CN102164586B - 口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明的口服制剂，具有含有在肠内释放出的药物的肠内药物含有层、在肠内药物含有层的两面上，直接或经由任意的层分别设置的至少一部分在肠内崩解的肠内崩解控制层、以及在各肠内崩解控制层上，直接或经由任意的层设置的通过吸收水分而溶胀形成凝胶的凝胶形成层。肠内崩解控制层含有通过与肠内体液接触而溶解的肠溶性材料。本发明的口服制剂容易吞咽，能够在生体的靶子部位(特别是在肠内)释放出药物。

Description

口服制剂

技术领域

本发明涉及口服制剂。

背景技术

作为含有药物经由口部服用的口服制剂，有例如固体形状的固态制剂、果冻状(凝胶状)的半固态制剂等。固态制剂(例如片剂、胶囊剂等)一般难以以其原状服用，通常必须与大量的水一起服用。特别是对于老人或者幼儿来说，服用固态制剂经常是很困难的。而且会有误使固态制剂堵塞气管或者附着在食道上的危险性。

另外，由于半固态制剂是果冻状，所以很容易咽下。因此即使是老人或者幼儿也可以容易地服用半固态的制剂。但是，由于半固态制剂含有大量的水分，所以在半固态制剂中所含的药物具有容易分解和变质的缺点。此外，在制造和保存半固态制剂时，由于有必要防止其被杂菌侵入，所以对其处置就十分繁杂。因此这样的缺点妨碍了半固态制剂在市场上普及。

因此，近年来一直在研发薄片状(薄膜状)的薄膜制剂(例如专利文献1)。薄膜制剂在口腔内会溶解于唾液或者吸水而成为凝胶状，所以薄膜制剂比较容易咽下。而在薄膜制剂中无须含有水分，所以在制造和保存薄膜制剂时，对其的处置是很容易的。

但是，因为薄膜制剂呈比较薄的薄片状，在薄膜制剂中所含的药物容易被唾液等体液带出。因此，在使用这种薄膜制剂的情况下，在体内的靶器官(例如肠、胃)中释放药物，使药物在这些器官中被吸收就存在困难。而在薄膜制剂中所含的药物随唾液而流到口腔中的情况下，由于药物本身所具有的味道(例如苦味、涩味)、由药物造成口腔的感觉(麻木感)、药物的气味等有时会而使服用者感到不快。因此，会有难以遵守服药规则的问题。

而在希望由肠道吸收可被胃酸分解的药物的情况下，为了防止这样的药物被胃酸分解而不能发挥药效，而采取将这样的药物制成片剂之后，用肠溶性材料涂布成为肠溶剂，或者将这样药物的颗粒剂装在肠溶胶囊中等手段。但是，这样的肠溶剂等在没有水时也难以咽下。

专利文献1：特开平11-116469号公报

发明内容

本发明要解决的课题

本发明的目的是提供容易吞咽，而且能够在体内的靶子部位(特别是在肠内)释放出药物的口服制剂。

用于解决该课题的手段

通过如下(1)～(12)的本发明而实现了此目的。

(1)口服制剂，其特征在于该制剂具有：

含有在肠内释放出的药物的肠内药物含有层、

在上述肠内药物含有层的两面上，直接或经由任意的层分别设置的，至少一部分在肠内崩解的肠内崩解控制层、

在上述各肠内崩解控制层的表面侧，直接或经由任意的层设置的，通过吸收水分而溶胀形成凝胶的凝胶形成层；

上述肠内崩解控制层是由含有通过与上述肠内体液接触而溶解的肠溶性材料的材料构成的。

(2)如上述(1)中所述的口服制剂，其中上述肠内药物含有层被上述肠内崩解控制层完全覆盖。

(3)如上述(1)或(2)中所述的口服制剂，其中上述肠溶性材料含有肠溶性高分子。

(4)如上述(3)中所述的口服制剂，其中上述肠溶性高分子是肠溶性丙烯酸类共聚物或纤维素衍生物。

(5)如上述(1)至(4)中任意一项中所述的口服制剂，其中上述凝胶形成层含有阴离子型高分子。

(6)如上述(1)至(5)中任意一项中所述的口服制剂，其中上述凝胶形成层含有可促进上述凝胶形成层吸收上述水分的吸水促进剂。

(7)如上述(6)中所述的口服制剂，其中在配制上述吸水促进剂的5重量％水溶液时，上述水溶液在37℃的粘度为0.3～5.0mPa·s。

(8)如上述(1)至(7)中任意一项中所述的口服制剂，其中上述肠内崩解控制层含有与上述肠内药物含有层中所含的药物不同的药物。

(9)如上述(1)至(8)中任意一项中所述的口服制剂，其中在至少一层上述肠内崩解控制层和上述凝胶形成层之间设有胃内崩解控制层，

上述胃内崩解控制层由含有通过与胃液接触而溶解的胃溶性材料的材料构成。

(10)如上述(9)中所述的口服制剂，其中在上述肠内崩解控制层与上述胃内崩解控制层之间设有含有在胃内释放的药物的胃内药物含有层。

(11)如上述(1)至(10)中任意一项中所述的口服制剂，其中上述口服制剂具有附着防止层作为构成其表面的表面层，上述附着防止层可防止口服制剂由于溶解于水而附着在口腔的内壁上。

(12)如上述(1)至(11)中任意一项中所述的口服制剂，其中在上述凝胶形成层的表面上设有多个凸出部分。

发明的效果

按照本发明，可提供容易吞咽，而且能够在体内的靶子部位(特别是在肠内)释放出药物的口服制剂。

附图说明

图1是表示本发明口服制剂的第1具体实施方式的断面图；

图2是表示本发明口服制剂的第2具体实施方式的断面图；

图3是表示本发明口服制剂的第3具体实施方式的断面图；

图4是表示本发明口服制剂的第4具体实施方式的断面图；

图5是表示本发明口服制剂的第5具体实施方式的断面图；

符号的说明

1a、1b、1c、1d、1e    .....口服制剂

11、11a               .....肠内药物含有层

12a、12b、12c、12d    .....肠内崩解控制层

13a、13b、13c、13d、13e、13f  .....凝胶形成层

131                           .....凸出部分

14a、14b                      .....附着防止层

15a、15b、15c、15d、15e、15f  .....胃内崩解控制层

16a、16b、16c                 .....胃内药物含有层

具体实施方式

下面基于适当的具体实施方式详细说明本发明。

本发明的口服制剂可以是任何形状的制剂，但以下说明的是呈薄膜状的薄膜状制剂(薄片状制剂)。

以下基于附图说明本发明的具体实施方式。

[第一具体实施方式]

首先说明本发明的口服制剂的第一具体实施方式。

图1是涉及第一具体实施方式的口服制剂的断面图。在以下的说明中，在说明位置关系时，以图1中的上方作为“上”，而以图1中的下方作为“下”。

如在图1中所示，将口服制剂1a构成为具有含有药物的肠内药物含有层11、层压在肠内药物含有层11上面的肠内崩解控制层12a、层压在肠内药物含有层11下面的肠内崩解控制层12b、设置在肠内崩解控制层12a上面的凝胶形成层13a以及设置在肠内崩解控制层12b下面的凝胶形成层13b的层压体。而肠内药物含有层11完全被肠内崩解控制层12a、12b覆盖。

口服制剂1a是其整体形状呈薄膜状的薄膜状制剂(薄片状制剂)。由于口服制剂1a是薄膜状制剂，所以能够降低薄膜状制剂中的水分含量。与含有大量水分的果冻状制剂相比，能够提高在肠内药物含有层11中所含药物(特别是容易水解的药物)的稳定性。除了容易处置薄膜状制剂以外，还能够力图降低薄膜状制剂的包装成本。

口服制剂1a的凝胶形成层13a和13b，在患者的口腔内被唾液等水分溶胀而凝胶化。由此，口服制剂1a，变化为具有患者容易服用的大小、形状、弹性、粘度的口服制剂。从而患者就能够容易地服用口服制剂1a。降低在服用口服制剂1a时，该口服制剂1a堵塞患者气管的危险性。从而即使在患者为老人或幼儿的情况下，也能够安全地服用口服制剂1a。

口服制剂1a分别在凝胶形成层13a、13b和肠内药物含有层11之间具有肠内崩解控制层12a、12b。本发明的特征就在于此口服制剂1a具有此肠内崩解控制层12a、12b。肠内崩解控制层12a、12b含有通过与肠内体液接触而溶解的肠溶性材料。因此，肠内崩解控制层12a、12b可在肠内通过与肠内体液接触而崩解。结果肠内药物含有层11在肠内可与体液接触而溶解，向肠内释放出在肠内药物含有层11中所含的药物。

如在图1中所示，本发明的口服制剂1a的结构优选具有设置在凝胶形成层13a上面的附着防止层14a和设置在凝胶形成层13b下面的附着防止层14b，以其作为口服制剂1a的表面层。附着防止层14a、14b具有防止由于口腔内的唾液等的水分致使口服制剂1a过快溶解而使其附着在口腔的内壁上的功能。

