TWI732808B

TWI732808B - 1,3－苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法

Info

Publication number: TWI732808B
Application number: TW105141706A
Authority: TW
Inventors: 雅倫卡斯坦戴爾; 吉特歐姆詹森; 汀馬里安尼杜斯
Original assignee: 丹麥商理奧藥品公司
Priority date: 2015-12-18
Filing date: 2016-12-16
Publication date: 2021-07-11
Also published as: ES2961237T3; WO2017103058A1; PT3390407T; US20260035383A1; CN114085234A; US11370799B2; KR20180095888A; AU2016369371C1; RU2761337C2; MX385592B; MX2018007219A; AU2016369371A1; US20230073362A1; CN108368126A; IL259617B; CN114085234B; PL3390407T3; NZ742952A; BR112018011589A2; HK1258964A1

Abstract

本發明係關於用於製備1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之新穎方法及用於製備其之中間體。該等化合物適用作PDE4抑制劑。

Description

1,3－苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法

WO 2011/160632揭示適用作PDE4抑制劑之苯并二氧雜環戊烯及苯并二氧雜環庚烯(benzodioxepene)雜環化合物以及製備其之合適方法。 WO 2008/104175揭示適用作PDE4抑制劑之苯并二氧雜環戊烯及苯并二氧雜環庚烯雜環化合物以及製備其之合適方法。 WO 2008/077404揭示適用作PDE4抑制劑之經取代苯乙酮以及製備其之合適方法。 PCT/EP2015/063942，最早優先權日期2014年6月23日，揭示用於製備1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之方法。 Zafrani等人Tetrahedron 65 , 2009,第5278至5283頁，描述用於苯酚及硫酚之二氟甲基化之方法。 Sperry等人Org . Process Res . Dev . 15, 2011,第721至725頁，亦描述苯酚之二氟甲基化。 Frey等人Tetrahedron 2003,59 ,第6363至6373頁亦描述苯酚之去甲基化及二氟甲基化。 Zhang等人J . Org . Chem . 2006,71 , 9845-9848亦描述苯酚之二氟甲基化。 Zheng等人Chem . Commun . 2007, 5149-5151亦描述苯酚之二氟甲基化。在新候選藥物之發展中，極需使用用於製備候選藥物之替代方法，此係因為一些有效小規模合成可能結果難以上升規模至生產規模數量。另外，小規模合成可涉及在生產規模層級不可利用之反應劑及溶劑。因此，本發明之一目標為提供用於製備WO 2011/160632及PCT/EP2015/063942中所揭示之類型的1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物的替代方法，就此而言該等替代方法提供關於一或多個特徵之優勢，如反應步驟之數目、純度、產量、純化之簡易性、製程經濟性、起始物質及反應劑之可用性、安全、可預測性等。出人意料地，在本發明之步驟(2a)中，產量≥80%，其迄今為止超越在如描述於WO 2011/160632中之方法中之苯酚基團之去除保護基中獲得的32%產量。此外，如描述於WO 2011/160632中之方法依賴於層析來純化產物，而本方法使得可藉由易於可擴展在生產工廠中之簡單單元操作來純化產物。此外，出人意料地，在本發明之步驟(3)中，現可在經或不經分離中間鹽之情況下以≥76%之產量引入二氟甲基。此超越如藉由如同WO 2011/160632中所描述之方法獲得之52%的產量。此外，如描述於WO 2011/160632中之方法依賴於層析來純化產物，而本方法使得可能藉由易於可擴展在生產工廠中之極簡單單元操作來純化產物。與如描述於WO 2011/160632中之方法相比，本發明之方法之改良的產量及易於規模擴大為非常出人意料的。

本發明人已發現本文揭示之替代方法提供相較於已知方法之以下優勢：步驟數目減少、改良的總體化學及體積產量及伴隨生產成本降低。因此，本發明提供用於製備1,3-苯并二氧雜環戊烯化合物，例如式(I)化合物之方法。用於在製備式(I)化合物之前述方法中的中間體亦在本發明之範疇內。

在一第一態樣中，本發明係關於用於製備式(I)化合物之方法，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，Q係選自氯基、溴基及氟基。在式(I)化合物中，R₁ 通常為CHF₂ 。Q通常係選自氯基、溴基及氟基，較佳氯基，其中Q較佳為相同的。在一個實施例中，兩個Q均為氯基。定義術語「C₁ _- ₆ 烷基」意指具有一至六個碳原子之飽和、直烴鏈或分支烴鏈，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基及異己基。在一些實施例中，「C₁ _- ₆ 烷基」為C₁ _- ₄ 烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。相對應地，「C₁ _- ₃ 烷基」包括甲基、乙基、丙基及異丙基。術語「鹵素」意指氟、氯、溴及碘中之一者。在一個實施例中，術語「鹵素」指代氟或氯。在另一實施例中，術語「鹵素」指代氯。術語「芳基」意指藉由移除氫原子衍生自芳族烴之碳芳環系統。芳基此外包括二環、三環及多環系統。較佳芳基部分之實例包括苯基、萘基、茚基、茚滿基、茀基及聯苯基。除非另行說明，較佳「芳基」為苯基、萘基或茚滿基，特定言之苯基。術語「芳烷基」意指如上文所定義之芳基共價接合至烷基，例如苯甲基。製備方法本方法呈現提供相較於已知方法之以下優勢：依賴於廉價起始物質、生產方法之簡易性及反應中之提高的產量。步驟 ( 1 ) 製備式(I)化合物之方法包括形成式(IV)化合物，其藉由以下獲得：使式(II)化合物

其中R₂ 係選自氫、C₁ _- ₆ 烷基及芳烷基，R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基；與式(III)化合物在酸觸媒存在下反應

其中「

」表示單鍵、雙鍵或兩個單鍵，且當「

」表示雙鍵或兩個單鍵時，「

」為單鍵，且當「

」表示單鍵時，「

」為雙鍵；當「

」表示雙鍵時R₃ 表示氧且當「

」表示單鍵或兩個單鍵時R₃ 表示O-C₁ _- ₆ 烷基；以形成式(IV)化合物

其中R₂ 及R₂₁ 如上文所定義。酸觸媒通常呈矽酸鹽礦物之形式。矽酸鹽礦物通常係選自蒙脫石K10、蒙脫石K30、蒙脫石KSF、沸石HSZ-341NHA、沸石HSZ-331NHA、沸石HSZ-350HUA及沸石HSZ-360HUA。在一個實施例中，矽酸鹽礦物係選自蒙脫石K10及沸石HSZ-360HUA。在另一實施例中，矽酸鹽礦物為蒙脫石K10。式(III)化合物通常係選自

