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TWI856115B - 惡性腫瘤之治療方法 - Google Patents

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TWI856115B
TWI856115B TW109120904A TW109120904A TWI856115B TW I856115 B TWI856115 B TW I856115B TW 109120904 A TW109120904 A TW 109120904A TW 109120904 A TW109120904 A TW 109120904A TW I856115 B TWI856115 B TW I856115B
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day
cancer
compound
salt
phenyl
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TW109120904A
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木場一雄
下村俊泰
Original Assignee
日商大鵬藥品工業股份有限公司
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Abstract

一種用於治療人類患者之惡性腫瘤的方法，包含對需要該治療之患者依據投予時程來投予反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]

Description

惡性腫瘤之治療方法
[關聯申請案的相互參照]
本申請案主張基於在2019年6月21日申請的日本國專利申請案第2019-115496號說明書(其揭示內容整體係藉由參照而援用於本說明書中)之優先權。
本發明係有關於一種惡性腫瘤之治療方法，其係藉由具有AKT抑制活性且顯示抗腫瘤活性之咪唑并
Figure 109120904-A0305-02-0003-6
化合物。
AKT為作用於接受受體型酪胺酸激酶訊息而活化之磷脂酸肌醇3磷酸激酶(PI3激酶)之下游的絲胺酸蘇胺酸激酶。有報告指出，AKT之功能對腫瘤形成而言扮演重要的角色，其為細胞增殖、細胞凋亡抵抗性、血管新生、轉移及浸潤，進一步為糖代謝、脂質代謝等(非專利文獻1)。亦有報告指出，AKT在許多癌症(腎細胞癌、胃癌、乳癌、肺癌、大腸癌、胰臟癌、卵巢癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤、淋巴癌、白血病、頭頸部癌、黑色素瘤等)中高頻率活化或者是高表現，且在一部分的癌症中基因擴增或活性型突變(非專利文獻2)。
已知咪唑并
Figure 109120904-A0305-02-0003-7
化合物反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
Figure 109120904-A0305-02-0003-8
-2-基)苯基)環丁醇(以下亦稱為「化合物1」。)或其鹽為非常強力且選擇性高的口服異位型AKT抑制劑(專利文獻1)。
已有進行一些AKT抑制劑之醫藥品開發，然而經核准為醫藥品的化合物在此時點並沒有。其理由在於，因為在至今的臨床試驗中已有確認到皮疹、搔癢、高血糖及口內炎之3級以上的副作用，且在其他主要的副作用上，還 會產生下痢、噁心、嘔吐、疲勞、食慾減退及皮膚乾燥。又，潛在的風險有胃腸障礙、代謝障礙及皮膚障礙(非專利文獻3、4)。
關於以減輕AKT抑制劑之副作用為目的之投予時程的探討，已有報告指出針對AZD5363之包含規定停藥期間的投予方法。在此報告中，AZD5363係分別針對下述來決定推薦用量((Recommend dose(RD))：依據令每1進程(course)為7日且1日2次、連續7日來合計投予14次的時程，依據令每1進程為7日且1日2次、連續2日來合計投予4次之後設定有5日規定停藥期間的時程，依據令每1進程為7日且1日2次、連續4日來合計投予8次之後設定有3日規定停藥期間的時程(非專利文獻5)。
以競爭抑制型來作用之AZD5363在人類中的半衰期為大約6小時。另一方面，不同抑制形式的異位型化合物1在小鼠中的半衰期為約2.3小時，但是在人類中的藥物動力學尚不明瞭(非專利文獻6)。在探討化合物1在人類中的最適當投予時程時，非臨床特性在人類中並非一定可以適用，即使標的酵素相同，其藥物動力學特性也有可能大幅不同。因此，例如，即使是如同AZD5363的AKT抑制劑，也不一定可以直接參考。
據上述，強烈期望供用於惡性腫瘤治療且使用在顯示優異抗腫瘤效果的同時亦可抑制副作用表現之AKT抑制劑的治療法。
已知關於將化合物1或其鹽之7日連續投予與化合物2或其鹽併用投予(專利文獻3)。但是未有揭示關於將化合物1或其鹽之4日投予之後有3日規定停藥的投予與化合物2或其鹽之21日連續投予併用。
先前技術文獻
專利文獻
專利文獻1：國際公開第2012/137870號
專利文獻2：國際公開第2013/108809號
專利文獻3：美國公開20190350932號
非專利文獻
非專利文獻1：Cell 2007; 129, p1261-1274
非專利文獻2：Ann Oncol 2010; 21:p683-691
非專利文獻3：J Clin Oncol. 2011; 29:4688-4695.
非專利文獻4：Cancer Res.2013; 73(Suppl 8):Abstract LB-197.
非專利文獻5：Clin Cancer Res 2018, May1, 24(9):2050-2059, (doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-2260)
非專利文獻6：學會「EORTC-NCI-AACR 2017」之海報發表資料"Characterization of TAS-117, a novel, highly potent and selective inhibitor of AKT”
本發明之課題為提供一種可降低副作用的惡性腫瘤治療方法，其係透過具有AKT抑制作用之咪唑并
Figure 109120904-A0305-02-0005-9
化合物。
本發明人發現到，將具有非常強力且選擇性高之AKT抑制作用的化合物1或其鹽，以特定投予方法來投予時，在減輕副作用的同時，可進行有效性的高惡性腫瘤治療。
亦即，本發明提供以下發明[1]~[58]：
[1]一種用於治療人類患者之惡性腫瘤的方法，包含對需要該治療之患者依據投予時程來投予反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
Figure 109120904-A0305-02-0005-10
-2-基)苯基)環丁醇)(化合物1)或其鹽，且投予時程包含：將前述化合物1或其鹽，以化合物1之量計，使用4mg/身體/日~160mg/身體/日之用量，且令每1進程為7日，並在連續投予4日後設定3日的規定停藥期間者。
[2]一種人類患者之惡性腫瘤的治療劑，包含化合物1或其鹽，且前述化合物1或其鹽可用於對需要該治療之患者依據投予時程來投予，該投予時程包含：將前述化合物1或其鹽，以化合物1之量計，使用4mg/身體/日~160mg/身體/日之用量，且令每1進程為7日，並在連續投予4日後設定3日的規定停藥期間者。
[3]一種用於治療人類患者之惡性腫瘤的醫藥組成物，包含化合物1或其鹽，且前述化合物1或其鹽可用於對需要該治療之患者依據投予時程來投予，該投予時程包含：將前述化合物1或其鹽，以化合物1之量計，使用4mg/身體/日~160mg/身體/日之用量，且令每1進程為7日，並在連續投予4日後設定3日的規定停藥期間者。
[4]一種化合物1或其鹽用於製造人類患者之惡性腫瘤的治療劑的用途，前述化合物1或其鹽可用於對需要該治療之患者依據投予時程來投予，該投予時程包含：將前述化合物1或其鹽，以化合物1之量計，使用4mg/身體/日~160mg/身體/日之用量，且令每1進程為7日，並在連續投予4日後設定3日的規定停藥期間者。
[5]一種化合物或其鹽，為化合物1或其鹽，用以使用於人類患者之惡性腫瘤之治療中，且前述化合物1或其鹽可用於對需要該治療之患者依據投予時程來投予，該投予時程包含：將前述化合物1或其鹽，以化合物1之量計，使用4mg/身體/日~160mg/身體/日之用量，且令每1進程為7日，並在連續投予4日後設定3日的規定停藥期間者。
[6]一種化合物1或其鹽用於治療人類患者之惡性腫瘤的用途，前述化合物1或其鹽可用於對需要該治療之患者依據投予時程來投予，該投予時程包含：將前述化合物1或其鹽，以化合物1之量計，使用4mg/身體/日~160mg/身體/日之用量，且令每1進程為7日，並在連續投予4日後設定3日的規定停藥期間 者。
[7]一種用於治療人類患者之惡性腫瘤的套組，包含化合物1或其鹽，且前述化合物1或其鹽可用於對需要該治療之患者依據投予時程來投予，該投予時程包含：將前述化合物1或其鹽，以化合物1之量計，使用4mg/身體/日~160mg/身體/日之用量，且令每1進程為7日，並在連續投予4日後設定3日的規定停藥期間者。
[8]如[1]~[7]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽或套組，化合物1或其鹽可單獨投予。
[9]如[1]~[8]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽或套組，在投予日中，可將化合物1或其鹽以1日1次來投予。
[10]如[1]~[9]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽或套組，在前述投予時程中令每1進程為7日，且在3進程21日內，從第1日至第4日、從第8日至第11日、以及從第15日至第18日之各4日內分別連續投予化合物1或其鹽，並且，從第5日至第7日、從第12日至第14日、以及從第19日至第21日進行規定停藥。
