TWI738748B

TWI738748B - 2-[(2s)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮半水合物之晶形

Info

Publication number: TWI738748B
Application number: TW106110102A
Authority: TW
Inventors: 岩田健太郎; 水野正博; 前田和廣; 安間常雄; 本間實咲; 大黑裕哉; 田家直博; 雷朱; 約翰丹尼爾貝力; 瑪麗安蘭斯頓; 西迪許黛安娜斯派蒂爾; 西盧地賈鵠; 莉莉羅伊
Original assignee: 日商武田藥品工業有限公司
Priority date: 2016-03-28
Filing date: 2017-03-27
Publication date: 2021-09-11
Also published as: JP6918824B2; PL3436463T3; PT3436463T; JP2019510033A; CN108779126B; ES2884398T3; CA3016708A1; JP2020143076A; WO2017172565A1; CN108779126A; TW201736383A; EP3436463B1; DK3436463T3; US20230102273A1; EP3436463A1; US11746109B2

Abstract

本發明係關於2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物1)及/或其互變異構體之晶形，其中化合物1具有以下結構：

Description

2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-4(3H)-酮半水合物之晶形

本發明係關於化合物2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物1)及/或其互變異構體之晶形，其中化合物1具有以下結構：

。本發明亦係關於製備化合物1及/或其互變異構體之晶形之方法。本發明進一步係關於包含結晶化合物1及/或其互變異構體之醫藥組合物；在哺乳動物中抑制細胞分裂週期7 (Cdc7)之方法，其包括投與結晶化合物1及/或其互變異構體；以及在哺乳動物中治療細胞分裂週期7介導之癌症之方法。

癌症之特徵為在控制機制受到破壞之情況下發生異常細胞增殖。大部分癌細胞比正常組織細胞生長得更迅速。在細胞分裂週期過程中，染色體重複必不可少，且細胞分裂週期S期之DNA複製受到嚴格調控。已證實抑制DNA複製為癌症治療之有效療法，且舉例而言，諸如羥基脲(HU)、吉西他濱及5-氟尿嘧啶活性代謝物之DNA複製抑制劑作為治療癌症之治療劑廣泛用於臨床實踐中。 Cdc7為在演化上非常保守之絲胺酸/蘇胺酸激酶，且已知其在引發DNA複製方面起重要作用。Cdc7之激酶活性受與其活化搭配物之結合控制。自G1期晚期至S期，Cdc7與Dbf4 (亦稱為ASK)形成複合物且使Cdc7受質磷酸化以控制自G1期向S期轉變。最近之研究已報導Cdc7在DNA複製及DNA損傷信號傳導途徑中均起重要作用。在最近數年中，Cdc7已被視為具有吸引力之治療癌症之標靶。在許多癌症細胞株及臨床腫瘤，包括與乳癌、結腸直腸癌及肺癌相關之腫瘤中觀測到Cdc7之過度表現。在一些癌細胞株中，發現活化因子Dbf4之染色體拷貝數增加。令人感興趣的是，癌細胞株及未轉型纖維母細胞株對使用siRNA遏制Cdc7表現顯示出不同的反應。使用siRNA遏制Cdc7表現可在癌細胞株中引起S期停滯且誘導細胞凋亡，而在正常細胞中，其以p53活性依賴性方式誘導G1期停滯。此外，Cdc7在細胞經歷複製壓力時得以活化，且由羥基脲及伊妥普賽誘導之細胞凋亡在Cdc7下調之細胞中有所增加。因此，Cdc7抑制劑作為單一藥劑或與其他化學治療劑組合時可能適用於選擇性癌症治療。 Homma M.等人之美國專利第8,722,660 B2號，亦即，進入國家階段之PCT/JP2011/053303 (公開為WO 2011/102399)，揭示作為Cdc7之有效抑制劑的化合物。該等化合物適用於在試管內及活體內抑制Cdc7激酶活性且適用於治療細胞增殖病症，尤其是癌症。美國專利第8,722,660 B2號另外揭示含有此等化合物之醫藥組合物及處理或治療與Cdc7激酶相關之疾病、病症或病狀(包括增殖性疾病，諸如癌症)之方法。 2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮及/或其互變異構體(粗化合物1)之合成描述於美國專利第8,722,660 B2號之實例178中。醫藥組合物之大規模製造對化學工作者及化學工程師提出許多挑戰。儘管此等挑戰有許多涉及處理大量試劑及控制大規模反應，但最終活性產物之製造及處理提出與最終晶形(本文中亦稱為醫藥學活性物質)之性質相關的特殊挑戰。活性產物不僅應以高產率製備、穩定且能夠容易分離，而且必須控制製造過程，以便可靠且連貫地產生所要晶形。在製造過程之各步驟，包括合成、分離、散裝儲存、醫藥調配及長期儲存期間，必須考慮醫藥學製劑之晶形之穩定性及純度。用於製備醫藥組合物之醫藥學活性物質應儘可能純，且應保證其在不同的環境條件下的長期儲存穩定性。此等性質適用於防止醫藥組合物中出現意外降解產物，因為降解產物可能有毒或僅造成組合物效力降低。大規模製造醫藥化合物時之一個主要考量為活性物質應具有穩定結晶多晶型物，以確保連貫處理參數及醫藥品質。若使用不穩定晶形，則晶體多晶型物可能在製造及/或儲存期間變化，從而導致品質控制問題及調配無規律性。此種變化可能影響製造過程之可再現性，從而產生不滿足施加於醫藥組合物調配物之高品質及嚴格要求的最終調配物。就此而言，一般應指出，相對於同一藥物之不太穩定形式，固態醫藥組合物之可改良其物理及化學穩定性之任何變化均可賦予顯著優勢。此外，開發出可連貫地產生活性物質之穩固製造方法非常重要。在大規模製造醫藥化合物時，存在具有相近溶解度之多種晶形製造出一個困難的挑戰。當化合物自溶液或漿液中結晶時，其可在不同的空間晶格排列下結晶，該性質稱為“多晶型現象”。該等晶體形式各自稱為“多晶型物”。儘管指定物質之多晶型物具有相同的化學組成，但就一或多種物理性質，諸如溶解度、解離、真密度、溶解、熔點、晶體形狀、壓縮特性、流動性質及/或固態穩定性而論，其可能彼此不同。如以上一般描述，藥物之多晶型特性可能在藥理學中具有較大重要性。多晶型物所展現之物理性質之差異影響實用參數，諸如儲存穩定性、壓縮性及密度(在調配及產物製造中較重要)以及溶解速率(決定生體可用率之一個重要因素)。穩定性差異可能由化學反應性變化(例如，差異性氧化，使得當其為一種多晶型物時與當其為另一多晶型物時相比，劑型更迅速褪色)、機械變化(例如，錠劑在儲存時由於動力學上有利之多晶型物轉化成熱力學上更穩定之多晶型物而破裂)或兩者(例如，一種多晶型物之錠劑對高濕度下分解更敏感)引起。另外，在處理時，晶體之物理性質可能較為重要。舉例而言，一種多晶型物可能更可能形成溶劑合物，從而引起固體形式聚集且增加固體處理之困難性。替代地，一種多晶型物相對於另一種之間的粒子形狀及粒徑分佈可能不同，從而導致當過濾醫藥學活性物質以移除雜質時，挑戰增加。儘管需要具有改良之化學及物理性質之藥物調配物，但不存在製備現有分子之新藥物形式(例如多晶型物及其他新晶形)以供用於此種調配物之可預測手段。此等新形式將在對製造及組合物使用常見之環境範圍內提供物理性質連貫性。因而，需要適用於在試管內及活體內抑制Cdc7激酶活性且適用於治療細胞增殖病症(尤其是癌症)及與Cdc7激酶活性相關之其他病症以及具有適用於大規模製造及調配之性質的新藥物形式。

本發明係關於結晶2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物1)及/或其互變異構體，其中化合物1具有以下結構：

。此等形式具有適用於大規模製造、醫藥調配及/或儲存之性質。本發明亦係關於包含結晶化合物1及/或其互變異構體之醫藥組合物；及該化合物之使用方法，包括治療如本文中所描述之若干疾病、病症或病狀。本發明之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及結晶化合物1及/或其互變異構體。本發明之一些實施例係關於藉由投與有效量之結晶化合物1及/或其互變異構體來治療需要Cdc7激酶抑制劑之個體之方法。本發明之一些實施例係關於該等方法，其中該化合物為化合物1晶形I。本發明之一些其他實施例係關於該等方法，其中該化合物為化合物1晶形A。本發明之一些其他實施例係關於該等方法，其中該化合物為化合物1晶形I與化合物1晶形A之混合物。本發明之一些實施例係關於製備化合物1及/或其互變異構體之晶形之方法。本發明之一些實施例係針對該等方法，其中該化合物為化合物1晶形I。本發明之一些其他實施例係針對該等方法，其中該化合物為化合物1晶形A。本發明之一些其他實施例係關於該等方法，其中該化合物為化合物1晶形I與化合物1晶形A之混合物。