因此，口服制剂1a的吞咽性能优异，而且能够在肠内释放出药物。

下面详细说明构成口服制剂1a的各层。

<肠内药物含有层>

肠内药物含有层11是含有应该向体内的靶子部位投入的药物的层。

在肠内药物含有层11中所含的药物，是应该向患者等体内靶子部位给药的药物，只要是能够口服的药物，就没有特别的限定。作为能够口服的药物，可以举出例如作用于中枢神经的药物，比如异戊巴比妥、艾司唑仑、三唑仑、硝基安定、戊基巴比妥等催眠药；盐酸阿米替林、盐酸丙咪嗪、噁唑仑、利眠宁、氯丙嗪、安定、舒必利、氟哌啶醇等精神向药物；安坦、左旋多巴等抗帕金森氏症药物；阿司匹林、异丙基安替比林、消炎痛、二氯苯胺苯乙酸钠、扑湿痛、链激酶、链道酶、舍雷肽酶、链霉蛋白酶等镇痛药和消炎药；ATP、长春西汀等中枢神经代谢赋活药；作为作用于呼吸器官的药物，比如羧甲半胱氨酸、盐酸溴已新等祛痰药；盐酸氮(艹卓)斯汀、奥沙米特、茶碱、硫酸特布他林、曲尼司特、盐酸异丙喹喘宁、富马酸甲哌噻庚酮等抗喘药；作为作用于循环系统的药物，比如氨茶碱、毛地黄毒苷、异羟基毛地黄毒苷等强心药；阿吗灵、达舒平、盐酸普鲁卡因胺、盐酸慢心利等抗心律不齐药；亚硝酸戊酯、盐酸心得舒、硝酸异山梨酯、尼可地尔、安蒙痛、潘生丁、盐酸克冠(艹卓)、盐酸硫氮(艹卓)酮、硝酸甘油、硝苯地平、盐酸戊脉安等抗心绞痛药；血管舒缓素等末梢血管扩张药；氨酰心安、巯甲丙脯酸、盐酸氯压定、酒石酸美托洛尔、安体舒通、氨苯蝶啶、三氯噻嗪、尼卡地平、盐酸肼酞嗪、氢氯噻嗪、盐酸哌唑嗪、速尿、盐酸心得安、马来酸依那普利、甲基多巴、盐酸拉贝洛尔、利血平等抗高血压药物；安妥明、葡聚糖硫酸酯、烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯等抗动脉硬化药物；作为血液和造血作用药物，比如卡巴克洛磺酸钠、止血环酸等止血药；盐酸噻氯匹定、华法林钾等抗血栓药；硫酸铁等贫血治疗药；作为作用于消化器官的药物，比如甘菊蓝(アズレン)、尿囊素铝、西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、替普瑞酮、瑞巴派特等抗溃疡药；多潘立酮、灭吐灵等止吐药；番泻叶苷等泻药、消化酶制剂；甘草酸、肝脏提取物制剂等肝病治疗药；作为作用于代谢性疾病的药物，比如优降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等抗糖尿病药物；别嘌呤醇、秋水仙碱等抗痛风药；作为眼科领域的药物，比如乙酰唑胺；作为耳鼻喉科领域的药物，比如盐酸地芬尼多、甲磺酸倍他司汀等抗眩晕药；作为化疗和抗生物药物，比如异烟肼、盐酸乙胺丁醇、氧氟沙星、硬脂酸红霉素、头孢克洛、芦氟沙星、磷霉素钙、盐酸米诺环素、利福平、罗他霉素等；作为抗恶性肿瘤药物，比如环磷酰胺、喃氟啶等；作为免疫抑制药，比如硫唑嘌呤等；作为激素类和内分泌治疗药，比如黄体激素、唾液腺激素、他巴唑、强的松龙、倍他米松、碘塞罗宁、左旋甲状腺素等；作为生体内活性物质(自体有效物)，比如盐酸苯海拉明、富马酸氯马斯汀、D-马来酸氯苯那敏等抗组织胺药；阿法骨化醇、腺苷钴胺、烟酸生育酚酯、甲钴胺(メコパラミン)等维生素。根据对疾病治疗或预防的目的不同，可以使用这些药物中的一种或者两种以上组合使用。

特别是，在本发明中，口服制剂1a可在肠内释放出药物。因此，作为在肠内药物含有层11中所含的药物，优选使用通过肠道吸收而显现出效果的药物。

在肠内药物含有层11中也可含有给药量从微量到大量的各种药物。在此，所谓给药量为微量，意味着每次给药量在1mg以下，而所谓给药量为大量，则意味着每次给药量在300mg以上。

在肠内药物含有层11中药物的含量没有特别的限定，可根据药物的种类和肠内药物含有层11的体积适当的调节，但优选为0.01～70重量％，更优选为0.01～40重量％，特别优选为0.01～35重量％。如此使口服制剂1a的物理强度优异，同时能够在口服制剂1a中含有足够量的药物。

即使在口服制剂1a在肠内药物含有层11中含有如上所述比较多量药物的情况下，或者在含有大量对容易降低肠内药物含有层11物理强度的水分呈不溶性的药物情况下，都具有足够的物理强度。这可认为是由于口服制剂1a在肠内药物含有层11的上面具有肠内崩解控制层12a，在其下面具有肠内崩解控制层12b，这样的肠内崩解控制层12a、12b赋予了口服制剂1a以足够的物理强度。

肠内药物含有层11也可含有主剂(肠内药物含有层用主剂)。主剂(肠内药物含有层用主剂)的功能是将应该向体内靶子部位给药的药物，以所需的状态保持在肠内药物含有层11中，并调节肠内药物含有层11的形状、物理强度等。作为可在肠内药物含有层11中使用的主剂，没有特别的限定，但可以举出例如结晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素等纤维素及其衍生物或其可药用盐(例如钠盐)、α-淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、糊精、葡聚糖等淀粉及其衍生物、白糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、普鲁兰多糖、黄原胶、环糊精、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇等糖类、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-(甲基)丙烯酸共聚物、(甲基)丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、(甲基)丙烯酸乙酯-(甲基)丙烯酸三甲基氯化铵共聚物、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯-(甲基)丙烯酸氯甲酯共聚物、(甲基)丙烯酸-丙烯酸氯乙酯共聚物等丙烯酸衍生物、虫胶、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、阿拉伯树胶、黄蓍胶等天然胶类、壳多糖、脱乙酰壳多糖等聚葡糖胺类、明胶、酪蛋白、大豆蛋白等蛋白质、氧化钛、磷酸氢钙、碳酸钙、滑石粉、硬脂酸盐、偏硅铝酸镁、硅酸镁、硅酸酐等。根据在肠内药物含有层11中所含主剂目的不同，也可以将这些当中的一种或两种以上组合使用。

在肠内药物含有层11中主剂的含量没有特别的限定，但优选为30～99.9重量％，更优选为60～99.9重量％，还更优选为65～99.9重量％。如此，在肠内药物含有层11中含有足够量药物的同时，也特别能够使肠内药物含有层11的物理强度足够大。

肠内药物含有层11的厚度，可在能够口服该口服制剂1a的范围内适当调节。肠内药物含有层11的厚度没有特别的限定，但优选为例如0.5～5000μm，更优选为10～3000μm，特别优选为50～1000μm。如此，可使肠内药物含有层11，在肠内药物含有层11各部位的药物含量和厚度的偏差特别小。可使作为口服制剂1a整体的柔软性足够大，使口服制剂1a特别容易服用。

<肠内崩解控制层>

肠内崩解控制层12a，设在肠内药物含有层11和凝胶形成层13a之间。而肠内崩解控制层12b，则设在肠内药物含有层11和凝胶形成层13b之间。

肠内崩解控制层12a和肠内崩解控制层12b彼此互相连接覆盖着肠内药物含有层11。因此，肠内药物含有层11，其周围被肠内崩解控制层12a、12b覆盖。由此，可防止肠内药物含有层11与体液意外地接触使其中所含药物意外溶出、变质。

肠内崩解控制层12a、12b，是能够通过在肠内与肠内的体液接触而崩解或溶解的层。由此，在肠内当肠内崩解控制层12a和肠内崩解控制层12b崩解时，肠内药物含有层11就能够与体液接触而溶解。结果将药物释放到肠内。

口服制剂1a的肠内崩解控制层12a和12b，还有防止肠内药物含有层11与唾液、胃液等体液接触的功能。从而防止在肠内药物含有层11中所含的药物在口腔内溶解，可遮盖药物的味道(例如苦味、涩味)、由药物给口腔的感觉(麻木感)和药物的气味等。还能够防止药物在胃中意外释放。

下面，对于肠内崩解控制层12a和肠内崩解控制层12b，由于其构成是一样的，所以只代表性地说明肠内崩解控制层12a。

肠内崩解控制层12a含有通过与肠内的体液接触而溶解的肠溶性材料。由此，肠内崩解控制层12a能够适当地在肠内崩解。由于含有这样的肠溶性材料，肠内崩解控制层12a将通过与肠内的体液接触而崩解或溶解。

作为肠溶性材料，可以使用例如与在日本药典第15次修订的条件下“几乎不溶于”水的材料相当，而且可溶于碱性溶液的材料。更具体地说，作为肠溶性材料，可以使用例如肠溶性高分子等。肠溶性高分子，是在储存口服制剂1a时，赋予保持肠内崩解控制层12a形状，而在肠内，通过与体液适当接触而能够溶解的成分。

作为可以在肠内崩解控制层12a中使用的肠溶性高分子，没有特别的限定，但可以举出例如肠溶性纤维素衍生物、肠溶性丙烯酸类共聚物、肠溶性马来酸类共聚物、肠溶性聚乙烯基衍生物、虫胶等。可以将这些化合物中的一种或两种以上组合使用。

作为这样的肠溶性纤维素衍生物的具体例子，可以举出琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、马来酸醋酸羟丙基甲基酯(ヒドロキシプロピルメチルアセテ一トマレエ一ト)、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素(セルロ一スアセテ一トトリメリテ一ト)、马来酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸苯甲酸纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟乙基纤维素、羟甲基纤维素邻苯二甲酸乙酯(ヒドロキシメチルセルロ一スエチルフタレ一ト)、醋酸邻苯二甲酸纤维素等。

作为肠溶性丙烯酸类共聚物，可以举出甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物等。

作为肠溶性马来酸类共聚物，可以举出醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸酯共聚物、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、乙烯-马来酸酐共聚物、丁基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、丙烯腈-丙烯酸甲酯-马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-马来酸酐共聚物等。

作为肠溶性聚乙烯基衍生物，可以举出聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯醇邻苯二甲酸酯等。

在上述化合物中，肠溶性材料优选是肠溶性丙烯酸类共聚物或肠溶性纤维素衍生物。由此在适当地防止肠内崩解控制层12a在口腔或胃内崩解的同时，还能够使肠内崩解控制层12a在肠内通过与体液接触而迅速溶解。在上述化合物中，作为肠溶性材料无论在使用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素中任何一种的情况下，都能够更明显地得到如上所述的效果。

肠溶性高分子的重均分子量没有特别的限定，但优选为5000～500000，更优选为10000～300000。如此，能够使肠内崩解控制层12a的形状稳定。还能够使肠内崩解控制层12a在肠内与体液接触而更加迅速地溶解。也能够使其与肠内崩解控制层12a相邻的层(肠内药物含有层11、凝胶形成层13a)的密合性更加优异。

肠溶性材料在肠内崩解控制层12a中的含量，优选为60～99重量％，更优选为75～95重量％。如此，在适当地防止肠内崩解控制层12a在口腔或胃内崩解的同时，还能够使肠内崩解控制层12a能够在肠内通过与体液接触而更加迅速地溶解。

肠内崩解控制层12a优选含有一定量的增塑剂。由此在防止肠内崩解控制层12a龟裂的同时，还能够提高与凝胶形成层13a和与肠内药物含有层11的密合性。在吞咽口服制剂1a时，能够可靠地防止在凝胶形成层13a与肠内崩解控制层12a之间或者在肠内药物含有层11与肠内崩解控制层12a之间发生剥离。

