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TWI729109B - 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮 - Google Patents

作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮 Download PDF

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TWI729109B
TWI729109B TW106111366A TW106111366A TWI729109B TW I729109 B TWI729109 B TW I729109B TW 106111366 A TW106111366 A TW 106111366A TW 106111366 A TW106111366 A TW 106111366A TW I729109 B TWI729109 B TW I729109B
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維塔 保羅 喬治 拜拉
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拉斯 更 勞思慕森
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Abstract

本發明提供了作為PDE1抑制劑的具有化學式(I)之1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮及其作為藥劑特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙之用途。

Description

作為PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
本發明提供了作為PDE1酶抑制劑的化合物及其作為藥劑特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙之用途。
本發明還提供了包括本發明的化合物的藥物組成物以及使用本發明的化合物治療障礙之方法。
貫穿本申請，對不同出版物進行完整地引用。該等出版物的揭露藉由引用而特此結合在本申請中，以便更加完整地描述本發明涉及的先前技術情況。
藉由調控cN-依賴性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP啟動的交換蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-閘控的陽離子通道，第二傳訊者環核苷酸(cN)、環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)在胞內信號轉導級聯中發揮重要作用。在神經元中，這包括cAMP-和cGMP-依賴性激酶的活化以及隨後蛋白質的磷酸化，該等蛋白質的磷酸化參與突觸傳遞的敏銳調控以及神經元分化和存活。cAMP和cGMP的胞內濃度由藉由環化酶的生物合成速率並且由藉由磷酸二酯酶(PDE，EC 3.1.4.17)的降解速率嚴 格調控。PDE係藉由3’-酯鍵的催化水解而失活cAMP/cGMP，從而形成失活的5’-單磷酸的雙金屬水解酶。由於PDE提供了在細胞內降解環核苷酸cAMP和cGMP的僅有手段，所以PDE在環核苷酸傳訊中發揮必不可少的作用。PDE的催化活性在所有細胞中在一系列cN-濃度上提供了cN的分解，並且其變化的調控機制提供了與無數傳訊通路的整合和串話。靶向特定PDE，以離散它們控制cN水平並且為多種cN信號小體(signalosome)塑造微環境的細胞內的區室(Sharron(沙龍)H.Francis(法蘭西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(傑基)D.Corbin(科爾賓).Physiol Rev(生理學評論)2011，91：651-690)。
在底物特異性的基礎上，PDE家族可以被分為三組：1)cAMP-特異性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-選擇性酶PDE5和PDE9；以及3)雙底物PDE，PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。
先前被命名為鈣調蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1係獨特的，因為它經由與四個Ca2+複合的鈣調蛋白(CaM，一種16kDa Ca2+-結合蛋白)而被Ca2+-依賴性地調控(關於評論，參見Sharron(沙龍)H.Francis(法蘭西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(傑基)D.Corbin(科爾賓).Physiol Rev(生理學評論)2011，91：651-690)。因此，PDE1代表環核苷酸與胞內Ca2+之間的感興趣的調控連接。PDE1家族由三種基因編碼：PDE1A(定位在人類染色體2q32)、PDE1B(人類染色體位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它們具有可變啟動子並且藉由可變剪接而產生眾多蛋白質，該等蛋白質的區別在於其調控特性、底物親和力、特異性活性、CaM的啟動常數、組織分佈以及分子量。鑒定出了超過10種人類 同種型。它們的分子量在從58至86kDa/單體變化。N-末端調控結構域區分其對應的蛋白並且調節其生化功能，該N-末端調控域包含兩個Ca2+/CaM結合結構域和兩個磷酸化位點。PDE1係雙底物PDE並且PDE1C-亞型針對cAMP和cGMP具有相等活性(Km
Figure 106111366-A0202-12-0003-80
1-3μM)，而亞型PDE1A和PDE1B對cGMP具有偏好(對cGMP的Km
Figure 106111366-A0202-12-0003-81
1-3μM並且對cAMP的Km
Figure 106111366-A0202-12-0003-82
10-30μM)。
PDE1亞型高度富集於腦中並且尤其定位於紋狀體(PDE1B)、海馬體(PDE1A)和皮層(PDE1A)中並且這一定位跨物種係保守的(Amy Bernard(艾米．伯納德)等人Neuron(神經元)2012，73，1083-1099)。在皮質中，PDE1A主要存在於深皮質層5和6(輸出層)中，並且被用作深皮質層的特異性標記物。PDE1抑制劑增強第二傳訊者cN的水平，從而導致增強的神經元興奮性。
因此，PDE1係用於調控胞內信號轉導通路的治療靶標(較佳的是在神經系統中)並且PDE1抑制劑可以增強第二傳訊者cAMP/cGMP的水平，從而導致神經過程的調節並且導致神經元可塑性相關基因、神經營養因子以及神經保護分子的表現。該等神經元可塑性增強特性與突觸傳遞的調節一起使得PDE1抑制劑在許多神經和精神病症中成為作為治療劑的良好候選物。動物模型中的PDE1抑制劑評估(關於評論，參見例如Blokland(布勞克蘭德)等人Expert Opinion on Therapeutic Patents(治療專利專家意見)(2012)，22(4)，349-354；和Medina(梅迪納)，A.E.Frontiers in Neuropharmacology(神經藥理學前沿)(2011)，5(2月)，21)已經說明了PDE1抑制劑在神經障礙(像例如阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症)和在精神障礙(像例如注意力缺失過動疾患(ADHD)、不寧腿症候群、抑鬱症、 發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS))中的治療用途之潛力。還存在專利申請，其聲稱PDE1抑制劑在可以藉由增強孕酮信號轉導而減輕的疾病方面(例如女性性功能障礙)是有用的(例如WO 2008/070095)。
WO 2008/139293和WO 2010/084438(輝瑞公司(Pfizer Inc.))和WO 2004/099211(拜耳股份公司(Bayer AG))揭露了作為PDE9抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮。
本發明之化合物可以為神經退行性和/或精神障礙的當前市售治療提供替代方案，該等當前市售治療並非在所有患者中是有效的。因此，對替代性治療方法仍存在需要。
PDE1酶表現於中樞神經系統(CNS)中，使得這一基因家族成為用於治療精神和神經退行性障礙的新靶標的有吸引力的來源。
本發明之目的是提供作為PDE1抑制劑並且照此有用於治療神經退行性障礙和精神障礙的化合物。較佳的是，為了預防與PDE9抑制相關聯的潛在不利作用，所述化合物作為PDE1抑制劑比作為PDE9抑制劑至少強十倍。
因此，本發明涉及具有化學式(I)之化合物
Figure 106111366-A0202-12-0004-4
其中Y係N或CH；R1選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C2-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基或甲氧基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、苯基、苯並[1,3]間二氧雜環戊烯以及飽和單環C3-C8環烷基；或R2係被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次的苯基，該組由以下各項組成；鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R2係被選自下組的取代基取代的吡啶基，該組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷氧基、C3-C4環烷氧基和C4-C5甲基環烷氧基；或R2選自由以下各項組成之群組：被C1-C3烷基取代的5-元雜芳基；R3選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C3烷基和飽和單環C3-C8環烷基；該等基團各自可以視情況被選自以下各項的取代基取代：鹵素、C1-C3烷氧基、苯基、二烷基胺和氧雜環丁烷；以及該化合物的互變異構物和藥學上可接受的鹽。
對化合物(I)之提及包括化合物(I)之游離鹼、化合物(I)之藥學上可接受的鹽(如化合物(I)之酸加成鹽)、化合物(I)之外消旋混合物、或化合物(I)之相應的鏡像異構物和/或旋光異構物以及化合物(I)之多晶或非結晶形式連同化合物(I)之互變異構形式。此外，本發明的化 合物能以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。通常，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式用於本發明的目的。
在一個實施方式中，本發明涉及根據化學式(I)之化合物，用於在治療中使用。
在一個實施方式中，本發明涉及根據化學式(I)之化合物，用於在治療選自下組的神經退行性障礙中使用，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或用於治療精神障礙比如注意力缺失過動疾患(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
在一個實施方式中，本發明涉及一種藥物組成物，該藥物組成物包括根據化學式(I)之化合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
在一個實施方式中，本發明涉及一種方法，該方法用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或用於治療精神障礙比如注意力缺失過動疾患(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的根據化學式(I)之化合物。
在一個實施方式中，本發明涉及根據化學式(I)之化合物之用途，用於製造以下藥劑，該藥劑用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或用於治 療精神障礙比如注意力缺失過動疾患(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
【定義】
PDE1酶：
PDE1同功酶家族包括眾多剪接變體PDE1同種型。它具有三種亞型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，該等亞型被進一步分為不同的同種型。在本發明的上下文中，除非另有說明，PDE1和PDE1酶係同義的並且係指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶、以及它們的同種型。
PDE1抑制劑和PDE9抑制劑：
在本發明的上下文中，如果達到三種PDE1同種型中的任何一種的IC50水平所需的量係10微莫耳或更低，更較佳的是低於9微莫耳，比如8微莫耳或更低、比如7微莫耳或更低、比如6微莫耳或更低、比如5微莫耳或更低、比如4微莫耳或更低、比如3微莫耳或更低，更較佳的是2微莫耳或更低、比如1微莫耳或更低，尤其是500nM或更低，則該化合物被視為PDE1抑制劑。在較佳的實施方式中，達到PDE1B的IC50水平所需的PDE1抑制劑的所需量係400nM或更低，比如300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，比如50nM或更低，例如25nM或更低。