定義及縮寫 如以上所使用且貫穿發明描述，除非另外指示，否則以下術語應理解為具有以下含義。如本文中所使用，“wt%”與“重量%”可互換使用且係指重量百分比。如本文中所使用，術語“結晶化合物”與“化合物之晶形”可互換使用。如本文中所使用，術語“化合物1之晶形”與“結晶化合物1”可互換使用。如本文中所使用，術語“粗製化合物1”及“粗化合物1”係指2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮及/或其互變異構體。粗化合物1之合成描述於美國專利第8,722,660 B2號之實例178中。作為一非限制性實例，粗化合物1之互變異構化可發生在粗化合物1之吡唑及嘧啶基團中。可發生在粗化合物1中之互變異構化之特定實例包括：

。互變異構體之異構體結構之特定非限制性實例包括：

2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，及

2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。如本文中所使用，術語“形式I”與“化合物1晶形I”可互換使用且描述2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物1)及/或其互變異構體之晶形I，如在一些實施例中以圖1、圖2、圖7及圖8中所示之資料為特徵。如本文中所使用，術語“形式A”與“化合物1晶形A”可互換使用且描述2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物1)及/或其互變異構體之晶形A，如在一些實施例中以圖3、圖4、圖7及圖9中所示之資料為特徵。如本文中所使用，術語“形式A/I”與“化合物1晶形A/I”可互換使用，且描述化合物1晶形A與化合物1晶形I之混合物。如本文中所使用，“結晶”係指組成原子、分子或離子封裝在具有非常規則之化學結構的規則排序之重複三維圖案中的固體。出於本申請案之目的，術語“晶形”及“多晶型物”為同義語；該等術語可區分具有不同的性質(例如，不同的XRPD圖案、不同的DSC掃描結果或不同的¹³ C固態NMR圖案)的晶體。如本文中所使用，“實質上結晶”係指化合物1及/或其互變異構體之至少特定重量百分比為結晶之固體形式。特定重量百分比包括10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%及99.9%。在一些實施例中，實質上結晶係指至少70%結晶之固體形式。在一些實施例中，實質上結晶係指至少80%結晶之固體形式。在一些實施例中，實質上結晶係指至少85%結晶之固體形式。在一些實施例中，實質上結晶係指至少90%結晶之固體形式。在一些實施例中，實質上結晶係指至少95%結晶之固體形式。如本文中所使用，術語“水合物”係指其中溶劑分子為以至少1:1水:2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮及/或其互變異構體之限定化學計算量存在之H₂ O的溶劑合物，且包括例如單水合物、二水合物及三水合物。如本文中所使用，術語“半水合物”係指其中溶劑分子為以0.5:1水:2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮及/或其互變異構體之限定化學計算量存在之H₂ O的溶劑合物。如本文中所使用，術語“劑量強度”係指劑型中所存在之特定化合物之量。如本文中所使用，術語“混合物”係指混合物之組合要素，不考慮組合之相態(例如液體或液體/結晶)。如本文中所使用，術語“引晶”係指向溶液或混合物中添加結晶物質以引發結晶。如本文中所使用，粒徑分佈術語“D10”係指樣品質量之10%由直徑小於D10直徑之粒子構成的粒徑。如本文中所使用，粒徑分佈術語“D50”係指樣品質量之50%由直徑小於D50直徑之粒子構成的粒徑。如本文中所使用，粒徑分佈術語“D90”係指樣品質量之90%由直徑小於D90直徑之粒子構成的粒徑。如本文中所使用，片語“結晶化合物1及/或其互變異構體”及其類似片語均應理解為意謂結晶化合物1及所有其互變異構形式。作為一非限制性實例，結晶化合物1之互變異構化可發生在結晶化合物1之吡唑及嘧啶基團中。可發生在化合物1中之互變異構化之特定實例包括：

。互變異構體之異構體結構之特定非限制性實例包括：

2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物，及

2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物。在一個態樣中，本發明係關於結晶2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物1)及/或其互變異構體，其中化合物1具有以下結構：

。本文中提供對用於描述化合物1之晶形之表徵資訊的分類。然而，應理解，熟習此項技術者不需要全部此種資訊來確定指定組合物中存在特定形式。特定形式之確定可使用表徵資訊中熟習此項技術者將承認足以確定特定形式之存在的任何部分來達成，例如即使單一辨別峰亦可能足以使熟習此項技術者知悉存在此種特定形式。本發明之晶形中至少一種具有使得固體形式適用於大規模醫藥調配物製造之性質。該等晶形中至少一種可提供理想物理及化學性質，包括低吸濕性以及化學及光學穩定性。作為一非限制性實例，化合物1晶形I及化合物1晶形A在25℃或40℃下不具吸濕性。作為另一非限制性實例，化合物1晶形I及化合物1晶形A兩者在60℃/75%相對濕度下(開放)在化學上及光學上穩定至少八週。作為另一非限制性實例，化合物1晶形I及化合物1晶形A兩者在80℃下(封閉)在化學上及光學上穩定至少八週。本發明之一些實施例係針對化合物1及/或其互變異構體之固體形式，其中至少特定重量百分比之該固體形式為結晶的。在一些實施例中，化合物1及/或其互變異構體之固體形式為實質上結晶的。化合物1之結晶或實質上晶形之非限制性實例包括化合物1晶形I及化合物1晶形A。本發明之一些實施例亦係針對化合物1及/或其互變異構體之固體形式，其中至少特定重量百分比之該固體形式為結晶的，從而自特定重量百分比之該固體形式排除一或多種指定晶形。特定重量百分比包括10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%及99.9%。當特定重量百分比之該固體形式為結晶時，該固體形式之其餘部分為化合物1及/或其互變異構體之非晶形式。本發明之其他實施例係針對呈晶形或實質上呈晶形之化合物1及/或其互變異構體。晶形可佔該結晶化合物1之特定重量百分比。特定重量百分比包括10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%及99.9%。當特定重量百分比之化合物1及/或其互變異構體為指定晶形時，該化合物1之其餘部分為化合物1之非晶形式與化合物1之一或多種晶形(不包括該指定晶形)的某種組合。在一些實施例中，化合物1及/或其互變異構體之固體形式為以重量計至少95%之晶形。在一些實施例中，化合物1及/或其互變異構體之固體形式為以重量計至少90%之晶形。在一些實施例中，化合物1及/或其互變異構體之固體形式為以重量計至少85%之晶形。在一些實施例中，化合物1及/或其互變異構體之固體形式為以重量計至少80%之晶形。在化合物1之固體形式之以下描述中，可關於化合物1及/或其互變異構體之特定晶形來描述本發明之實施例，如由一或多種如本文中所論述之性質所表徵。表徵晶形之描述亦可用於描述化合物1之晶形中可能存在之不同的晶形的混合物。然而，在考慮或不考慮參考特定晶形之情況下，化合物1之特定晶形亦可以如本文中所描述之多晶型物之一或多個特徵為特徵。為了分析特定晶形，通常使用X射線粉末繞射(XRPD)結晶學分析。貫穿本說明書及申請專利範圍，當使用作為角度2θ給出之一或多個XRPD特徵峰來鑑別化合物1及/或其互變異構體之晶形時，各2θ值應理解為意謂所給出之值±0.2度。應注意，XRPD值(尤其低角度側之值(d值較大))可稍微變化，視樣品之粉碎狀態而定。貫穿本說明書及申請專利範圍，當使用作為晶面間距(d)給出之一或多個XRPD特徵峰來鑑別化合物1及/或其互變異構體之晶形時，各d值應理解為意謂所給出之值±0.2埃。貫穿本說明書及申請專利範圍，當使用以ppm表示之一或多個¹³ C NMR特徵峰來鑑別化合物1及/或其互變異構體之晶形時，各ppm值應理解為意謂所給出之值±0.5 ppm。在一些實施例中，本發明提供結晶化合物2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物1)及/或其互變異構體，其中化合物1具有以下結構：