作为可以用作肠内崩解控制层12a的增塑剂的材料没有特别的限定，可以举出例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、月桂酸等，可以使用其中的一种或者两种以上组合使用。

在肠内崩解控制层12a中含有增塑剂的情况下，其含量优选为肠内崩解控制层12a的1～40重量％，特别优选为其5～25重量％。

肠内崩解控制层12a还可以含有如上所述肠溶性材料以外的主剂(肠内崩解控制层用主剂)。

作为可作为肠内崩解控制层12a的主剂使用的材料，没有特别的限定，可以举出例如α-淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、糊精、葡聚糖等淀粉及其衍生物、白糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、普鲁兰多糖、黄原胶、环糊精、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇等糖类、虫胶、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、阿拉伯树胶、黄蓍胶等天然胶类、壳多糖、脱乙酰壳多糖等聚葡糖胺类、明胶、酪蛋白、大豆蛋白等蛋白质、氧化钛、磷酸氢钙、碳酸钙、滑石粉、硬脂酸盐、偏硅铝酸镁、硅酸镁、硅酸酐等，根据目的的不同可以使用其中的一种或者两种以上组合使用。

在肠内崩解控制层12a中含有主剂的情况下，其含量优选为1～25重量％。

肠内崩解控制层12a也可以含有与肠内药物含有层11中所含药物不同的药物。由于采用了肠内崩解控制层12a与肠内药物含有层11中所含药物不同，所以口服制剂1a就能够在不同的时间或者在不同的部位释放出不同的药物。

肠内崩解控制层12a也可以含有如上所述材料以外的成分。例如肠内崩解控制层12a可以含有羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯等防腐剂、食用色淀颜料着色剂等着色剂、甜味料等掩蔽剂等。它们的含量只要在肠内崩解控制层12a的5重量％以下即可。

肠内崩解控制层12a优选在肠道以外的体腔中难以崩解。更具体地说，肠内崩解控制层12a优选在口腔、胃内都难以崩解。由此，就能够可靠地防止由于肠内崩解控制层12a在肠道以外的体腔中崩解而将肠内药物含有层11中的药物释放到体腔内。结果，口服制剂1a就能够更可靠地将药物释放到肠道内。

更具体地说，肠内崩解控制层12a优选对37℃的人工唾液(在精制水中添加NaCl：0.08重量％；KCl：0.12重量％；MgCl₂：0.01重量％；CaCl₂：0.01重量％；K₂HPO₄：0.03重量％；CMC-Na：0.10重量％形成的液体)在3分钟以内不会崩解，更优选在5分钟内不会崩解，特别优选在10分钟以内不会崩解。

更具体地说，肠内崩解控制层12a，对于在日本药典中规定的崩解测试法的37℃的第一测试溶液(pH值：1.2)，必须在120分钟以内的时间内不会崩解。

更具体地说，肠内崩解控制层12a，对于在日本药典中规定的崩解测试法的37℃的第二测试溶液(pH值：6.8)，优选在20分钟以内崩解，更优选在10分钟以内崩解，特别优选在3分钟以内崩解。

由于肠内崩解控制层12a具有如上所述的性质，所以可靠地防止了在口腔内和在胃内由于唾液和胃液而使肠内崩解控制层12a崩解。因此，就可靠地防止肠内药物含有层11中所含的药物在口腔内和在胃内溶解而释放出。而在肠内，肠内崩解控制层12a适当地崩解，适当地将肠内药物含有层11中的药物释放到肠道中。

肠内崩解控制层12a的厚度没有特别的限定，可根据药物在肠内释放的部位而适当调节，但优选为1～200μm，更优选为5～100μm。如此，口服制剂1a就能够更可靠地将药物释放到肠道中。

<凝胶形成层>

凝胶形成层13a设置在肠内崩解控制层12a的上面。而凝胶形成层13b则设置在肠内崩解控制层12b的下面。

由于凝胶形成层13a和凝胶形成层13b的结构大体是一样的，所以下面代表性地说明凝胶形成层13a。

凝胶形成层13a是能够通过吸收水分而溶胀形成凝胶的层。如此，凝胶形成层13a迅速地吸收存在于在口腔内的唾液中的水分而形成凝胶，所以在口腔内迅速地赋予口服制剂1a柔软性，使口服制剂1a变得容易咽下。

凝胶形成层13a含有通过吸收水分而溶胀形成凝胶的凝胶形成剂。由于含有这样的凝胶形成剂，所以凝胶形成层13a能够容易而迅速地吸收存在于凝胶形成层13a周围的水分而形成凝胶。而凝胶形成剂能够调节与肠内崩解控制层12a接触的水分的量、性质(pH值等)，使肠内崩解控制层12a可靠地在靶子体腔内的部位崩解。

作为凝胶形成剂没有特别的限定，但可以举出例如阴离子型高分子、淀粉及其衍生物、琼脂、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、葡聚糖等。可以使用这些中的一种或两种以上组合使用。

其中，凝胶形成剂优选含有阴离子型高分子。所谓阴离子型高分子，是具有阴离子型基团的高分子或其盐。在上述阴离子型基团中，包括羧基、磺酸基、磷酸基等。上述阴离子型基团优选是羧基。这样的阴离子基团也可以含有被成盐阳离子中和形成的中和盐基。具体可以举出聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚衣康酸、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、海藻酸、肝素、透明质酸、角叉菜胶、果胶酸等含有羧基的高分子或其盐、聚苯乙烯磺酸、聚乙烯磺酸、聚乙烯基硫酸酯(ポリビニル硫酸)等含有磺酸基的高分子或其盐等。作为上述成盐阳离子，可以举出例如钠、钾、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨等。这些可以单独使用或者两种以上组合使用。

阴离子型高分子能够特别迅速地吸收水分，可快速形成凝胶。阴离子型高分子在形成凝胶之后是比较难以溶解的成分。因此，凝胶形成层13a，在口腔内更可靠地维持形成凝胶之后的形状。即使在阴离子型高分子中，在使用含有羧基的高分子的情况下，也更加显示出上述的效果。

在此情况下，阴离子型高分子，其0.2重量％水溶液在20℃下的粘度，优选为1500～50,000mPa·s。更优选为10,000～20,000mPa·s。如此，凝胶形成层13a能够特别迅速地吸收水分，快速形成凝胶。而凝胶形成层13a更加适当地维持形成凝胶之后的形状。

在使用阴离子型高分子作为凝胶形成剂的情况下，也可以使用交联剂对阴离子型高分子进行交联。由此，更加可靠地防止形成凝胶的凝胶形成层13a在口腔内溶解。

可根据被交联的分子种类不同由不同的交联剂进行交联。在使用阴离子型高分子作为凝胶形成剂的情况下，可以使用例如多价金属化合物作为使阴离子型高分子交联的交联剂。多价金属化合物按照如下方式使阴离子型高分子交联。在凝胶形成层13a中所含的凝胶形成剂，即阴离子型高分子，在患者的口腔中被唾液等的水分溶胀而凝胶化，此时多价金属化合物离解生成多价金属离子。然后，由此多价金属离子使在凝胶形成层13a中所含的阴离子型高分子交联。从而，即使在凝胶形成层13a中不预先含有充分交联的凝胶形成剂，在凝胶形成层13a中也会形成强度足够大的凝胶。另外，在胃内，多价金属离子从凝胶形成层13a中很容易被溶解到胃液中，凝胶形成层13a就能够适当地崩解。结果，从胃继续到肠内时，肠内崩解控制层12a就适当地与肠内的体液接触而变得容易崩解，将在肠内药物含有层11中所含的药物适当地释放到肠内。

作为多价金属化合物的具体例子没有特别的限定，但可以举出氯化钙、氯化镁、氯化铝、硫酸铝、钾明矾、氯化铁明矾、铵明矾、硫酸铁、氢氧化铝、硅酸铝、磷酸铝、柠檬酸铁、氧化镁、氧化钙、氧化锌、硫酸锌等。可以使用这些化合物中的一种或者两种以上组合使用。在这些化合物当中，当使用三价的金属化合物时，能够提高阴离子型高分子的交联度，使凝胶形成层13a的物理强度更加优异。能够可靠地防止阴离子型高分子在口腔内溶解。

凝胶形成剂在凝胶形成层13a中的含量，可根据凝胶形成剂的种类等进行适当的调节，但优选为5～90重量％，更优选为15～70重量％。如此，凝胶形成层13a在能够更加迅速地吸收水分的同时，在凝胶形成剂形成凝胶之后，还能够更加可靠地防止凝胶形成剂在口腔中溶解。

在凝胶形成层13a中含有交联剂的情况下，在凝胶形成层13a中交联剂的含量，优选为0.1～2.5重量％，更优选为0.5～1.2重量％。如此，能够更可靠地防止凝胶形成层13a在口腔中溶解，而且还能够更容易保持凝胶形成层13a在凝胶化以后的形状。而在如下所述制造口服制剂1a时，能够使作为凝胶形成层13a原料的涂布液的粘度变得比较低，能够以更高的效率形成凝胶形成层13a。

凝胶形成层13a还可以含有主剂(凝胶形成层用主剂)。主剂(凝胶形成层用主剂)是使凝胶形成层13a的形状稳定化的成分。这就是说，在凝胶形成剂吸水而溶胀前，主剂赋予凝胶形成层13a以适度的可挠性，由此能够防止口服制剂1a受到外力等而开裂破损。而在凝胶形成层13a吸收水分以后，主剂具有更加可靠地保持所形成凝胶形状的功能，具有防止凝胶由凝胶形成层13a急剧地脱落到口腔中的功能。

作为能够在凝胶形成层13a中使用的主剂没有特别的限定，但可以举出例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(ポリ酢酸ビニルフタレ一ト)、羟基烷基纤维素(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素)、烷基纤维素(例如甲基纤维素、乙基纤维素)、(甲基)丙烯酸酯等，可以使用这些化合物中的一种或者两种以上组合使用。

在凝胶形成层13a中含有主剂的情况下，凝胶形成层13a中主剂的含量优选为20～85重量％，更优选为30～80重量％。

凝胶形成层13a中所含的主剂优选是水溶性的，当主剂是水溶性时，水分容易浸入到凝胶形成层13a中。结果，在口腔中的凝胶形成层13a就迅速地被溶胀，由此能够迅速地形成凝胶。

