TWI842764B - 抑制以自動分析裝置進行的免疫測定中之異常檢測的方法、檢測方法、免疫測定試劑、及免疫測定試劑套組 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題在於提供一種於使用自動分析裝置之免疫測定方法中，無論反應比色管為拋棄型、再利用型，且無論光學檢測方法為透射光、散射光，均抑制異常檢測值之產生，再現性良好地進行測定的方法；及用於該方法之免疫測定試劑。
本發明之抑制異常檢測值之產生、提高測定再現性的方法之特徵在於：使免疫測定試劑中含有重量平均分子量300~3000之聚乙二醇類。
Description
本發明係關於一種於使用自動分析裝置之免疫測定中，抑制光學地檢測由免疫反應所導致之濁度變化之情形時產生之異常檢測，提高測定再現性的方法；及用於該方法之免疫測定試劑。尤其詳細而言，係關於一種於使用自動分析裝置之乳膠免疫凝集測定中，抑制上述異常檢測，提高測定再現性的方法；及用於該方法之免疫測定試劑。
於臨床檢査中，測定檢體中所包含之測定對象物質之濃度，將該測定值用於疾病之早期發現或治療效果判定。近年來，於臨床檢査中，通用用以精度良好地於短時間內測定多數檢體之自動分析裝置。作為以自動分析裝置對測定對象物質之濃度進行測定之方法，廣泛使用將檢體與自動分析用試劑加以混合，光學地檢測測定對象物質之每單位時間之濃度依存性變化而進行測定的方法。該光學檢測方法通常使用透射光、散射光等。
自動分析用試劑例如有以乳膠免疫凝集法(乳膠免疫凝集比濁法：以下，有時稱為LTIA法)為原理之試劑。LTIA法之試劑例如使用結合有針
對測定對象物質之抗體之免疫測定粒子(以下，有時稱為抗體結合免疫測定粒子)，係以光學手段(例如，測定透射光之比濁法，測定散射光之散射測濁法等)等檢測藉由作為測定對象物質之抗原與抗體結合免疫測定粒子之抗體以抗原抗體反應結合，使抗體結合免疫測定粒子凝集而產生之濁度變化的測定方法。
目前通用之多數自動分析裝置係於照射到光之稱為反應比色管之透明塑膠製或者玻璃製容器中使檢體與試劑混合，每一定時間進行透射光或者散射光等光學變化之檢測。該反應比色管存在每次測定均廢棄之拋棄型及測定後洗淨再利用之類型。已知於使用自動分析裝置之測定中，任一類型均存在妨礙光學檢測，降低測定精度或測定再現性之異常檢測之原因因素。具體而言，例如可列舉吸附於反應比色管之氣泡或污垢、試劑之混合不良(溶液之不均勻)等。
再者，本說明書中所示之「異常檢測」例如係指於實施連續測定檢體之同時再現性試驗時，顯示明顯不同於其他測定值之值的情形，或由於其影響，同時再現性試驗之CV值(變異係數)超過10%的情形。作為上述情形之具體例，有於測定濃度已知之試樣時，顯示已知之濃度與實際測定值之比率(以，稱為準確性)為80~120%之範圍外之值的情形，或受到更加嚴重之影響時，有測定值之準確性偏離50~150%的情形。
先前技術文獻
專利文獻
專利文獻1：日本特開2013-140035號公報
專利文獻2：日本特開2013-068443號公報
專利文獻3：日本特開2003-226893號公報
專利文獻4：國際公開WO2011/065573號說明書
專利文獻5：日本特開昭58-47256號公報
專利文獻6：日本特開2003-66047號公報
作為抑制吸附於拋棄型反應比色管之氣泡之產生之方法，例如專利文獻1報告有一種包含界面活性劑之免疫分析試劑。本文獻中示出藉由於聚氧乙烯型非離子系界面活性劑之存在下進行反應及/或測定而抑制氣泡對乾燥之比色管側面之吸附的方法。
但是，於界面活性劑存在於免疫測定系統內之情形時，視種類存在阻礙抗原抗體反應本身，或使藉由該抗原抗體反應形成之凝集再次解離之情況，因此，即便選擇適當之界面活性劑，亦無法否定導致測定感度降低之可能性。進而，例如亦有由界面活性劑導致測定對象物質本身發生結構變化、與測定對象物質形成複合體、非特異性吸附於抗體結合乳膠粒子、與乳膠粒子結合之抗體或封閉用蛋白質剝離等對測定系統之干擾複合地產生的情形。