。在一些實施例中，結晶化合物1以在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2及16.3±0.2之2θ處具有以度表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在其他實施例中，結晶化合物1以在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、16.3±0.2、17.8±0.2、26.4±0.2及27.0±0.2之2θ處具有以度表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些其他實施例中，結晶化合物1以在21.6±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2及5.4±0.2之晶面間距(d)處具有以埃表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在其他實施例中，結晶化合物1以在21.6±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2、5.4±0.2、5.0±0.2、3.4±0.2及3.2±0.2之晶面間距(d)處具有以埃表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些其他實施例中，結晶化合物1以在159.7±0.5、158.4±0.5、145.1±0.5、140.6±0.5、135.5±0.5、121.2±0.5、114.5±0.5、60.4±0.5、53.8±0.5、46.5±0.5及14.5±0.5處包括以ppm表示之特徵峰的固態¹³ C NMR圖案為特徵。在一些實施例中，結晶化合物1為化合物1晶形I。圖1顯示化合物1晶形I之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，形式I以在15.2±0.2、17.8±0.2及27.6±0.2之2θ處具有以度表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式I以在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.8±0.2及27.6±0.2之2θ處具有以度表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式I以在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.8±0.2、19.0±0.2及27.6±0.2之2θ處具有以度表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式I以在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.8±0.2、19.0±0.2、20.4±0.2、26.4±0.2、27.0±0.2、27.6±0.2及30.4±0.2之2θ處具有以度表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式I以在5.8±0.2、5.0± 0.2及 3.2± 0.2之晶面間距(d)處具有以埃表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式I以在21.6±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2、5.8±0.2、5.4±0.2、5.0±0.2及3.2±0.2之晶面間距(d)處具有以埃表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式I以在21.6±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2、5.8±0.2、5.4±0.2、5.0±0.2、4.3±0.2、3.4±0.2、3.3±0.2、3.2±0.2及2.9±0.2之晶面間距(d)處具有以埃表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式1以實質上如圖1中所描繪之X射線粉末繞射圖案為特徵。圖2顯示化合物1晶形I之¹³ C ssNMR光譜。在一些實施例中，形式I以在32.2±0.5、30.2±0.5、29.3±0.5、28.2±0.5、25.3±0.5及24.8±0.5處包括以ppm表示之特徵峰的固態¹³ C NMR圖案為特徵。在一些實施例中，形式I以在159.7±0.5、158.4±0.5、145.1±0.5、144.8±0.5、140.6±0.5、135.7±0.5、135.3±0.5、121.2±0.5、114.7±0.5、114.5±0.5、60.4±0.5、53.8±0.5、46.5±0.5、32.2±0.5、30.2±0.5、29.3±0.5、28.2±0.5、25.3±0.5、24.8±0.5及14.5±0.5處包括以ppm表示之特徵峰的固態¹³ C NMR圖案為特徵。在一些實施例中，形式I以實質上如圖2中所描繪之固態¹³ C NMR圖案為特徵。圖8顯示化合物1晶形I晶體結構之省略氫原子之ORTEP圖。在一些實施例中，形式I以無色晶體為特徵。在一些實施例中，形式I以棱晶為特徵。在一些實施例中，形式I以單斜晶系為特徵。在一些實施例中，形式I以P2₁ (#4)空間群為特徵。在一些實施例中，形式I以如下單晶晶格參數為特徵：a = 6.2263(1) Å；b = 43.5007(8) Å；c = 6.7944(2) Å；β = 117.207(2)°；及V = 1636.65(6) Å³ 。在一些其他實施例中，形式I以實例14中所列出之結晶參數中之任一者為特徵。在一些實施例中，形式I以實質上如圖8中所描繪之省略氫原子之ORTEP圖為特徵。在一些實施例中，形式I以包括特徵峰17.4±0.4 cm^-1 及約11 cm^-1 作為肩峰之低頻拉曼光譜為特徵。在一些實施例中，形式I在60℃水/DMSO中之溶解度實質上如圖7中所描繪。在一些實施例中，形式I在25℃下不具吸濕性。在一些實施例中，形式I在40℃下不具吸濕性。在一些實施例中，形式I在25℃至40℃範圍內之溫度下不具吸濕性。在一些實施例中，形式I在80℃下(封閉環境)在化學上及光學上穩定至少八週。在一些實施例中，形式I在60℃/75%相對濕度下(開放環境)在化學上及光學上穩定至少八週。在一些實施例中，結晶化合物1為化合物1晶形A。圖3顯示化合物1晶形A之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，形式A以在17.6±0.2、18.2±0.2及19.7±0.2之2θ處具有以度表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式A以在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2及19.7±0.2之2θ處具有以度表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式A以在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、19.7±0.2、26.5±0.2、27.1±0.2及29.9±0.2之2θ處具有以度表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式A以在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、19.7±0.2、24.1±0.2、26.5±0.2、27.1±0.2及29.9±0.2之2θ處具有以度表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式A以在5.1±0.2、4.9±0.2及4.5±0.2之晶面間距(d)處具有以埃表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式A以在21.5±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2、5.5±0.2、5.1±0.2、4.9±0.2及4.5±0.2之晶面間距(d)處具有以埃表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式A以在21.5±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2、5.5±0.2、5.1±0.2、4.9±0.2、4.5±0.2、3.4±0.2、3.3±0.2及3.0±0.2之晶面間距(d)處具有以埃表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式A以在21.5±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2、5.5±0.2、5.1±0.2、4.9±0.2、4.5±0.2、3.7±0.2、3.4±0.2、3.3±0.2及3.0±0.2之晶面間距(d)處具有以埃表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。在一些實施例中，形式A以實質上如圖3中所描繪之X射線粉末繞射圖案為特徵。圖4顯示化合物1晶形A之¹³ C ssNMR光譜。在一些實施例中，形式A以在32.1±0.5、30.8±0.5、28.8±0.5及25.2±0.5處包括以ppm表示之特徵峰的固態¹³ C NMR圖案為特徵。在一些實施例中，形式A以在159.7±0.5、158.5±0.5、144.8±0.5、140.6±0.5、135.6±0.5、121.0±0.5、114.6±0.5、60.3±0.5、53.4±0.5、46.6±0.5、32.1±0.5、30.8±0.5、28.8±0.5、25.2±0.5及14.5±0.5處包括以ppm表示之特徵峰的固態¹³ C NMR圖案為特徵。在一些實施例中，形式A以實質上如圖4中所描繪之固態¹³ C NMR圖案為特徵。圖9顯示化合物1晶形A晶體結構之省略氫原子之ORTEP圖。在一些實施例中，形式A以無色晶體為特徵。在一些實施例中，形式A以片晶為特徵。在一些實施例中，形式A以單斜晶系為特徵。在一些實施例中，形式A以C2 (#5)空間群為特徵。在一些實施例中，形式A以如下晶格參數為特徵：a = 12.031(2) Å；b = 6.2460(8) Å；c = 21.947(4) Å；β = 95.26(1)°；及V = 1642.3(4) Å³ 。在一些其他實施例中，形式A以實例14中所列出之結晶參數中之任一者為特徵。在一些實施例中，形式A以實質上如圖9中所描繪之省略氫原子之ORTEP圖為特徵。在一些實施例中，形式A以在15.6±0.4 cm^-1 處包括特徵峰之低頻拉曼光譜為特徵。在一些實施例中，形式A在60℃水/DMSO中之溶解度實質上如圖7中所描繪。在一些實施例中，形式A在25℃下不具吸濕性。在一些實施例中，形式A在40℃下不具吸濕性。在一些實施例中，形式A在25℃至40℃範圍內之溫度下不具吸濕性。在一些實施例中，形式A在80℃下(封閉環境)在化學上及光學上穩定至少八週。在一些實施例中，形式A在60℃/75%相對濕度下(開放環境)在化學上及光學上穩定至少八週。在一些實施例中，結晶化合物1為化合物1晶形I與化合物1晶形A之混合物。使用方法及醫藥組合物 化合物1及/或其互變異構體及其晶形適用作用於預防或治療癌症之藥劑。因此，化合物1可用於在哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴、人類)中抑制過度或異常Cdc7作用。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含結晶2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物1)及/或其互變異構體，其中化合物1具有以下結構：