在一個較佳的實施方式中，本發明的化合物作為PDE1抑制劑比作為PDE9抑制劑至少強十倍，即達到三種PDE1同種型中的一種或多種的IC50水平所需的該化合物的量比達到PDE9酶的IC50水平所需的同一化 合物的量至少低十倍。
取代基：
在本發明上下文中，“視情況被取代”意指，所指的部分可以被取代或可以未被取代，並且當被取代時是單取代、二取代、或三取代。應理解，針對一個“視情況被取代”的部分未指出取代基時，則該位置被一個氫原子佔據。
如在本發明的上下文中所使用，術語“鹵基”與“鹵素”可以互換使用並且係指氟、氯、溴或碘。
可用“-”(短橫線)或“到”互換地指示給定的範圍，例如術語“C1-C3烷基”等同於“C1到C3烷基”。
術語“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”係指具有一到八個碳原子(包括端值)的直鏈(即，不分支的)或分支的飽和烴。此類基團的實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正己基、正庚基以及正辛基。
術語飽和單環C3-C8環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基以及環辛基。
術語“雜芳基”係指含有1至5個碳原子和一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的5元或6元芳香族單環。
術語“二烷基胺”係指被兩個C1-C3烷基基團取代的胺基基團。
術語“C3-C4烷氧基”係指具有化學式-OR’的部分，其中 R’指如以上定義的C1-C3烷基。C1-C3氟烷氧基係指被一個或多個氟取代的C1-C3烷氧基。
術語“C3-C4環烷氧基”係指具有化學式-OR’的部分，其中R’係飽和單環C3-C4環烷基基團。術語“C4-C5甲基環烷氧基”係指被C4-C5環烷氧基基團取代的甲基基團。
同分異構形式和互變異構形式
在本發明的化合物包含一個或多個手性中心的情況下，除非另外說明，否則提及該等化合物的任一個將涵蓋鏡像異構物純的或非鏡像異構物純的化合物以及處於任何比例的鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物。
此外，本發明的一些化合物能以不同的互變異構形式存在並且意圖在於，該等化合物能夠形成的任何互變異構形式都被包括在本發明的範圍內。
藥學上可接受的鹽：
本發明的化合物通常以游離物質形式或以其藥學上可接受的鹽形式利用。當具有化學式(I)之化合物含有游離鹼時，此類鹽以常規方式藉由用一莫耳當量的藥學上可接受的酸處理具有化學式(I)之游離鹼的溶液或懸浮液來製備。適合的有機酸及無機酸的代表性實例描述於下文。
在本發明上下文中的藥學上可接受的鹽旨在指示無毒的，即生理上可接受的鹽。術語藥學上可接受的鹽包括與無機酸和/或有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞硝酸、硫酸、苯甲酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、穀 胺酸、焦穀胺酸、水楊酸、水楊酸、糖精和磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸))形成的鹽。以上列出的一些酸係二元酸或三元酸，即含有兩個或三個酸性氫的酸(例如磷酸、硫酸、富馬酸和馬來酸)。
有用於形成藥學上可接受的鹽的酸和鹼的另外實例可以例如在Stahl(斯特爾)和Wermuth(韋穆特)(編輯)“Handbook of Pharmaceutical salts.Properties,selection,and use(《藥用鹽手冊：特性，選擇和使用》)”，Wiley-VCH(威利-VCH出版社)，2008中找到。
治療有效量：
在本發明上下文中，術語化合物的“治療有效量”意指足以在包括給予所述化合物的治療性介入中治癒、緩解或部分阻滯給定疾病及其併發症的臨床表現的量。將足以實現以上的量定義為“治療有效量”。用於各目的的有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，確定適當劑量可以使用常規實驗，藉由構築值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。
治療和治療：
在本發明上下文中，“治療(treatment)”或“治療(treating)”旨在指示管理並護理患者，用於緩解、抑制、部分抑制疾病的臨床表現或延遲其進展或者治癒疾病的目的。欲治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。
給藥途徑
藥物組成物可以被具體配製以藉由任何適合途徑給予，例如經口、經直腸、經鼻、經頰、舌下、經皮和非經腸(例如皮下、肌內和靜 脈內)途徑；經口的途徑係較佳的。
將領會的是，該途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及活性成分。
藥物配製物和賦形劑
在下文中，術語“賦形劑”或“藥物上可接受的賦形劑”係指藥物賦形劑，包括但不限於填充劑、抗黏合劑、黏合劑、包衣、著色劑、崩散劑、調味劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸著劑、甜味劑、溶劑、媒介物和佐劑。
本發明還提供了用於製造包括具有化學式(I)之化合物的藥物組成物之方法。根據本發明的藥物組成物可以用藥學上可接受的賦形劑根據常規技術進行配製，該等常規技術係例如在以下中揭露的那些技術：Remington,The Science and Practice of Pharmacy(雷明頓：藥學科學與實踐)，第22版(2012)，Allen,Loyd V.,Jr.(艾倫，勞埃德V.，Jr)。
在一個實施方式中，本發明涉及包括具有化學式(I)之化合物(例如在本文實驗部分中所揭露的化合物之一)的藥物組成物。
用於口服給藥的藥物組成物包括固體口服劑型，例如片劑、膠囊、粉劑以及顆粒劑；和液體口服劑型，例如溶液、乳劑、懸浮液和糖漿劑以及待溶解或懸浮在合適液體中的粉劑和顆粒劑。
固體口服劑型可以離散單位形式呈現(例如片劑或硬膠囊或者軟膠囊)，各自包含預定量的活性成分，並且較佳的是包括一種或多種適合的賦形劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，該等固體劑型可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或著它們可以被配製以提供活性成分的改進釋 放，例如延遲或延長釋放。適當時，該固體劑型可以是在唾液中崩散的劑型，例如口腔分散片劑。
適合於固體口服配製物的賦形劑的實例包括，但不限於微晶纖維素、玉米澱粉、乳糖、甘露醇、聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級烷基醚。類似地，固體配製物可以包括本領域已知的用於延遲或延長釋放配製物的賦形劑，例如單硬脂酸甘油酯或羥丙甲纖維素。
如果將固體材料用於口服給藥，則該配製物可以例如藉由將活性成分與固體賦形劑混合，並且隨後在常規壓片機中壓縮該混合物來製備；或可以例如將該配製物以例如粉劑、丸劑或微型片劑形式置於硬膠囊中。固體賦形劑的量將廣泛變化，但將典型地在每劑量單位從約25mg至約1g的範圍。
液體口服劑型能以例如酏劑、糖漿劑、口服滴劑或充液膠囊呈現。液體口服劑型還能以用於在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液的粉劑呈現。適合於液體口服配製物的賦形劑的實例包括，但不限於乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油單酯和甘油二酯、環糊精、椰子油、棕櫚油和水。液體口服劑型可以例如藉由將活性成分溶解或懸浮在水性或非水性液體中，或藉由將活性成分摻入水包油或油包水液體乳液中來製備。
可以將另外的賦形劑(例如，著色劑、調味劑和防腐劑等)用於固體和液體口服配製物中。
用於非經腸給藥的藥物組成物包括：用於注射或輸注的無菌 水性及非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、用於注射或輸注的濃縮物以及欲在使用之前在用於注射或輸注的無菌溶液或分散液中複水的無菌粉劑。適合於非經腸配製物的賦形劑的實例包括，但不限於水、椰子油、棕櫚油和環糊精溶液。必要時應該適當緩衝水性配製物，並且用足夠鹽水或葡萄糖使水性配製物變得等張。
其他類型的藥物組成物包括栓劑、吸入劑、乳膏劑、凝膠劑、皮膚貼片、植入物和用於經頰或舌下給藥的配製物。
用於任何藥物配製物的賦形劑必須符合預期的給藥途徑並且與活性成分相容。
劑量：
在一個實施方式中，每天以從約0.001mg/kg體重至約100mg/kg體重的量給予本發明的化合物。具體而言，每日劑量可以處於每天0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重的範圍內。精確劑量將取決於給予頻率及模式，待治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，待治療的病症、任何待治療的伴隨疾病的性質及嚴重程度，所希望的治療效果以及熟習該項技術者已知的其他因素。
針對成人的典型口服劑量在以下範圍中：0.1-1000mg/天的本發明的化合物，例如1-500mg/天，例如1-100mg/天或1-50mg/天。方便地，將本發明的化合物以單位劑型給予，該單位劑型以約0.1至500mg，例如10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本發明的化合物的量包含所述化合物。
【發明詳述】
本發明的諸位發明人已經識別出作為PDE1抑制劑並且正因為如此有用於治療神經退行性障礙和精神障礙的化合物。出人意料地，本發明的化合物作為PDE1抑制劑比作為PDE9抑制劑顯著地強。
因此，本發明提供了一種用於在治療可以是神經退行性障礙或精神障礙的另一種腦部疾病中使用的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及含有這樣的化合物的藥物組成物。在較佳的實施方式中，該神經退行性障礙選自由以下各項組成之群組：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症。在另一個較佳的實施方式中，該精神障礙選自由以下各項組成之群組：注意力缺失過動疾患(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)。其他腦部障礙可以是例如不寧腿症候群。
本發明提供了治療患有神經退行性障礙的哺乳動物(包括人類)之方法，該神經退行性障礙選自由以下各項組成之群組：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。
本發明進一步提供了治療哺乳動物(包括人類)中的神經退行性障礙的方法，該方法包括向所述哺乳動物給予一定量的有效抑制PDE1的具有化學式(I)之化合物。
本發明還提供了一種治療罹患精神障礙的受試者的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。根據本發明可以治療的精神障礙的實例包括注意力缺失過動疾患(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)。
本發明還提供了治療患有諸如不寧腿症候群的腦部障礙的受試者之方法。
在下文揭露本發明的實施方式。第一實施方式表示為E1，第二實施方式表示為E2，等等
在第一實施方式E1中，本發明涉及具有化學式(I)之化合物
具有化學式(I)之化合物
Figure 106111366-A0202-12-0015-5
其中Y係N或CH；R1選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C2-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基或甲氧基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、苯基、苯並[1,3]間二氧雜環戊烯和飽和單環C3-C8環烷基；或R2係被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次的苯基，該組由 以下各項組成；鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R2係被選自下組的取代基取代的吡啶基，該組由以下各項組成：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷氧基、C3-C4環烷氧基和C4-C5甲基環烷氧基；或R2選自由以下各項組成之群組：被C1-C3烷基取代的5-元雜芳基；R3選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C3烷基和飽和單環C3-C8環烷基；該等基團各自可以視情況被選自以下各項的取代基取代：鹵素、C1-C3烷氧基、苯基、二烷基胺和氧雜環丁烷；以及該化合物的互變異構物和藥學上可接受的鹽。
