2受體促效劑之PYY類似物。
在一個態樣中，本發明係關於相較於Y受體子類型Y1、Y4及Y5針對NPY受體子類型Y2顯示出選擇性之PYY類似物。
在一個態樣中，本發明係關於具有經延長之半衰期的PYY類似物，例如，具有比hPYY(3-36)之半衰期長的半衰期。舉例而言，本發明之PYY類似物適用於一週投與一次。
此外，本發明係關於例如在約pH 6或pH 7下具有較高化學及/或物理穩定性之PYY類似物。
另外，更特定之實施例定義於下文： 在本發明之進一步實施例中，PYY類似物係具有下式之化合物： R1 -Z-R2 ， 其中R1 係氫、-C(O)C1-6 烷基、-C(O)C6 H6 、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)C1-6 烷基-C3-6 環烷基、或C1-6 烷基或C1-6 烷基-C3-6 環烷基： R2 係OH或NHR3 ，其中R3 係氫或C1-3 烷基；及 Z係式II之胺基酸： Ala-X5-X6-Lys-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-Tyr-X21-X22-X23-X24-Arg-X26-Tyr-X28-X29-X30-X31-X32-Arg-Gln-Arg-Tyr (II) 其中 X5係選自由Pro及Hyp組成之群； X6係選自由Ala及Glu組成之群； X8係選自由Ala、Pro及Hyp組成之群； X9係選自由Gln、Gly、Glu及Pro組成之群； X10係選自由Ala及Glu組成之群； X11係選自由Ala、Asp、Glu及Pro組成之群； X12係選自由Ala、Gly及Ser組成之群； X13係選自由Ala、Glu、Ser、Thr及Pro組成之群； X14係選自由Ala、Glu、Pro及Hyp組成之群； X15係選自由Ala、Glu及Ser組成之群； X16係選自由Ala、Glu及Ser組成之群； X17係選自由Ile、Leu、Thr及Val組成之群； X18係選自由Gln及Glu組成之群； X19係選自由Ala、Glu、Arg、Lys及Gln組成之群； X21係選自由Ala、Glu、Gln及Tyr組成之群； X22係選自由Ile、Ser、Thr及Val組成之群； X23係選自由Ala、Glu、Ser及Thr組成之群； X24係選自由Ala、Ile、Leu、Thr及Val組成之群； X26係選自由Ala、His及Lys組成之群； X28係選自由Trp及Tyr組成之群； X29係選自由Asn及Tyr組成之群； X30係選自由His、Trp及Tyr組成之群； X31係選自由Ala、Ile及Leu組成之群； X32係選自由Gln及Thr組成之群； 且其中半衰期延長基團連接於該位置7處之離胺酸的ε胺基。
在與上文近處所述之實施例相符之一些實施例中，半衰期延長基團係由親脂取代基X及連接子U組成，其中連接子U係與胺基酸側鏈連接，且X係與U連接，且其中親脂取代基X係選自由以下組成之群：15-羧基-十五醯基、17-羧基-十七醯基(C18DA)及19-羧基-十九醯基，且連接子U係由一個、兩個或三個子部分(U1、U2、U3)組成，其中子部分係獨立選自由以下組成之群：Gly、Glu、γ-Glu、ε-Lys、Ser及OEG。
在本發明之一些實施例中，PYY類似物係具有下式之化合物： R1 -Z-R2 ， 其中R1 係氫、-C(O)C1-6 烷基、-C(O)C6 H6 、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)C1-6 烷基-C3-6 環烷基、或C1-6 烷基或C1-6 烷基-C3-6 環烷基： R2 係OH或NHR3 ，其中R3 係氫或C1-3 烷基；及 Z係式III之胺基酸序列： Ala-Pro-X6-Lys-Pro-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-Tyr-X21-Val-X23-Leu-Arg-His-Tyr-Tyr-Asn-Trp-Leu-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr (III) 其中 X6係選自由Ala及Glu組成之群； X9係選自由Glu及Gly組成之群； X10係選自由Ala及Glu組成之群； X11係選自由Ala、Asp、Glu及Pro組成之群； X12係選自由Ala及Ser組成之群； X13係選自由Ala、Glu、Ser、Thr及Pro組成之群； X14係選自由Ala、Glu及Pro組成之群； X15係選自由Ala及Glu組成之群； X16係選自由Ala及Glu組成之群； X17係選自由Ile、Leu、Thr及Val組成之群； X18係選自由Glu及Gln組成之群； X19係選自由Ala、Glu、Arg、Lys及Gln組成之群； X21係選自由Glu及Tyr組成之群； X23係選自由Ala、Glu、Ser及Thr組成之群； 且其中半衰期延長基團連接於該位置7處之離胺酸的ε胺基。
在進一步實施例中，PYY類似物係根據式I至III之化合物，其中來自X6、X10、X11、X13及X23之至少兩個胺基酸係選自由Asp及Glu組成之群。
在進一步實施例中，PYY類似物係根據前述實施例中之任一者的化合物，其中X6、X10及X15中之僅一者係Ala。
在本發明之進一步實施例中，PYY類似物係具有下式之化合物： R1 -Z-R2 ， 其中R1 係氫、-C(O)C1-6 烷基、-C(O)C6 H6 、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)C1-6 烷基-C3-6 環烷基、或C1-6 烷基或C1-6 烷基-C3-6 環烷基： R2 係OH或NHR3 ，其中R3 係氫或C1-3 烷基；及 Z係式IV之胺基酸序列： Ala-Pro-X6-Lys-Pro-Glu-X10-X11-Ala-X13-X14-Glu-Glu-X17-Gln-X19-Tyr-Tyr-Val-X23-Leu-Arg-His-Tyr-Tyr-Asn-Trp-Leu-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr (IV) 其中 X6係選自由Ala及Glu組成之群； X10係選自由Ala及Glu組成之群； X11係選自由Ala、Asp及Glu組成之群； X13係選自由Ala、Glu、Ser及Thr組成之群； X14係選自由Ala、Pro及Hyp組成之群； X17係選自由Ile及Leu組成之群； X19係選自由Arg、Lys及Gln組成之群； X23係選自由Ala、Glu及Ser組成之群； 且其中半衰期延長基團連接於該位置7處之離胺酸的ε胺基。
在進一步實施例中，PYY類似物係根據式IV之化合物，其中X6、X10、X11、X13及X23之至少2個胺基酸係選自Asp或Glu。
在進一步實施例中，PYY類似物係根據式IV之化合物，其中X6及X10中之僅一者係Ala。
在進一步實施例中，PYY類似物係根據先前實施例中之任一者的化合物，其中X6係Ala。
在進一步實施例中，R1 係氫、-C(O)C1-6 烷基、-C(O)C3-6 環烷基或C1-6 烷基。
在進一步實施例中，R1 係氫或-C(O)C1-6 烷基。
在進一步實施例中，R1 係氫或-C(O)C1-4 烷基。
在更特定之實施例中，R1 係-C(O)CH2 CH(CH3 )2 。
在更特定之實施例中，R2 係NH2 。
在本發明之一些實施例中，PYY類似物係具有下式之化合物： R1 -Z-R2 ， 其中R1 及R2 係如上文定義中之任一者所定義；且 Z係選自表1之胺基酸序列：
cf. 化合物 序列 SEQ ID NO
1 APEKPEEDAQPEELQEYYVSLRHYYNWLTRQRY 5
2 AHypEKPEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 6
3 APEKPEEEASPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 7
4 APEKPEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLQRQRY 8
5 APEKPEEEVSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 9
6 APEKPEEEASPEELQRYYVSARHYYNWLTRQRY 10
7 APEKPEEDASPEELQAYYVSLRHYYNWLTRQRY 11
8 APEKPEEDASEEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY 12
9 APEKPEEDASPEEIQRYYVELRHYYNWLTRQRY 13
10 APEKPEADASPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 14
11 APEKPEEDASPEEIQQYYVSLRHYYNWLTRQRY 15
12 APEKPEEDAPGEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 16
13 APEKPEEDAAPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY 17
14 APEKPEADATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 18
15 APEKPEEDASPEEIQRYEVSLRHYYNWLTRQRY 19
16 APEKPEEDASPEETQRYYVTLRHYYNWLTRQRY 20
17 APEKPEEDASPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 21
18 APEKPEEDAEPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY 22
19 APEKPEADASPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY 23
20 APEKPEEDAAPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 24
21 APEKPEEDASPEELQKYYVSLRHYYNWLTRQRY 25
22 APEKPEEDASPEELQRYYTSLRHYYNWLTRQRY 26
23 APAKPEEDASPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 27
24 APEKPEEDASPEELQRYYVSLRKYYNWLTRQRY 28
25 APEKPEEEASAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 29
26 APEKPPEDATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 30
27 APEKPPEDAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 31
28 APEKPEEDTSPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 32
29 APEKPEAPASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 33
30 APEKPEADASEEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 34
31 APEKPEEDASPEETQRYYVALRHYYNWLTRQRY 35
32 APEKPEEDTSPEELQRYEVSLRHYYNWLTRQRY 36
33 APEKPEEPASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 37
34 APEKPEEDASPEELQRYYVSTRHYYNWLTRQRY 38
35 APEKPEEDAAPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 39
36 APEKAEEDAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 40
37 APEKPEEDASPEETQRYEVSLRHYYNWLTRQRY 41
38 APEKPPEDASPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY 42
39 APEKPPADAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 43
40 APEKPEEDATPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 44
41 APEKPEEEATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 45
42 APEKPEEAASPEELQRYYVSTRHYYNWLTRQRY 46
43 APEKPEAPASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 47
44 APEKPEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWITRQRY 48
45 APEKPEEEASPESLQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 49
46 APEKPEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 50
47 APEKPPADASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 51
48 APEKPEEDTEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 52
49 APEKPEEDASPEELQQYYVELRHYYNWLTRQRY 53
50 APEKPEEDASAEELQRYYVSLRHYYNWITRQRY 54
51 APEKAEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 55
52 APEKAEEDASEEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 56
53 APEKPEADASPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 57
54 APEKPEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 58
55 APEKPEEDASPEEAQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 59
56 APEKPEADAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 60
57 APEKPEEDASAEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 61
58 APEKPEEDASPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY 62
59 APEKPEEDASPEETEQYYVSLRHYYNWLTRQRY 63
60 APEKPEEAASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY 64
61 APEKPPEDASPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 65
62 APEKPGEDASPEELERYYVSLRHYYNWLTRQRY 66
63 APEKPEEDASPEELQRYYVSLRAYYNWLTRQRY 67
64 APEKPGEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 68
65 APEKPEEDASPEELQRYYVEIRHYYNWLTRQRY 69
66 APEKPEEDASAEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 70
67 APEKPEEDSAPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 71
68 APEKPEEEASPEELQAYYVSLRHYYNWLTRQRY 72
69 APEKPEEDSSAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 73
70 APEKPEEAASPEELQRYEVSLRHYYNWLTRQRY 74
71 APEKPEEEASPSELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 75
72 APEKPEEEGSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 76
73 APEKPEEEASPEELQRYYVSLRAYYNWLTRQRY 77
74 APEKPEEDASAEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY 78
75 APEKPEEDASAEELQRYYVTLRHYYNWLTRQRY 79
76 APEKPGEDASPEELQRYYVSLRHYYNALTRQRY 80
77 APEKPEEDASEEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 81
78 APEKPEEDAEPEELQQYYVTLRHYYNWLTRQRY 82
79 APEKPEEEASEEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 83
80 APEKPEEEASPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 84
81 APEKPEEDASPEELQRYYVSIRHYYNWLTRQRY 85
82 APEKPEEDASPEALQRYYVALRHYYNWLTRQRY 86
83 APEKPEADASPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 87
84 APEKPEEDASPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 88
85 APEKPEEDASPEELQRYAVSLRHYYNWLTRQRY 89
86 APEKPEADASPEELQRYEVSLRHYYNWLTRQRY 90
87 APEKPEEDSSPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 91
88 APEKPPEDASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 92
89 APEKPEEEAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 93
90 APEKPEEDASPEELQRYEVSLRHYYNWLTRQRY 94
91 APEKPEEDAPAEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 95
92 APEKPEEDTSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 96
93 APEKPEEDASAEELQKYYVSLRHYYNWLTRQRY 97
94 APEKPEEDASPEETQRYYVELRHYYNWLTRQRY 98
95 APEKPEEDASPAEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 99
96 APEKPEADASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 100
97 APEKPEEDASPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY 101
98 APEKPEEDASPEELQRYYSALRHYYNWLTRQRY 102
99 APEKPEEDAEAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 103
100 APAKPPEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 104
101 APEKPEEDATPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 105
102 APEKPEEDASPEELQRYYVTLRHYYNWLTRQRY 106
103 APAKPEEDASEEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 107
104 APEKPEEDASAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 108
105 APEKPEEDAEPEELQEYYVSLRHYYNWLTRQRY 109
106 APAKPEEDATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 110
107 APEKPEEDASPEELQKYYVALRHYYNWLTRQRY 111
108 APEKPEEDASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 112
109 APEKPEEAASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 113
110 APEKPEEDAEPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 114
111 APEKPEEDAEPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 115
112 APEKPEEDATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 116
113 APEKAEEDATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 117
114 APEKPEEDASPEELQRYYVSLRHYHWYLTRQRY 118
115 APEKPEEEASPEALQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 119
116 APEKPEEDAAAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 120
117 APAKPEEDASPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY 121
118 APEKPEEDASAAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 122
119 APEKPEEEASPEELQRYYVTLRHYYNWLTRQRY 123
120 APEKPGEDAEEEELQEYYVSLRHYYNWLTRQRY 124
121 APAKPEADASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 125
122 APEKPEEDAAPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 126
123 APEKPEEDASPEELQRYYVSLRHYWYHLTRQRY 127
124 APEKPEEDAAPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 128
125 APEKPGEDASPEELQRYYVSLRHYYNWATRQRY 129
126 APAKPEEDSSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 130
127 APAKPEEDASAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 131
128 APEKPEEDAPAEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 132
129 APEKPEEDASPEETQRYYTALRHYYNWLTRQRY 133
130 APEKPEEDTSAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 134
131 APEKAEEDASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 135
132 APEKPEEDASPEELQKYYVTLRHYYNWLTRQRY 136
133 APEKPEEDASPEEVQRYYVELRHYYNWLTRQRY 137
134 APEKPEEDASPEEIQRYYTELRHYYNWLTRQRY 138
135 APEKPEADASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 139
136 APEKPEADSSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 140
137 APEKPEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWITRQRY 141
138 APAKPEEDASPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY 142
139 APEKPEEESSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 143
140 APEKPGEDASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY 144
141 APEKPEEAASPEELQRYYVSARHYYNWLTRQRY 145
142 APEKPPEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 146
143 APEKPEEDATPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY 147
144 APEKAEEDASPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY 148
145 APEKPEEDSSPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 149
146 APEKPEEEASPEELQRYYVSTRHYYNWLTRQRY 150
147 APEKPEEDASPEETQKYYVSLRHYYNWLTRQRY 151
148 APEKPEEDAPAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 152
149 APEKPEEAASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 153
150 APEKPEEDAEPEELQKYYVSLRHYYNWLTRQRY 154
151 APEKPEAEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 155
152 APEKAEEDASPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 156
153 APEKVEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 157
154 APEKPEEEASPEELQRYEVSLRHYYNWLTRQRY 158
155 APEKPEEDASPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 159
156 APEKPEEDASEEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY 160
157 APAKPEEDASPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 161
158 APEKPEEDASPEELQRYYVSLRHYWNYLTRQRY 162
159 APEKPEADASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY 163
160 APEKPEADAEPEELQRYYTSLRHYYNWLTRQRY 164
161 APEKPEEDATPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY 165
162 APEKPEEDASPEELQRYEVSLRAYYNWLTRQRY 166
163 APEKPEEAASPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY 167
164 APEKPEEDASEEELQEYYVSLRHYYNWLTRQRY 168
165 APEKPEEDASPEELQRYQVSLRHYYNWLTRQRY 169
166 APEKPPADASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 170
167 APEKPEEDASPEELQQYEVSLRHYYNWLTRQRY 171
168 APEKPEEDAEPEELQRYYVSLRHYYNWITRQRY 172
169 APEKPEEEASPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY 173
170 APEKPEEEASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY 174
171 APEKPEEDATPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 175
172 APEKPEEDAEPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY 176
173 APAKPEEDASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 177
174 APAKPEEDAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 178
175 APEKPEEDAAPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY 179
176 APEKPEEDASEEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 180
177 APEKPEEDSSPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 181
178 APEKPEEDATPEETERYYVSLRHYYNWLTRQRY 182
179 APAKPEEDASPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 183
180 APEKPEEDASPEETQQYYVSLRHYYNWLTRQRY 184
181 APEKPEADASPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY 185
182 APEKPEEDGSPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 186
183 APEKPPEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 187
184 APEKPEEAASPEELQRYYVTLRHYYNWLTRQRY 188
185 APEKPEEEASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 189
186 APEKPEEDASAEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 190
187 APEKPEEDASPEELQRYYVSLRHQYNWLTRQRY 191
188 APEKPEEDAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 192
189 APEKPEEDASEAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 193
190 APEKPEEEAPPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 194
191 APEKPEEDASPEELQRYYISLRHYYNWLTRQRY 195
192 APEKPEEDAAPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 196
193 APEKPEEDASEEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 197
194 AHypEKPEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWTLRQRY 198
195 APEKPEEDASPEALQRYYVELRHYYNWLTRQRY 199
196 APAKPPEDAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 200
197 APAKPEADASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 201
198 APEKPEEDAEPEALQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 202
199 APEKPEEDAEPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 203
200 APEKHypEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 204
201 APEKPQEDAEPEELQEYYVSLRHYYNWLTRQRY 205
202 APEKPEEDAAPEELQKYYVSLRHYYNWLTRQRY 206
203 APAKPEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 207
204 APEKPEEEASPEEVQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 208
205 APEKPEEEASPEELQKYYVSLRHYYNWLTRQRY 209
206 APEKPEEDASPEELEQYEVSLRHYYNWLTRQRY 210
207 APAKPEADAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 211