關於再利用型反應比色管，例如如專利文獻2所述，提供一種自動分析裝置，其藉由定期且自動檢查以反應比色管之污垢為代表之裝置分析部之狀態而提高測定資料之準確性。
又，關於反應比色管、尤其是使用LTIA法之試劑後之反應比色管之污垢之去除，例如提供如專利文獻3所述之包含特定有機溶劑之反應比色管洗淨液。
作為抑制試劑混合不良(溶液不均勻)之方法，例如如專利文獻4所述，提供一種藉由於測定試劑中添加聚矽氧系消泡劑進行調配，從而即便於攪拌、混合步驟之方式不同之規格之自動分析裝置間亦改善測定精度的方法。
另一方面，於使LTIA法之試劑含有PEG(聚乙二醇)之情形時，促進抗體結合免疫測定用粒子之凝集，增強訊號之效果公知，例如可列舉專利文獻5、6。專利文獻5中記載有：藉由含有PEG可提高透射光或散射光之強度之變
化速度(促進凝集)、增強訊號而進行高感度且高精度之定量；以及隨著聚乙二醇之平均分子量增大，該效果變大。事實上，於專利文獻5之實施例中，平均分子量1540(PEG1540)、4000(PEG4000)之情形時，該效果與未添加之對照幾乎無變化，於使用平均分子量為6000以上之PEG之情形時效果較高，其他實施例均於PEG6000進行測定。又，專利文獻6中亦記載平均分子量6000之PEG6000廣泛用於免疫凝集反應中之凝集反應促進、高感度測定。即，免疫凝集法中之PEG之利用限於藉由含有相對高分子量之PEG，從而使感度上升而能夠進行高感度且高精度之定量的目的。
但是，專利文獻5、6中揭示之PEG之平均分子量為6000，為相對高分子量，因此亦有由於強烈表現感度增強效果而對測定值產生影響之虞。又，專利文獻5、6之測定方法為手動方法，完全未提及抑制自動分析裝置之測定中之異常檢測及提高再現性等課題。
如此，現狀為即便運用如上所述之技術，於使用自動分析裝置之免疫測定中難以避免之異常檢測依然存在，測定再現性之課題並未解決。
本發明鑒於上述現狀，其課題在於提供一種於使用自動分析裝置之免疫測定中，無論使用之反應比色管為拋棄型或再利用型，且無論光學檢測方法為透射光或散射光，均抑制該測定中之異常檢測值之產生，再現性良好地進行測定的方法；及用於其之免疫測定試劑。
本發明者等人進行了銳意研究，結果發現，藉由使免疫測定試劑中含有具有特定平均分子量(下文中敍述規定為重量平均分子量)之聚乙二醇類(以下，有時將聚乙二醇稱為PEG，將聚乙二醇類稱為PEG類)，從而不引起測定感度之變化而抑制異常檢測，提高測定再現性。
即，本發明係關於以下之(1)~(17)。
(1)一種抑制以自動分析裝置光學地檢測檢體中之測定對象物質與免疫測定試劑之反應的方法中之異常檢測值之產生及提高測定再現性的方法，其特徵在於：上述免疫測定試劑含有重量平均分子量300~3000之聚乙二醇類。
(2)如(1)記載之方法，其中，上述聚乙二醇類為選自由聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚甘油所組成之群中之至少一種以上。
(3)如(1)或(2)記載之方法，其中，反應系統內之上述聚乙二醇類之濃度為0.05~0.5%。
(4)如(1)至(3)中任一項所記載之方法，其中，上述聚乙二醇類為聚乙二醇。
(5)如(1)至(4)中任一項所記載之方法，其中，上述免疫測定試劑為乳膠免疫凝集測定試劑。
(6)一種以自動分析裝置光學地檢測檢體中之測定對象物質與免疫測定試劑之反應的方法，上述免疫測定試劑含有重量平均分子量300~3000之聚乙二醇類。
