TWI728156B

TWI728156B - 含有胺甲蝶呤之膜衣錠

Info

Publication number: TWI728156B
Application number: TW106125106A
Authority: TW
Inventors: 片岡憲志
Original assignee: 日商日本臟器製藥股份有限公司
Priority date: 2016-07-27
Filing date: 2017-07-26
Publication date: 2021-05-21
Also published as: TW201808296A; CN109475557A; JP7060878B2; WO2018021416A1; CN109475557B; JPWO2018021416A1

Abstract

本發明之目的為提供一種錠劑，其可防止作為有效成分之胺甲蝶呤因光所致之含量降低及類似物之生成，並且可依含量規格而變成不同顏色從而防止誤認。

本發明提供一種胺甲蝶呤錠，其係由於在膜衣層及裸錠中含有氧化鐵，故可抑制作為有效成分之胺甲蝶呤因光所致之含量降低及類似物之生成。該胺甲蝶呤錠即使為淡色，亦可確保光安定性，故可依含量規格而作成不同顏色，於醫療現場之藥劑管理或病患在家中之藥劑保管等方面之有用性高。

Description

含有胺甲蝶呤之膜衣錠

本發明係有關含有胺甲蝶呤(Methotrexate)之經提昇光安定性之膜衣錠。

作為抗風濕症劑之胺甲蝶呤，雖然具有充分抑制關節炎及關節破壞之作用但鮮少引起重大副作用，因為此性質，故為治療風濕症之第一選擇藥。然而，胺甲蝶呤於曝光量多之情況下會分解，使有害之類似物增加，並使作為活性物質之效力降低。由於如此之胺甲蝶呤之光不安定性，故含有胺甲蝶呤之經口固形製劑必需實施用以確保對光安定性之製劑化技術或遮光保存。

以往，關於對光不安定之藥物之製劑化，已知有用於提昇藥物安定性之種種方法。例如專利文獻1揭示藉由含有焦油系色素或氧化鐵紅等之硬膠囊而使活性型維生素D3類安定化之膠囊製劑。此外，於日本販賣的含有胺甲蝶呤之膠囊劑，亦為不需特地遮光保存之藥劑。為此而使用之製劑化技術，係在包覆光不安定藥物之膠囊皮膜中含有著色劑。然而，該技術難以適用於錠劑。因此，於日本國內販售之以胺甲蝶呤作為有效成分之錠劑，係被視為有義務要全部遮光保存。因此，從服用之容易度及於醫療現場或病患家中之保管之容易度的觀點而言，要求開發不需遮光保存之錠劑。

就錠劑之光安定性技術而言，專利文獻2揭示一種錠劑，其係藉由對於含有二氫吡啶衍生物之錠劑塗佈調配有氧化鐵之薄膜而使其對光安定化，專利文獻3也揭示一種錠劑，其係藉由對於含有阿雷地平(aranidipine)之錠劑塗佈調配有氧化鈦、三氧化二鐵及黃色三氧化二鐵之薄膜而使其對光安定化。但是，關於胺甲蝶呤，未見已揭示能僅以此等膜衣技術即可確保充分光安定性而不需遮光保存之錠劑之先行技術文獻。此外，為了確保光安定性而增加膜衣量時，在實際生產上之作業性會變差。另外，作為塗覆劑而為效果高之氧化鐵之調配量若增加過多，則會使錠劑之顏色變成接近黑色，而造成外觀不佳之問題。因此，在開發方面，期待能有實際生產上之作業性佳且即使為淡色系亦可確保光安定性之錠劑。

不過，於日本用於治療關節風濕症之胺甲蝶呤製劑之服用方法為一週以1次或分為2至3次來服用6mg，且服用量一週可增量至16mg為止。另一方面，於歐美、亞洲各國，若有必要時，每週可使用至25mg為止。於日本，只販售2mg製劑之一種規格，劑型有膠囊(capsule)及膠囊型錠劑(couplet)。膠囊雖然無遮光保存之必要性，但是有體積大而不易服用之缺點，尤其是1日服用量增加時，膠囊數亦會增加，造成病人的負擔。另一方面，膠囊型錠劑雖然有比膠囊容易服用之優點，但是有必需遮光保存的缺點。因此，期待開發既為容易服用之錠劑且不需遮光保存之製劑。另外，從減輕服用負擔之觀點而言，認為亦需開發高含量之錠劑。