作为水溶性的主剂，可以举出例如聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮；羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等羟基烷基纤维素；甲基纤维素等烷基纤维素等。

特别是在凝胶形成层13a中含有的主剂含有聚乙烯醇的情况下，聚乙烯醇能够抑制在肠内药物含有层11中所含的药物的味道、气味等释放到口腔中。这就是说，聚乙烯醇也能够具有作为如下所述掩蔽剂的功能。

凝胶形成层13a还可以含有能够促进凝胶形成层13a吸收水分的吸水促进剂。由于凝胶形成层13a含有吸水促进剂，使得凝胶形成层13a在口腔内吸水的速度十分快。因此使得口服制剂1a的吞咽特性特别优异。

作为吸水促进剂，可以使用例如在水中溶解性比较高的成分。由于在水中溶解性比较高的成分可溶解于水，能够向凝胶形成层13a中输送水，结果使得凝胶形成层13a能够迅速地吸收水分。

当配制吸水促进剂的5重量％水溶液时，其水溶液在37℃的粘度优选为0.3～5.0mPa·s，更优选为0.5～3.5mPa·s，特别优选为0.6～1.8mPa·s。作为吸水促进剂在水中溶解性的指标，可以使用例如溶解了吸水促进剂的水溶液的粘度。水溶液的粘度越低，可以认为吸水促进剂在水中的溶解性就越低。这就是说，通过使吸水促进剂5重量％水溶液的粘度在如上所述的范围内，适度提高吸水促进剂在口腔中在水中的溶解性，就能够适度提高凝胶形成层13a的吸水速度。能够可靠地防止吸水促进剂急剧地溶解而在唾液中扩散。

作为吸水促进剂没有特别的限定，但可以举出例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯(ステアリン酸ポリオキシル)、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油等二醇类、甘油、赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、肌醇、麦芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、蔗糖、果糖、白糖等糖类等，可以使用这些化合物当中的一种或者两种以上组合使用。

在如上所述的化合物中，吸水促进剂优选都含有甘油。甘油是在其促进凝胶形成层13a吸水的功能优异的同时，能够赋予凝胶形成层13a以柔软性的功能也优异的成分。因此，在将口服制剂1a给予患者之前，口服制剂1a具有适度的可挠性，就难以由于外力而断裂或破损。由于甘油具有上述功能，所以在向患者给予口服制剂1a以后的口腔中，凝胶形成层13a在维持形状的同时还变得更加柔软。因此，口服制剂1a就更容易吞咽。而由于甘油具有甜味，所以是能够抑制药物含有层11中所含药物的苦味、气味等在口腔中引起的不快感的成分。

在上述吸水促进剂中甘油的含量，优选为35～95重量％，更优选为40～90重量％。如此，能够使凝胶形成层13a的吸水速度变得更高。使口服制剂1a变得更加柔软，更容易吞咽。

吸水促进剂优选含有在25℃和1atm气氛下为固体状的化合物。吸水促进剂是比较容易溶解于水的成分，由于含有在此气氛下呈固体状的化合物，使得口服制剂1a在保存时能够防止口服制剂1a吸湿。由此就能够可靠地防止口服制剂1a在保存时变质、使凝胶形成层13a意外凝胶化。特别是在吸水促进剂中含有甘油的情况下，由此固体状化合物能够防止口服制剂1a在保存时甘油析出(渗出)。

作为这样的固体状化合物，可以举出如上所述的二醇类、甘油以外的糖类等。

在吸水促进剂含有糖类的情况下，得到了如下所述的效果。这就是说，糖类除了促进凝胶形成层13a吸水的功能特别优异的同时，由于其具有甜味，所以能够具有如下所述掩蔽剂的功能。而由于使患者在口腔内有糖类甜味的感觉，所以促进了唾液的分泌。结果使口服制剂1a具有特别优异的吞咽性能。由于糖类与甘油的化学结构近似，其亲和性极高。因此，在吸水促进剂含有糖类和甘油的情况下，使得在保存口服制剂1a时，糖类能够将甘油可靠地保持在凝胶形成层13a中，能够更加可靠地防止甘油从口服制剂1a中析出(渗出)。

在上述化合物中，在吸水促进剂含有二醇类的情况下，得到如下所述的效果。二醇类由于与水的亲和性优异的同时，其化学结构是链状的，所以是容易与二醇类分子自身或者在凝胶形成层13a中所含的二醇类以外的其他分子缠绕的成分。因此，凝胶形成层13a中的二醇类与其他分子缠绕起来，就保持了凝胶形成层13a的形状。因此，凝胶形成层13a可在保持其层的形状的同时还特别容易凝胶化。结果口服制剂1a的吞咽特性就特别优异。

在凝胶形成层13a中所述吸水促进剂的含量，优选为1～20重量％，更优选为3～17重量％。由此，在口腔中适当维持凝胶形成层13a的凝胶的形状的同时，还能够使凝胶形成层13a的吸水速度特别优异。

凝胶形成层13a也可以含有增塑剂。凝胶形成层13a通过含有增塑剂而被赋予适度的柔软性。作为增塑剂可以举出例如甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、月桂酸等。可以使用其中的一种或者两种以上组合使用。

凝胶形成层13a也可以含有掩蔽剂，其能够抑制在肠内药物含有层11中所含药物的味道、气味等引起的不快感觉。由于凝胶形成层13a含有掩蔽剂，而能够提高由凝胶形成层13a抑制由药物味道、气味引起的不快感觉的效果(即遮味效果)。作为掩蔽剂可以举出例如柠檬酸、酒石酸、富马酸等给予酸味的物质、糖精、甘草酸等甜味剂、薄荷醇、薄荷油、胡椒薄荷、绿薄荷等清凉味剂、天然或合成的香料等，可以使用其中的一种或者两种以上组合使用。作为上述吸水促进剂的糖类，具有甜味，所以可以发挥作为掩蔽剂的功能。

凝胶形成层13a还可以含有如上所述以外的成分。例如，凝胶形成层13a还可以含有羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯等防腐剂、食用色淀颜料着色剂等着色剂等。

凝胶形成层13a的厚度，可在口服制剂1a能够口服的范围内适当调节，优选为10～1000μm，更优选为15～500μm。

<附着防止层>

附着防止层14a，根据需要层压在凝胶形成层13a的上面，设为构成口服制剂1a表面的表面层。而附着防止层14b，则根据需要层压在凝胶形成层13b的下面，设为构成口服制剂1a表面的表面层。

附着防止层14a、14b，具有防止由于口腔内唾液等水分而使口服制剂1a迅速溶解而附着在口腔内壁上的作用。这就是说，在将口服制剂1a放入口腔内时，通过附着防止层14a、14b的表面部分被唾液迅速溶解，在附着防止层14a、14b与口腔内壁之间迅速地形成液体膜，使得口服制剂1a相对于内壁容易滑动。由此，就防止口服制剂1a与口腔内壁(特别是上颚)接触，就不容易附着在口腔内壁上。即使在一部分口服制剂1a附着在内壁上的情况下，口服制剂1a也容易被从内壁上剥离下来。由此，在能够防止口服制剂1a附着在口腔内壁上而引起不快的感觉，同时使口服制剂1a容易咽下。能够可靠地将在肠内药物含有层11中所含的药物运送到体内的靶子部位。

特别是，口服制剂1a具有凝胶形成层13a和凝胶形成层13b。因此，口服制剂1a在口腔中就很柔软。由此，即使在口服制剂1a有一部分附着在口腔内壁上的情况下，由于很小的力就可使口服制剂1a变形，可特别容易从内壁上剥离。

由于附着防止层14a和附着防止层14b的结构大体是一样的，所以下面代表性地说明附着防止层14a。

附着防止层14a主要由附着防止剂构成，该附着防止剂在口腔中能够迅速溶解于唾液等的水分中，在口服制剂1a的周围形成水溶液的膜。

如上所述的附着防止剂，优选由使该附着防止剂的5重量％水溶液在37℃的粘度在50mPa·s以下的成分构成，更优选由使该附着防止剂的5重量％水溶液在37℃的粘度在40mPa·s以下的成分构成。作为附着防止层14a对口腔内壁附着性的指标，可以使用溶解了构成附着防止层14a的成分(附着防止剂)的水溶液的粘度。这就是说，水溶液的粘度越低，构成附着防止层14a的成分越能够迅速地在口腔内溶解于水，越容易在口服制剂1a的周围形成低粘度水溶液的膜。

在附着防止层14a中，所谓主要由附着防止剂构成，表示在附着防止层14a中含有50重量％以上的附着防止剂。在附着防止层14a中，优选含有50重量％以上，更优选含有70重量％以上的附着防止剂。由此，就能够更显著地得到如上所述的效果。

作为附着防止剂，只要其如上所述的粘度特性，即附着防止剂的5重量％水溶液在37℃的粘度具有如上所述的值，就没有特别的限定，但可以举出例如羟基烷基纤维素、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、阿拉伯树胶、明胶等水溶性高分子材料、赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、肌醇、麦芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、蔗糖、果糖、白糖等糖类、丙二醇、甘油等，可以使用其中的一种或者两种以上组合使用。作为羟基烷基纤维素，可以举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等。

在上述附着防止剂中，附着防止层14a优选含有水溶性高分子材料作为附着防止剂。水溶性高分子材料，能够适当地溶解于水分中，同时在其化学结构中具有适当长度的分子链。因此，水溶性高分子材料本身的分子链能够互相缠绕。在附着防止层14a含有多种溶解性不同的水溶性高分子材料的情况下，水溶性高分子材料中溶解性不同的水溶性高分子的分子链能够彼此适度缠绕。从而在水溶性高分子材料从附着防止层14a中溶出时，水溶性高分子材料就能够更加可靠地以水溶液的状态侧重地分布在口服制剂1a的周围。由此可在更长的时间内可靠地防止口服制剂1a附着在口腔内壁上。如上所述的水溶性高分子材料也可以发挥作为附着防止层14a主剂的作用，可使很容易地制造口服制剂1a。在保存制造的口服制剂1a时，可使口服制剂1a的耐久性更为优异。特别是在上述水溶性高分子材料中使用聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素中的任何一种时，能够更显著地得到如上所述的效果。

上述水溶性高分子材料，其重均分子量优选为5000～150000，更优选为10000～100000。如此，水溶性高分子材料在水中的溶解性足够高。因此，在水溶性高分子材料溶解之后，能够使水溶性高分子材料以水溶液的状态更可靠地侧重地分布在口服制剂1a的周围。因此，在更长的时间内更可靠地防止口服制剂1a附着在口腔内壁上。