208 APEKPEEDASEEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 212
209 APEKPEEDSEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 213
210 APEKIEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 214
211 APEKPEEDATAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 215
212 APEKPEEDTAPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 216
213 APEKPEEETSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 217
214 APEKPEEDASEEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY 218
215 APEKPEEDASPAELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 219
216 APAKPEEDASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY 220
217 APEKPEEDASPAELQRYYVALRHYYNWLTRQRY 221
218 APEKPEEDSSPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY 222
219 APEKPEEEAAPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 223
220 APEKPEEAASAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 224
221 APEKPEEDAPEEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 225
222 APEKPEEDASAEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY 226
223 APEKPEEAAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 227
224 APEKPGEEASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY 228
225 APEKPGEDAEPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY 229
226 APEKPEEAASPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 230
227 APEKAEEDASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY 231
228 APEKPEEDASPEELQQYYVSLRAYYNWLTRQRY 232
229 APEKPEEDASPEELQRYYVSARHYYNWLTRQRY 233
230 APEKPEEDASPEEIQRYYVALRHYYNWLTRQRY 234
231 APEKPEEDATPEELQKYYVSLRHYYNWLTRQRY 235
232 APAKPPEDASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY 236
233 APEKPEEAASPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY 237
234 APAKPEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 238
235 APEKPEEDASHypEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 239
236 APEKPEEEAPAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 240
237 APEKPEEDASPEELQRYYVEVRHYYNWLTRQRY 241
238 APEKTEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 242
239 APEKPEEDASEEELQRYEVSLRHYYNWLTRQRY 243
240 APEKPEEDASPEALQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 244
241 APEKPEEEASPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 245
242 APEKPEADASAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 246
243 APEKPEEEASPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY 247
244 APEKPEEDAEPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY 248
表1 且其中半衰期延長基團連接於位置7處之離胺酸或位置6、10、11、14、17、21或22處之離胺酸的ε胺基，或連接於位置14處之天冬胺酸或麩胺酸之側鏈的羧酸基團。
在本發明之實施例中，PYY類似物係具有下式之化合物： R1 -Z-R2 ， 其中R1 及R2 係如上文所定義； Z係選自表1之胺基酸序列；且 其中半衰期延長基團連接於位置7處之離胺酸的ε胺基且係由親脂取代基X及連接子U組成， 其中連接子U係與胺基酸側鏈連接且X係與U連接，且連接子U係由一個、兩個或三個子部分(U1、U2、U3)組成。
在一些實施例中，親脂取代基X係選自由以下組成之群：15-羧基-十五醯基、17-羧基-十七醯基(C18DA)及19-羧基-十九醯基。
在一些實施例中，連接子U係由一個、兩個或三個子部分(U1 、U2 、U3 )組成，子部分係獨立選自由以下組成之群：Gly、Glu、γ-Glu、ε-Lys、Ser及OEG，或獨立選自由γ-Glu及OEG組成之群。
在某些實施例中，連接子U係選自由以下組成之群：γ-Glu、γ‑Glu-γ-Glu、γ-Glu-OEG、OEG-OEG、γ‑Glu-γ-Glu-OEG、γ-Glu-OEG-OEG。
在特定實施例中，半衰期延長基團係C18DA-γ-Glu-OEG-OEG-，亦即
在本發明之一些實施例中，PYY類似物係選自由如下文所定義之化合物1至化合物244組成之群的化合物。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有最多15個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有最多14個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有最多13個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有最多12個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有最多11個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有7與15之間(亦即，7、8、9、10、11、12、13、14或15)個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有8與14之間(亦即，8、9、10、11、12、13或14)個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有5與13之間(亦即，5、6、7、8、9、10、11、12或13)個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有7與13之間(亦即，7、8、9、10、11、12或13)個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有8與13之間(亦即，8、9、10、11、12或13)個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有9與13之間(亦即，9、10、11、12或13)個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有10與13之間(亦即，10、11、12或13)個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有8與12之間(亦即，8、9、10、11或12)個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有9與12之間(亦即，9、10、11或12)個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有10與12之間(亦即，10、11或12)個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有9與11之間(亦即，9、10或11)個胺基酸修飾。
在一些實施例中，相較於hPYY(3-36)，PYY類似物具有11與12之間(亦即，11或12)個胺基酸修飾。
在一些實施例中，上文提及之實施例的PYY類似物或化合物係呈鹽之形式，較佳呈醫藥學上可接受之鹽的形式。
本發明之PYY類似物能夠與人類NPY2受體(hNPY2-R)結合。
與生物受體之結合可藉由本領域中已知之合適分析量測。舉例而言，PYY類似物與NPY2受體之結合可藉由例如下文實例1中所述之放射性配體結合競爭分析進行評估。
在本發明之化合物的一些實施例中，針對hNPY2受體之結合親和力(Ki)係低於100 nM (例如，0.01至100 nM)。
在本發明之化合物的一些實施例中，針對hNPY2受體之結合親和力(Ki)係低於50 nM (例如，0.01至50 nM)。
在本發明之化合物的一些實施例中，針對hNPY2受體之結合親和力(Ki)係低於10 nM (例如，0.01至10 nM)。
在本發明之化合物的一些實施例中，針對hNPY2受體之結合親和力(Ki)係低於5 nM (例如，0.01至5 nM)。
在本發明之化合物的一些實施例中，針對hNPY2受體之結合親和力(Ki)係低於2 nM (例如，0.01至2 nM)。
本發明之PYY類似物使人類NPY2受體活化，亦即，其係NPY2促效劑。
一般而言，較佳使用量測由化合物與相關受體結合所導致的細胞內傳訊之生物分析。本發明之化合物(其作為受體之促效劑)使NPY2受體活化使實現細胞內傳訊通道之cAMP濃度降低。因此，cAMP或任何其他細胞內表現受體之合適參數的減少可用於監測促效劑針對受體之活性。熟習此項技術者將瞭解適合的分析形式，且實例提供於下文。
可使用EC50 值作為針對指定受體之促效劑效能的數值量測值。在特定分析中，例如在如下文實例2中所述之分析中，EC50 值係實現彼化合物之最大活性之一半所需之化合物濃度的量度。
在本發明之化合物的一些實施例中，針對hNPY2受體之EC50 係低於100 nM (例如，0.001至100 nM)。
在本發明之化合物的一些實施例中，針對hNPY2受體之EC50 係低於50 nM (例如，0.001至50 nM)。
在本發明之化合物的一些實施例中，針對hNPY2受體之EC50 係低於10 nM (例如，0.001至10 nM)。
在本發明之化合物的一些實施例中，針對hNPY2受體之EC50 係低於5 nM (例如，0.001至5 nM)。
在本發明之化合物的一些實施例中，針對hNPY2受體之EC50 係低於2 nM (例如，0.001至2 nM)。
如上文所提及，本發明之PYY類似物或化合物一般在約pH 7及6下可溶。對於如何測定溶解度，存在本領域中之技術者已知的若干技術。一個該實驗係描述於下文實例3下。若本文提供以mg/ml為單位之特定溶解度，則其係指如實例3中之溶解度測定。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物在約pH 6 (例如，在pH 6.1 ± 0.2下)的溶解度係大於1.0 mg/ml。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物在約pH 6 (例如，在pH 6.1 ± 0.2下)的溶解度係大於3.0 mg/ml。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物在約pH 6 (例如，在pH 6.1 ± 0.2下)的溶解度係大於5.0 mg/ml。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物在約pH 6 (例如，在pH 6.1 ± 0.2下)的溶解度係等於或大於7.0 mg/ml。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物在約pH 6 (例如，在pH 6.1 ± 0.2下)的溶解度係等於或大於8.0 mg/ml。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物在約pH 7 (例如，在pH 6.8 ± 0.2下)的溶解度係大於1.0 mg/ml。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物在約pH 7 (例如，在pH 6.8 ± 0.2下)的溶解度係大於5.0 mg/ml。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物在約pH 7 (例如，在pH 6.8 ± 0.2下)的溶解度係大於7.0 mg/ml。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物在約pH 7 (例如，在pH 6.8 ± 0.2下)的溶解度係等於或大於8.0 mg/ml。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物在約pH 6 (例如，在pH 6.1 ± 0.2下)及約pH 7 (例如，在pH 6.8 ± 0.2下)的溶解度係大於1.0 mg/ml。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物在約pH 6 (例如，在pH 6.1 ± 0.2下)及約pH 7 (例如，在pH 6.8 ± 0.2下)的溶解度係大於3.0 mg/ml。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物在約pH 6 (例如，在pH 6.1 ± 0.2下)及約pH 7 (例如，在pH 6.8 ± 0.2下)的溶解度係大於5.0 mg/ml。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物在約pH 6 (例如，在pH 6.1 ± 0.2下)及約pH 7 (例如，在pH 6.8 ± 0.2下)的溶解度係大於6.0 mg/ml。
在一些實施例中，本發明之PYY類似物或化合物具有有益藥物動力學特性。就此而言，在本發明之一些實施例中，PYY類似物或化合物之體內半衰期在小鼠(NMRI小鼠，參見實例5中所述之量測)中係至少3小時。在一些實施例中，體內半衰期在小鼠中係至少5小時。在一些實施例中，體內半衰期在小鼠中係至少7小時。在一些實施例中，體內半衰期在小鼠中係至少10小時。
本發明進一步提供一種包含如上文所述之PYY類似物的組合物。組合物可為醫藥組合物且可包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
本發明進一步提供一種用於合成如上文所述之PYY類似物的方法。該方法可包含以下步驟：藉由固相或液相方法合成肽且視情況分離及/或純化最終產物。
治療方法 本發明係針對根據上文所提及之實施例的PYY類似物或化合物，其用於預防及/或治療與NPY2受體活性相關或由其調節之疾病及/或病況，包括(但不限於)治療及/或預防肥胖及各種與肥胖相關之病況、疾病或共病，諸如2型糖尿病及NASH (非酒精性脂肪肝炎)。
本文所述之化合物尤其用於預防增重或促進減重。「預防」意謂當相較於未治療之情況時阻止或減少且未必意欲表示體重增加之完全停止。肽可能導致食物攝取之減少及/或能量消耗之減少，且可能對血糖控制及或循環膽固醇量具有有益影響，能夠減少循環LDL量且提高HDL/LDL比率。因此，本發明之化合物可用於任何由過量體重導致或特徵為過量體重之直接或間接療法，諸如治療及/或預防肥胖、病態肥胖、與肥胖相關之炎症、與肥胖相關之膽囊疾病及與肥胖相關之睡眠呼吸暫停。其亦可用於預防病況或治療與肥胖相關之共病，該等疾病係由血糖控制不足或異常血脂症(例如，較高LDL量或較低HDL/LDL比率)導致或特徵係血糖控制不足或異常血脂症，2型糖尿病，代謝症候群，高血壓，致動脈粥樣硬化性異常血脂症及諸如動脈粥狀硬化、冠心病、周邊動脈疾病、中風或微血管疾病及癌症之心血管疾病。其在此等病況中之作用可能係由於其對體重之作用或與其對體重之作用相關或可獨立於其。
如上文提及，根據上文所提及之實施例的PYY類似物或化合物係用於減少食物攝取、促進減重且抑制或減小體重增加。因此，其可用於治療個體中之各種病況、疾病或病症，包括(但不限於)肥胖及各種與肥胖相關之病況、疾病或共病，諸如2型糖尿病、高血壓、異常血脂症、睡眠呼吸暫停、心血管疾病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)及癌症。個體可能受肥胖影響，伴隨至少一種與體重相關之共病況，諸如2型糖尿病、高血壓、異常血脂症、睡眠呼吸暫停、心血管疾病、肝脂肪變性、NAFLD及NASH。應理解，因此PYY類似物可投與至受病況影響之個體，病況之特徵係食慾控制不足或者過度進食，諸如暴食症及普瑞德威利症候群(Prader-Willi syndrome)。應理解，該等類似物可用於治療所述病況之組合。
因此，本發明提供一種在醫學治療方法中使用之PYY類似物，例如，用於治療、抑制或減少體重增加、促進減重及/或減小過量體重。可例如藉由控制食慾、進食、食物攝取、卡路里攝取及/或能量消耗來實現治療。
本發明亦提供一種用於治療肥胖以及相關疾病、病症及健康狀況之方法的本發明之PYY類似物，疾病包括(但不限於)病態肥胖、術前肥胖、肥胖相關之炎症、肥胖相關之膽囊疾病及肥胖相關之睡眠呼吸暫停及呼吸道問題、軟骨退化、骨關節炎及諸如不孕之肥胖或超重的生殖健康併發症。個體可能受肥胖影響，伴隨至少一種重量相關之共病，諸如2型糖尿病、高血壓、異常血脂症、睡眠呼吸暫停、心血管疾病、癌症、肝脂肪變性、NAFLD及NASH。
本發明亦提供一種用於預防或治療上文所提及之病況的方法之本發明的PYY類似物。
因此，本發明係關於一種用作藥品之根據上文所提及之實施例的PYY類似物或化合物。
此外，本發明係關於根據上文所提及之實施例的PYY類似物或化合物之用途，其用於治療及/或預防與NPY2受體活化相關或由其調節之疾病及/或病況。
此外，本發明係關於根據上文所提及之實施例的PYY類似物或化合物之用途，其用於治療及/或預防肥胖及各種肥胖相關之病況、疾病或共病，諸如2型糖尿病及NASH (非酒精性脂肪肝炎)及如上文所提及之其他疾病。
在進一步態樣中，本發明係關於根據上文所提及之實施例的PYY類似物或化合物之用途，其用於製備用於治療及/或預防上文所提及之疾病及病況的藥品。
在進一步態樣中，本發明係關於用於治療或預防上文所提及之疾病及病況的方法，該方法包含向人類投與有效量之根據上文所提及之實施例的PYY類似物或化合物。
每週可施用之通式1化合物的劑量範圍通常係人類0.01至100 mg (皮下投與)。
實際醫藥學上有效量或治療性劑量將通常視熟習此項技術者已知之因素(諸如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病之嚴重性)而定。在任何情況下，均以允許基於患者之獨特情況投遞的醫藥學上有效量之劑量及方式投與化合物。
組合療法 本發明之PYY類似物可作為組合療法之部分與用於治療所述疾病或病症之另一活性劑一同投與，藥劑為例如抗肥胖藥劑、抗糖尿病藥劑、用於治療代謝症候群之藥劑、抗異常血脂症藥劑、抗高血壓藥劑、質子泵抑制劑或消炎藥劑。在此類情況下，兩種活性劑可一同投與或分開投與，例如作為相同醫藥組合物或調配物中之組成部分或作為單獨調配物投與。
因此，本發明之肽可與已知類型之抗肥胖藥劑組合使用。抗肥胖藥劑可為GIP或GLP-1受體促效劑(包括GLP-1或GLP-1類似物；艾塞那肽(exendin-4)或艾塞那肽類似物；任何其他GLP-1受體促效劑，包括利拉魯肽(Liraglutide，Saxenda™)、索馬魯肽(Semaglutide)、度拉魯肽(Dulaglutide)、阿必魯肽(Albiglutide)、MK-8521；或升糖素-GLP-1雙重促效劑(例如，HM-12525、SAR-425899、MEDI-0382、NN-9277或如WO2008/101017、WO2008/152403、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2010/070251、WO2011/006497、WO2011/160630、WO2011/160633、WO2013/092703、WO2014/041195、WO2015/055801、WO2015/055802、WO2016/166289中所述)；調酸催素或調酸催素類似物(例如TT-401)；或GLP-1/GIP雙重促效劑(例如，替西帕肽或如WO2013/164483中所述)；或GLP-1/GIP/升糖素三重促效劑(例如，NN-9423或如WO2015/067716、WO2016/198624、WO2017/116204、WO2017/116205、WO2018/100134、WO2018/100135中所述)。
抗肥胖藥劑可為澱粉素或澱粉素類似物，例如普蘭林肽(pramlintide)、NN-9838或WO2012/168430、WO2012/168431、WO2012/168432、WO2015/040182、WO2015/071229、WO2016/146739、WO2018/046719或WO2018/172390中所揭示之澱粉素(或抑鈣素)類似物。
或者，抗肥胖藥劑可為OrlistatTM 、SibutramineTM 、苯丁胺、黑色素濃縮激素受體1拮抗劑、CCK、瘦蛋白類似物、GOAT抑制劑、饑餓素受體拮抗劑、其他神經肽Y (NPY)類似物、NPY4受體促效劑、NPY5受體拮抗劑、大麻鹼受體1拮抗劑、β-3促效劑、脂酶抑制劑、人類proIslet肽(HIP)、黑皮素受體4促效劑以及其類似物。
此外，若與已知類型之抗糖尿病藥劑組合投與，本發明之肽則可能具有一些益處，該等藥劑包括(但不限於)二甲雙胍、磺醯脲、格列奈(格列奈)、DPP-IV抑制劑、吡格列酮(glitazone)、GLP-1受體促效劑(包括GLP-1或GLP-1類似物；艾塞那肽或艾塞那肽類似物；任何其他GLP-1受體促效劑，包括利拉魯肽(Victoza™)、索馬魯肽、度拉魯肽、阿必魯肽、MK-8521；或升糖素-GLP-1雙重促效劑(例如，HM-12525、SAR-425899、MEDI-0382、NN-9277或如WO2008/101017、WO2008/152403、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2010/070251、WO2011/006497、WO2011/160630、WO2011/160633、WO2013/092703、WO2014/041195、WO2015/055801、WO2015/055802、WO2016/166289中所述)；調酸催素或調酸催素類似物(例如，TT-401)或SGLT2抑制劑(亦即，鈉-葡萄糖傳輸之抑制劑，例如列淨(gliflozin)，諸如恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)或伊格列淨(ipragliflozin))；GPR40促效劑(FFAR1/FFA1促效劑，例如法西格列(fasiglifam))；或胰島素或胰島素類似物。合適胰島素類似物之實例包括(但不限於)Lantus™、Novorapid™、Humalog™、Novomix™、Actraphane™ HM、Levemir™ Degludec™及Apidra™。此方面之其他相關抗糖尿病藥劑包括GLP-1受體促效劑，諸如艾塞那肽(exenatide) (Byetta™及Bydureon™艾塞那肽)及Byetta LAR™及利西拉肽(LyxumiaTM )。
根據更特定之實施例，本發明之PYY類似物係作為組合療法之部分與以下共同投與： • 選自由以下組成之群的GLP-1受體促效劑：利拉魯肽、索馬魯肽、度拉魯肽及阿必魯肽或描述於WO2011/006497、WO2014/041195、WO2015/055801、WO2015/055802、WO2016/166289中之升糖素-GLP-1雙重促效劑或 • 選自由以下組成之群的澱粉素受體促效劑：普蘭林肽或揭示於WO2012/168430、WO2012/168431、WO2012/168432、WO2015/040182、WO2016/146739或WO2018/046719中之澱粉素類似物。
本發明之肽可進一步與靶向心血管疾病、治療高血壓、異常血脂症、炎症及血小板功能之藥品組合使用。治療高血壓之藥品可選自包括(但不限於)以下之群：血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑、利尿劑、β阻斷劑或鈣通道阻斷劑。
本發明之肽仍可進一步與已知類型之抗異常血脂症藥劑組合使用，該藥劑包括(但不限於)史塔丁(statin)、貝特(fibrate)、菸鹼酸、PSCK9 (前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/枯草桿菌素類型9)抑制劑或膽固醇吸收抑制劑。
本發明之肽亦可與已知類型之質子泵抑制劑(亦即，作為H+ /K+ -ATPase之抑制劑具有藥理學活性之藥劑)組合使用，抑制劑包括(但不限於)苯并咪唑衍生物類型或咪唑并吡啶衍生物類型之藥劑，諸如Omeprazole™、Lansoprazole™、Dexlansoprazole™、Esomeprazole™、Pantoprazole™、Rabeprazole™、Zolpidem™、Alpidem™、Saripidem™或Necopidem™。
此外，關於消炎治療，若與已知類型之消炎藥劑組合投與，本發明之肽可為有益的，該消炎劑包括(但不限於)： 類固醇及皮質類固醇，諸如倍氯米松(beclomethasone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、潑尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)及氫化可的松(hydrocortisone)； 非類固醇消炎藥劑(NSAID)，諸如丙酸衍生物(例如，胺普芬(alminoprofen)、苯洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、聯苯丁酮酸(fenbufen)、菲諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、米洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen))；乙酸衍生物(例如，吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯酚酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、氟洛芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、歐匹克酸(oxpinac)、舒茚酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美汀(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及左美酸(zomepirac))；芬那酸(fenamic acid)衍生物(例如，氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))；聯苯羧酸衍生物(例如，二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))；昔康(oxicam) (例如，伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxicam))；水楊酸鹽(例如，乙醯水楊酸及柳氮磺胺吡啶)；及吡唑酮(例如，阿紮丙宗(apazone)、苄匹哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)及苯基保泰松(phenylbutazone)； COX II抑制劑，諸如羅非昔布(rofecoxib)及塞來昔布(celecoxib)；干擾素β之製劑(例如，干擾素β-1a或干擾素β-1b)； 及某些其他化合物，諸如5-胺基水楊酸及前驅藥及其醫藥學上可接受之鹽。
製備 肽之固相合成的一般程序 在Iris Biotech GmbH或Rapp Polymere GmbH提供之Tentagel S RAM樹脂(裝載0.23-0.25 mmol/g，珠粒尺寸90 µm)上藉由標準Fmoc類固相肽化學方法合成所有肽。
使用以下經保護之胺基酸：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Dde)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH。若不另外指明，否則使用胺基酸構成部分之L形式。使用諸如(但不限於) 18-(第三丁氧基)-18-側氧基十八烷酸(C18DA(tBu))、2-[2-[2-[[2-[2-[2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基-胺基)乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸(Fmoc-OEG-OEG-OH)、2-[2-[2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]乙酸(Fmoc-OEG-OH)及Fmoc-Glu-OtBu之經保護的構成部分藉由固相肽合成(SPPS)構建組合式半衰期延長基團。
自例如Bachem、Novabiochem、ABCR、Iris Biotech GmbH、西格瑪-奧德里奇之標準供應商處購買胺基酸Fmoc-Glu-OtBu、Oxyma及DIC。18-(第三丁氧基)-18-側氧基十八烷酸(C18DA(tBu))係由Cool Pharm Ltd.或AstraTech供應，2-[2-[2-[[2-[2-[2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸(Fmoc-OEG-OEG-OH)係由ABCR GmbH & CO. KG或Iris Biotech GmbH供應，2-[2-[2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]乙酸(Fmoc-OEG-OH)係由Combi Blocks Inc.、Iris Biotech GmbH或Hangzhou APIChem Technology Co., Ltd供應，3-甲基丁酸係由西格瑪-奧德里奇供應。
藉由自根據各別序列之C末端開始向N末端逐步使鏈延長直至到達N末端之封端基而組裝肽。在組裝半衰期延長基團後，使例如Lys(Dde)之分支胺基酸的側鏈去保護。
自裂解/去保護或自HPLC純化獲得呈TFA鹽之PYY類似物。例如，如Roux, St 等人 . J. Pept. Sci. 2008; 14: 354-35 中所揭示，可藉由諸如樹脂-離子交換程序之一般程序交換三氟乙酸鹽。合成方法 1 (S01)
使用Fmoc策略在Tentagel S RAM樹脂上以0.25 mmol規格於CEM Liberty Blue肽合成器上藉由微波輔助固相肽合成(SPPS)合成肽。
在90℃下使用4 eq之經適當保護之胺基酸於DMF中(0.2 mol/l，5 ml)、4 eq之Oxyma於DMF中(1 mol/l，1 ml)及8 eq DIC於DMF 中(1 mol/l，2 ml)進行胺基酸之標準偶合持續4分鐘。在90℃下偶合Fmoc-Arg(Pbf)-OH 2次持續4分鐘，在50℃下偶合Fmoc-His(Trt)-OH兩次持續12分鐘，且在50℃下偶合Fmoc-Glu-OtBu 4次持續12分鐘。在90℃下偶合Fmoc-OEG-OH、Fmoc-OEG-OEG-OH及C18DA(tBu) 2次持續4分鐘。藉由在90℃下偶合3-甲基丁酸3次持續4分鐘實現N末端之封端。
在90℃下使用20%哌啶/DMF (10 ml)進行Nα Fmoc去保護持續1分鐘。在90℃下使用5%水合肼於DMF中(10 ml)進行Lys(Dde)基團之去保護2次持續3分鐘。
使用DCM在樹脂上洗滌原產物且在裂解前乾燥。在42℃下使用95% TFA/水(10 ml)與三異丙基矽烷(250 µl)之混合物進行自樹脂之裂解及去保護持續40分鐘。使用冷卻二乙醚沈澱粗製肽，溶解於50%乙腈/水中且藉由製備性HPLC (P01)純化。
合成方法 2 (S02) 以0.2 mmol規格在MultiSynTech SYRO II上藉由SPPS合成肽。
藉由使用4 eq溶解於0.5 mol/l Oxyma-DMF溶液中(0.5 mol/l，1.6 ml)之適當保護的胺基酸及4.5 eq DIC (0.5 mol/l，1.8 ml)於DMF中實現胺基酸之標準偶合。Fmoc-Phe-OH係溶解於0.5 mol/l Oxyma-NMP中，且4 eq係用於偶合(0.5 mol/l，1.6 ml)。
在RT下，自C末端開始之前15個胺基酸之偶合時間係2小時。後續偶合係藉由雙偶合(2 × 2小時，室溫)實現。藉由與3-甲基丁酸偶合實現N末端之封端(2 ×2小時，室溫)。使用5%肼於DMF中(5 × 5分鐘，室溫4 ml)，隨後藉由偶合4 eq Fmoc-OEG-OEG-OH (3 × 2小時，室溫)、4 eq Fmoc-Glu-OtBu及4 eq C18DA(tBu) (2 × 2小時，室溫)選擇性地進行Lys(Dde)基團之去保護。
在RT下，使用40%哌啶於NMP中(4 ml)持續3分鐘，隨後使用20%哌啶於NMP中(4 ml)持續15分鐘進行Nα Fmoc去保護。
自樹脂裂解肽，且藉由在RT下添加15 ml 95:2:1:2 TFA:DODT:TES:水持續4小時或在45℃下持續45分鐘使側鏈去保護。使用冷卻二乙醚沈澱肽，溶解於乙腈/水中，且藉由製備性HPLC (P02)純化。
合成方法 3 (S03) 以0.2 mmol規格在Biotage Alstra合成器上使用微波輔助SPPS合成肽。
藉由使用5 eq之溶解於0.5 mol/l Oxyma-DMF溶液中(0.5 mol/l，2 ml)之適當保護的胺基酸及5 eq DIC於DMF中(0.5 mol/l，2 ml)實現胺基酸之標準偶合。自C末端開始之前15個胺基酸之偶合係藉由加熱5分鐘至75℃而實現。後續偶合係藉由雙偶合(2 × 5分鐘，75℃)實現。
在75℃下，使用20%哌啶於DMF中持續30秒，隨後藉由20%哌啶持續3分鐘進行Nα Fmoc去保護。
特殊條件係用於：Fmoc-His(Trt)-OH之偶合(2 × 12分鐘，50℃)及後續在RT下的Fmoc去保護(20%哌啶於DMF中持續3分鐘，隨後20%哌啶於DMF中持續10分鐘)；Fmoc-Glu-OtBu (2 × 6分鐘，75℃)及Fmoc-Arg(Pbf)-OH (2 × 5分鐘，75℃)之偶合；Fmoc-Asp(tBu)-OH之偶合及後續在RT下的Fmoc去保護(20%哌啶於DMF中持續3分鐘，隨後20%哌啶於DMF中持續10分鐘)；使用5%肼於DMF中進行Dde去保護(5 × 5分鐘；RT)；4 eq Fmoc-OEG-OEG-OH (3 × 10分鐘，75℃)及2.5 eq C18DA(tBu) (2 × 10分鐘，75℃)之偶合。