E2. 如實施方式1所述之化合物，其中Y係N。
E3. 如實施方式1所述之化合物，其中Y係CH。
E4. 如實施方式1-3中任一項所述之化合物，其中R1係直鏈或支鏈C2-C8烷基或飽和單環C3-C8環烷基，例如環丙基。
E5. 如實施方式4所述之化合物，其中所述直鏈或支鏈C2-C8烷基或飽和單環C3-C8環烷基被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基或甲氧基。
E6. 如實施方式1-3中任一項所述之化合物，其中R1選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基。
E7. 如實施方式1-6中任一項所述之化合物，R2係苯基。
E8. 如實施方式7所述之化合物，其中所述苯基被一個或多個選自以下各項的取代基取代：甲基、甲氧基、氟或氯。
E9. 如實施方式1-6中任一項所述之化合物，其中R2係被選自以下各項 的取代基取代的吡啶基：甲基、甲氧基、氟或氯。
E10. 如實施方式1-6中任一項所述之化合物，其中R2係飽和單環C3-C8環烷基，例如環己基。
E11. 如實施方式1-10中任一項所述之化合物，其中R3係C1-3烷基，例如甲基。
E12. 如實施方式1-10中任一項所述之化合物，其中R3係被苯基取代的甲基。
E13. 如實施方式1-10中任一項所述之化合物，其中R3係被甲氧基或氧雜環丁烷取代的甲基。
E14. 如實施方式1所述之化合物，其中Y係N或CH；R1選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C2-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基或甲氧基；R2選自由以下各項組成之群組：苯基、苯並[1,3]間二氧雜環戊烯以及飽和單環C3-C8環烷基；或R2係被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次的苯基，該組由以下各項組成；鹵素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或R2係被選自下組的取代基取代的吡啶，該組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷氧基、C3-C4環烷氧基和C4-C5甲基環烷氧基； R3係C1-C3烷基，例如甲基；該等基團各自可以視情況被選自以下各項的取代基取代：鹵素、C1-C3烷氧基、苯基和氧雜環丁烷。
E15. 如實施方式6所述之化合物，其中所述氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基視情況被甲基取代。
E16. 如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：6-苄基-5-(環己基甲基)-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮；5-(環己基甲基)-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；5-(環己基甲基)-6-甲基-1-丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-(甲氧基甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-異丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；5-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮； 5-[(4-氯苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-苄基-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(3-氯苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；6-甲基-5-(對甲苯基甲基)-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-丙基-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；1-異丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫呋喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；1-環丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；1-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-[(2S,3R)-2-甲基四氫呋喃-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-[(2R,3R)-2-甲基四氫呋喃-3-基]吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基1-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；以及該等化合物中任一項的藥學上可接受的鹽。
E17. 如實施方式1-16中任一項所述之化合物，其中如在“PDE1抑制測定”部分中所述確定的，所述化合物具有10微莫耳或更低、比如5微莫耳或更低、比如4微莫耳或更低、比如3微莫耳或更低、比如2微莫耳或更低、比如1微莫耳或更低、比如500nM或更低、比如400nM或更低、比如300nM或更低、比如200nM或更低、比如100nM或更低的PDE1A、PDE1B或PDE1C IC50值。
E17. 如實施方式1-17中任一項所述之化合物，用於在治療中使用。
E17. 根據實施方式1-17中任一項所述之化合物，用於用作藥劑。
E20. 一種藥物組成物，該藥物組成物包括治療有效量的如實施方式1-17中任一項所述的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
E21. 根據實施方式1-17中任一項所述之化合物，用於在治療選自下組的神經退行性障礙中使用，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或用於治療精神障礙比如注意力缺失過動疾患(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
E22. 一種方法，該方法用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或用於治療精神障礙比如注意力缺失過動疾患(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的根據實施方式1-17中任一項所述的化合物。
E23. 根據實施方式1-17中任一項所述的化合物在製造以下藥劑中的用途，該藥劑用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或用於治療精神障礙比如注意力缺失過動疾患(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
在此所引用的所有文獻(包括出版物、專利申請以及專利)均藉由引用以其全部內容特此結合，並且引用的程度如同每個文獻被單獨地並且明確地指示藉由引用結合並且以其全部內容在此闡述(至法律允許的最大程度)。
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如適用的法律所允許，本發明包括隨附在此的申請專利範圍中所述的主題的所有修改及等效物。
本發的化合物
Figure 106111366-A0202-12-0022-6
Figure 106111366-A0202-12-0023-7
Figure 106111366-A0202-12-0024-8
Figure 106111366-A0202-12-0025-9
nd表示“未確定”
表1列出了本發明的化合物對PDE1的抑制的IC50值。IC50值係指在指定的底物濃度下達到PDE1酶的50%抑制所需的化合物濃度(nM)。
出於比較目的，該表還列出了在10μM下PDE9的抑制%，其係指在該化合物的10微莫耳濃度下獲得的該PDE9酶的抑制%。
PDE1和PDE9測定描述於實驗部分中。
實驗部分
本發明的化合物的製備-通用方法
Figure 106111366-A0202-12-0026-10
可以藉由以下所述的方法、連同有機化學領域中已知的合成方法、或對於熟習該項技術者而言熟悉的修飾來製備具有化學式(I)之化合物。在此使用的起始材料係可商購的或可以藉由本領域已知的常規方法，例如在標準參考書籍(例如“有機合成方法綱要(Compendium of Organic Synthetic Methods)，第I-XIII卷”(威利國際科學公司出版(Wiley-Interscience)，ISSN：1934-4783))中描述的那些方法來製備。較佳的方法包括但不限於以下所描述的那些。
該等方案係有用於合成本發明的化合物的方法的代表。它們不以任何方式限制本發明的範圍。
方法1：
Figure 106111366-A0202-12-0026-11
其中R1和R3如針對化學式I所描述，並且R4係烷基基團，例如甲基或乙基。
具有通式II的化合物(方案1)可以如文獻(藥物化學雜誌(J.Med.Chem.)2009，52，7949)中所描述的來製備。具有通式IVa的化合物可以從如描述於文獻(藥物化學雜誌(J.Med.Chem.)2009，52，7949)中的具有通式II和III之化合物來製備。
方法2：
Figure 106111366-A0202-12-0027-12
其中R2和R3如針對化學式I所描述。
具有通式VII之化合物(方案2)可以藉由加熱在溶劑(例如，水)中的具有通式V和VI之化合物的混合物來製備。具有通式VIII之化合物可以藉由用磷醯氯和二甲基甲醯胺處理具有通式VII之化合物來製備。
方法3：
Figure 106111366-A0202-12-0027-13
其中R1和R3如針對化學式I所描述。
具有通式IV之化合物(方案3)可以藉由用酸(例如，三 氟乙酸)處理具有通式IX之化合物來製備。
方法4：
Figure 106111366-A0202-12-0028-14
其中R1、R2和R3如針對化學式I所描述，並且X係離去基團例如但不限於氯、溴、碘或甲磺酸鹽。
具有通式I之化合物(方案4)可以藉由在鹼(例如但不限於碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，用具有通式XI之化合物處理具有通式X之化合物來製備。
方法5：
Figure 106111366-A0202-12-0028-16
其中R1、R2和R3如針對化學式I所描述，並且Y係CH。
具有通式I之化合物(方案5)可以藉由用具有通式XII之肼處理具有通式VIII之化合物來製備。
方法6：
方案6
Figure 106111366-A0202-12-0029-17
其中R1、R2和R3如針對化學式I所描述，X係離去基團(例如但不限於氯、溴、碘或甲磺酸鹽)，並且Y係CH。
具有通式I之化合物(方案6)可以藉由用肼處理具有通式VIII之化合物，隨後用具有通式XIV之化合物進行烷基化來製備。
通用方法LC-MS方法
方法A：使用具有ELS檢測器的安捷倫(Agilent)1200 LCMS系統。柱：安捷倫TC-C18 5μm；2.1 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法B：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：沃特斯XBridge ShieldRP18，2.1 * 50mm，5μm；柱溫：40℃；溶劑系統：A=水/氨水(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A：B=95：5，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法C：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。菲羅門(Phenomenex)Luna-C18，5μm；2.0 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法D：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm；2.1 x 50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)和B=乙腈/水/三氟乙酸(94.965：5：0.035)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在1.0分鐘內至0：100並且流速為1.2mL/min。
