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TWI863239B - Gip/glp1共促效劑化合物 - Google Patents

Gip/glp1共促效劑化合物 Download PDF

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TWI863239B
TWI863239B TW112115808A TW112115808A TWI863239B TW I863239 B TWI863239 B TW I863239B TW 112115808 A TW112115808 A TW 112115808A TW 112115808 A TW112115808 A TW 112115808A TW I863239 B TWI863239 B TW I863239B
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Abstract

本發明係關於對人類葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)與升糖素樣肽-1 (GLP-1)受體兩者均具有活性的化合物。本發明亦關於對此等受體中之每一者具有延長之持續作用時間的化合物。另外，本發明係關於可以經口投與的化合物。該等化合物可適用於治療2型糖尿病(「T2DM」)。又，該等化合物可適用於治療肥胖症。

Description

GIP/GLP1共促效劑化合物
本發明係關於對人類葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)與升糖素樣肽-1 (GLP-1)受體均具有活性的化合物。本發明亦關於對此等受體中之每一者具有延長之持續作用時間的化合物。另外，本發明係關於可以經口投與的化合物。該等化合物可適用於治療2型糖尿病(「T2DM」)。又，該等化合物可適用於治療肥胖症。
在過去幾十年中，糖尿病之盛行率持續上升。T2DM係糖尿病之最常見形式，佔所有糖尿病之約90%。T2DM之特徵在於高血糖含量，此主要與胰島素抗性相關。T2DM之當前標準照護療法包括飲食及運動、用口服療法及可注射降葡萄糖藥物治療，包括基於腸促胰島素之療法，諸如GLP-1受體促效劑。當前有多種GLP-1受體促效劑可用於治療T2DM，但當前市售的GLP-1受體促效劑一般因胃腸副作用(諸如噁心及嘔吐)而在劑量上受到限制。對可用的GLP-1受體促效劑而言，皮下注射是典型的投藥途徑。當用口服療法及基於腸促胰島素之療法治療不充分時，可考慮胰島素療法。儘管當今可供使用的療法有進展，但許多T2DM患者未能達到其血糖控制目標。失控的糖尿病導致與患者之發病率及死亡率相關的若干病狀。需要一種療法能夠使更多T2DM患者達到其血糖治療目標。
肥胖症為一種複雜醫學病症，其引起脂肪組織塊過度聚積。當今肥胖症係一種全球公眾健康問題，其與非所需之健康結果及發病率相關。肥胖症患者之所需療法力求降低過度的體重、改善肥胖症相關的共病，且維持長期體重減輕。可供使用的肥胖症療法尤其不能讓嚴重肥胖症患者滿意。需要替代的治療選項來誘導需要此類治療之患者出現治療性體重減輕。
WO2016/111971描述據稱具有GLP-1及GIP活性的肽。WO2013/164483亦揭示據稱具有GLP-1及GIP活性的化合物。
需要能夠向需要此類治療之大部分患者提供有效葡萄糖控制的T2DM療法。另外需要能夠提供有效葡萄糖控制及有利副作用概況的T2D療法。需要替代的治療選項來使得需要此類治療之患者出現治療性體重減輕。對於需要治療重度肥胖症之患者而言，需要替代治療選項。
需要對GIP及GLP-1受體具有促效劑活性且適於經口投與的化合物。為了減少化合物給藥頻率，需要對GIP及GLP-1受體中之每一者之持續作用時間延長的化合物。
因此，本發明提供一種式I化合物： 其中： R 1係N末端胺基修飾，其中該修飾選自由以下組成之群：Ac及不存在； X 1選自由以下組成之群：Y、H、D-Tyr、F、desH及desY， X 2選自由以下組成之群：Aib、αMeP、A、P，及D-Ala； 或X 1與X 2組合形成desH- ψ[NHCO]-Aib； X 3選自由以下組成之群：E、N、Aad及cTA； X 6選自由以下組成之群：F、αMeF，及αMeF(2F)； X 10選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、D-Tyr、cTA，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 11選自由以下組成之群：S、αMeS，及D-Ser； X 12選自由以下組成之群：I、S、D-Ile，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 13選自由以下組成之群：Nle、Aib、L、αMeL，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 14選自由L及K組成之群，其中K與C 16-C 22脂肪酸結合，其中該脂肪酸視情況與該K經由連接子結合； X 16選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、R，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 17選自由以下組成之群：K、Q、I，及與C 16-C 22脂肪酸結合的胺基酸，其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合； X 19選自由以下組成之群：Q、A，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 20選自由以下組成之群：Aib、Q、H、R、K、αMeK，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 21選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A、E、I，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 22選自由F及αMeF組成之群； X 23選自由以下組成之群：I、L、A、G、F、H、E、V，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 24選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、P，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 25選自由Y及αMeY組成之群； X 26選自由以下組成之群：L、αMeL，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 27選自由以下組成之群：L、I，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 28選自由以下組成之群：E、A、S、D-Glu，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 29選自由以下組成之群：Aib、G、A，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 30選自由以下組成之群：C、G、G-R 2及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H； X 31不存在或選自由以下組成之群：PX 32X 33X 34-R 2(SEQ ID NO: 4)、PX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39-R 2(SEQ ID NO: 5)、PX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39X 40-R 2(SEQ ID NO: 6)、K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H]X 32X 33X 34-R 2(SEQ ID NO: 7)、K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H]X 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39-R 2(SEQ ID NO: 8)，及K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H]X 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39X 40-R 2(SEQ ID NO: 9)； 其中： X 32為S或K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H]； X 33為S或K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H]； X 34選自由以下組成之群：G、C，及K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H]； X 35為A或K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H]； X 36為P或K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H]； X 37為P或K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H]； X 38為P或K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H]； X 39選自由以下組成之群：C、S，及K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H]； X 40選自由以下組成之群：C及K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H]； q選自由以下組成之群：14、15、16、17、18、19及20；且 R 2係C末端基團修飾，其中該修飾係NH 2或不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中若X 30為G-R 2，則X 31不存在； 其中X 10、X 12、X 13、X 14、X 16、X 17、X 19、X 20、X 21、X 23、X 24、X 26、X 27、X 28、X 29、X 30、X 31、X 32、X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38、X 39及X 40中不超過一者可為含有脂肪酸的取代基；且 其中X 30、X 34、X 39及X 40中不超過一者可為C；且 其中若X 30、X 34、X 39及X 40中之一者為C，則X 10、X 12、X 13、X 14、X 16、X 17、X 19、X 20、X 21、X 23、X 24、X 26、X 27、X 28、X 29、X 30、X 31、X 32、X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38、X 39及X 40中無一者為含有脂肪酸的取代基。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為16。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 31選自由SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 8組成之群。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中與脂肪酸結合的X 17胺基酸為天然胺基酸。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 17選自由K、Q及I成之群。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中K與C 16-C 22脂肪酸結合，其中該脂肪酸視情況與該K經由連接子結合。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 14或X 17選自由以下組成之群：K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 14-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-CO-(CH 2) 18-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-(Trx)-CO-(CH 2) 18-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(Trx)-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(εK)-(εK)-CO-(CH 2) 18-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 2-CO-(CH 2) 18-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-CO-(CH 2) 18-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(εK)-CO-(CH 2) 16-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(εK)-CO-(CH 2) 14-CO 2H，及KDab-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-Dab-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-CO-(CH 2) 18-CO 2H。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 14或X 17選自由以下組成之群：K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 14-CO 2H，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-CO-(CH 2) 18-CO 2H。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 14或X 17選自由以下組成之群：K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 14-CO 2H。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 14或X 17選自由以下組成之群：K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 14或X 17為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) q-CO 2H，其中a為2，b為1，且q選自由18及20組成之群。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 14或X 17為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) q-CO 2H，其中a為2，b為1且q為18。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 14或X 17為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) q-CO 2H，其中a為2，b為1，且q為20。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1不與X 2組合形成desH- ψ[NHCO]-Aib (下文稱「式II」化合物)。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 17為與C 16-C 22脂肪酸結合的胺基酸，其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合；且 X 30選自由G-R 2及G組成之群； 其中若X 30為G，則X 31選自由以下組成之群：PX 32X 33X 34-R 2(SEQ ID NO: 4)，其中X 32為S，X 33為S且X 34為G (SEQ ID NO: 297)；及PX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39-R 2(SEQ ID NO: 5)，其中X 32為S，X 33為S，X 34為G，X 35為A，X 36為P，X 37為P，X 38為P且X 39為S (SEQ ID NO: 298)(下文稱「式III」化合物)。
一個實施例為式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 17胺基酸與脂肪酸經由連接子結合(下文「式IIIa」化合物)。
一個實施例為式III及IIIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 10選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、D-Tyr，及cTA； X 12選自由I、S及D-Ile組成之群； X 13選自由以下組成之群：Nle、Aib、L及αMeL； X 14選自由L及K組成之群； X 16選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK及R； X 19選自由Q及A組成之群； X 20選自由以下組成之群：Aib、Q、H、R、K及αMeK； X 21選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A、E及I； X 23選自由以下組成之群：I、L、A、G、F、H、E及V； X 24選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D及P； X 26選自由L及αMeL組成之群； X 27選自由L及I組成之群； X 28選自由以下組成之群：E、A、S及D-Glu； X 29選自由Aib、G及A組成之群； X 30選自由G及G-R 2組成之群； 其中若X 30為G，則X 31選自由以下組成之群：PX 32X 33X 34-R 2(SEQ ID NO: 4)，其中X 32為S，X 33為S且X 34為G (SEQ ID NO:297)；及PX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39-R 2(SEQ ID NO: 5)，其中X 32為S，X 33為S，X 34為G，X 35為A，X 36為P，X 37為P，X 38為P且X 39為S (SEQ ID NO: 298)(下文稱「式IIIb」化合物)。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中連接子包含1至2個胺基酸，且在另一個實施例中，此等特定式III、IIIa及IIIb化合物為其中連接子胺基酸獨立地選自由Glu及γ-Glu組成之群的彼等化合物。另一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中連接子包含一或兩個(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)部分，且在另一個實施例中，此等特定式III、IIIa及IIIb化合物為其中連接子為(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b的彼等化合物，其中a選自由1或2組成之群；且b選自由1或2組成之群。
一個實施例為式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 17為與C 16-C 22脂肪酸結合的胺基酸，其中該胺基酸為K且其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合。
一個實施例為式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1不存在； X 1不與X 2組合形成desH- ψ[NHCO]-Aib； X 17為與C 16-C 22脂肪酸結合的K，其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合。
一個實施例為式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為Y； X 2為Aib； X 3為E； X 10選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V及Y； X 11為S； X 12為I； X 14為L； X 16選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab及Dap； X 17為與C 16-C 22脂肪酸結合的K，其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合； X 19為Q； X 20為Aib； X 21選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A及E； X 22為F； X 23為I； X 24選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu及E； X 26為L；且 X 28選自由E及A組成之群。
一個實施例為式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為Y； X 2為Aib； X 3為E； X 6為αMeF(2F)； X 10選自由Y、4-PaI及V組成之群； X 11為S； X 12為I； X 13選自由L、Aib及αMeL組成之群； X 14為L； X 16選自由E、K及Orn組成之群； X 17為與C 16-C 22脂肪酸結合的K，其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合； X 19為Q； X 20為Aib X 21選自由E、A及T組成之群； X 22為F； X 23為I； X 24為D-Glu； X 25選自由Y及αMeY組成之群； X 26為L； X 27為I； X 28為E； X 29為G； X 30為G；且 X 31為PX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39-R 2(SEQ ID NO: 5)，其中X 32為S，X 33為S，X 34為G，X 35為A，X 36為P，X 37為P，X 38為P，X 39為S (SEQ ID NO: 298)。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2不存在。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為NH 2。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 13為αMeL。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 25為Y且X 13為αMeL。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 17為與脂肪酸結合的K，其經由連接子與K側鏈之ε-胺基結合，其中該脂肪酸及連接子具有下式： (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) q-CO 2H，其中a為1或2；b為1或2；且q選自由14至20組成之群。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 16為Orn，X 13為αMeL，且X 25為Y。一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 16為E，X 13為αMeL，且X 25為Y。一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 16為E，X 13為αMeL，X 10為Y且X 25為αMeY。一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 16為Orn，X 13為αMeL，X 10為4Pal且X 25為Y。一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 16為Orn，X 13為αMeL，X 10為V且X 25為Y。一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 16為E，X 13為αMeL，X 25為Y且X 17為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) q-CO 2H，其中a為2；b為1；且q選自由14至20組成之群。一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 16為E，X 13為αMeL，X 10為Y，且X 25為Y且X 17為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) q-CO 2H，其中a為2；b為1；且q選自由16至20組成之群。
一個實施例為選自由以下組成之群的式I化合物：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13及SEQ ID NO: 14，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 10，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 11，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 12，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 13或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 14，或其醫藥學上可接受之鹽。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1選自由Y、F及D-Tyr組成之群；X 6為F；且X 13選自由Aib、L及αMeL組成之群。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1不存在；X 1選自由Y、F及D-Tyr組成之群；X 6為F；X 13選自由Aib、L及αMeL組成之群；X 2為Aib；X 3為E；X 10為Y；X 11為S；X 12為I；X 14為L；X 16選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK及R；X 17為與C 16-C 22脂肪酸結合的胺基酸，其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合；X 19為Q；X 20選自由以下組成之群：Aib、Q、H及K；X 21選自由以下組成之群：H、D、T、A及E；X 22為F；X 23為I；X 24選自由D-Glu及E組成之群；X 26為L；X 27為I；X 28選自由以下組成之群：E、A、S及D-Glu；X 29選自由Aib、G及A組成之群；X 30選自由C、G及G-R 2組成之群；X 31不存在或選自由以下組成之群：PX 32X 33X 34-R 2(SEQ ID NO: 4)、PX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39-R 2(SEQ ID NO: 5)，及PX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39X 40-R 2(SEQ ID NO: 6)；其中：X 32為S；X 33為S；X 34選自由G及C組成之群；X 35為A；X 36為P；X 37為P；X 38為P；X 39選自由C及S組成之群；且X 40為C。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1選自由Y、F及D-Tyr組成之群；X 6為F；且X 13選自由Aib、L及αMeL組成之群；X 28為A；X 29為G；X 30為G；X 31為PX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39-R 2(SEQ ID NO: 5)；X 34為G；且X 39為S。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1選自由Y及D-Tyr組成之群；且X 13為αMeL。
一個實施例為選自由以下組成之群的式I化合物：SEQ ID NO: 303、SEQ ID NO: 304、SEQ ID NO: 305、SEQ ID NO: 306、SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 308，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 303，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 304，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 305，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 306，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 307，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 308，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 386，或其醫藥學上可接受之鹽。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 10選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、E、cTA及D-Tyr； X 12選自由I、D-Ile及S組成之群； X 13選自由以下組成之群：Nle、Aib、L及αMeL； X 14為L； X 16選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK及R； X 17選自由K、Q及I組成之群； X 19選自由Q及A組成之群； X 20選自由以下組成之群：Aib、Q、H、R、K及αMeK； X 21選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A、E及I； X 23選自由以下組成之群：I、L、A、G、F、H、E及V； X 24選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D及P； X 26選自由L及αMeL組成之群； X 27選自由L及I組成之群； X 28選自由以下組成之群：E、A、S及D-Glu；且 X 29選自由以下組成之群：Aib、G及A (下文稱「式IV」化合物)。
一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 39為C。一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 40為C。
一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 30、X 34、X 39及X 40中之一者且僅一者為C。一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 30、X 34、X 39及X 40中之一者且僅一者為利用即時延長技術修飾之C。一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C係利用即時延長技術修飾，其中該即時延長技術為XTEN。一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C係利用即時延長技術修飾，其中該即時延長技術為(Glu) m生物素，其中m為0、1、2或3。一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為Y； X 2為Aib； X 3為E； X 10選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V及Y； X 11為S； X 12為I； X 16選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab及Dap； X 19為Q； X 20選自由Aib及K組成之群； X 21選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A及E； X 22為F； X 23為I； X 24選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu及E； X 26為L；且 X 28選自由E及A組成之群； 或其醫藥學上可接受之鹽。
一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為Y； X 2為Aib； X 3為E； X 10選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V及Y； X 11為S； X 12為I； X 16選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab及Dap； X 20為Aib； X 21選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A及E； X 22為F； X 24選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu及E； X 27為I；且 X 28選自由E及A組成之群。
一個實施例為式I化合物或其醫藥鹽，其中： X 14為L； X 17選自由K、Q及I組成之群； X 30選自由G-R 2及G組成之群；且 q選自由16、18及20組成之群； 其中若X 30為G，則X 31選自由以下組成之群： PX 32X 33X 34-R 2(SEQ ID NO:4)，其中 X 32為S，X 33為S，X 34為G且R 2不存在(SEQ ID NO: 299)或 X 32為S，X 33為S，X 34為G且R 2為NH 2(SEQ ID NO: 300)； 以及 PX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39-R 2(SEQ ID NO:5)，其中 X 32為S，X 33為S，X 34為G，X 35為A，X 36為P，X 37為P，X 38為P，X 39為S且R 2不存在(SEQ ID NO: 301)或 X 32為S，X 33為S，X 34為G，X 35為A，X 36為P，X 37為P，X 38為P，X 39為S且R 2為NH 2(SEQ ID NO: 302)；且 其中X 10、X 12、X 13、X 14、X 16、X 19、X 20、X 21、X 23、X 24、X 26、X 27、X 28及X 29中之一者為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-γGlu-CO-(CH 2)qCO 2H (下文稱「式V」化合物)。
一個實施例為式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為Y； X 2為Aib； X 3為E； X 10選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、cTA，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 11為S； X 12選自由以下組成之群：I、D-Ile，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 16選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab、Dap，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 17選自由K及I組成之群； X 19選自由以下組成之群：Q及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 20選自由以下組成之群：Aib及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 21選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A、E，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 22為F； X 24選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu、E，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 26選自由以下組成之群：L及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H； X 27選自由L及I組成之群；且 X 28選自由以下組成之群：E、A，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H。
一個實施例為式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 20為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2)qCO 2H，其中q為16或18。一個實施例為式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 31為SEQ ID NO: 301或SEQ ID NO: 302。