[11]如[1]~[10]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽或套組，前述化合物1或其鹽之用量為4mg/身體/日~44mg/身體/日。
[12]如[1]~[11]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽或套組，前述化合物1或其鹽之用量為16mg/身體/日~32mg/身體/日。
[13]如[1]~[12]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽或套組，前述化合物1或其鹽之用量為24mg/身體/日。
[14]如[1]~[13]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用 途、化合物或是其鹽或套組，前述惡性腫瘤為肺癌、乳癌、腎癌、肉瘤、造血器官腫瘤、中樞神經系統腫瘤、肝臟癌、卵巢癌、胃癌、橫紋肌肉瘤、子宮內膜癌、尿路癌、前列腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、皮膚癌或膽道癌。
[15]如[1]~[14]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽或套組，前述惡性腫瘤為肺癌、子宮內膜癌、尿路癌、乳癌、前列腺癌、結腸直腸癌、膽道癌、卵巢癌或多發性骨髓瘤。
[16]如[1]~[15]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽或套組，前述惡性腫瘤為肺癌、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、膽囊癌或肛門癌。
[17]如[1]~[16]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽或套組，其可減輕化合物1或其鹽的副作用。
[18]如[17]所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽或套組，其可減輕的副作用為斑狀丘疹狀皮疹。
[19]如[17]所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽或套組，其可減輕的副作用為高血糖。
[20]一種如[1]所記載之方法，進一步包含將(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物2)或其鹽依據投予時程來投予者，且投予時程包含透過連續投予7日化合物2或其鹽來併用投予者。
[21]如[20]所記載之方法，包含將化合物2或其鹽透過如下來併用投予者：以化合物2之量計，連續投予7日12mg/身體/日~20mg/身體/日。
[22]一種用於將化合物1或其鹽與化合物2或其鹽併用之如[2]所記載之治療劑，可將化合物2或其鹽依據投予時程來投予，且投予時程包含透過連 續投予7日化合物2或其鹽來併用投予者。
[23]如[22]所記載之治療劑，包含將化合物2或其鹽透過如下來併用投予者：以化合物2之量計，連續投予7日12mg/身體/日~20mg/身體/日。
[24]如[22]或[23]所記載之治療劑，其包含化合物2或其鹽。
[25]一種用於將化合物1或其鹽與化合物2或其鹽併用之如[3]所記載之醫藥組成物，可將化合物2或其鹽依據投予時程來投予，且投予時程包含透過連續投予7日化合物2或其鹽來併用投予者。
[26]如[25]所記載之醫藥組成物，包含將化合物2或其鹽透過如下來併用投予者：以化合物2之量計，連續投予7日12mg/身體/日~20mg/身體/日。
[27]如[25]或[26]所記載之醫藥組成物，其包含化合物2或其鹽。
[28]一種如[4]所記載之用途，前述治療劑可用以將化合物1或其鹽與化合物2或其鹽併用，且可將化合物2或其鹽依據投予時程來投予，投予時程包含透過連續投予7日化合物2或其鹽來併用投予者。
[29]如[28]所記載之用途，包含將化合物2或其鹽透過如下來併用投予者：以化合物2之量計，連續投予7日12mg/身體/日~20mg/身體/日。
[30]一種如[5]所記載之化合物或其鹽，前述化合物1或其鹽可與化合物2或其鹽併用，且可將化合物2或其鹽依據投予時程來投予，投予時程包含透過連續投予7日化合物2或其鹽來併用投予者。
[31]如[30]所記載之化合物或其鹽，包含將化合物2或其鹽透過如下來併用投予者：以化合物2之量計，連續投予7日12mg/身體/日~20mg/身體/日。
[32]一種如[6]所記載之用途，前述化合物1或其鹽可與化合物2或其鹽併用，且可將化合物2或其鹽依據投予時程來投予，投予時程包含透過連續投予7日化合物2或其鹽來併用投予者。
[33]如[32]所記載之用途，該投予時程包含將化合物2或其鹽透過 如下來併用投予者：以化合物2之量計，連續投予7日12mg/身體/日~20mg/身體/日。
[34]一種用於將化合物1或其鹽與化合物2或其鹽併用之如[7]所記載之套組，可將化合物2或其鹽依據投予時程來投予，且投予時程包含透過連續投予7日化合物2或其鹽來併用投予者。
[35]如[34]所記載之套組，包含將化合物2或其鹽透過如下來併用投予者：以化合物2之量計，連續投予7日12mg/身體/日~20mg/身體/日。
[36]如[34]或[35]所記載之套組，其包含化合物2或其鹽。
[37]一種化合物1或其鹽與化合物2或其鹽的組合，用以使用於人類患者之惡性腫瘤之治療中，且前述化合物1或其鹽及前述化合物2或其鹽可用於對需要該治療之患者依據投予時程來投予，該投予時程包含：將前述化合物1或其鹽，以化合物1之量計，使用4mg/身體/日~160mg/身體/日之用量，且令每1進程為7日，並在連續投予4日後設定3日的規定停藥期間者，以及將化合物2或其鹽透過連續投予7日來併用投予者。
[38]如[37]所記載之組合，包含將化合物2或其鹽透過如下來併用投予者：以化合物2之量計，連續投予7日12mg/身體/日~20mg/身體/日。
[39]一種化合物1或其鹽及化合物2或其鹽用於製造人類患者之惡性腫瘤的治療劑的用途，前述化合物1或其鹽及前述化合物2或其鹽可用於對需要該治療之患者依據投予時程來投予，該投予時程包含：將前述化合物1或其鹽，以化合物1之量計，使用4mg/身體/日~160mg/身體/日之用量，且令每1進程為7日，並在連續投予4日後設定3日的規定停藥期間者，以及將化合物2或其鹽透過連續投予7日來併用投予者。
[40]如[39]所記載之用途，包含將化合物2或其鹽透過如下來併用投予者：以化合物2之量計，連續投予7日12mg/身體/日~20mg/身體/日。
[41]一種化合物1或其鹽及化合物2或其鹽用於治療人類患者之惡性腫瘤的用途，前述化合物1或其鹽及前述化合物2或其鹽可用於對需要該治療之患者依據投予時程來投予，該投予時程包含：將前述化合物1或其鹽，以化合物1之量計，使用4mg/身體/日~160mg/身體/日之用量，且令每1進程為7日，並在連續投予4日後設定3日的規定停藥期間者，以及將化合物2或其鹽透過連續投予7日來併用投予者。
[42]如[41]所記載之用途，包含將化合物2或其鹽透過如下來併用投予者：以化合物2之量計，連續投予7日12mg/身體/日~20mg/身體/日。
[43]如[20]~[42]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，在投予日中，可將化合物1或其鹽以1日1次來投予。
[44]如[20]~[43]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，在前述投予時程中令每1進程為7日，且在3進程21日內，從第1日至第4日、從第8日至第11日、以及從第15日至第18日之各4日內分別連續投予化合物1或其鹽，並且，從第5日至第7日、從第12日至第14日、以及從第19日至第21日進行規定停藥。
[45]如[20]~[44]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，前述化合物1或其鹽之用量為4mg/身體/日~44mg/身體/日。
[46]如[20]~[45]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，前述化合物1或其鹽之用量為16mg/身體/日~32mg/身體/日。
[47]如[20]~[46]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，前述化合物1或其鹽之用量為24mg/身體/日。
[48]如[20]~[47]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，前述惡性腫瘤為固體癌。
[49]如[20]~[48]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，前述惡性腫瘤為肺癌、乳癌、腎癌、肉瘤、中樞神經系統腫瘤、肝臟癌、卵巢癌、胃癌、橫紋肌肉瘤、子宮內膜癌、尿路癌、前列腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、皮膚癌或膽道癌。
[50]如[20]~[49]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，前述惡性腫瘤為肺癌、子宮內膜癌、尿路癌、乳癌、前列腺癌、結腸直腸癌、膽道癌或卵巢癌。
[51]如[20]~[50]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，前述惡性腫瘤為肺癌、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、膽囊癌或肛門癌。
[52]如[20]~[51]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，其可減輕化合物1或其鹽的副作用。
[53]如[52]所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，其可減輕的副作用為斑狀丘疹狀皮疹。