方法E：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1 x 50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/甲酸(99.9：0.1)和B=乙腈/水/甲酸(94.9：5：0.1)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在1.0分鐘內至0：100並且流速為1.2mL/min。
中間體：
中間體：5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 106111366-A0202-12-0030-18
向(四氫-2H-哌喃-4-基)二氫氯化肼(5.0g，26mmol)和Et3N(5.62g，55.5mmol)在EtOH(100mL)中的混合物添加2-(乙氧基亞甲基)丙二腈(3.23g，26.4mmol)。將混合物在60℃下攪拌1小時。在真空下將溶劑去除。將該殘餘物用水(40mL)洗滌然後用DCM(40mL)洗滌。將濾餅於真空下乾燥，以給出5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈(2.3g，45%產率)。
以類似方式製備以下中間體：5-胺基-1-環丙基-1H-吡唑-4-甲腈和5-胺基-1-丙基-1H-吡唑-4-甲腈
中間體：5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 106111366-A0202-12-0031-19
向5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈(2.3g，12mmol)在EtOH(40mL)中的混合物添加H2O2(10mL)和在水中的NH3.H2O(10mL)。將混合物在20℃下攪拌12小時。將該混合物用2N Na2SO3(40mL)淬滅並且在真空下蒸發。將該殘餘物用水洗滌(20mL x 2)。將濾餅於真空下乾燥，以給出5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.3g，51%產率)。
以類似方式製備以下中間體：5-胺基-1-環丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺；和5-胺基-1-丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
中間體：6-苄基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0031-20
向5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100mg，0.47mmol)和2-苯基乙酸乙酯(234mg，1.43mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中添加NaOEt(97mg，1.43mmol)。將該混合物在140℃下在微波條件下攪拌1小時。在真空下將溶劑去除。將該殘餘物藉由製備型TLC(DCM：MeOH=10：1)進行純化，以給出6-苄基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(120mg，產率：77%)。
以類似方式製備以下中間體：6-甲基-1-丙基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
中間體：6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0032-21
向5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.0g，4.76mmol)和原甲酸三乙酯(7.72g，47.6mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3.1g，9.5mmol)。將該混合物在130℃下攪拌36小時。將該混合物用水(100mL)稀釋，並用DCM萃取(30mL×3)。將該有機層用水洗滌(30mL×2)並且經Na2SO4乾燥。將有機層在真空下蒸發。將該混合物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH從20：1至5：1)進行純化，以給出6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(560mg，50%產率)。
以類似方式製備以下中間體：6-甲基-1-丙基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮，製備自5-胺基-1-丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺和原甲酸三乙酯；6-乙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮，製備自5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺丙酸甲酯；6-(甲氧基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮，製備自5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺2-甲氧基乙酸甲 酯；6-異丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮，製備自5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺異丁酸甲酯；和6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮，製備自5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯。
中間體：4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure 106111366-A0202-12-0033-22
向4-羥基-6-甲基-2H-哌喃-2-酮(12g，95mmol)在H2O(200mL)中的溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(13.05g，95.16mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16小時。獲得固體。將混合物過濾。將濾餅於真空下乾燥，以給出4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(22.0g，63.7mmol，67%產率)，將其直接用於下一步驟。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ 10.49(br.s,1 H),7.02(d,J=8.4Hz 2 H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),5.74(s,1 H),5.55(s,1 H),5.07(s,2H),3.68(s,3H),2.14(s,3H)。
中間體：4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛
Figure 106111366-A0202-12-0033-23
向4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(10g，29mmol)在DMF(100mL)中的溶液中逐滴添加POCl3(11.1g，72.4mmol)。 將所得的混合物在60℃下攪拌3小時。將該混合物傾倒進冰水(700g)中，並且用乙酸乙酯萃取(500ml×2)。將該有機層用水(500mL×2)和鹽水(500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚中的40%乙酸乙酯)進行純化，以給出4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛(4.0g，8.2mmol，28%產率)。
中間體：6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0034-25
將5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(1.30g，3.68mmol)在TFA(40mL)中的溶液在80℃-90℃下攪拌72小時。將混合物濃縮。將該粗品藉由矽膠柱層析法(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)進行純化，以給出6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(500mg，1.8mmol，48%產率)。
中間體：2-(丙烷-2-亞基)肼-1-甲酸三級丁酯
Figure 106111366-A0202-12-0034-24
將肼甲酸三級丁酯(3.0g，23mmol)在丙酮(20mL)中的溶液在20℃下攪拌16小時。將該混合物濃縮，以給出2-(丙烷-2-亞基)肼-1-甲酸三級丁酯(3.9g，23mmol，99%產率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.33(br.s,1 H),2.02(s,3 H),1.80(s,3 H),1.50(s,9 H)。
中間體：2-異丙基肼-1-甲酸三級丁酯
Figure 106111366-A0202-12-0035-26
向2-(丙烷-2-亞基)肼-1-甲酸三級丁酯(3.90g，22.7mmol)在THF(22mL)和MeOH(22mL)中的溶液中分部分添加NaBH(OAc)3(4.80g，22.7mmol)。將所得的混合物在N2氣囊下回流2小時，並且然後冷卻至25℃持續16小時。將混合物濃縮。將該粗品藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯的=4：1)進行純化。將該產物藉由乙酸乙酯和石油醚重結晶，以給出2-異丙基肼-1-甲酸三級丁酯(400mg，2.30mmol，10%產率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 6.67(br.s,1 H),5.99-5.98(m,1 H),3.54-3.48(m,1 H),1.51(s,9 H),1.26(d,J=6.8Hz,6 H)。
中間體：異丙基鹽酸肼
Figure 106111366-A0202-12-0035-27
向2-異丙基肼-1-甲酸三級丁酯(400mg，2.30mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加HCl/二
Figure 106111366-A0202-12-0035-93
(5mL)。將所得的混合物在20℃下攪拌16小時。將該混合物濃縮，以給出異丙基鹽酸肼(300mg)，將其直接用於下一步驟。
中間體：2-(二氫呋喃-3(2H)-亞基)肼-1-甲酸三級丁酯
Figure 106111366-A0202-12-0035-28
將二氫呋喃-3(2H)-酮(5.0g，58mmol)和肼甲酸三級丁酯 (7.68g，58.08mmol)在MeOH(50mL)中的溶液在15℃下攪拌2小時。將該混合物濃縮以除去MeOH並且提供2-(二氫呋喃-3(2H)-亞基)肼-1-甲酸三級丁酯(11g，55mmol，95%產率)。
1H NMR(MeOD 400MHz)：δ4.19(s,2 H),4.03(t,J=6.8Hz,2 H),2.53(t,J=7.2Hz,2 H),1.50(s,9 H)。
中間體：2-(四氫呋喃-3-基)肼-1-甲酸三級丁酯
Figure 106111366-A0202-12-0036-30
將2-(二氫呋喃-3(2H)-亞基)肼-1-甲酸三級丁酯(11g，55mmol)在AcOH(30mL)和H2O(60mL)中的溶液在15℃下攪拌0.5小時。然後向該溶液中分部分添加NaBH3CN(3.80g，60.4mmol)。將所得的混合物在15℃下攪拌2小時。將該混合物用2M NaOH(500mL)中和並且用DCM萃取(100mL×3)，將該有機層用鹽水洗滌(300mL×3)，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將該粗品藉由矽膠柱層析法(乙酸乙酯)進行純化，以提供2-(四氫呋喃-3-基)肼-1-甲酸三級丁酯(11g，粗品)。
中間體：(四氫呋喃-3-基)鹽酸肼
Figure 106111366-A0202-12-0036-29
向2-(四氫呋喃-3-基)肼-1-甲酸三級丁酯(2.0g，9.9mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中逐滴添加HCl/二
Figure 106111366-A0202-12-0036-85
(4M，9.1mL)。將該溶液在0℃攪拌2小時。將該混合物過濾以除去溶劑並且提供(四氫呋喃-3-基)鹽酸肼(1g)。
中間體：1-環丙基肼-1,2-二甲酸二三級丁酯
Figure 106111366-A0202-12-0037-31