一個實施例提供一種治療選自由以下組成之群之病狀的方法：T2DM、肥胖症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肝炎(NASH)、血脂異常及代謝症候群，該方法包含向有需要之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例提供一種達成治療性體重減輕的方法，包含向有需要之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，病狀為NAFLD。在一個實施例中，病狀為NASH。
一個實施例提供用於治療的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在療法中用於治療選自由以下組成之群的病狀：T2DM、肥胖症、NAFLD、NASH、血脂異常及代謝症候群。在一個實施例中，病狀為T2DM。在一個實施例中，病狀為肥胖症。在一個實施例中，病狀為NAFLD。在一個實施例中，病狀為NASH。在一個實施例中，病狀為代謝症候群。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療多種症狀或病症。舉例而言，某些實施例提供一種用於治療患者之T2DM的方法，包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為一種治療患者之肥胖症的方法，包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該方法係誘導個體之非治療性體重減輕，包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供一種治療患者之代謝症候群的方法，包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該方法係治療NASH，包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供與一或多種藥劑同時、分開及依序組合使用以治療選自由T2DM、肥胖症、NAFLD、NASH、血脂異常及代謝症候群組成之群之病狀的本發明化合物，該等藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運體、SGLT-2抑制劑、生長分化因子15調節劑(「GDF15」)、肽酪胺酸酪胺酸調節劑(「PYY」)、經修飾之胰島素、澱粉素、雙重澱粉素降鈣素受體促效劑，及調酸素促效劑(「OXM」)。在一個實施例中，本發明化合物與一或多種藥劑以固定劑量組合提供，該等藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運體、SGLT-2抑制劑、GDF15、PYY、經修飾之胰島素、澱粉素、雙重澱粉素降鈣素受體促效劑，及OXM。一個實施例為本發明化合物與一或多種藥劑同時、分開及依序組合使用，以治療選自由T2DM及肥胖症組成之群的病狀，該等藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運體、SGLT-2抑制劑、GDF15、PYY、經修飾之胰島素、澱粉素、雙重澱粉素降鈣素受體促效劑，及OXM。一個實施例為本發明化合物與一或多種藥劑同時、分開及依序組合使用，以治療選自由T2DM及肥胖症組成之群的病狀，該等藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運體，及SGLT-2抑制劑。
在其他實施例中，該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於改善有需要之個體之骨骼強度。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療其他病症，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)或阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。對GIP、GLP-1及/或升糖素受體中之一或多者具有活性的腸促胰島素及腸促胰島素類似物已描述為對多種其他疾病或病狀具有潛在的治療價值，包括例如肥胖症、NAFLD及NASH、血脂異常、代謝症候群、骨骼相關病症、阿茲海默氏病及帕金森氏病。參見例如Jall S.等人, Monomeric GLP-1/GIP/glucagon triagonism corrects obesity, hepatosteatosis, and dyslipidemia in female mice, MOL. METAB. 6(5):440-446 (2017年3月)；Carbone L.J.等人, Incretin-based therapies for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. J.GASTROENTEROL. HEPATOL., 31(1):23-31 (2016年1月)；B. Finan等人, Reappraisal of GIP Pharmacology for Metabolic Diseases. TRENDS MOL. MED., 22(5):359-76 (2016年5月)；Choi, I.Y.等人, Potent body weight loss and efficacy in a NASH animal model by a novel long-acting GLP-1/Glucagon/GIP triple-agonist (HM15211), ADA 2017 Poster 1139-P; Ding, K.H., Impact of glucose-dependent insulinotropic peptide on age-induced bone loss, J. BONE MINER. RES., 23(4):536-43 (2008)；Tai, J.等人, Neuroprotective effects of a triple GLP-1/GIP/glucagon receptor agonist in the APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer ' s disease, BRAIN RES. 1678, 64-74 (2018)；T.D. Müller等人, The New Biology and Pharmacology of Glucagon, PHYSIOL. REV. 97: 721-766 (2017)；Finan, B.等人, Unimolecular Dual Incretins Maximize Metabolic Benefits in Rodents, Monkeys, and Humans, SCI. TRANSL. MED., 5:209 (2013年10月)；Hölscher C, Insulin, incretins and other growth factors as potential novel treatments for Alzheimer's and Parkinson's diseases. BIOCHEM. SOC. TRANS. 42(2):593-0 (2014年4月)。
另一實施例提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自由以下組成之群之病狀的藥劑：T2DM、肥胖症、NAFLD、NASH、血脂異常及代謝症候群。在一個實施例中，該藥劑係用於治療T2DM。在一個實施例中，該藥劑係用於治療肥胖症。在一個實施例中，該藥劑係用於治療NAFLD。在一個實施例中，該藥劑係用於治療NASH。
另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及選自由載劑、稀釋劑及賦形劑組成之群之至少一者。
一個實施例為一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、至少一種滲透增強劑及至少一種蛋白酶抑制劑。一個實施例為一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、至少一種滲透增強劑及選自由載劑、稀釋劑及賦形劑組成之群之至少一者。
一個實施例為為一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、滲透增強劑、蛋白酶抑制劑及選自由載劑、稀釋劑及賦形劑組成之群的至少一者。一個實施例為一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及滲透增強劑。一個實施例為一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及滲透增強劑。在一個實施例中，滲透增強劑選自由以下組成之群：癸酸鈉(「C10」)、牛磺去氧膽酸鈉(「NaTDC」)、月桂醯肉鹼(「LC」)、十二烷基麥芽糖苷(「C12-麥芽糖苷」)、十二烷基磷脂醯膽鹼(「DPC」)、N-[8-(2-羥基苯甲醯基)胺基]辛酸鈉(「SNAC」)及鼠李糖脂。在一個實施例中，滲透增強劑係選自由C10及LC組成之群。在一個實施例中，蛋白酶抑制劑選自由以下組成之群：大豆胰蛋白酶抑制劑(「SBTI」)、大豆胰蛋白酶-胰凝乳蛋白酶抑制劑(「SBTCI」)、大腸桿菌抑制劑(ecotin)、葵花胰蛋白酶抑制劑(「SFTI」)、抗纖維蛋白溶酶肽(leupeptin)、檸檬酸、乙二胺四乙酸(「EDTA」)、甘膽酸鈉及4-(2-胺基乙基)苯磺醯氟鹽酸鹽(「AEBSF」)。在一個實施例中，蛋白酶抑制劑係選自由SBTI、SBTCI及SFTI組成之群。在一個實施例中，蛋白酶抑制劑為SBTI。
本申請案依據35 U.S.C. §119(e)主張美國臨時申請案第62/702,072號(2018年7月23日申請)、第62/730,563號(2018年9月13日申請)及第62/740,596號(2018年10月3日申請)的權益，該等申請案之揭示內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(to treat)」包括抑制、減緩、停止或逆轉症狀、病狀或病症之進展或嚴重程度。
本發明之某些化合物在寬劑量範圍內一般為有效的。舉例而言，每週一次非經腸給藥之劑型可以在每人每週0.05 mg至約30 mg範圍內。
本發明化合物包括對相應GLP-1及GIP受體具有親和力的新穎胺基酸序列，其對此等受體中之每一者具有所需效能。GLP-1為36胺基酸肽，其主要生物學活性片段係作為30胺基酸C末端醯胺化肽(GLP-1 7 - 36) (SEQ ID NO: 2)產生。
GIP為42胺基酸肽(SEQ ID NO: 1)，如同GLP-1，其亦稱為腸促胰島素，且藉由在葡萄糖存在下刺激胰臟β細胞分泌胰島素而在葡萄糖穩恆方面起生理學作用。
該等化合物對GIP及GLP-1受體中之每一者提供所需效能。在一個實施例中，化合物適於經口投與。在一個實施例中，化合物對GIP及GLP受體具有所需的經延長之時效。在一個實施例中，化合物對GIP及GLP受體具有所需的活性，其中GIP促效劑效能為GLP1受體效能的2.5至5倍，如藉由下文所述的酪蛋白cAMP分析所量測，其中該效能在進行分析的當天相對於原生GIP及GLP標準化。在一個實施例中，化合物對GIP及GLP受體具有所需的活性，其中GIP促效劑效能為GLP1受體效能的2.5至10倍，如藉由酪蛋白cAMP分析所量測，其中該效能在進行分析的當天相對於原生GIP及GLP標準化。
如本文所用，術語「胺基酸」意謂天然存在的胺基酸與非天然胺基酸。胺基酸典型地利用標準單字母碼(例如L=白胺酸)以及天然胺基酸之α-甲基取代殘基(例如α-甲基白胺酸，或αMeL及α-甲基離胺酸，或αMeK)及某些其他非天然胺基酸(諸如α胺基異丁酸，或「Aib」、「4Pal」、「Orn」及其類似物)描述。此等胺基酸之結構呈現如下：
如本文所用，「Orn」意謂鳥胺酸。如本文所用，「4Pal」意謂3-(4-吡啶基)-L-丙胺酸。如本文所用，「αMeF(2F)」意謂α-甲基2-F-苯丙胺酸。如本文所用，「αMeY」、「αMeK」及「αMeL」分別意謂α甲基酪胺酸、α甲基離胺酸及α甲基白胺酸。如本文所用，「e」及「D-Glu」意謂D-麩胺酸。如本文所用，「D-His」及「h」各自意謂D-組胺酸。如本文所用，「D-Tyr」及「y」各自意謂D-酪胺酸。如本文所用，「D-Ser」及「s」意謂D-絲胺酸。如本文所用，「D-Ala」及「a」各自意謂D-丙胺酸。如本文所用，「αMeF(2F)」意謂α-甲基-F(2F)及α-甲基-Phe(2F)。如本文所用，「αMeF」意謂α-甲基-F及α-甲基-Phe。如本文所用，「αMeY」意謂α-甲基-Tyr。如本文所用，「αMeK」意謂α-甲基-Lys。如本文所用，「αMeL」意謂α-甲基-Leu。如本文所用，「αMeS」意謂α-甲基-絲胺酸及α-甲基-Ser。如本文所用，「αMeP」意謂α-甲基-脯胺酸及α-甲基-Pro。如本文所用，「desH」意謂desHis。如本文所用，「desY」意謂desTyr。
當X 1為DesH且X 2為Aib時，DesH與Aib可以組合形成如上所說明的基團DesH- ψ[NHCO]-Aib。
當在本文中使用時，術語「與C 16-C 22脂肪酸結合的胺基酸」係指其中官能基已經化學修飾而與脂肪酸結合的任何天然或非天然胺基酸，與脂肪酸的該結合係藉助於共價鍵，或較佳藉助於連接子。此類官能基之實例包括胺基、羧基、氯、溴、碘、疊氮基、炔基、烯基及硫醇基。包括此類官能基之天然胺基酸之實例包括K (胺基)、C (硫醇)、E (羧基)及D (羧基)。在一個實施例中，所結合之胺基酸為K。
如上所指出，在一個實施例中，式I、II、III、IV及V化合物為本發明化合物，其中脂肪酸部分經由連接子或直接鍵結合。在一個實施例中，本發明化合物包括與位置14或17之K結合(較佳經由連接子結合)的脂肪酸部分。在一個實施例中，結合係醯基化。在一個實施例中，結合發生於K側鏈之ε-胺基。本發明化合物之一個實施例包括經由連接子與位置17之K結合的脂肪酸部分。
在一個實施例中，本發明化合物包括與具有可用於結合之官能基之天然或非天然胺基酸直接結合(不經由連接子)的脂肪酸部分。在某些較佳實施例中，所結合之胺基酸選自由K、C、E及D組成之群。在尤其較佳的實施例中，所結合之胺基酸為K。在此類實施例中，結合發生於K側鏈之ε-胺基。
在一個實施例中，連接子包含一至四個胺基酸、胺基聚乙二醇羧酸酯，或其混合物。在一個實施例中，胺基聚乙二醇羧酸酯具有下式： H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2] p-O-(CH2) z-CO} r-OH其中p為1至12之任何整數，z為1至20之任何整數，且r為1或2。
一個實施例為式I化合物，其包含與脂肪酸經由連接子結合的胺基酸，其中該連接子為一至兩個選自由Glu及ɤ-Glu組成之群的胺基酸。在一個實施例中，連接子為一至兩個(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)部分。本發明化合物使用C 16-C 22脂肪酸，該脂肪酸在化學上與胺基酸官能基藉由直接鍵或藉由連接子結合。在一個實施例中，脂肪酸部分與位置17之離胺酸經由位於離胺酸與脂肪酸之間的連接子結合。在一個實施例中，脂肪酸部分與位置20之離胺酸經由位於離胺酸與脂肪酸之間的連接子結合。在一個實施例中，脂肪酸鏈為任何單鏈C 16-C 22脂肪酸。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該脂肪酸與連接子結合，且該連接子包含一或多個(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)部分與零或一至四個胺基酸的組合。在一個實施例中，連接子可以包含一至四個Glu或γ-Glu胺基酸殘基。在一個實施例中，連接子可以包含1或2個Glu或γ-Glu胺基酸殘基。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含經由連接子結合的脂肪酸，其中該連接子包含1或2個γ-Glu胺基酸殘基。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含經由連接子結合的脂肪酸，其中該連接子可以包含與至多36個(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)部分組合使用的一至四個胺基酸殘基(諸如Glu及ɤ-Glu胺基酸)。特定言之，一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含經由連接子結合的脂肪酸，其中該連接子與一至四個Glu及ɤ-Glu胺基酸及一至四個(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)部分構成組合。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含經由連接子結合的脂肪酸，其中該連接子包含一或兩個γ-Glu胺基酸與一或兩個(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)部分之組合。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含經由連接子結合的脂肪酸，其中連接子及脂肪酸組分具有下式： (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) a-(γ-Glu) b-CO-(CH 2) q-CO 2H，其中a為1或2，b為1或2且q為16或18。在一個實施例中，a為2，b為1且q為18；且結構為：
在一個實施例中，a為1，b為2且q為18；且結構為：
在一實施例中，a為1，b為1，且q為18；且結構為：
如本文所用，術語「C 16-C 22脂肪酸」意謂碳原子在16與22個之間的羧酸。在一個實施例中，適用於本文中之C 16-C 22脂肪酸可為飽和二元酸。在一個實施例中，脂肪酸為C 20-C 22。在一個實施例中，q選自由以下組成之群：14、16、18及20。在一個實施例中，q係選自18及20。在一個實施例中，q為18。在一個實施例中，q為20。
在一個實施例中，適用於本文所揭示之化合物及其用途的特定飽和C 16-C 22脂肪酸包括(但不限於)十六烷二酸(C 16二酸)、十七烷二酸(C 17二酸)、十八烷二酸(C 18二酸)、十九烷二酸(C 19二酸)、二十烷二酸(C 20二酸)、二十一烷二酸(C 21二酸)、二十二烷二酸(C 22二酸)，包括其分支鏈衍生物及經取代之衍生物。
在一個實施例中，C 16-C 22脂肪酸選自由以下組成之群：飽和C 18二酸、飽和C 19二酸、飽和C 20二酸，及其分支鏈衍生物及經取代之衍生物。在一個實施例中，C 16-C 22脂肪酸選自由以下組成之群：硬脂酸、花生酸及二十烷二酸。在一個實施例中，C 16-C 22脂肪酸為花生酸。
如下述實例1-5之化學結構所示，在一個實施例中，上述連接子-脂肪酸部分與離胺酸側鏈之ε-胺基連接。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 30、X 31、X 32、X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38、X 39及X 40中無一者為C或為含有脂肪酸之取代基。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 10、X 12、X 13、X 14、X 16、X 17、X 19、X 20、X 21、X 23、X 24、X 26、X 27、X 28、X 29、X 30、X 31、X 32、X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38、X 39及X 40中無一者為含有脂肪酸之取代基；且X 30、X 34、X 39及X 40中無一者為C。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 10、X 12、X 13、X 14、X 16、X 17、X 19、X 20、X 21、X 23、X 24、X 26、X 27、X 28、X 29、X 30、X 31、X 32、X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38、X 39及X 40中無一者為含有脂肪酸的取代基。
如本文所用，「即時延長技術」意謂肽即時延長技術，例如重組人類血清白蛋白(「rHSA」)；肽與醫藥學上可接受之聚合物結合，諸如聚合物胺基酸序列(「XTEN」)、未硫酸化肝素樣碳水化合物聚合物(「HEP」)、羥乙基澱粉(「HES」)、大羊駝重鏈抗體片段(「VHH」)；聚乙二醇化；Fc結合；牛血清白蛋白(「BSA」)(Sleep, D. Epert Opin Drug Del(2015) 12, 793-812；Podust VN等人, J Control. Release, 2015; ePUB；Hey, T.等人於: R. Kontermann (編), Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate their Plasma Half-Lives, Wiley-VCH Verlag Gmbh & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2012, 第117-140頁；DeAngelis, PL, Drug Dev Delivery(2013) 12/31/2012年1月。在一個實施例中，利用連接基團應用即時延長技術。在一個實施例中，利用0、1、2或3個胺基酸作為連接子來應用即時延長技術。
在一個實施例中，不使用脂肪酸(亦即，其中X 10、X 12、X 13、X 14、X 16、X 17、X 19、X 20、X 21、X 23、X 24、X 26、X 27、X 28、X 29、X 30、X 31、X 32、X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38、X 39及X 40為含有脂肪酸的取代基)或即時延長技術的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以經由經皮或輸注投藥方法投與有需要的患者。另外，不使用脂肪酸的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以利用肽即時延長技術進一步修飾，例如重組人類血清白蛋白(「rHSA」)；肽與醫藥學上可接受之聚合物結合，諸如聚合物胺基酸序列(「XTEN」)、未硫酸化肝素樣碳水化合物聚合物(「HEP」)，及羥乙基澱粉(「HES」)。在一個實施例中，即時延長技術的應用係利用熟習此項技術者已知的程序、利用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之半胱胺酸胺基酸，而不使用脂肪酸。在一個實施例中，將即時延長技術應用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽中的一個胺基酸，而不使用脂肪酸。在將即時延長技術應用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽而不使用脂肪酸的一個實施例中，X 17選自由I、K及Q組成之群。在其中將即時延長技術應用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽而不使用脂肪酸的一個實施例中，X 30為C。在其中將即時延長技術應用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽而不使用脂肪酸的一個實施例中，X 34為C。在其中將即時延長技術應用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽而不使用脂肪酸的一個實施例中，X 39為C。在其中將即時延長技術應用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽而不使用脂肪酸的一個實施例中，X 40為C。
當本文中參考GIP或GLP-1受體中之一或多者使用時，術語「活性」、「活化」、「正活化」係指化合物或其醫藥學上可接受之鹽結合至且誘導受體反應的能力，如使用此項技術中已知的分析(諸如下文所述的活體外分析)所量測。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽對GIP及GLP1受體中之每一者的親和力可使用此項技術中已知量測受體結合水準之技術量測，該技術包括例如以下實例中所述之技術，且通常表示為Ki值。本發明化合物對每一種受體之活性亦可使用此項技術中已知之技術量測，包括例如下文所述之活體外活性分析，且通常表示為EC 50值，其為劑量反應曲線中引起半最大模擬之化合物濃度。
在一個實施例中，式I化合物之醫藥組合物適合於藉由非經腸途徑(例如皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內或經皮)投與。在一個實施例中，式I化合物之醫藥組合物適合於經口投與(例如錠劑、膠囊)。一些醫藥組合物及其製備方法在此項技術中已熟知。(參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy編輯, 第21版, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)。除胃腸道之解剖及生理學特點之外，肽之生理化學特性亦可向肽之有效經口遞送提供挑戰。在一實施例中，經口投與之醫藥組合物包含本發明化合物及滲透增強劑。在一個實施例中，經口投與之醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、滲透增強劑及蛋白酶抑制劑。在一個實施例中，經口投與之醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及滲透增強劑。
涵蓋本發明化合物之整體式劑型及多微粒劑型。在一個實施例中，式I化合物以整體組合物形式提供。整體組合物預定在單一位置釋放所有組分。多微粒組合物預定達成自胃快速輸送至腸且允許組合物組分分佈於小腸之較大表面上。整體式及多微粒劑型組合物需要化合物與功能性賦形劑同時釋放。在一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之整體組合物調配為腸溶性膠囊、腸溶包衣膠囊或腸溶包衣錠劑。此類多微粒組合物可以調配為腸溶包衣小型錠劑，或腸溶包衣顆粒，其中包衣在低pH的胃中一般為完整的且在腸之較高pH下溶解。可以調配兩種類型之包衣小型錠劑或包衣顆粒以便藉由在pH 5.5以上溶出而遞送至近端小腸或藉由在pH 7-7.2以上溶出而遞送至遠端小腸。若需要遠端小腸遞送，則亦可將遠端小腸釋放用的包衣系統施加至整體式膠囊或錠劑。小型錠劑可以填入標準未包衣膠囊。
如本文所使用，術語「滲透增強劑」意謂增強本發明化合物經口吸收之滲透增強劑。如本文所用，滲透增強劑意謂諸如以下之滲透增強劑：癸酸鈉、牛磺去氧膽酸鈉、月桂醯肉鹼、十二烷基麥芽糖苷、十二烷基磷脂醯膽鹼、SNAC、鼠李糖脂，及文獻中報導之滲透增強劑，諸如滲透劑磷酸酶抑制劑、PIP-250及PIP-640 (參見Pharmaceutics. 2019年1月; 11(1): 41, (參見Biomaterials. 2012; 33: 3464-3474)、ZOT (封閉小帶毒素)、ΔG (ZOT片段)(參見Int. J. Pharm. 2009; 365, 121-130)。在一個實施例中，滲透增強劑選自由以下組成之群：癸酸鈉、牛磺去氧膽酸鈉及月桂醯肉鹼。在一個實施例中，滲透增強劑選自由C10、LC及NaTDC組成之群。在一個實施例中，滲透增強劑為C10。
如本文所使用，術語「蛋白酶抑制劑」意謂可以選自由以下組成之群之蛋白酶抑制劑：基於蛋白質、基於肽及基於小分子。蛋白酶抑制劑已熟知且可包括例如大豆胰蛋白酶抑制劑(「SBTI」)、大豆胰蛋白酶-胰凝乳蛋白酶抑制劑(「SBTCI」)、大腸桿菌抑制劑、葵花胰蛋白酶抑制劑(「SFTI」)、抗纖維蛋白溶酶肽、檸檬酸、乙二胺四乙酸(「EDTA」)、甘膽酸鈉及4-(2-胺基乙基)苯磺醯氟鹽酸鹽(「AEBSF」)。在一個實施例中，蛋白酶抑制劑係選自由SBTI、SBTCI及SFTI組成之群。在一個實施例中，蛋白酶抑制劑為SBTI。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為強效GIPR/GLP-1R雙重促效劑，其為GLP-1R之部分促效劑，如細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[ 35S] (GTPγS)結合分析所證明；及GLP-1R之部分促效劑，如β-抑制蛋白-2募集分析所證明。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物在GLP-1R HEK293細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[ 35S] (GTPγS)結合分析中刺激GLP-1R誘導Gα活化。一個實施例為化合物在GLP-1R HEK293細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[ 35S](GTPγS)結合分析中展示75%或更小之部分促效作用且在GLP-CHO細胞β-抑制蛋白募集分析中展示35%或更小之部分促效作用。
一個實施例為一種治療糖尿病之方法，包含投與有效量的化合物，該化合物在GLP-1R HEK293細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[ 35S] (GTPγS)結合分析中展示75%或更小之部分促效作用；及有效量的化合物GIP促效劑。在一個實施例中，將GLP-1R HEK293細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[ 35S] (GTPγS)結合分析中展示部分促效作用的化合物與具有GIP促效劑活性的化合物共投與。在一個實施例中，在具有GIP促效劑活性之化合物投與之前或之後的一週內，將GLP-1R HEK293細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[ 35S] (GTPγS)結合分析中展示部分促效作用的化合物作為活性劑投與。在一個實施例中，糖尿病治療方法包含投與有效量的化合物，該化合物在GLP-CHO細胞β-抑制蛋白募集分析中展示35%或更小的部分促效作用；以及投與有效量的化合物，該化合物在GLP-1R HEK293細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[ 35S] (GTPγS)結合分析中展示75%或更小的部分促效作用。
本發明之化合物可與多種無機酸及有機酸中之任一者反應以形成醫藥學上可接受之酸/鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹽及其常見製備方法在此項技術中已熟知。(參見例如P. Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 第2修訂版(Wiley-VCH, 2011))。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)鈉鹽、三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、銨鹽及乙酸鹽。在一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽選自由以下組成之群：鈉鹽、鹽酸鹽及乙酸鹽。
本發明亦涵蓋適用於合成本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的新穎中間物及方法。本發明之中間物及化合物可藉由此項技術中已知的多種程序製備。特定言之，下文實例描述利用化學合成的方法。所述各種途徑的特定合成步驟可以不同方式組合以製備本發明化合物。試劑及起始物質係一般技術者容易獲得的。
當在本文中使用時，術語「有效量」係指本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量或劑量，在向患者投與單次或多次劑量後，向正處於診斷或治療之患者提供所需作用。有效量可由熟習此項技術者利用已知技術及藉由觀測在類似情形下所獲得的結果來確定。確定個體之有效量時，考慮多種因素，包括(但不限於)：哺乳動物之物種；哺乳動物之物種；其體型、年齡及一般健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；疾病或病症之累及程度或嚴重程度；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投藥模式；所投與製劑之生物可用性特徵；所選劑量方案；伴隨療法之用途；及其他相關情形。
當在本文中使用時，術語「有需要之個體」係指哺乳動物，較佳為人類，其患有需要治療或療法之疾病或病狀，包括例如前述段落中所列之彼等疾病或病狀。如本文所用，「EDTA」意謂乙二胺四乙酸。如本文所用，「DMSO」意謂二甲亞碸。如本文所用，「CPM」意謂每分鐘計數。如本文所用，「IBMX」意謂3-異丁基-1-甲基黃嘌呤。如本文所用，「LC/MS」意謂液相層析/質譜。如本文所用，「HTRF」意謂均相時差式螢光。如本文所用，「BSA」意謂牛血清白蛋白。
本發明進一步藉由以下實例說明，該等實例不應理解為具限制性。
肽合成 實例 1 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2-( γ -Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu) -Y LIEGGPSSGAPPPS-NH 2(SEQ ID NO:10). 除殘基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、K17、Aib20、D-Glu24及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 10之結構：
實例1之肽主鏈係在Symphony X肽合成儀(Gyros Protein Technologies. Tucson, AZ)上利用茀基甲氧基羰基(Fmoc)/第三丁基(t-Bu)化學特徵進行合成。
樹脂係由取代度0.3-0.4 meq/g之1% DVB交聯聚苯乙烯(Fmoc-Rink-MBHA低負載樹脂，100-200目，EMD Millipore)組成。使用標準側鏈保護基。Fmoc-Lys(Mtt)-OH用於位置17之離胺酸，且Boc-Tyr(tBu)-OH用於位置1之酪胺酸。在各偶合步驟(2×7分鐘)之前使用含20%哌啶之DMF移除Fmoc基團。所有標準胺基酸偶合均使用等莫耳比之Fmoc胺基酸(0.3 mM)、二異丙基碳化二亞胺(0.9 mM)及Oxyma (0.9 mM)，以超過理論肽負載之9倍莫耳過量進行1小時(得到一級胺)及3小時(得到二級胺)。例外之處為與C α-甲基化胺基酸偶合，偶合進行3小時。在完成肽主鏈合成之後，用DCM充分洗滌樹脂6次以移除殘餘DMF。使用含30%六氟異丙醇(Oakwood Chemicals)之DCM的兩次處理(2×40分鐘處理)自肽樹脂中選擇性地移除位置17之離胺酸上的Mtt保護基。
隨後藉由使2-[2-(2-Fmoc-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸(Fmoc-AEEA-OH, ChemPep, Inc.)、Fmoc-麩胺酸 α-第三丁酯(Fmoc-Glu-OtBu, Ark Pharm, Inc.)、單OtBu-二十烷二酸(WuXi AppTec, 中國上海)偶合來完成脂肪酸連接部分的連接。使用3倍過量的試劑(AA:PyAOP:DIPEA = 1:1:1 mol/mol)進行1小時長的每次偶合。
完成合成之後，肽樹脂用DCM洗滌且接著徹底風乾。乾燥樹脂在室溫下用10 mL裂解混合物(三氟乙酸:水:三異丙基矽烷，95:2.5:2.5 v/v)處理2小時。濾出樹脂，各用2 mL純淨TFA洗滌兩次，且合併的濾液用5倍體積過量的冷乙醚(-20℃)處理以使粗肽沈澱。肽/乙醚懸浮液接著以3500 rpm離心2分鐘以形成固體離心塊，傾析上清液，且固體離心塊用乙醚再濕磨兩次且真空乾燥。將粗肽溶解於20%乙腈/20%乙酸/60%水中且在使用100%乙腈及0.1% TFA/水緩衝液系統(30-50%乙腈，60分鐘)之線性梯度的Luna 5 µm Phenyl-Hexyl製備型管柱(21×250 mm，Phenomenex)上藉由RP-HPLC來純化。使用分析型RP-HPLC評估肽純度且彙集準則為＞95%。發現化合物1之主池純度為98.0%。隨後凍乾最終主要產物池，產生凍乾肽TFA鹽。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1657.2; 計算值M+3 =1657.0)。
實例 2 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2-( γ -Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu) -Y LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 (SEQ ID NO:11)除殘基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 11之結構：
根據SEQ ID NO: 11之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1642.6; 計算值M+3 =1642.8)。
實例 3實例3為藉由以下描述表示之化合物： Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2-( γ -Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu) -Y LIEGGPSSGAPPPS-NH 2(SEQ ID NO:12) 除殘基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 12之結構：
根據SEQ ID NO: 12之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1651.8; 計算值M+3 =1652.2)。
實例 4 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2-( γ -Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI -(D-Glu)-αMeY- LIEGGPSSGAPPPS-NH 2(SEQ ID NO:13) 除殘基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 13之結構：
