TWI718100B - 正壓膠囊及其製造方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種正壓膠囊及其製造方法，係包括於膠囊開口處注入填充物(如藥物)，並將膠囊密封、內部含有氣體空間形成正壓膠囊。該正壓膠囊之特徵為密合接縫以及可充填液態粉末等填充物，該膠囊可為硬膠囊，原料可為明膠(gelatin)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。

Description

正壓膠囊及其製造方法

本發明係關於一種正壓膠囊及其製造方法，該正壓膠囊可加快破壞膠囊形成破口以及加速填充物(如藥物)釋放，該膠囊之特徵為密封膠囊內含有氣體，且內部壓力為正壓。

膠囊是一種發展迅速的藥物劑型，厚度約略為0.1-0.7毫米，廣泛應用到醫藥、保健食品等內服藥物，具有方便保存、劑量準確、可控制藥物釋放等優點，且可掩蓋藥物活性成分的不良氣味、維持藥物活性，因此服用者易於接受。

膠囊劑型可將填充物封存於膠囊內部，由於其密封的特徵，膠囊其中的藥物可避免因與外界空氣、水分接觸而降低活性或受潮，因此保持長期穩定。

某些藥用活性物質可能具有使其難以配製成商業上可接受的配方的生物藥學或物理化學性質。然而，這樣的物質可以以液體載體介質形式給藥。1,2-丙二醇(1,2-propanediol)和二甲基異山梨糖醇酐(dimethylisosorbide)作為溶劑用於這樣的載體介質的潛力很大。載體介質的組成可使其在胃中形成乳液，因而促進藥用活性物質的吸收。載體介質必須準確地製備，從而使其不對藥物成分產生影響，並且不會破壞其有益的 性質。藥物載體的增溶性質可能改變活性物質性質使之沈澱，造成患者用藥量就不足。藥物載體的乳化(emulsifying)性質也可改變，並且給藥時在胃中可能不形成乳液(emulsion)，並且藥學活性物質不會被正確地吸收。

這種液體配方封裝在膠囊中為這種藥用活性物質提供了一種非常方便的給藥方法。然而，商業上可接受的填充液禮的膠囊製品也伴隨有限制該途徑可用性的困難。

用於醫藥之膠囊可分為硬式膠囊與軟式膠囊兩類，其中硬式膠囊(以下簡稱硬膠囊)可填充藥粉或細顆粒藥物等固態藥物，軟式膠囊(以下簡稱軟膠囊)可填充藥水等液態藥物。

膠囊原料可為明膠(gelatin)、山梨醇(sorbital)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，縮寫作HPMC)以及不透明食用色素或其他添加物。

傳統膠囊製造原料為明膠(gelatin)，係自動物表皮、骨、或結締組織所萃取之蛋白質或胜肽，內涵膠原(collagen)，在水中煮沸之後可得親水性淡黃色之蛋白質層，即為明膠。

另經常使用之膠囊原料可為羥丙基甲基纖維素，亦有簡化作羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，縮寫作HPMC)，是一種具有黏性的聚合物，常於在口服藥物中充當賦型劑、乳化劑、增稠劑、懸浮劑或明膠的替代品。纖維素用鹼處理後，羥基去質子化生成的烷氧負離子可對環氧丙烷進行加成，生成羥丙基纖維素醚；也可以與氯甲烷縮合，生成甲基纖維素醚。兩種反應同時進行時便會產生羥丙基甲基纖維素。

另有多種膠囊原料之替代物，包括海藻的萃取物即多醣膠 體為替代原料，植物性原料可避免與膠囊內含之動物性蛋白發生交聯反應，可維持膠囊囊體的強度，且因為近年美國狂牛病之流行漸起，改良軟膠囊原料逐漸受到重視。其他替代原料，如瓊脂膠、水溶性醚化澱粉衍生物、HPMC、即角叉菜膠等，也逐漸具有市占率。