當開發相較於以往之含量(以下，亦有稱為適當「含量」之情形，惟為同意義)為低含量或高含量之錠劑時，為了防止於醫療現場拿錯及病人服錯用量，依含量規格而作成不同顏色之錠劑係為對策之一。此時，於日本國內販售之胺甲蝶呤製劑係皆為黃色系之2mg膠囊或膠囊型錠劑。因此，對於新上市之2mg規格之錠劑，從防止處方錯誤之觀點而言，較好為黃色或接近黃色之顏色。惟，如上所述，胺甲蝶呤製劑若只利用通常之膜衣(film coating)則很難確保光安定性。但另一方面，於薄膜層中若調配多量之遮光性高之氧化鐵，則會成為黑色系外觀，不僅外觀差，也難以分別依各種含量規格之錠劑來作成明確不同之顏色。因此，必需有即使為淡色系之錠劑亦可確保光安定性之技術。

就其他之光安定化方法而言，專利文獻4揭示於光不安定之脂溶性藥物中調配選自黃色著色劑及紅色著色劑中之1種以上之物質而形成經提升光安定性之組成物，但關於含有胺甲蝶呤之光安定錠劑則未有所記載。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本特開平4-46122號公報

[專利文獻2]日本特開2003-104888號公報

[專利文獻3]日本特開2003-104887號公報

[專利文獻4]日本特開2000-7583號公報

本發明要解決之課題為提供一種錠劑，其可防止作為有效成分之胺甲蝶呤因光所致之含量降低及類似物之生成。此外，提供一種錠劑，其係依含量規格而變成不同顏色從而防止誤認。

胺甲蝶呤之化學名為N-{4[(2,4-二胺基蝶啶-6-基甲基)(甲基)胺基]苯甲醯基}-L-麩胺酸。胺甲蝶呤為黃褐色之結晶性粉末，由於會因光而慢慢變化，故被認為於保存時應遮光保存(第十七修正版日本藥典)。

本發明人於使用含有1mg、2mg、4mg之胺甲蝶呤之膜衣錠而進行之光安定性試驗中，當於膜衣層中調配氧化鐵時，經120萬lx‧hr以上之曝光量，確認在無包裝狀態下之含量降低情況係滿足「錠劑‧膠囊劑於無包裝狀態下之安定性試驗」(日本醫院藥劑師會答覆)中之屬於「無變化」之基準的「未達3%」(以下稱為「日本醫院藥劑師會的基準值」)。惟，若於膜衣層中未調配氧化鐵而只調配氧化鈦時，結果4mg錠中之胺甲蝶呤之含量降低情況會超過上述基準。因此，將使塗覆層中之氧化鈦增量而成的4mg 錠、與在塗覆層中調配有經1mg錠及2mg錠確認最具遮光效果之氧化鐵(三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵)而成的4mg錠，再度供給至光安定性試驗。結果，關於使塗覆層中之氧化鈦增量而成的製劑，未確認到遮光效果之改善。另一方面，關於在塗覆層中調配氧化鐵之製劑，則顯示其含量降低情況為0.7%之良好結果。由此而暗示，氧化鈦對於抑制胺甲蝶呤之光分解係為無效，但氧化鐵則為有效。

對於經120萬lx‧hr以上之曝光量而使在無包裝(裸錠)狀態下之含量降低情況滿足「未達3%」之基準之上述1mg錠、2mg錠及4mg錠，進行純度試驗。結果，4mg錠是會抑制類似物之生成，但1mg錠及2mg錠則確認到有超過USP原藥基準之0.3%(以下，稱為「USP之基準值」)之類似物增加。此外，對於2mg錠，亦確認到有超過屬於雜質指南所示之決定結構所需之閾值0.2%(以下，稱為「雜質指南之基準值」)之未知高峰。因此，為了使3種含量規格之錠劑都可抑制類似物增加，而進行研究製劑。