在上述附着防止剂中，附着防止层14a也可以含有糖类作为附着防止剂。糖类能够发挥遮盖药物的味道或气味的掩蔽剂的作用。而且糖类是在口腔内促进唾液分泌的成分。由于糖类在水中的溶解性特别优异，所以不仅有作为附着防止剂的功能，还有作为使凝胶形成层13a与水接触的媒介的功能。

附着防止层14a也可用含有如上所述以外的成分。例如，附着防止层14a也可用含有如上所述的增塑剂、掩蔽剂、防腐剂、着色剂等。

附着防止层14a，其单位面积的质量优选为3～20g/m²，更优选为5～18g/m²。如此，可使口服制剂1a(附着防止层14a)的厚度足够薄，而且在更长的时间内，能够在口服制剂1a的周围侧重地分布着由从附着防止层14a溶出的成分形成的水溶液。

如上所述的口服制剂1a，在例如第一具体实施方式的制造凝胶形成层工序之前，在保持基材上形成附着防止层，此后能够以与第一具体实施方式的口服制剂1a制造方法同样的方法来制造。附着防止层能够按照如下所述的方法形成。

首先，准备含有附着防止层构成材料的涂布液(附着防止层用涂布液)。

附着防止层用涂布液可以通过将如上所述的构成附着防止层14a的成分分散或溶解于精制水、乙醇等液体介质来配制。

然后，将附着防止层用涂布液涂布或喷雾在保持基材上，随后进行干燥。如此形成附着防止层。

具有附着防止层的口服制剂1a可以按照例如以下的制造方法来制造。

(附着防止层制造工序)

首先准备含有附着防止层14a构成材料的涂布液(附着防止层用涂布液)。

附着防止层用涂布液可以通过将如上所述的构成附着防止层14a的成分分散或溶解于精制水、乙醇等液体介质来配制。

然后，将附着防止层用涂布液涂布或喷雾在保持基材上，然后干燥。由此在保护基材上形成了成为附着防止层14a的附着防止层。成为附着防止层14b的附着防止层用与成为附着防止层14a的附着防止层同样的方法来形成。

作为保持基材没有特别的限定，但可以使用例如玻璃板、塑料薄膜、剥离片等。

(凝胶形成层制造工序)

然后准备含有凝胶形成层13a构成材料的涂布液(凝胶形成层用涂布液)。

凝胶形成层用涂布液可通过将如上所述构成凝胶形成层13a的成分分散或溶解于精制水、乙醇等液体介质来配制。

然后在保持基材的附着防止层上涂布或喷雾凝胶形成层用涂布液，随后进行干燥。由此就在附着防止层上形成了成为凝胶形成层13a的凝胶形成层。成为凝胶形成层13b的凝胶形成层用与成为凝胶形成层13a的凝胶形成层同样的方法来形成。

(肠内崩解控制层制造工序)

首先准备含有肠内崩解控制层12a构成材料的涂布液(肠内崩解控制层用涂布液)。

肠内崩解控制层用涂布液可通过将如上所述构成肠内崩解控制层12a的成分分散或溶解于精制水、乙醇等液体介质来配制。

然后，在保持基材的附着防止层上形成的凝胶形成层上涂布或喷雾肠内崩解控制层用涂布液，随后进行干燥。由此形成成为肠内崩解控制层12a的肠内崩解控制层。而成为肠内崩解控制层12b的肠内崩解控制层用与成为肠内崩解控制层12a的肠内崩解控制层同样的方法形成。

(中间体制造工序)

然后准备含有肠内药物含有层构成材料的涂布液(肠内药物含有层用涂布液)。

药物含有层用涂布液可通过将如上所述构成肠内药物含有层11的成分分散或溶解于精制水、乙醇等液体介质来配制。

然后，在肠内崩解控制层上涂布或喷雾肠内药物含有层用涂布液，随后进行干燥。由此在肠内崩解控制层上形成肠内药物含有层的前体(肠内药物含有层前体)。换句话说，形成由肠内药物含有层前体、肠内崩解控制层、凝胶形成层和附着防止层构成的口服制剂中间体(简称为“中间体”)。肠内药物含有层用涂布液，只涂布在肠内崩解控制层上设有肠内药物含有层的部分，而在肠内崩解控制层上的其余部分，不涂布肠内药物含有层用涂布液。用与上述同样的方法形成另一个中间体。

(热压合工序)

然后，对两个在上述中间体制造工序中形成的中间体，施加压力进行热熔接(熱融着)，使各中间体的肠内药物含有层的前体互相接合。由此，两层肠内药物含有层的前体就融合为一层肠内药物含有层11。而肠内药物含有层11被肠内崩解控制层12a、12b覆盖。通过以上的方法，就得到由两层附着防止层14a、14b、两层凝胶形成层13a、13b、两层肠内崩解控制层12a、12b以及肠内药物含有层11组成的层压体构成的口服制剂1a。这样的层压体可以原封不动地作为口服制剂1使用，也可以由冲压等方法将层压体加工成圆形、椭圆形、多边形等任意形状而得到口服制剂1a。

口服制剂1a也可以例如没有附着防止层，在此情况下，不进行如上所述的附着防止层制造工序，可以只通过进行凝胶形成层制造工序以后的工序来制造。

口服制剂1a，也可以例如通过反复涂布或干燥上述附着防止层用涂布液、凝胶形成层用涂布液、肠内崩解控制层用涂布液和药物含有层用涂布液来形成。

[第二具体实施方式]

下面说明本发明口服制剂的第二具体实施方式。

图2是涉及第二具体实施方式的口服制剂的断面图。

下面参照图2说明本发明口服制剂的第二具体实施方式，但只以与上述具体实施方式不同之处为中心进行说明，同样的事项，就省略了对其的说明。

如在图2中所示，本具体实施方式的口服制剂1b在形成口服制剂1b外表面的凝胶形成层13c、13d的面上具有多个凸出部分131，以及不具有附着防止层14a、14b这两点上与第一具体实施方式不同。

如此作为口服制剂1b最外层的凝胶形成层13c、13d，在其外表面上具有凸出部分131，使得减小了口服制剂1b与口腔内壁的接触面积。结果，能够可靠地防止口服制剂1b附着在口腔的内壁上。由此，使得药物很容易到达体内的靶子部位。由于如此在凝胶形成层13c、13d的外表面上具有凸出部分131，所以使得凝胶形成层13c、13d在口腔内从唾液中吸收水的速度特别大。这就是说，可以认为由于设置了凸出部分131，增大了凝胶形成层13c、13d与唾液的接触面积，结果使得凝胶形成层13c、13d的吸水速度特别大。由于上述原因，这样的口服制剂1b，其吞咽性能特别优异。

这样的凝胶形成层13c、13d的相邻凸出部分131，其间隔(ピツチ)P没有特别的限定，但优选为100～1,000μm，更优选为250～750μm。如此，就能够可靠地防止口服制剂1b附着在口腔的内壁上，使得吸水速度特别大。

凝胶形成层13c、13d的凸出部分131，其宽度W没有特别的限定，但优选为20～300μm，更优选为50～250μm。如此，能够可靠地防止口服制剂1b附着在口腔的内壁上，使其吸水速度特别大。

凝胶形成层13c、13d的凸出部分131，其高度d没有特别的限定，但优选为10～5000μm，更优选为20～1,000μm。如此，能够可靠地防止口服制剂1b附着在口腔的内壁上，使其吸水速度特别大。

具有如上所述凸出部分131的凝胶形成层13c、13d，可以在例如制造凝胶形成层13c、13d时，在保持基材上设置与将要形成的凸出部分131花样相反的凹入部分，在其上面涂布含有凝胶形成层13c、13d构成材料的涂布液，然后进行干燥而形成。也可以例如先制造没有凸出部分131的口服制剂1b，然后，将具有与将要形成的凸出部分花样相反的凹入部分的基材等在凝胶形成层上压合，如此形成具有凸出部分的凝胶形成层13c、13d。

[第三具体实施方式]

下面说明本发明口服制剂的第三具体实施方式。

图3是涉及第三具体实施方式的口服制剂的断面图。

下面参照图3说明本发明口服制剂的第三具体实施方式，但只以与上述具体实施方式不同之处为中心进行说明，同样的事项，就省略了对其的说明。

如在图3中所示，本具体实施方式的口服制剂1c，在具有于胃内能够崩解的胃内崩解控制层15a、15b这一点上与第二具体实施方式不同。

胃内崩解控制层15a设在肠内崩解控制层12a与凝胶形成层13a之间。胃内崩解控制层15b设在肠内崩解控制层12b和凝胶形成层13b之间。

胃内崩解控制层15a、15b，是能够通过与胃液接触而崩解的层。由于分别在肠内崩解控制层12a、12b的上面、下面具有这样的胃内崩解控制层15a、15b，所以在口服制剂1c从口腔到胃的过程中，其防止肠内崩解控制层12a、12b与唾液等体液接触。而在胃内，胃内崩解控制层15a、15b崩解，在口服制剂1c的表面露出肠内崩解控制层12a、12b。因此，在与胃接续的肠道内时，肠内崩解控制层12a、12b崩解，释放出在肠内药物含有层11中所含的药物。如此，在口服制剂1c从口腔到肠道的过程中，通过胃内崩解控制层15a、15b保护肠内崩解控制层12a、12b，使得口服制剂1c更加可靠地将药物送到肠内，能够更加可靠地将药物释放到肠内。

由于胃内崩解控制层15a与胃内崩解控制层15b的构成是一样的，所以只代表性地说明胃内崩解控制层15a。

胃内崩解控制层15a含有与胃液接触而溶解的胃溶性材料。由于含有这样的胃溶性材料，使胃内崩解控制层15a在胃内与胃液接触而崩解。

作为可在胃内崩解控制层15a中使用的胃溶性材料，并没有特别的限定，可以使用例如在日本药典修订第15版中规定的条件下“几乎不溶于”水，而又溶解于酸性溶液的材料。更具体地说可以使用碳酸钙、碳酸氢钠等各种无机化合物或各种胃溶性高分子等，可以使用其中的一种或者两种以上组合使用。

作为胃溶性高分子，可以举出聚乙烯基氨基缩醛(ポリビニルアミノアセタ一ル)、聚乙烯基缩醛二乙基氨基醋酸酯等胃溶性聚乙烯基衍生物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E等胃溶性丙烯酸类共聚物等。