在-78℃下在氬氣下，向環丙基溴化鎂(0.5M，11.02mL)在THF(10mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二三級丁酯(1.27g，5.51mmol)。將混合物在-78℃下攪拌0.5小時。將該反應混合物在0℃下藉由添加NH4Cl(飽和水性，10mL)猝滅，並且然後用H2O(60mL)稀釋，並且用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將該殘餘物藉由快速矽膠層析法(使用乙酸乙酯和石油的梯度)進行純化，以給出1-環丙基肼-1,2-二甲酸二三級丁酯(1.20g，4.41mmol，80%產率)。1H NMR(MeOD 400MHz)：δ 2.84-2.92(m,1H),1.46(s,18H),0.67(s,4H)。
中間體：環丙基鹽酸肼
Figure 106111366-A0202-12-0037-32
將1-環丙基肼-1,2-二甲酸二三級丁酯(1.20g，4.41mmol)溶解在HCl/二
Figure 106111366-A0202-12-0037-87
(10mL)中。將該混合物在15℃下攪拌12小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，以給出環丙基鹽酸肼(0.45g，4.14mmol，94%產率)。1H NMR(MeOD 400MHz)：δ 2.58-2.63(m,1H),0.60-0.70(m,4H)。
中間體：5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0037-33
將NH2NH2.H2O(35mg，0.69mmol)、4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛(200mg，0.69mmol)和三乙胺(208mg，2.06mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在130℃下在微波輻射下攪拌1小時。將該混合物濃縮並且將該粗品藉由製備型TLC(乙酸乙酯)進行純化，以給出5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(130mg，0.472mmol，69%產率)。
中間體：2-(2-甲基二氫呋喃-3(2H)-亞基)肼-1-甲酸苄酯
Figure 106111366-A0202-12-0038-34
將2-甲基二氫呋喃-3(2H)-酮(5.0g，50mmol)和N-胺基胺基甲酸苄酯(8.3g，50mmol)在乾MeOH(150mL)中的溶液在15℃下攪拌16小時。將該混合物濃縮以給出2-(2-甲基二氫呋喃-3(2H)-亞基)肼-1-甲酸苄酯(12g，97%產率)。
中間體：2-(順式-2-甲基四氫呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯和2-(反式-2-甲基四氫呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯
Figure 106111366-A0202-12-0038-36
向2-(2-甲基二氫呋喃-3(2H)-亞基)肼-1-甲酸苄酯(12g，48mmol)在H2O(96mL)中的溶液中添加AcOH(40mL)。將混合物在15℃下攪拌1小時。然後以小部分添加NaBH3CN(3.34g，53.2mmol)。將該混合物在15℃下攪拌2小時。將該混合物藉由5N NaOH(水性)調節至pH=8。將該混合物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。將合併的有機層用H2O(200 mL)、鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將該粗產品藉由快速矽膠層析法(使用乙酸乙酯和石油醚的梯度)進行純化，以給出2-(順式-2-甲基四氫呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯和2-(反式-2-甲基四氫呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯(6.0g，50%產率)的混合物。將2g的混合物藉由SFC純化兩次以給出
2-(反式-2-甲基四氫呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯(700mg，32.5%產率)(Rt=5.671min(第1輪)，5.754min(第2輪))1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.35(s,5H),6.23(s,1H),5.13(s,2H),3.99-3.97(m,2H),3.85-3.84(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.59(bs,1H),2.10-2.08(m,1H),1.88-1.87(m,1H),1.28(d,J=6.0Hz,3H)。
和2-(順式-2-甲基四氫呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯(450mg，20.7%產率)(Rt=8.354min)。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.35(s,5H),6.22(s,1H),5.13(s,2H),3.99-3.97(m,2H),3.87-3.86(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.59(bs,1H),2.10-2.07(m,1H),1.88-1.87(m,1H),1.28(d,J=6.0Hz,3H)。
SFC條件1：儀器：SFC-80-(8)；柱：AD 250mm×30mm，5μm；流動相：A：超臨界CO2，B：EtOH(0.1% NH3H2O)，A：B=70：30在60mL/min下；柱溫：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器溫度：25℃；波長：220nm
SFC條件2：儀器：MG-II；柱：AY250mm×30mm，10μm；流動相：A：超臨界CO2，B：EtOH(0.1% NH3H2O)，A：B=75：25在60ml/min下；柱溫：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器溫度：25℃；波長：220nm
中間體：順式-(2-甲基四氫呋喃-3-基)鹽酸肼
Figure 106111366-A0202-12-0040-37
在N2下，向2-(順式-2-甲基四氫呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯(800mg，3.20mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加1M HCl(1M，9.6mL)和Pd/C(500mg)(濕的，含有50%水的10% Pd)。將懸浮液在真空下脫氣並用H2吹掃若干次。將該混合物在25℃下在H2(40psi)下攪拌16小時。將該混合物通過矽藻土過濾，並且將濾液濃縮以給出順式-(2-甲基四氫呋喃-3-基)鹽酸肼(450mg，92%產率)1H NMR(DMSO d6 400MHz)：δ 8.55(bs,1H),8.18(bs,1H),7.43-7.18(m,1H),3.88-3.79(m,2H),3.57-3.51(m,2H),2.06-2.02(m,2H),1.10(d,J=6.4Hz,3H)。
中間體：2-(二氫-2H-哌喃-3(4H)-亞基)肼-1-甲酸三級丁酯
Figure 106111366-A0202-12-0040-39
將肼甲酸三級丁酯(6.6g，50mmol)和二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(5g，50mmol)在MeOH(50mL)中的溶液在15℃下攪拌2小時。將該混合物濃縮以除去MeOH，並且將該粗品藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=1：1)進行純化，以提供2-(二氫-2H-哌喃-3(4H)-亞基)肼-1-甲酸三級丁酯(10g，47mmol，93%產率)。
中間體：2-(四氫-2H-哌喃-3-基)肼-1-甲酸三級丁酯
Figure 106111366-A0202-12-0041-40
將2-(二氫-2H-哌喃-3(4H)-亞基)肼-1-甲酸三級丁酯(10g，47mmol)在AcOH(50mL)和H2O(100mL)中的混合物在15℃下攪拌0.5小時。然後向該溶液中添加NaBH3CN(3.23g，51mmol)。將所得到的混合物在15℃下攪拌2小時。將該混合物用2M NaOH(水性)(200mL)鹼化，並且用DCM(100mL×3)萃取，將該有機層用鹽水(200mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供該粗產品。將該粗品藉由矽膠柱層析法(乙酸乙酯)進行純化，以提供2-(四氫-2H-哌喃-3-基)肼-1-甲酸三級丁酯(9g)。
中間體：(四氫-2H-哌喃-3-基)鹽酸肼
Figure 106111366-A0202-12-0041-41
向2-(四氫-2H-哌喃-3-基)肼-1-甲酸三級丁酯(550mg，2.54mmol)在MeOH(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(20mL)。將所得的混合物在10℃下攪拌3小時。將該混合物濃縮以給出(四氫-2H-哌喃-3-基)鹽酸肼(500mg)，將其直接用於下一步驟。
中間體：4-異氰酸基-4-甲基四氫-2H-哌喃
Figure 106111366-A0202-12-0041-42
向化合物4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸(4.00g，27.8mmol)和三乙胺(4.21g，41.6mmol，5.77mL)在甲苯(100mL)中的溶液中添加 DPPA(8.40g，30.53mmol，6.61mL)。將混合物在85℃下攪拌2h。將該反應混合物用1M NaOH(水性)(50mL)處理，用EtOAc(100mL * 2)萃取。將該有機層用鹽水(20mL)洗滌，並且經Na2SO4乾燥，並且在真空中濃縮以給出4-異氰酸基-4-甲基四氫-2H-哌喃(2g)。
中間體：4-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺
Figure 106111366-A0202-12-0042-44
向化合物4-異氰酸基-4-甲基四氫-2H-哌喃(3.00g，21mmol，1當量)在THF(20mL)中的溶液中添加5M HCl(水性)(20mL)。將該混合物在10℃-15℃下攪拌16小時。將該混合物在真空中濃縮，並且溶解在二氯甲烷(30mL)中並過濾。將濾餅乾燥以給出4-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽。向4-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(200mg，1.32mmol，1當量)在二氯甲烷(5mL)中的懸浮液中添加離子交換樹脂(100mg)。將該混合物在15℃-20℃下攪拌5分鐘。將該混合物過濾並且將濾液直接用於下一步驟。獲得4-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺在二氯甲烷(5mL)中的溶液。
中間體：2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)肼-1-甲酸三級丁酯
Figure 106111366-A0202-12-0042-45
向3-(4-氰基苯基)-1,2-氧氮環丙烷-2-甲酸三級丁酯(有機化學雜誌(Journal of Organic Chemistry)，58(18)，4791，1993)(1當量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加4-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(200mg，0.81mmol)。將該混合物在15℃-20℃下攪拌16小時，並且在回流(50℃)下攪 拌4小時。將該反應混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用水(20mL)和鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。將該殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=1：1)進行純化，以給出2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)肼-1-甲酸三級丁酯(100mg)。
中間體：(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)鹽酸肼
Figure 106111366-A0202-12-0043-46