經由至今之研究，可知於塗覆層中若含有氧化鐵，則有抑制胺甲蝶呤光分解之效果。但若欲抑制胺甲蝶呤類似物之生成，則通常之塗覆量為不足夠，認為需將塗覆層之氧化鐵調配成比通常量多，使錠劑之顏色變更濃以提高效果。然而，若增加塗覆量，則於實際生產上會使作業性變差，並且塗覆劑中之氧化鐵之量變多，錠劑之顏色變接近黑色，故產生外觀不好的問題。除此之外，若為了防止於醫療現場拿錯而欲將3種含量規格全作成不同之顏色，則必須即使不使錠劑之顏色變成接近黑色亦可確保光安定性。尤其是關於與原廠藥為相同規格之2mg錠，認為其較好是不要與同系色之黃色有太大差異。

於是，製作了未增加膜衣層中之氧化鐵之量但於裸錠中亦含有氧化鐵之膜衣錠，供給至光安定性試驗。其結果令人驚訝的是，其雖為淡色，但又可維持不影響實際生產作業效率之通常塗覆量，且還可將因光曝露而產生之類似物抑制在基準以下。另外，可將3種含量規格之錠劑全都作成不同之顏色，並且關於2mg錠，亦可作成與原廠藥相同之淡黃色。如上所述，本發明人等為了解決上述課題進行深入研究，結果因而完成本發明。

亦即，本發明係包含下述態樣。

(1)一種膜衣錠，其含有胺甲蝶呤作為有效成分，並且於裸錠中及膜衣層中含有氧化鐵。

(2)如上述(1)所述之膜衣錠，其中，裸錠中含有之氧化鐵為選自三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵及黑色氧化鐵中之1種以上。

(3)如上述(2)所述之膜衣錠，其中，裸錠中含有之氧化鐵為三氧化二鐵。

(4)如上述(1)至(3)中任一項所述之膜衣錠，其中，裸錠中含有之氧化鐵之量相對於裸錠全量為0.05至1.5重量%。

(5)如上述(1)至(3)中任一項所述之膜衣錠，其中，裸錠中含有之氧化鐵之量相對於裸錠全量為0.075至1重量 %。

(6)如上述(1)至(3)中任一項所述之膜衣錠，其中，裸錠中含有之氧化鐵之量相對於裸錠全量為0.1至0.3重量%。

(7)如上述(1)至(6)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之氧化鐵為選自三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵及黑色氧化鐵中之1種以上。

(8)如上述(1)至(7)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之氧化鐵之含量相對於膜衣層全量為0.1至20重量%。

(9)如上述(1)至(7)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之氧化鐵之含量相對於膜衣層全量為0.5至15重量%。

(10)如上述(1)至(7)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之氧化鐵之含量相對於膜衣層全量為1至10重量%。

(11)如上述(7)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.005至10重量%。

(12)如上述(7)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.01至5重量%。

(13)如上述(7)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.01至4重量%。

(14)如上述(11)至(13)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.01至20重量%。

(15)如上述(11)至(13)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.05至10重量%。

(16)如上述(11)至(13)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.1至7重量%。

(17)如上述(11)至(16)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黑色氧化鐵之含量相對於膜衣層全量為0.01至5重量%。

(18)如上述(11)至(16)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黑色氧化鐵之含量相對於膜衣層全量為0.05至3重量%。

(19)如上述(11)至(16)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黑色氧化鐵之含量相對於膜衣層全量為0.1至1重量%。

(20)如上述(7)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之氧化鐵為黃色三氧化二鐵及三氧化二鐵。

