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TWI718146B - 新穎的5-脂氧合酶啟動蛋白（ｆｌａｐ）抑制劑 - Google Patents

新穎的5-脂氧合酶啟動蛋白（ｆｌａｐ）抑制劑 Download PDF

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TWI718146B
TWI718146B TW105113757A TW105113757A TWI718146B TW I718146 B TWI718146 B TW I718146B TW 105113757 A TW105113757 A TW 105113757A TW 105113757 A TW105113757 A TW 105113757A TW I718146 B TWI718146 B TW I718146B
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漢斯 費德里克 艾特納斯
凱尼斯 拉斯 葛柏格
馬林 艾妮塔 樂穆瑞爾
丹尼爾 托爾 派特森
拉斯 喬和 艾瑞亞斯 奧蘭德
艾利恩 湯瑪士 普羅瑞特
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瑞典商阿斯特捷利康公司
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Abstract

本申請涉及新穎的具有式(I)之化合物 涉及其在治療和/或預防臨床病症中之用途，所述臨床病症包括心血管疾病(CVD)，涉及其用於治療性用途之方法，涉及包含它們的醫藥組成物並且涉及製備此類化合物之方法。

Description

新穎的5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑
本申請涉及抑制5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)以及因此抑制白三烯產生之新穎化合物，涉及其在治療和/或預防臨床病症中之用途，所述臨床病症包括心血管疾病(CVD)(如動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病(CAD)、冠心病(CHD)、心臟衰竭(HF)、高危冠狀動脈疾病(HRCAD)、以及腹主動脈瘤(AAA))，涉及其用於治療性用途之方法，涉及包含它們的醫藥組成物並且涉及製備此類化合物之方法。
FLAP，5-脂氧合酶啟動蛋白，在藉由5-脂氧合酶(5-LO)途徑產生白三烯中起著關鍵作用。具體而言，FLAP介導(mediate)底物、花生四烯酸轉移，將其從膜磷脂釋放到5-LO的活性位點。白三烯係由白血球釋放的脂質介質，特別是嗜中性白血球、嗜酸性白血球、肥胖細胞以及單核白血球/巨噬細胞。它們屬於更寬類別的脂質介質，稱之為類二十烷酸，由從細胞膜中釋放的花生四烯酸形成。存在兩個不同類別的白三烯，LTB4與CysLT(LTC4、LTD4以及LTE4)。LTB4的功能包括化學吸引與白血球活化、抑制嗜中性白血球細胞凋亡、以及啟動粘附分子表現。藉由 結合至兩種不同G蛋白偶聯受體(BLT1與BLT2)中的一種來介導這類效果，該等受體差別在於它們的親和力以及對LTB4的特異性。半胱胺醯白三烯具有作用於血管的特性並且可以影響血流與血管通透性、由兩種CysLT受體(CysLT1與CysLT2)介導的活動。
為了引發白三烯生物合成，5-LO易位至細胞內膜(如核膜)，其與FLAP在膜上相互作用。由胞質PLA2(cPLA2)從膜磷脂釋放的花生四烯酸經由FLAP轉移至5-LO，在這之後5-LO立體定向地在第五個碳位置處結合氧，由此形成5(S)-HpETE。隨後其被5-LO轉化為LTA4，LTA4係對於白三烯B4(LTB4)與半胱胺醯白三烯(LTC4、LTD4以及LTE4)的常用先質。LTA4轉化為LTB4係由LTA4水解酶(LTA4H)介導的，該水解酶係鋅依賴性環氧物水解酶。半胱胺醯白三烯的形成涉及LTA4共軛至谷胱甘肽，其由細胞膜中與FLAP相關聯的LTC4合酶所介導，並且所得LTC4可藉由肽酶活性進一步被處理為LTD4和LTE4。
限制5-LO或FLAP的功能的化合物可導致對白三烯產生的抑制。FLAP抑制劑直接結合至細胞膜中的FLAP並且藉由阻止5-LO的膜易位和/或花生四烯酸底物供應至其活性位點來阻止白三烯生物合成。以此方式，藉由抑制常用先質LTA4的產生，FLAP的抑制阻止了LTB4與cysLT二者的產生。不同於5-LO抑制劑，FLAP抑制劑不藉由5-LO直接遏制花生四烯酸的氧化並且不抑制溶解的細胞抽提物中的白三烯產生。
儘管藥物對付危險因素(如高膽固醇含量以及血壓升高)具有有效性，仍需要進一步的治療選擇來降低動脈粥樣硬 化性心血管疾病及其後遺症。脂質沈積在動脈粥樣硬化斑塊形成中的作用係得到確認的。然而，動脈粥樣化形成中的另一個關鍵因素係炎症，包括將炎症細胞募集至動脈粥樣硬化病變以及它們在斑塊內的活化兩者。靶向炎症的藥理學方法由此可以為治療患有動脈粥樣硬化的患者提供新穎方法。藉由給予FLAP抑制劑來抑制白三烯產生是一種這樣的方法。
與心血管疾病相關的另一個危險因素係微血管功能障礙。除減少作用於血管的半胱胺醯白三烯的產生之外，藉由弱化白血球活化以及與微脈管系統的相互作用，FLAP的藥理學抑制可改善心血管疾病患者的微血管功能。
FLAP、5-LO途徑活性、白三烯產生與心血管疾病之間的聯繫由以下多條證據來支持：1)與動脈粥樣硬化斑塊進展以及可引起斑塊破裂和導致心肌梗塞(MI)的血栓形成的斑塊不穩定性的症狀相關聯，5-LO途徑的表現與活性增加(斯潘布魯克(Spanbroek)等人(2003)PNAS 100,1238；西波隆(Cipollone)等人(2005)ATVB 25,1665)；2)在最近發生急性冠狀動脈綜合症(ACS)事件之後的時間內，血液和尿液中白三烯水平增高(桑切斯-加拉(Sanchez-Gala)等人(2009)心血管研究(Cardiovascular Research)81,216；卡裡(Carry)等人(1992)循環(Circulation)85,230)；3)FLAP(ALOX5AP)基因中基因單倍型與心肌梗塞的風險顯著關聯(海爾格多蒂爾(Helgadottir)等人(2004)自然遺傳學(Nature Genetics)36,233)。
在過去的幾十年裡，很多公司一直將FLAP作為目標 追尋，而與該等努力相關的專利資料在各種出版物中進行了總結。參見例如，佩爾戈拉(Pergola)&維爾茨(Werz)，治療專利專家評論(Expert Opin.Ther.Patents)(2010)20(3)；以及霍夫曼(Hofmann)&施博多(Steinhilber)治療專利專家評論(Expert Opin.Ther.Patents)，(2013)23(7)與惠特林(Whatling)生物有機化學與醫藥化學快報(Bioorg.Med Chem.Lett.)(2015)25(2607)。然而，本申請顯示了不同於該等之前專利資料的一類新型化合物。
本申請藉由提供用於治療或預防心血管疾病及相關病症的化合物、組成物以及方法滿足了大量未滿足的需要。
在一個方面，提供了具有式(I)之化合物：
Figure 105113757-A0202-12-0004-3
或其藥學上可接受的鹽，其中R1係H、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷基或C1-C3鹵代烷氧基；R2和R3各自獨立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN或鹵素；R4係H、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或鹵素；環A包含2個雙鍵；環A的X1、X2、X3以及X4各自獨立地是CR5、CH、O、S、NR6或N；其中環A中X1、X2、X3 以及X4中的至少一者係NR6；每個R5視情況並且獨立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基、-S(O)pR7、-CN、-CONR’R”、或C3-C6環烷基；每個p獨立地是0、1或2；或其中當X4係CR5並且X3係NR6時，則該R5與R6可以一起形成稠合至環A的5至6員雜環基環，該雜環基可以視情況包含另外的選自N、O以及S的雜原子；所述稠合的雜環基可以另外包含與其中的雜原子直接相鄰的羰基或-S(O)2；並且可以進一步被一個或兩個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-CH3以及鹵素；R6係H、-CH3或-CH2CH3；R7係-CH3或-NR’R”；並且R’和R”各自獨立地為-H或-CH3；其條件係環A上取代基的總數係0、1或2；並且進一步其條件係當R5與R6未結合形成稠合至環A的雜環基環時，為烷基和/或鹵代烷基的R5與R6取代基的總數係0或1。