在如上所述当中，胃溶性高分子优选是胃溶性丙烯酸类共聚物，更优选是甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物。由此，可使胃内崩解控制层15a的形状稳定，同时在胃内与胃液接触而使胃溶性高分子更加迅速地溶解。可以使与胃内崩解控制层15a的相邻层(凝胶形成层13a、肠内崩解控制层12a)之间的密合性特别优异。

胃溶性高分子的重均分子量没有特别的限定，但优选为10000～500000，更优选为30000～300000。由此，可使胃内崩解控制层15a的形状稳定，同时在胃内与胃液接触而使胃溶性高分子更加迅速地溶解。可以使与胃内崩解控制层15a的相邻层之间的密合性特别优异。

在胃内崩解控制层15a中胃溶性材料的含量，优选为60～100重量％，更优选为75～100重量％。如此，使得各层之间的密合性十分优异，同时在胃内可使胃内崩解控制层15a可靠地崩解。

胃内崩解控制层15a也可以含有主剂(胃内崩解控制层用主剂)。

可以作为胃内崩解控制层15a的主剂使用的材料并没有特别的限定，可以使用与例如如上所述肠内崩解控制层12a的主剂同样的材料。

胃内崩解控制层15a也可含有药物。在此情况下，由于在例如胃内崩解控制层15a中含有在胃内发挥作用的药物，能够将这样的药物在胃内释放出。在与胃接续的肠道内时，可以从肠内药物含有层11中释放出药物。这就是说，在一次服用口服制剂1c时，能够在体内多个部位释放出各种不同的药物。

胃内崩解控制层15a也可以含有如上所述材料以外的成分。

胃内崩解控制层15a优选在胃以外的体腔内不容易崩解。更具体地说，胃内崩解控制层15a优选在口腔中不容易崩解。

更具体地说，胃内崩解控制层15a对37℃的人工唾液(在精制水中添加NaCl：0.08重量％；KCl：0.12重量％；MgCl₂：0.01重量％；CaCl₂：0.01重量％；K₂HPO₄：0.03重量％；CMC-Na：0.10重量％形成的液体)，优选在3分钟以内不会崩解，更优选在5分钟以内不会崩解，特别优选在10分钟以内不会崩解。

更具体地说，胃内崩解控制层15a，对在日本药典中规定的崩解测试法的37℃第一测试液(pH值：1.2)，优选在不到20分钟内崩解，更优选在不到10分钟内崩解，特别优选在不到3分钟内崩解。由此，在胃内可以由胃液(盐酸水溶液)而使胃内崩解控制层15a崩解。因此，更适合在肠内使肠内药物含有层11中所含的药物溶解而释放出。

胃内崩解控制层15a的厚度没有特别的限定，但优选为1～200μm，更优选为5～100μm。

口服制剂1c与例如上述第二具体实施方式同样制造。这就是说，口服制剂1c可通过配制含有构成各层材料的涂布液、反复在具有凹入部分的保持基材上按照预定的顺序涂布和干燥形成中间体，再将中间体彼此热压合的方法制造。

[第四具体实施方式]

下面说明本发明口服制剂的第四具体实施方式。

图4是涉及第四具体实施方式的口服制剂的断面图。

下面参照图4说明本发明口服制剂的第四具体实施方式，但只以与上述具体实施方式不同之处为中心进行说明，同样的事项，就省略了对其的说明。

如在图4中所示，本具体实施方式的口服制剂1d，在具有于胃内能够释放出药物的胃内药物含有层16a、16b这一点上与第三具体实施方式不同。

胃内药物含有层16a设在肠内崩解控制层12a的上面且在胃内崩解控制层15c的下面。肠内崩解控制层12a和胃内崩解控制层15c，在没有胃内药物含有层16a的部分接合，将胃内药物含有层16a密封。换句话说，胃内药物含有层16a设在肠内崩解控制层12a的上面上，被胃内崩解控制层15c覆盖。

胃内药物含有层16b设在肠内崩解控制层12b的下面且在胃内崩解控制层15d的上面。肠内崩解控制层12b与胃内崩解控制层15d，在没有胃内药物含有层16b的部分接合，将胃内药物含有层16b密封。换句话说，胃内药物含有层16b设在肠内崩解控制层12b的下面上，而被胃内崩解控制层15d覆盖。

由于以上的结构，胃内药物含有层16a、16b能够通过在胃内使胃内崩解控制层15c、15d崩解而释放出药物。在与胃接续的肠道内时，可由肠内药物含有层11释放出药物。这就是说，一次服用口服制剂1d，就能够在体内多个部位释放出各种不同的药物。

由于胃内药物含有层16a和胃内药物含有层16b有同样的构成，所以下面代表性地说明胃内药物含有层16a。

胃内药物含有层16a是含有在胃内释放出的药物的层。

作为在胃内药物含有层16a中所含的药物并没有特别的限定，可以使用例如如上所述可以在肠内药物含有层11中使用的药物，但优选使用在胃内被吸收显示出更大效果的药物。

胃内药物含有层16a中药物的含量没有特别的限定，可根据药物的种类、胃内药物含有层16a的体积适当调节，但优选为0.01～70重量％，更优选为0.01～40重量％，还更优选为0.01～35重量％。

胃内药物含有层16a也可以含有主剂(胃内药物含有层用主剂)。

作为这样的主剂，可以使用与如上所述肠内药物含有层用主剂同样的主剂。

胃内药物含有层16a的厚度没有特别的限定，但优选为例如0.5～1000μm，更优选为10～500μm。

口服制剂1d与例如上述第二具体实施方式同样制造。这就是说，口服制剂1d可通过配制含有构成各层材料的涂布液、反复在具有凹入部分的保持基材上按照预定顺序进行涂布、干燥形成中间体，再将中间体彼此热压合来制造。

[第五具体实施方式]

下面说明本发明口服制剂的第五具体实施方式。

图5是涉及第五具体实施方式的口服制剂的断面图。

下面参照图5说明本发明口服制剂的第五具体实施方式，但只以与上述具体实施方式不同之处为中心进行说明，同样的事项，就省略了对其的说明。

如在图5中所示，肠内药物含有层11a被肠内崩解控制层12c、12d所夹持和密封。胃内药物含有层16c被胃内崩解控制层15e、15f所夹持和密封。

而肠内崩解控制层12c的上面与胃内崩解控制层15f的下面互相接合。

因此，在胃内崩解控制层15e的上面设有凝胶形成层13e，形成口服制剂1e的最表层。而在肠内崩解控制层12d的下面设有凝胶形成层13f，形成口服制剂1e的最表层。

按照以上的结构，口服制剂1e能够在体内的各个靶子部位释放出各自的目的药物。这就是说，在胃内，胃内崩解控制层15e、15f崩解，释放出在胃内药物含有层16c中所含的药物。在肠内，肠内崩解控制层12c、12d崩解，释放出在肠内药物含有层11a中所含的药物。

口服制剂1e可与例如上述第二具体实施方式同样制造。这就是说，口服制剂1e可通过配制含有构成各层材料的涂布液、反复在具有凹入部分的保持基材上按照预定顺序进行涂布、干燥形成中间体，再将中间体彼此热压合来制造。

以上说明了图示本发明的各具体实施方式，但本发明并不限于这些。

例如，本发明的口服制剂，在各层之间也可以具有任意的层。

例如，药物含有层的形态也可以是粉末、液体、压缩的片剂等。

例如，药物含有层也可以从口服制剂的端部露出。即使在这样的情况下，药物含有层的大部分，被在其两面存在的肠内崩解控制层覆盖，可防止药物意外地析出。

例如，也可以在口服制剂的最外层设有附着防止层，在此附着防止层上形成凸出部分。

实施例

下面说明本发明口服制剂的具体实施例。

1.口服制剂的制造

(实施例1)

(a)附着防止层制造工序

首先配制含有附着防止层构成成分的涂布液A。

在精制水中一边搅拌一边缓慢地添加作为附着防止剂的聚乙烯醇(ゴ一セノ一ルEG05，日本化成化学制造)得到混合液A。将此混合液A在70℃加热搅拌1小时，得到涂布液A。

然后，将涂布液A充分脱泡。此后，使用涂布机(アプリケ一タ一)，对作为保持基材的经剥离处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜(SP-PET3811，リンテツク制造)和涂布机的刀片之间的间隙进行调节，在聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜与剥离处理面相反的面上延展涂布涂布液A，使涂布的涂布液A在干燥后的涂布量为15g/m²。此后，将涂布的涂布液A在85℃下干燥5分钟，得到附着防止层。

(b)凝胶形成层制造工序

首先配制含有凝胶形成层构成成分的涂布液B。

在1015重量份的精制水中添加1.5重量份的氯化钙(日本药典，氯化钙，富田制药制造)充分搅拌使之溶解。由此得到氯化钙水溶液。然后，边搅拌边向氯化钙水溶液中缓慢添加56.5重量份聚丙烯酸(カ一ボポ一ル974P，0.2重量％水溶液的粘度为12100mPa·s，CBC公司制造)，得到混合液B。添加聚丙烯酸以后搅拌混合液B大约1小时。然后，边搅拌混合液B边向混合液B中缓慢添加33.9重量份聚乙烯醇(ゴ一セノ一ルEG05，日本化成化学制造)得到混合液C。在添加聚乙烯醇以后，在70℃下加热添加了各种材料的混合液C，搅拌大约1小时。然后，在混合液C中添加8.1重量份作为吸水促进剂的甘油(日本药典，浓甘油，旭电化工业制造)搅拌大约10分钟得到涂布液B。

然后将涂布液B充分脱泡。使用涂布机，调节附着防止层和刀片之间的间隙，在(a)中得到的附着防止层上延展涂布涂布液B，使得涂布的涂布液B在干燥后的涂布量为50g/m²。此后将涂布的涂布液B在80℃下干燥6分钟得到凝胶形成层。

(c)肠内崩解控制层制造工序

首先配制含有肠内崩解控制层构成成分的涂布液C。

在233重量份的乙醇中添加80重量份的作为肠溶性材料的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(レ一ム·フア一マ公司制造，重均分子量25万)，使用均化器使之充分分散。由此得到混合液D。此后边搅拌混合液D边向混合液D中缓慢添加20重量份的聚乙二醇(PEG1500，三洋化成公司制造)得到混合液E。在添加聚乙二醇后搅拌混合液E大约10分钟，得到涂布液C。

然后将涂布液C充分脱泡。使用涂布机，调节凝胶形成层和刀片之间的间隙，在(b)中制造的凝胶形成层上延展涂布涂布液C，使涂布的涂布液C干燥后的涂布量为50g/m²。此后将涂布的涂布液C在90℃下干燥5分钟得到肠内崩解控制层。