[54]如[52]所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，其可減輕的副作用為高血糖。
[55]如[20]~[54]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，該惡性腫瘤為無標準治療選項之已確認纖維母細胞生長因子(FGF)、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、PTEN、PIK3CA或AKT基因異常陽性的固體癌。
[56]如請求項[55]所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，該惡性腫瘤為已確認FGFR基因異常陽性的固體癌。
[57]如請求項[55]或[56]所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，該惡性腫瘤為已確認FGFR1基因擴增陽性的非小細胞肺癌。
[58]如請求項[55]~[57]中任1項所記載之方法、治療劑、醫藥組成物、用途、化合物或是其鹽、組合或套組，該惡性腫瘤為已確認FGFR1基因擴增陽性的肺扁平上皮癌。
根據本發明之方法，可以進行可降低副作用且展現優異抗腫瘤效果之惡性腫瘤的治療。
[圖1]顯示實施例1的試驗結果。
[圖2]顯示實施例2的試驗結果。
[圖3]顯示實施例4中化合物1之藥物動力學。
[圖4]以從基線開始的變化率顯示實施例5中對各患者之抗腫瘤效果。
於本發明中，作為有效成分所使用之咪唑并
Figure 109120904-A0305-02-0013-11
化合物(化學名：反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
Figure 109120904-A0305-02-0013-12
-2-基)苯基)環丁醇(化合物1)以下述結構式(I)來表示。
Figure 109120904-A0305-02-0013-1
化合物1或其鹽為眾所皆知的化合物，例如可以專利文獻1(國際公開第2012/137870號)所記載的方法為準來合成。
於本發明中，所謂化合物1之鹽，為藥學上可接受之鹽的意思。
於本發明中，化合物1或其鹽可對需要惡性腫瘤治療之患者依據投予時程來投予。
本發明中所謂「投予時程」，為將藥物治療之藥劑種類、量、期間、順序等以時間排序來表示的計畫，且為表示各藥劑之投予量、投予方法、投予順序、投予日等者。規定要投予的日子、規定不要投予的日子可在藥劑投予開始前決定。又，令投予時程之1組為「進程(course)」，且以重複進程的方式持續投予。令藥劑投予與規定停藥為1進程，將重複之投予時程以2進程(重複2次1進程之投予時程)、3進程(重複3次1進程之投予時程)等來表示。
本發明中所謂「投予」表示投藥該藥劑，而所謂「停藥」表示不投予藥劑。所謂「投予日」為投予的日子，而所謂「停藥日」為不投予的日子。
在本發明中所使用的「規定停藥」或「規定停藥期間」，表示在先前所規定的投予時程中不投予藥劑者或其期間。
本發明中所謂「規定外停藥」或「規定外停藥期間」，表示雖然在先前所規定的投予藥劑日，但由於之前藥劑投予的副作用等，而不投予藥劑或是無法投予藥劑者或其等之期間。
針對本發明之投予時程，所謂「連續」，是指在前後連日投予。所謂「A日連續投予」，是指連續投予A日化合物。
於本發明中，所謂設定「在N日投予後有X日規定停藥期間」，意指從Day1至Day(N)至投予投予藥劑，且Day(N+1)~至Day(N+X)進行規定停藥者。這樣的投予方法亦稱為「N投X停投予」。例如，所謂當令每1進程為7日時之「在連續投予4日後有3日的規定停藥」，為從第1日至第4日連續投予，從第5 日至第7日之間進行規定停藥，且令下一次進程為從第8日重新開始投予者。此時即為「4投3停投予」。例如，進行3進程「在連續投予4日後有3日的規定停藥」時意指，在21日內，從第1日至第4日、從第8日至第11日、以及從第15日至第18日之各4日的各自當中連續投予化合物1或其鹽，並且，從第5日至第7日、從第12日至第14日、以及從第19日至第21日進行規定停藥。
在本發明中所使用的「不良事件」，是指在已投予藥劑之患者中產生的所有不佳或非所欲的疾病或其徵兆。無論是否與藥劑有因果關係。在本發明中所使用的「副作用」是指，無論投予量為何，對於所投予之藥劑的任何不良反應(包含臨床檢查值的異常)。換言之，針對該藥劑與不良事件之間的因果關係，是指藥劑與不良事件之間有合理的可能性，且不能否定因果關係的反應。
在本發明中所使用的「副作用的控制組」，是指所表現的副作用恢復到1級以下或基線，或者是，藉由適當的處置，即使持續投予藥劑也未觀察到更加惡化。又，在高血糖的情況下，表示恢復到1級或0級。
本發明中所謂「推薦用量」(亦稱為Recommend Dose(RD))是指，在人類臨床試驗中所決定之可在不引起不可接受的副作用下來投予，且基於安全性、有效性、藥物動力學、藥力學探討，被認為是最佳的投予量。具體來說，可舉經由日本獨立行政法人醫藥品醫療機器綜合機構(PMDA；Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)、美國食品醫藥品局(FDA；Food and Drug Administration)、歐洲醫藥品廳(EMA；European Medicines Agency)等公家機關或團體所承認/推薦/建議、且記載於添附文件/概要說明書(Interview Form)/治療準則等的投予量，較佳為PMDA、FDA或EMA中任一公家機關所承認的投予量。
在探討本發明時新瞭解到，化合物1或其鹽雖然在投予至小鼠時之血液中半衰期為約2.3小時，但在後述實施例中，投予至人類時之血液中半衰期為約49小時這般極長時間地殘留在體內。由此表示，醫藥品的特性在人類與小 鼠之間對每一種化合物有物種差異，和不同的藥物動力學特徵。又，本發明瞭解到，化合物1或其鹽在連續投予4日至7日時，化合物或其鹽未從血液中充分地代謝、排泄等，且具有蓄積性。因此，在像這樣半衰期長且具有蓄積性的醫藥品的情況下，由於在連續投予中很難預期會描繪出怎樣的藥物動力學、怎樣的副作用會如何表現，所以應當仔細思量連日投予一事。
儘管如此，在本發明中，發明人發現到，在以連日投予為基礎的投予法中，以連續7日來進行投予或以在連續投予4日後有3日的規定停藥來進行投予時，透過特定投予量之4投3停投予顯示優異的抗腫瘤效果，同時可減輕副作用。於本發明中，所謂副作用的減輕，除非另有明確表示，是指與連續投予7日比較下副作用減輕的意思。
亦即，於本發明中，化合物1或其鹽可重複投予2至4進程。在2進程的情況下，可依據如下投予時程來投予：在令每1進程為7日的2進程14日內，從第1日至第4日、以及從第8日至第11日之各4日內連續投予化合物1或其鹽，並且，從第5日至第7日、以及從第12日至第14日進行規定停藥。在3進程的情況下，可依據如下投予時程來投予：在令投予時程為每1進程7日的3進程21日內，從第1日至第4日、從第8日至第11日、以及從第15日至第18日之各4日內連續投予化合物1或其鹽，並且，從第5日至第7日、從第12日至第14日、以及從第19日至第21日進行規定停藥。在投予時程為4進程的情況下，可依據如下投予時程來投予：在令每1進程為7日的4進程28日內，從第1日至第4日、從第8日至第11日、從第15日至第18日、以及從第22日至第25日之各4日內連續投予化合物1或其鹽，並且，從第5日至第7日、從第12日至第14日、從第19日至第21日、以及從第26日至第28日進行規定停藥。較佳為可重複投予3進程更佳。
於本發明中，化合物1或其鹽的投予日之每1日人類用量，以化合物1的初次投予量而言為4mg/身體/日~160mg/身體/日，而該用量較佳為4mg/身體 /日~44mg/身體/日，更佳為16mg/身體/日~32mg/身體/日，更佳為16mg/身體/日~24mg/身體/日，最佳為24mg/身體/日。也可以將1日用量分開投予，然而較佳為在1日1次的投予(例如，7日之中連續投予4日時，在7日內連日4次投予)中，使用上述用量投予為佳。
於本發明中，化合物1或其鹽較佳為可依據令每1進程為7日並設定在連續投予4日後有3日的規定停藥期間之投予時程來投予4mg~160mg，更佳為可依據令每1進程為7日並設定在連續投予4日後有3日的規定停藥期間之投予時程來投予4mg~44mg，又更佳為可依據令每1進程為7日並設定在連續投予4日後有3日的規定停藥期間之投予時程來投予16mg~32mg，又更佳為可依據令每1進程為7日並設定在連續投予4日後有3日的規定停藥期間之投予時程來投予16mg或24mg。特別佳為可依據包含如下之投予時程來在化合物1或其鹽的投予日中投予24mg/身體/日的每1日人類一人用量：令每1進程為7日並設定在連續投予4日後有3日的規定停藥期間者。最佳為以如下來在化合物1或其鹽的投予日中投予24mg/身體/日的每1日人類一人用量：令3進程為21日，且重複3次在每1進程連續投予4日後有3日的規定停藥期間。
以4投3停來投予化合物1或其鹽的時候，也可不與其他抗腫瘤劑併用，單獨投予化合物1或其鹽。於本說明書中，化合物1或其鹽不與其他抗腫瘤劑等的有效成分併用就投予，表示為單獨投予。只要在不與其他有效成分併用之下，作成組合有化合物1或其鹽與賦形劑等其他成分之製劑來投予的實施形態等，亦包含於「單獨投予」中。在本發明之另一實施形態中，4投3停投予化合物1或其鹽時，可與其他藥劑併用。作為其他併用藥劑，可舉例如(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在本發明中，上述化合物為了簡便而以「化合物2」記載。化合物2為具有下述結構之二取代苯炔基化合物。化合物2在專利文獻2(國際公開 2013/108809號)中被記載為實施例化合物2。有報告指出，化合物2或其鹽具有優異的FGFR抑制作用，其抑制FGFR1、FGFR3、FGFR4各自的受體蛋白質酪胺酸激酶對受質胜肽序列中酪胺酸之磷酸化能力(專利文獻2)。