在另外的方面，提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包含治療有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
在仍一個另外的方面，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療或預防其中FLAP的抑制係有益的疾病和病症。在一個實施方式中，是具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療心血管疾病。在一個實施方式中，該心血管疾病係冠狀動脈疾病，特別是高危冠狀動脈疾病。
在一個方面中，提供了治療其中FLAP的抑制係有益的疾病或病症之方法，該方法包括向對其有需要的患者給予有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方 式中，所述疾病或病症係冠狀動脈疾病。在另一個實施方式中，所述疾病或病症係高危冠狀動脈疾病。
在一個方面中，係用作藥物的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面中，提供了製備具有式(I)之化合物及其製備過程中使用的中間體之方法。
在下文更加詳細地描述了本申請的該等和其他方面。
【發明詳述】
本申請之目的係提供為5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑的化合物，它們用作藥物之用途，包含它們的醫藥組成物以及生產它們的合成路線。
在一個實施方式中是根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，如以上所描述的。
在另一個實施方式的是根據式(II)之化合物：
Figure 105113757-A0202-12-0006-4
或其藥學上可接受的鹽，其中環A的X1、X2以及X4各自獨立地為CR5、CH、或N；其中環A中X1、X2以及X4中的至少一者係N；並且X3係O、S或NR6；或其中當X4係CR5並且X3係NR6時，則該R5與R6可以一起形成稠合至環A的5至6員雜環基環，該雜環基可以視情況包含另外的選自N、O以及S的雜原子；所述稠合的雜環基可以另外包含與其中的雜原子直接相鄰的羰基或-S(O)2；並且可以進一步被一個或兩個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-CH3以及鹵素；R1、R2、R4、R5以及R6係如上文所定義的。
另外的實施方式係根據式(III)之化合物：
Figure 105113757-A0202-12-0007-5
或其藥學上可接受的鹽；其中X1係CH或CR5；X2係N；X3係O、S、或NR6；X4係CH或CR5；R2係-H或F；R5係-S(O)2NR’R”、-SO2CH3；-C(O)NR’R”、-CN、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷氧基或C1-C2鹵代烷基；R6係H、-CH3或-CH2CH3；並且R’和R”各自獨立地為-H或-CH3；或其中當X4係CR5並且X3係NR6時，則該R5與R6可以一起形成稠合至環A的5至6員雜環基環，該雜環基可以視情況包含另外的選自N、O以及S的雜原子；所述稠合的雜環基可以另外 包含與其中的雜原子直接相鄰的羰基或-S(O)2；並且可以進一步被一個或兩個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：-CH3以及鹵素；並且R4係如上文所定義的。
一個另外的實施方式係根據式(III)之化合物或其藥學上可接受的鹽；其中X1係CH或CR5；X2係N；X3係O、S、或NR6；X4係CH或CR5；R2係-H或F；R5係-S(O)2NR’R”、-SO2CH3；-C(O)NR’R”、-CN、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷氧基或C1-C2鹵代烷基；R6係H、-CH3或-CH2CH3；並且R’和R”各自獨立地是-H或-CH3；並且R4係如上文所定義的。
如在上文所定義的根據式(III)之化合物，其中X1中的一者係CH，X2係N並且X3係NR6；並且R6係如上文所定義的。
一個另外的實施方式係如在上文所定義的根據式(III)的化合物，其中R5係-S(O)2CH3、-CHF2或-OCHF2。
一個另外的實施方式係如在上文所定義的根據式(III)之化合物，其中R5係-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CN；並且R6係-H或-CH3。
如在上文所定義的根據式(III)之化合物，其中X1中的一者係CH，X2係N並且X3係NR6；並且R6係如上文所定義的。
一個實施方式係根據式(IV)之化合物：
Figure 105113757-A0202-12-0009-6
或其藥學上可接受的鹽，其中X1係CH或CR5；R5，如果存在的話，係-CH3；R2係-H或-F；R4係-H或-CH3；並且R8係-H或CH3。
另一個實施方式係根據式(V)之化合物：
Figure 105113757-A0202-12-0009-7
或其藥學上可接受的鹽，其中X1係CH或CR5；R2係-H或-F；R4係-H或-CH3；R5，如果存在的話，係-CH3；並且R6係-H或-CH3；其條件係R5和R6不同時均為-CH3。
一個另外的實施方式係根據式(VI)之化合物：
Figure 105113757-A0202-12-0010-8
或藥學上可接受的鹽，其中X1係CH或CR5；R2係-H或-F；R4係-H或-CH3；R5，如果存在的話，係-CH3；並且R6係-H或-CH3；R7係-CH3或-NR’R”；並且R’和R”各自獨立地為-H或-CH3；其條件係R5和R6不同時均為-CH3。
另一個實施方式係根據式(VII)之化合物：
Figure 105113757-A0202-12-0010-167
或藥學上可接受的鹽，其中X1與X4中的一者係CH，並且另一個係CR5；R2係-H或-F；R4係-H或-CH3；R5係-CH3或C1-鹵代烷基；並且R6係-H或-CH3；其條件係在該A環中為烷基的R5與R6取代基的總數係0或1。
在一個方面中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一者，或其藥學上可接受的鹽，R1係-H。
在一個方面中，對於具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，R2和R3各自獨立地是-F或-H。在另一個方面中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一者，或其藥學上可接受的鹽，R2係-H或-F並且R3係-H。在一個另外的方面中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一者，或其藥學上可接受的鹽，R2係-H並且R3係-H。
在一個方面中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一者，或其藥學上可接受的鹽，R4係-H。在另一個方面中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一者，或其藥學上可接受的鹽，R4係-CH3。
在一個方面中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一者，或其藥學上可接受的鹽，R1係-H；R2和R3兩者均是-H；並且R4係-H或-CH3。
在一個方面中，對於式(II)、(III)或(VII)中的任一者，或其藥學上可接受的鹽，X1係CH或CR5。在這個實施方式的另一個方面，X4係CR5。
在一個方面中，對於式(I)、(II)或(III)中的任一者，或其藥學上可接受的鹽，環A係視情況並且獨立地經取代的吡唑、三唑、