其中R₃₁ 表示C₁ _- ₆ 烷基。在一個實施例中，式(III)化合物係選自式(IIIa)化合物及式(IIIb)化合物，其中R₃₁ 表示甲基。在另一實施例中，式(III)化合物為四氫硫代哌喃-4-酮。矽酸鹽礦物與式(II)化合物之間的比率可影響轉化及過濾時間。因此，通常較佳具有與式(II)化合物相比之25 w/w%至500 w/w%之量的礦物。特定言之，礦物的量應為25 w/w%至75 w/w%，較佳在45 w/w%至55 w/w%範圍內。反應通常在甲苯、苯、2-甲基-THF (2-甲基-四氫呋喃)、EtOAc (乙酸乙酯)、二甲苯、庚烷、辛烷、氯苯及二氯苯中進行。在一個實施例中，溶劑為甲苯。通常在高於80℃之溫度下進行反應以便促成反應。因此，通常較佳地溫度在80℃至200℃之範圍內，諸如在100℃至160℃之範圍內，尤其在105℃至115℃。在一個實施例中，在反應混合物之回流下進行反應。通常允許反應進行4小時至96小時，如24小時至84小時，尤其48小時至84小時。可藉由熟習此項技術者已知之習知方法回收所得式(IV)化合物，例如藉由水處理隨後萃取且最後沈澱及過濾。在本發明之一個實施例中，式(II)化合物為其中R₂ 選自氫或甲基且R₂₁ 選自氫、COCH₃ 或COOH。在另一實施例中，式(II)化合物為1-(2,3-二羥基-4-甲氧基苯基)乙酮。在本發明之一個實施例中，式(III)化合物為四氫硫代哌喃-4-酮。在本發明之一個實施例中，式(IV)化合物為其中R₂ 為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基或苯甲基，且R₂₁ 選自氫、COCH₃ 或COOH。在另一實施例中式(IV)化合物為其中R₂ 為甲基且R₂₁ 為COCH₃ 。步驟 ( 2a ) 使式(IV)化合物

其中R₂ 及R₂₁ 如上文所定義，轉化為式(VI)化合物

其中R₂₁ 如上文所定義藉由使苯酚部分去除保護基。此可藉由使式(IV)化合物與芳族或脂族硫醇以及鹼反應完成。芳族硫醇可為例如(但不限於)苯硫酚、4-甲基苯硫酚、3,5-二甲基苯硫酚、2,5-二甲基苯硫酚、4-異丙基苯硫酚或5-第三丁基-2-甲基-苯硫酚。在一個實施例中，芳族硫醇為5-第三丁基-2-甲基-苯硫酚。脂族硫醇可為例如(但不限於)1-十二硫醇、1-十四硫醇、1-十六硫醇或第三十二硫醇。在一個實施例中，脂族硫醇為1-十二硫醇。可使用各種溶劑進行步驟(2a)中之苯酚基團的去除保護基，例如選自DMF (N,N-二甲基甲醯胺)、NMP (N-甲基吡咯啶酮)、DMSO (二甲亞碸)、甲醇、或乙醇及其混合物。在一個實施例中，溶劑為DMF。在另一實施例中，溶劑為DMF及甲醇之混合物。在例如選自K₂ CO₃ 、Na₂ CO₃ 、KHCO₃ 、NaHCO₃ 、CsCO₃ 、TEA (三乙胺)、第三丁醇鉀、第三BuOLi (第三丁醇鋰)、甲醇鈉、乙醇鈉及DIPEA (N,N-二異丙基乙胺)之鹼存在下進行苯酚基團之去除保護基。在一個實施例中，鹼為K₂ CO₃ 。在另一實施例中，鹼為甲醇鈉。通常在50℃至120℃範圍內之溫度下進行反應，諸如在70℃至100℃之範圍內。通常允許反應進行2小時至36小時，諸如3小時至24小時。通常允許反應進行直至轉化≥98%。可藉由熟習此項技術者已知之習知方法回收所得式(VI)化合物，例如藉由水處理隨後萃取且最後沈澱及過濾。在本發明之一個實施例中，式(VI)化合物為其中R₂₁ 為C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 選自氫及C₁ _- ₆ 烷基。在另一實施例中式(VI)化合物為1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮。步驟 ( 2b ) 在步驟(2b)中使式(VI)化合物與含水N(Bu)₄ ⁺ OH^- 反應以形成式(VII)化合物

其中R₂₁ 如上文所定義。通常使混合物加熱至20℃至80℃、諸如55℃至65℃範圍內之溫度下，直至所有均已溶解。通常藉由在20℃至80℃、諸如55℃至65℃範圍內之溫度下攪拌≥20分鐘，使用氯化鈉於水中之溶液洗滌所得溶液。隨後添加水及氯化鈉之混合物，隨後在1小時至24小時(諸如1小時至4小時)之時間段內使混合物自≥35℃冷卻至0℃至20℃ (例如5℃)，使TBA (四丁銨)鹽沈澱。例如經由過濾分離TBA鹽且乾燥。步驟 ( 3 ) 式(IX)化合物

其中R₁ 及R₂₁ 如上文所定義，可藉由使所得式(VII)化合物烷化獲得，

其中R₂₁ 如上文所定義，藉由與氫氯氟碳化物反應劑反應， R₁ -Cl (VIII) 其中R₁ 如上文所定義。可使用各種可能反應劑中之一者進行烷化，諸如各種氫氯氟碳化物氣體。在一個實施例中，使用在非質子極性溶劑中之氯二氟甲烷進行烷化反應，非質子極性溶劑例如選自DMF (N,N-二甲基甲醯胺)、NMP (N-甲基吡咯啶酮)、DMI (1,3-二甲基-2-咪唑啶酮)、DMSO (二甲亞碸)、EtOAc (乙酸乙酯)、MeCN (乙腈)及THF (四氫呋喃)、及其混合物。在一個較佳實施例中，非質子性溶劑係選自DMF及NMP。在一特定實施例中，在DMF中使用氯二氟甲烷進行反應。通常在40℃至120℃範圍內之溫度下進行反應，諸如在50℃至70℃之範圍內。通常允許反應進行直至反應混合物中保留≤4%之苯酚。可藉由熟習此項技術者已知之習知方法回收所得式(IX)化合物，例如藉由水處理隨後沈澱且隨後過濾。在本發明之一個實施例中，式(IX)化合物為1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮。替代步驟 ( 2b + 3 ) 可替代地，式(IX)化合物，