纖維母細胞生長因子(FGF；fibroblast growth factor)係於廣泛組織中可觀察到表現，且係負責細胞增殖分化之生長因子的一者。FGF之生理學上的活性係透過為專一性細胞表面受體的纖維母細胞生長因子受體(FGFR；fibroblast growth factor receptor)來進行媒介。FGFR係屬於受體型之蛋白質酪胺酸激酶家族，且由細胞外配位子結合領域、1次穿透膜領域及細胞內酪胺酸激酶領域所構成，至今已識別出4種FGFR(FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4)。FGFR係藉由FGF之結合而形成二聚體，且藉由磷酸化而被活化。受體之活化會誘導下游的特定訊息傳遞分子之動員及活化，而表現生理功能。已有報告指出FGF/FGFR訊息傳遞異常與人類各種腫瘤之間的關聯性。人類腫瘤中的FGF/FGFR訊息之異常活化被認為是起因於FGFR之過剩表現及/或基因擴增、基因突變、染色體轉位/插入/倒位、基因融合或配位子FGF之過剩產生所導致的自體分泌或旁分泌機構。
在較佳的實施形態中，本發明可對具有FGFR、PTEN、PIK3CA或AKT基因異常的腫瘤來使用。基因異常包含基因擴增、基因突變、染色體轉位/插入/倒位、基因融合、基因重組等。腫瘤中基因異常已有在一些對熟習此藝者來說可利用之文獻報告中指出。基因異常可藉由對熟習此藝者而言已知的方法來檢測，例如包含焦磷酸定序(Pyrosequence)、NGS(次世代定序)之DNA定序，包含等位基因專一性PCR連鎖反應之基於PCR的方法，以微陣列為基礎的比較性基因體雜合技術(aCGH)、螢光原位雜交法(FISH)、顯色原位雜交法(CISH)等。
[化學式2]
Figure 109120904-A0305-02-0019-2
上述本發明中化合物2或其鹽的製法，雖然沒有特別限定，但例如可基於專利文獻2中記載的製造方法來合成。
於本發明中，所謂化合物2之鹽，為藥學上可接受之鹽的意思。
在本發明之較佳實施形態中，亦可併用化合物1或其鹽與化合物2或其鹽。
當使用於本發明時，所謂「併用」用語，是意圖定義包含使用2個以上化合物/藥劑之組合的療法。因此，本發明之「併用」、「組合」及「組合的」之化合物/藥劑的使用，可意指為可作為相同整體投予時程的一部分來投予的化合物/藥劑。2個以上的化合物/藥劑各自的藥量可以相異：可以各自同時、或不同時間投予。因此，組合的化合物/藥劑可理解為，可以在同一醫藥製劑(即一起的)或不同的醫藥製劑(即分別的)之任一者中，連續(例如之前或之後)或同時投予。在相同製劑中為同時作為單一製劑，而在同時且不同醫藥製劑中則為非一體的。
本揭示之化合物1或其鹽的投予日之每1日投予量，以及化合物2之每1日投予量的組合，可舉下列者：本揭示之化合物1或其鹽4mg/身體/日~160mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽4mg~44mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽16mg~32mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽16mg或24mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽4mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽8mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽12mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽16mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽20mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽24mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽32mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽44mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽60mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽80mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽100mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽120mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽160mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日~20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽4mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽8mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽12mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽16mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽20mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽24mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽32mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽44mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽60mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽80mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽100mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽120mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽160mg/身體/日及化合物2 12mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽4mg/身體/日及化合物2 16mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽8mg/身體/日及化合物2 16mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽12mg/身體/日及化合物2 16mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽16mg/身體/日及化合物2 16mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽20mg/身體/日及化合物2 16mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽24mg/身體/日及化合物2 16mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽32mg/身體/日及化合物2 16mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽44mg/身體/日及化合物2 16mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽60mg/身體/日及化合物2 16mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽80mg/身體/日及化合物2 16mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽100mg/身體/日及化合物2 16mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽120mg/身體/日及化合物2 16mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽160mg/身體/日及化合物2 16mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽4mg/身體/日及化合物2 20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽8mg/身體/日及化合物2 20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽12mg/身體/日及化合物2 20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽16mg/身體/日及化合物2 20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽20mg/身體/日及化合物2 20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽24mg/身體/日及化合物2 20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽32mg/身體/日及化合物2 20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽44mg/身體/日及化合物2 20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽60mg/身體/日及化合物2 20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽80mg/身體/日及化合物2 20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽100mg/身體/日及化合物2 20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽120mg/身體/日及化合物2 20mg/身體/日。