藉由在RT下添加8 ml  95:2:1:2 TFA:DODT:TES:水持續4小時或在45℃下持續45分鐘自樹脂裂解且進行側鏈去保護。使用冷卻二乙醚沈澱粗製肽，溶解於50%乙腈/水中，且藉由製備性HPLC (P02)純化。
純化方法 1 (P01) 藉由使用具有製備泵G1361A、二極體陣列偵測器G1315B、質譜儀G1956B及部分收集器CTC PAL IFC之Agilent製備性HPLC-MS系統藉由逆相層析法純化粗製肽。Waters XSelect CSH Prep C18管柱(130 Å，5 µm，OBD，30 mm × 150 mm)係用作固定相。在40℃下以50毫升/分鐘之流速使用緩衝液A (0.1% TFA於H2 O中)及緩衝液B (0.1% TFA於ACN中，梯度：44分鐘內20-42%)之梯度使移動相流動。收集且凍乾相關部分。藉由分析性HPLC-MS (A01)確定最終產物之特性。
純化方法 2 (P02) 使用具有C8管柱(Reprosil Gold 200 Å，5 μm，40 mm × 250 mm)、製備泵(waters 2545)、UV/VIS偵測器(Waters 2489)及Waters部分收集器III之Waters製備性HPLC藉由逆相HPLC純化粗製肽。在RT下以50毫升/分鐘之流速使用緩衝液A (0.1% TFA於H2 O中)及緩衝液B (0.1% TFA於ACN中，梯度：10分鐘內35-45% B)使移動相流動。分析相關部分，收集且凍乾。藉由分析性UPLC-MS (A02)確定最終產物之特性。
分析方法 1 (A01) 使用配備有3100質量偵測器之Waters Acquity HPLC系統在Kinetex C8管柱(Phenomenex，100 Å，2.6 μm，4.6 mm × 150 mm)上藉由分析性HPLC-MS測定肽純度。在40℃之溫度下藉由用緩衝液A (0.3% TFA於H2 O中)及緩衝液B (0.24% TFA於ACN中)稀釋之梯度進行分析。梯度及流速之細節概述於下表中。記錄滯留時間及質量。
方法名稱： A01 梯度/ 溶劑 時間[分鐘] % Sol [水0.3% TFA (v/v)] % Sol [ACN 0.24% TFA (v/v)] 流速[毫升/分鐘] 溫度[℃]
裝置描述： 具有 3100 MS之Waters Acquity 0.0 65.0 35.0 0.5 40.0
管柱： Kinetex C8_4.6 × 150 mm_2.6 µm 15.0 45.0 55.0 0.5 40.0
管柱生產商 Phenomenex 16.0 10.0 90.0 1.0 40.0
      17.01 65.0 35.0 1.0 40.0
      18.0 65.0 35.0 1.0 40.0
分析方法 2 (A02) 在Waters Acquity H類別上使用與SQ偵測器2 (ESI，Waters)連接之Waters Acquity UPLC C18管柱(肽CSH™ 130Å，1.7 μm，2.1 mm × 100 mm)及緩衝液C (0.3% TFA於H2 O)及緩衝液D (10% H2 O + 0.3 % TFA於ACN中；14分鐘內38-48% D)之梯度流速進行分析性UPLC-MS。
縮寫之列表 ACN：乙腈 Boc：第三丁氧基羰基 C18DA(tBu)：18-(第三丁氧基)-18-側氧基十八烷酸 DPBS：杜氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's phosphate-buffered saline) DCM：二氯甲烷 DIC：二異丙基碳化二亞胺 DIPEA：二異丙基乙胺 Dde：(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環亞己-1-基)乙基 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DODT：3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇 Fmoc：9H-茀-9-基甲氧基羰基 Fmoc-OEG-OH：2-[2-[2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]乙酸 Fmoc-OEG-OEG-OH：2-[2-[2-[[2-[2-[2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基-胺基)乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸 HTRF：均相時間解析螢光 IBMX：3-異丁基-1-甲基黃嘌呤 iVal：3-甲基丁醯基(異戊醯基) MRT：平均滯留時間 NMP：1-甲基-吡咯啶-2-酮 Oxyma：2-氰基-2-(肟基)乙酸乙酯 OEG：2‐[2‐(2‐胺基乙氧基)乙氧基]乙酸 Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基 Rt：滯留時間 RT：室溫 SPPS：固相肽合成 tBu：第三丁基 Trt：三苯甲基 TES：三乙基矽烷 TFA：三氟乙酸
合成以下化合物。所有化合物均作為TFA鹽而獲得： 化合物1 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13Q,18Q,19E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAQPEELQEYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5001.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.17分鐘；m/3：1668.0  m/4：-  m/5：- 化合物2 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,5Hyp,7K,9E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-AHypEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5003.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.29分鐘；m/3：1668.0  m/4：-  m/5：- 化合物3 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,15A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4943.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.86分鐘；m/3：-  m/4：1237.0  m/5：- 化合物4 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,28Y,30W,31L,32Q]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLQRQRY-NH2 MW (經計算)：5014.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.31分鐘；m/3：1672.0  m/4：-  m/5：- 化合物5 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,12V,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEVSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5029.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.02分鐘；m/3：-  m/4：1258.0  m/5：- 化合物6 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,18Q,22V,24A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELQRYYVSARHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4959.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.32分鐘；m/3：-  m/4：1241.0  m/5：- 化合物7 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,19A,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQAYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4902.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.00分鐘；m/3：-  m/4：1226.0  m/5：- 化合物8 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14E,18Q,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASEEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4991.6 Da 合成及純化方法：S02；P02 LCMS：A02；Rt：12.75分鐘；m/3：1665.3  m/4：1248.9  m/5：999.2 化合物9 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17I,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEEIQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5029.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.60分鐘；m/3：1677.0  m/4：-  m/5：- 化合物10 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,17T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADASPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4917.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.21分鐘；m/3：-  m/4：1230.0  m/5：- 化合物11 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17I,18Q,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEEIQQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4959.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.79分鐘；m/3：-  m/4：1241.0  m/5：- 化合物12 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13P,14G,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAPGEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4957.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.87分鐘；m/3：-  m/4：1240.0  m/5：- 化合物13 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13A,18Q,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAAPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4943.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.70分鐘；m/3：-  m/4：1237.0  m/5：- 化合物14 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,13T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4943.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.96分鐘；m/3：1648.0  m/4：-  m/5：- 化合物15 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17I,18Q,21E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEEIQRYEVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4953.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.22分鐘；m/3：1652.0  m/4：-  m/5：- 化合物16 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17T,18Q,22V,23T,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEETQRYYVTLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4989.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.28分鐘；m/3：-  m/4：1248.0  m/5：- 化合物17 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,15A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4929.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.77分鐘；m/3：1643.0  m/4：-  m/5：- 化合物18 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13E,18Q,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5001.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.27分鐘；m/3：-  m/4：1251.0  m/5：- 化合物19 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,18Q,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADASPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4901.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.90分鐘；m/3：1634.0  m/4：-  m/5：- 化合物20 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13A,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAAPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5013.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.72分鐘；m/3：-  m/4：1253.0  m/5：- 化合物21 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,19K,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQKYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4959.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.62分鐘；m/3：-  m/4：1241.0  m/5：- 化合物22 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22T,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYTSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4989.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.63分鐘；m/3：1664.0  m/4：-  m/5：- 化合物23 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4929.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.82分鐘；m/3：-  m/4：1233.0  m/5：- 化合物24 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,26K,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSLRKYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4978.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.70分鐘；m/3：1661.0  m/4：-  m/5：- 化合物25 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,14A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4975.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.74分鐘；m/3：-  m/4：1245.0  m/5：- 化合物26 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9P,13T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PPEDATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4969.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.74分鐘；m/3：-  m/4：1243.0  m/5：- 化合物27 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9P,13E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PPEDAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4997.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.11分鐘；m/3：1667.0  m/4：-  m/5：- 化合物28 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12T,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDTSPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5059.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.77分鐘；m/3：1688.0  m/4：-  m/5：- 化合物29 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,11P,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEAPASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2MW (經計算)：4953.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.97分鐘；m/3：-  m/4：1239.0  m/5：- 化合物30 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,14E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADASEEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4961.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.47分鐘；m/3：-  m/4：1241.0  m/5：- 化合物31 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17T,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEETQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4959.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.26分鐘；m/3：1654.0  m/4：-  m/5：- 化合物32 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12T,18Q,21E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDTSPEELQRYEVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4983.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.46分鐘；m/3：-  m/4：1247.0  m/5：- 化合物33 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11P,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEPASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5011.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.85分鐘；m/3：-  m/4：1254.0  m/5：- 化合物34 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,24T,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSTRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4975.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.20分鐘；m/3：1660.0  m/4：-  m/5：- 化合物35 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13A,17T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAAPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4959.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.45分鐘；m/3：-  m/4：1240.0  m/5：- 化合物36 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,8A,9E,13E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) AEEDAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5003.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.34分鐘；m/3：-  m/4：1252.0  m/5：- 化合物37 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17T,18Q,21E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEETQRYEVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4941.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：8.97分鐘；m/3：1649.0  m/4：-  m/5：- 化合物38 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9P,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PPEDASPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4939.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.75分鐘；m/3：-  m/4：1236.0  m/5：- 化合物39 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9P,10A,13E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PPADAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4939.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.18分鐘；m/3：-  m/4：1236.0  m/5：- 化合物40 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13T,17T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDATPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4989.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：8.84分鐘；m/3：1664.0  m/4：-  m/5：- 化合物41 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,13T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5015.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.93分鐘；m/3：-  m/4：1255.0  m/5：- 化合物42 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11A,18Q,22V,24T,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEAASPEELQRYYVSTRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4931.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.35分鐘；m/3：-  m/4：1234.0  m/5：- 化合物43 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,11P,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEAPASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4911.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.86分鐘；m/3：1638.0  m/4：-  m/5：- 化合物44 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,18Q,22V,28Y,30W,31I]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWITRQRY-NH2 MW (經計算)：5001.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.66分鐘；m/3：1668.0  m/4：-  m/5：- 化合物45 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,16S,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPESLQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4959.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.96分鐘；m/3：-  m/4：1240.0  m/5：- 化合物46 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5001.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.80分鐘；m/3：1668.0  m/4：-  m/5：- 化合物47 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9P,10A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PPADASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4897.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.60分鐘；m/3：-  m/4：1224.0  m/5：- 化合物48 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12T,13E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDTEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5059.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.08分鐘；m/3：1688.0  m/4：-  m/5：- 化合物49 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,19Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQQYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5001.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.95分鐘；m/3：-  m/4：1251.0  m/5：- 化合物50 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14A,18Q,22V,28Y,30W,31I]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASAEELQRYYVSLRHYYNWITRQRY-NH2 MW (經計算)：4961.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.33分鐘；m/3：-  m/4：1241.0  m/5：- 化合物51 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,8A,9E,11E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) AEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4975.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.07分鐘；m/3：1659.0  m/4：-  m/5：- 化合物52 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,8A,9E,14E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) AEEDASEEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4993.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.76分鐘；m/3：-  m/4：1249.0  m/5：- 化合物53 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADASPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4929.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.72分鐘；m/3：-  m/4：1233.0  m/5：- 化合物54 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4987.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.77分鐘；m/3：-  m/4：-  m/5：997.0 化合物55 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEEAQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4945.