(7)如(6)記載之方法，其中，上述聚乙二醇類為選自由聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚甘油所組成之群中之至少一種以上。
(8)如(6)或(7)記載之方法，其中，反應系統內之上述聚乙二醇類之濃度為0.05~0.5%。
(9)如(6)至(8)中任一項所記載之方法，其中，上述聚乙二醇類為聚乙二醇。
(10)如(6)至(9)中任一項所記載之方法，其中，上述免疫測定試劑為乳膠免疫凝集測定試劑。
(11)一種免疫測定試劑，其用於以自動分析裝置進行光學檢測之方法，且其特徵在於：含有重量平均分子量300~3000之聚乙二醇類。
(12)如(11)記載之免疫測定試劑，其中，上述聚乙二醇類為選自由聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚甘油所組成之群中之至少一種以上。
(13)如(11)或(12)記載之免疫測定試劑，其以反應系統內之上述聚乙二醇類之濃度成為0.05~0.5%之方式經調整。
(14)如(11)至(13)中任一項所記載之免疫測定試劑，其中，上述聚乙二醇類為聚乙二醇。
(15)如(11)至(14)中任一項所記載之免疫測定試劑，其中，上述免疫測定試劑為乳膠免疫凝集測定試劑。
(16)如(15)記載之免疫測定試劑，其中，上述免疫測定試劑包含含有緩衝液之第一試劑及含有乳膠之第二試劑，且任一者或者兩者含有重量平均分子量300~3000之聚乙二醇類。
(17)一種免疫測定試劑套組，其包含如(11)至(16)中任一項所記載之免疫測定試劑。
又，上述檢測方法(1)~(10)換言之亦可表述如下。
(18)一種抑制以自動分析裝置光學地檢測檢體中之測定對象物質與免疫測定試劑之反應的方法中之異常檢測值之產生及提高測定再現性的方法，其包括於重量平均分子量300~3000之聚乙二醇類存在下，使檢體中之測定對象物質與免疫測定試劑接觸的步驟。
(19)如(18)記載之方法，其中上述聚乙二醇類為選自由聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚甘油所組成之群中之至少一種以上。
(20)如(18)或(19)記載之方法，其中，反應系統內之上述聚乙二醇類之濃度為0.05~0.5%。
(21)如(18)至(20)中任一項所記載之方法，其中，上述聚乙二醇類為
聚乙二醇。
(22)如(18)至(21)中任一項所記載之方法，其中，上述免疫測定試劑為乳膠免疫凝集測定試劑。
(23)一種以自動分析裝置光學地檢測檢體中之測定對象物質與免疫測定試劑之反應的方法，其包括於重量平均分子量300~3000之聚乙二醇類存在下，使上述測定對象物質與免疫測定試劑接觸的步驟。
(24)如(23)記載之方法，其中，上述聚乙二醇類為選自由聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚甘油所組成之群中之至少一種以上。
(25)如(23)或(24)記載之方法，其中，反應系統內之上述聚乙二醇類之濃度為0.05~0.5%。
(26)如(23)至(25)中任一項所記載之方法，其中，上述聚乙二醇類為聚乙二醇。
(27)如(23)至(26)中任一項所記載之方法，其中，上述免疫測定試劑為乳膠免疫凝集測定試劑。
根據本發明，可提供一種藉由使以自動分析裝置進行測定之免疫測定試劑含有特定平均分子量之PEG類，從而不會引起測定感度之降低，且抑制異常檢測之產生，提高測定再現性的方法。藉此，自動分析裝置之免疫測定之測定精度、再現性提高。
圖1表示代表性之PEG類之化學結構。(i)表示聚乙二醇之化學結構，(ii)
表示聚丙二醇之化學結構，(iii)表示聚丁二醇之化學結構，(iv)表示聚氧乙烯聚氧丙烯二醇之化學結構，(v)表示聚甘油之化學結構。