本揭示之化合物1或其鹽160mg/身體/日及化合物2 20mg/身體/日。
該實施形態中，可將化合物1或其鹽以前述投予時程來投予，且同時並行地將化合物2或其鹽依據下述投予時程來投予。關於投予時程並未特別限制，例如，可將化合物2或其鹽透過如下來併用投予：以化合物2之量計，使用 12mg/身體/日~20mg/身體/日，較佳為20mg/身體/日，連續投予7日。
在典型的實施形態中，針對化合物1或其鹽，在令投予時程為每1進程7日的3進程21日內，從第1日至第4日、從第8日至第11日、從第15日至第18日之各4日內連續地將化合物1或其鹽，在1日1次的投予中，以如下的用量來投予：以化合物1之量計，4mg/身體/日~160mg/身體/日(較佳為4mg/身體/日~44mg/身體/日，更佳為16mg/身體/日~32mg/身體/日，更佳為16mg/身體/日~24mg/身體/日，又更佳為24mg/身體/日)；且從第5日至第7日、從第12日至第14日、從第19日至第21日進行規定停藥；且與此並行的是，例如，將化合物2或其鹽透過如下來併用投予：以化合物2之量計，使用12mg/身體/日~20mg/身體/日，較佳為20mg/身體/日，連續投予21日。
本揭示之抗腫瘤劑的投予時程可因應癌症種類、病期等適當選擇。
另一實施形態中，可提供作為供同時、接續、或間隔給予使用的組合製劑之包含化合物1或其鹽與化合物2或其鹽的製品(治療劑、醫藥組成物、套組等)。
本發明之化合物1或其鹽及化合物2或其鹽，基於各有效成分的投予形態及/或投予時程，可將各有效成分分開成複數劑型來製劑化，亦可整合成一個劑型來製劑化。又，可將各製劑整合成適合併用投予的1個包裝來製造販售，亦可將各製劑分開成個別的包裝來製造販售。因此，在本發明之治療劑、醫藥組成物、套組等中，「包含化合物1或其鹽及化合物2或其鹽」不僅可包含將該等化合物或其鹽整合成一個劑型並經製劑化者，亦可包含分開成複數劑型來含有者。
於本發明中，所謂「癌症」或「腫瘤」表示特徵為如下的哺乳動物生理狀態：細胞之基因突變導致變得無法接受正常的控制，而無秩序地細胞增殖。「癌症」及「腫瘤」在本發明中意思相同，可互換使用。
成為本發明之對象的腫瘤並未特別限制，而可舉例如上皮性癌(呼吸器官癌、消化器官癌、泌尿生殖器癌、分泌系統癌、皮膚癌、扁平上皮癌等)、間皮瘤、乳癌、肉瘤、造血器官腫瘤、中樞神經系統腫瘤、末梢神經系統腫瘤等。所謂固體癌是指，除了造血器官腫瘤之外，從任何臟器/組織所產生之惡性腫瘤。具體來說可舉上皮性癌、間皮瘤、乳癌、肉瘤、中樞神經系統腫瘤、末梢神經系統腫瘤等。
具體的呼吸器官癌可舉肺癌(非小細胞肺癌(腺癌、大細胞癌、肺扁平上皮癌)、小細胞肺癌等)等。具體的消化器官癌可舉食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臟癌、膽道癌(膽囊癌、膽管癌等)、胰臟癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌、肛門癌等)等。具體的泌尿生殖器癌可舉卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌等)、尿路癌(腎盂癌、膀胱癌、尿道癌等)、前列腺癌、腎癌(腎細胞癌)、睾丸腫瘤、外陰部癌等。具體的分泌系統癌可舉神經內分泌腫瘤、甲狀腺癌等。具體的間皮瘤可舉胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包膜間皮瘤、睾丸間皮瘤等。具體的肉瘤可舉骨/軟組織腫瘤、橫紋肌肉瘤等。具體的造血器官腫瘤可舉白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等。具體的中樞神經系統腫瘤可舉腦腫瘤等。具體的末梢神經系統腫瘤可舉惡性神經鞘瘤等。
該等中較佳為上皮性癌、乳癌、肉瘤、造血器官腫瘤、中樞神經系統腫瘤，更佳為呼吸器官癌、消化器官癌、泌尿生殖器癌、分泌系統癌、皮膚癌、乳癌、肉瘤、造血器官腫瘤、中樞神經系統腫瘤，更佳為肺癌、乳癌、腎癌、肉瘤、造血器官腫瘤、中樞神經系統腫瘤、肝臟癌、卵巢癌、胃癌、橫紋肌肉瘤、子宮內膜癌、尿路癌、前列腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、皮膚癌、膽道癌等，更佳為肺癌、子宮內膜癌、尿路癌、乳癌、前列腺癌、結腸直腸癌、膽道癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤等，又更佳為肺癌、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、膽囊癌、肛門癌等。又更佳為肺癌。尤其又更佳為非小細胞 肺癌。最佳為肺扁平上皮癌。
於本發明中，併用化合物1或其鹽與化合物2或其鹽時可適用的腫瘤為固體癌，較佳為具有基因突變的固體癌，又更佳為已確認纖維母細胞生長因子(FGF)、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、PTEN、PIK3CA或AKT基因異常陽性的固體癌。
具體的固體癌可舉前述者等，可舉例如上皮性癌(呼吸器官癌、消化器官癌、泌尿生殖器癌、分泌系統癌、皮膚癌、扁平上皮癌等)、乳癌、肉瘤、中樞神經系統腫瘤等。具體的呼吸器官癌可舉肺癌等。具體的消化器官癌可舉食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臟癌、膽道癌、胰臟癌、結腸直腸癌等。具體的泌尿生殖器癌可舉卵巢癌、子宮癌、尿路癌、前列腺癌、腎癌、外陰部癌等。具體的分泌系統癌可舉神經內分泌腫瘤、甲狀腺癌等。具體的肉瘤可舉骨/軟組織腫瘤、橫紋肌肉瘤等。具體的中樞神經系統腫瘤可舉腦腫瘤等。
該等中較佳為上皮性癌、乳癌、肉瘤、中樞神經系統腫瘤，更佳為呼吸器官癌、消化器官癌、泌尿生殖器癌、分泌系統癌、皮膚癌、乳癌、肉瘤、中樞神經系統腫瘤，更佳為肺癌、乳癌、腎癌、肉瘤、中樞神經系統腫瘤、肝臟癌、卵巢癌、胃癌、橫紋肌肉瘤、子宮內膜癌、尿路癌、前列腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、皮膚癌、膽道癌等，更佳為肺癌、子宮內膜癌、尿路癌、乳癌、前列腺癌、結腸直腸癌、膽道癌、卵巢癌等，又更佳為肺癌、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、膽囊癌、肛門癌等。又更佳為肺癌。尤其又更佳為非小細胞肺癌。最佳為肺扁平上皮癌。
本發明之惡性腫瘤的「治療」可包含在外科摘出腫瘤之後為了防止復發所進行的術後輔助化學療法，為了外科摘出腫瘤事前所進行的術前輔助化學療法。
本發明之治療係包含以治癒或緩解疾病為目的、或者是以抑制病 情進展或復發或緩和症狀為目的進行處置。治療可包含外科處置之前或之後進行之藥劑投予、或放射線治療之間或前後進行之藥劑投予。
化合物1或其鹽作為醫藥來使用之時，可因應治療目的而採用各種投予形態。該形態可例示為口服劑(錠劑、塗覆錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑等)、注射劑、栓劑、貼片劑、軟膏劑等。以化合物1或其鹽而言，較佳為口服劑。該等製劑可使用藥學上可接受之載劑等且藉由該領域中通常已知的慣用製劑化方法來製劑化。
藥學上可接受之載劑是各種廣泛用於通常藥劑者，例如可例示為賦形劑、結合劑、崩散劑、潤滑劑、稀釋劑、助溶劑、懸浮化劑、等張化劑、pH調整劑、緩衝劑、穩定劑、著色劑、調味劑、氣味改善劑等。
包含化合物1或其鹽之本發明的製劑，亦可為包含顯示如下者之使用說明書的套組製劑：化合物1或其鹽可依據包含以4mg/身體/日~160mg/身體/日之用量連續投予4日後設定有3日的規定停藥期間者之投予時程來投予。「使用說明書」具體來說可例示為添附文件、小冊等。又，包含使用說明書之套組製劑，可為將使用說明書印刷/添附至套組製劑之包裝者，亦可為將使用說明書與化合物1或其鹽一起封入至套組製劑之包裝者。
本發明中不良事件的嚴重程度分類，可使用NCI(National Cancer Institute)不良事件共通用語標準(CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverce Events))版本4.03或5.0之基準來評定。
本發明中對腫瘤的抗腫瘤效果之判定，依據RECIST準則版本1.1(European Journal of Cancer 45(2009)228-247)，可利用標的病變(以登錄時所計測之診斷方法(MRI、CT、X射線等)且根據切片寬度可測定的大小以上的病變)與非標的病變(標的病變以外的所有病變)之綜合評定來判定對腫瘤之縮小評定。
本揭示之抗腫瘤劑可使用於癌症的治療。在提及接受治療之癌症 患者，且該治療是藉由本說明書中所記載之併用療法等治療療程的治療，此時，「抗腫瘤效果」為例如下列之至少一種評定的意思：PFS(無惡化存活期間)、DCR(病情控制率)、DOR(反應期間)、OS(整體存活期間)、ORR(客觀反應率)、DCR(病情控制率)、TTR(直到初次反應之期間)、PROs(患者報告結果)等。在一實施形態中，將固體癌作為對象時，針對本說明書所記載之併用療法的腫瘤評定是以RECIST1.1基準(固體癌效果判定基準)來評定，且抗腫瘤效果是以SD(穩定)、PR(部分反應)、CR(完全反應)、PD(進展)來表示。
實施例
舉以下實施例來進一步詳細說明本發明，但本發明並不侷限於該等實施例，該領域中具通常知識者可在本發明之技術思想內實施眾多變形。
(實施例1)使用OVCAR-3皮下移植裸小鼠模式之化合物1投予時程的探討