其中R₁ 及R₂₁ 如上文所定義，可獲自式(VI)化合物，

其中R₂₁ 如上文所定義，在不形成式(VII)之中間鹽的情況下，藉由使用在鹼存在下極性溶劑中之二氟碳烯源。二氟碳烯源係選自例如(但不限於)氯二氟乙酸鈉、溴二氟甲基膦酸二乙酯、氯二氟甲基苯基碸及2-氯-2,2-二氟苯乙酮。熟習此項技術者可輕易地選擇其他合適之類似的所提及二氟碳烯源。在一個實施例中，二氟碳烯源為氯二氟乙酸鈉。在另一實施例中，二氟碳烯源為溴二氟甲基膦酸二乙酯。在選自例如以下之溶劑中進行反應：NMP (N-甲基吡咯啶酮)、DMI (1,3-二甲基-2-咪唑啶酮)、DMSO (二甲亞碸)、EtOAc (乙酸乙酯)、MeCN (乙腈)、THF (四氫呋喃)、乙醇、甲醇、水及其混合物。在一個實施例中，溶劑為水及DMF之混合物。在另一實施例中，溶劑為水及乙腈之混合物。在選自例如以下之鹼存在下進行反應：K₂ CO₃ 、Na₂ CO₃ 、KHCO₃ 、NaHCO₃ 、CsCO₃ 、TEA (三乙胺)、第三BuOLi (第三丁醇鋰)、甲醇鈉、乙醇鈉、DIPEA (N,N-二異丙基乙胺)、KOH、NaOH、LiOH。在一個實施例中，鹼為K₂ CO₃ 。在另一實施例中，鹼為NaOH。通常在0℃至120℃、諸如6℃至115℃範圍內之溫度下進行反應。在一個實施例中，在6℃至20℃下使用溴二氟甲基膦酸二乙酯作為二氟碳烯源進行反應。在另一實施例中，在環境溫度至111℃下使用氯二氟乙酸鈉作為二氟碳烯源進行反應。在本發明之一個實施例中，式(IX)化合物為1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮。可藉由熟習此項技術者已知之習知方法回收所得式(IX)化合物(其中R₁ 及R₂₁ 如上文所定義)，例如藉由水處理隨後沈澱且隨後過濾。步驟 ( 4 ) 在步驟(4)中，使式(IX)化合物與式(X)之吡啶化合物反應，

其中Q如上文所定義且Q_X 係選自氯基、溴基、氟基及碘基，以形成式(XI)化合物，

其中R₁ 及Q如上文所定義。通常在例如選自DMF (N,N-二甲基甲醯胺)、NMP (N-甲基吡咯啶酮)、DMI (1,3-二甲基-2-咪唑啶酮)、DMSO (二甲亞碸)、MeCN (乙腈)及THF (四氫呋喃)、及其混合物的極性溶劑中，在例如選自第三BuOK (第三丁醇鉀)、第三BuOLi (第三丁醇鋰)、第三BuONa (第三丁醇鈉)、甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、K₂ CO₃ 、Na₂ CO₃ 、KHCO₃ 、NaHCO₃ 、Et₃ N (三乙胺)及DIPEA (N,N-二異丙基乙胺)之鹼存在下進行步驟(4)中之吡啶偶合。在一個實施例中，溶劑為DMF且鹼為第三BuOK。通常相對於式(IX)化合物使用鹼之兩個等效物或多於兩個等效物，諸如其中莫耳比(鹼)/(式IX)為5:1至2:1，例如3:1至2:1，尤其2.4:1至2.7:1。通常在0℃至40℃、諸如5℃至25℃之溫度下進行步驟(4)中之反應。在本發明之一個實施例中，式(X)化合物為3,4,5-三氯吡啶。在本發明之一個實施例中，式(XI)化合物為2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮。在反應期間，形成相當大數量之式(XII)之雜質。

藉由使產物自選自例如二甲基甲醯胺(DMF)、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、己烷、庚烷及其混合物之溶劑結晶自產物清除此雜質。在本發明之一個實施例中，溶劑為乙酸乙酯及乙醇之混合物。步驟 ( 5 ) 進行所得式(XI)化合物之氧化以形成式(I)化合物

其中R₁ 及Q如上文所定義，藉由使該式(XI)化合物與氧化劑反應。氧化劑通常選自AcOH (乙酸)中之PAA (過氧乙酸)及甲酸或乙酸中之H₂ O₂ (水溶液)。在一個較佳實施例中，氧化劑為AcOH中之PAA。在一個實施例中所使用之PAA的量相對於(XI) (莫耳比)通常為3至6，諸如3.8至4.2。通常在1小時至8小時、諸如3小時至5小時之時間段內緩慢添加氧化劑，使溫度保持在15℃至100℃之範圍內，諸如在15℃至50℃之範圍內，尤其在15℃至40℃之範圍內。通常在30℃至70℃、諸如40℃至60℃、尤其48℃至52℃範圍內之溫度下進行反應，且攪拌3小時至48小時，諸如16小時至24小時。式 ( I ) 化合物之純化 可有利地藉由結晶、沈澱、層析或其類似方法純化所得式(I)之粗產物。在一個實施例中自水及EtOH (乙醇)之混合物結晶所得式(I)之粗產物，且藉由過濾分離且乾燥。中間體在另一態樣中，本發明係關於適用於製備式(I)化合物(其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且Q係選自氯基、溴基及氟基)之中間體。在一個實施例中本發明係關於式(VI)之中間化合物，

其中R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基。在另一實施例中，式(VI)之中間化合物為1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮。在另一實施例中本發明係關於式(VII)之中間化合物，