將2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)肼-1-甲酸三級丁酯(100mg，0.30mmol，1當量)在HCl的乙酸乙酯(5mL)中的溶液在15℃-20℃下攪拌1小時。將該混合物過濾並且將濾餅用乙酸乙酯洗滌(2×10mL)，並且乾燥以給出(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)鹽酸肼(30mg)。
本發明的化合物
實例1：6-苄基-5-(環己基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0043-47
向6-苄基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(200mg，0.64mmol)和(溴甲基)環己烷(137mg，0.77mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(178mg，1.29mmol)。將該混合物在100℃下攪拌8小時。將該混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋並且用水洗滌(3mL×2)。有機層經Na2SO4乾燥並蒸發。將該殘餘物藉由製備型TLC(DCM：乙酸乙酯) 進行純化，以給出6-苄基-5-(環己基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(20mg，產率：7%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.05(m,2H),7.53-7.28(m,3H),7.18(d,J=6.8Hz,2H),4.87-4.79(m,1H),4.24(s,1H),4.16-4.12(m,2H),3.91-3.83(bs,2H),3.60(t,J=7.6Hz,2H),2.45-2.36(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.74-1.63(m,7H),1.17-1.09(m,4H).LC-MS：tR=3.24min(方法A),m/z=407.2(MH+)。
以類似方式製備以下化合物：
實例2：5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
Figure 106111366-A0202-12-0044-49
製備自6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.10(s,1H),7.14(d,J=8.4,2H),6.86(d,J=8.4,2H),5.30(s,2H),4.86-4.79(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.79(s,3H),3.63-3.58(m,2H),2.55(s,3H),2.45-2.36(m,2H),1.94-1.90(m,2H).LC-MS(m/z)355.1(MH+)；tR=0.61(方法D)
實例3：5-(環己基甲基)-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0044-51
製備自6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4- 酮和(溴甲基)環己烷。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.03(s,1H),4.85-4.77(m,1H),4.16-4.13(m,2H),3.93(bs,2H),3.64-3.58(m,2H),2.63(s,3H),2.44-2.35(m,2H),1.93-1.65(m,8H),1.20-1.09(m,5H).LC-MS(m/z)331.2(MH+)；tR=2.63(方法C)
實例4：5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0045-52
製備自6-甲基-1-丙基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.08(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz 2H),6.86(d,J=8.4Hz 2H),5.30(bs,2H),4.27(t,J=7.2Hz,2H),3.79(s,3H),2.55(s,3H),1.97-1.92(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)313.1(MH+)；tR=2.54(方法C)
實例5：5-(環己基甲基)-6-甲基-1-丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0045-53
製備自6-甲基-1-丙基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和(溴甲基)環己烷。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.02(s,1H),4.25(t,J=7.2Hz,2H),3.93(bs,2H),2.63(s,3H),1.96-1.91(m,2H),1.74-1.65(m,6H),1.20-1.09(m,5H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)289.2(MH+)；tR=2.84(方法C)
實例6：6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0046-54
製備自6-乙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.07(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),5.30(bs,2H),4.84-4.78(m,1H),4.15-4.13(m,2H),3.76(s,3H),3.60(t,J=12.0Hz,2H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),2.46-2.36(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.28(t,J=6.8Hz,3H).LC-MS(m/z)369.2(MH+)；tR=2.34(方法B)。
實例7：6-(甲氧基甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0046-55
製備自6-(甲氧基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.11(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2 H),6.84(d,J=7.6Hz,2 H),5.46(s,2 H),4.88-4.83(m,1 H),4.43(s,2 H),4.15-4.12(m,2 H),3.77(s,3 H),3.60(t,J=12.0Hz,2 H),3.46(s,3 H),2.45-2.34(m,2 H),1.92(d,J=12.0Hz,2H).LC-MS(m/z)385.2(MH+)；tR=2.42(方法C)。
實例8：6-異丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0047-56
製備自6-異丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.07(s,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),5.36(bs,2H),4.84-4.78(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.78(s,3H),3.64-3.58(m,2H),3.18-3.13(m,1H),2.47-2.38(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.24-1.22(d,J=6.4Hz,6H).LC-MS(m/z)383.2(MH+)；tR=2.76(方法C)。
實例9：5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0047-57
製備自6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.07(s,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),5.36(bs,2H),4.84-4.78(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.78(s,3H),3.64-3.58(m,2H),3.18-3.13(m,1H),2.47-2.38(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.24-1.22(d,J=6.4Hz,6H).LC-MS(m/z)411.2(MH+)；tR=2.07(方法B)。
實例10：5-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0048-58
製備自6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和1-(溴甲基)-3-氟苯。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.16(s,1 H),7.25(m,1 H),6.93(d,J=7.6Hz,2 H),6.81(d,J=9.6Hz,1H),6.27(s,1H),5.36(br.s,2 H),4.44-4.38(m,1 H),4.16(d,J=9.2Hz,2H),3.57(t,J=11.6Hz,2H),2.41-2.37(m,5H),1.94(d,J=12.8Hz,2H).LC-MS(m/z)342.2(MH+)；tR=2.35(方法C)。
實例11：5-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0048-59
製備自6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和1-(溴甲基)-2-氟苯。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.16(s,1 H),7.23-7.21(m,1 H),7.08-6.94(m,3 H),6.27(s,1 H),5.42(s,2 H),4.41(t,J=11.6Hz,1 H),4.16(d,J=9.6Hz,2 H),3.57(t,J=12.0Hz,2 H),2.41-2.34(m,5 H),1.94(d,J=12.0Hz,2 H).LC-MS(m/z)342.2(MH+)；tR=2.36(方法C)。
實例12：5-[(4-氯苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0049-60
製備自6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和1-(溴甲基)-4-氯苯。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.16(s,1 H),7.27(d,J=7.2Hz,2 H),7.09(d,J=8.4Hz,2 H),6.26(s,1 H),5.33(br.s,2 H),4.44-4.37(m,1 H),4.16(dd,J=11.6Hz,J=3.6Hz,2 H),3.57(t,J=12.0Hz,2 H),2.42-2.34(m,5 H),1.94(dd,J=12.8Hz,J=2.4Hz,2 H).LC-MS(m/z)358.1(MH+)；tR=2.52(方法C)。
實例13：5-苄基-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0049-61
製備自6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和(溴甲基)苯。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.18(s,1 H),7.30-7.26(m,3 H),7.16(m,2 H),6.26(s,1 H),5.40(br.s,2 H),4.42(m,1 H),4.17(d,J=10.8Hz,2 H),3.58(t,J=10.8Hz,2 H),2.36(m,5 H),1.96(d,J=13.2Hz,2 H).LC-MS(m/z)324.2(MH+)；tR=2.11(方法C)。
實例14：5-[(3-氯苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0050-62