Figure 105113757-A0202-12-0011-127
唑、噻唑、
Figure 105113757-A0202-12-0011-128
二唑或噻二唑。
在一個方面中，對於式(II)或(III)中的任一者， 或其藥學上可接受的鹽，X2中的一者係N並且X3係NR6。
在一個方面中，對於式(I)、(II)、(III)、(V)或(VII)中的任一者，或其藥學上可接受的鹽，R5係-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CN；並且R6係-H或-CH3。在一個方面中，對於式(I)、(II)、(III)、(V)或(VII)中的任一者，或其藥學上可接受的鹽，R5係-S(O)2CH3、-CHF2或-OCHF2。
在一個方面中，對於式(I)、(II)或(III)中的任一者，或其藥學上可接受的鹽，X4係CR5，並且X3係NR6，並且R5和R6取代基一起形成稠合至環A的5至6員雜環基環，選自：
Figure 105113757-A0202-12-0012-11
、
Figure 105113757-A0202-12-0012-12
、
Figure 105113757-A0202-12-0012-13
、以及
Figure 105113757-A0202-12-0012-14
。
在另一個方面中，在從環A中形成的雙環和由上述R5和R6形成的雜環中，X1係CH並且X2係N。
在另一個方面中，對於式(I)、(II)或(III)中的任一者，或其藥學上可接受的鹽，X4係CR5，並且X3係NR6，並且R5和R6取代基一起形成稠合至環A的5至6員雜環基環，選自：
Figure 105113757-A0202-12-0012-15
在另一個方面中，在從環A中形成的雙環和由上述R5和R6形成的雜環中，X1係CH並且X2係N。
任何在此描述的實施方式可以與任何其他在此描述的合適的實施方式組合，以提供附加實施方式。例如，當一個實施方式單獨地或共同地描述對於R1可能的基團並且一個單獨的實施方式描述對於R2可能的基團時，應理解的是，可以採用對於R1可能的基團與對於R2可能的基團將該等實施方式組合，以提供附加實施方式。類似地，本申請涵蓋了任何單獨定義R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1、X2、X3、X4、環A、R’以及R”的實施方式與任何定義剩餘的每個變數的具體實施方式相結合。
本申請的化合物包括以下各項：
Figure 105113757-A0202-12-0013-17
Figure 105113757-A0202-12-0014-18
Figure 105113757-A0202-12-0015-19
Figure 105113757-A0202-12-0016-20
Figure 105113757-A0202-12-0017-21
Figure 105113757-A0202-12-0018-22
Figure 105113757-A0202-12-0019-23
Figure 105113757-A0202-12-0020-24
Figure 105113757-A0202-12-0021-25
Figure 105113757-A0202-12-0022-26
Figure 105113757-A0202-12-0023-27
Figure 105113757-A0202-12-0024-28
在一個方面中，具有式(I)之化合物選自以上所示的實例1-49的組中，或其藥學上可接受的鹽。應注意，該等具體化合物中的任一者可以從任何在此提及的實施方式中被放棄。
另一個方面係可藉由在此揭露的任何方法或實例獲得的產物。
以下列出了說明書和申請專利範圍中使用的多種術語的定義，以描述在此使用的一些術語。
為避免疑義，應瞭解，如果在本說明書中某一基團經“上文所定義(defined above)”限定，那麼所述基團涵蓋首次出現且最廣泛的定義以及對該基團的每一和所有其他定義。
為避免疑義，應瞭解，在本說明書中“C1-C6”意指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團，“C1-C4”意指具有1、2、3或4個碳原子的碳基團，“C1-C3”意指具有1、2或3個碳原子的碳基團，並且“C1-C2”意指具有1或2個碳原子的碳基團。
在本說明書中，除非另外說明，否則術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基基團並且可以是但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、 異戊基、三級戊基、新戊基、正己基、異己基或三級己基。
在本說明書中，除非另外說明，否則術語“鹵代烷基”意指包含一個或多個鹵素原子的烷基基團並且包括但不限於：單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基或3,3,3-三氟乙基。
在本說明書中，除非另外說明，否則術語“烷氧基”包括包含一個氧原子的直鏈和支鏈烷基基團兩者，其中所述基團的附接點係藉由該氧原子。實例包括，但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基等。
在本說明書中，除非另外說明，否則術語“鹵代烷氧基”意指如以上所描述的烷氧基，其中烷基部分上的一個或多個氫原子被鹵素原子取代。其實例包括，但不限於：單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3-單氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基以及3,3,3-三氟丙氧基。
在本說明書中，除非另外說明，否則術語“鹵素”係指氟、氯或溴。
在本說明書中，除非另外說明，否則術語“C3-C6環烷基”意指3-6個碳原子的飽和環烷基基團，並且包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、以及環己基。
在本說明書中，除非另外說明，否則術語“5至6員雜環基”係指包含5至6個環原子的飽和或部分地飽和的非芳香族單環，其中至少一個環原子選自氮、硫、以及氧，並且其中-CH2-基團可以視情況被-C(O)-基團取代。環上的氮原子可以視情況被氧化以形成N-氧化物。環上的硫原子可以視情況被氧化以形成S-氧化物或碸。所述雜環基環可以視情況被一個或兩個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：甲基以及鹵素。5-6員雜環基環的實例包括，但不限於：吡咯啶基、咪唑啶基、
Figure 105113757-A0202-12-0026-129
唑啶、4-側氧基
Figure 105113757-A0202-12-0026-130
唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、哌
Figure 105113757-A0202-12-0026-131
基、2-側氧基哌
Figure 105113757-A0202-12-0026-132
基、異
Figure 105113757-A0202-12-0026-133
唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、六氫嗒
Figure 105113757-A0202-12-0026-134
基、六氫嘧啶基、
Figure 105113757-A0202-12-0026-135
啉基、硫代
Figure 105113757-A0202-12-0026-136
啉基、
Figure 105113757-A0202-12-0026-137
啶基(oxazinanyl)、2-側氧基吡咯啶基、1,3-噻嗪基(thiazinanyl)以及側氧基-1,3-噻唑啶基。在本申請上下文中，當X3係NR6並且X4係CR5並且R5和R6取代基一起形成雜環基時，5-6員雜環基可稠合至環A。在這個段落中所描述的該等環系統僅描述了雙環系統中的一半，並且包括來自環A的氮原子和碳原子，其中X1和X2係如對於式(I)所定義的。
為避免疑義，在R5和R6的定義中‘所述稠合的雜環基可以另外包含與其中的雜原子直接相鄰的羰基或-S(O)2’意為稠合雜環中與環雜原子相鄰的環原子可以分別是被氧取代的環碳或氧化為S(O)2的環硫原子。