(21)如上述(20)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.1至10重量%。

(22)如上述(20)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.3至5重量%。

(23)如上述(20)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.5至3重量%。

(24)如上述(20)至(23)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.01至10重量%。

(25)如上述(20)至(23)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.05至5重量%。

(26)如上述(20)至(23)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.1至1重量%。

(27)如上述(7)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之氧化鐵只為黃色三氧化二鐵。

(28)如上述(27)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.1至10重量%。

(29)如上述(27)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.5至5重量%。

(30)如上述(27)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為1至4重量%。

(31)如上述(7)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之氧化鐵為黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵及黑色氧化鐵。

(32)如上述(31)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.005至1重量%。

(33)如上述(31)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.01至0.5重量%。

(34)如上述(31)所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.01至0.1重量%。

(35)如上述(31)至(34)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.1至20重量%。

(36)如上述(31)至(34)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為1至10重量%。

(37)如上述(31)至(34)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為2至7重量%。

(38)如上述(31)至(37)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黑色氧化鐵之含量相對於膜衣層全量為0.01至5重量%。

(39)如上述(31)至(37)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黑色氧化鐵之含量相對於膜衣層全量為0.05至3重量%。

(40)如上述(31)至(37)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黑色氧化鐵之含量相對於膜衣層全量為0.1至1重量%。

(41)如上述(1)至(40)中任一項所述之膜衣錠，其中，胺甲蝶呤之含量係於裸錠100重量%中之0.3至5重量%。

(42)如上述(1)至(41)中任一項所述之膜衣錠，其另含有賦形劑。

(43)如上述(1)至(42)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層之重量相對於膜衣錠總重量為1至20重量%。

(44)如上述(1)至(42)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層之重量相對於膜衣錠總重量為2至10重量%。

(45)如上述(1)至(42)中任一項所述之膜衣錠，其中，膜衣層之重量相對於膜衣錠總重量為4至8重量%。

(46)如上述(1)至(45)中任一項所述之膜衣錠，其中，1錠中含有胺甲蝶呤1mg。

(47)如上述(1)至(45)中任一項所述之膜衣錠，其中，1錠中含有胺甲蝶呤2mg。

(48)如上述(1)至(45)中任一項所述之膜衣錠，其中，1錠中含有胺甲蝶呤4mg。

(49)如上述(1)至(48)中任一項所述之膜衣錠，其直徑為6.5mm至7.5mm，厚度為3.0mm至4.0mm。

(50)如上述(1)至(49)中任一項所述之膜衣錠，其重量為130至170mg。

根據本發明，可提供一種含有胺甲蝶呤之膜衣錠，其即使受到光曝露，亦幾乎不會使胺甲蝶呤含量降低，且類似物之生成少，故不需遮光保存。此外，外觀上可作成較佳之淡色系色彩，可依含量規格而作成不同顏色之錠劑，可防止錯誤處方或服用胺甲蝶呤含量不同之錠劑。

本發明之含有胺甲蝶呤之膜衣錠(以下，亦有只稱為「本錠劑」之情形)係含有胺甲蝶呤作為有效成分，於裸錠部分含有氧化鐵，另於膜衣層中含有氧化鐵。

本錠劑之裸錠部分所含有之氧化鐵，可使用三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黑色氧化鐵等。該等氧化鐵可組合使用，但較好為三氧化二鐵。三氧化二鐵係指以示性式Fe₂O₃所示之化合物。亦即，於本說明書中，用語「三氧化二鐵」不包含黃色三氧化二鐵(Fe₂O₃‧H₂O)。

裸錠中之氧化鐵之含量並無特別限制，相對於裸錠全量，通常可在0.05至1.5重量%、較好在0.075至1重量%、更好在0.1至0.3重量%之範圍。裸錠中之氧化鐵之含量若未達上述範圍，則有不能充分得到胺甲蝶呤之光安定性之情況，而為不佳。此外，氧化鐵之含量若超過上述範圍，則有服用者不喜歡錠劑顏色之情況。

膜衣層相對於膜衣錠全量之重量比，並無特別限制，通常可在1至20重量%，較好在2至10重量%，更好在4至8重量%之範圍。膜衣層之重量若未達上述範圍，則有不能充分獲得胺甲蝶呤光安定性改善效果之情況。此外，膜衣層之重量若超過上述範圍，則塗覆時間變長，於實際生產之作業性差。另外，會有服用者不喜歡錠劑顏色之情況。