將在小鼠皮下經繼代之人類卵巢癌株OVCAR-3(American Type Culture Collection(ATCC))分碎為約2mm平方，並使用移植針移植至5週齡之雄小鼠BALB/cAJcl-nu/nu(日本CREA株式會社)的皮下。
當腫瘤增殖且腫瘤體積達到大約100~200mm3的程度時，進行該等動物的分組以使得各組的腫瘤體積變得均一。令分組日為Day1。
腫瘤體積(TV)藉由下式算出。
TV=(長徑×短徑×短徑)×1/2
投予組如下表所設定。秤量需要量之化合物1，懸浮至0.5%(w/v)羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropyl methylcellulose(HPMC))水溶液中，並且調製為適當濃度的投予液。控制組係令0.5%(w/v)HPMC水溶液為投予液。
令投予量為10mL/kg體重，且以口服探針將投予液注入至小鼠胃內。
Figure 109120904-A0305-02-0028-3
<抗腫瘤效果>
一週2次，以電子游標卡尺測定皮膚上腫瘤的長徑及短徑，進一步算出以下項目，來作為確認是否有抗腫瘤效果的指標。
腫瘤體積(TVn)=(長徑×短徑×短徑)×1/2
相對腫瘤體積(RTVn)=TVn/TV1
T/C(%)=(投予組的平均RTVn)/(控制組的平均RTVn)×100
(n表示各測定日。)
<體重變化>
在腫瘤體積測定的同日，使用電子天秤測定經測定之小鼠的體重(BW)，且進一步算出體重變化率(BWC)。
BWCn(%)=(BWn-BW1)/BW1×100
(n表示各測定日。)
結果示於圖1。從圖1可清楚瞭解到，在活體內(in vivo)試驗中，各自沒有嚴重地體重減少且有優異的抗腫瘤效果，以及在化合物1之7日連續投予與4投3停投予中，在抗腫瘤效果及副作用上並未觀察到顯著差異。
(實施例2)使用人類AN3CA腫瘤皮下移植裸小鼠模式之與化合物 2併用之化合物1的投予時程的探討
將在小鼠皮下經繼代之人類子宮內膜癌來源細胞株AN3CA(American Type Culture Collection(ATCC))分碎為約2mm平方，並使用移植針移植至6週齡之雌小鼠BALB/cAJcl-nu/nu(日本CREA株式會社)的右邊最後方肋骨附近。
當腫瘤增殖且腫瘤體積達到大約50~200mm3的程度時，進行該等動物的分組以使得各組的腫瘤體積變得均一。令分組日為Day0。
腫瘤體積(TV)藉由下式算出。
TV=(長徑×短徑×短徑)×1/2
投予組如下表所設定。秤量需要量之化合物1及化合物2，懸浮至0.5%(w/v)羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropyl methylcellulose(HPMC))水溶液中，並且調製為適當濃度的投予液。控制組係令0.5%(w/v)HPMC水溶液為投予液。
Figure 109120904-A0305-02-0029-4
一週2次，以電子游標卡尺測定皮膚上腫瘤的長徑及短徑，進一步算出以下項目，來作為確認是否有抗腫瘤效果的指標。
腫瘤體積(TVn)=(長徑×短徑×短徑)×1/2
相對腫瘤體積(RTVn)=TVn/TV0
T/C(%)=(投予組的平均RTVn)/(控制組的平均RTVn)×100
(n表示各測定日。)
<體重變化>
在腫瘤體積測定的同日，使用電子天秤測定經測定之小鼠的體重(BW)，且進一步算出體重變化率(BWC)。
BWCn(%)=(BWn-BW1)/BW1×100
(n表示各測定日。)
結果示於圖2。從圖2可清楚瞭解到，在活體內(in vivo)試驗中，各自沒有嚴重地體重減少且有優異的抗腫瘤效果，以及在化合物1之7日連續投予與4投3停投予中，在抗腫瘤效果及副作用上並未觀察到顯著差異。
(實施例3)人類中化合物1之投予時程的探討
以下述者作為目的來實施：以無標準治療選項之進行性固體癌患者作為對象，且決定化合物1之推薦用量/投予時程，以及探討化合物1之安全性概貌(profile)。
在本實施例中，首先求得7日連續投予之時程以及4投3停投予之時程的推薦用量。在7日連續投予方面，化合物1之投予時程為在令1進程為7日的3進程21日內，以口服1日1次連續投予。4投3停投予為在令1進程為7日的3進程21日內，從第1日至第4日、從第8日至第11日、從第15日至第18日，以口服1日1次投予。
在7日連續投予之時程方面，投予量從1次4mg/身體/日開始。在4投3停投予之投予時程方面，投予量從1次32mg/身體/日開始。試驗使用3+3設計。以如下各投予程度來實施：程度1為4mg/身體/日、程度2為8mg/身體/日、程度3為16mg/身體/日、程度4為24mg/身體/日、程度5為32mg/身體/日、程度6為44mg/身體/日、程度7為60mg/身體/日、程度8為80mg/身體/日、程度9為100mg/身體/日、程度10為120mg/身體/日、程度11為160mg/身體/日。
在本發明中所謂「3+3設計」為如下來實施。
將每個投予程度投予至3個病例以上的患者中，若是各投予程度之最初3個病例在3進程21日內未確認到DLT時，便往下一個高1程度之用量的投予程度移動。若是最初3個病例中的1個病例確認到DLT時，則該投予程度追加3個病例。若是所追加之3個病例全部在3進程21日結束的時點，未在任一患者中確認到DLT時，則往高1程度之用量的投予程度移動。若是所追加之3個病例中的1個病例以上確認到DLT時，則在低1程度之用量的投予程度要至少登錄6個病例作為DLT評定對象例，並決定推薦用量。若是最初3個病例中的2個病例以上確認到DLT時，將不移動程度，而要將作為DLT評定對象例之至少6個病例登錄在低1程度之投予程度，並決定推薦用量。可否移動程度，不僅是關於DLT的資訊，還有不問是否DLT，由主治醫師及臨床試驗發起者從臨床觀點綜合地判斷相關連的所有毒性及併用藥/併用療法來決定。
在本實施例中，不良事件之嚴重程度的級數判定係使用CTCAE Ver.4.03之基準來評定。
用量限制毒性(DLT(Dose Limited Toxity))的定義
所謂DLT，是在將新穎抗癌劑投予至患者時，成為無法進一步增量之理由的毒性。
DLT的評定僅以各投予方法之最初3進程21日內所表現的副作用為對象。
DLT的具體定義為如下所述。
血液毒性
a)持續超過7日之4級的嗜中性球減少症
b)4級的血小板減少症、或伴隨出血而需要輸血之3級的血小板減少症c)發熱性嗜中性球減少症[嗜中性球絕對數(ANC)未達1000/mm3，且至少1次超過38.3℃(101°F)、或超過1小時持續38℃(100.4℉)以上的發熱]
非血液毒性
a)症狀性之4級的高血糖(空腹時血糖超過500mg/dL)
b)持續超過7日且無法以藉由胰島素、口服糖尿病藥等之集中糖尿病治療對應處理之3級的高血糖(空腹時血糖超過250mg/dL)、或無症狀性之4級的高血糖
c)無法以藉由局部類固醇、口服皮質類固醇等之積極皮膚治療對應處理之3級以上的皮膚毒性
d)持續超過48小時且無法以藉由血清素5-羥基色胺-3(5-HT3)受體拮抗藥(例：安坦息吐(ondansetron))等之積極止吐療法對應處理之3級以上的噁心/嘔吐
e)持續超過48小時且使用止瀉藥無法得到效果之3級以上的下痢
f)其他3級以上的非血液毒性
其他
a)在3進程21日內，需要投予預定期間中20%以上的規定停藥期間之2級以上的副作用
b)因超過2級之副作用而導致從第4進程之投予開始預定日開始的兩週以內無法開始投予的情況
c)針對臨床檢查值異常(上述血液毒性及非血液毒性除外)及短暫的徵狀/症狀，主治醫師及臨床試驗發起者將判斷其是否為DLT。
推薦用量的決定係基於各投予時程之DLT的表現比例、安全性概貌、有效性概貌、由獨立於主治醫師及臨床試驗發起者的專業醫師所構成之委員會之意見，來決定推薦用量。
本試驗中登錄有乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、胰臟神經內分泌腫瘤、膽囊癌、肛門癌等患者。
結果，7日連續投予及4投3停投予之可容忍最大投予量分別為16mg/身體/日及24mg/身體/日，並且決定該等為推薦用量。
(實施例4)人類中化合物1之藥物動力學的探討
在無標準治療選項之進行性固體癌患者中，測定7日連續投予與4投3停投予各自以推薦用量投予化合物1時的藥物動力學。
在7日連續投予中，令每1進程為7日的3進程21日內，進行1日1次口服16mg/身體/日化合物1。作為供藥物動力學測定的採血，係在第1日與為3進程之最終投予日的第21日進行經時採血。
在4投3停投予中，令每1進程為7日的3進程21日內，進行1日1次口服24mg/身體/日化合物1。作為供藥物動力學測定的採血，係在第1日與為3進程之最終投予日的第18日進行經時採血。又，在第3日、第4日、第8日的投予之前進行採血。
於圖3，表示各自的第1日(圖3上)與為3進程之最終投予日的第21日或第18日(圖3下)中化合物1的血中濃度。
化合物1的血中半衰期為約49小時。又，以7日連續投予或4投3停投予時程來投予之任一者，在分別比較7日連續投予之第1日與第21日、4投3停投予之第1日與第18日的血中藥物濃度的推移後，瞭解到第21日、第18日相較於各自的第1日，其血中藥物濃度較高。4投3停投予化合物1時之第3日投予前、第4日投予前之殘存血中藥物濃度分別為25.7ng/mL、35.7ng/mL。又，由7日連續投予之第21日與4投3停投予之第18日的血中藥物濃度的推移觀之，瞭解到化合物1具有蓄積性。
(實施例5)人類中化合物1之最適當用法的探討
針對實施例3，探討化合物1之最適當用法。在無標準治療選項之進行性固體癌患者中，比較7日連續投予之投予時程與4投3停投予之投予時程中，經投予推薦用量時的安全性概貌與有效性概貌。
針對安全性概貌，進行規定外停藥期間的比較。規定外停藥期間為安全性概貌的綜合指標。
在本實施例中，顯示有當表現不能否定與藥劑之因果關係的毒性時之投予變更基準。設定與非血液毒性有關之投予變更基準、與血液毒性有關之投予變更基準、與其他毒性有關之投予變更基準，且當符合任一者時，將先前所規定之投予藥劑日變更為不投予藥劑日，亦即變更為規定外停藥期間。
與非血液毒性有關之投予變更基準
就與不能否定與藥劑之因果關係的非血液毒性有關之投予變更基準而言，其係如下所設定。