在本說明書中，除非另外說明，否則如在此使用的術語“高危冠狀動脈疾病”係指最近發生的急性冠狀動脈綜合症(ACS)或藉由微血管以及心臟功能的生物標誌。這類生物標誌 可以包括炎症生物標誌(如白三烯與白血球介素)、心臟和血管功能的白血球計數和/或標誌(如CFR、NT-Pro-BNP和/或TnT)。
在本說明書中，除非另外說明，否則如在此使用的術語“藥學上可接受的”係指在合理醫學判斷範圍內，適合用於與人類和動物組織接觸使用而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症(與合理的益處/風險比相稱)的那些化合物、材料、組成物和/或劑型。
在本說明書中，除非另外說明，否則短語“有效量”意指一種化合物或組成物足夠顯著地並且有利地改變所治療的症狀和/或病症(例如，提供陽性臨床反應)的量。用於醫藥組成物中的有效成分的有效量將隨所治療的具體病症、病症的嚴重程度、治療時間、同步治療的特性、所利用的一種或多種具體有效成分、所利用的一種或多種具體藥學上可接受的賦形劑/載體、以及處於主治醫生的知識和專業知識範圍內的類似因素而變化。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物可以形成穩定的藥學上可接受的酸或鹼鹽，並且在此類情況中，給予作為鹽的化合物可是適當的。酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、二伸乙基二胺、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、穀胺酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、葡甲胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、 草酸鹽、雙羥萘酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、苦味酸鹽、匹伐酸鹽(pivalate)、丙酸鹽、奎尼酸鹽(quinate)、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、胺基苯磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽、以及十一烷酸鹽。鹼鹽的實例包括銨鹽；鹼金屬鹽，如鈉、鋰以及鉀鹽；鹼土金屬鹽，如鋁、鈣以及鎂鹽；與有機鹼形成的鹽，如二環己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺；以及與胺基酸(如精胺酸、賴胺酸、鳥胺酸等等)形成的鹽。另外，鹼性含氮基團可以用這類試劑季銨化，該等試劑如低級烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基、以及丁基鹵化物；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物，如癸基、月桂基、豆蔻基、以及硬脂基鹵化物；芳烷基鹵化物，如苄基溴化物以及其他物質。儘管其他的鹽可以用於如分離或純化產物中，無毒的生理學上可接受的鹽係較佳的。
該等鹽可以藉由常規手段來形成，例如藉由在溶劑或介質中(這種鹽在該溶劑或介質中不溶)或在溶劑(例如在真空中除去水的溶劑)中使該產物的游離鹼形式與一種或多種適當的酸的等效物反應，或藉由冷凍乾燥，或在適合的離子交換樹脂上藉由將一種現存的鹽的陰離子交換為另一種陰離子。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物具有一個或多個手性中心，並且應當理解的是，本申請涵蓋了所有這類立體異構物，包括鏡像異構物以及非鏡像異構物。因而，應當理解的是，在某些具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、 (VI)或(VII)之化合物可憑藉一個或多個不對稱碳原子而以光學活性形式或外消旋形式存在的情況下，本申請包括了在其定義中任何這類具有上述活性的光學活性形式或外消旋形式。本申請涵蓋了所有這類具有此處定義的活性的立體異構物。
光學活性形式的合成可以藉由本領域熟知的有機化學的標準技術來進行，例如藉由從光學活性起始材料的合成或藉由拆分外消旋形式。可使用已知的程式(參見例如，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)：第3版：作者J.馬奇(J.March)第104-107頁)將外消旋體分離成單獨的鏡像異構物。合適的方法涉及藉由使外消旋物質與手性助劑反應形成非鏡像異構物衍生物，隨後例如藉由層析法進行分離非鏡像異構物，並且然後裂解輔助物。類似地，可以使用下文中指出的標準實驗室技術評價上述活性。
因而，在整個說明書中，當提及具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物時，應當理解的是，術語化合物包括是FLAP抑制劑的異構物、異構物的混合物、以及立體異構物。
可以使用常規技術，例如，層析或分步結晶來分離立體異構物。可以藉由分離外消旋體(例如藉由分步結晶、拆分或HPLC)分離鏡像異構物。可以憑藉非鏡像異構物的不同物理性質藉由分離(例如藉由分步結晶、HPLC或快速層析法)來分離非鏡像異構物。可替代地，特定的立體異構物可以在不會引起外消旋作用或差向異構作用(epimerisation)的條件下，藉由手性合成 由手性起始材料製成，或藉由衍生化作用用手性試劑製成。
當提供了特定的立體異構物(不論是藉由分離、藉由手性合成、或藉由其他方法提供的)時，它係有利地提供為基本上從相同化合物的其他立體異構物分離的。在一個方面中，含有具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物的特定立體異構物的混合物可以包含按重量計小於30%，特別地小於20%，並且更特別地小於10%的相同化合物的其他立體異構物。在另一個方面中，含有具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物的特定立體異構物的混合物可以包含按重量計小於6%，特別地小於3%，並且更特別地小於2%的該化合物的其他立體異構物。在另一個方面中，含有具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物的特定立體異構物的混合物可以包含按重量計小於1%，特別地小於0.5%，並且更特別地小於0.3%、並且仍更特別地小於0.1%的該化合物的其他立體異構物。
應當理解的是，在某些具有以上定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物可以按互變異構形式存在的情況下，本申請包括了在其定義中任何這類具有上述活性的互變異構形式。因此，本揭露涉及具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物的所有互變異構形式，不論是否在本說明書中進行了詳述。
還應當理解的是，某些具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物及其藥用鹽可以按溶劑化以及非溶劑化的形式(例如，含水的和無水的形式)存在。應當理解的是， 在此的化合物涵蓋了所有這類溶劑化的形式。為了清楚起見，這包括化合物游離形式的溶劑化(例如，含水的)的形式以及化合物的鹽的溶劑化(例如，含水的)的形式二者。
為了清楚起見，應當理解的是，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物以及在此揭露的實例或實施方式中的任一項的原子旨在涵蓋該等原子所有的同位素。例如，H(或氫)包括氫的任何同位素形式，包括1H、2H(D)、以及3H(T)；C包括碳的任何同位素形式，包括12C、13C、以及14C；O包括氧的任何同位素形式，包括16O、17O、以及18O；N包括氮的任何同位素形式，包括13N、14N、以及15N；P包括磷的任何同位素形式，包括31P以及32P；S包括硫的任何同位素形式，包括32S以及35S；F包括氟的任何同位素形式，包括19F以及18F；Cl包括氯的任何同位素形式，包括35Cl、37Cl、以及36Cl；等等。在一個方面中，具有式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物包括此處涵蓋的原子的同位素，其量對應於它們天然存在的豐度。然而，在某些情況下，可能希望的是富集處於一種正常情況下會以較低豐度存在的具體同位素中的一種或多種原子。例如，正常情況下1H以大於99.98%的豐度存在；然而，在一個方面中，具有在此提出的任何式的化合物可以在H存在的一個或多個位置處富集2H或3H。在另一個方面中，當具有在此提出的任何式的化合物富集一種放射性同位素(例如，3H以及14C)時，該化合物可以用於藥物和/或底物組織分佈測定。應當理解的是，本申請涵蓋了所有這類同位素形式。