以下，對本發明進行說明。再者，本說明書中之PEG類之含量%只要無特別說明，則意指質量基準(W/V%)。
(免疫測定試劑)
本發明之免疫測定試劑(試液)之特徵在於除反應之主成分以外，包含下述特定重量平均分子量之PEG類。
於免疫測定試劑中，例如可含有乙酸、檸檬酸、磷酸、參(羥甲)胺甲烷、甘胺酸、硼酸、碳酸及古德緩衝液、或其等之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等作為對試樣之pH、離子強度、滲透壓等進行緩衝、調整之成分。又，可含有聚乙烯吡咯啶酮、磷脂質聚合物等高分子作為增強凝集形成之成分。又，蛋白質、胺基酸、糖類、金屬鹽類、界面活性劑類、還原性物質或離散劑物質等通用之成分可單獨含有1種或組合含有多種作為控制凝集之形成之成分。
本發明為以自動分析裝置光學地檢測檢體中之測定對象物質與上述免疫測定試劑之反應的方法、或者於該檢測方法中抑制異常檢測值之產生及提高測定再現性的方法，換言之，亦可謂係包括於特定重量平均分子量之PEG類之存在下使檢體中之測定對象物質與免疫測定試劑接觸之步驟的該等方法。
(免疫測定用粒子)
本發明中使用之免疫測定用粒子只要為可載持對所需之目標成分具有特異性之結合配偶體者即可，可使用公知之粒子。較佳為可使用利用聚苯乙烯等高分子材料之乳膠粒子，但根據載持對測定對象物質具有特異性之結合配偶體之方法，金屬膠體、二氧化矽、碳等無機物粒子亦可用作本發明之免疫測定用粒子。
免疫測定用粒子之尺寸考慮使用之光學測定法(例如，測定透射光之比濁法，測定散射光之散射測濁法等)，為了獲得所需之測定感度、測定範圍等，可自0.05~1μm之範圍適當選擇。再者，於自動分析裝置之光學測定中通用平均粒徑0.1~0.4μm，但不限於此。
免疫測定用粒子之平均粒徑可藉由粒度分佈計或穿透式電子顯微鏡圖像等進行確認。免疫測定用粒子於試液中之濃度可配合使用之免疫測定用粒子之粒徑或測定系統整體之設計，例如自0.0001mg/mL~10mg/mL之範圍適當進行選擇。
於採用乳膠粒子作為本發明之免疫測定用粒子之情形時，作為構成乳膠粒子之合成高分子並無特別限定，例如可列舉：聚苯乙烯、苯乙烯-苯乙烯磺酸鹽共聚物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸聚合物、伊康酸聚合物、苯乙烯-親水性羧基單體共聚物：例如苯乙烯-甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯-丙烯酸共聚物、苯乙烯-伊康酸共聚物等。其中，較佳為苯乙烯-甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯-伊康酸共聚物、苯乙烯及苯乙烯-苯乙烯磺酸鹽共聚物。尤佳為苯乙烯及苯乙烯-(甲基)丙烯酸共聚物。
作為苯乙烯磺酸鹽之鹽，並無特別限定，可列舉：鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽等。該等可單獨使用，亦可併用2種以上。其中，較佳為使用苯乙烯磺酸鈉。
作為本發明中使用之親水性羧基單體，可使用：甲基丙烯酸、丙烯酸、伊康酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸等。較佳為可使用甲基丙烯酸、丙烯酸。
(測定對象試樣)
作為包含本發明之測定對象物質之試樣，例如可列舉：人或動物之血液、血清、血漿、培養上清液、尿、髓液、唾液、汗、腹水或細胞或者組織之提取液等。
本發明之免疫測定試劑可將上述試樣中含有之各種物質作為測