製備自6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和1-(溴甲基)-3-氯苯。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.20-8.18(m,1 H),7.29-7.24(m,2 H),7.15-7.13(m,1 H),7.05(s,1 H),6.31-6.28(m,1 H),5.36(br.s,2 H),4.45-4.40(m,1 H),4.18(d,J=8.0Hz,2 H),3.61-3.56(m,2 H),2.40-2.35(m,5 H),1.97(m,2 H).LC-MS(m/z)358.2(MH+)；tR=2.29(方法C)。
實例15：5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0050-64
製備自6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和1-(溴甲基)-4-氟苯。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.17(s,1 H),7.16-7.13(m,2 H),6.99(t,J=8.4Hz,2 H),6.27(s,1 H),5.35(br.s,2 H),4.44-4.39(m,1 H),4.17(d,J=9.2Hz,2 H),3.58(t,J=12.0Hz,2 H),2.42-2.36(m,5 H),1.95(d,J=12.4Hz,2 H).LC-MS(m/z)342.2(MH+)；tR=2.16(方法C)。
實例16：6-甲基-5-(對甲苯基甲基)-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0051-65
製備自6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和1-(溴甲基)-4-甲基苯。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.18(s,1 H),7.12-7.04(m,4 H),6.24(s,1 H),5.35(br.s,2 H),4.41(m,1 H),4.17(d,J=9.6Hz,2 H),3.58(t,J=12.0Hz,2 H),2.42-2.31(m,8 H),1.95(d,J=12.8Hz,2 H).LC-MS(m/z)338.2(MH+)；tR=2.04(方法B)。
實例17：5-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0051-66
製備自6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和5-(溴甲基)苯並[d][1,3]間二氧雜環戊烯。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.16(s,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),6.66-6.62(m,2H),6.25(s,1H),5.92(s,2H),5.28(s,2H),4.44-4.38(m,1H),4.18-4.15(m,2H),3.60-3.55(m,2H),2.43-2.32(m,5H),1.96-1.93(m,2H).LC-MS(m/z)368.2(MH+)；tR=2.26(方法C)。
實例18：5-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0052-67
製備自6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.51-7.49(m,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),6.25(s,1H),5.29(s,2H),4.42-4.36(m,1H),4.17-4.14(m,2H),3.89(s,3H),3.59-3.53(m,2H),2.40-2.30(m,5H),1.94-1.91(m,2H).LC-MS(m/z)355.2(MH+)；tR=1.84(方法B)。
實例19：5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0052-68
將三乙胺(198mg，0.27mL，2.0mmol)添加至在乙醇(2.5mL)中的4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛(100mg，0.34mmol)和(四氫-2H-哌喃-4-基)二鹽酸肼(65mg，0.34mmol)。將該反應混合物藉由微波輻射加熱(130℃持續30分鐘，然後150℃持續20分鐘)。將反應混合物在真空中濃縮。將該粗物質藉由快速矽膠層析法(使用庚烷和乙酸乙酯的梯度)進行純化，以給出5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(9mg，7%產率)。
1H NMR(DMSO d6 600MHz)δ 8.07(s,1H),7.05(d,J=8.6Hz,2H),6.88(d, J=8.7Hz,2H),6.73(s,1H),5.25(bs,2H),4.71-4.64(m,1H),3.99(dd,J=11.3,4.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.50(dd,J=11.8,10.7Hz,2H),2.33(s,3H),2.08(qd,J=12.6,4.8Hz,2H),1.85(dd,J=12.5,2.4Hz,2H).LC-MS(m/z)354.1(MH+)；tR=0.59(方法D)。
以類似方式製備以下化合物：
實例20：5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-丙基-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0053-69
製備自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛和丙基肼。
1H NMR(DMSO d6 600MHz)δ 8.04(s,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),6.65(s,1H),5.24(bs,2H),4.19(t,J=6.9Hz,2H),3.71(s,3H),2.32(s,3H),1.80(h,J=7.2Hz,2H),0.82(t,J=7.4Hz,3H).LC-MS(m/z)312(MH+)；tR=0.65(方法E)。
實例21：1-異丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0053-70
製備自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛和異丙基鹽酸肼。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.16(s,1 H),7.10(d,J=8.4Hz,2 H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.20(s,1H),5.30(br.s,2 H),4.61-4.54(m,1 H),3.76(s,3H),2.35 (s,3H),1.54(d,J=6.8Hz,6H).LC-MS(m/z)312.1(MH+)；tR=2.52(方法C)。
實例22：5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫呋喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0054-71
製備自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛和(四氫呋喃-3-基)鹽酸肼。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23-8.15(m,1 H),7.09-7.06(m,2 H),6.81(d,J=8.4Hz,2 H),6.37-6.26(m,1 H),5.29-5.26(m,2 H),5.09-5.02(m,1 H),4.25-4.12(m,3 H),3.97-3.95(m,1 H),3.75(s,3 H),2.56-2.30(m,5 H).LC-MS(m/z)340.2(MH+)；tR=2.24(方法C)。
實例23：1-環丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0054-72
製備自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛和環丙基鹽酸肼。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.09(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.36(s,1H),5.31(s,2H),3.77(s,3H),3.44-3.49(m,1H),2.37(s,3H),1.09-1.20(m,4H).LC-MS(m/z)310.2(MH+)；tR=2.16(方法B)。
實例24：1-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0055-73
製備自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛和乙肼草酸鹽。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.15(s,1 H),7.10(d,J=8.4Hz,2 H),6.83(d,J=8.4Hz,2 H),6.19(s,1 H),5.32(br.s,2 H),4.24(q,J=7.6Hz,2H),3.77(s,3 H),2.37(s,3 H),1.49(t,J=7.6Hz,3 H).LC-MS(m/z)298.2(MH+)；tR=2.33(方法C)。
實例25：5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0055-74
製備自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛和(四氫-2H-哌喃-3-基)鹽酸肼。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.15(s,1 H),7.09(d,J=8.4Hz,2 H),6.81(d,J=8.4Hz,2 H),6.22(s,1 H),5.30(br.s,2 H),4.31-4.29(m,1 H),4.03-3.98(m,2 H),3.76(s,4 H),3.52-3.46(m,1 H),2.36-2.28(m,4 H),2.19-2.16(m,1 H),1.86(m,2 H).LC-MS(m/z)354.2(MH+)；tR=2.18(方法B)。
實例26：5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-[(反式)-2-甲基四氫呋喃-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮。
Figure 106111366-A0202-12-0056-75
製備自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛和反式-(2-甲基四氫呋喃-3-基)鹽酸肼
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.20(s,1 H),7.11(d,J=8.4Hz,2 H),6.84(d,J=8.4Hz,2 H),6.21(s,1 H),5.33(br.s,2 H),4.44-4.40(m,1 H),4.24-4.14(m,3 H),3.78(s,3 H),2.57-2.47(m,2 H),2.38(s,3 H),1.32(d,J=5.6Hz,3 H).LC-MS(m/z)354.2(MH+)；tR=2.37(方法C)。
實例27：5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-[(順式)-2-甲基四氫呋喃-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮。
Figure 106111366-A0202-12-0056-76
製備自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛和順式-(2-甲基四氫呋喃-3-基)鹽酸肼
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.18(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.21(s,1H),5.37-5.23(m,2H),4.90(bs,1H),4.41-4.39(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.76(s,3H),2.64-2.56(m,2H),2.36(s,3H),0.84(d,J=6.0Hz,3H).LC-MS(m/z)354.2(MH+)；tR=2.28(方法C)。
實例28：5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0057-77