根據SEQ ID NO: 13之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1642.5; 計算值M+3 =1642.1)。
實例 5 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2-( γ -Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI -(D-Glu)- αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2(SEQ ID NO:14) 除殘基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 14之結構：
根據SEQ ID NO: 14之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1626.1; 計算值M+3 =1626.1)。
實例 6 至 實例 287根據實例6 (SEQ ID NO: 15)至實例287 (SEQ ID NO: 296)之化合物基本上如實例1之程序所述製備。
實例 化合物名稱 SEQ ID NO MW計算值(平均) MW實驗值(平均)
6 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH 2 15 4863.5 4862.1
7 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH 2 16 4822.4 4821.3
8 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 17 4863.5 4863.2
9 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 18 4822.4 4820.7
10 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDSIAQ-Aib-AFIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)YLLA-Aib-GPSSGAPPPS- NH 2 19 4776.5 4775.4
11 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDSIAQ-Aib-AFIEYLLK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)-Aib-GPSSGAPPPS-NH 2 20 4834.5 4834.8
12 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 21 4891.6 4890.0
13 Y-Aib-EGTFTSDYSILLD-Aib-IAQK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 22 4848.5 4846.8
14 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)EFIQYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH 2 23 4976.7 4975.5
15 H-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH 2 24 4865.5 4863.9
16 H-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIE-Aib-GPSSGAPPPS-NH 2 25 4865.5 4863.9
17 H-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AFIEYLLE-Aib-GPSSG-NH 2 26 4444.1 4442.7
18 H-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK(Dab-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-Dab-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-αMeK-AFIQYLLA-Aib-GPSSGAPKPS-NH 2 27 4979.8 4978.8
19 H-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK(Dab-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-Dab-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-αMeK-AFIQYLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NH 2 28 4948.8 4947.2
20 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 29 4877.5 4875.9
21 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-αMeK-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH 2 30 4935.6 4934.1
22 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-αMeK-AFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH 2 31 4963.6 4962.0
23 Y-Aib-EGTFTSDK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)SILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 32 4813.5 4812.9
24 Y-Aib-EGTFTSDYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)ILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 33 4889.6 4888.6
25 Y-Aib-EGTFTSDYSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)LLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 34 4863.5 4862.5
26 Y-Aib-EGTFTSDYSIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)LDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 35 4863.5 N/I
27 Y-Aib-EGTFTSDYSILK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)DKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 36 4863.5 N/I
28 Y-Aib-EGTFTSDYSILLK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)KIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 37 4861.6 N/I
29 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)IAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 38 4848.5 N/I
30 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)Q-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 39 4905.6 N/I
31 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 40 4848.5 N/I
32 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 41 4905.6 N/I
33 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)EYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 42 4863.5 N/I
34 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 43 4847.6 N/I
35 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)IEGGPSSGAPPPS-NH 2 44 4863.5 N/I
36 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)EGGPSSGAPPPS-NH 2 45 4863.5 N/I
37 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)GGPSSGAPPPS-NH 2 46 4847.6 N/I
38 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)GPSSGAPPPS-NH 2 47 4919.6 N/I
39 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)PSSGAPPPS-NH 2 48 4919.6 N/I
40 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)SSGAPPPS-NH 2 49 4879.5 N/I
41 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)SGAPPPS-NH 2 50 4889.6 N/I
42 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)GAPPPS-NH 2 51 4889.6 N/I
43 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)APPPS-NH 2 52 4919.6 N/I
44 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)PPPS-NH 2 53 4905.6 N/I
45 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)PPS-NH 2 54 4879.5 N/I
46 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)PS-NH 2 55 4879.5 N/I
47 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)S-NH 2 56 4879.5 N/I
48 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)-NH 2 57 4889.6 N/I
49 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)-NH 2 58 4976.7 N/I
50 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH 2 59 4414.0 N/I
51 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 60 4085.7 N/I
52 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 61 4836.4 N/I
53 H-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 62 4851.5 N/I
54 H-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 63 4903.5 N/I
55 H-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 64 4904.5 N/I
56 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 65 4930.5 N/I
57 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 66 4877.5 N/I
58 Y-Aib-EGTFTSDYSSLLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 67 4837.4 N/I
59 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 68 4878.5 N/I
60 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Aib-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 69 4834.5 N/I
61 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH 2 70 4836.4 N/I
62 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 71 4099.7 N/I
63 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 72 4100.6 N/I
64 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 73 4058.6 N/I
65 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDTK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 74 4072.6 N/I
66 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH 2 75 4878.5 N/I
67 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-A-αMeF-IEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 76 4877.5 N/I
68 Y-Aib-EGTFTSDY-αMeS-ILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 77 4877.5 N/I
69 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 78 4891.6 N/I
70 Y-Aib-EGTFTSDK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)SILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 79 4035.7 N/I
71 Y-Aib-EGTFTSDYSILK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)DKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 80 4085.7 N/I
72 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)FIEYLIEGG-NH 2 81 4127.8 N/I
73 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)GG-NH 2 82 4069.7 N/I
74 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-A-αMeF-IEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 83 4891.6 N/I
75 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEY-αMeL-IEGGPSSGAPPPS-NH 2 84 4891.6 N/I
76 Y-Aib-EGT-aMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-A-αMeF-IEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 85 4905.6 N/I
77 Y-Aib-EGTFTSDYSILLKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)S-NH 2 86 4764.5 N/I
78 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 87 4863.5 N/I
79 Ac-(D-Tyr)-AEGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 88 4891.5 N/I
80 Y-(D-Ala)-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 89 4849.5 N/I
81 Y-Aib-EGTFTSDY-(D-Ser)-ILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 90 4863.5 N/I
82 Y-Aib-EGTFTSDYS-(D-Ile)-LLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 91 4863.5 N/I
83 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLI-(D-Glu)-GGPSSGAPPPS-NH 2 92 4863.5 N/I
84 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 93 4863.5 N/I
85 Y-Aib-EGTFTSDASILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 94 4771.4 N/I
86 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEAGPSSGAPPPS-NH 2 95 4877.5 N/I
87 Y-αMePro-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 96 4889.5 N/I
88 Y-Pro-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 97 4875.5 N/I
89 Y-Aib-Aad-GTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 98 4877.5 N/I
90 Y-Aib-NGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 99 4848.5 N/I
91 Y-Aib-(γ-Glu)-GTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 100 4863.5 N/I
92 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)SILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 101 4049.7 N/I
93 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)DKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 102 4099.7 N/I
94 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKIAQ-Aib-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)FIEYLIEGG-NH 2 103 4141.8 N/I
95 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)GG-NH 2 104 4083.7 N/I
96 Y-Aib-EGTFTSDK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)SI-αMeL-LDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 105 4049.7 N/I
97 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKIAQ-Aib-AFIEYLIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)GG-NH 2 106 4083.7 N/I
98 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 107 4099.7 N/I
99 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 108 4113.7 N/I
100 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 109 4114.7 N/I
101 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 110 4090.6 N/I
102 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 111 4072.6 N/I
103 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGG-NH 2 112 4190.7 N/I
104 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGG-NH 2 113 4162.6 N/I
105 DesHis- ψ［NHCO]-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 114 4822.5 N/I
106 DesHis-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 115 4822.5 N/I
107 DesTyr-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 116 4848.5 N/I
108 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-AOC-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 117 4859.6 N/I
109 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK(AOC-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 118 4859.6 N/I
110 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-(Trx)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 119    N/I
111 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(Trx)-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 120    N/I
112 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 121 4846.5 N/I
113 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(εK)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 122 4862.6 N/I
114 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(εK)-(εK)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 123 4845.6 N/I
115 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 124 4892.5 N/I
116 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 125 4950.5 N/I
117 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 126 4850.4 N/I
118 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 127 4968.5 N/I
119 F-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 128 4876.5 N/I
120 Y-Aib-cTA-GT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 129 4902.5 N/I
121 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 130 4935.5 N/I
122 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQQAFIEYLIE-Aib-GPSSGAPPPS-NH 2 131 4963.6 N/I
123 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG-NH 2 132 4500.1 N/I
124 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG-NH 2 133 4501.0 N/I
125 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 2-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 134 5020.7 N/I
126 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEAGPSSGAPPPS-NH 2 135 4905.6 N/I
127 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDISILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 136 4827.5 N/I
128 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDHSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 137 4851.5 N/I
129 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDLSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 138 4827.5 N/I
130 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDESILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 139 4843.5 N/I
131 Y-Aib-EGT-αMeF-TSD-αMeF-SILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 140 4875.6 N/I
132 Y-Aib-EGT-αMeF-TSD-3Pal-SILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 141 4862.5 N/I
133 DesTyr-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 142 4835.4 N/I
134 DesTyr-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 143 4953.5 N/I
135 H-Aib-NGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 144 4822.5 N/I
136 Y-Aib-EGTFTSDASILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEAGPSSGAPPPS-NH 2 145 4785.4 N/I
137 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-Aad-FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 146 4963.6 N/I
138 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-SFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 147 4907.6 N/I
139 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 148 4921.6 N/I
140 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-DFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 149 4935.6 N/I
141 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-IFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 150 4933.6 N/I
142 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-HFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 151 4957.6 N/I
143 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-Aib-FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 152 4905.6 N/I
144 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQH-Aib-FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 153 4957.6 N/I
145 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDASI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 154 4799.5 N/I
146 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIQYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 155 4967.5 N/I
147 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-Aad-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 156 4982.6 N/I
148 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIAYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 157 4910.5 N/I
149 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIVYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 158 4938.5 N/I
150 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFISYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 159 4926.5 N/I
151 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIPYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 160 4936.5 N/I
152 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-Aib-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 161 4924.5 N/I
153 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIHYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 162 4976.6 N/I
154 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 163 4942.5 N/I
155 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-cTA-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 164 4944.5 N/I
156 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-2Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 165 4953.5 N/I
157 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-3Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 166 4953.5 N/I
158 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 167 4953.5 N/I
159 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-αMeF-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 168 4938.5 N/I
160 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-Aib-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 169 4862.4 N/I
161 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 2-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSG-NH 2 170 4594.1 N/I
162 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu) 2-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-HLIEGGPSSG-NH 2 171 4568.1 N/I
163 H-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 172 4942.5 N/I
164 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLI-(D-Glu)-GGPSSGAPPPS-NH 2 173 4914.5 N/I
165 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-αMeF-LI-(D-Glu)-GGPSSGAPPPS-NH 2 174 4912.5 N/I
166 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGG-NH 2 175 4136.7 N/I
167 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSG-NH 2 176 4465.0 N/I