。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含化合物1晶形I。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含化合物1晶形A。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含化合物1晶形I與化合物1晶形A之混合物。在一些實施例中，本發明提供一種在哺乳動物中抑制細胞分裂週期7之方法，其包括投與有效量之結晶化合物1及/或其互變異構體或包含結晶化合物1及/或其互變異構體之醫藥組合物。在一些實施例中，本發明提供一種在哺乳動物中治療癌症之方法，其中該癌症由細胞分裂週期7介導，該方法包括投與有效量之結晶化合物1及/或其互變異構體或包含結晶化合物1及/或其互變異構體之醫藥組合物。在一些實施例中，結晶化合物1及/或其互變異構體或包含結晶化合物1及/或其互變異構體之醫藥組合物適用於治療癌症。癌症之非限制性實例包括結腸直腸癌(例如結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺傳性非息肉性結腸直腸癌、胃腸基質腫瘤)、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤)、間皮瘤、胰臟癌(例如胰管癌、胰臟內分泌腫瘤)、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌(例如乳頭狀腺癌、黏液腺癌、腺鱗狀癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例如浸潤性管內癌、非浸潤性管內癌、發炎性乳癌)、卵巢癌(例如卵巢上皮癌、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性度腫瘤)、睾丸腫瘤、前列腺癌(例如激素依賴性前列腺癌、非激素依賴性前列腺癌)、肝癌(例如肝細胞癌、原發性肝癌、肝外膽管癌)、甲狀腺癌(例如甲狀腺髓樣癌)、腎癌(例如腎細胞癌、腎盂及尿管之移行細胞癌)、子宮癌(例如子宮頸癌、子宮體癌、子宮肉瘤)、腦腫瘤(例如髓母細胞瘤、神經膠質瘤、松果體星形細胞瘤、纖維性星形細胞瘤、瀰漫性星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、垂體腺瘤)、視網膜母細胞瘤、皮膚癌(例如基底細胞瘤、惡性黑色素瘤)、肉瘤(例如橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤)、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液學癌症(例如多發性骨髓瘤、白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、慢性骨髓增值性疾病)、未知性原發癌]、癌症生長抑制劑、癌症轉移抑制劑、細胞凋亡促進劑及其類似物。在一些實施例中，結晶化合物1及/或其互變異構體或包含結晶化合物1及/或其互變異構體之醫藥組合物適用於治療血液學癌症、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、胰臟癌及其類似癌症。結晶化合物1及/或其互變異構體或包含化合物1及/或其互變異構體之晶形之醫藥組合物可經口投與。在一些實施例中，包含結晶化合物1及/或其互變異構體之醫藥組合物經調配而呈經口劑型。在一些其他實施例中，包含結晶化合物1及/或其互變異構體之醫藥組合物係經口投與。本發明之醫藥組合物之經口劑型之實例包括經口製劑，諸如膠囊。在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物1晶形I。在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物1晶形A。在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物1晶形I或化合物1晶形A且進一步包含填充劑。在一些實施例中，該填充劑為甘露醇或乳糖。在一些實施例中，該填充劑以介於該醫藥組合物之49 wt%至90 wt%範圍內之量存在。在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物1晶形I或化合物1晶形A且進一步包含助流劑。在一些實施例中，該助流劑為膠體二氧化矽。在一些實施例中，該助流劑以介於該醫藥組合物之1 wt%至4 wt%範圍內之量存在。在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物1晶形I與化合物1晶形A之混合物。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含結晶化合物1及/或其互變異構體及至少一種選自甘露醇及乳糖之填充劑。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含結晶化合物1及/或其互變異構體及甘露醇，其中該甘露醇以介於該醫藥組合物之49 wt%至90 wt%範圍內之量存在。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含結晶化合物1及/或其互變異構體及乳糖，其中該乳糖以介於該醫藥組合物之49 wt%至90 wt%範圍內之量存在。在以上提及之實施例中之任一者中，包含結晶化合物1及/或其互變異構體之本發明醫藥組合物進一步包含膠體二氧化矽。在一些實施例中，該膠體二氧化矽係以介於該醫藥組合物之1 wt%至4 wt%範圍內之量存在。在一些實施例中，包含結晶化合物1及/或其互變異構體之醫藥組合物呈膠囊形式。在一些實施例中，該膠囊進一步包含至少一種填充劑及至少一種助流劑。在一些實施例中，該填充劑為甘露醇。在一些實施例中，該助流劑為膠體二氧化矽。在一些實施例中，相對於不包括膠囊殼之膠囊重量，呈膠囊形式之包含結晶化合物1及/或其互變異構體之醫藥組合物包含5 wt%至15 wt%化合物1及/或其互變異構體之晶形、85 wt%至95 wt%填充劑及0.5%至2%助流劑。在一些實施例中，該填充劑為甘露醇。在一些實施例中，該助流劑為膠體二氧化矽。在一些實施例中，該膠囊殼相對於膠囊之總重量佔20 wt%至30 wt%。在一些實施例中，該晶形為化合物1晶形I。在一些實施例中，該晶形為化合物1晶形A。在一些實施例中，該晶形為化合物1晶形A與化合物1晶形I之混合物。儘管本發明之醫藥組合物中之結晶化合物1及/或其互變異構體之量視醫藥組合物之形式而變化，但其一般相對於整個醫藥組合物之重量以介於0.01 wt%至99.9 wt%，例如2 wt%至85 wt%，諸如5 wt%至70 wt%範圍內之量存在。儘管本發明之醫藥組合物中之添加劑之量視醫藥組合物之形式而變化，但其一般相對於整個醫藥組合物之重量以介於1 wt%至99.9 wt%，例如10 wt%至90 wt%範圍內之量存在。本發明之晶形穩定且具有低毒性，並且可安全地使用。儘管每日劑量視哺乳動物之病狀及體重、投與途徑及其類似因素而變化，但在例如本發明之晶形之情況下，可呈本文中所描述之醫藥組合物形式經口投與哺乳動物以用於治療癌症。在一些實施例中，投與成人(體重約60 kg)之劑量為30 mg，經口，每日一次或兩次。一般合成方法 用於製備本文中所描述之晶形之方法的發現由於該等晶形之相對溶解度非常接近而尤其具有挑戰性。實際上，本發明之穩固且連貫之製造方法的開發需要透徹理解化合物之結晶特性及相關熱力學性質。在一個態樣中，化合物1晶形I係藉由包括使粗製化合物1及/或其互變異構體自包含DMSO及至少一種選自水、乙腈及丙酮之其他溶劑的混合物中再結晶之步驟的方法而獲得。在一些實施例中，該混合物包含DMSO及水。在一些實施例中，該混合物包含10:1至12:1 DMSO:水之體積比。在一些實施例中，該DMSO以介於9.6至10.6 mL DMSO/g化合物1範圍內之量存在。在一些實施例中，相對於DMSO與水之總量，水之濃度介於0至8 wt%範圍內。在一些實施例中，該混合物包含DMSO及丙酮。在一些實施例中，該混合物包含10:1 DMSO:丙酮之體積比。在一些實施例中，該混合物包含DMSO、丙酮及水。在一些實施例中，該混合物包含2.4:1:1 DMSO:丙酮:水之體積比。在另一態樣中，化合物1晶形I係藉由包括使化合物1晶形A或化合物1晶形A與化合物1晶形I之混合物在包含DMSO及水之混合物中漿液化之方法而獲得。在一些實施例中，在約300 rpm下攪拌該漿液。在一些實施例中，將該漿液加熱至55℃至65℃範圍內之溫度。在一些實施例中，將該漿液攪拌約介於12至26小時範圍內之時間段。在一些實施例中，使該包含化合物1晶形A及包含DMSO及水之混合物的漿液循環通過濕磨機。在本發明之另一態樣中，化合物1晶形A係藉由包括使粗製化合物1自包含DMSO、乙醇及水之混合物中再結晶之步驟的方法而獲得。在一些實施例中，該混合物包含1.6:1:3.5 DMSO:乙醇:水之體積比。在另一態樣中，化合物1晶形A係藉由包括使粗製化合物1自包含至少一種選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或甲苯之溶劑的溶液中再結晶之步驟的方法而獲得。在另一態樣中，化合物1晶形A係藉由包括使粗製化合物1自包含水與至少一種選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃及三氟乙醇之溶劑的混合物中再結晶之步驟的方法而獲得。在另一態樣中，化合物1晶形A係藉由包括使粗製化合物1自包含水及乙醇之混合物中再結晶之步驟的方法而獲得。在另一態樣中，化合物1晶形A係藉由包括使粗製化合物1自包含庚烷與至少一種選自甲醇、乙醇、異丙醇或丁-2-酮之溶劑的混合物中再結晶之步驟的方法而獲得。在另一態樣中，化合物1晶形A係藉由包括使粗製化合物1自包含二異丙醚與至少一種選自甲醇、乙醇、異丙醇或丁-2-酮之溶劑的混合物中再結晶之步驟的方法而獲得。在另一態樣中，本發明提供一種製備本文中所揭示之若干實施例中之任一者之化合物的方法，其中該方法包括： (i) (A1-1a)將化合物1混合在DMSO中以形成溶液，並且將該溶液加熱至介於50℃至60℃範圍內之溫度； (ii) (A1-1b)視情況過濾該溶液； (iii) (A1-2)向該溶液中添加預熱至介於50℃至60℃範圍內之溫度的水以形成混合物，同時維持該混合物之內部溫度介於50℃至60℃範圍內； (iv) (A1-3)利用化合物1晶形I之種晶對得自步驟(A1-2)之該混合物進行引晶，以形成第一引晶混合物； (v) (A1-4)向該第一引晶混合物中添加預熱至介於50℃至60℃範圍內之溫度的水以形成第二引晶混合物，同時維持該第二引晶混合物之內部溫度介於50℃至60℃範圍內，並且在介於50℃至60℃範圍內之溫度下攪拌該第二引晶混合物； (vi) (A1-4)使由步驟(A1-4)產生之該第二引晶混合物老化以獲得該化合物1晶形I。在一些實施例中，步驟(A1-1a)至(A1-4)中之任一者中所存在之溶劑的總量介於9.6至10.6 mL溶劑/g化合物1範圍內，其中該溶劑包含DMSO及水。在一些實施例中，相對於水與DMSO之總量，步驟(A1-1a)至(A1-4)中之任一者中所存在之水的濃度均介於0至8 wt%之範圍內。在一些實施例中，相對於水與DMSO之總量，步驟(A1-3)中所存在之水的濃度介於3.5至4.3 wt%之範圍內。在一些實施例中，步驟(A1-3)之該等種晶之粒徑分佈以介於2至6 µm範圍內之D10、介於9至32 µm範圍內之D50或介於32至62 µm範圍內之D90為特徵。在一些實施例中，步驟(A1-3)中所添加之種晶之量介於相對於化合物1之總量0.5至1.0 wt%之範圍內。實例縮寫