其中R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基。在另一實施例中，式(VII)之中間化合物為7-乙醯基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-醇四丁銨。在另一實施例中本發明係關於式(IX)之中間化合物，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基。在另一實施例中R₁ 表示CHF₂ ，且R₂₁ 為C(O)R₂₂ 且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基。在另一實施例中，式(IX)之中間化合物為1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮。實驗方法及反應劑 所有使用之化學品及反應劑均可獲自商業來源。在指定磁場記錄¹ H核磁共振(NMR)光譜，且在指定溶劑中相對於四甲基矽烷(δ = 0.00)引用化學位移值(δ，以ppm為單位)。 HPLC：管柱：Aeris Peptide 3.6 µm XB-C18，100 mm × 4.6 mm，溶離劑為A：10% MeCN；90% H₂ O；0.1% TFA及B：90% MeCN；10% H₂ O；0.1% TFA之梯度，管柱溫度：35℃，在220 nm處偵測UV，流動速率：1.5 mL/min。使用溶離劑之以下梯度：步驟2a、2b、3及5之梯度

步驟4之梯度

實例1步驟 ( 1 ) ：製備 1 -( 7 - 甲氧基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ) 乙酮反應器裝有1-(2,3-二羥基-4-甲氧基-苯基)乙酮(60.0 kg，329 mol)、四氫硫代哌喃-4-酮(37.2 kg，320 mol)、蒙脫石K 10 (30.0 kg)及甲苯(720.0 L)。攪拌混合物且加熱至回流，施加140℃至150℃之夾套溫度84小時。使混合物冷卻至86℃至90℃且經由助濾劑床過濾。使用熱(86℃至90℃)甲苯(120 L)淋洗反應器，且隨後使用該熱甲苯洗滌助濾劑床。使用熱甲苯(120 L)重複兩次，且使用熱(70℃)乙酸乙酯(60 L)一次來淋洗反應器及隨後洗滌助濾劑床。合併所有甲苯及乙酸乙酯濾液且歷經約6小時冷卻至2℃至6℃。在2℃至6℃下攪拌混合物約半小時。藉由過濾收集未經轉化之起始物質，且在43℃至47℃下在真空中乾燥。產量32.0 kg。在攪拌下使來自未經轉化之起始物質之分離的濾液冷卻至10℃至16℃，且在10℃至16℃下添加氫氧化鈉(26.40 kg)及水(162.0 L)之混合物。隨後在10℃至16℃下攪拌反應混合物約半小時，隨後停止攪動，且使各相靜置。捨棄下部水相，且隨後在10℃至16℃下在攪拌下添加氫氧化鈉(26.40 kg)及水(162 L)之混合物。攪拌混合物約一小時，隨後停止攪動，且使各相靜置。捨棄下部水相且使有機相轉移至容器。使用甲苯淋洗反應器，且隨後經由筒式過濾器使有機相轉移回至反應器。施加≤70℃之溫度在真空中儘可能地濃縮溶液。添加乙醇(90.0 L)，且使混合物加熱至47℃至53℃，且在彼溫度下攪拌10分鐘至15分鐘。隨後在≤55℃之溫度下在真空中儘可能地濃縮混合物。將乙醇(120.0 L)添加至反應器，在攪拌下使混合物加熱至回流，且在加熱下添加水(90.0 L)，使混合物保持在回流下。歷經約10小時使混合物冷卻至2℃至8℃，且在彼溫度下攪拌約半小時。藉由過濾分離產物，用乙醇(30.0 L)及水(22.8 L)之混合物洗滌，且在43℃至47℃下在真空中乾燥。產量21.80 kg (24%，但若針對經回收起始物質校正則為51%)。¹ H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 7.30 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.75 (d，J = 9.0 Hz，1H)，3.88 (s，3H)，2.91 - 2.84 (m，2H)，2.84 - 2.77 (m，2H)，2.49 (s，3H)，2.30 - 2.22 (m，2H)，2.22 - 2.12 (m，2H)。視需要重複步驟(1)以便產生所需量之1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮。步驟 ( 2a ) ：製備 1 -( 7 - 羥基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ) 乙酮將反應器裝填1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(26.0 kg，92.7 mol)、碳酸鉀(14 kg，101 mol)、二甲基甲醯胺(104 L)及5-第三丁基-2-甲基-苯硫酚(26.8 kg，149 mol)。在攪拌下使混合物加熱至85℃至92℃直至達成≥98%之轉化，如由HPLC所指示。隨後使混合物冷卻至25℃，添加水(104 L)及氫氧化鈉(於水中28%，21.4 kg)，且攪拌≥10分鐘。若混合物之pH低於12，則添加更多氫氧化鈉(於水中28%)。隨後添加甲苯(65 L)，且攪拌持續≥15分鐘。停止攪動，且使各相靜置。分離各相且捨棄有機相。使兩個下部水相與甲苯(65 L)攪拌且攪拌混合物≥15分鐘。停止攪動，使各相靜置。分離各相且捨棄有機相。使兩個水相返回至反應器且在攪拌下緩慢添加氫氯酸(於水中18%，67.6 kg)以便控制氣體逸出。攪拌所得混合物≥10分鐘。添加更多氫氯酸(於水中18%，10.2 kg)以便達成pH ≤6。使混合物之溫度調節至35℃至45℃且在後續萃取期間保持在此處。添加乙酸乙酯(156 L)且攪拌混合物≥30分鐘。停止攪拌，且使各相靜置。分離各相。用乙酸乙酯(78 L)攪拌水相≥30分鐘。停止攪動，且使各相靜置。捨棄水相。在反應器中合併兩個乙酸乙酯相且與水(78 L)攪拌≥15分鐘。停止攪拌，且使各相分離。捨棄水相。藉由50℃至60℃之夾套溫度且施加真空使有機相儘可能地濃縮。隨後添加庚烷(39 L)，且在≤10℃/h之速率下使所得混合物冷卻至≤5℃，且在彼溫度下保持≥3小時。藉由過濾分離標題化合物，用乙酸乙酯(10 L)及庚烷(10 L)之冷(≤5℃)混合物洗滌，且在40℃至50℃下在真空中乾燥。產量19.75 kg (80%)。¹ H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.51 (s，1H)，7.18 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.50 (d，J = 9.0 Hz，1H)，2.93 - 2.85 (m，2H)，2.84 - 2.78 (m，2H)，2.46 (s，3H)，2.31 - 2.23 (m，2H)，2.20 - 2.11 (m，2H)。步驟 ( 2b ) ： 7 - 乙醯基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫 硫代哌喃 ]- 4 - 醇四丁銨 使1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(19.75 kg，74.16 mol)裝入合適之反應器，隨後氫氧化四丁銨(40%水溶液，53.0 kg，81.7 mol)。