168 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 177 4914.5 N/I
169 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 178 4886.4 N/I
170 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 14-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 179 4858.4 N/I
171 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 180 4899.5 N/I
172 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 181 4885.5 N/I
173 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LD-Dap-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 182 4871.5 N/I
174 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 183 4785.4 N/I
175 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(εK)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 184 4913.5 N/I
176 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(εK)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 185 4885.5 N/I
177 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-HFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 186 4922.5 N/I
178 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 14-CO 2H)AQ-Aib-HFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 187 4894.4 N/I
179 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-HFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSG-NH 2 188 4473.0 N/I
180 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-HFI-(D-Glu)-YLIEGG-NH 2 189 4144.6 N/I
181 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-3Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 190 4953.5 N/I
182 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 191 4953.5 N/I
183 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDLSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 192 4918.5 N/I
184 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-(D-Tyr)-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 193 4968.5 N/I
185 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-(D-His)-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 194 4942.5 N/I
186 Y-Aib-EGT-aMeF(2F)-TSD-αMeY-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 195 4982.6 N/I
187 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDQSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 196 4933.5 N/I
188 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-3Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-Aib-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 197 4909.5 N/I
189 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-Aib-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 198 4909.5 N/I
190 H-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-3Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 199 4927.5 N/I
191 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 200 4904.5 N/I
192 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDASI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 201 4876.4 N/I
193 Y-αMePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 202 4933.5 N/I
194 Y-αMePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 203 4942.5 N/I
195 Y-αMePro-EGTFTSDYSILLDRK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 204 4960.6 N/I
196 Y-αMePro-EGTFTSDYSILLDRK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 205 4969.6 N/I
197 Y-αMePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQQAFIEYLIEGGPSSG-NH 2 206 4456.0 N/I
198 (D-Tyr)-αMePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQQAFIEYLIEGGPSSG-NH 2 207 4456.0 N/I
199 DesTyr-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 208 4892.5 N/I
200 DesTyr-AEGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 209 4878.4 N/I
201 DesHis-αMePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 210 4892.5 N/I
202 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 211 4938.6 N/I
203 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 212 4952.6 N/I
204 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 213 4924.5 N/I
205 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 214 4795.4 N/I
206 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 215 4823.5 N/I
207 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(εK)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 216 4923.6 N/I
208 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 14-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 217 4912.4 N/I
209 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 218 4911.4 N/I
210 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Dap-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 219 4897.5 N/I
211 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 220 4953.6 N/I
212 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 221 4967.5 N/I
213 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 222 4922.4 N/I
214 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL -LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 223 4811.4 N/I
215 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 224 4839.4 N/I
216 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(εK)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 225 4967.5 N/I
217 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 226 4939.5 N/I
218 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Dap-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 227 4925.5 N/I
219 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSG-NH 2 228 4491.0 N/I
220 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGG-NH 2 229 4162.6 N/I
221 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 230 4940.5 N/I
222 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 231 4982.6 N/I
223 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 232 4982.6 N/I
224 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 233 4926.4 N/I
225 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 234 4908.5 N/I
226 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 235 4954.5 N/I
227 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 236 4950.5 N/I
228 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSG-NH 2 237 4500.1 N/I
229 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYS-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 238 4855.4 N/I
230 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDHK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 239 4976.6 N/I
231 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 240 4939.5 N/I
232 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 241 4910.5 N/I
233 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 242 4896.5 N/I
234 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SILLD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 243 4882.4 N/I
235 Y-Aib-EGT-αMeF-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 244 4878.5 N/I
236 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 245 4939.5 N/I
237 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDASI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 246 4847.4 N/I
238 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDLSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 247 4889.5 N/I
239 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 248 4896.5 N/I
240 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 249 4866.5 N/I
241 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 250 N/I N/I
242 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 251 N/I N/I
243 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDLSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 252 N/I N/I
244 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDLSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 253 N/I N/I
245 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDASI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 254 N/I N/I
246 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDASI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 255 N/I N/I
247 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-Aib-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 256 4883.4 N/I
248 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 257 4911.5 N/I
249 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-Nle-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 258 4911.5 N/I
250 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-Aib-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 259 4911.5 N/I
251 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(εK)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 260 4893.6 N/I
252 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(εK)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2 261 4835.6 N/I
253 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQAAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 262 4849.5 N/I
254 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 263 4906.5 N/I
255 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 264 4915.5 N/I
256 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQKAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 265 4906.6 N/I
257 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQRAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 266 4934.6 N/I
258 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQKAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 267 4907.5 N/I
259 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 268 4864.4 N/I
260 Y-Aib-EGTFTSDHSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 269 4837.5 N/I
261 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQEAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 270 4907.5 N/I
262 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQTAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 271 4879.5 N/I
263 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQSAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 272 4865.5 N/I
264 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSG-NH 2 273 4475.0 N/I
265 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGG-NH 2 274 4146.7 N/I
266 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH 2 275 4385.94 4386.6
267 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 276 4057.62 N/I
268 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH 2 277 4386.88 N/I
269 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH 2 278 4058.56 N/I
270 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG-NH 2 279 4443.98 N/I
271 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGG-NH 2 280 4115.66 N/I
272 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSG-NH 2 281 4327.91 4327.8
273 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGG-NH 2 282 3999.58 N/I
274 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQPAFIEYLIEGGPSSG-NH 2 283 4397.95 N/I
275 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQPAFIEYLIEGG-NH 2 284 4069.63 N/I
276 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEKAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 285 4224.59 N/I
277 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEQAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 286 4224.55 N/I
278 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEKAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPSC-NH 2 287 4327.74 N/I
279 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEQAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPSC-NH 2 288 4327.69 N/I
280 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-KAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 289 4210.61 N/I
281 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-QAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 290 4209.58 N/I
282 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-KAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPSC-NH 2 291 4312.77 N/I
283 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-QAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPSC-NH 2 292 4312.73 N/I
284 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-KAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 293 4208.64 N/I
285 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-QAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 294 4208.6 N/I
286 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-KAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPSC-NH 2 295 4311.78 N/I
287 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-QAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPSC-NH 2 296 4311.74 N/I
N/I意謂未包括
實例 288 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK( (2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2-( γ -Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2(SEQ ID NO:303) 除殘基Aib2、K17、Aib20及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 303之結構：
根據SEQ ID NO: 303之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1602.5; 計算值M+3 =1602.8)。
實例 289 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2-( γ -Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS -NH 2(SEQ ID NO:304) 除殘基Aib2、αMeL13、K17、Aib20及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 304之結構：
根據SEQ ID NO: 304之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1626.8; 計算值M+3 =1626.8)。
實例 290 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2-( γ -Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS -NH 2(SEQ ID NO:305) 除殘基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、K17、Aib20及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 305之結構：
根據SEQ ID NO: 305之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1626.6; 計算值M+3 =1626.8)。
實例 291 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2-( γ -Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu) -YLIAGGPSSGAPPPS-NH 2(SEQ ID NO:306) 除殘基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 306之結構：
根據SEQ ID NO: 306之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1602.4; 計算值M+3 =1602.8)。
實例 292 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2 -( γ -Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS -NH 2(SEQ ID NO:307) 除殘基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、K17、Aib20、αMeY25及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 307之結構：
根據SEQ ID NO: 307之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1631.3; 計算值M+3 =1631.5)。 實例 293 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2-( γ -Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS -NH 2(SEQ ID NO:308) 除殘基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、αMeY25及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 308之結構：
根據SEQ ID NO: 308之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1626.5; 計算值M+3 =1626.8)。
實例 294 至 實例 381根據實例294 (SEQ ID NO: 309)至實例381 (SEQ ID NO: 396)之化合物基本上如實例1之程序所述製備。
實例 化合物名稱 SEQ ID NO MW計算值(平均) MW實驗值(平均)
294 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQQAFIEYLIEGG-NH 2 309 4100.6  N/I
295 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQHAFIEYLIEGG-NH 2 310 4109.7   N/I
296 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQKAFIEYLIEGGPSSG-NH 2 311 4429.0   N/I
297 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGG-NH 2 312 4057.6   N/I
298 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFVEYLIEGGPSSG-NH 2 313 4313.9   N/I
299 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFLEYLIEGGPSSG-NH 2 314 4385.9   N/I
300 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH 2 315 4400.0   N/I
301 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH 2 316 4400.0 4399.2
302 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH 2 317 4418.0   N/I
303 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH 2 318 4400.9 4400.7
304 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG-NH 2 319 4458.0   N/I
305 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSG-NH 2 320 4341.9   N/I
306 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSG-NH 2 321 4400.0   N/I
307 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH 2 322 4400.9   N/I
308 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG-NH 2 323 4458.0   N/I
309 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSG-NH 2 324 4341.9   N/I
310 Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSG-NH 2 325 4400.0   N/I
311 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH 2 326 4418.9   N/I
312 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG-NH 2 327 4476.0   N/I
313 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSG-NH 2 328 4359.9   N/I
314 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSG-NH 2 329 4418.0   N/I
315 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 330 4835.5   N/I
316 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 331 4777.4 4777.2
317 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSG-NH 2 332 4356.0   N/I
318 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSG-NH 2 333 4414.0   N/I
319 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 334 4863.5   N/I
320 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-DFIEYLIEGGPSSG-NH 2 335 4430.0   N/I
321 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-TFIEYLIEGGPSSG-NH 2 336 4416.0   N/I
322 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-HFIEYLIEGGPSSG-NH 2 337 4452.0   N/I
323 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 338 4850.4   N/I
324 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 339 4819.5   N/I
325 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 340 4895.5   N/I