定對象。作為測定對象物質，可列舉：蛋白質、肽、胺基酸、脂質、糖質、核酸、半抗原等，只要為理論上能夠進行測定之物質則並無特別限制。例如可列舉：CRP(C反應性蛋白質)、Lp(a)、MMP3(基質金屬蛋白酶3)、抗CCP(環狀瓜胺酸肽)抗體、抗磷脂質抗體、RPR、IV型膠原蛋白、PSA、BNP(腦性鈉利尿肽)、NT-proBNP、胰島素、微量白蛋白、胱抑素C、RF(風濕因子)、CA-RF、KL-6、PIVKA-II、FDP、D二聚物、SF(可溶性血纖維蛋白)、TAT(凝血酶-抗凝血酶III複合體)、PIC、PAI、XIII因子、胃蛋白酶原I、II、或苯妥英、苯巴比妥、卡巴氮、丙戊酸、茶鹼等。
本發明之免疫測定試劑由一試液或者二試液以上之多試液所構成。作為多試液之例，可列舉：由以將測定對象物質調整為適於測定之濃度、或調整抗原抗體反應之環境等為目的之緩衝液所構成的試液、含有抗體結合粒子之試液等。本發明之PEG類可包含於構成試劑之全部試液，亦可選擇性地包含於構成測定試劑之任一試液。於使用乳膠粒子之免疫測定試劑之情形時，可例示如下試劑，其包含含有緩衝液之第一試劑及含有乳膠之第二試劑，且任一者或者兩者含有重量平均分子量300~3000之聚乙二醇類。
本發明之包含免疫測定試劑之套組除上述免疫測定試劑以外，可包含測定所必需之其他構成，作為其他構成，例如可列舉：洗淨液、試樣稀釋液、試樣提取液、試樣採取用移液管、標準品、操作說明書等。
(PEG類)
本發明中使用之PEG類只要為具有抑制異常檢測之效果者即可，無特別限制。代表性之PEG類如下所述(參照圖1)。
‧聚乙二醇(i)
‧聚丙二醇(ii)
‧聚丁二醇(iii)
‧聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(iv)
‧聚甘油(v)
再者，圖中之m、n表示重複結構，只要為下述重量平均分子量之範圍即可，可為任何數值。又，於聚乙烯鏈及聚丙烯鏈混合存在之情形時，其混合存在程度可為無規。該等之中，較佳為使用聚乙二醇(PEG)，但使用上述物質之混合物亦無妨。
作為該等PEG類，列舉以下製品作為一例。作為聚乙二醇，可列舉：Polyethylene Glycol(Kishida Chemical)、ADEKA PEG(ADEKA)、PEG(三洋化成工業)，作為聚丙二醇，可列舉：UNIOL(註冊商標)D(日油)、Newpol(註冊商標)PP(三洋化成工業)，作為聚丁二醇，可列舉UNIOL(註冊商標)PB(日油)，作為聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可列舉：Emulgen(註冊商標)PP-290(花王)、Plonon(註冊商標)(日油)、ADEKA(註冊商標)Pluronic L/P/F(ADEKA)、Newpol(註冊商標)PE(三洋化成工業)，作為聚甘油，可列舉Polyglycerine(阪本藥品工業)等。
抑制異常檢測之效果如於以下實施例中詳述，係以PEG類之重量平均分子量決定。
本發明中之PEG類之重量平均分子量若過高則感度增強效果變大，會使測定值本身產生較大變化，故較佳為3000以下。作為上限，較佳為3000以下，進而較佳為2800以下，進而更佳為2500以下，最佳為2100以下。
又，若過低則抑制效果本身消失，因此較佳為300以上。作為下限，較佳為300以上，進而較佳為400以上，進而更佳為1000以上，最佳為1900以上。
因此，本發明中利用之PEG類之重量平均分子量之範圍為可發揮PEG類所具有之感度增強效果及異常檢測抑制效果兩者之範圍，此種具有兩種功能之範圍係由本發明首次發現。作為本發明之PEG類之重量平均分子量之較佳之範圍，為
300~3000，進而較佳為400~2500，更佳為400~2100。最佳為1900~2100。