將5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(30mg，0.111mmol)、3-碘代氧雜環丁烷(41mg，0.223μmol)和Cs2CO3(109mg，334mmol)在DMF(3mL)中的混合物在100℃下在微波輻射下攪拌1小時。將該混合物過濾並且藉由鹼性製備型HPLC進行純化，隨後藉由SFC純化，以給出5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(35mg，36%產率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.23(s,1 H),7.08(d,J=8.4Hz,2 H),6.81(d,J=8.4Hz,2 H),6.31(s,1 H),5.59-5.52(m,1 H),5.31(br.s,2 H),5.21(t,J=6.4Hz,2 H),5.08(t,J=7.6Hz,2 H),3.76(s,3 H),2.37(s,3 H).LC-MS：t R =2.080min(方法C),m/z=326.1[M+H]+。
SFC方法：儀器：SFC-13；柱：Chiralpak AS(250mm×30mm，5μm)；流動相：鹼-ETOH=40/60在40mL/min下；柱溫：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器溫度：25℃。
實例29：5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 106111366-A0202-12-0057-79
如實例19，製備自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛和(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)鹽酸肼。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.16(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),6.35(s,1H),5.32(s,2H),3.78-3.71(m,7H),2.67-2.63(m,2H),2.37(s,3H),2.05-2.03(m,2H),1.62(s,3H).LC-MS(m/z)368.2(MH+)；tR=2.23(方法C)。
體外測試
PDE1抑制測定
如下進行PDE1A、PDE1B和PDE1C測定：在60μL樣品中進行該等測定，該等樣品包含固定量的PDE1酶(足夠轉化20%-25%的環狀核苷酸底物)、緩衝液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02% Tween20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚標記的cAMP以及變化量的抑制劑。藉由添加環狀核苷酸底物來起始反應，並且在經由與20μL(0.2mg)矽酸釔SPA珠粒(珀金埃爾默公司(PerkinElmer))混合來終止之前，允許反應在室溫下進行1小時。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板計數之前允許珠粒在黑暗中沈降1小時。所測量的信號被轉化為相對於未被抑制的對照物(100%)的活性並且使用XlFit(型號205，IDBS)來計算IC50值。
PDE9抑制測定
例如，PDE9測定可如下進行：在含有固定量相關PDE酶(足以轉化20%-25%環狀核苷酸底物)、緩衝液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02% Tween20)、0.1mg/ml BSA、225 pCi 3H-標記的環狀核苷酸底物、氚標記的cAMP(至最終濃度為5nM)以及變化量的抑制劑的60μL樣品中 進行該測定。藉由添加環狀核苷酸底物來起始反應，並且在經由與15μL 8mg/mL矽酸釔SPA珠粒(Amersham公司)混合來終止之前，允許反應在室溫下進行一小時(hr)。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板進行計數之前，允許珠粒在黑暗中沈降一小時(hr)。所測量的信號可以被轉化為相對於未被抑制的對照物(100%)的活性並且可以使用EXCEL的Xlfit擴展來計算IC50值。
在本發明的上下文中，在包含足夠轉化20%-25%的10nM 3H-cAMP的PDE9和變化量的抑制劑的60uL測定緩衝液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02% Tween20)中進行該測定。在孵育1小時後，藉由添加15μL 8mg/mL矽酸釔SPA珠粒(Amersham公司)來終止反應。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板計數之前允許珠粒在黑暗中沈降1小時。

Claims (15)

  1. 一種具有化學式(I)之化合物，
    Figure 106111366-A0305-02-0063-1
     其中Y係N或CH；R1選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C2-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基或甲氧基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、苯基、苯並[1,3]間二氧雜環戊烯以及飽和單環C3-C8環烷基；或R2係被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次的苯基，該組由以下各項組成；鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R2係被選自下組的取代基取代的吡啶，該組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷氧基、C3-C4環烷氧基和C4-C5甲基環烷氧基；或R2選自由以下各項組成之群組：被C1-C3烷基取代的5-元雜芳基；R3選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C3烷基和飽和單環C3-C8環烷基；該等基團各自可以視情況被選自以下各項的取代基取代： 鹵素、C1-C3烷氧基、苯基、二烷基胺和氧雜環丁烷；以及該化合物的互變異構物和藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y係N。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y係CH。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之化合物，其中R1係直鏈或支鏈C2-C8烷基、或飽和單環C3-C8環烷基。
  5. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之化合物，其中R1選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基。
  6. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之化合物，其中R2係視情況被一個或多個選自以下各項的取代基取代的苯基：甲基、甲氧基、氟或氯；或其中R2係被選自以下各項的取代基取代的吡啶：甲基、甲氧基、氟或氯。
  7. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之化合物，其中R2係飽和單環C3-C8環烷基。
  8. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之化合物，其中R3係C1-3烷基。
  9. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之化合物，其中R3係被苯基取代的甲基。
  10. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之化合物，其中R3係被甲氧基或氧雜環丁烷取代的甲基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y係N或CH；R1選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C2-C8烷基、飽和單環 C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基或甲氧基；R2選自由以下各項組成之群組：苯基、苯並[1,3]間二氧雜環戊烯、以及飽和單環C3-C8環烷基；或R2係被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次的苯基，該組由以下各項組成；鹵素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或R2係被選自下組的取代基取代的吡啶基，該組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷氧基、C3-C4環烷氧基和C4-C5甲基環烷氧基；R3係C1-C3烷基；該等基團各自可以視情況被選自以下各項的取代基取代：鹵素、C1-C3烷氧基、苯基和氧雜環丁烷。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：6-苄基-5-(環己基甲基)-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮；5-(環己基甲基)-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；5-(環己基甲基)-6-甲基-1-丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-(甲氧基甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-異丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；5-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(4-氯苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-苄基-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(3-氯苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；6-甲基-5-(對甲苯基甲基)-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-丙基-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；1-異丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮； 5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫呋喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；1-環丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；1-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-四氫哌喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-[(2S,3R)-2-甲基四氫呋喃-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-[(2R,3R)-2-甲基四氫呋喃-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；以及該等化合物中任一項的藥學上可接受的鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，用於在治療中使用。
  14. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的如申請專利範圍第1項所述之化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，用於在治療選自下組的神經退行性障礙中使用，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或用於治療精神障礙比如注意力缺失過動疾患(ADHD)、 抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
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