膠囊改良之目的，其中之一係為改善醫藥藥劑的生物利用率。活性成分可在膠囊破裂之時就以液體形式快速釋出。和錠劑組合物不同的是，要讓活性成分變成可吸收之狀態，並不需要膠囊完全崩解。同時，相較之下不可溶之活性成分可散布在液體載劑中以提供較快速之吸收，如疏水性藥物在親水性溶劑中之溶液；在消化作用中，膠囊會在胃中破裂，而疏水性藥物可散布於胃液。

但膠囊在崩解的過程中有遲緩現象是常見問題，研究認為膠囊崩解遲緩主要是由於明膠產生交聯反應所致。由於明膠分子中氨基酸易發生氧化而形成醛基，形成的醛基可以與周圍氨基酸發生交聯反應，從而形成分子內/間相互聯結的三維網狀結構，導致明膠分子量、結構穩定度增加、水溶性下降，造成膠囊的崩解遲緩。針對膠囊崩解的問題，主要解決方法有：1.加入抗氧化劑、2.調整膠囊配方及改變成分如水、增塑劑等比例、3.採用較不容易氧化的原料。

為解決前述膠囊不易崩解，而影響藥物於胃液中之生物利用率之缺點，發明人費心構想研發而得本發明內容。

為達前述之發明目的，本發明提供一正壓膠囊，係利用膠囊內部壓力為正壓之特性，經服用後加速膠囊於胃中破壞及崩解的速度， 進而加速填充物(如藥物)之釋放，以利填充物吸收，被生物體所利用。

其中，該膠囊可為密封膠囊。

其中，該膠囊內部壓力須為正壓，且大於一大氣壓。

其中，該膠囊內部含有氣體，該氣體可為氧氣、氦氣、氮氣、或二氧化碳或上述氣體之混和氣體。

其中，該膠囊原料可為明膠，即產生於動物性膠原蛋白之水解物。

其中，該膠囊原料可為羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)。

其中，該膠囊原料可進一步包括洋菜、澱粉、藻酸、瓜爾膠(guar gum)，以及藥學上可接受之遮光劑、可塑劑等添加劑。

其中，該明膠可為鹼處理明膠、酸處理明膠、或化學修飾(chemical modification)明膠等。

其中，該可塑劑係可選自以下所組成之群組：甘油、山梨糖醇、麥芽糖、葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇。

其中，該遮光劑係可選自以下所組成之群組：焦糖、氧化鈦、氧化鐵。

其中，該膠囊之填充物可為液狀、懸浮狀、糊狀、粉末狀、顆粒狀等。

為達前述發明目的，本發明提供一正壓膠囊製造方法，係於正壓環境之下填充膠囊，再密封該膠囊，其中保留氣泡於膠囊內，該膠囊成品於一大氣壓環境之下即為正壓膠囊。

為達前述發明目的，本發明提供另一正壓膠囊製造方法， 係於低溫環境填充，上述低溫環境係低於25℃，再密封該膠囊，其中保留一氣泡於膠囊內，該膠囊成品於常溫環境之下即為正壓膠囊。

1:膠囊囊體

2:膠囊內含正壓氣體或氣泡

3:膠囊囊體接合線

4:膠囊囊體接合區

5:膠囊內部填充物

第1圖係本發明之正壓膠囊示意圖。

第2圖係本發明之正壓膠囊另一示意圖。

第3A圖係本發明之正壓膠囊經服用後於胃中尚未消化時之示意圖。

第3B圖係本發明之正壓膠囊經服用後於胃中消化中之示意圖。

本說明書中所述之所有技術性及科學術語，除非另外有所定義，皆為該所屬領域具有通常技藝者可共同瞭解的意義。本發明係以下面的實施例予以示範闡明，但本發明不受下述實施例所限制。本發明所用之材料皆市售易於取得，下列僅為示例可取得之管道。