本錠劑之膜衣層中含有之氧化鐵，可使用三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黑色氧化鐵等，亦可對應目的之色彩而單獨或組合使用。調配有氧化鐵之預混合膜衣劑等亦可作為市售品使用。

膜衣層中之氧化鐵之含量，並無特別限制，相對於膜衣層全量，通常可在0.1至20重量%、較好在0.5至15重量%，更好在1至10重量%之範圍。就氧化鐵而言，單獨使用黃色三氧化二鐵或將其與其他氧化鐵組合使用時之含量並無特別限制，通常可在0.005至10重量%，較好在0.01至5重量%，更好在0.01至4重量%之範圍。就氧化鐵而言，單獨使用三氧化二鐵或將其與其他氧化鐵組合使用時之含量並無特別限制，通常可在0.01至20重量%，較好在0.05至10重量%，更好在0.1至7重量%之範圍。就氧化鐵而言，單獨使用黑色氧化鐵或將其與其他氧化鐵組合使用時之含量並無特別限制，通常可在0.01至5重量%，較好在0.05至3重量%，更好在0.1至1重量%之範圍。

於膜衣層中，將黃色三氧化二鐵及三氧化二鐵組合使用時之含量並無特別限制，相對於膜衣層全量，黃色三氧化二鐵通常在0.1至10重量%，較好在0.3至5重量%，更好在0.5至3重量%之範圍，三氧化二鐵通常在0.01至10重量%，較好在0.05至5重量%，更好在0.1至1重量%之範圍。

於膜衣層中，只使用黃色三氧化二鐵時之含量並無特別限制，相對於膜衣層全量，通常可在0.1至 10重量%，較好在0.5至5重量%，更好在1至4重量%之範圍。

於膜衣層中，將黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵及黑色氧化鐵組合使用時之含量並無特別限制，相對於膜衣層全量，黃色三氧化二鐵通常可在0.005至1重量%，較好在0.01至0.5重量%。更好在0.01至0.1重量%之範圍。三氧化二鐵通常可在0.1至20重量%，較好在1至10重量%，更好在2至7重量%之範圍，黑色氧化鐵通常可在0.01至5重量%，較好在0.05至3重量%，更好在0.1至1重量%之範圍。

胺甲蝶呤會因光曝露而引起分解並產生類似物。結果，藥物組成物中之胺甲蝶呤之含量會降低。但是，含有胺甲蝶呤之膜衣錠若於裸錠中及膜衣層中雙方有氧化鐵存在，則可顯著地抑制因光曝露而引起之類似物之生成。尤其是三氧化二鐵，其效果為氧化鐵中最高。若於膜衣層及裸錠雙方中含有三氧化二鐵，即可發揮充分提昇胺甲蝶呤光安定性之效果。

本發明之膜衣錠，在不損壞本發明之效果下，亦可於裸錠中含有慣用之載體成分或添加劑。載體成分或添加劑可例示如賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、抗氧化劑、保存劑、溶解補助劑、界面活性劑、流化劑、可塑劑、pH調整劑、著色劑、矯味劑、甘味劑、芳香劑、吸附劑、防腐劑、濕潤劑等。該等載體成分或添加劑可單獨使用，亦可將二種以上組合使用。

賦形劑可例示如糖醇(D-山梨糖醇、赤蘚醇、木糖醇、粉末還原麥芽糖水飴等)、糖類(乳糖、葡萄糖、果糖、白糖等)及其水合物、結晶纖維素、粉末纖維素、澱粉類(馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、小麥澱粉等)、糊精、β-環糊精、羧甲基纖維素鈉、輕質無水矽酸、含水二氧化矽、二氧化矽、沈降性碳酸鈣、無水磷酸氫鈣、氧化鎂、氧化鈦、乳酸鈣、偏矽酸鋁鎂、合成水滑石、滑石、高嶺土等。