本發明中使用之PEG類於測定反應系統內之濃度根據PEG類之分子量設為顯示所需之抑制效果之濃度即可，通常若過高則與重量平均分子量同樣地感度增強效果變大，因此較佳為5%以下，進而較佳為1.0%以下，進而更佳為0.5%以下。於過低之情形時亦同樣地抑制效果變弱，因此較佳為0.005%以上，進而較佳為0.01%以上，進而更佳為0.05%以上。作為較佳之濃度之範圍，為0.005%以上5%以下，進而較佳為0.01%以上1.0%以下，進而更佳為0.05%以上0.5%以下。
於使本發明之測定試劑中預先含有PEG類之情形時，以反應系統內之濃度成為上述濃度之方式預先含有於測定試劑中即可。
本發明之PEG類之「重量平均分子量」係藉由以下之重量平均分子量之測定方法算出。
重量平均分子量之測定方法：將混合各種PEG水溶液(5%)20μL與980μL之四氫呋喃所得之溶液作為試樣(試樣濃度：1.0g/L)，實施利用尺寸排除層析裝置(Tosoh公司製造之高效GPC裝置：ECO SEC HLC-8320GPC，管柱：TSKgel Super Multiporehz-H(4.6mml.D.×15cm×1根)，管柱溫度：40.0℃，溶離液流量：0.2mL/min.，校準曲線樣品：PstQuick MP-H)進行之層析解析3次。將3次之重量平均分子量(Mw)之平均值設為「重量平均分子量」。
以下述試驗例中使用之Kishida Chemical公司製造之PEG為例，示出製造商宣稱之平均分子量與利用上述測定方法測得之重量平均分子量。
PEG200(製品編號010-62905，平均分子量190~210，重量平均分子量401)、PEG400(製品編號010-62925，平均分子量380~420，重量平均分子量562)、PEG1000(製品編號010-62945，平均分子量950~1050，重量平均分子量1033)、PEG2000(製品編號010-62965，平均分子量1800~2200，重量平均分子量2072)、PEG4000(製品編號010-62975，平均分子量2700~3400，重量平均分子量3400)、
PEG6000(製品編號010-62985，平均分子量7400~9000，重量平均分子量10736)、PEG20000(製品編號020-63005，平均分子量18000~25000，重量平均分子量23555)。
再者，PEG類為高分子化合物，因此具有分子量分佈寬之特性。因此，本發明中使用之PEG類只要測定之重量平均分子量之值滿足上述範圍300~3000即可。即，例如添加有將具有不同重量平均分子量之2種以上之PEG類混合等而新獲得的上述重量平均分子量之PEG類的測定試劑等亦包含於本發明。具體而言，即便對包含PEG類之重量平均分子量為2072以上者之試劑進而添加PEG類之分子量為300~3000之PEG類使該等共存，只要添加後之試劑中之PEG類之重量平均分子量為300~3000之範圍內則亦無妨。
實施例
以下，藉由實施例對本發明詳細地進行說明，但本發明並不受以下之實施例限定。
實施例1
1.D二聚物測定用乳膠免疫凝集試劑之製備
(第一試劑之製備)
(1)本發明試劑
於30mM參(羥甲)胺甲烷緩衝液(pH8.5)中溶解500mM氯化鈉、0.4%BSA、0.052%ProClin300。向其中以最終濃度成為0.05%、0.5%之方式分別添加PEG200(重量平均分子量401)、PEG400(重量平均分子量562)、PEG1000(重量平均分子量1033)、PEG2000(重量平均分子量2072)(以上，PEG為Kishida Chemical股份有限公司製造)，分別設為本發明試劑1、2、3、4。
(2)對照試劑
將於30mM參(羥甲)胺甲烷緩衝液(pH8.5)中溶解500mM氯化鈉、0.4%BSA、