針對空腹時血糖，當表現症狀性之4級的高血糖、超過7日3級以上的高血糖時，將中止投予(規定外停藥)。當恢復到1級或0級時，可重新開始投予。重新開始時的投予量係從原本的投予量減量1個程度。然而，針對判斷為惡化成嚴重或威脅生命事件的可能性為低的不良事件(疲勞、皮膚乾燥等)，無論該事件的級數，可不減量或投予中斷且以同一投予量繼續藥劑的投予。
針對其他毒性之DLT或3級以上的非血液毒性，將中止投予(規定外停藥)，當恢復到1級以下或基線時可重新開始投予。就3級以上的非血液毒性而言，排除可以集中止吐療法對應處理之3級的噁心及/或嘔吐、使用止瀉藥可得到效果之3級的下痢、或是可以藉由局部類固醇及/或口服皮質類固醇等之集中皮膚治療對應處理之3級的皮膚毒性。重新開始時的投予量係從原本的投予量減量1個程度。然而，針對判斷為惡化成嚴重或威脅生命事件的可能性為低的不良事件(疲勞、皮膚乾燥等)，無論該事件的級數，可不減量或投予中斷且以同一投予量繼續藥劑的投予。
與血液毒性有關之投予變更基準
就與不能否定與藥劑之因果關係的血液毒性有關之投予變更基準而言，其係如下所設定。
針對嗜中性球數未達500/mm3，將中止投予(規定外停藥)，當恢復到 1500/mm3以上時，可重新開始投予。當無症狀的嗜中性球減少症在7日以下時，重新開始時的投予量不需要變更。當持續超過7日無症狀無症狀的嗜中性球減少症或者是有症狀的嗜中性球減少症(伴隨感染症或發熱的嗜中性球減少症)時，從原本的投予量減量1個程度。
針對血小板數未達25000/mm3，將中止投予(規定外停藥)，當恢復到75000/mm3以上時，可重新開始投予。重新開始時的投予量係從原本的投予量減量1個程度。
與其他毒性有關之投予變更基準
就不能否定與藥劑之因果關係，且與上述未述及的其他毒性有關之投予變更基準而言，其係如下所設定。
針對經主治醫師判斷為需要中斷投予的其他毒性，將中止投予(規定外停藥)，當恢復到1級以下或基線時可重新開始投予。重新開始時的投予量不需要變更。
關於安全性概貌的結果示於表3。比較為推薦用量的2投予組後，在7日連續投予中，由於副作用而變成需要規定外停藥的患者在6例中有3例，其平均規定外停藥期間為3.7日，而4投3停投予則在6例中有1例，其規定外停藥期間為2日。因此瞭解到，化合物1在副作用的控制上面，4投3停投予相較於7日連續投予優異。
[表3]
Figure 109120904-A0305-02-0036-5
每個患者的抗腫瘤效果已描繪於瀑布圖(waterfall plot)中來比較各時程之推薦用量的有效性概貌(圖4)。進一步藉由RECIST評定來比較抗腫瘤效果的判定結果。
其結果可確認到，如圖4之瀑布圖所示，相較於7日連續投予，4投3停投予之腫瘤縮小效果較優異。又，在RECIST的判定結果中，在4投3停投予中6例中的2例被認定為「安定」(SD)，而在7日連續投予中所有皆為「進行」(PD)。由此清楚瞭解到，相較於7日連續投予，4投3停投予化合物1之抗腫瘤效果較優異。
由以上清楚瞭解到，以4投3停投予化合物1，對於供獲得人類腫瘤患者優異的抗腫瘤效果且同時控制副作用而言是優異的。此結果為無法從小鼠之動物實驗及其他化合物的知識可預期的驚人結果。
(實施例6)化合物1之4投3停投予與化合物2之7日連續投予的併用臨床第I/II期試驗
以人類固體癌患者為對象，且將如下作為目的來實施：探討化合物1之4投3停投予與化合物2之7日連續投予的併用投予時之安全性與容忍性，且決定推薦用量。是以無標準治療選項且進行性或轉移性固體癌患者為對象，且將評定如下作為目的之第I/II期、非盲檢、非隨機化、用量漸增、多機構共同試驗：化合物1與化合物2併用時的安全性、容忍性、有效性、PK、藥力學、效果預測生物標記。固定化合物2的用法用量，且使用3+3設計逐漸增加化合物1的用量，並 決定推薦用法/用量。其後，使用所決定的用法用量，並探討有效性及安全性。
本試驗在令每1進程為7日的3進程21日內，化合物1從8mg/身體/日開始，根據上述3+3設計，以從4mg至160mg/身體/日的範圍，以口服1日1次連續投予21日。化合物2從如下開始：從20mg/身體/日開始，且以從12mg至20mg的範圍，1日1次連續投予21日。患者將重複進程直到抵觸所設定之中止基準。從安全性、容忍性、有效性、藥物動力學、藥力學生物標記等之概貌，若是認為化合物1之用法希望為4投3停或1週1次投予，可變更化合物1之用法。
當將化合物1的投予方法從7日連續投予變更為4投3停投予時，在令每1進程為7日的3進程21日內，將化合物1根據3+3設計，以從4mg至160mg/身體/日的範圍，以口服1日1次4投3停投予。化合物2以從12mg至20mg/身體/日的範圍，1日1次連續投予21日。
在7日連續投予之時程中，投予量從1次8mg/身體/日開始。在4投3停投予之投予時程中，從根據7日投予的結果所判斷為較佳的投予量開始。試驗係使用3+3設計。以如下各投予程度來實施：程度-1為4mg/身體/日、程度1為8mg/身體/日、程度2為12mg/身體/日、程度3為16mg/身體/日、程度4為20mg/身體/日、程度5為24mg/身體/日、程度6為32mg/身體/日、程度7為44mg/身體/日。從安全性、容忍性、有效性、藥物動力學、藥力學生物標記等之概貌，可進一步增加投予量。此時例如以60mg/身體/日、80mg/身體/日、100mg/身體/日、12mg/身體/日、160mg/身體/日來實施。
化合物2或其鹽從1日1次連續投予21日20mg/身體/日開始。根據不良事件的表現狀況，可減量化合物2或其鹽的投予量。化合物2或其鹽可減量至16mg/身體/日、12mg/身體/日。
在本發明中所謂「3+3設計」為如下來實施。
將每個投予程度投予至3個病例以上的患者中，若是各投予程度之最初3個 病例在3進程21日內未確認到DLT時，便往下一個高1程度之用量的投予程度移動。若是最初3個病例中的1個病例確認到DLT時，則該投予程度追加3個病例。若是所追加之3個病例全部在3進程21日結束的時點，未在任一患者中確認到DLT時，則往高1程度之用量的投予程度移動。若是所追加之3個病例中的1個病例以上確認到DLT時，則在低1程度之用量的投予程度要至少登錄6個病例作為DLT評定對象例，並決定推薦用量。若是最初3個病例中的2個病例以上確認到DLT時，將不移動程度，而要將作為DLT評定對象例之至少6個病例登錄在低1程度之投予程度，並決定推薦用量。可否移動程度，不僅是關於DLT的資訊，還有不問是否DLT，由主治醫師及臨床試驗發起者從臨床觀點綜合地判斷相關連的所有毒性及併用藥/併用療法來決定。
用量限制毒性(DLT(Dose Limited Toxity))的定義
所謂DLT，是在將新穎抗癌劑投予至患者時，成為無法進一步增量之理由的毒性。
DLT的評定僅以各投予方法之最初3進程21日內所表現的副作用為對象。
DLT的具體定義為如下所述。
血液毒性
1)持續超過7日之4級的嗜中性球減少症
2)4級的血小板減少症、或伴隨出血而需要輸血之3級的血小板減少症
3)發熱性嗜中性球減少症[嗜中性球絕對數(ANC)未達1000/mm3，且至少1次超過38.3℃(101℉)、或超過1小時持續38℃(100.4℉)以上的發熱]
非血液毒性
1)4級之高血糖
2)持續超過7日且無法以藉由胰島素等之集中糖尿病治療對應處理之3級的高血糖
3)無法以藉由局部類固醇、口服皮質類固醇等之積極皮膚治療對應處理之3級以上的皮膚毒性
4)無機磷酸(Pi)值>10mg/dL及/或在施行7日降低Pi值的治療法後Pi值7日以上> 7mg/dL的高磷酸血症
5)與鈣化有關連之1級以上的角膜障礙
6)肌酸酐、Pi、鈣的增加
持續7日以上肌酸酐>1.5×基準值上限(ULN)，且在施行7日降低Pi的治療法後Pi>5.5mg/dL及/或在施行7日降低Pi的治療法後補正鈣×Pi>55mg/dL
7)持續超過7日2級之高鈣血症的情況或3級以上的高鈣血症
8)由主治醫師所判斷之軟組織中新的異位性鈣化
9)持續超過48小時且無法以藉由血清素5-羥基色胺-3(5-HT3)受體拮抗藥(例：安 坦息吐(ondansetron))等之積極止吐療法對應處理之3級以上的噁心/嘔吐
e)持續超過48小時且使用止瀉藥無法得到效果之3級以上的下痢
f)其他3級以上的非血液毒性
其他
a)阻礙3進程21日完成之2級以上的副作用
b)因超過2級之副作用而導致從第4進程之投予開始預定日開始的兩週以內無法開始投予的情況
推薦用量的決定係基於各投予時程之DLT的表現比例、安全性概貌、有效性概貌、由獨立於主治醫師及臨床試驗發起者的專業醫師所構成之委員會之意見，來決定推薦用量。
在本試驗中，不良事件之嚴重程度的級數判定係使用CTCAE版本5.0之基準來評定。
將化合物1或其鹽之4投3停投予與化合物2或其鹽之21日連續投予 併用，可獲得從其等之單獨療法無法預期的抗腫瘤效果。例如，在本發明之一實施形態中，該併用與透過任一者單獨治療之測定結果中至少1者相比，可見到較高的效果。又，例如，在本發明之一實施形態中，藉由將化合物1或其鹽之4投3停投予與化合物2或其鹽之21日連續投予併用，可獲得協同效果。
抗腫瘤效果的判定係依據RECIST準則版本1.1來實施。根據以下測定結果中至少一者，將化合物1或其鹽之4投3停投予與化合物2或其鹽之7日連續投予併用，可較僅有任一者更有效果：反應率(ORR)、病情控制率(DCR)、反應期間(DOR)、無惡化存活期間(PFS)、整體存活期間(OS)、直到反應之期間(TTR)。
(無)

Claims (14)

  1. 一種反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
    Figure 109120904-A0305-02-0041-13
    -2-基)苯基)環丁醇或其鹽用於製造人類患者之惡性腫瘤的治療劑之用途，前述反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
    Figure 109120904-A0305-02-0041-14
    -2-基)苯基)環丁醇或其鹽可用於對需要該治療之患者依據投予時程來投予，該投予時程包含：將前述反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
    Figure 109120904-A0305-02-0041-15