夾套溫度設定成60℃且攪拌混合物直至所有均已溶解。添加氯化鈉於水中之飽和溶液(59.2 kg)且在60℃之夾套溫度下持續攪拌≥20分鐘。停止攪動，使各相分離。捨棄下部水相。在60℃之夾套溫度下再次攪拌反應器中之混合物。添加氯化鈉於水中之飽和溶液(29.6 kg)及隨後水(25 L)。在≥35℃之混合物中溫度下攪拌混合物≥15分鐘。在約20℃/小時之速率下使混合物冷卻至0℃至5℃，在40℃下使混合物結晶且在35℃下再次結晶。在0℃至5℃下攪拌混合物≥2小時，且隨後藉由過濾分離標題化合物且在40℃至50℃下在真空中乾燥。產量32.9 kg (87%)。¹ H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 6.94 (d，J = 9.1 Hz，1H)，5.74 (d，J = 9.1 Hz，1H)，3.23 - 3.07 (m，8H)，2.87 - 2.72 (m，4H)，2.25 (s，3H)，2.16 - 2.07 (m，2H)，2.06 - 1.96 (m，2H)，1.62 - 1.51 (m，8H)，1.30 (h，J = 7.4 Hz，8H)，0.93 (t，J = 7.4 Hz，12H)。步驟 ( 3 ) ： 1 -[ 7 - ( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮將7-乙醯基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-醇四丁銨(32.93 kg，64.85 mol)及二甲基甲醯胺(198 L)添加至反應器。攪拌混合物直至所有均已溶解。藉由反應器上之浸漬管將氯二氟甲烷(39.5 kg，457 mol)添加至溶液。使反應混合物加熱至50℃至55℃且攪拌直至保留≤4%之起始物質，如由HPLC指示。使反應混合物冷卻至20℃至25℃且藉由過濾器轉移至容器。使用亦添加至容器之二甲基甲醯胺(10 L)洗滌反應器及過濾器中之固體。將水(198 L)及氫氧化鈉(於水中28%，11.0 kg)裝入反應器且加熱至45℃至55℃。在攪拌下將容器中之反應混合物緩慢添加至反應器，使溫度保持在45℃至55℃。隨後使混合物冷卻至5℃至10℃且在彼溫度下攪拌≥2小時。藉由過濾分離產物，用水(82 L)洗滌，且在45℃至55℃下在真空中藉由氮氣排放乾燥。產量19.08 kg (94%)。¹ H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 7.34 (t，J = 73.1 Hz，1H)，7.32 (d，J = 9.1 Hz，1H)，6.86 (d，J = 9.1 Hz，1H)，2.92 - 2.80 (m，4H)，2.54 (s，3H)，2.34 - 2.27 (m，2H)，2.27 - 2.19 (m，2H)。步驟 ( 4 ) ： 2 -( 3 , 5 - 二氯 - 4 - 吡啶基 ) - 1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮將二甲基甲醯胺(96 L)裝入合適之反應器隨後添加第三丁醇鉀(17.60 kg，156.8 mol)。藉由二甲基甲醯胺(3 L)之淋洗確保第三丁醇鉀之轉移，且攪拌混合物直至第三丁醇鉀已溶解。將溶液自反應器轉移至容器，使用亦轉移至容器之二甲基甲醯胺(6 L)淋洗反應器。反應器裝有1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮(19.08 kg，60.32 mol)、3,4,5-三氯吡啶(14.30 kg，78.38 mol)及二甲基甲醯胺(96 L)。攪拌混合物且冷卻至10℃至15℃，且隨後緩慢添加第三丁醇鉀於二甲基甲醯胺中之溶液，使反應混合物之溫度保持在5℃至25℃。藉由二甲基甲醯胺(6 L)之淋洗確保第三丁醇鉀溶液之轉移。使混合物加熱至20℃至25℃且攪拌直至轉化≥98%，如由HPLC指示。反應混合物中式(XII)之雜質的含量：12%。緩慢添加水(96 L)且使反應混合物冷卻使溫度保持在介於20℃至30℃之間。此隨後為添加於水中之飽和氯化鈉(115.2 kg)及乙酸乙酯(134 L)。攪拌混合物20分鐘至60分鐘，且隨後停止攪動，使各相靜置。分離各相，且使水相返回至反應器。添加乙酸乙酯(96 L)，且攪拌混合物20分鐘至60分鐘。停止攪動，使各相靜置。分離各相。在反應器中合併有機相且與水(48 L)及於水中之飽和氯化鈉(57.8 kg)攪拌≥20分鐘。停止攪動使各相靜置。捨棄下部水相，且添加水(48 L)及飽和氯化鈉(57.6 kg)。攪動混合物20分鐘至60分鐘，且隨後停止攪動，使各相靜置。捨棄下部水相，且添加水(84 L)及氫氧化鈉(於水中28%，14.0 kg)。攪拌混合物20分鐘至60分鐘，且隨後停止攪動，使各相靜置。捨棄下部水相。藉由使用真空及在50℃至65℃之夾套溫度下加熱使反應器中之有機相濃縮至約40 L之殘餘體積。使乙醇(57 L)裝入反應器，且加熱混合物至回流直至得到澄清溶液。歷經≥5小時使混合物冷卻至5℃且在彼溫度下攪拌≥3小時。藉由過濾分離產物，藉由乙醇(10 L)之淋洗確保轉移。用冷(≤5℃)乙醇(48 L)洗滌產物且在45℃至55℃下在真空中乾燥。產量15.57 kg (56%)。¹ H NMR (600 MHz，氯仿-d) δ 8.52 (s，2H)，7.46 (d，J = 8.9 Hz，1H)，6.80 (d，J = 8.9 Hz，1H)，6.73 (t，J = 73.3 Hz，1H)，4.59 (s，2H)，3.01 - 2.85 (m，4H)，2.47 - 2.30 (m，4H)。HPLC：純度：97.8%，式(XII)之雜質的含量：1.0%。步驟 ( 5 ) ： 2 -( 3 , 5 - 二氯 - 1 - 氧離子基 - 吡啶 - 1 - 鎓 - 4 - 基 )- 1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 )- 1' , 1' - 二側氧基 - 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 噻烷 ]- 4 - 基 ] 乙酮反應器裝有2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮(15.6 kg，33.7 mol)及冰醋酸(78.0 kg)且使混合物冷卻至13℃至20℃。使溫度保持在低於40℃緩慢添加過氧乙酸(於乙酸中36%至40%，6.52 kg，32.6 mol)。將混合物加熱至40℃至50℃且攪拌10分鐘至25分鐘。使混合物冷卻至13℃至20℃且使溫度保持在低於40℃緩慢添加第二份之過氧乙酸(於乙酸中36%至40%，6.51 kg，32.5 mol)。將混合物加熱至40℃至50℃且攪拌10分鐘至25分鐘。使混合物冷卻至20℃至30℃且緩慢添加第三份之過氧乙酸(於乙酸中36%至40%，14.3 kg，71.5 mol)。使混合物加熱至48℃至55℃且攪拌直至轉化≥98.5%。