(d)中间体制造工序

首先配制含有肠内药物含有层构成成分的涂布液D。

在53.7重量份精制水中添加2.5重量份蓝色色素(蓝色2号；ダミ一药物)和0.6重量份氧化钛(タイペ一クCR-50，石原产业制造)，使用均化器使之充分分散得到分散液。此后，边搅拌分散液边向分散液中缓慢添加13.8重量份的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90，アイエスピ一ジヤパン制造)，得到混合液F。在添加聚乙烯基吡咯烷酮之后搅拌混合液F大约30分钟。然后在混合液F中添加4.0重量份的甘油(日本药典，浓甘油，旭电化工业制造)，搅拌大约5分钟，得到涂布液D。

然后将涂布液D充分脱泡。以后，用丝网印刷在(c)中制造的肠内崩解控制层上涂布涂布液D。在肠内崩解控制层的多个部位上涂布涂布液D，使肠内药物含有层前体成为直径10mm的圆形，使得涂布的涂布液D在干燥后的涂布量为50g/m²，此后将涂布的涂布液D在80℃下干燥5分钟，由此得到肠内药物含有层前体。由此得到由肠内药物含有层前体/肠内崩解控制层/凝胶形成层/附着防止层构成的层压体(中间体)。

按照与上述(a)～(d)工序同样的工序制造另一个中间体。

(e)热压合工序

在温度100℃，压力1kgf/cm²，时间1秒的条件下将在(d)中制造的两片层压体进行热熔接，使肠内药物含有层前体互相接合。然后从附着防止层上剥离聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜，形成以附着防止层/凝胶形成层/肠内崩解控制层/肠内药物含有层/肠内崩解控制层/凝胶形成层/附着防止层的顺序层压的层压体。冲压此层压体，成为以各肠内药物含有层的中心部分为中心，直径15mm的圆形薄膜。由此就得到如在图1中所示的口服制剂。此外，该口服制剂的两层肠内崩解控制层相接合。由此，肠内药物含有层被两层肠内崩解控制层夹持和密封(覆盖)。

(实施例2～6)

在实施例2～6中，除了将凝胶形成层、肠内崩解控制层、附着防止层的各个构成材料的种类、含量变更为如在表1、表2中所示以外，都与上述实施例1同样得到口服制剂。

(实施例7)

除了不实施(a)附着防止层制造工序，涂布液B的涂布条件(凝胶形成层的制作条件)变更为如下所述以外，都与上述实施例1同样得到图2中所示的口服制剂。

将涂布液B充分脱泡。然后使用涂布机，调节聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜和刀片之间的间隙，在凹入部分(凹入部分的开口尺寸：450×450μm，深度30μm，凹入部分底部尺寸184μm×184μm)以550μm的间隔形成棋盘状的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上延展涂布涂布液B，使涂布的涂布液B在干燥后的涂布量为20g/m²。此后，通过将涂布的涂布液B在80℃下干燥5分钟，得到凝胶形成层。形成的凝胶形成层具有由前述的凹入部分的形状翻印的凸出部分，其高度为大约30μm，宽度为大约450μm，间隔为大约550μm。

(实施例8～9)

在各实施例8、9中，除了凝胶形成层、肠内崩解控制层的各构成材料种类和含量变更为如在表1中所示以外，都与上述实施例7同样得到口服制剂。

(实施例10)

除了在(b)凝胶形成层制造工序以后，在(c)肠内崩解控制层制造工序之前，按照如下所述的方法实施胃内崩解控制层制造工序以外，与上述实施例7同样形成口服制剂，得到如图3中所示的口服制剂。

(f)胃内崩解控制层制造工序

首先配制含有胃内崩解控制层构成成分的涂布液E。

在233重量份的乙醇中，添加80重量份的作为胃溶性材料的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(レ一ム·フア一マ公司制造，分子量15万)，搅拌使之溶解。由此得到混合液G。然后在混合液G中添加20重量份柠檬酸三乙酯。添加柠檬酸三乙酯之后搅拌大约10分钟，得到涂布液E。

然后将涂布液E充分脱泡。使用涂布机，调节凝胶形成层与刀片之间的间隙，在(b)中制造的凝胶形成层上延展涂布涂布液E，使涂布的涂布液E在干燥之后的涂布量为50g/m²。此后，通过将涂布的涂布液E在90℃下干燥5分钟，得到胃内崩解控制层。

(实施例11)

除了在(f)胃内崩解控制层制造工序后，(c)肠内崩解控制层制造工序之前，按照如下所述的方式实施(g)胃内药物含有层制造工序以外，与上述实施例10同样形成口服制剂，得到如在图4中所示的口服制剂。

(g)胃内药物含有层制造工序

首先配制含有胃内药物含有层构成成分的涂布液F。

在53.7重量份精制水中添加2.5重量份红色色素(红色2号，ダミ一药物)和0.6重量份氧化钛(タイペ一クCR-50，石原产业制造)，使用均化器使之充分分散。由此得到混合液H。此后边搅拌混合液H边向混合液H中缓慢添加13.8重量份聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90，アイエスピ一ジヤパン制造)。在添加聚乙烯基吡咯烷酮以后，将混合液H搅拌约30分钟。然后在混合液H中添加4.0重量份甘油(日本药典，浓甘油，旭电化工业制造)，搅拌大约5分钟得到涂布液F。

然后将涂布液F充分脱泡。通过丝网印刷在(f)中制造的胃内崩解控制层上涂布涂布液F。在胃内崩解控制层上多个部位涂布涂布液F，成为直径10mm圆形的胃内药物含有层前体，使涂布的涂布液F在干燥后的涂布量为50g/m²。此后，将涂布的涂布液F在80℃下干燥5分钟。胃内药物含有层和肠内药物含有层以同样的形状在同样的位置进行涂布。

(实施例12)

首先与实施例7、10、11同样配制涂布液B～F。

然后使用这些涂布液B～F，形成依凝胶形成层/肠内崩解控制层/肠内药物含有层/肠内崩解控制层的顺序层压的中间体A和依凝胶形成层/胃内崩解控制层/胃内药物含有层/胃内崩解控制层的顺序层压的中间体B。这些中间体是在凹入部分(凹入部分的开口尺寸为450×450μm，深度为30μm，凹入部分底部尺寸为184μm×184μm)以550μm的间隔呈棋盘状设置的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上，对应各层依次涂布涂布液B～F，通过干燥而形成各层。各层形成的条件与实施例7、10、11是一样的。

然后在温度100℃，压力1kgf/cm²，时间1秒的条件下进行中间体A和中间体B的热熔接，使肠内崩解控制层与胃内崩解控制层接合。由此得到如在图5中所示的口服制剂。

(对比例1)

除了没有附着防止层和凝胶形成层以外，与上述实施例1同样得到口服制剂。

(对比例2)

除了没有凝胶形成层和肠内崩解控制层以外，与上述实施例1同样得到口服制剂。

在表1、表2中表示在各实施例和各对比例中得到的口服制剂的肠内崩解控制层、凝胶形成层、附着防止层的构成材料及其含量。在表1、表2中，“MM”表示甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(重均分子量：25万)；“HPMCP”表示邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(重均分子量：45000)；“HPMCS”表示琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(重均分子量：20000)；“PEG”表示聚乙二醇(PEG1500，三洋化成公司制造)；“PAA”表示聚丙烯酸(カ一ボポ一ル974P，CBC公司制造)；“EG05”表示聚乙烯醇(ゴ一セノ一ルEG05，日本化成化学制造)；“EG40”表示聚乙烯醇(ゴ一セノ一ルEG40，日本化成化学制造)；“G”表示甘油(日本药典，浓甘油，旭电化工业制造)；“Man”表示甘露糖醇；“Xyl”表示木糖醇；“PEP”表示聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇(PEP-101，フロイント产业制造，HLB：20，分子量：4000～5500)；“HPC”表示羟丙基纤维素(HPC(L)，日本曹达制造，重均分子量：60000)。表1中的吸水促进剂，表2中的附着防止剂的粘度分别是吸水促进剂、附着防止剂的5重量％水溶液在37℃时的粘度。此粘度是使用E型粘度计(トキメツク制造)测定的。但是在表1中的吸水促进剂一栏中，实施例1～3、7、10～12的吸水促进剂的粘度表示甘油的5重量％水溶液的粘度，而其它实施例的吸水促进剂的粘度表示甘油以外的吸水促进剂5重量％水溶液的粘度。

[表1]

[表2]

表2

2.肠内崩解控制层的崩解性评价

对各实施例和各对比例的口服制剂，按照在第15版修订日本药典中规定的崩解测试法进行肠内崩解控制层的崩解性测试，对其结果进行评价。

首先，使用涂布机，调节聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜和刀片之间的间隙，在聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜(SP-PET3811，リンテツク制造)的与剥离处理面相反的面上延展涂布用于制造在各实施例和各对比例中使用的肠内崩解控制层的涂布液B，使得涂布的涂布液B在干燥后的涂布量为50g/m²。此后，将涂布的涂布液B在90℃下干燥5分钟之后除去聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜，得到由肠内崩解控制层构成的薄膜。将此薄膜冲压为直径15mm的圆形。由此得到用于崩解性评价的试样。

作为在崩解性测试法中使用的测试液，使用了人工唾液(在精制水中添加NaCl：0.08重量％；KCl：0.12重量％；MgCl₂：0.01重量％；CaCl₂：0.01重量％；K₂HPO₄：0.03重量％；CMC-Na：0.10重量％形成的液体)、第一测试液(pH值：1.2)和第二测试液(pH值：6.8)，与胶囊剂的操作法一样进行测试。然后测定在各测试液中试样直到完全崩解所需的时间。此测试对各测试液进行3次同样的测试，求出在3次测试中得到的时间的平均值。对此平均值按照以下的基准进行评价。

[对于使用人工唾液的崩解性的评价基准]

A.....到肠内崩解控制层崩解之前的时间在10分钟以上。

B.....到肠内崩解控制层崩解之前的时间在5分钟以上而不到10分钟。

C.....到肠内崩解控制层崩解之前的时间在3分钟以上而不到5分钟。

D.....到肠内崩解控制层崩解之前的时间不到3分钟。

[对于使用第一测试液的崩解性的评价基准]

A.....到肠内崩解控制层崩解之前的时间在120分钟以上。

D.....到肠内崩解控制层崩解之前的时间不到120分钟。

[对于使用第二测试液的崩解性的评价基准]