崩解劑可例示如羧甲基纖維素類(例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素‧羧甲基纖維素鈉等)、羧甲基澱粉類(例如羧甲基澱粉鈉等)、交聯聚維酮(crospovidone)、低取代度羥丙基纖維素、低取代度羥甲基澱粉鈉、澱粉類(玉米澱粉等)、褐藻酸、膨潤土等。較好可例示如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、結晶纖維素‧羧甲基纖維素鈉、低取代度羥甲基澱粉鈉。更好可例示如低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉。該等崩解劑可單獨使用一種，亦可將二種以上任意組合使用。

潤滑劑可例示如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、硬化油、聚乙二醇、二甲基聚矽氧烷、棕櫚蠟、月桂基硫酸鈉、蜜蠟、白蜜蠟等。該等潤滑劑可單獨使用，亦可將二種以上組合使用。該等潤滑劑中，硬脂酸鎂等硬脂酸鹽係被廣泛使用。

流化劑可例示如輕質無水矽酸、滑石、含水二氧化矽等。

以下，對本發明作具體之說明，惟本發明不因此而受限。

(實施例)

調查「膜衣層中之氧化鐵之種類及含量」與「將獲得之錠劑進行光曝露時之類似物之生成」之關係。結果如表2至9所示。以下加以說明。

依照表2所示之處方No.1至No.3，關於2mg錠，秤取胺甲蝶呤0.2kg、結晶纖維素3.58kg、玉米澱粉2.00kg、乳糖水合物7.47kg、交聯羧甲基纖維素鈉0.87kg及三氧化二鐵0.03kg。將秤取之粉末投入高速攪拌造粒機(FG-GS-50，深江powtec公司製造)，預備混合之。於混合粉末中加入精製水2.00kg，攪拌造粒之，使用流動層乾燥機(2011-141，Jeil Machine)乾燥之。使用振盪器整粒機進行整粒，獲得顆粒14.15kg。將獲得之顆粒投入雙錐混合機(SY-M，BOSEONG machine)，加入輕質無水矽酸0.10kg、硬脂酸鎂0.25kg進行混合，獲得顆粒。關於1mg錠，是將上述2mg錠製造法中之胺甲蝶呤調配量改成0.1kg，乳糖水合物之調配量改成7.57kg，以同樣方式獲得顆粒。關於4mg錠，是將上述2mg錠製造法中之胺甲蝶呤之調配量改成0.4kg，乳糖水合物之調配量改成7.27kg，以同樣方式獲得顆粒。

1mg錠、2mg錠及4mg錠之裸錠係使用直徑 7.0mm之臼/杵，以旋轉式打錠機(HT-P22-A-3，畑鉄工所製造)來製造裸錠14.50kg。

如表2之實施例之處方No.1至No.3所示，關於膜衣液，於1mg錠是使用調配有黃色三氧化二鐵及三氧化二鐵者，於2mg錠是使用只調配黃色三氧化二鐵者，於4mg錠是使用調配有黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵及黑色氧化鐵者。將裸錠14.50kg投入塗覆裝置中，塗覆至處方量為止。乾燥後，獲得1錠中含有胺甲蝶呤1mg、2mg、4mg之膜衣錠(重量155mg、直徑7.0mm、厚度3.5mm)。

(比較例1至3)

如表4、6及8之比較例1至3(處方No.4至No.18)所示，除了於裸錠部分未調配三氧化二鐵、膜衣層中之氧化鐵之種類及量有種種變化、微調整其他添加物之調配量以外，進行與實施例相同之操作，獲得含有胺甲蝶呤之膜衣錠。

(光安定性試驗)

將實施例及比較例獲得之膜衣錠，依下述條件進行光安定性試驗。將各膜衣錠均一地配置於玻璃盤上，在保持於25℃、60% RH之恆溫恆濕槽內以3500lx照射15日或以4000lx照射13日，使累積照度成為125萬lx‧hr以上。

(定量試驗)