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.25分鐘；m/3：1649.0  m/4：-  m/5：- 化合物56 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,13E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.17分鐘；m/3：-  m/4：1244.0  m/5：- 化合物57 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14A,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASAEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4961.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.50分鐘；m/3：-  m/4：1241.0  m/5：- 化合物58 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4959.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.87分鐘；m/3：-  m/4：1241.0  m/5：- 化合物59 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17T,18E,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEETEQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4948.5 Da 合成及純化方法：S02；P02 LCMS：A02；Rt：13.67分鐘；m/3：1651.0  m/4：1238.0  m/5：990.5 化合物60 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11A,18E,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEAASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4916.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.30分鐘；m/3：-  m/4：1230.0  m/5：- 化合物61 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9P,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PPEDASPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4955.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.51分鐘；m/3：-  m/4：1240.0  m/5：- 化合物62 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,18E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PGEDASPEELERYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4916.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.91分鐘；m/3：-  m/4：-  m/5：983.0 化合物63 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,26A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSLRAYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4921.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.10分鐘；m/3：1641.0  m/4：-  m/5：- 化合物64 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PGEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4915.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.65分鐘；m/3：1639.0  m/4：-  m/5：- 化合物65 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,23E,24I,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVEIRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5029.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.82分鐘；m/3：-  m/4：1258.0  m/5：- 化合物66 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14A,17T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASAEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4949.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.61分鐘；m/3：-  m/4：1238.0  m/5：- 化合物67 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12S,13A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDSAPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4987.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.60分鐘；m/3：-  m/4：1248.0  m/5：- 化合物68 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,18Q,19A,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELQAYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4916.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.13分鐘；m/3：-  m/4：1230.0  m/5：- 化合物69 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12S,14A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDSSAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4977.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.26分鐘；m/3：-  m/4：1245.0  m/5：- 化合物70 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11A,18Q,21E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEAASPEELQRYEVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4909.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.55分鐘；m/3：1638.0  m/4：-  m/5：- 化合物71 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,15S,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPSELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4959.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.96分鐘；m/3：-  m/4：1242.0  m/5：- 化合物72 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,12G,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEGSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4987.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.87分鐘；m/3：-  m/4：1248.0  m/5：- 化合物73 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,18Q,22V,26A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELQRYYVSLRAYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4935.6 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：12.23分鐘；m/3：1646.8  m/4：1235.0  m/5：988.0 化合物74 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14A,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASAEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4945.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.72分鐘；m/3：1650.0  m/4：-  m/5：- 化合物75 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14A,18Q,22V,23T,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASAEELQRYYVTLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4975.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.74分鐘；m/3：-  m/4：1244.0  m/5：- 化合物76 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,18Q,22V,28Y,30A,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PGEDASPEELQRYYVSLRHYYNALTRQRY-NH2 MW (經計算)：4800.4 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.12分鐘；m/3：-  m/4：1201.0  m/5：- 化合物77 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14E,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASEEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5061.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.44分鐘；m/3：-  m/4：1266.0  m/5：- 化合物78 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13E,18Q,19Q,22V,23T,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEPEELQQYYVTLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5043.7 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：12.75分鐘；m/3：1682.6  m/4：1262.1  m/5：1009.7 化合物79 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,14E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASEEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5033.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.66分鐘；m/3：-  m/4：1260.0  m/5：- 化合物80 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,17T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4989.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.19分鐘；m/3：-  m/4：1248.0  m/5：- 化合物81 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,24I,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSIRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4987.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.72分鐘；m/3：1664.0  m/4：-  m/5：- 化合物82 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,16A,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEALQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4913.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.28分鐘；m/3：-  m/4：1229.0  m/5：- 化合物83 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,15A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADASPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4871.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.85分鐘；m/3：-  m/4：1219.0  m/5：- 化合物84 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2MW (經計算)：4987.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.60分鐘；m/3：1664.0  m/4：-  m/5：- 化合物85 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,21A,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYAVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4895.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.82分鐘；m/3：1633.0  m/4：-  m/5：- 化合物86 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,18Q,21E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADASPEELQRYEVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4895.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.44分鐘；m/3：-  m/4：1224.0  m/5：- 化合物87 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12S,15A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDSSPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4945.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.82分鐘；m/3：-  m/4：1237.0  m/5：- 化合物88 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9P,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PPEDASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4997.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.62分鐘；m/3：-  m/4：1250.0  m/5：- 化合物89 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,13E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5043.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.08分鐘；m/3：-  m/4：1261.0  m/5：- 化合物90 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,21E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYEVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4953.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.46分鐘；m/3：1651.0  m/4：-  m/5：- 化合物91 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13P,14A,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAPAEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5013.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：11.44分鐘；m/3：-  m/4：1254.0  m/5：- 化合物92 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDTSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5017.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.76分鐘；m/3：-  m/4：1256.0  m/5：- 化合物93 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14A,18Q,19K,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASAEELQKYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4933.6 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：12.03分鐘；m/3：1646.0  m/4：1234.3  m/5：987.4 化合物94 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17T,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEETQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5017.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.15分鐘；m/3：-  m/4：1256.0  m/5：- 化合物95 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,15A,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPAEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4929.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.69分鐘；m/3：1644.0  m/4：-  m/5：- 化合物96 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4929.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.70分鐘；m/3：1644.0  m/4：-  m/5：- 化合物97 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.86分鐘；m/3：-  m/4：1244.0  m/5：- 化合物98 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22S,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-)PEEDASPEELQRYYSALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4959.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.71分鐘；m/3：1654.0  m/4：-  m/5：- 化合物99 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13E,14A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5003.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.61分鐘；m/3：1668.0  m/4：-  m/5：- 化合物100 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9P,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PPEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4897.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.76分鐘；m/3：-  m/4：1225.0  m/5：- 化合物101 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13T,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDATPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5043.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.92分鐘；m/3：-  m/4：1261.0  m/5：- 化合物102 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,23T,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVTLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5001.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.88分鐘；m/3：1668.0  m/4：-  m/5：- 化合物103 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,14E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASEEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4961.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.03分鐘；m/3：1654.0  m/4：-  m/5：- 化合物104 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4963.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.39分鐘；m/3：-  m/4：1241.0  m/5：- 化合物105 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13E,18Q,19E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEPEELQEYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5002.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.41分鐘；m/3：-  m/4：1251.0  m/5：- 化合物106 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,13T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4943.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.03分鐘；m/3：-  m/4：1237.0  m/5：- 化合物107 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,19K,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQKYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4943.6 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：11.80分鐘；m/3：1648.6  m/4：1236.9  m/5：989.5 化合物108 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5029.6 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：11.47分鐘；m/3：1678.1  m/4：1258.1  m/5：1006.7 化合物109 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEAASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4943.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.90分鐘；m/3：1649.0  m/4：-  m/5：- 化合物110 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13E,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5029.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.10分鐘；m/3：-  m/4：1258.0  m/5：- 化合物111 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13E,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5071.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.17分鐘；m/3：-  m/4：1268.0  m/5：- 化合物112 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5001.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.85分鐘；m/3：-  m/4：1252.0  m/5：- 化合物113 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,8A,9E,13T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) AEEDATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4975.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.22分鐘；m/3：1659.0  m/4：-  m/5：- 化合物114 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,28H,29W,30Y,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSLRHYHWYLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5010.6 Da 合成及純化方法：S02；P02 LCMS：A02；Rt：12.38分鐘；m/3：1671.2  m/4：1253.9  m/5：- 化合物115 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,16A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEALQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4943.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.09分鐘；m/3：-  m/4：1237.0  m/5：- 化合物116 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13A,14A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAAAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)： .0 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：11.36分鐘；m/3：-  m/4：1238.0  m/5：- 化合物117 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4913.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.08分鐘；m/3：-  m/4：1228.0  m/5：- 化合物118 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14A,15A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASAAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4903.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.49分鐘；m/3：1636.0  m/4：-  m/5：- 化合物119 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,18Q,22V,23T,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELQRYYVTLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5015.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.99分鐘；m/3：-  m/4：1254.0  m/5：- 化合物120 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,13E,14E,18Q,19E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PGEDAEEEELQEYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4962.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.78分鐘；m/3：-  m/4：1241.0  m/5：- 化合物121 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,10A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4871.