使混合物冷卻至20℃至25℃且使溫度保持在低於35℃緩慢添加偏亞硫酸氫鈉(7.21 kg，37.9 mol)及水(46 L)之混合物。添加2-丙醇(78 L)且使混合物加熱至60℃至65℃並熱過濾。清潔反應器且使經過濾反應混合物返回至反應器。使混合物加熱至60℃至65℃且使溫度保持在高於55℃緩慢添加水(234 L)。在60℃至65℃下攪拌混合物30分鐘至60分鐘，歷經12小時緩慢冷卻至5℃，且在0℃至10℃下攪拌≥2小時。藉由過濾分離粗產物，用水(27 L)洗滌，且在真空中乾燥約兩個小時。使固體返回至反應器且與乙醇(390 L)加熱至回流。隨後使混合物冷卻至68℃至72℃並結晶。歷經13小時使混合物冷卻至5℃且在0℃至10℃下攪拌≥2小時。藉由過濾分離產物，用水(4 L)及乙醇(39 l)之冷(0℃至10℃)混合物洗滌，且在45℃至55℃下在真空中藉由氮氣排放乾燥。產量14.6 kg (85%)。¹ H NMR (600 MHz，氯仿-d) δ 8.23 (s，2H)，7.52 (d，J = 9.1 Hz，1H)，6.90 (d，J = 9.1 Hz，1H)，6.71 (t，J = 72.3 Hz，1H)，4.49 (s，2H)，3.47 - 3.38 (m，2H)，3.33 - 3.24 (m，2H)，2.83 - 2.75 (m，2H)，2.75 - 2.68 (m，2H)。HPLC：純度98.6%。實例21 -( 7 - 羥基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ) 乙酮在25℃至30℃下將甲醇中之甲醇鈉(30%，64.2 mL，0.34 mol)添加至1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(50.0 g，0.178 mol)於二甲基甲醯胺(250 mL)之溶液中。隨後在25℃至30℃下添加1-十二烷-硫醇(64.88 mL，0.271 mol)且使混合物加熱至95℃至100℃持續三個小時。使反應混合物冷卻至25℃至30℃且添加氫氧化鈉(於水中28%，50 mL)及水(250 mL)。攪拌所得混合物半小時，且隨後用甲苯(250 mL)萃取混合物三次。藉由氫氯酸(6 M)使水溶液酸化至約pH 6，且用乙酸乙酯(250 mL)萃取四次。合併乙酸乙酯萃取物，用鹽水(250 mL)洗滌四次，且使用旋轉式蒸發器濃縮至約50 mL。添加庚烷(300 mL)且在環境溫度下攪拌混合物一小時。藉由過濾分離產物，用庚烷(100 mL)洗滌，且乾燥。產量44.3 g (93%)。NMR符合來自實例1中之步驟(2a)之產物的NMR。實例31 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮在5公升反應燒瓶中攪拌1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(221.6 g，0.8322 mol)、碳酸鉀(161.3 g，1.167 mol)、氯二氟乙酸鈉(292.0 g，1.915 mol)、二甲基甲醯胺(1.50 L)及水(500 mL)之混合物且緩慢加熱至106℃至111℃，自約78℃觀測到氣體逸出。在106℃至111℃下攪拌反應混合物直至氣體逸出已停止，約兩個小時。用冰-水浴冷卻混合物，且在30℃至32℃下緩慢添加水(1.00 L)。在攪拌下使所得懸浮液進一步冷卻至6℃。藉由過濾分離粗產物且用水洗滌。將濕潤粗產物與乙酸乙酯(1.66 L)及氫氧化鈉(1 M，560 mL)一起攪拌約20分鐘，且隨後在分液漏斗中分離各相。捨棄下部水相且用水(兩次560 mL)洗滌有機相兩次。使用旋轉式蒸發器(在60℃之真空中在水浴中)使有機相濃縮至約450 mL。添加乙酸乙酯(1.56 L)，且再次使用如上之旋轉式蒸發器使混合物濃縮至約450 mL。添加乙酸乙酯(1.44 L)，且過濾不澄清溶液，用新鮮份之乙酸乙酯(100 mL)轉移且洗滌。經由活性碳(6.0 g)塞過濾合併之濾液，用乙酸乙酯(200 mL)轉移且洗滌。在如上之旋轉式蒸發器上使合併之濾液濃縮至約450 mL。在環境溫度下攪拌所得熱溶液(約60℃)同時歷經約半小時緩慢添加庚烷(2.00 L)。在環境溫度下攪拌懸浮液14小時。在冰-水浴中攪拌混合物約2.5小時，混合物之溫度隨後為4℃。藉由過濾分離產物，用庚烷及乙酸乙酯(10:1，200 mL)之冰-低溫混合物洗滌，且在50℃下在真空中藉由空氣排放乾燥。產量201 g (76%)。NMR符合來自實例1中之步驟3之產物的NMR。實例41 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮使氫氧化鈉(6.16 g，154 mmol)溶解於水(40 mL)中且藉由在冰-水浴中冷卻來攪拌溶液。添加1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(2.00 g，7.51 mmol)及乙腈(20 mL)，且持續伴隨冷卻之攪拌。在6℃下一次性添加溴二氟甲基膦酸二乙酯(2.67 mL，15.0 mmol)，且使伴隨冷卻之攪拌持續約20分鐘。移除冷卻浴，且在環境溫度下攪拌混合物約21小時。使用分液漏斗分離各相，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取水相。用水(20 mL)且隨後用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相。使用如在實例3中之旋轉式蒸發器使有機相濃縮至乾燥。將乙酸乙酯(20 mL)添加至殘餘物，且再次使用旋轉式蒸發器使混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30 mL)中並過濾，用乙酸乙酯(20 mL)轉移且洗滌。使用如上之旋轉式蒸發器使合併之濾液濃縮至乾燥，得到呈微黃色固體狀之標題化合物。產量2.14 g (90%)。NMR符合來自實例1中之步驟3之產物的NMR。實例51 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮用水(2.0 L)攪拌氫氧化鈉(301 g，7.52 mol)，且用冰-水浴冷卻所得溶液。添加1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(100.1 g，0.3757 mol)及乙腈(1.0 L)。在反應混合物中15℃至20℃之溫度下歷經約40分鐘緩慢添加溴二氟膦酸二乙酯(150.5 g，0.5637 mol)。在15℃至20℃下使攪拌再多持續約兩個小時。分離各相。在攪拌下將水(920 mL)緩慢添加至有機相且在環境溫度下攪拌所得懸浮液約18小時。藉由過濾分離產物，用乙腈及水(120 mL)之1:1混合物洗滌，且在50℃下在真空中藉由空氣排放乾燥。產量108 g (91%)。NMR符合來自實例1中之步驟3之產物的NMR。條項鑒於本說明書，本發明人已特別提供：條項0. 一種用於製備式(I)化合物之方法，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，Q係選自氯基、溴基及氟基，其包含以下步驟中之一或多者： (1)使式(II)化合物