在本文中，丁-2-酮亦稱為甲基乙基酮(縮寫為MEK)。在以下實例中，除非另外規定，否則針對混合溶劑系統所顯示之比率為體積比。另外，除非另外規定，否則%表示wt%。 一般方法 質子核磁共振 (¹ H-NMR) 。在Varian Mercury 300光譜儀上在DMSO-d₆ 中在600 MHz下獲得質子(¹ H)核磁共振光譜。固態碳 -13 核磁共振 (¹³ C ssNMR) 。在配備有4 mm H-F/X雙共振探針CPMAS探針之Bruker Avance III 500 MHz光譜儀上記錄固態碳-13 (¹³ C)核磁共振光譜。在12.5 kHz下利用質子/碳-13交叉極化來收集光譜，其中接觸時間為700 ms，弛豫延遲為10 s，且SPINAL64去耦為100 kHz。向該光譜施加10 Hz譜線增寬，隨後進行傅利葉轉換。使用TMS作為內部標準物來校正化學位移。使用甘胺酸之羰基碳(176.70 ppm)作為第二參考，按TMS量表來報導化學位移。X 射線粉末繞射 (XRPD) 。使用Bruker AXS D8高級X射線繞射儀來收集X射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中Cu Kα輻射在40 kV及40 mA下產生。在50 mm直徑VeroWhitePlus樣品支架之中心處輕緩地將大約100 mg樣品整平以進行粉末繞射分析。使用2θ/θ鎖定偶合角自2.9°至35° 2θ以0.025° 2θ之步長及0.4秒/步之資料收集時間對樣品進行連續掃描。在環境條件下進行樣品運作，且使用EVA第9.0版軟體進行所有資料分析。在一些實驗中，使用Rigaku Ultima IV (Rigaku，Tokyo，Japan)來收集X射線粉末繞射圖案，其中Cu-Kα輻射在50 mA及40 kV下產生。在室溫下將樣品置於矽板上。自2°至35° (2θ)以0.02°之步長及6°/min之掃描速度收集資料。水含量。 使用Karl Fischer濕度計(Hiranuma濕度計AQ-7，Hiranuma Sangyo有限公司之產品)來測定水含量。單晶 X 射線繞射。 在利用石墨單色Cu-Kα輻射之Rigaku R-AXIS RAPID (Rigaku，Tokyo，Japan)上記錄X射線繞射數據。在25℃下進行資料收集。經由直接法解出晶體結構且使用全矩陣最小平方程序加以精化。對非氫原子進行各向異性精化，且對氫原子進行幾何學定位並且使用騎式模型加以精化。使用晶體結構結晶學套裝軟體(Rigaku，Tokyo，Japan)進行所有計算，但使用SHELXL-97進行直接解出及精化計算。使用Mercury來產生晶胞堆積圖。拉曼光譜。 使用RXN1系統及配備有SureBlock TRUMICRO模組(Ondax公司，Monrovia，CA，USA)之空氣冷卻型CCD偵測器(Kaiser Optical Systems公司，Ann Arbor，MI，USA)用976 nm激發雷射來收集低頻拉曼光譜。使用10倍物鏡以10秒曝光來收集資料。使用硫來校正拉曼位移。實例 1. 化合物 1 晶形 A 自不同的溶液中再結晶 在不同的溶劑條件下研究化合物1晶形A之再結晶。如表1中所示，將化合物1晶形A溶解於12種溶劑中。添加水、庚烷或IPE之一作為反溶劑以維持飽和狀態。在庚烷中再結晶從而產生足量固體，在逐漸冷卻之後加以分析。XRPD及TGA/DSC分析指示獲自MEK或THF/IPE之固體為非晶質(表1)。藉由XRPD及TGA/DSC分析將獲自THF、三氟乙醇、THF/庚烷、三氯甲烷/庚烷、三氯甲烷/IPE及三氟乙醇/IPE之晶體表徵為溶劑合物。基於XRPD分析，證實獲自所有其他溶劑之晶體為化合物1晶形A。使用Rigaku Ultima IV (Rigaku，Tokyo，Japan)來收集X射線粉末繞射圖案，其中Cu-Kα輻射在50 mA及40 kV下產生。在室溫下將樣品置於矽板上。自2°至35° (2θ)以0.02°之步長及6°/min之掃描速度收集資料。表 1. 再結晶研究之彙總