本申請進一步提供了用於製備如上所定義的具有式(I)之化合物之方法，該方法包括反應方案1-10。
製備方法
方案1-10中的反應示出了式(I)的某些分子的合成路線，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、以及環A係如在式(I)中所定義的，R 9 係烷基(例如，甲基或乙基)，L 1 、L 2 、L 3 、以及L 4 係離去基團(例如，Br、I、OTf)，並且PG 1 係保護基團(例如，2-甲基四氫-2H-pyryl)。
Figure 105113757-A0202-12-0032-29
方案1中的反應示出了式(I)的某些分子的兩個合成路線。
具有式(3)之化合物可以與具有式(4)之化合物反應以給出具有式(2)之化合物，或具有式(3)之化合物可以與具有式(5)之化合物反應以給出具有式(I)之化合物。任何一個反應可以在鹼(例如，K2CO3或Na2CO3)的存在下進行，並且可 以從室溫至回流的溫度區間內在有機溶劑(如二
Figure 105113757-A0202-12-0033-138
或DMF)中進行，其可以與H2O混合。可以用鈀試劑(如Pd(dtbpf)Cl2或Pd(dppf)Cl2)催化反應。可以在有機溶劑(例如，MeOH或二
Figure 105113757-A0202-12-0033-139
)中，視情況在水的存在下，在0℃-10℃的溫度區間內，將具有式(2)之化合物用酸(例如，HCl)處理，以遞送具有式(I)之化合物。
Figure 105113757-A0202-12-0033-30
方案2中的反應示出了式(I)的某些分子的兩個合成路線。
可以藉由將具有式(7)之化合物與氨合成等效物(例如，NH4Cl)反應形成具有式(6)之化合物，並且可以在從室溫至回流的溫度區間內，在惰性有機溶劑(例如，DMF、EtOAc、二氯乙烷或NMP)中，並且在鹼(例如，Et3N、DIPEA或DMAP)的存在下進行。可以用偶合試劑(如HATU、TBTU或T3P)促進該反應。然後，具有式(6)之化合物可以與具有式(8)之化合物反應。該反應可以在鹼(例如，Cs2CO3或NaOt-Bu)的存在下進行，並且可以從室溫至回流的溫度區間內在有機溶劑(如二
Figure 105113757-A0202-12-0033-140
)中進行。可以藉由合適的Pd試劑(如或Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2)，使 用合適的配位基(例如，XantPhos)催化該反應，以遞送具有式(I)之化合物。
可替代地，具有式(7)之化合物可以與具有式(9)之化合物反應，該反應可以在從室溫至回流的溫度區間內，在惰性有機溶劑(例如，DMF、EtOAc、二氯乙烷或NMP)中，並且在鹼(例如，Et3N、DIPEA或DMAP)的存在下進行。可以用偶合試劑(如HATU、TBTU或T3P)促進該反應，以遞送具有式(I)之化合物。
Figure 105113757-A0202-12-0034-31
方案3中的反應示出了式(3)的某些分子的合成路線。
具有式(10)之化合物可以與具有式(11)之化合物反應，並且可以在從室溫至回流的溫度區間內，惰性有機溶劑(例如，DMF、EtOAc、二氯乙烷或NMP)中，並且在鹼(例如，Et3N、DIPEA或DMAP)的存在下進行。可以用偶合試劑(如HATU、TBTU或T3P)促進該反應，以遞送具有式(3)之化合物。
方案4
Figure 105113757-A0202-12-0035-32
方案4中的反應示出了式(7)的某些分子的兩個合成路線。
具有式(10)之化合物可以與具有式(4)或式(5)之化合物反應。可以對於在描述於方案1中類似反應所描述的條件下進行該反應。
Figure 105113757-A0202-12-0035-33
方案5中的反應示出了式(I)的某些分子的合成路線。
可以使用方案2和方案3中如對於式(7)或(10)的反應所描述的相同或相似條件，藉由將具有式(13)之化合物與具有式(8)、(9)或(11)之化合物(描述於方案2和3中)反應形成 具有式(31)之化合物。
可以使用方案1中如對於化合物(3)的反應所描述的相同或相似條件，藉由將具有式(31)之化合物與具有式(4)或(5)之化合物(描述於方案1中)反應形成具有式(32)之化合物。
可以使用方案5中如對於將具有式(13)之化合物轉化成具有式(10)之化合物的反應所描述的相同或相似條件，藉由與具有式(31)之化合物或具有式(32)之化合物反應形成具有式(I)之化合物。
Figure 105113757-A0202-12-0036-34
方案6中的反應示出了式(12)的某些分子的合成路線。
可以將具有式(16)之化合物與具有式(17)之化合物的預先形成的金屬陰離子(例如，鋰陰離子)反應形成具有式(15)之化合物。該反應可以在有機溶劑(例如，THF)中進行，並且可以在合適的溫度(例如，-70℃之下)下進行。還可以使用描述於例如合成通訊(Synlett)12(2004)2165-2166或四面體(Tetrahedron)67(2011)3881-3886等文獻中的合成程式形成它。
可以藉由用鹼(例如，Et3N)處理具有式(15)之化合物以形成具有式(14)之化合物，並且可以在有機溶劑(例如，二
Figure 105113757-A0202-12-0037-141
)中進行。該反應可以在高溫(例如，60℃)下進行。具有式(14)之化合物可以商業地獲得或可以類似於描述於例如合成通訊(Synlett)12(2004)2165-2166或有機化學雜誌(J.Org.Chem.)71(2006)6254-6257等文獻中的類似合成程式形成。
可以將具有式(14)之化合物與具有式(18)之化合物反應形成具有式(12)之化合物。該反應可以在惰性有機溶劑(例如，甲苯)中進行並且可以在室溫至220℃的溫度區間內進行，並且可以視情況在穩定劑(例如，氫醌)的存在下進行，或者可以在-30℃至室溫的溫度區間內，視情況在催化劑(例如，路易士酸(如AlCl3))的存在下進行。
Figure 105113757-A0202-12-0037-35
方案7中的反應示出了式(10)的某些分子的合成路線。
可以將具有式(21)之化合物與氯化劑(例如，SOCl2)在有機溶劑(例如，DCM)中並且在從-20℃至回流的溫度區間內，並且視情況在催化劑(例如，DMF)的存在下反應， 或藉由使用其他描述於文獻中以及熟習該項技術者已知的方法形成具有式(20)之化合物。
可以將具有式(20)之化合物與具有式(22)之化合物反應形成具有式(19)之化合物。可以在催化劑(例如，路易士酸催化劑(例如，AlCl3))的存在下進行該反應，並且視情況將其在惰性有機溶劑(例如，DCM)的存在下進行，並且將其在0℃至100℃的溫度區間內進行。
可以在有機溶劑(例如，THF或MeOH)或其混合物中，並且視情況在水的存在下，將具有式(19)之化合物與鹼(例如，NaOH或LiOH)反應形成具有式(10)之化合物。可以在從0℃至回流的溫度區間內進行該反應。
Figure 105113757-A0202-12-0038-36
方案8中的反應示出了式(23)的某些分子的合成路線，其中X 1 和X 2 係如在式(II)中所描述的，X 5 視情況並且獨立地選自例如H、NO2或NHPG 2 ；其中PG 2 係保護基團(例如，三級丁基胺基甲酸酯)，X 6 獨立地選自雜原子(例如，N、O或S)，並且n係1或2。
可以在鹼(例如，K2CO3)的存在下以及在有機溶劑(例如，MeCN或DMF)的存在下，將具有式(24)之化合物與具有式(25)之化合物反應形成具有式(23)之化合物，其中L 4 係離去基團(例如，鹵化物或磺醯基酯(例如，OTf))，並且可以在從0℃至回流的溫度區間內進行該反應。
Figure 105113757-A0202-12-0039-37
方案9中的反應示出了式(26)的某些分子的合成路線，其中X 6 和n係如在方案8中所定義的。