0.052%ProClin300，且未添加PEG者設為對照試劑1。向對照試劑1以最終濃度成為0.05%、0.5%之方式分別添加PEG4000(重量平均分子量3400)、PEG6000(重量平均分子量10736)、PEG20000(重量平均分子量23555)(以上，PEG為Kishida Chemical股份有限公司製造)，分別設為對照試劑2、3、4。
(第二試劑之製備)
向包含3.2mg/mL之抗D二聚物單株抗體03204之20mM參(羥甲)胺甲烷緩衝液(pH8.5)3mL中加入平均粒徑120nm之5%乳膠懸濁液3mL，於4℃攪拌2小時。向其中加入包含2.0%牛血清白蛋白之20mM參(羥甲)胺甲烷緩衝液(pH8.5)6mL，於4℃攪拌1小時。離心分離後，將沈澱物於5mM MOPS緩衝液(pH7.0)中以波長600nm之吸光度成為3.00D之方式進行再懸濁，製備第二試劑。
2.D二聚物測定用乳膠免疫凝集試劑之同時再現性測定
(1)以日立7180型自動分析裝置進行之測定(再利用型反應比色管，透射光檢測)
(i)測定方法
向80μL之第一試劑加入D二聚物濃度0.0、1.0、3.0、15、30、60μg/mL之校準物9.6μL並攪拌後，以37℃加溫5分鐘，進而添加80μL之第二試劑，測定37℃、5分鐘之主波長570nm/副波長800nm之吸光度變化量。根據該D二聚物濃度0.0、1.0、3.0、15、30、60μg/mL之校準物6點製成校準曲線。同樣地，連續10次測定0.33μg/mL之濃度已知之D二聚物試樣(檸檬酸鈉血漿)，算出變異係數，確認測定值之準確性及同時再現性。
(ii)測定結果
表1表示日立7180型自動分析裝置中變更PEG種類以及添加濃度之情形時之同時再現性測定結果。本自動分析裝置為使用再利用型反應比色管，藉由透射光檢測進行測定之方式。又，表1中，將0.33μg/mL之濃度已知之D二聚物試樣之測定值之準確性為80~120%之範圍外(測定值為0.26μg/mL以下及0.40μg/mL以上)之值及變異係數為10%以上之情形用灰色表示。
根據本測定結果，於不包含PEG之對照試劑1中，準確性為80~120%之範圍外之測定值存在6個，變異係數為24.0%，不良。又，於對照試劑2中，於含有0.05%
之PEG4000之情形時，變異係數為10%以下，但準確性為80~120%之範圍外之測定值存在1個。進而，於含有0.5%之情形時，準確性為80~120%之範圍外之測定值存在6個，變異係數為14.8%，不良。於對照試劑3~4中亦同樣地準確性為80~120%之範圍外之測定值存在2~6個，變異係數為14.3~19.2%，不良。
相對於此，於本發明試劑1~4中，不存在準確性為80~120%之範圍外之測定值，變異係數為10%以下。根據以上確認到，於添加0.05~0.5%之PEG200~2000(重量平均分子量300~3000)之情形時，準確性改善，再現性提高。
(2)以自動分析裝置Coapresta3000進行之測定(拋棄型反應比色管，透射光檢測)
(i)測定方法
向100μL之第一試劑中加入D二聚物濃度0.0、1.0、3.0、15、30、60μg/mL之校準物20.0μL並攪拌後，以37℃加溫5分鐘，進而添加100μL之第二試劑，測定37℃、2分鐘之570nm之吸光度變化量。根據該D二聚物濃度0.0、1.0、3.0、15、30、60μg/mL之校準物6點製成校準曲線。同樣地，連續10次測定0.55μg/mL之濃度已知之D二聚物試樣(檸檬酸鈉血漿)，算出變異係數，確認同時再現性及測定值之準確性。
(ii)測定結果