A.....到肠内崩解控制层崩解之前的时间不到3分钟。

B.....到肠内崩解控制层崩解之前的时间在3分钟以上而不到5分钟。

C.....到肠内崩解控制层崩解之前的时间在5分钟以上而不到20分钟。

D.....到肠内崩解控制层崩解之前的时间在20分钟以上。

3.药物溶出性评价

按照日本药典修订第15版规定的溶出测试法(旋转篮法(回転バスケツト法))，对各实施例和各对比例的口服制剂，进行肠内药物含有层中所含药物溶出性的测试，对其结果进行评价。

使用人工唾液(同前)、第一测试液(pH值：1.2)和第二测试液(pH值：6.8)作为测试液进行测试。然后，在各测试液中测定药物从肠内药物含有层开始向各测试液中溶出的时间(到肠内药物含有层中所含的虚拟药物的蓝色色素向各测试液中溶出之前的时间)。此测试对各测试液进行3次同样的测试，求出在3次测试中得到的时间的平均值。对此平均值按照以下的4级基准进行评价。测定药物从肠内药物含有层开始向各测试液中溶出的时间，由目测各测试液呈蓝色加以确认。在使用第二测试液对实施例10、11进行评价时，实施例10、11的口服制剂在人工唾液中浸泡10分钟，再在第一测试液中浸泡120分钟之后，在第二测试液中浸泡进行评价。

[对于使用人工唾液的溶出性的评价基准]

A.....到药物从肠内药物含有层向人工唾液溶出之前的时间在10分钟以上。

B.....到药物从肠内药物含有层向人工唾液溶出之前的时间在5分钟以上而不到10分钟。

C.....到药物从肠内药物含有层向人工唾液溶出之前的时间在3分钟以上而不到5分钟。

D.....到药物从肠内药物含有层向人工唾液溶出之前的时间不到3分钟。

[对于使用第一测试液的溶出性的评价基准]

A.....到药物从肠内药物含有层向第一测试液溶出之前的时间在120分钟以上。

D.....到药物从肠内药物含有层向第一测试液溶出之前的时间不到120分钟。

[对于使用第二测试液的溶出性的评价基准]

A.....到药物从肠内药物含有层向第二测试液溶出之前的时间不到3分钟。

B.....到药物从肠内药物含有层向第二测试液溶出之前的时间在3分钟以上而不到5分钟。

C.....到药物从肠内药物含有层向第二测试液溶出之前的时间在5分钟以上而不到20分钟。

D.....到药物从肠内药物含有层向第二测试液溶出之前的时间在20分钟以上。

4.附着性评价

漱口清洗口腔。2分钟之后将各实施例和对比例的口服制剂，在不用水的情况下放入口腔内，故意使其容易附着在上颚部。此后，确认口服制剂是否附着在上颚上。在口服制剂附着在上颚上的情况下，确认是否可用舌头将口服制剂从上颚剥离。按照如下5级基准对此结果进行评价，得到评价值。对附着性评价进行5次，求出得到的5次值的平均值作为综合评价。

1.....整个口服制剂的一面附着在上颚上，整个附着的一面不能用舌头轻易剥离；

2.....部分口服制剂的一面附着在上颚上，部分附着的一面不能用舌头轻易剥离；

3.....部分或整个口服制剂的一面附着在上颚上，但部分或整个附着的一面能够用舌头轻易剥离；

4.....部分或整个口服制剂的一面附着在上颚上，但部分或整个附着的一面很快剥离；

5.....口服制剂几乎不会附着在上颚上。

5.吞咽性能评价(服用性评价)

漱口清洗口腔。2分钟之后将各实施例和对比例的口服制剂，在不用水的情况下放入口腔内吞咽。按照如下5级基准对口服制剂吞咽的容易度进行评价得到评价值。评价进行5次，求出得到的5个值的平均值作为综合评价。同时在吞咽口服制剂时，确认口服制剂是否挂在咽喉、气管或食道上，评价其有无(服用安全性)。

[对于吞咽容易度的评价基准]

1.....口服制剂不会溶胀、凝胶化，在无水情况下不能服用口服制剂；

2.....口服制剂轻微溶胀、凝胶化，在无水情况下不能服用口服制剂；

3.....口服制剂溶胀、凝胶化，但可能的话希望与水一起服用口服制剂；

4.....口服制剂缓慢溶胀、凝胶化，没有水也能够服用口服制剂；

5.....口服制剂迅速溶胀、凝胶化，没有水也能够服用口服制剂。

这些结果显示在表3中。

[表3]

在使用人工唾液和第一测试液对具有肠内药物含有层和胃内药物含有层的实施例11、12的口服制剂进行药物溶出性评价时，进行胃内药物含有层中所含药物(虚拟药物的红色色素)在人工唾液和第一测试液中溶出时间测定。结果，在使用人工唾液的情况下，在胃内药物含有层中所含药物的溶出时间，实施例11、12的口服制剂都在10分钟以上。而在使用第一测试液的情况下，在胃内药物含有层中所含药物的溶出时间，实施例11、12的口服制剂都不到3分钟。

如在表3中所示，实施例1～12的口服制剂，在人工唾液和第一测试液中，都不容易释放出肠内药物含有层中所含的药物(虚拟药物的蓝色色素)，而在第二测试液中，就能够适当地释放出在肠内药物含有层中所含的药物。由此结果可以认为，实施例1～12的口服制剂，即使在口腔中与唾液接触，在胃中与胃液接触也都不会释放出在肠内药物含有层中所含的药物，而在肠内就能够适当地释放出药物。如上所述，具有肠内药物含有层和胃内药物含有层的实施例11、12的口服制剂，在第一测试液中，适当地释放出在胃内药物含有层中所含的药物(虚拟药物的红色色素)，而抑制在肠内药物含有层中所含的药物(虚拟药物的蓝色色素)的释放。由此可以认为，实施例11、12的口服制剂，可在胃内和肠内分别释放出目的药物。

各实施例的口服制剂，吞咽性能都是优异的，没有水就能够吞下口服制剂。而具有附着防止层的口服制剂(实施例1～6)，以及在凝胶形成层表面上具有凸出部分的口服制剂(实施例7～12)，都不容易附着在口腔内。由此可以推测，口服制剂不容易附着在体腔内，所以口服制剂容易咽下，不会附着在体腔内，能适当地将其送到生体的靶子部位。

与此相反，各对比例得到的口服制剂，没有得到能够满意的结果。这就是说，对比例1的口服制剂，没有水就不能服用，容易挂在喉咙等部位。而对比例2的口服制剂，在人工唾液和酸性溶液(第一测试液)中容易释放出药物。从而对比例2的口服制剂，在口腔内和胃内都容易释放出药物。

在各实施例中使用的吸水促进剂，除了甘油以外，在25℃和1atm的气氛下都是固体状化合物。

产业上利用的可能性

本发明的口服制剂容易吞咽，能够将药物释放到体内的靶子部位(特别是肠内)。因此，本发明的口服制剂特别适用于老年人或幼儿。从而本发明的口服制剂对涉及到制剂等的产业的发展做出了贡献。

Claims (12)

1.一种口服制剂，其特征在于该制剂具有：

含有在肠内释放出的药物的肠内药物含有层、

在上述肠内药物含有层的两面上，直接或经由任意的层分别设置的，至少一部分在肠内崩解的肠内崩解控制层、

在上述各肠内崩解控制层的表面侧，直接或经由任意的层设置的，通过吸收水分而溶胀形成凝胶的凝胶形成层；

上述肠内崩解控制层是由含有通过与上述肠内体液接触而溶解的肠溶性材料的材料构成的；

在上述凝胶形成层的表面上设置有多个凸部，上述凸部与相邻的凸部的间隔P为100～1000μm。

2.如权利要求1中所述的口服制剂，其中上述肠内药物含有层被上述肠内崩解控制层完全覆盖。

3.如权利要求1中所述的口服制剂，其中上述肠溶性材料含有肠溶性高分子。

4.如权利要求3中所述的口服制剂，其中上述肠溶性高分子是肠溶性丙烯酸类共聚物或纤维素衍生物，所述肠溶性丙烯酸类共聚物选自甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、和丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，所述纤维素衍生物选自琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、马来酸醋酸羟丙基甲基酯、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素、琥珀酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、马来酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸苯甲酸纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟乙基纤维素、羟甲基纤维素邻苯二甲酸乙酯、和醋酸邻苯二甲酸纤维素。

5.如权利要求1中所述的口服制剂，其中上述凝胶形成层含有阴离子型高分子。

6.如权利要求1中所述的口服制剂，其中上述凝胶形成层含有可促进上述凝胶形成层吸收上述水分的吸水促进剂。

7.如权利要求6中所述的口服制剂，其中在配制上述吸水促进剂的5重量％水溶液时，上述水溶液在37℃的粘度为0.3～5.0mPa·s。

8.如权利要求1中所述的口服制剂，其中上述肠内崩解控制层含有与上述肠内药物含有层中所含的药物不同的药物。

9.如权利要求1中所述的口服制剂，其中在至少一层上述肠内崩解控制层和上述凝胶形成层之间设有胃内崩解控制层，

上述胃内崩解控制层由含有通过与胃液接触而溶解的胃溶性材料的材料构成。

10.如权利要求9中所述的口服制剂，其中在上述肠内崩解控制层与上述胃内崩解控制层之间设有含有在胃内释放的药物的胃内药物含有层。

11.一种口服制剂，其特征在于该制剂具有：

含有在肠内释放出的药物的肠内药物含有层、

在上述肠内药物含有层的两面上，直接或经由任意的层分别设置的，至少一部分在上述肠内崩解的肠内崩解控制层、

在上述各肠内崩解控制层的表面侧，直接或经由任意的层设置的，通过吸收水分而溶胀形成凝胶的凝胶形成层；

上述肠内崩解控制层是由含有通过与上述肠内体液接触而溶解的肠溶性材料的材料构成的；

上述口服制剂具有含有附着防止剂的附着防止层作为构成其表面的表面层，

上述附着防止剂含有选自聚乙二醇、聚乙烯醇、和羟丙基纤维素的质量平均分子量为5000-150000的水溶性高分子材料，并且上述附着防止剂在37℃的5质量％水溶液中的粘度为50mPa·s以下；

上述附着防止层可防止口服制剂由于溶解于水而附着在口腔的内壁上。

12.如权利要求1中所述的口服制剂，上述凸部的宽W为20-300μm。

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