可以在溶劑(例如，水)中以及在酸(例如，HCl或CH3CO2H)的存在下，將具有式(27)之化合物與亞硝酸鹽來源(例如，亞硝酸鹽(例如，NaNO2))反應形成具有式(28)之化合物。可以在從-5℃至室溫的溫度區間內進行該反應。可以在有機溶劑(例如，THF)中並且在從-5℃至室溫的溫度區間內，將具有式(28)之化合物與酸酐(例如，三氟乙酸酐)反應形成具有式(29)之化合物。可以在有機溶劑(例如，二甲苯或鄰-二甲苯)中，將具有式(29)之化合物與炔基酯(例如，炔丙乙酯或炔丙甲酯)反應形成具有式(26)之化合物。可以在高溫下(例如，從室溫至回流)進行該反應。
Figure 105113757-A0202-12-0039-38
方案10中的反應示出了式(30)的某些分子的合成路線，其中R 8 視情況選自H或烷基基團(例如，甲基)並且X 5 獨立地選自例如H、NO2或NHPG 2 。
可以在鹼(例如，K2CO3)的存在下並且在有機溶劑(例如，MeCN或DMF)的存在下，將具有式(31)之化合物與具有式(32)之化合物反應形成具有式(33)之化合物，其中L4係如在方案8中所定義的，並且可以在從0℃至回流的溫度區間內進行該反應。
可以在有機溶劑(例如，MeCN或THF)中，將具有式(33)之化合物與一級胺(例如，氨或烷基胺(例如，氨、氨水或甲胺))反應形成具有式(30)之化合物，並且可以在從0℃至回流的溫度區間內進行該反應。
可以購買或使用標準反應條件合成環A的各種變換。
應理解的是，根據熟習該項技術者已知的實驗室實踐進行在此描述的有機反應。應理解的是，一些在此描述的反應視情況以不同於在此陳列的次序進行。應理解的是，可以在合成過程中的任何階段使用描述於文獻中以及熟習該項技術者已知的手性拆分劑或使用描述於文獻中以及熟習該項技術者已知或如進一步描述於實例的手性層析方法來拆分在此描述的化合物的手性異構物。
應理解的是，在上述步驟的中一些中視情況需要另外的保護基團，並且應該進一步理解的是，因此可以使用描述於 文獻中以及熟習該項技術者熟知的方法視情況進行去保護步驟。對官能團的保護和去保護描述於‘有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)’，第2版，E.W.格林(Greene)與P.G.M.伍茲(Wuts)，威利國際科學出版社(Wiley-Interscience)(1991)以及‘保護基團(Protecting Groups)’，P.J.科慈恩斯基(Kocienski)，Georg Thieme Verlag(1994)中，將該等出版物藉由引用結合在此。
醫學和藥物用途
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)之化合物可以用於預防或治療哺乳動物尤其是人類中的心血管疾病。心血管疾病包括但不限於：與心功能障礙和/或微血管功能障礙和/或大血管病理學相關的病症，如動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病，包括穩定和高危冠狀動脈疾病(作為最近發生的急性冠狀動脈綜合症(ACS)或藉由微血管以及心臟功能障礙的生物標誌而定義)、心肌梗塞、血管重建過程之後再狹窄、心臟衰竭、腹主動脈瘤(AAA)、外周動脈疾病(PAD)，包括由於血管病、中風、暫時性腦缺血(TIA)與可逆缺血性神經疾病(RIND)的勃起障礙，多發性腦梗死性癡呆以及腎臟動脈病。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)之化合物可以用於預防或治療儘管接受護理標準(SoC)治療但仍具有發生心血管事件風險的患者，該標準治療例如但不限於降脂他汀、抗血小板劑、ACS抑制劑以及β-阻斷劑。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII) 之化合物可以用於預防或治療慢性腎臟疾病。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)之化合物可以用於預防或治療哺乳動物尤其是人類中的II型糖尿病以及II型糖尿病的併發症。這包括而不限於糖尿病的微血管和大血管病理學、神經病變以及腎病。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)之化合物可以用於預防或治療哺乳動物尤其是人類中的呼吸道炎性疾病以及與呼吸道炎性疾病相關聯的併發症。呼吸道炎性疾病包括但不限於氣喘、慢性阻塞性肺病、肺氣腫以及鼻炎。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)之化合物可以用於預防或治療哺乳動物尤其是人類中的腎臟炎性與血管疾病以及與腎臟疾病相關聯的併發症。腎臟炎性與血管疾病包括但不限於慢性腎臟疾病、藥物和毒素誘導的腎毒性、腎小球性腎炎、腎病症候群、IgA腎炎、反流性腎病、局灶性節段性腎小球硬化、亨諾赫-舍恩萊因(Henoch-Schönleins)紫癜以及糖尿病腎病。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)之化合物可以用於預防或治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)之化合物進行治療，由於它們的抗炎特性以及對血管活性機制的影響可降低與心功能障礙和/或微血管功能障礙和/或大血管病理 學相關的心血管和/或腦血管和/或腎臟和/或外周動脈病發病率和死亡率。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)之化合物可用於預防或降低發展心功能障礙和/或微血管功能障礙和/或大血管病理學的風險，以及用於停止或減緩進展和/或一旦其變得臨床上明顯，促進動脈粥樣硬化性心血管疾病的消退，其包括將預防或治療有效量(視情況而定)的具有式(I)之化合物給予至哺乳動物(包括人類)，該哺乳動物具有發展動脈粥樣硬化的風險或已經患有動脈粥樣硬化性心血管疾病。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)之化合物可以用於預防或降低與動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛相關的急性事件(包括但不限於心肌梗塞、不穩定型心絞痛以及中風)的發病率或嚴重程度。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)之化合物可以藉由改善微血管功能、大血管病理學和/或心臟功能用於預防或降低急性事件的發病率或嚴重程度。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)之化合物可以用於預防或降低腹主動脈瘤(AAA)的進展以及破裂的發病率。
為了避免疑問，如此處使用的，術語“治療”包括治療性和/或預防性治療。“治療”還包括給予具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)之化合物，以緩解心血管疾病 (包括冠狀動脈疾病以及高危冠狀動脈疾病)的症狀和/或減輕所述疾病的嚴重程度或進展。
因此，在此揭露的化合物可以用於該等病症的治療性和/或預防性治療中。
在此揭露的化合物可以具有以下優勢：相比於先有技術中已知的化合物，它們可以更有效、毒性更低、更具有選擇性、更強效、產生較低副作用、更易被吸收、和/或具有更佳的藥物代謝動力學曲線(例如，較高的口服生物利用度和/或較低的清除率)。
組合療法
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽還可以結合其他用於治療上述病症的化合物給予。
在另一個實施方式中，存在組合療法，其中將具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽與第二活性成分同時、依次或混合給予，用於治療以上列舉的一種或多種病症。這種組合可以與一種或多種另外的活性成分組合使用。
在此描述的化合物可以與以下藥劑組合用於治療心血管、代謝以及腎臟疾病
‧心臟治療藥、
‧抗高血壓藥、
‧利尿藥、
‧外周血管擴張藥、
‧調脂藥、
‧抗糖尿病藥、
‧抗炎藥
‧抗凝血劑
‧抗血小板藥
上述的實例包括但不限於：毛地黃配糖體、抗心律失常藥、鈣管道拮抗劑、ACE抑制因子、血管緊張素受體阻滯劑(例如，坎地沙坦(candesartan))、內皮肽受體阻滯劑、β-阻滯劑、噻
Figure 105113757-A0202-12-0045-142