326 F-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 341 4847.5   N/I
327 F-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 342 4861.5   N/I
328 F-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEAGPSSGAPPPS-NH 2 343 4847.5   N/I
329 (D-Tyr)-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 344 4877.5   N/I
330 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 345 4806.4 4805.4
331 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 346 4878.5   N/I
332 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 347 4820.4   N/I
333 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 348 4935.6   N/I
334 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 349 4877.5   N/I
335 (D-Tyr)-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 350 4891.6   N/I
336 (D-Tyr)-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 351 4909.5   N/I
337 F-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 352 4803.5   N/I
338 F-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 353 4861.5   N/I
339 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 354 4732.4 4732.2
340 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 355 4819.5 4818.8
341 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 356 4820.4   N/I
342 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 357 4878.5   N/I
343 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 358 4820.4   N/I
344 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-DFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 359 4864.4   N/I
345 (D-Tyr)-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 360 4891.6   N/I
346 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 361 4805.5 4804.8
347 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 362 4791.4   N/I
348 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Dap-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 363 4807.5   N/I
349 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 364 4863.5 4862.7
350 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 365 4849.5   N/I
351 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Dap-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 366 4835.5   N/I
352 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 367 4819.5   N/I
353 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 368 4935.6   N/I
354 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 369 4863.5   N/I
355 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 370 4921.5   N/I
356 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 371 4877.5   N/I
357 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 372 4863.5   N/I
358 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFVEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 373 4791.4   N/I
359 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFVEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 374 4849.5   N/I
360 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFVEYLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 375 4849.5   N/I
361 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFV-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 376 4805.5   N/I
362 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFV-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 377 4791.4   N/I
363 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 378 4777.4   N/I
364 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFV-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 379 4763.4   N/I
365 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2 380 4833.5 4832.4
366 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2 381 4819.5 4818.3
367 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2 382 4891.6   N/I
368 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 383 4835.5   N/I
369 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-DFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 384 4849.5   N/I
370 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSG-NH 2 385 4414.0   N/I
371 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 386 4718.3   N/I
372 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2 387 4746.4   N/I
373 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2 388 4688.3   N/I
374 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2 389 4863.5   N/I
375 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2 390 4849.5   N/I
376 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2 391 4805.5   N/I
377 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-AFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2 392 4791.4  4790.7
378 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 393 4732.4   N/I
379 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 394 4949.5   N/I
380 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 395 4935.5   N/I
381 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2 396 4934.4   N/I
N/I意謂未包括
結合分析升糖素(稱為Gcg)為美國禮來公司(Eli Lilly and Company)製備的參考標準物。GLP-1，7-36 -NH2 (稱為GLP-1)獲自CPC Scientific (Sunnyvale, CA，97.2%純度，100 µM於100% DMSO中的等分試樣)。在禮來公司研究實驗室(Lilly Research Laboratories)使用肽合成及HPLC層析法如上文所述製備GIP 1-42 (稱為GIP)(＞80%純度，100 µM於100% DMSO中的等分試樣)。使用獲自Perkin Elmer (Boston, MA)的[ 125I]-乳過氧化酶製備[ 125I]放射性標記的Gcg，GLP-1，或GIP。
藉由將受體cDNA次選殖於pcDNA3表現質體中來製備經穩定轉染的細胞株且轉染至人類胚胎腎臟(HEK) 293 (hGcgR及hGLP-1R)或中國倉鼠卵巢(CHO)(hGIPR)細胞中，隨後用遺傳黴素(hGLP-1R及hGIPR)或潮黴素B (hGcgR)選擇。
使用兩種方法製備粗細胞膜。
方法 1：冷凍的細胞離心塊在冰上溶解於含有50 mM Tris HCl pH 7.5及Roche Complete™蛋白酶抑制劑及EDTA的低張緩衝液中。使用裝配有25衝程之Teflon ®研杵的Potter-Elvehjem玻璃均質器破碎細胞懸浮液。勻漿在4℃下以1100×g離心10分鐘。收集上清液且在冰上儲存，同時使離心塊再懸浮於均質化緩衝液中且如上文所述再均質化。勻漿以1100×g離心10分鐘。將第二上清液與第一上清液合併且在4℃下以35000×g離心1小時。將所得膜離心塊再懸浮於含有約1至3 mg/mL蛋白酶抑制劑之均質化緩衝液中，在液氮中快速冷凍且作為等分試樣在-80℃冷凍器中儲存直至使用。
方法 2：將冷凍的細胞離心塊在冰上溶解於含有50 mM Tris HCl pH 7.5、1 mM MgCl 2、Roche Complete™無EDTA蛋白酶抑制劑及25個單位/ml去氧核糖核酸酶I (Invitrogen)的低張緩衝液中。使用裝配有20至25衝程之Teflon ®研杵的Potter-Elvehjem玻璃均質器破碎細胞懸浮液。勻漿在4℃下以1800×g離心15分鐘。收集上清液且在冰上儲存，同時使離心塊再懸浮於均質化緩衝液(不含去氧核糖核酸酶I)中且如上文所述再均質化。勻漿以1800×g離心15分鐘。將第二上清液與第一上清液合併且另外以1800×g離心15分鐘。接著使總體上清液在4℃下以25000×g離心30分鐘。將所得膜離心塊再懸浮於含有約1至3 mg/mL蛋白酶抑制劑之均質化緩衝液(不含去氧核糖核酸酶I)中且作為等分試樣在-80℃冷凍器中儲存直至使用。
結合測定方法由於[ 125I]儲備材料中的丙醇含量高，因此利用同源競爭結合分析，而非飽和結合來測定各種受體/放射性配位體相互作用之平衡結合解離常數(K d)。針對受體製劑所測定的K d值如下：hGcgR (3.9 nM)、hGLP-1R (1.2 nM)及hGIPR (0.14 nM)。
[ 125 I ]- 升糖素結合利用具有麥胚凝集素(WGA)珠粒(Perkin Elmer)的閃爍近接分析(SPA)形式進行人類Gcg受體結合分析。結合緩衝液含有25 mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES) pH 7.4、2.5 mM CaCl 2、1 mM MgCl 2、0.1% (w/v)桿菌肽(Research Products)、0.003% (w/v)聚氧化乙烯山梨聚糖單月桂酸酯(TWEEN ®-20)及不含EDTA的Roche Complete™蛋白酶抑制劑。將肽及Gcg解凍且在100% DMSO中進行3倍連續稀釋(10點濃度反應曲線)。接著，將5 µL連續稀釋的化合物或DMSO轉移至含有45 µL分析結合緩衝液或未標記Gcg對照物(非特異性結合或NSB，最終1 µM)的Corning ®3632透明底分析盤中。接著使用Biotek Multiflo分配器添加50 µL [ 125I]-Gcg (最終0.15 nM)、50 µL人類GcgR膜(1.5 µg/孔)及50 µL WGA SPA珠粒(80至150 µg/孔)。將盤密封且在盤振盪器(設定6)上混合1分鐘，且在室溫下經歷12小時培育/沈降時間之後，用PerkinElmer Trilux MicroBeta ®閃爍計數器讀取。所測試肽在反應曲線中的最終分析濃度範圍典型地為1150 nM至0.058 nM且對於對照物Gcg而言，為1000 nM至0.05 nM。
[ 125I]-GLP-1 結合利用具有WGA珠粒的SPA形式進行人類GLP-1受體結合分析。結合緩衝液含有25 mM HEPES pH 7.4、2.5 mM CaCl 2、1 mM MgCl 2、0.1% (w/v)桿菌肽、0.003% (w/v) TWEEN ®-20，及不含EDTA的Roche Complete™蛋白酶抑制劑。將肽及GLP-1解凍且在100% DMSO中進行3倍連續稀釋(10點濃度反應曲線)。接著，將5 µL連續稀釋的化合物或DMSO轉移至含有45 µL分析結合緩衝液或未標記GLP-1對照物(非特異性結合或NSB，最終0.25 µM)的Corning ®3632透明底分析盤中。接著使用Biotek Multiflo分配器添加50 µL [ 125I]-GLP-1 (最終0.15 nM)、50 µL人類GLP-1R膜(0.5 µg/孔及50 µL WGA SPA珠粒(100至150 µg/孔)。將盤密封且在盤振盪器(設定6)上混合1分鐘，且在室溫下經歷5至12小時培育/沈降時間之後，用PerkinElmer Trilux MicroBeta ®閃爍計數器讀取。所測試肽在反應曲線中的最終分析濃度範圍典型地為1150 nM至0.058 nM且對於對照物GLP-1而言，為250 nM至0.013 nM。
[125I]-GIP 結合利用具有WGA珠粒的SPA形式進行人類GIP受體結合分析。結合緩衝液含有25 mM HEPES pH 7.4、2.5 mM CaCl 2、1 mM MgCl 2、0.1% (w/v)桿菌肽、0.003% (w/v) TWEEN ®-20，及不含EDTA的Roche Complete™蛋白酶抑制劑。將肽及GIP解凍且在100% DMSO中進行3倍連續稀釋(10點濃度反應曲線)。接著，將5 µL連續稀釋的化合物或DMSO轉移至含有45 µL分析結合緩衝液或未標記GIP對照物(非特異性結合或NSB，最終0.25 µM)的Corning ®3632透明底分析盤中。接著使用Biotek Multiflo分配器添加50 µL [ 125I]-GIP (最終0.075-0.15 nM)、50 µL人類GIPR膜(3 µg/孔)及50 µL WGA SPA珠粒(100至150 µg/孔)。將盤密封且在盤振盪器(設定6)上混合1分鐘，且在室溫下經歷2.5至12小時培育/沈降時間之後，用PerkinElmer Trilux MicroBeta ®閃爍計數器讀取。所測試肽在反應曲線中的最終分析濃度範圍典型地為1150 nM至0.058 nM或115 nM至0.0058 nM且對於對照物GIP而言，為250 nM至0.013 nM。
結合分析資料的分析藉由個別CPM值減去非特異性結合(分別在未標記之過量Gcg、GLP-1或GIP存在下的結合)且除以總結合信號(亦藉由減去非特異性結合來校正)而將肽、Gcg、GLP-1或GIP之濃度曲線的CPM原始資料換算成抑制百分比。利用四參數(曲線最大值、曲線最小值、IC 50、希爾斜率(Hill slope))非線性回歸常式(Genedata Screener，12.0.4版，Genedata AG, Basal, Switzerland)分析資料。基於方程式K i= IC 50/(1 + D/K d)，利用絕對IC 50值計算親和力常數(K i)，其中D為實驗中所用之放射性配位體的濃度，IC 50為引起結合發生50%抑制的濃度且K d為放射性配位體(上文所述)的平衡結合解離常數。K i值作為幾何平均值報導，誤差用平均值之標準誤差(SEM)表示且n等於獨立重複實驗次數(在不同日執行之分析中確定)。幾何平均值如下計算： 幾何平均值=10 (Log Ki 值之算術平均值 ))
計算各種受體及各物種之Ki比率(原生對照肽之Ki/測試化合物之Ki)。Ki比率快速地指示肽相較於原生對照肽之表觀親和力。Ki比率＜1表示與原生肽相比，測試肽對受體具有較低親和力(較高Ki值)，而Ki比率＞1表示與原生肽相比，測試肽對受體具有較高親和力(較低Ki值)。
n=1/x意謂重複實驗總次數中僅一個值(x)用於表示平均值。僅當n=2或更大時，計算SEM，存在不合格結果。平均值係作為幾何平均值表示，其在括弧中指出平均值之標準誤差(SEM)及重複實驗次數(n)。 表 1 .所示實例及比較例分子對人類GLP-1R、GcgR及GIPR之活體外結合親和力(K i)。
實例或比較例 hGLcgR Ki, nM (SEM, n) hGIPR Ki, nM (SEM, n) hGLP1R Ki, (nM) (SEM, n)
hGcg 3.65 (0.26, n=10)      
hGIP醯胺    0.0922 (0.0085, n=11)   
hGLP-1醯胺       0.614 (0.066, n=12)
1 207 (13.8, n=5) 0.0546 (0.0120, n=5) 6.67 (1.25, n=6)
2 361 (55.1, n=5) 0.0600 (0.0150, n=5) 2.35 (0.220, n=5)
3 242 (56.2, n=6) 0.0458 (0.00357, n=6) 2.23 (0.366, n=6)
4 686 (n=1/5) 0.0528 (0.00647, n=5) 1.63 (0.260, n=5)
5 519 (109, n=4) 0.0611 (0.00592, n=4) 0.902 (0.114, n=4)
6 55.8 (10.2, n=2) 0.0835 (0.00437, n=2) 6.71 (1.25, n=2)
7 198 0.252 43.3
8 206 (25.7, n=2) 0.0772 (0.0155, n=2) 2.84 (0.753, n=2)
9 375 (87.5, n=2) 0.127 (0.0118, n=2) 14.9 (2.15, n=2)
10 226 (67.4, n=2) 0.109 (0.0927, n=2) 9.33 (1.49, n=2)
11 174 (25.3, n=2) 0.226 (0.0728, n=2) 15.7 (4.37, n=2)
12 684 (141, n=2) 0.167 (0.0853, n=2) 12.9 (2.71, n=2)
13 ＞1060 (n=1/2) 0.296 (0.0291, n=2) 31.1 (11.9, n=2)
14 160 0.0494 29.6
15 130 0.284 2.19
16 371 0.0841 2.78
17 261 (115, n=2) 0.606 (0.363, n=2) 7.63 (2.47, n=2)
18 50.1 0.0798 0.319
19 60.5 0.0518 0.24
20 228 (65.3, n=2) 0.0849 (0.0168, n=2) 3.30 (1.01, n=2)
21 149 0.529 14.5
22 53.4 0.624 23.1
23 ＞1010 0.258 6.32
24 49.8 0.232 5.04
25 81.1 0.179 4.8
26 ＞960 0.176 4.22
27 315 0.103 3.68
28 ＞902 0.24 21.1
29 132 0.377 8
30 123 0.151 6.2
31 290 0.0275 6.58
32 44.7 0.0205 3.96
33 ＞979 6.4 361
34 134 0.0467 3.41
35 ＞964 0.0358 54.6
36 413 0.141 16.4
37 255 0.0523 3.84
38 ＞974 0.104 31.3
39 161 0.0499 16.8
40 150 0.0345 7.56
41 165 0.0551 13.4
42 160 0.0514 13.2
43 134 0.101 11.8
44 121 0.0516 10.6
45 11.1 0.0463 5.65
46 133 0.0852 13.4
48 111 0.074 15.7
49 236 0.087 12.3
50 220 (61.2, n=2) 0.0568 (0.00744, n=2) 4.71 (1.22, n=2)
51 195 (65.9, n=2) 0.0620 (0.0131, n=2) 5.62 (0.658, n=2)
52 ＞1100 0.0342 5.81
53 216 0.188 1.23
54 333 0.965 1.66
55 ＞1100 6.24 7.29
56 ＞1060 0.148 10.3
57 26.1 (4.31, n=2) 0.0583 (0.0131, n=2) 3.00 (0.293, n=2)
58 339 0.105 2.77
59 292 (11.8, n=2) 0.136 (0.00422, n=2) 8.20 (4.13, n=2)
60 237 0.0655 9.55
61 110 0.102 11.1
62 168 0.0545 2.03
63 273 0.141 7.79
64 260 0.0866 4.86
65 194 0.0643 4.53
66 93.7 0.106 7.53
67 270 0.061 10.2
68 99.2 0.0243 1.58
69 22.1 (4.18, n=3) 0.0300 (0.00657, n=3) 1.22 (0.353, n=3)
74 69.8 0.0279 5.99
75 283 0.103 24.4
76 14.4 0.0659 2.64
78 215 (66.2, n=3) 0.163 (0.0356, n=2) 3.94 (1.21, n=2)
79 429 (n=1/2) 0.0313 2.69
80 347 (n=1/2) 0.0931 2.16
81 344 0.198 2.88
82 ＞1060 14.9 6.82
83 320 0.142 7.1
84 ＞1100 0.143 10.2
85 ＞894 (n=1/2) 0.621 1.87
86 ＞1060 0.0401 3.74
87 278 (n=1/2) 0.0340 (0.00150, n=2) 1.79 (0.417, n=2)
88 545 (57.8, n=2) 0.0717 4.24
89 324 (22.9, n=2) 0.045 2.64
90 245 (7.55, n=2) 0.0472 4.76
91 540 1.8 5.23
93 15.7 0.0859 1.89
99 23.6 0.027 1.15
100 44 0.115 4.13
101 117 0.0953 8.1
103 40.3 0.0645 6.68
104 123 (17.1, n=5) 0.0565 (0.0153, n=5) 3.91 (0.955, n=5)
105 20.4 0.119 0.871
106 515 0.179 1.2
107 303 0.0425 0.867
108 171 0.0732 3
109 43.1 0.0279 1.34
110 73.9 0.0395 4.38
115 9.89 0.0302 3.43
116 137 (13.9, n=2) 0.0597 (0.0486, n=2) 6.80 (1.85, n=2)
117 192 (14.6, n=3) 0.0497 (0.0111, n=3) 6.96 (1.95, n=3)
118 53.0 (7.07, n=3) 0.0859 (0.00402, n=3) 6.10 (0.870, n=3)
119 30.6 0.0925 9.87
120 93.6 0.11 11.7
121 51.9 0.177 3.16
122 43.3 (8.07, n=2) 0.190 (0.0189, n=2) 3.36 (0.799, n=2)
123 80.1 (11.7, n=6) 0.0469 (0.00804, n=6) 1.31 (0.197, n=6)
124 41.5 (9.39, n=2) 0.0424 (0.00200, n=2) 4.87 (0.277, n=2)
125 54.4 (0.365, n=2) 0.0624 (0.0117, n=2) 3.19 (0.123, n=2)
126 101 (11.5, n=2) 0.0644 (0.0267, n=2) 1.46 (0.299, n=2)
127 43.6 0.126 1.86
128 433 (203, n=2) 0.0625 (0.0355, n=2) 1.88 (0.296, n=2)
129 14.9 0.0278 1
130 ＞1060 0.177 3.66
133 216 0.157 11.4 (2.31, n=2)
134 60.5 0.14 12.7 (0.947, n=2)
135 454 0.161 3.01
137 98.1 (14.8, n=3) 0.0373 (0.00200, n=3) 1.24 (0.341, n=3)
138 61.2 (4.65, n=2) 0.0295 (0.00145, n=2) 0.926 (0.201, n=2)
139 105 (6.68, n=2) 0.0360 (0.00446, n=2) 1.25 (0.0904, n=2)
140 175 (40.1, n=3) 0.0474 (0.00461, n=3) 1.46 (0.0630, n=3)
142 53.1 (1.60, n=2) 0.0275 (0.00210, n=2) 1.06 (0.300, n=2)
143 65.5 0.0304 1.15
144 77 0.0341 1.78
145 158 0.0652 2.22
147 64.9 (19.9, n=2) 0.0981 (0.0285, n=2) 4.47 (0.742, n=2)
149 127 0.0708 26.1
150 63.2 0.0649 30.5
152 93.4 0.117 48
153 43.8 0.0578 22.2
154 762 (51.7, n=3) 0.0610 (0.00457, n=3) 5.64 (2.52, n=3)
157 179 (82.9, n=3) 0.0937 (0.0160, n=3) 8.97 (2.28, n=3)
158 285 (17.4, n=2) 0.114 (0.0193, n=2) 11.8 (5.32, n=2)
160 ＞1060 (n=1/2) 5.98 (1.46, n=2) 14.4 (3.72, n=2)
163 117 0.116 10.8
181 413 (132, n=2) 0.145 (0.0856, n=2) 7.28 (0.798, n=2)
182 565 (335, n=2) 0.0669 (0.0311, n=2) 4.64 (0.655, n=2)
183 304 (128, n=2) 0.0869 (0.0118, n=2) 4.11 (0.369, n=2)
189 146 (7.81, n=2) 0.128 (0.0817, n=2) 8.81 (0.434, n=2)
191 348 (54.7, n=2) 0.144 (0.0676, n=2) 4.52 (1.95, n=2)
192 ＞1110 (n=1/2) 0.118 (0.108, n=2) 2.89 (0.516, n=2)
202 394 0.0579 5.38
203 845 (n=1/2) 0.0337 (0.00260, n=2) 3.90 (1.10, n=2)
204 ＞1150 0.0704 1.9
205 438 0.0367 3.05
206 176 (126, n=2) 0.0814 (0.00608, n=2) 5.27 (0.359, n=2)
207 74.2 0.0786 1.37
208 ＞1060 0.0537 2.13
209 ＞1060 (n=1/2) 0.0664 (0.0267, n=2) 1.43 (0.466, n=2)
210 ＞1010 0.0399 1.58
211 131 0.0243 2.64
212 205 (1.77, n=2) 0.0978 (0.0730, n=2) 2.76 (0.561, n=2)
213 544 0.365 2.75
214 126 0.0304 1.99
215 75.2 0.0666 6.85
216 45.2 0.0559 2.34
217 516 0.0376 2.02
218 270 0.0593 2.54
219 373 0.0689 2.01
220 377 0.0919 2.71
221 154 (n=1/2) 0.0414 (0.00291, n=2) 1.77 (0.900, n=2)
222 71.3 (11.9, n=2) 0.0495 (0.0210, n=2) 3.59 (0.660, n=2)
223 46.5 0.0921 5.62
224 627 (267, n=2) 0.0482 (0.0174, n=2) 6.86 (1.85, n=2)
225 714 (n=1/2) 0.0622 (0.0208, n=2) 8.79 (4.24, n=2)
226 200 0.0254 4.1
227 113 0.0146 2.01
228 182 0.028 2.43
229 ＞1100 2.47 36.2
230 494 0.042 4.68
231 440 0.0394 3.03
232 ＞1150 0.0544 5.62
233 ＞1150 0.0445 5.99
234 ＞1100 0.0563 10.9
235 ＞1200 0.0581 7.65
236 200 (15.1, n=2) 0.0425 (0.00194, n=2) 1.05 (0.173, n=2)
237 ＞1060 0.131 1.04
238 230 0.0403 0.548
239 596 (215, n=3) 0.101 (0.0172, n=3) 2.71 (0.0420, n=3)
240 204 0.0284 0.552
241 167 (45.6, n=2) 0.0420 (0.0118, n=2) 0.799 (0.401, n=2)
242 95.9 (14.1, n=2) 0.0604 (0.00642, n=2) 0.853 (0.0475, n=2)
243 145 (5.05, n=2) 0.0325 (0.00840, n=2) 0.670 (0.0478, n=2)
244 87.8 (2.39, n=2) 0.0308 (0.0150, n=2) 0.820 (0.141, n=2)
246 ＞1010 (n=1/3) 0.0509 (0.0147, n=3) 0.812 (0.0900, n=3)
247 ＞1100 ＞55.1 4.39
248 ＞1050 0.0397 2.4
249 ＞1000 0.0394 2.35
250 198 0.0171 1.72
251 21.2 0.0249 1.09
252 26 0.00971 0.383
253 ＞912 0.138 2.57
254 148 0.108 2.58
255 257 0.0772 2.58
264 388 0.015 0.412
265 567 0.0224 0.537
266 193 (28.2, n=2) 0.0666 (0.0189, n=2) 2.01 (0.256, n=2)
267 349 (178, n=2) 0.0628 (0.00765, n=2) 1.57 (0.109, n=2)
268 ＞1190 0.0814 3.98
269 ＞1100 0.152 7.1
270 ＞1190 0.117 8.27
271 ＞1150 0.107 5.09
272 550 (243, n=2) 0.0353 (0.00276, n=2) 1.22 (0.291, n=2)
273 724 0.0698 1.13
288 345 (35.7, n=3) 0.0580 (0.0105, n=3) 1.60 (0.866, n=3)
289 ＞1050 (n=1/3) 0.0457 (0.0220, n=3) 2.63 (1.74, n=3)
290 308 (n=1/3) 0.0617 (0.0115, n=3) 2.44 (0.162, n=3)
291 ＞872 (n=1/2) 0.129 (0.0346, n=3) 3.16 (0.270, n=3)
292 595 0.0547 1.19
293 668 0.0775 1.64
294 629 0.205 2.92
295 ＞1000 0.181 4.12
296 ＞1000 0.444 3.33
297 ＞1240 0.0958 2.98
298 ＞1370 0.0578 3.03
299 ＞1040 0.734 54.3
300 251 0.0504 2.13
301 44.4 (6.17, n=3) 0.0273 (0.00127, n=3) 0.875 (0.0889, n=3)
302 18.5 0.0289 0.617
303 502 (189, n=3) 0.0580 (0.0151, n=3) 3.69 (1.86, n=3)
304 ＞855 0.0499 4.44
305    352 (30.8, n=2) 0.0250 (0.00586, n=2) 0.830 (0.481, n=2)
306 ＞1040 0.0349 2.86
307 117 0.0773 5.1
308 94.2 0.0288 1.01
309 64.1 0.0264 1.04
310    174 (8.97, n=2) 0.0315 (0.00162, n=2) 1.70 (0.144, n=2)
311 115 0.0497 11.5
312 106 0.0348 1.63
313 27.6 0.0261 0.815
314 116 0.027 0.717
315 539 0.0677 2.28
316    654 (76.5, n=3) 0.0418 (0.00224, n=3) 0.957 (0.180, n=3)
317 253 0.0215 2.63
318    730 (n=1/2) 0.0452 (0.00883, n=2) 7.52 (0.256, n=2)
319 ＞984 0.0349 3.61
320 ＞1040 0.136 5.17
321 770 0.064 4.2
322 1030 0.175 2.31
323 300 0.0516 1.65
324 449 0.0278 0.609
325 13 0.0209 0.475
326 207 0.251 2.92
327    114 (8.53, n=2) 0.0667 (0.0211, n=2) 2.10 (0.287, n=2)
328    ＞1450 (n=1/2) 0.136 (0.0602, n=2) 3.98 (0.339, n=2)
329    17.0 (2.51, n=2) 0.0439 (0.0105, n=2) 3.28 (0.327, n=2)
330 ＞1050 0.114 12.7
331    ＞969 (n=1/2) 0.0851 (0.00508, n=2) 11.4 (0.160, n=2)
332    397 (272, n=2) 0.0497 (0.00681, n=2) 7.87 (0.333, n=2)
333    578 (68.8, n=2) 0.0634 (0.00255, n=2) 4.25 (0.180, n=2)
334 192 0.0646 2.17
335 27.1 0.0444 2.54
336 17.1 0.0277 2.44
337 335 0.0363 1.61
338 ＞1060 0.0831 3.23
339    873 (19.4, n=2) 0.0388 (0.0198, n=2) 2.69 (0.218, n=2)
340    250 (60.8, n=2) 0.0507 (0.0177, n=2) 2.08 (0.0742, n=2)