a) 由於低溶解度而未進行。b)在緩慢冷卻之後未獲得。c)漿液樣殘餘物。實例 2. 使用 DMSO/ 乙醇 / 水來製備化合物 1 晶形 A 根據美國專利第8,722,660 B2號實例178中所描述之方法來獲得粗化合物1。使粗化合物1 (300 g)懸浮於DMSO (1560 mL)及乙醇(930 mL)中。接著藉由加熱至75℃至85℃來使懸浮液溶解。在證實溶解之後，進行除塵過濾，且用DMSO (1040 mL)與乙醇(620 mL)之混合溶液來洗滌殘餘物。合併除塵過濾之後的濾液與洗滌溶液並且在75℃至85℃下攪拌。證實無沈澱之後，在同一溫度下逐滴添加水(5580 mL)，歷經1小時或更久。在逐滴添加之後，在同一溫度下將混合物攪拌1小時或更久。在證實晶體沈澱之後，允許混合物冷卻至20℃至30℃並且攪拌2小時或更久。在攪拌之後，藉由過濾收集晶體且相繼用水(3000 mL)及丙酮(1500 mL)洗滌，以得到濕晶體。在減壓下在60℃下乾燥所獲得之濕晶體，以得到呈晶體形式之化合物1 (化合物1晶形A，207.3 g，產率69.1%)。在噴射磨機中粉碎所獲得之化合物1晶形A晶體(193.3 g)，以得到結晶粉末(粉碎產物，形式A晶體，188.9 g)。所獲得之晶體含有2.5%水且以在21.5、10.9、7.3、5.4、5.0、4.9、4.5、3.7、3.4、3.3及3.0 Å之d值(或d間距)處具有特定峰的XRPD圖案為特徵。¹ H-NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 1.39-1.48 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.75 (t,J =11.1 Hz, 1H), 1.87 (br s, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.80-2.97 (m, 1H), 3.07 (t,J =11.3 Hz, 1H), 3.91 (t,J =8.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H)。 C₁₇ H₂₀ N₅ O_1.5 S之分析計算值：C，58.27；H，5.75；N，19.98；O，6.85；S，9.15。實驗值：C，58.22；H，5.80；N，20.03；S，9.09。使用Rigaku Ultima IV (Rigaku，Tokyo，Japan)來收集X射線粉末繞射圖案，其中Cu-Kα輻射在50 mA及40 kV下產生。在室溫下將樣品置於矽板上。自2°至35° (2θ)以0.02°之步長及6°/min之掃描速度收集資料。實例 3. 使用 DMSO/ 丙酮製備化合物 1 晶形 I 根據美國專利第8,722,660 B2號之實例178中所描述之方法來獲得粗化合物1。使粗化合物1 (35 g)懸浮於DMSO (105 mL)中。接著藉由加熱至70℃至80℃來使懸浮液溶解。在證實溶解之後，進行除塵過濾，且用DMSO (70 mL)洗滌殘餘物。合併除塵過濾之後的濾液與洗滌溶液並且在70℃至80℃下攪拌。在證實無沈澱之後，允許混合物冷卻至50℃至60℃。在冷卻之後，在同一溫度下逐滴添加丙酮(1750 mL)，歷經1小時或更久。在逐滴添加之後，在同一溫度下將混合物攪拌1小時或更久。在證實晶體沈澱之後，允許混合物冷卻至20℃至30℃並且攪拌1小時或更久。在攪拌之後，藉由過濾收集晶體且用丙酮(350 mL)洗滌，以得到濕晶體。在減壓下在60℃下乾燥所獲得之濕晶體，以得到呈晶體形式之化合物1 (化合物1晶形I，26.5 g，產率75.7%)。在噴射磨機中粉碎所獲得之化合物1晶形I晶體(21.5 g)，以得到結晶粉末(粉碎產物，形式I晶體，18.2 g)。所獲得之晶體含有2.6%水且以在21.6、10.9、7.2、5.8、5.4、5.0、4.3、3.4、3.3、3.2及2.9 Å之d值(或d間距)處具有特定峰之XRPD圖案為特徵。¹ H-NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 1.39-1.48 (m, 2H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.75 (t,J =11.1 Hz, 1H), 1.87 (br s, 1H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.81-2.97 (m, 1H), 3.07 (t,J =11.3 Hz, 1H), 3.91 (t,J =8.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H)。 C₁₇ H₂₀ N₅ O_1.5 S之分析計算值：C，58.27；H，5.75；N，19.98；O，6.85；S，9.15。實驗值：C，58.22；H，5.73；N，19.84；S，9.12。使用Rigaku Ultima IV (Rigaku，Tokyo，Japan)來收集X射線粉末繞射圖案，其中Cu-Kα輻射在50 mA及40 kV下產生。在室溫下將樣品置於矽板上。自2°至35° (2θ)以0.02°之步長及6°/min之掃描速度收集資料。實例 3-2. 使用 DMSO/ 乙腈製備化合物 1 晶形 I 根據美國專利第8,722,660 B2號之實例178中所描述之方法來獲得粗化合物1。使粗化合物1 (1 g)懸浮於DMSO (5 mL)中。接著藉由加熱至75℃至80℃來使懸浮液溶解。在證實溶解之後，在同一溫度下逐滴添加乙腈(50 mL)，歷經1小時或更久。允許混合物冷卻至60℃至70℃並且在同一溫度下將混合物攪拌1小時或更久。在證實晶體沈澱之後，允許混合物冷卻至20℃至30℃並且攪拌1小時或更久。在攪拌之後，藉由過濾收集晶體且用乙腈(10 mL)洗滌，以得到濕晶體。在減壓下在60℃下乾燥所獲得之濕晶體，以得到呈晶體形式之化合物1 (化合物1晶形I，862 mg，產率86.2%)。實例 3-3. 使用乙醇 / 水來製備化合物 1 晶形 A 根據美國專利第8,722,660 B2號實例178中所描述之方法來獲得粗化合物1。使粗化合物1 (9.53 g)懸浮於乙醇與水之溶液(100/1，v/v，400 mL)中。接著將懸浮液加熱至75℃至85℃。在同一溫度下緩慢添加乙醇-水溶液(100/1，v/v，380 mL)，以得到溶液。允許溶液冷卻至20℃至30℃並且攪拌16小時。藉由過濾收集晶體且用乙醇(60 mL)洗滌，以得到呈晶體形式之化合物1 (化合物1晶形A，7.73 g，產率81.1%)。所獲得之晶體含有2.6%水且以在22.1、11.0、7.3、5.5、5.1、4.9、4.5、3.7、3.4、3.3及3.0 Å之d值(或d間距)處具有特定峰的XRPD圖案為特徵。¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 1.37-1.61 (m, 4H), 1.69-1.91 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.77-2.94 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.91 (t,J =8.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 12.24 (br s, 1H)。 C₁₇ H₂₀ N₅ O_1.5 S之分析計算值：C，58.26；H，5.75；N，19.98。實驗值：C，58.09；H，5.69；N，19.84。實例 4. 使用 DMSO/ 丙酮 / 水製備化合物 1 晶形 I 根據美國專利第8,722,660 B2號之實例178中所描述之方法來獲得粗化合物1。在20℃至30℃下將粗化合物1 (30 g)溶解於DMSO (300 mL)中。在證實溶解之後，進行除塵過濾且獲得濾液溶液。用DMSO (60 mL)洗滌殘餘物，且獲得洗滌溶液。在45℃至55℃下攪拌丙酮(150 mL)與水(150 mL)之混合溶液，且在同一溫度下逐滴添加45 mL濾液溶液，歷經10至30分鐘。在逐滴添加之後，在同一溫度下將混合物攪拌10分鐘。在同一溫度下向混合物中逐滴添加15 mL濾液溶液，歷經3至10分鐘。在逐滴添加之後，在同一溫度下將混合物攪拌1小時或更久。在證實晶體沈澱之後，在同一溫度下逐滴添加其餘濾液溶液，歷經1至2小時。在逐滴添加之後，在同一溫度下逐滴添加洗滌溶液。在逐滴添加之後，在同一溫度下將混合物攪拌1小時。在攪拌之後，允許混合物冷卻至20℃至30℃並且攪拌1小時或更久。在攪拌之後，藉由過濾收集晶體且相繼用水(150 mL)及丙酮(150 mL)洗滌，以得到濕晶體。在減壓下在60℃下乾燥所獲得之濕晶體，以得到呈晶體形式之化合物1 (化合物1晶形I，25.9 g，產率86.3%)。實例 5. 化合物 1 晶形 A/I 漿液轉化成化合物 1 晶形 I 使化合物1晶形A與化合物1晶形I之混合物(在本文中稱為化合物1晶形A/I) (5 g)懸浮於DMSO (60 mL)與水(5.15 mL)之混合物中。接著，將懸浮液加熱至55℃至65℃並且攪拌12小時或更久。此後，藉由過濾收集一份固體。作為XRPD量測之結果，證實化合物1晶形A/I轉化成化合物1晶形I。在證實轉化之後，允許混合物經3小時冷卻至20℃至30℃，並且在同一溫度下攪拌1小時或更久。此後，藉由過濾收集一份固體。作為XRPD量測之結果，證實晶體鑑定為化合物1晶形I。在證實之後，在20℃至30℃下逐滴添加丙酮(25 mL)與水(25 mL)之混合物，歷經30分鐘或更久。在逐滴添加之後，在同一溫度下將混合物攪拌1小時或更久。在攪拌之後，藉由過濾收集晶體且相繼用水(25 mL)及丙酮(25 mL)洗滌，以得到濕晶體。在減壓下在60℃下乾燥所獲得之濕晶體，以得到呈晶體形式之化合物1 (化合物1晶形I，4.7 g，產率94.0%)。使用Rigaku Ultima IV (Rigaku，Tokyo，Japan)來收集X射線粉末繞射圖案，其中Cu-Kα輻射在50 mA及40 kV下產生。在室溫下將樣品置於矽板上。自2°至35° (2θ)以0.02°之步長及6°/min之掃描速度收集資料。實例 6. 處於不同的濃度及水含量下的化合物 1 晶體形式 為了研究(i)化合物1之濃度及(ii)水含量對化合物1之晶形的影響，進行以下篩選。在80℃下使化合物1晶形A完全溶解於5 mL DMSO/g化合物1晶形A中，且通過0.22 µm孔隙膜過濾器進行過濾。接著，用DMSO將所得溶液之一部分稀釋4/3、2或3倍。在55℃下將化合物1溶液添加至含有不同百分比之水的丙酮中。在55℃下將溶液保溫1小時，並且在300 rpm下攪拌，同時以3℃/小時冷卻至25℃。自各溶液收集沈澱物，且藉由XRPD分析來研究沈澱物之晶體形式。使用Rigaku Ultima IV (Rigaku，Tokyo，Japan)來收集X射線粉末繞射圖案，其中Cu-Kα輻射在50 mA及40 kV下產生。在室溫下將樣品置於矽板上。自2°至35° (2θ)以0.02°之步長及6°/min之掃描速度收集資料。結果示於表2中。表 2. 處於不同的濃度及水含量下的晶體形式

A：獲得化合物1晶形A晶體。 I：獲得化合物1晶形I晶體。 A+I：獲得化合物1晶形A與化合物1晶形I之混合物。 S：無固體沈澱。此結果顯示，在高濃度化合物1 (亦即，18.2 g/L)下，除非DMSO溶液添加之前的丙酮中水含量較低(亦即，低於0.7% v/v)，否則純化合物1晶形I不會結晶。基於該等篩選結果來確定適於進一步最佳化研究之水含量以獲得化合物1晶形I。接著，在50℃下用不同的添加速度將含化合物1之DMSO溶液(10 mL DMSO/g化合物1)逐滴添加至丙酮與水之混合物(10 mL丙酮/水/g化合物1)中。基於以下表3中所示之結果，為了獲得化合物1晶形I，含化合物1之DMSO溶液之添加速度在整個添加中應較慢。在此等條件下，快速添加有利於形成化合物1晶形A。表 3. 使用不同的添加程序獲得的化合物 1 晶體形式

*形式A/I表示化合物1晶形I與化合物1晶形A之混合物實例 7. 化合物 1 晶形 I 及化合物 1 晶形 A 在 200 mM 磷酸鹽緩衝液 (pH 6.8) 中之溶解度。 將約2 mg實例2中所製造之化合物1晶形A或實例3-2中所製造之化合物1晶形I及2 mL 200 mM磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)添加至玻璃試管中。用力振盪試管且在10℃、20℃、30℃或40℃下保溫20小時。在保溫之後，對懸浮液進行離心且使上清液通過0.22 µm孔隙膜過濾器進行過濾。用50 mM過氯酸鈉緩衝液(pH 2.5)/乙腈(1/1，v/v)將濾液溶液稀釋2倍。藉由HPLC來測定濃度。結果示於表4中。表 4. 化合物1晶形I及化合物1晶形A在200 mM磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)中之溶解度。