上述光曝露後，以日本藥典的方法為基準來調製試料溶液，以液相層析法測定胺甲蝶呤之高峰面積，藉此而測定其含量。結果表示於表3、5、7及9。於比較例1中，膜衣層中未含有氧化鐵而只含有氧化鈦之處方No.6及7，其胺甲蝶呤之含量降低情況超過屬於日本醫院藥劑師會基準值之3%。另一方面、於膜衣中調配氧化鐵之其他處方(No.4、5、8至9及11至18)，含量降低情況為同基準值以下。試驗條件如下所述。

[試驗條件]

檢測器：紫外線吸光光度計(測定波長：302nm)

管柱：於內徑4.6mm、長度25cm之不銹鋼管中填充5μm之液相層析法用之十八烷基矽烷基化矽膠(例如，和光純藥公司製造之Wakopak(註冊商標)Wakosil-II5C18HG)。

管柱溫度：25℃附近之一定溫度

移動相：在由無水磷酸二氫鈉6.00g溶於水而作成之1000mL溶液中，加入氫氧化鈉試液，將pH值調整為6.0。於該液890mL中加入乙腈110mL。

流量：每分鐘1.0mL

(純度試驗)

於光曝露後，以日本藥典之方法為基準，將定量試驗之試料原液以孔徑0.45μm以下之薄膜過濾器進行過濾，除去初次之濾液1mL以上，於接下來之濾液中依照表示量加入定量法之移動相，使其成為在1mL中含有胺甲蝶呤約 0.2mg之溶液，以作為試料溶液。藉由液相層析法測定類似物B、C及E之生成量。

類似物B之化學名為(S)-2-{4-[(2,4-二胺基蝶啶-6-基)甲基胺基]苯甲醯胺}戊二酮酸，其為具生殖毒性且亦被懷疑有致癌性之物質。

類似物C之化學名為(S)-2-(4-{[(2-胺基-4-側氧基-1,4-二氫蝶啶-6-基)甲基](甲基)胺基}苯甲醯胺)戊二酮酸。

類似物E之化學名為4-{[(2,4-二胺基蝶啶-6-基)甲基](甲基)胺基}苯甲酸，其為有可能引起過敏性皮膚反應之物質。

測定結果表示於表3、5、7及9，試驗條件如後所述。

於比較例1之處方No.4至6及8，任一種類似物都在USP之基準值0.3%以上，或是可見1個以上之在雜質指南之基準值0.2%以上之未知高峰。

於比較例2之處方No.9及10亦相同，任一種類似物都在USP之基準值0.3%以上，或是可見1個以上之在雜質指南之基準值0.2%以上之未知高峰。此外，於處方No.11，於裸錠中未含有氧化鐵而可確保光安定性，但塗覆層厚，有於實際生產之作業性差之評價。於比較例2，2mg錠及4mg錠之2規格(處方No.12至15)可確保光安定性，且可作成不同顏色，但1mg錠則未達基準。

於比較例3之處方No.16至18，於裸錠中未含有氧化鐵而可確保光安定性，但任一種皆為類似橙色系之外觀，無法依規格而作成不同之顏色。

[試驗條件]

檢測器：紫外線吸光光度計(測定波長280nm)

管柱：於內徑4.6mm、長度25cm之不銹鋼管中填充5μm之液相層析法用之十八烷基矽烷基化矽膠(例如，和光純藥製造之Wakopak(註冊商標)Wakosil-II5C18HG)。

管柱溫度：25℃附近之一定溫度

pH6.0之磷酸鹽緩衝液：將無水磷酸二氫鈉3.40g溶解於水而作成1000mL之溶液，於其中加入氫氧化鈉試液，調整pH值為6.0。

移動相A：乙腈/pH6.0之磷酸鹽緩衝液混液(1：19)

移動相B：乙腈/pH6.0之磷酸鹽緩衝液混液(1：1)