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.95分鐘；m/3：1624.0  m/4：  m/5：- 化合物122 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAAPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.55分鐘；m/3：1658.0  m/4：-  m/5：- 化合物123 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,28W,29Y,30H,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSLRHYWYHLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5010.6 Da 合成及純化方法：S02；P02 LCMS：A02；Rt：9.68分鐘；m/3：1671.7  m/4：1253.7  m/5：- 化合物124 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13A,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAAPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.55分鐘；m/3：-  m/4：1244.0  m/5：- 化合物125 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,18Q,22V,28Y,30W,31A]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PGEDASPEELQRYYVSLRHYYNWATRQRY-NH2 MW (經計算)：4873.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.06分鐘；m/3：1625.0  m/4：-  m/5：- 化合物126 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,12S,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDSSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4945.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.89分鐘；m/3：1649.0  m/4：-  m/5：- 化合物127 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,14A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4903.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.80分鐘；m/3：-  m/4：1226.0  m/5：- 化合物128 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13P,14A,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAPAEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：11.28分鐘；m/3：1658.0  m/4：-  m/5：- 化合物129 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17T,18Q,22T,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEETQRYYTALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4961.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.22分鐘；m/3：-  m/4：1241.0  m/5：- 化合物130 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12T,14A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDTSAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4991.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.30分鐘；m/3：1665.0  m/4：-  m/5：- 化合物131 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,8A,9E,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) AEEDASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5002.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.10分鐘；m/3：-  m/4：1251.0  m/5：- 化合物132 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,19K,22V,23T,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQKYYVTLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4973.6 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：11.78分鐘；m/3：1659.4  m/4：1244.6  m/5：995.3 化合物133 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17V,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEEVQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5015.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.45分鐘；m/3：-  m/4：1254.0  m/5：- 化合物134 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17I,18Q,22T,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEEIQRYYTELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5031.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.54分鐘；m/3：-  m/4：1258.0  m/5：- 化合物135 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.81分鐘；m/3：-  m/4：1244.0  m/5：- 化合物136 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,12S,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADSSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4945.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.79分鐘；m/3：1649.0  m/4：-  m/5：- 化合物137 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,28Y,30W,31I]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWITRQRY-NH2 MW (經計算)：4987.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.56分鐘；m/3：1664.0  m/4：-  m/5：- 化合物138 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,18Q,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4901.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.03分鐘；m/3：-  m/4：1226.0  m/5：- 化合物139 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,12S,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEESSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5017.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.79分鐘；m/3：-  m/4：1256.0  m/5：- 化合物140 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,18E,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PGEDASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4888.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.01分鐘；m/3：-  m/4：1223.0  m/5：- 化合物141 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11A,18Q,22V,24A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEAASPEELQRYYVSARHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4901.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.46分鐘；m/3：-  m/4：1227.0  m/5：- 化合物142 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9P,11E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PPEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4969.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.79分鐘；m/3：-  m/4：1243.0  m/5：- 化合物143 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13T,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDATPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4985.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.10分鐘；m/3：1662.0  m/4：-  m/5：- 化合物144 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,8A,9E,18Q,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) AEEDASPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4933.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.14分鐘；m/3：1645.0  m/4：-  m/5：- 化合物145 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12S,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDSSPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5003.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.74分鐘；m/3：-  m/4：1251.0  m/5：- 化合物146 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,18Q,22V,24T,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELQRYYVSTRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4989.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.22分鐘；m/3：-  m/4：1248.0  m/5：- 化合物147 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17T,18Q,19K,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEETQKYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4947.5 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：9.18分鐘；m/3：1650.3  m/4：1238.1  m/5：990.4 化合物148 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13P,14A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAPAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：11.20分鐘；m/3：-  m/4：1242.0  m/5：- 化合物149 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11A,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEAASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4985.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.99分鐘；m/3：-  m/4：1248.0  m/5：- 化合物150 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13E,18Q,19K,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEPEELQKYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5001.6 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：11.23分鐘；m/3：1668.7  m/4：1251.5  m/5：1001.2 化合物151 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,11E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEAEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4943.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.87分鐘；m/3：-  m/4：1237.0  m/5：- 化合物152 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,8A,9E,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) AEEDASPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4961.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.95分鐘；m/3：1654.0  m/4：-  m/5：- 化合物153 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,8V,9E,11E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) VEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5003.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.62分鐘；m/3：-  m/4：-  m/5：1001 化合物154 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,18Q,21E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELQRYEVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4967.6 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：10.32分鐘；m/3：1657.2  m/4：1243.0  m/5：994.4 化合物155 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4975.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.19分鐘；m/3：1659.0  m/4：-  m/5：- 化合物156 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14E,18E,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASEEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4992.5 Da 合成及純化方法：S02；P02 LCMS：A02；Rt：13.23分鐘；m/3：1665.6  m/4：1248.9  m/5：999.2 化合物157 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,17T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4917.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.28分鐘；m/3：1640.0  m/4：-  m/5：- 化合物158 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,28W,30Y,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSLRHYWNYLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4987.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.09分鐘；m/3：-  m/4：1248.0  m/5：- 化合物159 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,18E,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4902.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.13分鐘；m/3：-  m/4：1226.0  m/5：- 化合物160 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,13E,18Q,22T,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADAEPEELQRYYTSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4973.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.10分鐘；m/3：-  m/4：1244.0  m/5：- 化合物161 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13T,18Q,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDATPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4973.6 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：11.90分鐘；m/3：1658.2  m/4：1244.5  m/5：995.7 化合物162 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,21E,22V,26A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYEVSLRAYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4887.5 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：11.22分鐘；m/3：1630.5  m/4：1223.0  m/5：978.3 化合物163 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11A,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEAASPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4927.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.16分鐘；m/3：-  m/4：1234.0  m/5：- 化合物164 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14E,18Q,19E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASEEELQEYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4992.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.65分鐘；m/3：1665.0  m/4：-  m/5：- 化合物165 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,21Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYQVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4952.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.26分鐘；m/3：-  m/4：1239.0  m/5：- 化合物166 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9P,10A,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PPADASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4939.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.58分鐘；m/3：1647.0  m/4：-  m/5：- 化合物167 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,19Q,21E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQQYEVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4925.5 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：10.95分鐘；m/3：1643.1  m/4：1232.5  m/5：985.5 化合物168 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13E,18Q,22V,28Y,30W,31I]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEPEELQRYYVSLRHYYNWITRQRY-NH2 MW (經計算)：5029.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.66分鐘；m/3：1678.0  m/4：-  m/5：- 化合物169 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4985.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.96分鐘；m/3：1663.0  m/4：-  m/5：- 化合物170 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,18E,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4974.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.18分鐘；m/3：-  m/4：1244.0  m/5：- 化合物171 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13T,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDATPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5001.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.82分鐘；m/3：-  m/4：1251.0  m/5：- 化合物172 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13E,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5013.6 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：12.87分鐘；m/3：1672.6  m/4：1254.6  m/5：1003.6 化合物173 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.91分鐘；m/3：-  m/4：1245.0  m/5：- 化合物174 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,13E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.27分鐘；m/3：-  m/4：1244.0  m/5：- 化合物175 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13A,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAAPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4955.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.87分鐘；m/3：1653.0  m/4：-  m/5：- 化合物176 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASEEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5019.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.40分鐘；m/3：1674.0  m/4：-  m/5：- 化合物177 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12S,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDSSPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5045.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.85分鐘；m/3：-  m/4：1262.0  m/5：- 化合物178 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13T,17T,18E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDATPEETERYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4990.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.35分鐘；m/3：-  m/4：1249.0  m/5：- 化合物179 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,15A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4871.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.96分鐘；m/3：1625.0  m/4：  m/5：- 化合物180 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17T,18Q,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEETQQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4947.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.27分鐘；m/3：1650.0  m/4：-  m/5：- 化合物181 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADASPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4913.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.93分鐘；m/3：-  m/4：1229.0  m/5：- 化合物182 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12G,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDGSPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5015.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：11.02分鐘；m/3：1672.0  m/4：-  m/5：- 化合物183 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9P,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PPEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4955.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.46分鐘；m/3：1652.0  m/4：-  m/5：- 化合物184 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11A,18Q,22V,23T,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEAASPEELQRYYVTLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4957.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.13分鐘；m/3：-  m/4：1241.0  m/5：- 化合物185 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5043.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.83分鐘；m/3：1683.0  m/4：-  m/5：- 化合物186 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14A,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASAEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5003.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.55分鐘；m/3：-  m/4：1252.0  m/5：- 化合物187 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,27Q,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSLRHQYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4952.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.22分鐘；m/3：1652.0  m/4：-  m/5：- 化合物188 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5031.