實例 8. 化合物 1 晶形 I 之再結晶 將化合物1晶形I (9.5 kg，97.1%ee)溶解於DMSO (85.5 L，9.0 mL DMSO/g化合物1)中。將溶液加熱至60℃。對反應混合物進行精良過濾，同時維持大約60℃之混合物溫度。用DMSO (6.7 L，0.7 mL DMSO/g化合物1)沖洗傳輸管路。合併化合物1溶液與沖洗溶液。接著將化合物1溶液加熱至60℃。經1小時將經預熱之60℃水(4.0 L，0.43 mL水/g化合物1)添加至化合物1溶液中，同時維持60℃之內部溫度。將化合物1晶形I (106.0 g，1.1重量%)種晶饋入反應混合物中。在60℃下將反應混合物攪拌1小時。經3小時將經預熱之60℃水(3.9 L，0.41 mL水/g化合物1)添加至化合物1懸浮液中，同時維持60℃之批料溫度。在水添加完畢後，在60℃下將漿液攪拌至少4.5小時。自漿液獲取樣品並過濾，以獲得晶體。藉由XRPD分析晶體。若樣品晶體未全部為化合物1晶形I，則繼續攪拌。每6小時獲取樣品，接著分析，直至藉由XRPD在樣品晶體中並未偵測到化合物1晶形A。在5小時內將反應物冷卻至25℃。過濾固體且用3 mL 2:1/丙酮:水(28.5 L)/g固體洗滌兩次。在真空下在60℃下將固體乾燥18小時，以得到7.3 kg (76.8%產率)所要產物。獲得呈白色固體狀之所要產物。HPLC顯示所獲得之產物為＞99%純度且手性HPLC顯示99.1%ee。藉由XRPD之分析證實所獲得之產物為化合物1晶形I。使用Bruker AXS D8高級X射線繞射儀來收集X射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中Cu Kα輻射在40 kV及40 mA下產生。在50 mm直徑VeroWhitePlus樣品支架之中心處輕緩地將大約100 mg樣品整平以進行粉末繞射分析。使用2θ/θ鎖定偶合角自2.9°至35° 2θ以0.025° 2θ之步長及0.4秒/步之資料收集時間對樣品進行連續掃描。在環境條件下進行樣品運作，且使用EVA第9.0版軟體進行所有資料分析。實例 9. 對化合物 1 晶形 A/I 進行漿液轉化以獲得化合物 1 晶形 I 將DMSO (240 mL，3380 mmol，12 mL DMSO/g化合物1晶形A/I)及水(20.6 mL，1140 mmol，1 mL水/g化合物1晶形A/I)添加至500 mL OptiMax反應器中。接著將化合物1晶形A/I (20.00 g，58.58 mmol)添加至反應器中。在300 rpm下攪拌所得漿液且加熱至60℃。在攪拌26小時之後，移出漿液樣品，趁熱過濾，且用少量1:1丙酮:水洗滌以產生大約100 mg固體，將其提交至XRPD分析且發現其為化合物1晶形I。經6小時將整體漿液冷卻至22℃且在22℃下攪拌隔夜。早晨，過濾漿液且用60 mL 2:1丙酮:水洗滌兩次。在45℃下，在真空下經72小時乾燥濾餅。整體乾燥固體之XRPD顯示其為化合物1晶形I。使用Bruker AXS D8高級X射線繞射儀來收集X射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中Cu Kα輻射在40 kV及40 mA下產生。在50 mm直徑VeroWhitePlus樣品支架之中心處輕緩地將大約100 mg樣品整平以進行粉末繞射分析。使用2θ/θ鎖定偶合角自2.9°至35° 2θ以0.025° 2θ之步長及0.4秒/步之資料收集時間對樣品進行連續掃描。在環境條件下進行樣品運作，且使用EVA第9.0版軟體進行所有資料分析。實例 10. 利用濕磨對化合物 1 晶形 A/I 進行漿液轉化以獲得化合物 1 晶形 I 將DMSO (240 mL，3380 mmol，12 mL DMSO/g化合物1晶形A/I)及水(20.6 mL，1140 mmol，1 mL水/g化合物1晶形A/I)添加至附接有再循環IKA實驗室規模轉子-定子濕磨機之500 mL OptiMax反應器中。接著將化合物1晶形A/I (20.00 g，58.58 mmol)添加至反應器中。使所得漿液循環通過該濕磨機(設定在10,000 rpm)，持續1分鐘。接著使漿液通過濕磨機一次且轉移回OptiMax反應器。接著將漿液加熱至60℃。在60℃下攪拌17.5小時之後，移出漿液樣品，趁熱過濾，且用少量1:1丙酮:水洗滌以產生大約100 mg固體，將其提交至XRPD分析且發現其為化合物1晶形I。經6小時將漿液冷卻至22℃且在22℃下攪拌隔夜。早晨，過濾漿液且用60 mL 2:1丙酮:水洗滌兩次。在45℃下，在真空下經72小時乾燥濾餅。整體乾燥固體之XRPD分析顯示其為化合物1晶形I。使用Bruker AXS D8高級X射線繞射儀來收集X射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中Cu Kα輻射在40 kV及40 mA下產生。在50 mm直徑VeroWhitePlus樣品支架之中心處輕緩地將大約100 mg樣品整平以進行粉末繞射分析。使用2θ/θ鎖定偶合角自2.9°至35° 2θ以0.025° 2θ之步長及0.4秒/步之資料收集時間對樣品進行連續掃描。在環境條件下進行樣品運作，且使用EVA第9.0版軟體進行所有資料分析。實例 11. 在 60 ℃ 下將化合物 1 晶形 I 及化合物 I 晶形 A 溶解於水 /DMSO 中將具有已知水含量之DMSO/水溶液添加至玻璃小瓶中且加熱至60℃。將化合物1晶形I或化合物1晶形A之晶體添加至小瓶中，直至獲得懸浮液。經由磁性攪拌來攪拌懸浮液且在60℃下保溫24小時。在保溫之後，在60℃下過濾懸浮液。取樣10 μL濾液且用990 μL乙腈/水(1/1，v/v)稀釋。藉由HPLC來測定化合物1之樣品濃度。在60℃下，化合物1晶形I在水/DMSO中之溶解度低於化合物1晶形A在水/DMSO中之溶解度(圖7)。實驗溶解度結果彙總於以下表5及表6中。表 5 化合物 1 晶形 I 在 60 ℃ 水 /DMSO 中之溶解度

表 6 化合物 1 晶形 A 在 60 ℃ 水 /DMSO 中之溶解度

實例 12. 篩選用於包含化合物 1 晶形 I 之醫藥組合物的填充劑 評估以下填充劑與化合物1晶形I之相容性： • 乳糖(FlowLac 100^® [Mutchler公司；Harrington Park，NJ，USA]) • 甘露醇(Pearlitol 100SD^® [Roquette America公司；Geneva，IL，USA]) • 澱粉1500 (StarCap 1500^® [Colorcon公司；Harleysville，PA，USA]) • 無水磷酸二鈣(A-Tab^® [Innophos公司；Cranbury，NJ，USA]) 因為化合物1差向異構化在存在酸之情況下受到催化，故在所評估之摻合物中包括10% L-麩胺酸以促進穩定性指示分析之發展。用於該研究之調配物組成描述於表7中。為了評估穩定性，將摻合物儲存在60℃/75% RH之加速條件下歷經兩週。將不含填充劑但含相等量之酸的摻合物用作穩定性指示分析中之對照物。來自相容性研究之結果示於表8中。表 7. 用於填充劑篩選之摻合物的組成

表 8. 填充劑研究之加速穩定性結果

MCC PH101及磷酸二鈣在1週時顯示手性雜質之較高增加且在2週時未測試。甘露醇、乳糖及澱粉在2週時顯示手性雜質之可接受之增加。實例 13. 化合物 1 晶形 I 之膠囊調配物之製備 為了製備化合物1晶形I之膠囊調配物，稱取甘露醇、膠體二氧化矽及化合物1晶形I且添加至V形摻合器中。接著在V形摻合器中在25 rpm下將粉末混合5分鐘。使所得摻合物通過配有032R篩網(810微米)之共磨機，以便對化合物1晶形I以及賦形劑甘露醇及膠體二氧化矽進行去塊。接著在V形摻合器中在25 rpm下將經共磨之摻合物混合5分鐘。作為過程中測試之一部分，評估摻合物均勻性。收集最終摻合物且使用手工囊封方法囊封至膠囊中。使用手工及儀器設備對膠囊進行拋光。作為過程中測試之一部分，檢查經拋光之膠囊的金屬污染，進行重量檢查並且加以分選。將經重量分選之膠囊散裝在襯有雙重聚乙烯袋之高密度聚乙烯(HDPE)罐中。用於生產大約45,455個包含約10 mg劑量強度化合物1晶形I之膠囊、大約45,000個包含約25 mg劑量強度化合物1晶形I之膠囊及大約28,125個包含約80 mg劑量強度化合物1晶形I之膠囊的代表性製造批料配方提供於表9中。如本文中所使用，劑量強度或膠囊之劑量強度由活性原料藥(化合物1晶形I)之近似重量表示。表 9 包含化合物 1 晶形 I 之膠囊的製造批料配方