表2中示出Coapresta3000自動分析裝置中添加0.05~0.5%之PEG2000之情形時(本發明試劑4)以及使用對照試劑1之情形時之測定結果。本自動分析裝置為使用拋棄型反應比色管，藉由透射光檢測進行測定之方式。又，表2中，將顯示0.55μg/mL之D二聚物試樣之準確性為80~120%之範圍外(測定值為0.44μg/mL以下及0.66μg/mL以上)之值及變異係數顯示10%以上之情形用灰色表示。於對照試劑1中，準確性成為80~120%之範圍外之測定值存在1個，確認到其準確性為185%之異常檢測。受該影響，變異係數為25.8%，不良。
另一方面，於本發明試劑4中，不存在準確性為80~120%之範圍外之測定值，變異係數為3.4~4.1%，良好。
由以上內容可知，即便為反應比色管為拋棄型之自動分析裝置，亦確認到本發明之添加PEG之抑制檢測出異常值及提高測定再現性的效果。
[產業上之可利用性]
根據本發明，可提供一種自動分析測定方法，其藉由使以自動分
析裝置進行測定之免疫測定試劑含有特定重量平均分子量之聚乙二醇類，從而無論反應比色管為拋棄型、再利用型，且無論光學檢測方法為透射光、散射光，均不會引起測定感度之降低，且抑制異常檢測之產生，提高測定再現性。藉此，自動分析裝置之免疫測定之測定精度、再現性提高。
Claims (14)
- 一種抑制以自動分析裝置進行的免疫測定中之異常檢測的方法，其係抑制以自動分析裝置光學地檢測檢體中之測定對象物質與免疫測定試劑之反應的方法中之異常檢測值之產生及提高測定再現性的方法，其特徵在於：上述免疫測定試劑含有重量平均分子量300~3000之聚乙二醇類，反應系統內之上述聚乙二醇類之濃度為0.05~0.5%但不包括0.5%。
- 如請求項1所述之抑制以自動分析裝置進行的免疫測定中之異常檢測的方法，其中，上述聚乙二醇類為選自由聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚甘油所組成之群中之一種以上。
- 如請求項2所述之抑制以自動分析裝置進行的免疫測定中之異常檢測的方法，其中，上述聚乙二醇類為聚乙二醇。
- 如請求項1或2所述之抑制以自動分析裝置進行的免疫測定中之異常檢測的方法，其中，上述免疫測定試劑為乳膠免疫凝集測定試劑。
- 一種檢測方法，其係以自動分析裝置光學地檢測檢體中之測定對象物質與免疫測定試劑之反應的方法，上述免疫測定試劑含有重量平均分子量300~3000之聚乙二醇類，反應系統內之上述聚乙二醇類之濃度為0.05~0.5%但不包括0.5%。
- 如請求項5所述之檢測方法，其中，上述聚乙二醇類為選自由聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚甘油所組成之群中之至少一種以上。
- 如請求項6所述之檢測方法，其中，上述聚乙二醇類為聚乙二醇。
- 如請求項5或6所述之檢測方法，其中，上述免疫測定試劑為乳膠免疫凝集測定試劑。
- 一種免疫測定試劑，其用於以自動分析裝置進行光學檢測之方法， 且其特徵在於：含有重量平均分子量300~3000之聚乙二醇類，其以反應系統內之上述聚乙二醇類之濃度成為0.05~0.5%但不包括0.5%之方式經調整。
- 如請求項9所述之免疫測定試劑，其中，上述聚乙二醇類為選自由聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚甘油所組成之群中之至少一種以上。
- 如請求項10所述之免疫測定試劑，其中，上述聚乙二醇類為聚乙二醇。
- 如請求項9或10所述之免疫測定試劑，其中，上述免疫測定試劑為乳膠免疫凝集測定試劑。
- 如請求項12所述之免疫測定試劑，其中，上述免疫測定試劑包含含有緩衝液之第一試劑及含有乳膠之第二試劑，且任一者或者兩者含有重量平均分子量300~3000之聚乙二醇類。
- 一種免疫測定試劑套組，其包含請求項9至13中任一項所述之免疫測定試劑。
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