341 39.7 0.0559 6.49
342 ＞1000 0.129 15.4
343 ＞1070 0.0374 13.3
344 ＞1080 0.0507 14.8
346    310 (26.0, n=3) 0.0559 (0.0248, n=2) 1.67 (0.911, n=2)
349    ＞1060 (n=1/3) 0.0800 (0.0215, n=3) 1.72 (0.0730, n=3)
352    ＞1030 (n=1/2) 0.0726 (0.00687, n=3) 3.03 (0.673, n=3)
354    ＞953 0.175 (0.0209, n=2) 7.85 (0.190, n=2)
356 ＞1010 0.350 (0.0397, n=2) 10.3 (1.53, n=2)
357    ＞977 0.316 (0.0233, n=2) 7.02 (1.19, n=2)
358    915 (n=1/2) 0.0636 (0.00684, n=3) 1.37 (0.189, n=3)
359    ＞982 (n=1/2) 0.0874 (0.0159, n=3) 2.59 (0.833, n=3)
360    485 0.128 (0.00895, n=2) 1.74 (0.0269, n=2)
362    ＞1050 0.337 (0.00484, n=2) 6.95 (0.446, n=2)
363    ＞1020 (n=1/2) 0.170 (0.0113, n=3) 3.89 (0.864, n=3)
364    ＞1150 (n=1/2) 0.672 (0.0431, n=3) 17.2 (2.26, n=3)
367 777 0.0282 0.809
功能活性 ( 使用 BSA )在表現hGLP-1R、hGcgR及hGIP-R之HEK-293純系細胞株中測定功能活性。過度表現各受體的細胞株在DMEM (Gibco目錄號31053)中以20 µl分析體積用以下處理：肽(20點CRC，2.75倍Labcyte Echo直接稀釋液)，該DMEM補充有1X GlutaMAX TM補充劑(L-丙胺醯基-L-麩醯胺酸二肽Gibco®)、0.25% FBS (胎牛血清)、0.05%溶離份V BSA (牛血清白蛋白)、250 µM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)及20 mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)。
在室溫下培育60分鐘之後，所引起之細胞內cAMP增加係使用CisBio cAMP Dynamic 2均相時差式螢光(HTRF)分析套組來定量地測定。細胞內之cAMP含量係藉由添加存在於細胞溶解緩衝液中的cAMP-d2結合物，隨後添加亦存在於細胞溶解緩衝液中的抗體抗cAMP-Eu 3 +-穴狀化合物來偵測。所得競爭性分析在室溫下培育至少60分鐘且接著使用具有320 nm激發及665 nm及620 nm發射的儀器來偵測。Envision單元(665 nm/620 m*10,000發射)與cAMP呈現量成反比且使用cAMP標準曲線換算成nM cAMP/孔。
將各孔中產生之cAMP的量(nM)換算成在人類GLP-1(7-36)NH 2、人類Gcg或人類GIP(1-42)NH 2存在下所觀測到之最大反應的百分比。相對EC 50值如下推導：使用最大反應百分比相對於所添加肽之濃度進行非線性回歸分析，與四參數對數方程式擬合。
測定人類GLP-1R之人類GLP-1 (7-36) NH 2、人類GcgR之人類Gcg及人類GIP-R之人類GIP (1-42) NH 2之EC 50：肽濃度範圍為448 pM至99.5 nM。測定實例對人類GLP-1R、人類GcgR及人類GIP-R之EC 50：肽濃度範圍為51.5 fM至11.4 µM。 表 2.實例及比較例肽(hGcg、hGIP醯胺及hGLP-1醯胺)在FBS存在下的功能性cAMP效能(EC 50)。
cAMP EC 50,nM (SEM, n)
實例或比較例 GcgR GIPR GLP-1R
hGcg 0.0125 ± 0.0011 (n=12)      
hGIP醯胺    0.0979 (0.0088, n=12)   
hGLP-1醯胺       0.0424 (0.0043, n=12)
實例1 ＞11400 (n=1/9) 38.5 (20.2, n=12) 53.3 (21.4, n=12)
實例2 ＞10900 (n=1/12) 2.64 (0.696, n=12) 6.52 (1.76, n=11)
實例3 ＞10900 (n=1/7) 9.24 (2.23, n=7) 19.4 (7.02, n=7)
實例4 ＞10900 (n=1/5) 1.03 (0.181, n=5) 2.02 (0.596, n=4)
實例5 ＞10900 1.98 1.61
在酪蛋白存在下進行 cAMP 藥理學功能分析對表現人類GLP-1受體(GLP-1R)、抑胃肽受體(GIPR)、升糖素受體(GcgR)的HEK293細胞執行另一組cAMP分析。測定hGLP1R/GIPR肽在穩定表現人類GLP-1受體(GLP-1R)、抑胃肽受體(GIPR)或GLP-2受體(GLP-2R)之Hek293細胞中的藥理學活性。過度表現各受體的細胞株(20 µl)在DMEM (Gibco目錄號31053)中以20 µl分析體積用測試肽處理，該DMEM補充有0.1%酪蛋白(Sigma目錄號C4765)、250 µM IBMX、1X GlutaMAXTM (Gibco目錄號35050)及20 mM HEPES (HyClone目錄號SH30237.01)。在室溫下培育60分鐘之後，所引起之胞內cAMP增加係使用CisBio cAMP Dynamic 2 HTRF分析套組(62AM4PEJ)來定量地測定。接著添加含有cAMP-d2結合物(20 µl)及抗體抗cAMP-Eu3+-穴狀化合物(20 µl)的溶解緩衝液以測定cAMP含量。在室溫下培育1小時之後，使用Envision 2104讀盤器(PerkinElmer)偵測HTRF信號。量測620 nm及665 nm螢光發射且計算620 nm與665 nm之間的比率且接著利用cAMP標準曲線換算成nM cAMP/孔。化合物之劑量反應曲線係以相對於最小值(僅緩衝液)及最大值(各對照配位體之最大濃度)標準化之刺激百分比作圖且利用斜率可變的四參數非線性回歸擬合(Genedata Screener 13)來分析。EC 50為在劑量反應曲線中引起半最大模擬之化合物濃度。相對EC 50值如下推導：使用最大反應百分比相對於所添加肽之濃度進行非線性回歸分析，與四參數對數方程式擬合。
利用均相時差式螢光方法執行分析，以測定實例及比較例分子在作為非特異性阻斷劑的酪蛋白(而非血清白蛋白)存在下所發揮的固有效能，該酪蛋白與所分析分子之脂肪酸部分不發生相互作用。
細胞內cAMP含量係藉由使用標準曲線外推來測定。化合物之劑量反應曲線係以相對於最小值(僅緩衝液)及最大值(各對照配位體之最大濃度)標準化之刺激百分比作圖且利用斜率可變的四參數非線性回歸擬合(Genedata Screener 13)來分析。EC 50為在劑量反應曲線中引起半最大模擬之化合物濃度。幾何平均值計算用的各相對EC 50值係根據曲線擬合測定。
化合物之濃度反應曲線係以相對於最小值(僅緩衝液)及最大值(各對照配位體之最大濃度)標準化之刺激百分比作圖且利用斜率可變的四參數非線性回歸擬合(Genedata Screener 13)來分析。EC 50為在劑量反應曲線中引起半最大模擬之化合物濃度。
EC 50概括統計值如下計算： 幾何平均值： GM = 10^(log 10經變換之EC 50值之算術平均值). 平均值之標準誤差如下報導： SEM = 幾何平均值×(log 10經變換之EC 50值之標準差/運作次數之平方根)×log e10。
對數變換說明EC 50值屬於乘法標度而非算術標度。
每天運作分析，運作測試肽及原生配位體GIP及GLP-1、單獨緩衝液作為基線(最小值)且相應GIP及GLP-1標準之最高濃度作為最大值用於計算。為了說明起見，如實例1所示，測試肽在分析的8次運作中測試。為了避免疑問，表3中之hGIP醯胺及hGLP-1醯胺EC 50為得自一系列18個分析值的說明性幾何平均值，且該等值每天變化(相較於零緩衝液)。相應地，各實例將使用彼等值之幾何平均值使實例分析運作標準化。 表 3. hGLP-1R、hGIPR、hGcgR在0.1%酪蛋白存在下的功能性活化。
實例 或 比較例 hGIPR cAMP Rel EC 50nM (SEM, n) hGIPR cAMP EC 50 比率(SEM, n) hGLP1R cAMP Rel EC 50nM (SEM, n) hGLP1R cAMP EC 50 比率(SEM, n)
hGIP醯胺 0.170 (0.012, n=18)         
hGLP-1醯胺       0.0396 (0.0030, n=16)   
1 0.0356 (0.00576, n=8) 4.65 (0.514, n=8) 0.0410 (0.00720, n=7) 1.12 (0.0949, n=7)
2 0.0339 (0.00650, n=5) 5.89 (1.10, n=5) 0.0441 (0.00670, n=5) 0.888 (0.0993, n=5)
3 0.0411 (0.00541, n=5) 4.51 (0.355, n=5) 0.0338 (0.00156, n=4) 1.25 (0.0916, n=4)
4 0.0272 (0.00358, n=6) 5.95 (0.466, n=6) 0.0297 (0.00319, n=6) 1.41 (0.241, n=6)
5 0.0309 (0.00402, n=5) 6.27 (0.808, n=5) 0.0164 (0.00219, n=5) 2.69 (0.547, n=5)
6 0.0899 (0.0196, n=2) 2.09 (0.301, n=2) 0.374 (0.0100, n=2) 0.185 (0.00340, n=2)
7 0.461 0.317 0.470 (0.0988, n=2) 0.130 (0.0215, n=2)
8 0.0848 (0.00744, n=6) 1.97 (0.170, n=6) 0.148 (0.00926, n=6) 0.419 (0.0352, n=6)
9 0.210 (0.0335, n=6) 0.768 (0.122, n=6) 0.194 (0.0284, n=6) 0.314 (0.0384, n=6)
10 1.28 (0.270, n=2) 0.151 (0.0416, n=2) 7.64 (0.786, n=2) 0.00912 (0.000859, n=2)
11 0.486 (0.108, n=2) 0.399 (0.114, n=2) 6.89 (2.68, n=3) 0.0111 (0.00387, n=3)
12 0.300 (0.0827, n=2) 0.659 (0.221, n=2) 1.15 (0.00296, n=2) 0.0603 (0.000359, n=2)
13 1.05 (0.236, n=2) 0.180 (0.0272, n=2) 5.39 (1.35, n=2) 0.0133 (0.00338, n=2)
14 0.284 (0.0828, n=2) 0.545 (0.161, n=2) 1.87 (0.534, n=2) 0.0306 (0.00519, n=2)
15 0.613 (0.141, n=2) 0.273 (0.00678, n=2) 0.0336 (0.0000222, n=2) 1.65 (0.0634, n=2)
16 0.975 (0.241, n=2) 0.157 (0.0401, n=2) 0.0437 (0.00494, n=4) 1.43 (0.260, n=3)
17 5.81 (0.758, n=2) 0.0257 (0.00368, n=2) 0.152 (0.0166, n=2) 0.398 (0.0260, n=2)
18 0.610 (0.200, n=2) 0.275 (0.0204, n=2) 0.0945 (0.00823, n=2) 0.589 (0.0732, n=2)
19 0.386 (0.0583, n=2) 0.436 (0.0449, n=2) 0.104 (0.00342, n=2) 0.532 (0.0375, n=2)
20 0.0556 (0.00518, n=5) 2.81 (0.293, n=5) 0.117 (0.0121, n=8) 0.577 (0.0706, n=8)
21 0.0748 (0.00682, n=8) 1.95 (0.145, n=8) 0.160 (0.00495, n=7) 0.402 (0.0178, n=7)
22 0.0842 (0.0103, n=4) 1.86 (0.109, n=4) 0.206 (0.0172, n=5) 0.290 (0.0233, n=5)
23 0.204 (0.0160, n=5) 0.754 (0.0348, n=5) 0.190 (0.00766, n=7) 0.342 (0.0255, n=7)
24 0.762 (0.206, n=2) 0.228 (0.0443, n=2) 13.0 (n=1/2) 0.00416 (n=1/2)
25 0.230 (0.0191, n=6) 0.636 (0.0564, n=6) 0.356 (0.0415, n=6) 0.197 (0.0287, n=6)
26 0.251 (0.0264, n=6) 0.585 (0.0531, n=6) 0.293 (0.0442, n=5) 0.238 (0.0309, n=5)
27 0.0789 (0.00792, n=6) 1.90 (0.295, n=6) 0.557 (0.0717, n=5) 0.123 (0.0102, n=5)
28 1.66 (0.257, n=2) 0.106 (0.0238, n=2) 32.7 (n=1/2) 0.00166 (n=1/2)
29 0.320 (0.0548, n=2) 0.536 (0.0522, n=2) 0.999 (0.336, n=2) 0.0671 (0.0283, n=2)
30 0.114 (0.00650, n=2) 1.50 (0.0246, n=2) 1.84 (0.280, n=2) 0.0331 (0.00127, n=2)
31 0.388 (0.0773, n=2) 0.456 (0.121, n=2) 0.891 (0.147, n=2) 0.0708 (0.0192, n=2)
32 0.179 (0.0200, n=5) 0.840 (0.0750, n=5) 0.498 (0.0124, n=5) 0.136 (0.00728, n=5)
33 63.3 (6.65, n=2) 0.00222 (0.000125, n=2) 251 (n=1/2) 0.000256 (n=1/2)
34 0.360 (0.0200, n=2) 0.393 (0.00105, n=2) 1.56 (0.132, n=2) 0.0392 (0.00119, n=2)
35 0.0905 (0.00717, n=2) 1.58 (0.215, n=2) 8.38 (0.707, n=2) 0.00728 (0.000221, n=2)
36 0.309 (0.0126, n=2) 0.458 (0.00789, n=2) 2.29 (0.390, n=2) 0.0268 (0.00309, n=2)
37 0.269 (0.0546, n=2) 0.532 (0.0765, n=2) 1.15 (0.216, n=2) 0.0533 (0.00707, n=2)
38 0.147 (0.0217, n=2) 0.967 (0.0861, n=2) 2.82 (0.0832, n=2) 0.0217 (0.00181, n=2)
39 0.133 (0.0242, n=2) 1.07 (0.132, n=2) 1.92 (0.447, n=2) 0.0323 (0.00571, n=2)
40 0.136 (0.0164, n=2) 1.06 (0.188, n=2) 0.746 (0.118, n=2) 0.0801 (0.0105, n=2)
41 0.229 (0.0451, n=2) 0.637 (0.159, n=2) 0.960 (0.0203, n=2) 0.0637 (0.00478, n=2)
42 0.161 (0.00967, n=2) 0.897 (0.149, n=2) 1.45 (0.328, n=2) 0.0471 (0.0107, n=2)
43 0.112 (0.0129, n=2) 1.28 (0.0105, n=2) 0.862 (0.0963, n=2) 0.0777 (0.00826, n=2)
44 0.128 (0.0118, n=2) 1.11 (0.0174, n=2) 0.752 (0.201, n=2) 0.0918 (0.0245, n=2)
45 0.106 (0.0158, n=2) 1.75 (0.164, n=2) 1.03 (0.194, n=2) 0.0569 (0.00591, n=2)
46 0.172 (0.0231, n=2) 0.828 (0.0222, n=2) 0.687 (0.0147, n=2) 0.0969 (0.00159, n=2)
47 0.287 (0.0529, n=2) 0.654 (0.0819, n=2) 0.702 (0.197, n=2) 0.0890 (0.0310, n=2)
48 0.168 (0.0126, n=2) 0.863 (0.156, n=2) 0.691 (0.0491, n=2) 0.0966 (0.00733, n=2)
49 0.0868 (0.0288, n=2) 1.69 (0.372, n=2) 0.597 (0.0314, n=2) 0.112 (0.00642, n=2)
50 0.0794 (0.0104, n=5) 1.96 (0.179, n=5) 0.0961 (0.00519, n=7) 0.675 (0.0492, n=7)
51 0.0960 (0.0106, n=7) 1.69 (0.201, n=7) 0.153 (0.0110, n=7) 0.426 (0.0376, n=7)
52 0.0997 (0.0119, n=6) 1.40 (0.154, n=6) 0.132 (0.0143, n=5) 0.514 (0.0413, n=5)
53 0.628 (0.161, n=2) 0.287 (0.0912, n=2) 0.0339 (0.000266, n=2) 1.80 (0.190, n=2)
54 1.57 (0.144, n=2) 0.110 (0.0181, n=2) 0.0242 (0.00711, n=2) 2.55 (0.456, n=2)
55 5.45 (n=1/2) ＜0.00159 0.0286 (0.000346, n=2) 2.33 (0.0282, n=2)
56 0.167 (0.0132, n=2) 1.02 (0.00567, n=2) 0.136 (0.00964, n=2) 0.491 (0.0347, n=2)
57 0.0849 (0.0107, n=6) 1.74 (0.148, n=6) 0.0668 (0.00654, n=7) 0.996 (0.0730, n=7)
58 0.266 (0.0307, n=5) 0.522 (0.0439, n=5) 0.180 (0.0151, n=5) 0.378 (0.0347, n=5)
59 0.0922 (0.0134, n=5) 1.54 (0.186, n=5) 0.0840 (0.00742, n=5) 0.812 (0.0816, n=5)
60 0.135 (0.0107, n=2) 1.06 (0.0296, n=2) 0.287 (0.0377, n=3) 0.237 (0.0270, n=3)
61 0.0739 (0.0140, n=2) 1.94 (0.158, n=2) 0.371 (0.0664, n=3) 0.187 (0.0341, n=3)
62 0.0601 (0.00469, n=5) 2.33 (0.234, n=5) 0.159 (0.0151, n=5) 0.463 (0.0644, n=5)
63 0.0925 (0.0106, n=7) 1.58 (0.156, n=7) 0.190 (0.0195, n=5) 0.386 (0.0466, n=5)
64 0.0916 (0.0104, n=6) 1.57 (0.192, n=6) 0.172 (0.0184, n=5) 0.429 (0.0598, n=5)
65 0.143 (0.0264, n=2) 1.04 (0.295, n=2) 0.289 (0.0215, n=3) 0.233 (0.0144, n=3)
66 0.0743 (0.00740, n=5) 1.89 (0.209, n=5) 0.285 (0.0291, n=5) 0.255 (0.0245, n=5)
67 0.0913 (0.00577, n=2) 1.61 (0.0648, n=2) 0.447 (0.0958, n=2) 0.123 (0.0314, n=2)
68 0.0881 (0.00725, n=2) 1.67 (0.0990, n=2) 0.153 (0.0169, n=2) 0.354 (0.0550, n=2)
69 0.0712 (0.0156, n=4) 2.73 (0.431, n=3) 0.0844 (0.00548, n=4) 0.850 (0.0870, n=4)
70 0.480 (0.0706, n=2) 0.351 (0.0135, n=2) 0.283 (0.0281, n=3) 0.207 (0.0330, n=3)
71 0.166 (0.0417, n=2) 1.02 (0.0668, n=2) 1.02 (0.227, n=3) 0.0604 (0.0170, n=3)
72 0.252 (0.0456, n=2) 0.715 (0.251, n=2) 0.906 (0.127, n=3) 0.0645 (0.0103, n=3)
73 0.979 (0.317, n=2) 0.174 (0.0239, n=2) 2.55 (0.337, n=3) 0.0225 (0.00178, n=3)
74 0.0866 (0.00653, n=2) 1.70 (0.166, n=2) 0.467 (0.00217, n=2) 0.115 (0.00580, n=2)
75 0.214 (0.0234, n=2) 0.690 (0.0905, n=2) 1.49 (0.00142, n=2) 0.0359 (0.00168, n=2)
76 0.124 (0.000853, n=2) 1.24 (0.0255, n=2) 0.125 (0.00942, n=2) 0.630 (0.0992, n=2)
77 135 (22.8, n=2) 0.00102 (0.000331, n=2) ＞2000 (n=1/2) ＜0.0000325 (n=1/2)
78 0.532 (0.120, n=2) 0.293 (0.0571, n=2) 0.544 (0.0263, n=2) 0.143 (0.00495, n=2)
79 0.0732 (0.0127, n=2) 2.11 (0.305, n=2) 2.02 (0.562, n=2) 0.0410 (0.0142, n=2)
80 0.140 (0.0130, n=2) 1.09 (0.0709, n=2) 0.351 (0.0522, n=2) 0.227 (0.0516, n=2)
81 0.428 (0.0445, n=2) 0.373 (0.0131, n=2) 1.29 (0.00950, n=2) 0.0630 (0.00192, n=2)
82 24.3 (8.06, n=2) 0.00679 (0.00175, n=2) 26.1 (6.81, n=2) 0.00325 (0.000941, n=2)
83 0.182 (0.0176, n=2) 0.804 (0.0637, n=2) 0.387 (0.0648, n=2) 0.166 (0.0265, n=2)
84 0.0915 (0.00451, n=2) 1.59 (0.0514, n=2) 0.374 (0.0762, n=2) 0.173 (0.0337, n=2)
85 1.67 (0.143, n=2) 0.111 (0.00296, n=2) 0.0518 (0.00318, n=2) 1.13 (0.0246, n=2)
86 0.0452 (0.00765, n=2) 3.29 (0.605, n=2) 0.271 (0.0756, n=2) 0.243 (0.0647, n=2)
87 0.0945 (0.0277, n=2) 1.1 0.0801 0.786
88 0.475 (0.00187, n=2) 0.392 (0.0215, n=2) 0.640 (0.00544, n=2) 0.0918 (0.00840, n=2)
89 0.119 (0.0150, n=2) 1.57 (0.107, n=2) 0.335 (0.00771, n=2) 0.175 (0.0105, n=2)
90 0.0361 (0.000915, n=2) 5.17 (0.434, n=2) 0.532 (0.0564, n=2) 0.110 (0.00250, n=2)
91 19.2 (n=1/2) 0.0103 (n=1/2) ＞5000 (n=1/2) ＜0.0000108 (n=1/2)
92 0.338 0.546 0.257 0.258
93 0.185 (0.0241, n=2) 0.956 (0.292, n=2) 0.115 (0.0143, n=3) 0.498 (0.0199, n=3)
94 0.425 0.434 0.338 0.196
95 1.17 (0.0326, n=2) 0.145 (0.0227, n=2) 1.01 (0.229, n=3) 0.0576 (0.00824, n=3)
96 0.712 (0.0736, n=2) 0.238 (0.0195, n=2) 0.590 (0.0509, n=3) 0.0977 (0.0101, n=3)
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99 0.0643 (0.0120, n=5) 2.27 (0.208, n=5) 0.0986 (0.0104, n=4) 0.629 (0.0938, n=4)
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101 0.0704 (0.00913, n=5) 2.07 (0.138, n=5) 0.0579 (0.00589, n=4) 1.06 (0.131, n=4)
102 0.178 0.983 0.0628 (0.00458, n=2) 0.913 (0.118, n=2)
103 0.0693 (0.0165, n=4) 2.01 (0.183, n=4) 0.101 (0.0132, n=3) 0.655 (0.108, n=3)
104 0.0323 (0.00474, n=8) 4.93 (0.595, n=8) 0.0248 (0.00679, n=6) 1.85 (0.242, n=6)
105 1.85 (0.133, n=2) 0.101 (0.00134, n=2) 0.0401 (0.00740, n=2) 1.51 (0.396, n=2)
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156 ＞30.0 ＜0.00519 0.638 0.0759
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201 ＞30.0 ＜0.00602 0.0385 1.22
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203 0.0387 (0.00465, n=4) 4.95 (0.383, n=4) 0.0679 (0.0116, n=3) 0.671 (0.130, n=3)
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208 0.0371 (0.00797, n=4) 5.33 (0.808, n=4) 0.0753 (0.00608, n=3) 0.587 (0.0362, n=3)
209 0.0308 (0.00636, n=5) 5.73 (0.721, n=5) 0.0374 (0.00451, n=4) 1.12 (0.108, n=4)
210 0.0383 (0.0124, n=4) 5.40 (1.22, n=4) 0.0432 (0.00554, n=3) 1.03 (0.118, n=3)
211 0.0442 (0.00939, n=5) 4.59 (0.656, n=5) 0.0337 (0.00481, n=4) 1.28 (0.203, n=4)
212 0.0501 (0.0132, n=4) 4.17 (0.999, n=4) 0.0572 (0.00467, n=3) 0.771 (0.0330, n=3)
213 0.0523 (0.0140, n=4) 3.87 (0.721, n=4) 0.0710 (0.0146, n=4) 0.694 (0.110, n=4)
214 0.0251 (0.00459, n=4) 6.92 (0.628, n=4) 0.0221 (0.00364, n=5) 1.74 (0.122, n=5)
215 0.0525 (0.00720, n=3) 3.53 (0.379, n=3) 0.0529 (0.00177, n=2) 0.813 (0.0175, n=2)
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217 0.0563 (0.0165, n=3) 3.41 (0.665, n=3) 0.0383 (0.00448, n=2) 1.14 (0.193, n=2)
218 0.0413 (0.00450, n=3) 4.43 (0.113, n=3) 0.0423 (0.00335, n=2) 1.02 (0.137, n=2)
219 0.0341 (0.00595, n=5) 5.86 (0.825, n=5) 0.0403 (0.00221, n=4) 1.03 (0.0601, n=4)
220 0.0315 (0.00564, n=5) 6.30 (0.786, n=5) 0.0312 (0.00267, n=4) 1.36 (0.176, n=4)
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222 0.0306 (0.00648, n=4) 5.84 (0.924, n=4) 0.0248 (0.00375, n=5) 1.55 (0.110, n=5)
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226 0.0461 (0.00446, n=2) 4.27 (0.762, n=2) 0.0284 (0.00805, n=3) 1.25 (0.167, n=3)
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369 0.166  0.499  0.101  0.319
370  0.117  0.704  0.186  0.172
371 0.135 0.393 0.132 0.206
372 0.0781 0.68 0.365 0.0741
373 0.185 0.287 0.436 0.0621
374  0.0468  1.76  0.190  0.169
375 0.0471 1.13 0.152 0.178
376 0.0723 0.734 0.170 0.159
377 0.0544 0.976 0.136 0.199
378 0.067 0.793 0.191 0.142
379 0.079 0.672 0.238 0.114
380 0.142 0.374 0.236 0.115
如表3中之資料所證明，實例化合物刺激人類GLP-1R及GIPR在0.1%酪蛋白存在下產生cAMP。
活體內研究 雄性 CD - 1 小鼠中之藥物動力學單一皮下投與200 nMol/kg至雄性CD-1小鼠之後，評估所選實例之藥物動力學。168小時後收集血液樣品且利用所得個別血漿濃度計算藥物動力學參數。利用量測實例之完整質量的合格LC/MS方法測定血漿(K 3EDTA)濃度。利用基於免疫親和力之沈澱法，使用抗GIP/GLP1抗體，自100%小鼠血漿提取各實例及類似物作為內標。組合各儀器進行LC/MS偵測。平均藥物動力學參數展示於 表 4中。 表 4.單一皮下投與200 nMol/kg至CD-1雄性小鼠之後的肽平均藥物動力學參數(N=2/時間點，非連續取樣)。
實例 T 1/2(hr) T max(hr) C max/D (kg*nmol/L/nmol) AUCINF_D_obs (hr*kg*nmol/L/nmol) Cl/F (mL/hr/Kg)
實例1 17.54 12 4.84 135.61 7.37
實例2 7.55 6 5.4 77.23 12.95
實例3 15.04 6 4.42 158.49 6.31
縮寫：T 1 / 2= 半衰期，T max= 達到最大濃度之時間，C max= 最大血漿濃度，AUCINF_D_obs = AUCinf除以劑量，CL/F = 清除率/生物可用性。註釋：資料為平均值，其中n=2/時間點/組。
此研究關於所測試實例的結果與延長的藥物動力學概況一致。
雄性食蟹獼猴之藥物動力學單一皮下投與50 nMol/kg至雄性食蟹獼猴之後，評估所選實例之藥物動力學。336小時後收集血液樣品且利用所得個別血漿濃度計算藥物動力學參數。利用量測化合物完整質量的合格LC/MS方法測定肽血漿(K 3EDTA)濃度。利用基於免疫親和力的沈澱法，使用抗GIP/GLG1抗體，自100%食蟹獼猴血漿提取各種肽及類似物作為內標。組合各儀器進行LC/MS偵測。平均藥物動力學參數展示於 表 5中。 表 5.單一皮下投與50 nMol/kg至雄性食蟹獼猴之後的肽平均藥物動力學參數。
實例 T 1/2(hr) T max(hr) C max/D (kg*nmol/L/nmol) AUCINF_D_obs (hr*kg*nmol/L/nmol) Cl/F (mL/hr/Kg)
實例1 125.0 18 6.5 1458 0.69
實例2 102.1 24 11.7 2059 0.49
實例3 180.6 30 11.38 3420 0.29
縮寫：T 1 / 2= 半衰期，T max= 達到最大濃度的時間，C max= 最大血漿濃度，AUCINF_D_obs = AUCinf除以劑量，CL/F = 清除率/生物可用性。註釋：資料為平均值，其中n=2/組。註釋：資料為平均值，其中n=2/組。如 表 5中所見，此研究關於所測試之實例肽的結果與延長的藥物動力學概況一致。
雄性史泊格多利大白鼠 ( Sprague Dawley rats ) 在皮下或空腸內投藥之後的藥物動力學單一皮下(SC)投與50 nMol/kg (溶解於PBS中，pH 7.4)或單一空腸內(IJ)投與1 µmol/kg (與250 mM癸酸鈉(「C10」)及12 mg/mL大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI)混合)至雄性史泊格多利大白鼠之後，評估所選實例之藥物動力學。SC投藥之後的168小時及IJ給藥之後的72小時收集血液樣品。利用個別血漿濃度計算藥物動力學參數。使用量測實例之完整質量的合格LC/MS方法測定血漿(K 3EDTA)濃度。各實例以類似肽作為內標測試。使用基於免疫親和力的沈澱法、利用抗GIP/GLP1抗體提取各測試肽及類似物。實例之平均藥物動力學參數展示於 表 6及 表 7中。 表 6.單一皮下投與50 nMol/kg至雄性史泊格多利大白鼠之後的肽平均(+/-SD)藥物動力學參數。
實例 T 1/2(hr) T max(hr) C max/D (kg*nmol/L/nmol) AUCINF_D_obs (hr*kg*nmol/L/nmol) Cl/F (mL/hr/Kg)
實例1 44.7 (6.2) 21.3 (4.6) 3.34 (0.22) 294.2 (30.0) 3.42 (0.33)
實例2 20.3 (0.9) 14.7 (2.3) 5.19 (0.20) 231.7 (9.6) 4.32 (0.17)
實例3 32.1 (1.9)  21.3 (4.6) 4.71 (0.50) 371.8 (21.8) 2.70 (0.16)
縮寫：T 1 / 2= 半衰期，T max= 達到最大濃度的時間，C max= 最大血漿濃度，AUCINF_D_obs = AUCinf除以劑量，CL/F = 清除率/生物可用性。註釋：資料為平均值，其中n=3/組(表6)。如表6中所見，此研究利用此等實例肽得到的結果與延長的藥物動力學概況一致。 表 7.單一空腸內投與1 µmol/kg至雄性史泊格多利大白鼠之後的肽平均(+/-SD)藥物動力學參數。
實例 T max(hr) C max/D (kg*nmol/L/nmol) AUCINF_D_obs (hr*kg*nmol/L/nmol)
實例1 1.33 (0.82) 0.08 (0.05) 1.31 (0.85)
實例2 0.25 (0.13) 0.56 (0.40) 6.6 (4.4)
實例3 0.33 (0) 0.47 (0.16) 8.45 (3.1)
資料為平均值，其中n=3/組，n=6/組(表7)。
如表7中之結果所說明，此等實例與空腸內投藥之後的暴露量一致。此分析中之空腸內暴露量支持該等實例可適用於口服調配物及投藥。
對威斯塔雄性大鼠 ( Male Wistar Rats ) 中之胰島素分泌的活體內影響將具有股動脈及股靜脈管之威斯塔雄性大鼠(Envigo, Indianapolis, IN)(280-320公克)單隻圈養於具有過濾頂的聚碳酸酯籠中。大鼠在21℃下以12:12小時光亮-黑暗循環(上午6:00開燈)維持且任意接受食物及去離子水。大鼠根據體重隨機分組且以0.04、0.1、0.3、1、3及10 nmol/kg之劑量皮下給與1.5 ml/kg，16小時後投與葡萄糖，接著禁食。將動物稱重且經由腹膜內給與戊巴比妥鈉(65 mg/kg，30 mg/ml)進行麻醉。收集0時血液樣品置於EDTA管中，隨後靜脈內投與葡萄糖(0.5 mg/kg，5 ml/kg)。靜脈內投與葡萄糖之後的第2、4、6、10、20及30分鐘時收集血液樣品以獲得葡萄糖及胰島素含量。使用臨床化學分析儀測定血漿葡萄糖含量。使用電化學發光分析(Meso Scale，Gaithersburg，MD)測定血漿胰島素。相較於媒劑對照組，檢查葡萄糖及胰島素AUC，其中n=5隻動物/組。呈現結果(SEM)(N)。 表 8：靜脈內葡萄糖耐受性測試期間，實例化合物對胰島素分泌的影響。
劑量 (nmol/kg, s.c.)