本發明之目的係提供一正壓膠囊的製造方法，該方法包括下列步驟：步驟1，將填充膠囊之環境置於正壓環境或低溫環境；步驟2，將填充物填充置膠囊內，且保留內部具有氣泡之空間；步驟3，密封膠囊囊體，使其表面無任何開口，避免氣體外洩。

關於前述之正壓環境，係指大於一大氣壓之環境，而一大氣壓即等同於國際單位制1atm、1013hPa、或76cm-Hg。

關於前述之氣泡，該氣泡以不影響投藥劑量為原則，並無 需特別限定氣泡大小；該氣體可為不影響填充物之氣體。

關於前述之低溫環境，係低於25℃。

關於前述之正壓膠囊，其形狀可為球型、橢圓型、長橢圓型、試管型、角型等；其尺寸雖無特別限定，即可將填充物量調整至約1毫克至10克的範圍即可。

本發明之膠囊原料係為一種即使乾燥後，仍具有可逆性凝膠(reversible gelling)之性質的物質。該物質，例如由HPMC、明膠、洋菜、澱粉、藻酸、瓜爾膠(guar gum)等膠內物質所形成，係以包含有明膠或HPMC、與可塑劑者來做為膠囊之原料較佳。此外，膠囊原料係可因應需要而包含有遮光劑等添加劑。

關於前述明膠，係可使用由牛、豬等動物所獲取、將膠原蛋白經水解萃取出，而得之明膠。並且，作為具有前述之可逆性凝膠性質的明膠，係包括鹼處理、酸處理、或化學修飾(chemical modification)明膠等。酸處理明膠係為水解劑使用鹽酸或硫酸等酸者；鹼處理明膠係為水解劑使用石灰等鹼類；化學修飾明膠係為將明膠之胺基與琥珀酸(succinic acid)或鄰苯二甲酸(phthalic acid)等有機酸反應所得者。

關於前述可塑劑，可包含但不受限於甘油、山梨糖醇、麥芽糖、葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇等。

關於前述遮光劑，可包含但不受限於焦糖、氧化鈦、氧化鐵等。

本發明適用膠囊填充物之型態不限定，可為液狀、懸浮狀、糊狀、粉末狀、顆粒狀等。

本發明之硬膠囊之厚度僅需可發揮膠囊之機能即可，並無特別限制，但以0.01-5毫米(mm)厚度為佳，較佳厚度為0.05-1mm。

本發明之膠囊可用於醫藥品、準醫藥品、食品、化妝品等用途，可依照填充物之組成而定。

關於前述填充物可為醫藥品、準醫藥品，充填於本發明之膠囊之藥效成分若為不損及膠囊機能者即可，無特殊限定。藥品類包括但不限於以下列舉之維生素類、解熱劑、鎮痛劑、消炎劑、抗潰瘍劑、強心劑、抗凝固劑、止血劑、抗骨質再吸收劑、抑制血管新生劑、抗鬱劑、抗腫瘤劑、鎮咳止痰劑、筋遲緩劑、抗癲癇劑、抗過敏劑、心律不整治療劑、血管擴張劑、降壓利尿劑、糖尿病治療劑、抗結核劑、荷爾蒙製劑、止痛劑、抗細菌劑、抗真菌劑及抗病毒劑等，但並非限定於前述之藥理作用群，包含所有對水相對溶解性較差之藥效成分均為本發明硬膠囊之對象。宜為難溶解性之活性物質。

茲配合第1圖、第2圖之正壓膠囊示意圖將本發明較佳之實施例詳細說明如下：

實施例一

本發明所提供之正壓膠囊製造方法係包含下列步驟：步驟1：將填充膠囊環境置於正壓條件之下，該正壓條件需大於1大氣壓；步驟2：於正壓環境之下，將填充物(5)填充於膠囊內部；步驟3：密封膠囊囊體(1)，使其表面無任何開口，避免氣體外洩，但於其中保留氣泡(2)； 步驟4：將膠囊成品返還正常環境即一大氣壓之下，膠囊內部即可大於一大氣壓，而成為正壓膠囊。