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.87分鐘；m/3：-  m/4：1257.0  m/5：- 化合物189 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14E,15A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASEAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4961.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.40分鐘；m/3：-  m/4：1241.0  m/5：- 化合物190 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,13P,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEAPPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5011.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.32分鐘；m/3：-  m/4：1254.0  m/5：- 化合物191 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22I,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYISLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5001.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.81分鐘；m/3：1668.0  m/4：-  m/5：- 化合物192 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13A,15A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAAPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4913.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.60分鐘；m/3：-  m/4：1229.0  m/5：- 化合物193 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14E,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASEEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5019.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.37分鐘；m/3：1674.0  m/4：-  m/5：- 化合物194 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,5Hyp,7K,9E,18Q,22V,28Y,30W,31T,32L]hPYY(4-36) iVal-AHypEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWTLRQRY-NH2 MW (經計算)：5003.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：8.84分鐘；m/3：-  m/4：1252.0  m/5：- 化合物195 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,16A,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEALQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.11分鐘；m/3：1658.0  m/4：-  m/5：- 化合物196 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9P,13E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PPEDAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4939.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.28分鐘；m/3：-  m/4：1236.0  m/5：- 化合物197 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,10A,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4913.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.00分鐘；m/3：1639.0  m/4：  m/5：- 化合物198 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13E,16A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEPEALQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.31分鐘；m/3：-  m/4：1244.0  m/5：- 化合物199 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13E,17T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5017.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.37分鐘；m/3：-  m/4：1255.0  m/5：- 化合物200 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,8Hyp,9E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) HypEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5003.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.53分鐘；m/3：-  m/4：1250.0  m/5：- 化合物201 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9Q,13E,18Q,19E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PQEDAEPEELQEYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5001.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.24分鐘；m/3：-  m/4：1251.0  m/5：- 化合物202 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13A,18Q,19K,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAAPEELQKYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4943.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.48分鐘；m/3：-  m/4：1237.0  m/5：- 化合物203 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2MW (經計算)：4929.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.83分鐘；m/3：1644.0  m/4：-  m/5：- 化合物204 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,17V,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEEVQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4987.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.62分鐘；m/3：1663.0  m/4：-  m/5：- 化合物205 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,18Q,19K,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELQKYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4973.6 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：11.05分鐘；m/3：1659.2  m/4：1244.4  m/5：995.5 化合物206 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18E,19Q,21E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELEQYEVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4926.5 Da 合成及純化方法：S02；P02 LCMS：A02；Rt：11.60分鐘；m/3：1643.3  m/4：1232.8  m/5：986.2 化合物207 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,10A,13E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4913.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.37分鐘；m/3：-  m/4：1229.0  m/5：- 化合物208 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14E,17T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASEEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5007.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.63分鐘；m/3：1670.0  m/4：-  m/5：- 化合物209 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12S,13E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDSEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5045.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.09分鐘；m/3：-  m/4：1263.0  m/5：- 化合物210 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,8I,9E,11E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) IEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5017.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：11.05分鐘；m/3：-  m/4：1255.0  m/5：- 化合物211 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13T,14A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDATAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4975.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.92分鐘；m/3：-  m/4：1245.0  m/5：- 化合物212 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12T,13A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDTAPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5001.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.56分鐘；m/3：-  m/4：1251.0  m/5：- 化合物213 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,12T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEETSPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5031.7 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.79分鐘；m/3：1678.0  m/4：-  m/5：- 化合物214 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14E,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASEEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5003.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.70分鐘；m/3：1668.0  m/4：-  m/5：- 化合物215 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,15A,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPAELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.86分鐘；m/3：-  m/4：1244.0  m/5：- 化合物216 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,18E,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4902.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.24分鐘；m/3：1635.0  m/4：-  m/5：- 化合物217 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,15A,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPAELQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4913.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.99分鐘；m/3：1639.0  m/4：  m/5：- 化合物218 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,12S,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDSSPEELQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4987.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.00分鐘；m/3：-  m/4：1247.0  m/5：- 化合物219 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,13A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEAAPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4985.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.41分鐘；m/3：-  m/4：1247.0  m/5：- 化合物220 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11A,14A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEAASAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4917.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.70分鐘；m/3：-  m/4：1230.0  m/5：- 化合物221 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13P,14E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAPEEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5029.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：11.00分鐘；m/3：-  m/4：1258.0  m/5：- 化合物222 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14A,18Q,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASAEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4933.5 Da 合成及純化方法：S02；P02 LCMS：A02；Rt：13.32分鐘；m/3：1645.5  m/4：1234.4  m/5：987.4 化合物223 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11A,13E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEAAEPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4985.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.21分鐘；m/3：-  m/4：1247.0  m/5：- 化合物224 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,11E,18E,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PGEEASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4902.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.12分鐘；m/3：1634.0  m/4：-  m/5：- 化合物225 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,13E,18E,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PGEDAEPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4930.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.96分鐘；m/3：1644.0  m/4：-  m/5：- 化合物226 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11A,17T,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEAASPEETQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4931.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.26分鐘；m/3：1645.0  m/4：-  m/5：- 化合物227 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,8A,9E,18E,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) AEEDASPEELEQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4934.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.38分鐘；m/3：-  m/4：1235.0  m/5：- 化合物228 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,19Q,22V,26A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQQYYVSLRAYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4893.5 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：12.98分鐘；m/3：1632.6  m/4：1224.3  m/5：979.6 化合物229 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,24A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVSARHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4945.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.27分鐘；m/3：1650.0  m/4：-  m/5：- 化合物230 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,17I,18Q,22V,23A,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEEIQRYYVALRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.81分鐘；m/3：-  m/4：1243.0  m/5：- 化合物231 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13T,18Q,19K,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDATPEELQKYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4973.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.79分鐘；m/3：-  m/4：1245.0  m/5：- 化合物232 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9P,18Q,22V,23E,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PPEDASPEELQRYYVELRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4939.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.71分鐘；m/3：-  m/4：1235.0  m/5：- 化合物233 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11A,18Q,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEAASPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4915.5 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：12.58分鐘；m/3：1639.6  m/4：1230.1  m/5：984.0 化合物234 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,6A,7K,9E,11E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APAK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4943.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.96分鐘；m/3：1649.0  m/4：-  m/5：- 化合物235 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14Hyp,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASHypEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5003.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.28分鐘；m/3：-  m/4：1252.0  m/5：- 化合物236 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,13P,14A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEAPAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4985.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：11.15分鐘；m/3：-  m/4：1247.0  m/5：- 化合物237 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,18Q,22V,23E,24V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEELQRYYVEVRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5015.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.60分鐘；m/3：1672.0  m/4：-  m/5：- 化合物238 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,8T,9E,11E,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) TEEEASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5005.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.89分鐘；m/3：1669.0  m/4：-  m/5：- 化合物239 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,14E,18Q,21E,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASEEELQRYEVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4985.5 Da 合成及純化方法：S02；P02 LCMS：A02；Rt：11.55分鐘；m/3：1662.9  m/4：1247.5  m/5：998.0 化合物240 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,16A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDASPEALQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4929.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.96分鐘；m/3：1643.0  m/4：-  m/5：- 化合物241 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,17I,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEEIQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：5001.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：9.70分鐘；m/3：-  m/4：1251.0  m/5：- 化合物242 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,10A,14A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEADASAEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4903.5 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.72分鐘；m/3：-  m/4：1226.0  m/5：- 化合物243 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,11E,18Q,19Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEEASPEELQQYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4973.6 Da 合成及純化方法：S03；P02 LCMS：A02；Rt：11.78分鐘；m/3：1659.0  m/4：1244.6  m/5：995.5 化合物244 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]-[4A,7K,9E,13E,15A,18Q,22V,28Y,30W,31L]hPYY(4-36) iVal-APEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PEEDAEPAELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY-NH2 MW (經計算)：4971.6 Da 合成及純化方法：S01；P01 LCMS：A01；Rt：10.08分鐘；m/3：1658.0  m/4：-  m/5：-
合成WO 2016/198682 A1中作為化合物38所揭示之以下化合物作為參考物：參考物 1 iVal-RPEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PGEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRY -NH2 (SEQ ID NO: 249)
合成其他化合物作為參考物：參考物 2 iVal-RPEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PGEDASPEELQRYYVSLA HYYNWLTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 250)參考物 3 iVal-RPEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PGEDASPEELQRYYVSLRA YYNWLTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 251)參考物 4 iVal-RPEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PGEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTA QRY-NH2 (SEQ ID NO: 252)參考物 5 iVal-RPEK(C18DA-gGlu-OEG1-OEG2-) PGEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQA Y-NH2 (SEQ ID NO: 253)
參考物1之結構-除位置4處之丙胺酸外-係與化合物64相同。此R4A變異導致化合物在pH 6.2下顯示更高溶解度(參考物1之0.5 mg/ml對比化合物64之8.7 mg/ml)。同時，化合物64保持高結合親和力及受體活性(參見表2)。不同位置處精胺酸向丙胺酸之其他變異(參考物2中之R25A；參考物4中之R33A；參考物5中之R35A)或位置26處組胺酸向丙胺酸之變異(參考物3中之H26A)對所得化合物之結合親和力及受體活性或物理穩定性產生消極影響。
化合物 序列模型對比參考物1 hY2 RLB (nM) (實例1) hY2 cAMP (nM) (實例2) Sol pH 6 (mg/ml) [最終pH] (實例3) Sol pH 7 (mg/ml) [最終pH] (實例3) DLS pH 7.2 (實例4)
參考物1 - 0.47 0.075 0.5 [6.2] 8.7 [6.9] n.d.
化合物64 R4A 0.76 0.157 8.7 [6.2] 9.6 [6.8] 好
參考物2 R25A 8.38 1.121 9.2 [6.0] 9.0 [6.7] n.d.
參考物3 H26A 1.69 0.375 10.0 [6.0] 9.7 [6.7] 不好
參考物4 R33A 30.94 12.615 10.0 [6.1] 10.0 [6.8] n.d.
參考物5 R35A 316.00 293.059 9.7 [6.1] 10.0 [6.8] n.d.