實例 0.0 0.04 0.1 0.3 1.0 3 10
1 31.3 (2.8) (5) 32.2 (5.7) (5) 31.5 (4.5) (5) 24.7 (3.0) (5) 35.1 (4.0) (5) 43.5 (4.9) (5) 63.9 (6.5) (5)
2 18.9 (4.3) (5) 32.8 (3.9) (5) 49.1 (4.8) (5) 82.2 (21.1) (5) 110.9 (23.1) (5) 108.2 (20.2) (5) 77.3 (8.8) (5)
3 18.5 (1.0) (5) 26.0 (3.4) (5) 24.6 (3.9) (5) 44.9 (9.6) (5) 60.1 (4.0) (5) 95.5 (18.4) (5) 87.7 (7.9) (5)
4 33.7 (5.3, 5) 34.0 (3.4, 5) 42.0 (3.8, 5) 86.3 (4.5, 5) 90.2 (9.2, 5) 108.7 (9.8, 5) 114.6 (16.1, 5)
5 24.4 (3.0, 5) 28.2 (4.2, 5) 40.2 (6.0, 5) 41.1 (2.7, 5) 44.1 (4.5, 5) 54.3 (11.9, 5) 94.2 (10.1, 5)
表8提供的資料證明胰島素分泌出現劑量依賴性增加。 表 9：以下資料所示的ivGTT胰島素分泌：
胰島素分泌(ivGTT)
實例 (ED 50, nmol/kg) (SEM, n)
1 ＞10
2 0.1 (0.05, 5)
3 0.7 (0.3, 5)
4 0.2 (0.05, 5)
5 3＜ED 50＜10
表9提供的資料證明胰島素分泌出現劑量依賴性增加。
膳食誘導 C57 / B16 小鼠肥胖之研究使用膳食誘導肥胖(DIO)的C57/Bl6雄性小鼠(Taconic, Germantown, NY)，其體重41-50 g。動物個別地圈養於12小時亮/暗光週期(上午10:00關燈且晚上10:00開燈)的溫度可控(24℃)設施內，自由取食及取水。適應設施2週之後，基於體重將小鼠隨機分配至處理組(n=6/組)，因此各組具有類似的起始平均體重。
小鼠用媒劑(40 mM Tris-HCl，pH 8.0)或0.03 nmol/kg至10 nmol/kg劑量範圍的若干肽處理。每天暗循環開始之前的30-90分鐘，向任意餵食的DIO小鼠皮下投與療法(QD)，歷時14天。在研究過程中，每天監測體重及攝食。
所有資料用每組5-6隻大鼠之平均值±SEM表示。藉由單向ANOVA、隨後藉由鄧尼特氏多重比較檢驗(Dunnett's multiple comparison test)來評估統計分析，以將處理組與媒劑組比較或彼此比較。顯著差異經鑑別為p＜0.05。 體重百分比 = 處理 14 天後的體重x 100 處理開始之前的體重
「0」劑量組代表各研究期間的經媒劑處理之小鼠。所有資料用每組5-6隻小鼠之平均值±SEM表示。藉由單向ANOVA、隨後藉由鄧尼特氏多重比較檢驗來評估統計分析，以將處理組與「0」劑量(媒劑)比較。*顯著差異經鑑別為p＜0.05。15天之後，用實例化合物處理後的體重發生變化。「相對於媒劑的Δ」係指測試組與媒劑組第15天之體重之間的差異。「變化%」係指測試組體重在第1天與第15天之間的降低百分比。記錄接受媒劑之動物之體重降低百分比，且在各研究中小於約1%。所有實例在所有測試劑量下相對於媒劑的Δ及%變化資料在統計學上與對照組具有顯著差異(p＜0.05)。 表 10. GIP/GLP-1受體共促效劑對膳食誘導肥胖小鼠在處理14天之後之體重百分比的影響。
   劑量(nmol/kg，s.c.，QD)
肽 0 0.03 0.1 0.3 1 3 10
實例1 99.2 ±0.8 96.2 ±1.2 95.6 ±0.9 86.7 ±1.3* 86.3 ±1.9* 74.0 ±3.8* 64.7 ±2.6*
實例2 100.5 ±1.4 101.5 ±0.2 95.0 ±1.2 86.5 ±0.8* 76.4 ±4.0* 76.4 ±2.4* 68.1 ±3.1*
實例3 98.0 ±0.7 99.1± 1.3 95.6 ±1.3 93.0 ±1.1 85.6 ±0.8* 75.9 ±4.3* 73.6 ±1.7*
實例4 98.3±1.1 96.6±0.5 94.7±1.8 88.5±1.2* 76.9±1.4* 66.6±3.9* 64.5±2.2*
實例5 98.3±1.1 96.0±1.3 96.7±1.1 94.1±1.8 82.4±1.6* 83.8±1.6* 74.9±2.3*
實例104 99.2±0.8 94.0±0.6 94.1±0.8 89.0±0.9* 82.7±1.5* 70.8±4.2* 71.3±4.1*
實例123 99.2±0.8 94.7±0.9 90.5±1.6* 86.5±1.1* 81.3±2.0* 75.1±1.8* 68.6±1.9*
如上述表10提供的資料所說明，分析中測試的實例化合物使體重在所述研究中出現劑量依賴性降低。
蛋白水解穩定性分析蛋白水解穩定性分析適用於評估經口遞送肽之潛力。比較肽在1%大鼠小腸液(rSIF)中的穩定性。量測樣品肽中之完整肽在第0、3、15及30分鐘時的量，以評估蛋白水解穩定性。在90%豬小腸液(pSIF)中量測樣品肽中之完整肽在第0、30、45及60分鐘時的量，以評估蛋白水解穩定性。
使用大鼠小腸液(rSIF)時的樣品製備： 在50 mM Tris pH8.0中製備0.4 mg/mL肽。大鼠小腸液以1% (v/v)比率添加。混合物在37℃下、在150 rpm下培育。各樣品移出三十µL置放於新管中，隨後在第3、15及60分鐘時添加rSIF。在各時間點，藉由含有1% TFA的50% ACN、以1:1淬滅反應。使用稀釋緩衝液(含有1% TFA之50% ACN:50 mM Tris pH8：1:1)將樣品稀釋100倍且備妥以使用質譜(MS)分析。
使用豬小腸液(pSIF)時的樣品製備：
肽於90%豬小腸液中稀釋至0.4 mg/mL濃度。混合之後，立即移出20 µL (0時作為預培育時間點)。混合物接著在37℃下、在150 rpm下培育。第30、45及60分鐘時，移出二十微升各樣品置放於新管中。在各時間點(0、30、45、60)時，用含有1% TFA之50% ACN、以1:1淬滅反應。樣品在4℃下以20,000xg離心20分鐘。使用稀釋緩衝液(含有1% TFA之50% ACN:50 mM Tris pH8：1:1)將上清液稀釋100倍且備妥以使用質譜(MS)分析。
MS條件：在使用移動相A (0.1%甲酸水溶液)及B (0.1%甲酸之乙腈溶液)及ACQUITY UPLC蛋白質BEH C4管柱(300Å，1.7 µm，1 mm×50 mm)的Waters Acquity UPLC上、在40℃下進行液相層析分離。梯度為0-1.5期間5% B、1.5-1.8期間5-90% B、1.8-3.0期間90-95% B、3.0-3.5期間95-95%、3.5-4.0期間95-5% B，及4.0-5.0期間5-5% B。在Waters Xevo G2-XS QTOF上進行MS分析。使用50-2000 m/z範圍內的MSe連續光譜、以正性及靈敏性模式獲取資料。使用MassLynx進行資料分析。 表 11 .在不同時間點使用rSIF未裂解之各種肽的百分比
   0分鐘 3分鐘 15分鐘 60分鐘
實例1 100 82.4 41.4 1.6
實例2 100 75.5 18.3 0.3
實例3 100 68.8 25.8 0.3
實例4 100 97.9 99.3 89.4
實例69 100 2.2 0.0 0.0
表11中所提供的蛋白水解肽結果表明實例4之肽可適用於口服調配物及遞送。 表 12. 在不同時間點使用pSIF未裂解之各種肽的百分比
   0分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘
實例4 100 73.4 56.4 60.0
實例5 100 76.9 56.8 60.7
表12中所提供的蛋白水解肽結果表明實例4及5之肽可適用於口服調配物及遞送。
活體內研究此研究之目的為確定化合物之臨床免疫原性之相對潛力。
方法：利用一組10位健康供者製備CD8+ T細胞耗乏之周邊血液單核細胞且用羧基螢光素二乙酸酯丁二醯亞胺酯(CFSE, Invitrogen)標記。使用2.0 mL培養基對照物、匙孔螺血氰蛋白(「KLH」)(0.33 µM)、4型抗趨化因子受體(「CD4+」)(0.33 µM)及實例1、2及3之化合物(10 µM)三重複測試樣品。培養物在37℃、5% CO 2下培育7天。第7天，使用高通量取樣器(HTS)、藉由流式細胞術分析樣品。使用FlowJo®軟體(FlowJo, LLC, TreeStar)分析資料。
結果及論述 所有供者產生針對KLH的陽性T細胞反應(100%)。對實例化合物之CD4+ T細胞反應之頻率及量值的分析展示於表13中。 表13：實例化合物及陽性對照物(KLH)之CD4+ T細胞反應。
   供者反應% 陽性供者(CDI)之中值反應強度
KLH 100% (n=11) 391 (n=10)
實例1 (GG-212) 9% (n=11) 0.7 (n=1)
實例2 (GG-353) 22% (n=9) 3.68 (n=2)
實例3 (GG-362) 0% (n=9) NA (n=0)
實例4 (GG-427) 0% (n=9) NA (n=0)
實例288 (GG-709) 10% (n=10) 5.42 (n=1)
實例289 (GG-731) 0% (n=10) NA (n=0)
實例301 (GG-650) 0% (n=10) NA (n=0)
實例303 (GG-679) 0% (n=10) NA (n=0)
實例316 (GG-698) 0% (n=10) NA (n=0)
細胞分裂指數(「CDI」)：在經刺激之樣品相對於未刺激之樣品中，分裂之CD4+ T細胞相對於CD4+ T細胞總數目之比例。
此等資料表明，針對實例1、2、3、4、288、289、301、303及316之化合物之陽性CD+ T細胞反應(CDI＞2.5)的頻率較低，且幾乎無陽性之供者的反應量值較低(CDI＜6)，表明免疫原性風險低(使用CD4+ T細胞分析)。
GLP - 1R HEK293 細胞膜 [ 35 S ] GTPγS 結合分析GLP-1受體為G蛋白偶合受體，在配位體誘導受體活化後，該G蛋白偶合受體使GTP結合之Gα增加。使用表現人類GLP-1R之HEK293細胞之純化膜製劑來測定肽刺激GLP-1R誘導Gα活化的效能。該分析類似於如先前所述進行(Bueno等人, J. Biol. Chem., (2016) 291, 10700及Willard等人, Mol. Pharmacol. (2012) 82,1066)。在室溫下將測試肽溶解於DMSO中且在反應緩衝液中稀釋30分鐘，該反應緩衝液在20 mm HEPES pH 7.4、50 mM NaCl、5 mm MgCl 2、40 μg/ml皂素、0.1% BSA及500 pM經 35S標記之GTPγS中含有5 μg膜。藉由添加含有兔抗Gα s多株抗體及0.5 mg抗兔聚乙烯基甲苯珠粒的0.2% Nonidet P-40洗滌劑來終止反應。使混合物發展30分鐘，以80× g離心10分鐘，且使用MicroBeta TriLux儀器計數1分鐘/孔。將肽濃度反應曲線與四參數對數模型擬合以計算效能EC 50。使用DMSO及GLP-1 (7-36)作為受體之最小及最大對照物，相對於刺激%進行資料標準化(Campbell等人, Assay Guidance Manual 2017)。樣品肽刺激GIPR誘導Gα s活化之效能報導於 表 14中。相對於GLP-1R誘導Gα s活化，分析結果鑑別出對GLP-1R具有部分促效劑作用的肽。
GLP - 1R CHO 細胞 β - 抑制蛋白募集分析活化之G蛋白偶聯受體可以與信號傳導蛋白質之β-抑制蛋白家族發生相互作用。GLP-1R誘導抑制蛋白募集所用之肽的效能係利用基本上如(von Degenfeld等人, FASEB J., 2007 (14):3819-26及Hamdouchi等人, J. Med Chem., 2016 59(24):10891-10916)所述的PathHunter酶片段互補方法測定。表現Pro-Link標記之人類GLP-1R及酶受體標記之β-抑制蛋白-2的CHO-K1細胞可以獲自DiscoveRx且製備成分析即用型冷凍細胞。將測試肽溶解於DMSO中且使用Echo聲波分配器(LabCyte)進行連續稀釋。分析培養基為含有0.1% w/v水解酪蛋白(Sigma)之PathHunter細胞分析緩衝液(DiscoveRx)。將100 nl肽分配於384孔盤之10 μl分析培養基中且接著添加10 μl含有細胞的分析培養基以得到每孔5000個細胞。培養盤在37℃/5% CO2培育箱中培育90分鐘且添加10 μl PathHunter偵測試劑(DiscoveRx)且培養盤在室溫下培育60分鐘。量測發光信號。將肽濃度反應曲線與四參數對數模型擬合以計算效能EC 50。使用DMSO及GLP-1 (7-36)作為最小及最大對照物，相對於刺激%進行資料標準化(Campbell等人, Assay Guidance Manual 2017)。樣品肽刺激GLP-1R誘導β-抑制蛋白募集之效能報導於 表 14中。相對於β-抑制蛋白-2募集，分析結果鑑別出對GLP-1R具有部分促效劑作用的肽。 表 14
實例 hGLP1R  GTPgS Rel EC50 nM (SEM, n) hGLP1R  GTPgS 最高 % (SEM, n) hGLP1R B- 抑制蛋白 2 Rel EC50 uM  (SEM, n) hGLP1R B- 抑制蛋白 2 最高 % (SEM, n)
   0.475 (0.0322, n=115) 99.2 (0.659, n=115) 0.00274 (0.000359, n=42) 104 (3.45, n=42)
1 0.235 (0.0201, n=5) 91.1 (1.77, n=5) 0.005 105
2 0.642 (0.0294, n=2) 95.9 (0.553, n=2) 0.00882 (0.00269, n=2) 96.1 (0.742, n=2)
3 0.421 (0.181, n=2) 95.4 (2.20, n=2)    
4 0.245 (0.0638, n=3) 86.9 (5.93, n=3) 0.00480 (0.000138, n=2) 92.4 (14.0, n=2)
5 0.196 (0.0375, n=3) 91.3 (6.90, n=3)    
266 0.865 (0.328, n=2) 63.4 (1.31, n=2) 0.016 17.1
267 0.867 62.3 0.00901 16.5
272 0.651 (0.0427, n=2) 66.5 (0.741, n=2) ＞12.0 ND
298 1.03 57.3    
          
300 0.405 85.6 0.0054 38.4
301 0.435 (0.0848, n=3) 91.4 (3.63, n=3) 0.00267 93.7
302 0.268 98.6 0.00219 98.4
303 0.547 (0.0998, n=2) 74.3 (2.99, n=2) 0.0179 47.7
304 0.561 77.1    
305 0.389 76.3    
306 0.378 76.1    
315 0.601 44.2 0.0199 25.4
316 0.766 (0.0469, n=2) 56.7 (3.14, n=2) 0.00608 26.1
317 0.536 53.7    
318 0.415 58.4    
288 0.666 (0.104, n=3) 66.7 (4.09, n=3) 0.00674 (0.00278, n=3) 21.3 (1.94, n=3)
319 0.657 65.7    
323 0.79 81.9    
324 0.475 84.5    
289 0.404 (0.0247, n=3) 83.7 (3.81, n=3) 0.0124 (0.00151, n=3) 51.3 (6.05, n=3)
325 0.414 97.9    
326 0.663 61.6    
327 0.287 75.6 0.00379 41.6
328 0.481 66.3    
329 0.343 83.6 0.00473 63.4
330 1.05 (0.275, n=2) 47.8 (1.16, n=2) ＞10.9 ND
331 0.375 (0.0274, n=4) 80.9 (2.54, n=4) 0.0128 44.3
332 0.453 (0.0479, n=4) 81.5 (4.65, n=4) 0.0171 45.6
333 0.442 (0.00535, n=2) 83.4 (0.439, n=2) 0.0548 58.2
334 0.432 70.2 ＞10.3 ND
335 0.285 89.3 0.00531 73
336 0.377 90.2 0.00778 82.5
290 0.466 (0.0664, n=9) 66.2 (3.12, n=9) 0.0238 (0.00530, n=4) 20.0 (1.15, n=4)
337 0.322 59.5 0.0174 34.1
338     0.0189 47
339 0.326 (0.0357, n=3) 74.1 (7.97, n=3) 0.0107 (0.00238, n=2) 44.0 (2.40, n=2)
340 0.450 (0.0182, n=5) 67.4 (5.12, n=5) 0.0107 (0.00711, n=4) 20.1 (2.31, n=4)
341 0.496 78.9 0.0188 21.9
342 0.414 77.2 0.035 20.7
343 0.522 74.9 0.0455 41.4
344 0.423 85.8 0.0343 46
345 0.684 62 0.00308 (0.000666, n=2) 74.7 (2.86, n=2)
346 0.737 (0.201, n=3) 56.6 (3.94, n=3) 0.00325 (0.00105, n=3) 19.3 (0.767, n=3)
347 0.759 46.9 0.00542 (0.00152, n=2) 24.6 (2.81, n=2)
348 0.66 47.7 0.00346 (n=1/2) 19.8
349 0.464 (0.0290, n=4) 64.5 (1.68, n=4) 0.0151 (0.00111, n=2) 18.4 (0.337, n=2)
350 0.589 64.1 0.0108 21.8
351 0.563 66.5 0.0196 23.5
352 0.552 (0.0267, n=2) 63.5 (1.51, n=2) 0.00421 (n=1/2) 17.4
353 1.96 63.1 0.559 (0.108, n=2) 23.0 (0.408, n=2)
291 0.466 (0.0476, n=6) 65.0 (2.15, n=6) ＞10.0 (n=1/4) ND
354 0.967 53.3 0.255 (n=1/2) 22.7
355 1.76 50.6 0.363 18.3
356     ＞10.5 ND
357     0.118 18.2
358 0.414 (0.00356, n=2) 72.3 (1.27, n=2) 0.00938 (0.00413, n=3) 21.4 (2.47, n=3)
359 0.496 69.7 0.0841 28.4
360     0.0395 25.8
361     0.269 (n=1/2) 20.2
362     ＞11.0 ND
363 0.943 69.6 0.135 22.1
364     ＞12.0 ND
292 0.429 (0.0190, n=4) 71.5 (3.33, n=4) 0.00774 (0.00199, n=4) 29.0 (3.96, n=4)
293 0.368 (0.0304, n=4) 70.6 (0.715, n=4) 0.00719 (0.00168, n=4) 29.5 (6.23, n=4)
365 0.464 (0.0178, n=3) 66.9 (1.35, n=3) 0.00703 (0.00233, n=4) 20.8 (1.78, n=4)
366 0.409 (0.0308, n=3) 67.6 (3.55, n=3) 0.00557 (0.00363, n=2) 21.2 (0.163, n=2)
367 0.289 89.7 0.00666 (0.00118, n=2) 70.6 (8.61, n=2)
368 0.495 68.9 0.0479 (0.0205, n=2) 21.3 (4.03, n=2)
369 0.381 58.8 0.0414 (n=1/2) 19.9
370 0.428 63.7 0.00990 (0.00149, n=2) 23.0 (0.470, n=2)
371 0.27 62.5 0.0142 (0.00333, n=2) 21.7 (0.711, n=2)
372 0.379 69.1 0.00981 (0.00630, n=2) 32.9 (1.65, n=2)
373 0.336 65.6 0.00954 (0.00348, n=2) 22.9 (5.88, n=2)
374 0.345 67.1 0.0218 34.7
375 0.419 70.4 0.0114 24.2
376 0.326 72.6 0.0123 25.6
377 0.356 68.4 0.00532 16.7
378 0.359 68.6 ＞10.2 ND
379 0.239 71 0.0181 31.9
380 0.188 66.8 0.0137 35
381 0.273 73.6 0.0155 25.8
比較例 泰帕肽 0.442 (se=0.0311, n=9) 62.9 (se=1.28, n=9) ＞10.5 (n=1/5) ND
實例 hGLP1R B- 抑制蛋白2 Rel EC 50uM (SEM, n) hGLP1R B- 抑制蛋白2 最高% (SEM, n)
   0.00274 (0.000359, n=42) 104 (3.45, n=42)
1 0.005 105
2 0.00882 (0.00269, n=2) 96.1 (0.742, n=2)
3    
4 0.00480 (0.000138, n=2) 92.4 (14.0, n=2)
266 0.016 17.1
267 0.00901 16.5
272 ＞12.0 ND
300 0.0054 38.4
301 0.00267 93.7
302 0.00219 98.4
303 0.0179 47.7
315 0.0199 25.4
316 0.00608 26.1
288 0.00674 (0.00278, n=3) 21.3 (1.94, n=3)
289 0.0124 (0.00151, n=3) 51.3 (6.05, n=3)
327 0.00379 41.6
      
329 0.00473 63.4
330 ＞10.9 ND
331 0.0128 44.3
332 0.0171 45.6
333 0.0548 58.2
334 ＞10.3 ND
335 0.00531 73
336 0.00778 82.5
290 0.0238 (0.00530, n=4) 20.0 (1.15, n=4)
337 0.0174 34.1
338 0.0189 47
339 0.0107 (0.00238, n=2) 44.0 (2.40, n=2)
340 0.0107 (0.00711, n=4) 20.1 (2.31, n=4)
341 0.0188 21.9
342 0.035 20.7
343 0.0455 41.4
344 0.0343 46
345 0.00308 (0.000666, n=2) 74.7 (2.86, n=2)
346 0.00325 (0.00105, n=3) 19.3 (0.767, n=3)
347 0.00542 (0.00152, n=2) 24.6 (2.81, n=2)
348 0.00346 (n=1/2) 19.8
349 0.0151 (0.00111, n=2) 18.4 (0.337, n=2)
350 0.0108 21.8
351 0.0196 23.5
352 0.00421 (n=1/2) 17.4
353 0.559 (0.108, n=2) 23.0 (0.408, n=2)
291 ＞10.0 (n=1/4) ND
354 0.255 (n=1/2) 22.7
355 0.363 18.3
356 ＞10.5 ND
357 0.118 18.2
358 0.00938 (0.00413, n=3) 21.4 (2.47, n=3)
359 0.0841 28.4
360 0.0395 25.8
361 0.269 (n=1/2) 20.2
362 ＞11.0 ND
363 0.135 22.1
364 ＞12.0 ND
292 0.00774 (0.00199, n=4) 29.0 (3.96, n=4)
293 0.00719 (0.00168, n=4) 29.5 (6.23, n=4)
365 0.00703 (0.00233, n=4) 20.8 (1.78, n=4)
366 0.00557 (0.00363, n=2) 21.2 (0.163, n=2)
367 0.00666 (0.00118, n=2) 70.6 (8.61, n=2)
368 0.0479 (0.0205, n=2) 21.3 (4.03, n=2)
369 0.0414 (n=1/2) 19.9
370 0.00990 (0.00149, n=2) 23.0 (0.470, n=2)
371 0.0142 (0.00333, n=2) 21.7 (0.711, n=2)
372 0.00981 (0.00630, n=2) 32.9 (1.65, n=2)
373 0.00954 (0.00348, n=2) 22.9 (5.88, n=2)
374 0.0218 34.7
375 0.0114 24.2
376 0.0123 25.6
377 0.00532 16.7
378 ＞10.2 ND
379 0.0181 31.9
380 0.0137 35
381 0.0155 25.8
經口投與之組合物將肽溶解於Tris緩衝液(pH 8.0，50 mM)中。滲透增強劑(「PE」)如下製備：將C10溶解於Tris緩衝液(pH 8.0，50 mM)中，將LC、DPC、C12-麥芽糖苷及鼠李糖脂各溶解於磷酸鹽緩衝鹽水(「PBS」)(1X，pH 7.2)中。將肽、PE及蛋白酶抑制劑之溶液混合，以使肽達到300 uM之最終濃度、PE達到100 mM (5% w/v，對於鼠李糖脂)，且蛋白酶抑制劑達到1% (v/v)。
肽於含有及不含肽酶抑制劑的1% (v/v)大鼠小腸液或50% (v/v)豬小腸液中、在37℃下培育。在不同時間點，取出樣品，隨後用含1% TFA之50% ACN/水淬滅以終止酶活性。在不同時間點藉由配備有紫外線(UV)偵測器的高效液相層析(HPLC)或LC-MS/MS分析完整肽且與酶溶液混合之前相對於肽之量標準化。使用實例2之肽及實例4之肽的研究報導於 表 15中。 表 15.