前述該正壓膠囊，於密封膠囊囊體(1)之前或是同時，可另注入氣體，使其中氣室為注入之氣體(2)，再將其密封。

該正壓膠囊，經服用者服用之後，進入胃部消化時，當膠囊崩解至一定程度時，其中正壓足以突破膠囊形成破口時，即可達到釋放填充物(5)之目的(第3A圖、第3B圖)。

實施例二

本發明所提供之正壓膠囊製造方法係包含下列步驟：步驟1：將填充膠囊環境置於低溫條件之下，該低溫條件需低於25℃；步驟2：於低溫環境之下，將填充物(5)填充於膠囊內部；步驟3：密封膠囊囊體(1)，使其表面無任何開口，避免氣體外洩，但於其中保留氣泡(2)；步驟4：將膠囊成品返還正常環境即室溫之下，膠囊內部即可大於一大氣壓，而成為正壓膠囊。

前述該正壓膠囊，於密封膠囊囊體(1)時，可另注入氣體，使其中氣室為注入之氣體(2)，再將其密封。

該正壓膠囊，經服用者服用之後，進入胃部消化時，膠囊內壓力因體溫而進一步增壓，當膠囊崩解至一定程度時，其中正壓足以突破膠囊形成破口時，即可達到釋放填充物(5)之目的(第3A圖、第3B圖)。

本膠囊係為密封之膠囊，該膠囊須為密合囊體(1)，膠囊密 合之接合方式可為第1圖所示之膠囊囊體接合線(3)或第2圖所示之膠囊囊體接合區(4)，該接合區係囊體一部份融解之後形成密合區域，但本案實施不受限於接合成為密封膠囊之方式，示意圖之目的僅為說明本發明之正壓膠囊須為密合之膠囊。

上列詳細說明係針對本發明之可行實施例之具體說明，惟該實施例並非用以限制本發明之專利範圍，凡未脫離本發明技藝精神所為之等效實施或變更，均應包含於本案之專利範圍中。

上述多項功效，實屬充分符合新穎性及進步性之法定發明專利要件，爰依法提出申請，懇請 貴局核准本件發明專利申請案，以勵發明。

1:膠囊囊體

2:膠囊內含正壓氣體或氣泡

3:膠囊囊體接合線

5:膠囊內部填充之填充物

Claims (8)

1. 一種正壓膠囊，包括：一本體，係為中空狀；一填充物，係填充於該本體內；及一氣泡，係設置於該本體內，且該氣泡之氣壓大於一大氣壓；其中該正壓膠囊之外殼厚度為0.05-1mm；其中該氣泡之氣體可為氦氣、氮氣、二氧化碳或與該填充物不產生反應之氣體。
2. 如申請專利範圍第1項之正壓膠囊，該膠囊可為球型、橢圓型、長橢圓型、試管型、或角型。
3. 如申請專利範圍第1項之正壓膠囊，該膠囊之原料為明膠或羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose、HPMC)。
4. 如申請專利範圍第1項之正壓膠囊，該膠囊之原料可進一步包括洋菜、澱粉、藻酸、瓜爾膠，以及藥學上可接受之可塑劑或遮光劑。
5. 如申請專利範圍第3項之正壓膠囊，該明膠可為鹼處理明膠、酸處理明膠、或化學修飾明膠。
6. 如申請專利範圍第4項之正壓膠囊，該可塑劑係可選自以下所組成之群組：甘油、山梨糖醇、麥芽糖、葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、丙二醇及聚乙二醇。
7. 如申請專利範圍第4項之正壓膠囊，該遮光劑係可選自以下所組成之群組：焦糖、氧化鈦及氧化鐵。
8. 如申請專利範圍第1項之正壓膠囊，該膠囊之填充物可為液狀、懸浮 狀、糊狀、粉末狀或顆粒狀型態之醫藥組合物或保健食品。

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