表2。n.d.：未確定
實例 以下實例說明本發明之某些特定實施例。除非另外詳細描述，否則使用熟習此項技術者熟知及常用的標準技術進行以下實例。
實例 1 ： 放射性配體結合競爭分析(RLB) 以每孔100 µl之最終體積在96孔培養盤中進行過濾RLB分析。將凍乾測試肽溶解於100%二甲亞碸(DMSO)中以儲存1 mM溶液，且在含有0.2%卵白蛋白之分析緩衝液(50mM HEPES，5mM MgCl2 ，1mM CaCl2 ，pH 7.4)中進行連續稀釋。將10微升/孔之測試肽溶液添加至培養盤中以獲得1 µM至3 pM範圍內之最終濃度。隨後，將10 µl含有0.2%卵白蛋白之人類125 I-PYY(1-36) (珀金埃爾默(Perkin Elmer))於分析緩衝液中添加至孔中以獲得0.02 nM之最終濃度。接著，將80 µL膜(HTS066M，ChemiSCREEN™人類神經肽Y2受體膜製劑，CHEMICON)添加至各孔中以獲得0.5微克/孔之最終蛋白質濃度。密封培養盤，且在設為400 rpm之培養盤搖晃器中於室溫下培養2小時。藉由使用96孔FilterMate™收穫機(珀金埃爾默)在經0.5%聚乙烯胺(PEI)預浸之GF/C過濾器上真空過濾停止培養，隨後用300微升/孔冰冷洗滌緩衝液(50mM HEPES，500mM NaCl，pH7.4)洗滌四次。隨後在室溫下乾燥過濾盤60分鐘，且用膠帶UniFilter-96密封盤底。最終，添加50微升/孔計數器閃爍液(Microscint20，普克(Packard))，且在普克TopCount NXT閃爍計數器中計算放射性。藉由S形劑量-反應曲線之非線性回歸分析計算IC50 值(促效劑之二分之一最高抑制濃度)。藉由Cheng-Prusoff公式(Ki=IC50 /(1+[L]/Kd)獲得結合親和力之Ki值，其中Kd係預先量測之受體特定解離常數(NPY2R = 0.07nM)，且[L]係125 I-PYY(1-36)放射性配體濃度。
RLB結果概述於下文表3中。
化合物 Ki [nM]
1 2.50
2 1.81
3 3.14
4 1.43
5 14.77
6 6.52
7 1.02
9 1.22
10 1.28
11 0.74
12 12.73
13 1.29
14 0.31
15 2.89
16 3.09
17 0.93
18 3.71
19 0.39
20 2.57
21 1.52
22 1.36
23 0.63
24 2.22
25 4.36
26 0.77
27 0.96
28 6.03
29 0.29
30 0.47
31 0.90
32 4.84
33 0.45
34 6.40
35 1.21
36 10.64
37 4.85
38 0.49
39 0.76
40 1.21
41 3.22
42 5.92
43 0.40
44 4.44
45 3.97
46 3.30
47 0.42
48 38.88
49 0.89
50 2.48
51 39.36
52 8.53
53 0.24
54 0.95
55 3.35
56 1.26
57 2.23
58 2.66
60 5.95
61 0.40
63 3.13
64 0.76
65 1.02
66 2.23
67 4.37
68 8.47
69 5.74
70 4.86
71 5.22
74 0.57
75 1.92
77 6.17
79 4.52
80 6.96
81 3.36
82 1.53
83 0.57
84 1.19
85 1.56
86 1.19
87 1.97
88 0.83
89 9.61
90 1.60
91 4.66
92 1.57
93 1.01
94 2.07
95 0.66
96 0.76
97 1.12
98 1.30
99 4.88
100 0.44
101 3.29
102 0.87
103 0.95
104 1.37
105 6.94
106 0.66
107 1.10
108 0.99
109 0.94
110 0.77
111 5.43
112 1.36
115 1.94
116 10.03
117 0.34
118 1.37
119 3.32
120 4.81
121 0.61
122 1.84
124 0.50
126 1.18
127 1.01
128 2.10
129 1.14
130 11.10
131 8.54
132 1.18
133 2.31
134 1.17
135 1.31
136 0.89
137 2.35
138 1.42
139 3.83
140 2.66
141 3.12
142 1.17
143 0.83
144 8.92
145 1.55
146 5.05
147 1.19
148 1.75
149 2.75
150 2.02
151 1.43
152 5.18
153 14.43
155 2.05
157 0.71
158 4.43
159 0.83
160 2.00
163 0.96
164 4.33
165 2.49
166 0.66
168 6.36
169 2.34
170 12.29
171 0.34
173 1.71
174 3.89
175 1.24
176 3.05
177 2.55
178 2.05
179 1.00
180 3.85
181 0.67
182 3.45
183 0.70
184 2.06
185 3.58
186 3.36
187 2.76
188 3.09
189 2.08
190 6.05
191 1.70
192 1.65
193 3.81
194 13.36
195 0.75
196 0.98
197 0.87
198 2.40
199 5.69
200 2.34
202 0.60
203 0.75
204 3.35
205 1.90
207 1.07
208 3.80
209 8.07
210 10.48
211 3.43
212 20.28
213 6.54
214 2.56
215 0.48
216 0.93
217 1.01
218 1.49
219 7.60
220 2.99
221 5.49
223 4.77
224 4.64
225 5.89
226 1.21
227 12.28
229 2.84
230 0.71
231 1.96
232 0.81
234 1.95
235 1.04
236 5.58
237 0.76
238 25.11
240 1.36
241 2.95
242 0.81
243 2.07
244 1.84
表3
大體而言，來自RLB分析之資料針對小鼠中之急性食物攝取抑制(實驗6)具有預測性。
實例 2 ： HTRF cAMP Gi分析 針對Gi偶合受體經優化之均相時間解析螢光(HTRF)技術已詳盡描述於Cisbio cAMP Gi套組手冊中。簡言之，細胞內cAMP之生成將在未標記之cAMP與針對與穴狀化合物連接之抗cAMP抗體自外部添加之d2-cAMP之間引起競爭。使用穩定表現人類NPY1、NPY2、NPY4及NPY5受體之CHO-K1細胞，自冷凍儲備液復活該等細胞，隨後立即進行分析。將每孔2000個細胞應用於全部四種NPY受體子類型分析。使用384孔形式，其應用20 µl之總體積，使用5 µl細胞、2.5 µl肽促效劑、2.5 µl毛喉素及5 µl之螢光團中的各者。使用含有0.5 mM IBMX之DPBS作為刺激緩衝液在37℃下一同培養細胞與促效劑肽(11點濃度反應曲線)及毛喉素(~90%活性水平，3-11 µM毛喉素)持續40分鐘。添加HTRF®偵測試劑且在室溫下搖晃(2400 rpm)培養一小時後，在620及665 nm (原始計數：665/620之比率)處偵測到信號。使用促效劑肽之11濃度(涵蓋30年)進行化合物之濃度-反應評估。使用具有可變斜率之S形濃度-反應藉由非線性回歸計算EC50值。
體外活性結果(表示為EC50 值)概述於下文表4中。
化合物編號 hY2R (nM) hY1R (nM) hY4R (nM) hY5R (nM)
hPYY3-36 0.160 250 ＞5000 73.2
11 0.334 ＞5000 ＞5000 ＞5000
18 0.167 ＞5000 ＞5000 ＞5000
23 0.150 ＞5000 ＞5000 ＞5000
41 0.159 ＞5000 ＞5000 ＞5000
46 0.152 ＞5000 ＞5000 ＞5000
53 0.119 ＞5000 ＞5000 ＞5000
54 0.131 ＞5000 ＞5000 ＞5000
74 0.129 ＞5000 ＞5000 ＞5000
104 0.096 ＞5000 ＞5000 ＞5000
105 0.284 ＞5000 ＞5000 ＞5000
106 0.173 ＞5000 ＞5000 ＞5000
117 0.129 ＞5000 ＞5000 ＞5000
120 0.210 ＞5000 ＞5000 ＞5000
164 0.235 ＞5000 ＞5000 ＞5000
171 0.181 ＞5000 ＞5000 ＞5000
188 0.106 ＞5000 ＞5000 ＞5000
230 0.199 ＞5000 ＞5000 ＞5000
231 0.107 ＞5000 ＞5000 ＞5000
表4
實例 3 ： 確定溶解度 在過濾器單元(Mini-UniPrep無針筒過濾器0.45 µm，沃特曼(Whatman))中稱量肽(作為TFA鹽)，且在pH 6.4或7.0下添加0.1 M二磷酸鈉緩衝液以獲得10 mg/ml最終濃度。藉由在室溫下以600 rpm水平搖晃過濾器單元2小時溶解肽。過濾樣本以移除任何不可溶粒子，且稀釋至1 mg/ml於50%乙腈中。藉由稱量對應肽且將其溶解於50%乙腈中至1 mg/ml之最終濃度而製備對照物。使用逆相層析法分析對照物及樣本。與對照物比較樣本之峰下的面積，且基於該比率計算溶解度。
量測且記錄各樣本之pH。通常，緩衝液pH因肽之TFA含量而降低0.2至0.3 pH單位。
UPLC方法： 系統：UltiMate 3000 UPLC，賽默飛世爾(ThermoFisher) 移動相A：5%乙腈，95%水，0.03%三氟乙酸 移動相B：95%乙腈，5%水，0.03%三氟乙酸 流速：1毫升/分鐘 梯度：0-100%移動相B (2分鐘) 管柱：Kinetix，5 µm C8，100 Å，50 × 2.1 mm 管柱溫度：50℃
溶解度測定之結果概述於下文表5中。
化合物 Sol6 (mg/ml) Sol6 pH Sol7 (mg/ml) Sol7 pH
3 10.0 6.1 9.7 6.8
5 8.7 6.1 9.7 6.8
8 10.0 6.0 9.9 6.7
10 9.9 6.1 10.0 6.8
11 10.0 6.1 10.0 6.8
12 10.0 6.1 9.8 6.7
13 9.6 6.1 9.1 6.7
14 9.8 6.1 9.9 6.8
16 10.0 6.1 9.9 6.7
17 10.0 6.1 9.0 6.9
19 9.9 6.1 9.9 6.8
20 10.0 6.0 9.7 6.7
23 7.6 6.1 10.0 6.8
24 9.0 6.1 9.7 6.8
26 9.7 6.2 10.0 6.9
27 9.8 6.1 10.0 6.8
29 10.0 6.2 9.1 6.8
30 9.5 6.1 9.8 6.8
31 10.0 6.1 10.0 6.7
33 10.0 6.1 9.6 6.7
35 8.7 6.1 9.3 6.8
36 10.0 6.1 10.0 6.8
38 8.9 6.2 9.2 6.8
39 9.6 6.2 9.2 6.9
40 10.0 6.1 10.0 6.7
41 9.6 6.1 8.9 6.7
43 0.2 6.2 9.9 6.9
45 9.8 6.1 9.6 6.7
47 0.7 6.2 9.3 6.8
48 9.7 6.1 9.6 6.7
49 10.0 6.1 10.0 6.7
52 7.7 6.1 9.9 6.8
53 9.7 6.2 9.5 6.8
54 9.4 6.1 10.7 6.8
56 10.0 6.1 10.0 6.8
57 9.0 6.1 8.0 6.7
59 10.0 6.1 10.0 6.8
60 9.2 6.1 10.0 6.7
61 9.2 6.2 9.7 6.8
64 8.7 6.2 9.6 6.8
65 8.2 6.0 9.7 6.8
67 9.2 6.0 9.1 6.8
68 10.0 6.1 10.0 6.7
70 9.7 6.1 9.1 6.7
72 9.2 6.1 9.5 6.7
74 8.6 6.1 9.4 6.8
78 10.0 6.1 10.0 6.7
79 10.0 6.1 10.0 6.7
80 10.0 6.1 10.0 6.7
81 10.0 6.1 9.1 6.9
82 8.9 6.2 9.9 6.8
83 0.0 6.2 3.2 6.8
87 7.9 6.2 10.0 6.8
88 10.0 6.1 9.8 6.8
89 9.9 6.1 10.0 6.7
91 9.9 6.1 9.6 6.7
93 9.9 6.1 8.5 6.7
95 9.9 6.2 9.6 6.8
96 10.0 6.1 10.0 6.9
97 9.7 6.0 9.1 6.8
100 0.8 6.2 9.0 6.8
101 10.0 6.0 9.3 6.7
102 9.3 6.0 8.6 6.8
103 10.0 6.1 10.0 6.8
106 9.5 6.2 9.9 6.8
109 9.5 6.2 9.2 6.8
110 9.4 6.0 9.5 6.7
112 9.9 6.1 9.8 6.7
113 9.8 6.1 10.0 6.7
115 9.7 6.2 9.5 6.8
117 9.4 6.1 8.8 6.8
118 8.8 6.2 8.4 6.8
119 10.0 6.0 10.0 6.7
121 0.3 6.2 9.3 6.8
122 7.3 6.1 9.7 6.7
124 9.8 6.1 10.0 6.7
126 9.5 6.2 9.0 6.8
127 8.5 6.1 7.9 6.8
128 10.0 6.1 9.6 6.8
129 9.5 6.1 10.0 6.8
131 8.6 6.1 9.1 6.8
132 9.2 6.2 9.5 6.8
133 8.7 6.0 10.0 6.7
134 10.0 6.1 9.9 6.8
135 9.6 6.1 7.9 6.8
136 9.2 6.2 10.0 6.8
138 9.7 6.1 10.0 6.7
139 10.0 6.0 8.9 6.7
142 9.1 6.1 9.7 6.8
143 10.0 6.2 9.6 6.8
144 9.7 6.1 10.0 6.8
145 8.8 6.1 9.5 6.8
148 9.5 6.1 10.0 6.7
149 9.6 6.1 9.4 6.8
150 9.8 6.0 10.0 6.7
151 9.5 6.1 9.5 6.8
152 10.0 6.1 10.0 6.8
153 10.0 6.0 10.0 6.7
155 9.8 6.0 8.9 6.8
156 10.0 6.1 9.6 6.7
157 9.1 6.1 9.4 6.8
159 10.0 6.1 9.7 6.7
160 10.0 6.1 10.0 6.7
161 10.0 6.1 8.8 6.7
163 9.2 6.1 10.0 6.8
165 10.0 6.1 9.6 6.8
166 10.0 6.2 10.0 6.8
169 9.8 6.1 10.0 6.7
171 9.7 6.1 9.5 6.8
172 10.0 6.1 10.0 6.7
173 9.9 6.1 10.0 6.7
174 8.9 6.1 8.8 6.8
175 9.0 6.1 10.0 6.8
177 7.7 6.1 7.3 6.8
178 9.8 6.1 9.7 6.7
179 0.0 6.3 0.4 6.8
181 10.0 6.2 10.0 6.8
182 9.7 6.1 9.3 6.7
183 9.3 6.2 8.0 6.9
184 9.7 6.1 10.0 6.7
185 10.0 6.1 9.5 6.8
186 8.8 6.1 9.6 6.8
189 8.3 6.1 9.8 6.8
190 10.0 6.1 10.0 6.7
192 9.1 6.2 8.9 6.8
193 9.8 6.1 9.9 6.8
195 8.8 6.1 9.7 6.7
196 9.7 6.2 9.8 6.9
197 10.0 6.1 10.0 6.8
198 9.8 6.1 9.7 6.8
199 9.2 6.1 9.1 6.8
202 9.7 6.1 9.8 6.7
203 8.8 6.2 9.6 6.9
204 8.5 6.1 9.5 6.8
205 10.0 6.1 9.9 6.7
206 10.0 6.0 10.0 6.7
207 9.1 6.2 9.7 6.9
208 5.1 6.1 9.6 6.8
209 8.9 6.0 9.5 6.7
211 9.0 6.1 6.2 6.8
213 9.5 6.1 10.0 6.8
214 10.0 6.1 10.0 6.8
215 9.7 6.1 10.0 6.8
216 9.9 6.1 9.8 6.7
217 10.0 6.2 10.0 6.7
218 9.3 6.1 9.4 6.8
220 9.8 6.2 9.1 6.8
221 9.8 6.1 10.0 6.7
222 9.0 6.1 8.7 6.7
227 9.5 6.1 9.5 6.7
229 8.8 6.0 8.2 6.9
230 8.6 6.1 8.2 6.7
231 8.0 6.1 9.9 6.7
232 10.0 6.1 9.7 6.8
233 10.0 6.1 - -
234 9.3 6.1 7.8 6.7
236 10.0 6.1 9.7 6.7
237 10.0 6.1 9.8 6.7
239 9.9 6.0 9.6 6.7
240 10.0 6.2 10.0 6.9
241 9.8 6.1 9.5 6.7
242 8.3 6.1 8.5 6.8
244 9.3 6.1 8.8 6.8
參考物1 0.5 6.2 8.7 6.9
表5
實例 4 ： DLS研究 藉由動態光散射(DLS)偵測肽溶液中與粒子生長相關之聚合。將測試肽(5 mg/ml)溶解於50 mM具有EDTA (0.05 mg/ml)之磷酸鹽緩衝液中，該溶液經調節至7.2之最終pH。使溶液濾過0.2 µm過濾器，且在室溫下使用實驗室搖晃器以大約150 rpm搖晃5至7日。在第0日且在研究結束時使用粒徑分析器(DLS，堀場奈米粒子分析器(Horiba Nano Particle Analyzer) SZ-100)分析樣本。藉由粒徑隨時間增大而偵測到凝集物之形成，且評為好(OK)表示粒徑未增大，且不好(NOK)表示粒徑增大。