類(thiazide)利尿藥、環利尿藥、膽固醇合成抑制劑，如他汀類(例如，羅蘇伐他汀(Rosuvastatin))、膽固醇吸收型抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、抗糖尿病藥，如胰島素及類似物、GLP-1類似物、磺胺類藥、二肽基肽酶4抑制劑、噻唑二酮(thiazolidinedione)、SGLT-2抑制劑，以及抗炎藥，如NSAID以及CCR2鈣拮抗劑，抗凝血劑，如肝素、凝血酶抑制劑以及凝血因子Xa抑制劑、抗血小板凝集藥(例如，P2Y12鈣拮抗劑或替格瑞洛(ticagrelor))以及腦啡肽酶抑制劑(例如，沙庫必曲(Sacubitril))。
在組合療法中使用時，可以預期的是，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽與其他活性成分可以在單一組成物、完全分 開的組成物、或其組合中給予。也可以預期的是，可以並行地、同時地、順序地或分開地給予活性成分。組合療法的一種或多種具體組成物以及一種或多種給藥頻率將取決於多種因素，包括例如，給藥途徑、所治療的病症、患者的物種、當結合成單一組成物時活性成分之間任何潛在的相互作用、當將其給予動物患者時活性成分之間任何相互作用、以及醫師以及其他熟習該項技術者已知的各種其他因素。
給予
提供了用於治療其中需要抑制FLAP的病症之方法，該方法包括向患有或易患有這種病症的人給予治療有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物、或其藥學上可接受的鹽將通常以包括有效成分或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物或這種鹽的溶劑化物的藥物製劑的形式、以藥學上可接受的劑型經由口服、腸胃外、靜脈內、肌肉內、皮下或其他可注射途徑、含服、直腸、陰道、經皮和/或鼻途徑和/或經由吸入給予。取決於有待治療的紊亂和患者以及給藥途徑，可以變化的劑量給予該等組成物。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物、或其藥學上可接受的鹽在人類治療性處理中合適的每日劑量係約0.0001-100mg/kg體重，較佳的是0.01-30mg/kg體重。
較佳的是口服製劑，尤其是片劑或膠囊劑，可以將製劑藉由熟習該項技術者已知的方法進行配製，以提供在0.1mg至1000mg的範圍內的活性化合物的劑量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg以及500mg。
因此，根據一個另外的方面，提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包括具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之化合物中的任一者或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑和/或載體的混合物。
生物測試
可使用以下測試程式：
FLAP結合鑒定法(測試A)
使用3H-MK591作為示蹤物在競爭結合測定中測試化合物。(MK-591的製備描述於生物有機化學與醫藥化學通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)1999,9,2391中)。來自用表現人類ALOX5AP的質粒穩定轉染的COS-7細胞的100,000 x g球粒係FLAP的來源。將膜球粒重懸於緩衝液(100mM Tris-HCl，0.05% Tween-20，140mM NaCl，2mM EDTA，0.5mM DTT，5%丙三醇，pH 7.5)中，以給出12mg/mL(2μg/孔)的最終蛋白終濃度。為了進行測定，將1.4μL化合物以3倍系列稀釋分配進96孔板中，一式三份。然後，添加84μL放射性配位基(25000CPM，測定中終濃度2nM)，隨後添加84μL膜懸浮液，並且在室溫下培養60min。過濾之後，將濾板在室溫下乾燥12h(或在50℃下持續1小時)。然 後，添加50μL閃爍材料，將濾板密封並且在microbeta計數器中測量放射活性。特異性結合定義為總結合減去非特異性結合。總結合定義為在不存在競爭物的情況下結合至膜的3H-MK591，非特異性結合定義為在存在0.1mM MK-591的情況下的3H-MK591。藉由繪製%抑制相較於log化合物濃度的圖並且使用單位點劑量反應模型(one site dose response model)來確定IC50值。所測試的每種化合物的數據示於表1中。
Figure 105113757-A0202-12-0048-39
Figure 105113757-A0202-12-0049-40
FLAP全血測定(測試B)
針對在藉由靜脈穿剌術獲得的新鮮人類全血中LTB4產生的抑制對化合物進行測試，使用肝素來防止凝結。將1.5μL化合物或DMSO載體以3倍系列稀釋分配進96孔深孔板的孔 中。然後，添加500μL肝素化的全血，隨後在37℃培養30min(方法A)或4h(方法B)。隨後將100μL血一式三份轉移至預先分配的在第二96孔板中的0.5μL 2mM鈣離子載體(凱西黴素；A23187)。在37℃培養20min之後，藉由添加10μL的終止液(100mM EGTA，pH 7.4)來終止測定並且將板轉移到冰上。將板在4℃下以3000rpm離心10min並且將10μL血漿轉移到含有90μL預先分配的EIA測定緩衝液(0.1M磷酸鹽緩衝液+0.1% BSA)的新鮮96孔板中。然後，使用來自商品EIA(凱曼化學品公司(Cayman Chemicals))的試劑測量LTB4。將LTB4產生定義為在給定濃度的測試化合物存在下的LTB4水平減去在50nM 5-[[4-[(2S,4R)-4-羥基-2-甲基-四氫哌喃-4-基]-2-噻吩基]硫烷基]-1-甲基-二氫吲哚-2-酮存在下的LTB4水平。(5-[[4-[(2S,4R)-4-羥基-2-甲基-四氫哌喃-4-基]-2-噻吩基]硫烷基]-1-甲基-二氫吲哚-2-酮的製備描述於有機工藝研發(Org.Process Res.Dev.)，2005,9,555-569或EP 623614 B1中)。將LTB4產生的抑制定義為在給定濃度的測試化合物存在下的LTB4水平，表示為在DMSO存在下的LTB4水平的%。藉由繪製%抑制相較於log化合物濃度的圖並且使用單位點劑量反應模型來確定IC50值。所測試的每個實例的數據示於表2中。
Figure 105113757-A0202-12-0050-41
Figure 105113757-A0202-12-0051-42
Figure 105113757-A0202-12-0052-43
ND=未測定
現在將藉由參考以下的非限制性實例來進一步解釋本申請之化合物。
在該等實例中，高分辨質譜記錄在配備有電噴霧介面的Micromass LCT質譜儀(LC-HRMS)上。在Varian UNITY plus 400、500以及600分光計或Varian INOVA 400、500以及600分光計或Bruker Avance 400、500以及600分光計上分別在400、500以及600MHz的1H頻度下運行進行1H NMR測量。通常在25℃下記錄實驗。用溶劑作為內標，以ppm給出化學位移。除非另外說明，使用在來自BiotageTM的使用正相矽FLASH+TM(40M、25M或12M)或SNAPTM KP-Sil藥筒(340、100、50或10)的SP1TM淨化系統上的直相快速層析法進行快速層析法。通常，所有使用的溶劑都是可商購的並且是分析級的。無水溶劑常規用於反應。在該等實例中使用的相分離器係ISOLUTE®相分離柱。使用來自先進化學發展股 份有限公司(Advanced Chemistry Development,Inc.)(ACD/實驗室)的ACD/命名12.01命名以下命名的中間體和實例。
使用了以下縮寫AcOH 乙酸
aq 水性
Boc2O 二碳酸二三級丁酯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 二甲基胺基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DPPA 疊氮磷酸二苯酯
dppf 1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵
dtbpf 1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小時
HATU (二甲胺基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶基)甲亞胺六氟磷酸鹽