    -2-基)苯基)環丁醇或其鹽，以反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
    Figure 109120904-A0305-02-0041-16
    -2-基)苯基)環丁醇之量計，使用4mg/身體/日~160mg/身體/日之用量，且令每1進程為7日，並在連續投予4日後設定3日的規定停藥期間者。
  2. 如請求項1之用途，其在投予日中，可將反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
    Figure 109120904-A0305-02-0041-17
    -2-基)苯基)環丁醇或其鹽以1日1次來投予。
  3. 如請求項1或2之用途，其在前述投予時程中令每1進程為7日，且在3進程21日內，第1日至第4日、第8日至第11日、以及第15日至第18日之各4日內分別連續投予反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
    Figure 109120904-A0305-02-0041-18
    -2-基)苯基)環丁醇或其鹽，並且，第5日至第7日、第12日至第14日、以及第19日至第21日規定停藥。
  4. 如請求項1或2之用途，其中前述反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
    Figure 109120904-A0305-02-0041-19
    -2-基)苯基)環丁醇或其鹽之用量為4mg/身體/日~44mg/身體/日。
  5. 如請求項1或2之用途，其中前述反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
    Figure 109120904-A0305-02-0041-20
    -2-基)苯基)環丁醇或其鹽之用量為16mg/身體/日~32mg/身體/日。
  6. 如請求項1或2之用途，其中前述反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
    Figure 109120904-A0305-02-0042-21
    -2-基)苯基)環丁醇或其鹽之用量為24mg/身體/日。
  7. 如請求項1或2之用途，其中前述惡性腫瘤為肺癌、乳癌、腎癌、肉瘤、造血器官腫瘤、中樞神經系統腫瘤、肝臟癌、卵巢癌、胃癌、橫紋肌肉瘤、子宮內膜癌、尿路癌、前列腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、皮膚癌或膽道癌。
  8. 如請求項1或2之用途，其中前述惡性腫瘤為肺癌、子宮內膜癌、尿路癌、乳癌、前列腺癌、結腸直腸癌、膽道癌、卵巢癌或多發性骨髓瘤。
  9. 如請求項1或2之用途，其中前述惡性腫瘤為肺癌、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、膽囊癌或肛門癌。
  10. 如請求項1或2之用途，其可減輕反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
    Figure 109120904-A0305-02-0042-22
    -2-基)苯基)環丁醇或其鹽的副作用。
  11. 如請求項1或2之用途，其可減輕反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
    Figure 109120904-A0305-02-0042-23
    -2-基)苯基)環丁醇或其鹽的副作用之斑狀丘疹狀皮疹。
  12. 如請求項1或2之用途，其可減輕反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
    Figure 109120904-A0305-02-0042-24
    -2-基)苯基)環丁醇或其鹽的副作用之高血糖。
  13. 如請求項1或2之用途，其用於併用反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]
    Figure 109120904-A0305-02-0042-25
    -2-基)苯基)環丁醇或其鹽與(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽，(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽係依據投予時程來投 予，該投予時程包含將(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽透過連續投予7日來併用投予。
  14. 如請求項13之用途，其包含將(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽透過如下來併用投予者：以(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之量計，連續投予7日12mg/身體/日~20mg/身體/日。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20250007056A (ko) 2016-03-04 2025-01-13 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
SG11202008435SA (en) 2018-03-19 2020-10-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
EP4284378A4 (en) * 2021-02-01 2024-12-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Ptentreating cancer in patient with pten inactivating mutation

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201408671A (zh) * 2012-07-02 2014-03-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 利用咪唑并□化合物之抗腫瘤效果增強劑
TW201733590A (zh) * 2016-03-04 2017-10-01 大鵬藥品工業股份有限公司 惡性腫瘤治療用製劑及組合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX342064B (es) 2011-04-06 2016-09-12 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novedoso compuesto de imidazo-oxazina o sal del mismo.
EP2657233B1 (en) 2012-01-19 2014-08-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-disubstituted alkynylbenzene compound and salt thereof
TW201819923A (zh) * 2013-06-20 2018-06-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 基於ＰＨＬＤＡ１或ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ表現之ＰＩＫ３／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ抑制劑之治療效果的預測方法
WO2016136928A1 (ja) * 2015-02-27 2016-09-01 大鵬薬品工業株式会社 イミダゾオキサジンの結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
EP4093406A4 (en) * 2020-01-24 2024-02-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. IMPROVEMENT OF THE ANTI-TUMORAL ACTIVITY OF SHP2 INHIBITOR PYRIMIDINONE IN COMBINATION WITH NEW ANTI-CANCER DRUGS AGAINST CANCER
EP4284378A4 (en) * 2021-02-01 2024-12-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Ptentreating cancer in patient with pten inactivating mutation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201408671A (zh) * 2012-07-02 2014-03-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 利用咪唑并□化合物之抗腫瘤效果增強劑
TW201733590A (zh) * 2016-03-04 2017-10-01 大鵬藥品工業股份有限公司 惡性腫瘤治療用製劑及組合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Brown et al. Maximising the potential of AKT inhibitors as anti-cancer treatments Pharmacology & Therapeutics 172 2017 101-115 *

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