    完整肽%    
重組蛋白酶抑制劑(濃度) 小腸液 0分鐘 15分鐘 30分鐘 60分鐘
rSBTI (5 mg/mL) + 肽(實例4) 50% v/v pig 100.00 96.96 96.28 88.57
肽實例4 (無PI；對照) 50% v/v pig 100.00 72.52 41.44 18.98
rSBTI (5 mg/mL) + 肽實例2 50% v/v pig 100.00 103.02 112.69 87.33
肽實例2 (無PI；對照) 50% v/v pig 100.00 2.42 1.90 3.09
rSBTCI (0.5 mg/mL) + 肽實例2 50% v/v pig 100.00 131.71 126.53 123.70
表15結果證明可以使用PE而不使用PI製備實例4之肽的口服調配組合物。
口服調配物組成本發明之肽之調配物組成之實例由表16提供。本發明之肽的調配物組成決不限於所提供之實例。 表 16
調配物 調配物組成 濃度
  肽(實例1；或實例4或實例3) 2.4 mg/mL
1 C10 250 mM
  SBTI 75 mg/mL
  肽(實例1) 2.4 mg/mL
2 LC 500 mM
  檸檬酸 500 mM
  肽(實例1) 2.4 mg/mL
3 NaTDC 250 mM
  SBTI 75 mg/mL
  肽(實例1、實例2或實例4) 2.4 mg/mL
4 C10 250 mM
  SBTI 12 mg/mL
  肽(實例1或實例2) 2.4 mg/mL
5 C10 125 mM
  SBTI 12 mg/mL
  肽(實例1) 2.4 mg/mL
6 C10 125 mM
  SBTI 24 mg/mL
  肽(實例4) 2.4 mg/mL
7 C10 250 mM
  SFTI 12 mg/mL
評估調配物組成對使用液體調配物、經由空腸內(IJ)投藥之大鼠中之肽暴露量的影響。為了製備供大鼠IJ投藥用的液體調配物，將肽、C10或NaTDC及SBTI溶解於50 mM Tris緩衝液pH 8.0中且混合以獲得最終所需濃度。對於LC/檸檬酸調配物而言，將LC及檸檬酸溶解於水中且與溶解於Tris緩衝液中的肽混合。表16中所提供的調配組合物可以作為口服組合物投與。
腸溶性膠囊本發明之某些肽可能需要腸溶性膠囊組合物且可使用例如表17中闡述的方法製備。腸溶性組合物可藉由將各成分摻混在一起且將摻混物填充於腸溶性膠囊中來製備。
藉由將所述量之一半的癸酸鈉添加至研缽中來製備表17之腸溶性組合物。SBTI (對於實例382-385)或SFTI (對於實例386及387)及肽(實例1至4之肽)，如表17中所示。添加剩餘一半的癸酸鈉。使用研杵及刮刀將混合物輕緩地摻混在一起。必要時，使用研杵進行額外的混合，得到均勻摻混物。可以人工方式藉由個別地稱取所需量之摻混物、填充於膠囊中且用膠囊帽將膠囊體可靠地封閉來填充膠囊。
使用已知方法完成單一膠囊之溶出測試。本發明之肽可以調配為腸溶性口服組合物。
肽組分  
腸溶實例382 腸溶實例383 腸溶實例384 腸溶實例385 腸溶實例386 腸溶實例387
實例2 12.50 12.50
實例4 12.50 12.50
實例1 12.50
實例3 12.50
癸酸鈉(C10) 250.00 250.00 250.00 250.00 250.00 250.00
SBTI 62.50 62.50 62.50 62.50
SFTI 62.50 62.50
總膠囊填充重量 325.00 325.00 325.00 325.00 325.00 325.00
膠囊尺寸 00 型 00 型 00 型 00 型 00 型 00 型
表 17 ： 用於調配物之個別腸溶性膠囊之組成胺基酸序列 SEQ ID NO:1 GIP (人類) YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ SEQ ID NO:2 GLP-1 (7-36) (人類) HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH 2SEQ ID NO:3 R 1X 1X 2X 3GT X 6TSD X 10X 11X 12X 13X 14D X 16X 17AX 19X 20X 21X 22X 23X 24X 25X 26X 27X 28X 29X 30X 31SEQ ID NO:4 PX 32X 33X 34-R 2SEQ ID NO:5 PX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39-R 2SEQ ID NO:6 PX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39X 40-R 2SEQ ID NO:7 K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H] X 32X 33X 34-R 2SEQ ID NO:8 K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H] X 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39-R 2SEQ ID NO:9 K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) q-CO 2H] X 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39X 40-R 2SEQ ID NO:10 實例 1Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu) -YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2SEQ ID NO:11 實例 2Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu) -YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2SEQ ID NO:12 實例 3Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu) -YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2SEQ ID NO:13 實例 4Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI -(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2SEQ ID NO:14 實例 5Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)AQ-Aib-EFI -(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2SEQ ID NO:297 PSSG-R 2SEQ ID NO:298 PSSGAPPPS-R 2SEQ ID NO:299 PSSG SEQ ID NO:300 PSSG-NH 2SEQ ID NO:301 PSSGAPPPS SEQ ID NO:302 PSSGAPPPS-NH 2 

          <![CDATA[<110>  美商美國禮來大藥廠(Eli Lilly and Company)]]>
          <![CDATA[<120>  GIP/GLP1共促效劑化合物]]>
          <![CDATA[<130>  TW 108125887]]>
                 TW 110125507
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          <![CDATA[<400>  1]]>
          Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 
                  35                  40          
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (30)..(30)]]>
          <![CDATA[<223>  醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；式I]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  位置1之Xaa選自由Y、H、D-Tyr、F、desH及desY組成之群，]]>
                 或位置1之Xaa及位置2之Xaa組合而形成desH-psi[NHCO]-Aib
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  位置1之Xaa的N末端經R1修飾，其中該修飾選自由以下組成之群：]]>
                 Ac及不存在。
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  位置2之Xaa選自由Aib、α-MeP、A、P及D-Ala組成之群，]]>
                 或位置1之Xaa與位置2之Xaa組合而形成desH-psi[NHCO]-Aib
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  位置3之Xaa係選自E、N、Aad及cTA之群]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  位置6之Xaa選自由以下組成之群：F、α-MeF及α-MeF(2F)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(10)]]>
          <![CDATA[<223>  位置10之Xaa選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、]]>
                 α-MeF、α-MeF(2F)、I、α-MeY、Q、D-His、D-Tyr、cTA及K
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(10)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置10之Xaa為K時，則K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(31)]]>
          <![CDATA[<223>  ]]>當位置10、12、13、14、16、17、19、20、21、23、24、26、27、28、29、30或31
                 之Xaa為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H時，
                 q為14、15、16、17、18、19或20。
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (11)..(11)]]>
          <![CDATA[<223>  位置11之Xaa選自由以下組成之群：S、α-MeS，或D-Ser]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (12)..(12)]]>
          <![CDATA[<223>  位置12之Xaa選自由以下組成之群：I、S、D-Ile及K]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (12)..(12)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置12之Xaa為K時，則K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (13)..(13)]]>
          <![CDATA[<223>  位置13之Xaa選自由以下組成之群：Nle、Aib、L、α-MeL，及K]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (13)..(13)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置13之Xaa為K時，則K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (14)..(14)]]>
          <![CDATA[<223>  位置14之Xaa選自由L及K組成之群，其中K與C16-C22脂肪酸結合，]]>
                 其中該脂肪酸視情況與該K經由連接子結合
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (16)..(16)]]>
          <![CDATA[<223>  位置16之Xaa選自由以下組成之群：E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、α-MeK、R及K]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_R]]>ES
          <![CDATA[<222>  (16)..(16)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置16之Xaa為K時，則K視情況藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (17)..(17)]]>
          <![CDATA[<223>  位置17之Xaa選自由以下組成之群：K、Q、I，及與C16-C22脂肪酸結合的胺基酸，]]>
                 其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (19)..(19)]]>
          <![CDATA[<223>  位置19之Xaa選自由以下組成之群：Q、A及K]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (19)..(19)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置19之Xaa為K時，則K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  位置20之Xaa選自由以下組成之群：Aib、Q、H、R、K，及α-MeK]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置20之Xaa為K時，則K視情況藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (21)..(21)]]>
          <![CDATA[<223>  位置21之Xaa係選自由H、Aad、D、Aib、T、A、E、I及K組成之群]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (21)..(21)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置21之Xaa為K時，則K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (22)..(22)]]>
          <![CDATA[<223>  位置22之Xaa係選自由F及α-MeF組成之群]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (23)..(23)]]>
          <![CDATA[<223>  位置23之Xaa選自由以下組成之群：I、L、A、G、F、H、E、V及K]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (23)..(23)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置23之Xaa為K時，則K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (24)..(24)]]>
          <![CDATA[<223>  位置24之Xaa選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、P及K]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (24)..(24)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置24之Xaa為K時，則K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (25)..(25)]]>
          <![CDATA[<223>  位置25之Xaa選自由Y或α-MeY組成之群]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (26)..(26)]]>
          <![CDATA[<223>  位置26之Xaa選自由L、α-MeL及K組成之群]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (26)..(26)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置26之Xaa為K時，則K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (27)..(27)]]>
          <![CDATA[<223>  位置27之Xaa選自由L、I及K組成之群]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (27)..(27)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置27之Xaa為K時，則K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (28)..(28)]]>
          <![CDATA[<223>  位置28之Xaa選自由以下組成之群：E、A、S、D-Glu及K]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (28)..(28)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置28之Xaa為K時，則K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (29)..(29)]]>
          <![CDATA[<223>  位置29之Xaa選自由以下組成之群：Aib、G、A及K]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (29)..(29)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置29之Xaa為K時，則K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (30)..(30)]]>
          <![CDATA[<223>  位置30之Xaa選自由以下組成之群：C、G、G-R2及K，其中R2為C末端基團修飾，]]>
                 其中該修飾為NH2或不存在，其中若X30為G-R2，則X31不存在。
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (30)..(30)]]>
          <![CDATA[<223>  當位置30之Xaa為K時，則K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (31)..(31)]]>
          <![CDATA[<223>  位置31之Xaa不存在或選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID: 6、]]>
                 SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (31)..(31)]]>
          <![CDATA[<223>  其中X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、]]>
                 X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39及X40
                 中不超過一者可為含有脂肪酸的取代基
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (31)..(31)]]>
          <![CDATA[<223>  其中X30、X34、X39及X40中不超過一者可為C]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (31)..(31)]]>
          <![CDATA[<223>  其中若X30、X34、X39及X40中之一者為C，則X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、]]>
                 X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39及X40
                 中無一者為含有脂肪酸的取代基
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (31)..(31)]]>
          <![CDATA[<223>  位置31之Xaa經R2修飾，其中該修飾為NH2以形成C末端醯胺，或不存在]]>
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          Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa 
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          Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
                      20                  25                  30      
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          Pro Xaa Xaa Xaa 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
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          Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
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                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
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                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
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          Lys Xaa Xaa Xaa 
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          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
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          <![CDATA[<223>  位置3之Xaa為S或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  位置4之Xaa為G、C或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  位置5之Xaa為A或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  位置6之Xaa為P或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  位置7之Xaa為P或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  位置8之Xaa為P或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  位置9之Xaa為C、S或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  位置9之Xaa的C末端基團經R2修飾，其中該修飾為NH2以形成C末端醯胺，或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；SEQ ID NO: 9為K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)]]>
                 2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39X40
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1]]>)
          <![CDATA[<223>  其中q選自由以下組成之群：14、15、16、17、18、19及2]]>0
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  位置2之Xaa為S或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  位置3之Xaa為S或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  位置4之Xaa為G、C或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  位置5之Xaa為A或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  位置6之Xaa為P或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  位置7之Xaa為P或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  位置8之Xaa為P或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  位置9之Xaa為C、S或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(10)]]>
          <![CDATA[<223>  位置10之Xaa為C或K，其中K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(10)]]>
          <![CDATA[<223>  位置10之Xaa的C末端基團經R2修飾，其中該修飾為NH2以形成C末端醯胺，或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  位置2之Xaa為Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  位置6之Xaa為α-MeF(2F)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MIS]]>C_FEATURE
          <![CDATA[<222>  ]]>(13)..(13)
          <![CDATA[<223>  位置13之Xaa為α-MeL]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (17)..(17)]]>
          <![CDATA[<223>  位置17之K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  位置20之Xaa為Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (24)..(24)]]>
          <![CDATA[<223>  位置24之Xaa為D-Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (39)..(39)]]>
          <![CDATA[<223>  位置39之絲胺酸發生醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ala Gln Xaa Glu Phe Ile Xaa Tyr Leu Ile Glu Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  位置2之Xaa為Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  位置6之Xaa為α-MeF(2F)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (13)..(13)]]>
          <![CDATA[<223>  位置13之Xaa為α-MeL]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (16)..(16)]]>
          <![CDATA[<223>  位置16之Xaa為Orn]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (17)..(17)]]>
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                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  位置20之Xaa為Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (24)..(24)]]>
          <![CDATA[<223>  位置24之Xaa為D-Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (39)..(39)]]>
          <![CDATA[<223>  位置39之絲胺酸發生醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ala Gln Xaa Glu Phe Ile Xaa Tyr Leu Ile Glu Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  位置6之Xaa為α-MeF(2F)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (13)..(13)]]>
          <![CDATA[<223>  位置13之Xaa為α-MeL]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (16)..(16)]]>
          <![CDATA[<223>  位置16之Xaa為Orn]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (17)..(17)]]>
          <![CDATA[<223>  位置17之K藉由K側鏈之ε-胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  位置20之Xaa為Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223>  位置24之Xaa為D-Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (39)..(39)]]>
          <![CDATA[<223> ]]> 位置39之絲胺酸發生醯胺化
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa 
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          Lys Ala Gln Xaa Glu Phe Ile Xaa Tyr Leu Ile Glu Gly Gly Pro Ser 
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          Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 
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          Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Xaa Ile Glu Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
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          Lys Ala Gln Xaa Ala Xaa Ile Glu Tyr Leu Ile Glu Gly Gly Pro Ser 
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          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
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          Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Ile Glu Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
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          Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Ile Glu Gly Gly Pro Ser 
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          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
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          Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Ile Glu Gly Gly 
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          Lys Ala Gln Xaa Glu Phe Ile Glu Tyr Leu Ile Glu Gly Gly 
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                      20                  25                  30  
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                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
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          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
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          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
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          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
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          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
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          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
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          Lys Ala Gln His Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Ile Glu Gly Gly Pro Ser 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Lys Ala Gln Gln Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Ile Glu Gly Gly Pro Ser 
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          Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Glu 
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          Gln Ala Gln Xaa Glu Phe Ile Xaa Xaa Leu Ile Glu Gly Gly Pro Ser 
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          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
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          Lys Ala Gln Xaa Glu Phe Ile Xaa Xaa Leu Ile Glu Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
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          Gln Ala Gln Xaa Glu Phe Ile Xaa Xaa Leu Ile Glu Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 
                  35                  40  
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          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  C末端Gly經R2修飾以提供PSSG-R2，其中該修飾為NH2或不存在。]]>
          <![CDATA[<400>  297]]>
          Pro Ser Ser Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  298]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  C末端Ser經R2修飾以提供PSSGAPPPS-R2，其中該修飾為NH2或不存在。]]>
          <![CDATA[<400>  298]]>
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          <![CDATA[<210>  299]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  299]]>
          Pro Ser Ser Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  300]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  300]]>
          Pro Ser Ser Gly 
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          <![CDATA[<210>  301]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  301]]>
          Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
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          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構]]>築體
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223>  位置9之Ser發生醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  302]]>
          Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (17)..(17)]]>
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                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  位置20之Xaa為Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (39)..(39)]]>
          <![CDATA[<223>  位置39之Ser發生醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  303]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (13)..(13)]]>
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          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (17)..(17)]]>
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                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
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                      20                  25                  30          
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                  35                  
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                 結合而經化學修飾
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          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
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          <![CDATA[<22]]>0>]]&gt;
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          <br/>
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt;  MOD_RES]]&gt;
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          <![CDATA[<223>  位置1之Xaa為D-Tyr]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  位置2之Xaa為Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (13)..(13)]]>
          <![CDATA[<223>  位置13之Xaa為α-甲基-Leu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (17)..(17)]]>
          <![CDATA[<223>  位置17之Lys藉由Lys側鏈之ε胺基與]]>
                 (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H
                 結合而經化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  位置20之Xaa為Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (25)..(25)]]>
          <![CDATA[<223>  位置25之Xaa為α-甲基-Tyr]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (39)..(39)]]>
          <![CDATA[<223>  位置39之Ser發生醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  396]]>
          Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Xaa Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35
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Claims (11)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係SEQ ID NO：308或SEQ ID NO：392。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO：308。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO：392。
  4. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  5. 如請求項4之醫藥組合物，其中該組合物係用於以皮下注射投與。
  6. 如請求項4之醫藥組合物，其中該組合物係用於以口服投與。
  7. 一種如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項4至6中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製造治療選自由以下組成之群之病狀的藥劑：2型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肝炎(NASH)、血脂異常及代謝症候群。
  8. 如請求項7之用途，其中該病狀為2型糖尿病。
  9. 如請求項7之用途，其中該病狀為肥胖症。
  10. 一種如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項4至6中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造提供治療性體重減輕之藥劑。
  11. 一種具有SEQ ID NO：308之胺基酸序列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造治療2型糖尿病或肥胖症之藥劑。
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