其中「

」表示單鍵、雙鍵或兩個單鍵，且當「

」表示雙鍵或兩個單鍵時，「

」為單鍵，且當「

」表示單鍵時，「

」為雙鍵；當「

」表示雙鍵時R₃ 表示氧且當「

其中R₂ 及R₂₁ 如上文所定義； (2a)使所得式(IV)化合物與芳族或脂族硫醇反應，以形成式(VI)化合物

其中R₂₁ 如上文所定義； (2b)使式(VI)化合物與含水N(Bu)₄ ⁺ OH^- 反應以形成式(VII)化合物

其中R₂₁ 如上文所定義； (3)使用氫氯氟碳化物反應劑使所得式(VII)化合物烷化， R₁ -Cl (VIII) 其中R₁ 如上文所定義，以形成式(IX)化合物

其中R₁ 及R₂₁ 如上文所定義； (4)使式(IX)化合物與式(X)之吡啶化合物反應

其中Q如上文所定義且Q_X 係選自氯基、溴基、氟基及碘基，以形成式(XI)化合物；

其中R₁ 及Q如上文所定義；及 (5)氧化所得式(XI)化合物以製備式(I)化合物

其中R₁ 及Q如上文所定義。條項1. 一種用於製備式(I)化合物之方法，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，Q係選自氯基、溴基及氟基，其包含以下步驟中之每一者： (1)使式(II)化合物

其中「

」表示單鍵、雙鍵或兩個單鍵，且當「

」表示雙鍵或兩個單鍵時，「

」為單鍵，且當「

」表示單鍵時，「

」為雙鍵；當「

」表示雙鍵時R₃ 表示氧且當「

其中R₁ 及Q如上文所定義。條項2. 如條項1之方法，其中在例如選自NMP、DMSO、DMF、甲醇、乙醇及其混合物的溶劑中，在例如選自K₂ CO₃ 、Na₂ CO₃ 、KHCO₃ 、NaHCO₃ 、CsCO₃ 、TEA及DIPEA、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉之鹼存在下進行步驟(2a)中之去除保護基。條項3. 如條項2之方法，其中溶劑為DMF且鹼為K₂ CO₃ 。條項4. 如條項2之方法，其中溶劑為DMF及甲醇之混合物且鹼為甲醇鈉。條項5. 如前述條項中任一項之方法，其中在例如選自DMF、NMP、DMI、DMSO、EtOAc及THF之極性溶劑存在下使用氫氯氟碳化物R₁ -Cl化合物進行步驟(3)中之反應。條項6. 如條項5之方法，其中在DMF中使用氯二氟甲烷進行反應。條項7. 如前述條項中任一項之方法，其中在步驟(4)中在例如選自NMP、DMF、DMI、DMSO、MeCN及THF、及其混合物的極性溶劑中，在例如選自第三BuOK、第三BuOLi、第三BuONa、甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、K₂ CO₃ 、Na₂ CO₃ 、KHCO₃ 、NaHCO₃ 、Et₃ N及DIPEA之鹼存在下進行偶合。條項8. 如條項7之方法，其中極性溶劑為DMF，且鹼為第三BuOK。條項9. 如前述條項中任一項之方法，其中R₁ 為CHF₂ 。條項10. 如前述條項中任一項之方法，其中所有Q及Q_x 為氯基。條項11. 如前述條項中任一項之方法，其中式(XII)之雜質

藉由使該產物自選自例如二甲基甲醯胺(DMF)、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、己烷、庚烷及其混合物之溶劑結晶自步驟(4)中獲得之產物清除。條項12. 如條項11之方法，其中溶劑為乙酸乙酯及乙醇之混合物。條項13. 一種式(VI)之中間化合物，

其中R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基。條項14. 如條項13之中間化合物，其為1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮。條項15. 一種式(VII)之中間化合物，

其中R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基。條項16. 如條項15之中間化合物，其為7-乙醯基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-醇四丁銨。條項17. 一種式(IX)之中間化合物，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基。條項18. 如條項17之中間化合物，其為1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮。條項19. 一種用於製備式(VI)化合物之方法，

其中R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基，其包含使式(IV)化合物與脂族或芳族硫醇反應。條項20. 如條項19之方法，其中硫醇為1-十二烷-硫醇。條項21. 如條項19之方法，其中硫醇為5-第三丁基-2-甲基-苯硫酚。條項22. 一種用於製備式(VII)化合物之方法，

其中R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基，其包含如條項1中所定義之步驟(1)、(2a)及(2b)。條項23. 一種用於製備式(VII)化合物之方法，

其中R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ 且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基，其包含如條項1中所定義之步驟(2a)及(2b)。條項24. 一種用於製備式(VII)化合物之方法，