移動相之送液：將移動相A及移動相B之混合比變更如表1所示，控制濃度梯度。

流量：每分鐘1.0mL

面積測定範圍：試料溶液注入後40分鐘

「裸錠中之氧化鐵之種類及量」與「將獲得之裸錠進行光曝露時之類似物」之關係如表10所示。

與完全不使用氧化鐵之[1]相比時，使用任一種氧化鐵之[2]至[4]係可抑制類似物之增加。

就氧化鐵而言，單獨使用三氧化二鐵之[2]，在與單獨使用黃色三氧化二鐵之[3]、將三氧化二鐵與黃色三氧化二鐵組合之[4]相比時，得到了類似物增加比率低之結果。此外，關於0.2%以上及0.5%以上之未知高峰之個數，單獨使用三氧化二鐵之[2]為最少。由此可知，於裸錠中單獨使用三氧化二鐵，可提昇胺甲蝶呤之光安定性。再者，關於三氧化二鐵之調配量，顯示需要約0.2至0.4mg(相對於裸錠全體為0.1至0.3重量%)左右。

根據以上之結果，實施例所製造之含有胺甲蝶呤之膜衣錠，係藉由在膜衣層中調配氧化鐵，可將因光曝露所致之胺甲蝶呤含量降低情況抑制在基準值以下。此外，在因選擇膜衣層中之氧化鐵或含量而將外觀作成淡色系時，若藉由在裸錠中調配氧化鐵，即可抑制胺甲蝶呤含量之降低，並可使類似物之生成情況變成在基準值以下，亦可抑制未知高峰之個數。另外，可將1mg錠、2mg錠、4mg錠分別作成不同顏色之外觀。

(產業上之利用可能性)

本發明之含有胺甲蝶呤之膜衣錠，由於即使於光曝露後，亦可將有效成分之含量降低或類似物之增加抑制在基準值以下，故為不需遮光保存者。此外，由於亦可依含量規格而作成不同之顏色，故可確保病患或醫療關係者之識別性，便利性高。

Claims

一種膜衣錠，其含有胺甲蝶呤作為有效成分，並且於裸錠中含有三氧化二鐵及於膜衣層中含有氧化鐵，裸錠中含有之三氧化二鐵相對於裸錠全量為0.1至0.3重量%。
如申請專利範圍第1項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之氧化鐵為選自三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵及黑色氧化鐵中之1種以上。
如申請專利範圍第1項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之氧化鐵之含量相對於膜衣層全量為0.1至20重量%。
如申請專利範圍第2項或第3項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.005至10重量%。
如申請專利範圍第2項或第3項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.01至20重量%。
如申請專利範圍第2項或第3項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黑色氧化鐵之含量相對於膜衣層全量為0.01至5重量%。
如申請專利範圍第2項或第3項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之氧化鐵為黃色三氧化二鐵及三氧化二鐵。
如申請專利範圍第7項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵相對於膜衣層全量為0.1至10重量%。
如申請專利範圍第7項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.01至10重量%。
如申請專利範圍第2項或第3項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之氧化鐵只為黃色三氧化二鐵。
如申請專利範圍第10項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.1至10重量%。
如申請專利範圍第2項或第3項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之氧化鐵為黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵及黑色氧化鐵。
如申請專利範圍第12項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黃色三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.005至1重量%。
如申請專利範圍第12項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之三氧化二鐵之含量相對於膜衣層全量為0.1至20重量%。
如申請專利範圍第12項所述之膜衣錠，其中，膜衣層中之黑色氧化鐵之含量相對於膜衣層全量為0.01至5重量%。
如申請專利範圍第1項所述之膜衣錠，其中，胺甲蝶呤之含量係於裸錠100重量%中之0.3至5重量%。
如申請專利範圍第1項所述之膜衣錠，其中，膜衣層之重量相對於膜衣錠全重量為1至20重量%。
如申請專利範圍第7項所述之膜衣錠，其1錠中含有胺甲蝶呤1mg。
如申請專利範圍第10項所述之膜衣錠，其1錠中含有胺甲蝶呤2mg。
如申請專利範圍第12項所述之膜衣錠，其1錠中含有胺甲蝶呤4mg。