DLS研究之結果概述於表6中。
實例 DLS
23 好
53 好
64 好
106 好
117 好
171 好
230 好
表6
實例 5 ： 小鼠PK 在向NMRI小鼠進行靜脈內投與後，確定測試化合物之藥物動力學參數。
自Charles River (德國)或自Janvier (法國)獲得重量大約30至40 g之雄性NMRI小鼠。採用12小時黑夜與12小時白天之光循環將小鼠圈養於標準籠中。在整個實驗階段，動物可隨意獲取標準食物及水。
將各別肽溶解於50 mM含有5%甘露醇之磷酸鹽緩衝液(pH 7.0)中。經由尾部血管靜脈內投與30 nmol/kg。
在至多給藥後48小時之不同時間點下，自隱靜脈將連續血液樣本收集至含有EDTA作為抗凝血劑之試管中。離心大約5分鐘後，將血漿樣本轉移至96孔PCR盤中，立即冷凍且保持於大約-20℃下直至藉由液相層析-質譜法(LC-MS/MS)分析血漿濃度。藉由非分室方法分析個別血漿濃度-時間圖，且確定所得藥物動力學參數。
化合物 小鼠 MRT ( 小時 ) 終末半衰期 ( 小時 )
參考物1 11 8.2
已量測之本發明之PYY類似物的小鼠MRT係與參考物1持平，且相較於hPYY(3-36)之半衰期顯示極長半衰期。
實例 6 ： 針對正常NMRI小鼠之急性食物攝取之影響 自Charles River (Charles River，德國Research Models & Services GmbH)或自JanVier (法國JanVier Labs)獲得5週齡雄性NMRI小鼠。在12/12小時黑夜-白天循環(於3 PM關燈)下以每籠4隻小鼠分組圈養動物。控制室溫係21℃ ± 1℃，濕度係60 % ± 20%。動物可自由獲取常規鼠類食物(KLIBA Nafag 3430或Altromin 1324，Brogaarden，丹麥)及自來水。
在研究開始前5-7日使動物轉移至實時食物攝取監測系統HM-2系統(MBRose，丹麥)以使其適應實驗條件。因使用微晶片識別動物，藉由其微晶片在出入食物通道時識別各動物個體。基於在研究開始前一日所量測之體重進行各研究組(n = 7-8)之小鼠隨機取樣。經媒劑處理(50 mM磷酸鹽緩衝液pH7與5%甘露醇)之組別包括於各實驗中。在夜晚階段開始前六小時，使動物禁食。在夜晚階段前一小時，以皮下方式向動物投與一次測試肽(10 nmol/kg)。每小時報導食物攝取，持續24小時。將經處理之組別的食物攝取規範(以%為單位)至接受媒劑之組別的平均食物攝取(表7)。使用杜氏多重比較測試(Tukey's multiple comparison test)採用單因子變異數分析評估統計顯著性。P ＜ 0.05視為統計顯著。
化合物 急性食物攝取24小時[%媒劑]
1 77
3 62
7 47
9 44
11 42
14 46
16 67
18 58
21 89
23 48
29 63
30 45
31 53
33 54
41 44
46 39
49 60
53 29
54 42
56 53
58 44
74 41
79 75
90 70
97 52
101 63
103 67
104 61
105 72
106 39
108 47
110 67
115 49
117 45
120 74
124 58
132 64
133 57
135 44
139 74
148 60
150 67
151 45
154 73
159 53
163 50
164 64
167 73
171 44
173 49
174 41
176 52
180 74
185 39
188 55
193 57
195 50
202 48
205 65
208 61
209 50
211 62
221 61
230 44
231 39
234 42
241 45
244 49
參考物1 41
表7
實例 7 ： 培養後不同pH值下溶液中之活性 在過濾器單元(Mini-UniPrep無針筒過濾器0.45 µm，沃特曼)中稱量肽(作為TFA鹽)，且分別在pH 6.4或7.4下添加0.1 M二磷酸鈉緩衝液或在pH 8.3下添加0.2 M TRIS緩衝液以獲得10 mg/ml最終濃度。藉由在室溫下以大約400 rpm水平搖晃過濾器單元2小時(部分)溶解肽。過濾樣本以移除任何不可溶粒子。隨後如實例1中所述對濾液進行結合分析。基於10 mg/ml之假定濃度計算表8中所報導之明顯結合親和力(Ki)。
在包括pH 6之不同pH值之溶液中培養後，本發明之化合物在結合分析中具有活性。此表示~pH 6下(在~6至~8之pH範圍內)本發明之化合物的液體調配物之基本可用性。
與此相反，在~pH 6下培養後，參考物1之溶液(過濾後)在結合分析中顯示微弱反應(因參考物1在pH 6之緩衝介質中具有較低溶解度，導致顯著(＞35×)親和力損失)。因此，在~pH 6下，參考物1之較低固有溶解度限制參考物1之液體調配物在6-8之生理性pH範圍內的調配空間。
化合物 hY2R RLB Ki (nM) DMSO RLB 6 (pH6.1 – 6.2) (nM) RLB 7 (pH7.1 – 7.2) (nM) RLB 8 (pH8.1 – 8.2) (nM) RLB 比率 (RLB6 /RLB7) RLB 比率 (RLB8 /RLB7)
參考物1 3.0 ＞216 2.9 2.4 ＞74 0.8
23 4.9 6.3 6.3 6.3 1.0 1.0
29 4.6 3.8 4.4 2.3 0.9 0.5
53 2.0 3.4 3.1 2.5 1.1 0.8
84 3.5 6.6 2.9 4.1 2.3 1.4
106 6.0 7.7 9.3 7.5 0.8 0.8
117 4.1 6.7 2.1 8.8 3.2 4.2
171 6.7 3.0 6.1 5.6 0.5 0.9
203 3.0 4.6 11.1 8.8 0.4 0.8
表8
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
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Claims (27)

  1. 一種PYY類似物，其具有下式：R1-Z-R2，其中R1係氫、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C6H6、-C(O)C3-6環烷基、-C(O)C1-6烷基-C3-6環烷基、或C1-6烷基或C1-6烷基-C3-6環烷基：R2係OH或NHR3，其中R3係氫或C1-3烷基；及Z係包含式I之胺基酸序列的肽：Ala-X5-X6-Lys-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-Tyr-X21-X22-X23-X24-Arg-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-Arg-Gln-Arg-Tyr (I)其中X5係選自由Pro及Hyp組成之群；X6係選自由Ala及Glu組成之群；X8係選自由Ala、Ile、Pro、Thr、Val及Hyp組成之群；X9係選自由Glu、Gly、Gln及Pro組成之群；X10係選自由Ala及Glu組成之群；X11係選自由Ala、Asp、Glu及Pro組成之群；X12係選自由Ala、Gly、Ser、Thr及Val組成之群；X13係選自由Ala、Glu、Ser、Gln、Thr及Pro組成之群；X14係選自由Ala、Glu、Gly、Pro及Hyp組成之群；X15係選自由Ala、Glu及Ser組成之群；X16係選自由Ala、Glu及Ser組成之群； X17係選自由Ala、Ile、Leu、Thr及Val組成之群；X18係選自由Glu及Gln組成之群；X19係選自由Ala、Glu、Arg、Lys及Gln組成之群；X21係選自由Ala、Glu、Gln及Tyr組成之群；X22係選自由Ile、Ser、Thr及Val組成之群；X23係選自由Ala、Glu、Ser及Thr組成之群；X24係選自由Ala、Ile、Leu、Thr及Val組成之群；X26係選自由Ala、His及Lys組成之群；X27係選自由Gln及Tyr組成之群；X28係選自由His、Trp及Tyr組成之群；X29係選自由Asn、Trp及Tyr組成之群；X30係選自由Ala、His、Trp及Tyr組成之群；X31係選自由Ala、Ile、Leu及Thr組成之群；X32係選自由Gln、Leu及Thr組成之群；其中半衰期延長基團連接於該位置7處之離胺酸的該ε胺基，及其中該半衰期延長基團係由親脂取代基X及連接子U組成，其中該連接子U係與離胺酸之該ε胺基連接且X係與U連接，該親脂取代基X為具有10至24個C原子之烴鏈，該連接子部分U由一個、兩個或三個經連接之胺基酸殘基組成，其中之各者可獨立地係Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Cys、Phe、Tyr、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu、ε-Lys、Asp、β-Asp、Ser、Thr、Aib、AEA(2-(2-胺基乙氧基)乙酸)、AEEEA(2-{2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸)、H2N-dPEG(4)-COOH(15-胺基-4,7,10,13-四氧雜-十五烷酸)、H2N-dPEG(6)-COOH(1-胺基- 3,6,9,12,15,18-六氧雜二十烷-21-酸)、H2N-dPEG(12)-COOH(1-胺基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-十二氧雜十八烷-39-酸)、OEG-OEG(2-[2-(2-{2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙醯胺基}乙氧基)乙氧基]乙酸)、H-Ebes(3-({2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙基}胺甲醯基)丙酸)、H-DOOA-DIG-OH(2-[({2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙基}胺甲醯基)甲氧基]乙酸)、H-TTD-DIG-OH(2-{[(3-{2-[2-(3-胺基丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)胺甲醯基]甲氧基}乙酸)、H-TTDS-OH(3-[(3-{2-[2-(3-胺基丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)-胺甲醯基]丙酸)或8Ado(亦即8-胺基-3,6-二氧雜辛醯基，本文中亦表示為OEG)。
  2. 如請求項1之PYY類似物，其中該PYY類似物係具有下式之化合物：R1-Z-R2，其中R1係氫、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C6H6、-C(O)C3-6環烷基、-C(O)C1-6烷基-C3-6環烷基、或C1-6烷基或C1-6烷基-C3-6環烷基：R2係OH或NHR3，其中R3係氫或C1-3烷基；及Z係式III之胺基酸序列：Ala-Pro-X6-Lys-Pro-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-Tyr-X21-Val-X23-Leu-Arg-His-Tyr-Tyr-Asn-Trp-Leu-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr (III)其中X6係選自由Ala及Glu組成之群；X9係選自由Glu及Gly組成之群；X10係選自由Ala及Glu組成之群； X11係選自由Ala、Asp、Glu及Pro組成之群；X12係選自由Ala及Ser組成之群；X13係選自由Ala、Glu、Ser、Thr及Pro組成之群；X14係選自由Ala、Glu及Pro組成之群；X15係選自由Ala及Glu組成之群；X16係選自由Ala及Glu組成之群；X17係選自由Ile、Leu、Thr及Val組成之群；X18係選自由Glu及Gln組成之群；X19係選自由Ala、Glu、Arg、Lys及Gln組成之群；X21係選自由Glu及Tyr組成之群；X23係選自由Ala、Glu、Ser及Thr組成之群。
  3. 如請求項1之PYY類似物，其中該PYY類似物係具有下式之化合物：R1-Z-R2，其中R1係氫、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C6H6、-C(O)C3-6環烷基或C1-6烷基：R2係OH或NHR3，其中R3係氫或C1-3烷基；及Z係選自表1之胺基酸序列。
  4. 如請求項1至3中任一項之PYY類似物，其中來自X6、X10、X11、X13及X23之至少兩個胺基酸係選自由Asp及Glu組成之群。
  5. 如請求項1至3中任一項之PYY類似物，其中X6、X10及X15中之僅 一者係Ala。
  6. 如請求項1至3中任一項之PYY類似物，其中X係選自由以下組成之群：15-羧基-十五醯基、17-羧基-十七醯基(C18DA)及19-羧基-十九醯基，且U係由獨立選自由以下組成之群的一個、兩個或三個子部分組成：Gly、Glu、γ-Glu、ε-Lys、Ser及OEG。
  7. 如請求項6之PYY類似物，其中該半衰期延長基團係C18DA-γ-Glu-OEG-OEG-，亦即
    Figure 109139134-A0305-02-0353-1
  8. 如請求項1至3中任一項之PYY類似物，其中該PYY類似物係選自由化合物1至化合物244組成之群的化合物。
  9. 如請求項1至3中任一項之PYY類似物，其中該PYY類似物係呈鹽之形式。
  10. 如請求項1至3中任一項之PYY類似物，其中該針對hNPY2R之結合親和力(Ki)低於100nM。
  11. 如請求項1至3中任一項之PYY類似物，其中該PYY類似物在pH 6下的溶解度大於1.0mg/ml。
  12. 如請求項1之PYY類似物，其中該化合物係
    Figure 109139134-A0305-02-0354-2
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之PYY類似物，其中該化合物係
    Figure 109139134-A0305-02-0354-3
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之PYY類似物，其中該化合物係
    Figure 109139134-A0305-02-0355-4
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之PYY類似物，其中該化合物係
    Figure 109139134-A0305-02-0355-5
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1之PYY類似物，其中該化合物係
    Figure 109139134-A0305-02-0355-6
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1之PYY類似物，其中該化合物係
    Figure 109139134-A0305-02-0356-7
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之PYY類似物，其中該化合物係
    Figure 109139134-A0305-02-0356-8
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之PYY類似物，其中該化合物係
    Figure 109139134-A0305-02-0356-9
     (化合物171)或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之PYY類似物，其中該化合物係
    Figure 109139134-A0305-02-0357-10
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之PYY類似物，其中該化合物係
    Figure 109139134-A0305-02-0357-11
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至21中任一項之PYY類似物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  23. 一種如請求項1至21中任一項之PYY類似物的用途，其用於製造用於治療與體重過重或過量體重增量相關或由其引起的病況或疾病。
  24. 如請求項23之用途，其中該用途係用於治療肥胖或與肥胖相關之病況，諸如2型糖尿病、高血壓、異常血脂症、睡眠呼吸暫停及心血管疾病。
  25. 如請求項23之用途，其中該用途係用於治療致動脈粥樣硬化性異常血脂症、肝脂肪變性、NAFLD、NASH、腎衰竭或動脈粥狀硬化。
  26. 如請求項23至25中任一項之用途，其中該PYY類似物係作為組合療法之部分與用於治療糖尿病、肥胖、異常血脂症或高血壓之藥劑一起投與。
  27. 如請求項23至25中任一項之用途，其中該PYY類似物係作為組合療法之部分與用於治療肥胖之藥劑一起投與，其中該用於肥胖之藥劑係GIP或GLP-1受體促效劑，例如GLP-1或GLP-1類似物；艾塞那肽(exendin-4)或艾塞那肽-4類似物；任何其他GLP-1受體促效劑，包括利拉魯肽(Liraglutide)、索馬魯肽(Semaglutide)、度拉魯肽(Dulaglutide)或阿必魯肽(Albiglutide)；或升糖素-GLP-1雙重促效劑；GLP-1/GIP雙重促效劑；或GIP-1/GIP/升糖素三重促效劑；或澱粉素受體促效劑。
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