其中R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基，其包含如條項1中所定義之步驟(2b)。條項25. 一種用於製備式(IX)化合物之方法，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基；其包含如條項1中所定義之步驟(2b)及(3)。條項26. 一種用於製備式(IX)化合物之方法，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基；其包含如條項1中所定義之步驟(3)。條項27. 一種用於製備式(IX)化合物之方法，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且R₂₁ 係選自氫及C(O)R₂₂ ，且R₂₂ 係選自氫及C₁ _- ₆ 烷基；其包含在極性溶劑中在鹼存在下使式(VI)化合物與二氟碳烯源反應。條項28. 如條項27之方法，其中二氟碳烯源為氯二氟乙酸鈉。條項29. 如條項27之方法，其中二氟碳烯源為溴二氟甲基膦酸二乙酯。條項30. 如條項28之方法，其中極性溶劑為水及DMF之混合物。條項31. 如條項29之方法，其中極性溶劑為水及乙腈之混合物。條項32. 如條項30之方法，其中鹼為K₂ CO₃ 。條項33. 如條項31之方法，其中鹼為NaOH。條項34. 一種用於製備式(I)化合物之方法，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且Q係選自氯基、溴基及氟基，其由條項1之方法獲得。條項35. 一種用於製備式(I)化合物之方法，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且Q係選自氯基、溴基及氟基，其包含如條項1中所定義之步驟(2a)、(2b)、(3)及(4)中之每一者，及隨後氧化所得化合物。條項36. 一種用於製備式(I)化合物之方法，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且Q係選自氯基、溴基及氟基，其包含如條項1中所定義之步驟(2b)、(3)及(4)中之每一者，及隨後氧化所得化合物。條項37. 一種用於製備式(I)化合物之方法，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且Q係選自氯基、溴基及氟基，其包含如條項1中所定義之步驟(3)及(4)中之每一者，及隨後氧化所得化合物。條項38. 一種用於製備式(I)化合物之方法，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且Q係選自氯基、溴基及氟基，其包含以下步驟中之每一者：(2a)、(2b+3)及(4)，及隨後氧化所得化合物。條項39. 一種式(I)化合物，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且Q係選自氯基、溴基及氟基，其由條項1之方法獲得。條項40. 一種式(I)化合物，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且Q係選自氯基、溴基及氟基，其藉由如條項1中所定義之步驟(2a)、(2b)、(3)及(4)，隨後氧化所得化合物製備。條項41. 一種式(I)化合物，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且Q係選自氯基、溴基及氟基，其藉由如條項1中所定義之步驟(2b)、(3)及(4)，隨後氧化所得化合物製備。條項42. 一種式(I)化合物，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且Q係選自氯基、溴基及氟基，其藉由如條項1中所定義之步驟(3)及(4)，隨後氧化所得化合物製備。條項43. 一種式(I)化合物，

其中R₁ 係選自CHF₂ 及CF₃ ，且Q係選自氯基、溴基及氟基，其藉由步驟(2a)、(2b+3)及(4)，隨後氧化所得化合物製備。

Claims

一種用於製備式(I)化合物之方法，
其中R₁係選自CHF₂及CF₃，Q係選自氯基、溴基及氟基，其包含以下各步驟：(1)使式(II)化合物
其中R₂係選自C_1-6烷基及芳烷基，及R₂₁係C(O)CH₃；與式(III)化合物在酸觸媒存在下反應
其中「
」表示單鍵、雙鍵或兩個單鍵，且當「
」表示雙鍵或兩個單鍵時，「==」為單鍵，且當「
」表示單鍵時，「==」為雙鍵；當「
」表示雙鍵時R₃表示氧且當「
」表示單鍵或兩個單鍵時R₃表示O-C_1-6烷基；以形成式(IV)化合物
其中R₂及R₂₁係如上文所定義；(2a)使該所得式(IV)化合物與芳族或脂族硫醇反應以形成式(VI)化合物
其中R₂₁係如上文所定義；(2b)使該式(VI)化合物與含水N(Bu)₄ ⁺OH^-反應以形成式(VII)化合物
其中R₂₁係如上文所定義；(3)使用氫氯氟碳化物反應劑使該所得式(VII)化合物烷化， R₁-Cl (VIII)其中R₁係如上文所定義，以形成式(IX)化合物
其中R₁及R₂₁係如上文所定義；(4)使該式(IX)化合物與式(X)之吡啶化合物反應
其中Q係如上文所定義且Qx係選自氯基、溴基、氟基及碘基，以形成式(XI)化合物；
其中R₁及Q係如上文所定義；及(5)氧化該所得式(XI)化合物以製備該式(I)化合物
其中R₁及Q係如上文所定義。
如請求項1之方法，其中在選自NMP、DMSO、DMF、甲醇、乙醇及其混合物的溶劑中在鹼存在下進行步驟(2a)中之該去除保護基。
如請求項1或2之方法，其中在極性溶劑存在下使用氫氯氟碳化物進行步驟(3)中之該反應。
如請求項1之方法，其中在步驟(4)中，在極性溶劑中在鹼存在下進行該偶合。
如請求項1之方法，其中R₁為CHF₂。
如請求項1之方法，其中所有Q及Q_x為氯基。
一種式(VI)之中間化合物，
其中R₂₁係C(O)CH₃。
一種式(VII)之中間化合物，
其中R₂₁係C(O)CH₃。
一種式(IX)之中間化合物，
其中R₁係選自CHF₂及CF₃，且R₂₁係C(O)CH₃。
一種用於製備式(I)化合物之方法，
其中R₁係選自CHF₂及CF₃，且Q係選自氯基、溴基及氟基，其包含如請求項1中所定義之該等步驟(2a)、(2b)、(3)及(4)中之每一者，及隨後氧化該所得化合物。
一種用於製備式(I)化合物之方法，
其中R₁係選自CHF₂及CF₃，且Q係選自氯基、溴基及氟基，其包含以下步驟中之每一者：(2a)、(2b+3)及(4)，及隨後氧化該所得化合物，其中：步驟(2a)包括使式(IV)化合物：
，其中R₂係選自C_1-6烷基及芳烷基，及R₂₁係C(O)CH₃，與芳族或脂族硫醇反應以形成式(VI)化合物：
其中R₂₁係C(O)CH₃；步驟(2b+3)包括藉由使用二氟碳烯源、於極性溶劑中，且在鹼的存在下，自式(VI)化合物：
，其中R₂₁係如前述所定義者，獲得式(IX)化合物：
，其中R₁及R₂₁係如前述所定義者，而不形成式(VII)之中間鹽；及步驟(4)包括包括使式(IX)化合物與式(X)之吡啶化合物：
反應，其中Q係如上文所定義且Qx係選自氯基、溴基、氟基及碘基，以形成式(XI)化合物：
，其中R₁和Q如上文所定義。