^a 基於原料藥分析及濕氣含量調節實際重量以得到每個膠囊之所要效力。^b 基於所使用之化合物1晶形I之量調節實際量，以得到每個膠囊之所要效力。實例 14. 單晶 X 射線繞射 化合物1晶形之結晶參數彙總於表10中。在化合物1晶形之X射線晶體結構中，水分子位於2次對稱軸上。因此，不對稱單位晶胞含有一分子2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮及一個水分子之一半。另一方面，化合物1晶形I之晶體結構中之不對稱單位晶胞含有兩分子具有彼此不同之構形的2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮及一個水分子。不對稱單位晶胞表明化合物1晶形A及化合物1晶形I為半水合物。化合物1晶形I及化合物1晶形A之橡樹嶺熱橢圓體程式(ORTEP)圖分別示於圖8及圖9中。表 10. 化合物 1 晶體之結晶參數

此外，亦使用具有較高品質之另一晶體進行X射線結構分析且使用SHELXL-2014進行精化計算。在新的差值傅立葉圖中成功地鑑別出水之氫原子，但由於低資料品質而無法確定其在前述圖中之位置。甲基及水之氫原子位於差值傅里葉合成中且其他氫原子以合乎幾何學之方式置放。使用騎式模型對所有氫原子進行精化。最終最佳化參數示於表11中。表 11. 化合物 1 晶體之最佳化結晶參數

實例 15. 由粗化合物 I 製備化合物 I 晶形 I 將粗化合物1 (16.0 kg)溶解於DMSO (144 L，9.0 mL DMSO/g化合物1)中。將溶液加熱至60℃。對反應混合物進行精良過濾，同時維持大約60℃之混合物溫度。用DMSO (11.2 L，0.7 mL DMSO/g化合物1)沖洗傳輸管路。合併化合物1溶液與沖洗溶液。接著將化合物1溶液加熱至60℃。經1小時將經預熱之60℃水(6.9 L，0.43 mL水/g化合物1)添加至化合物1溶液中，同時維持60℃之內部溫度。將化合物1晶形I (190.0 g，1.2重量%)種晶饋入反應混合物中。在60℃下將反應混合物攪拌1小時。經3小時將經預熱之60℃水(6.5 L，0.41 mL水/g化合物1)添加至化合物1懸浮液中，同時維持60℃之批料溫度。在水添加完畢後，在60℃下將漿液攪拌至少4.5小時。自漿液獲取樣品並過濾，以獲得晶體。藉由XRPD分析晶體。若樣品晶體未全部為化合物1晶形I，則繼續攪拌。每6小時獲取樣品，接著分析，直至藉由XRPD在樣品晶體中並未偵測到化合物1晶形A。在5小時內將反應物冷卻至25℃。過濾固體且用3倍體積之2:1/丙酮:水(48 L)洗滌兩次。在真空下在60℃下將固體乾燥18小時，以得到9.5 kg (59.0%產率)所要產物。獲得呈白色固體狀之所要產物。HPLC顯示所獲得之產物為＞99%純度且手性HPLC顯示97.1%ee。藉由XRPD之分析證實所獲得之產物為化合物1晶形I。儘管已出於清楚性及理解之目的較詳細地描述上述揭示內容，但此等特定實例應被視為說明性而非限制性的。熟習此項技術者閱讀本發明後應瞭解，可在不背離由所附申請專利範圍而非由特定實例限定之本發明真實範疇的情況下在形式及細節上進行各種變化。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬領域者通常所理解相同的含義。在不一致之情況下，將以本揭示內容(包括定義)為準。

在以下描述中，“XRPD”意謂X射線粉末繞射，“ssNMR”意謂固態核磁共振，且“ORTEP”意謂橡樹嶺熱橢圓體程式。圖1為化合物1晶形1之XRPD圖案。圖2為化合物1晶形I之¹³ C ssNMR光譜。圖3為化合物1晶形A之XRPD圖案。圖4為化合物1晶形A之¹³ C ssNMR光譜。圖5為化合物1晶形1與化合物1晶形A之XRPD圖案之疊加。圖6為化合物1晶形1與化合物1晶形A之¹³ C ssNMR光譜之一部分之疊加。圖7顯示化合物1晶形I及化合物1晶形A在60℃水/DMSO中之溶解度。圖8為化合物1晶形I晶體結構之省略氫原子之ORTEP圖。圖9為化合物1晶形A晶體結構之省略氫原子之ORTEP圖。

Claims

一種結晶化合物2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物1)或其互變異構體，其中化合物1具有以下結構：
其中該化合物1之晶形為形式I，其以在15.2±0.2、17.8±0.2及27.6±0.2之2θ處具有以度表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。
如請求項1之結晶化合物或其互變異構體，其中該化合物1形式I之晶形以在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.8±0.2及27.6±0.2之2θ處具有以度表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。
如請求項1之結晶化合物或其互變異構體，其中該化合物1形式I之晶形以在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.8±0.2、19.0±0.2及27.6±0.2之2θ處具有以度表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。
如請求項1之結晶化合物或其互變異構體，其中該化合物1形式I之晶形以在21.6±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2、5.8±0.2、5.4±0.2、5.0±0.2及3.2±0.2之晶面間距(d)處具有以埃表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。
如請求項1之結晶化合物或其互變異構體，其中該化合物1形式I之晶形以在21.6±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2、5.8±0.2、5.4±0.2、5.0±0.2、4.3±0.2、3.4±0.2、3.3±0.2、3.2±0.2及2.9±0.2之晶面間距(d)處具有以埃表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案為特徵。
如請求項1之結晶化合物或其互變異構體，其中該化合物1形式I之晶形以實質上如圖1中所描繪之X射線粉末繞射圖案為特徵。
如請求項1之結晶化合物或其互變異構體，其中該化合物1形式I之晶形以在32.2±0.5、30.2±0.5、29.3±0.5、28.2±0.5、25.3±0.5及24.8±0.5處包括以ppm表示之特徵峰的固態¹³C NMR圖案為特徵。
如請求項1之結晶化合物或其互變異構體，其中該化合物1形式I之晶形以在159.7±0.5、158.4±0.5、145.1±0.5、144.8±0.5、140.6±0.5、135.7±0.5、135.3±0.5、121.2±0.5、114.7±0.5、114.5±0.5、60.4±0.5、53.8±0.5、46.5±0.5、32.2±0.5、30.2±0.5、29.3±0.5、28.2±0.5、25.3±0.5、24.8±0.5及14.5±0.5處包括以ppm表示之特徵峰的固態¹³C NMR圖案為特徵。
如請求項1之結晶化合物或其互變異構體，其中該化合物1形式I之晶形以實質上如圖2中所描繪之固態¹³C NMR圖案為特徵。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之結晶化合物或其互變異構體。
一種如請求項1至9中任一項之結晶化合物或其互變異構體或如請求項10之醫藥組合物之用途，其係用於製備在哺乳動物中抑制細胞分裂週期7之醫藥品。
一種製備如請求項1至9中任一項之結晶化合物或其互變異構體的方法，其中該方法包括：i.(A1-1a)將化合物1混合在DMSO中以形成溶液，並且將該溶液加熱至介於50℃至60℃範圍內之溫度；ii.(A1-1b)視情況過濾該溶液；iii.(A1-2)向該溶液中添加預熱至介於50℃至60℃範圍內之溫度的水以形成混合物，同時維持該混合物之內部溫度介於50℃至60℃範圍內；iv.(A1-3)利用化合物1晶形I之種晶對得自步驟(A1-2)之該混合物進行引晶，以形成第一引晶混合物；v.(A1-4)向該第一引晶混合物中添加預熱至介於50℃至60℃範圍內之溫度的水以形成第二引晶混合物，同時維持該第二引晶混合物之內部溫度介於50℃至60℃範圍內，並且在介於50℃至60℃範圍內之溫度下攪拌該第二引晶混合物；vi.(A1-4)使由步驟(A1-4)產生之該第二引晶混合物老化以獲得該化合物1晶形I。
如請求項12之方法，其中步驟(A1-1a)至(A1-4)中之任一者中所存在之DMSO的總量均介於9.6至10.6mL DMSO/g化合物1之範圍內。
如請求項12或13之方法，其中相對於水與DMSO之總量，步驟(A1-1a)至(A1-4)中之任一者中所存在之該水的濃度均介於0至8wt%之範圍內。
如請求項12或13之方法，其中相對於水與DMSO之總量，步驟(A1-3)中所存在之該水的濃度介於3.5至4.3wt%之範圍內。
如請求項12或13之方法，其中步驟(A1-3)之該等種晶之粒徑分佈係以介於2至6μm範圍內之D10、介於9至32μm範圍內之D50或介於32至62μm範圍內之D90為特徵。
如請求項12或13之方法，其中步驟(A1-3)中所添加之種晶之量介於相對於化合物1之總量0.5至1.0wt%之範圍內。