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分鐘
MS 質譜儀
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振
Pd(dppf)Cl2*DCM 1,1’-雙(二-三級-丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀
rt 室溫
sat 飽和的
SFC 超臨界流體層析法
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物
TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析術
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽
起始材料和中間體的合成
中間體1：(1R,2R和1S,2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]-環己烷羧酸
Figure 105113757-A0202-12-0055-44
將(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(200mg，0.64mmol)、1H-吡唑-3-基硼酸(129mg，1.16mmol)以及Pd(dppf)Cl2*DCM(46.5mg，0.06mmol)與K2CO3(266mg，1.93mmol)於二
Figure 105113757-A0202-12-0055-143
(4mL)/水(4mL)中的混合物在回流下加熱90min。將該混合物用EtOAc和水稀釋。分離該等相，並且將該水相用EtOAc進行洗滌。將合併的水層用HCl(6M)酸化直至pH大約為4-5，並且將產物萃取到EtOAc中。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾並且蒸發以給出呈棕色固體的標題化合物(240mg)。
MS m/z 299(M+H)+
中間體2：4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0055-45
將T3P(50%在EtOAc中，800μl，1.34mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(200mg，0.64mmol)、4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(180mg，1.28mmol)以及Et3N(356μl，2.57mmol)在乾EtOAc(3mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在微波反應器中在80℃下加熱4h。將該混合物用EtOAc稀釋並用NaHCO3(飽和的，水性)和鹽水洗滌2次。使用相分離器乾燥有機相並且蒸發溶劑。在XBridge C18柱上(10μm 250 x 19 IDmm)使用30%-85% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中在pH 10下的梯度作為流動相，將該化合物藉由製備型HPLC進行純化。收集所希望的級分並蒸發溶劑，以給出標題化合物(130mg，47%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.2-1.54(m,3H),1.70(ddd,1H),1.81-1.98(m,2H),2.02-2.17(m,2H),2.78-2.94(m,1H),3.56-3.73(m,1H),4-4.1(m,3H),6.11(d,2H),7.55-7.65(m,3H),7.81(d,2H),8.00(s,1H)
MS m/z 433.1[M+H]+
中間體3：3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
Figure 105113757-A0202-12-0056-46
步驟1-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
將3-甲基-1H-吡唑(2mL，24.8mmol)溶解在3,4- 二氫-2H-哌喃(6.8mL，74.5mmol)中。添加三氟乙酸(0.134mL，1.74mmol)並且將該澄清溶液升溫到75℃持續18h將該反應混合物用Et2O稀釋並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)、水和鹽水洗滌，使用相分離器過濾並在真空中濃縮。藉由快速層析法(10%→20%的EtOAc於庚烷中)純化殘餘物以給出小標題化合物。(2.4g，58%，70%正確的異構物)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.44(d,1H),7.40(s,0.3H),6.04(d,1H),6.00(s,0.3H),5.21-5.28(m),3.94-4.09(m),3.57-3.68(m),2.47(s,0H),2.31(s,1H),2.26(s,3H),1.9-2.16(m),1.59-1.75(m)。
步驟2-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
在-78℃下，經10min將正丁基鋰(6.1mL，15.2mmol，2.5M在THF中)添加至3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(2,4g，14.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中。在15min的時間期間，在-78℃下滴加三丙-2-基硼酸酯(3.7mL，15.9mmol)並且將該反應混合物攪拌15min，在這之後允許其達到室溫。添加2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(1.88g，15.9mmol)隨後是AcOH(1.65mL，28.9mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用庚烷稀釋並且將有機相用NH4Cl(水性)、NaHCO3(水性)和鹽水洗滌，使用相分離器過濾並且濃縮。將殘餘物用庚烷稀釋並且濃縮以給出標題化合物(3.86g，91%)。
MS m/z 293.2[M+H]+
中間體4：1-甲基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0058-47
步驟1-4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
將Et3N(5.5mL，39.7mmol)和T3P(50%在EtOAc中，12mL，20.2mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(3g，9.6mmol)、4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(2.7g，19.3mmol)以及Et3N(5.5mL，39.7mmol)在EtOAc(45mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在75℃-80℃下加熱2h。將該混合物用EtOAc(100mL)稀釋並且用NaHCO3(飽和的，水性)洗滌4次並用NH4Cl(飽和的，水性)和水洗滌2次。使用相分離器乾燥有機相並且將溶劑在真空下除去。將殘餘物溶解在EtOAc中並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)洗滌2次並用NH4Cl(飽和的，水性)和最後水洗滌2次。使用相分離器乾燥有機相，並且將溶劑在真空下除去，以給出呈奶油色殘餘物的粗小標題化合物(3.55g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.31-1.56(m,3H),1.70(qd,1H),1.81-1.97(m,3H),2.07-2.15(m,1H),2.81-2.93(m,1H),3.61- 3.71(m,1H),4.04(s,3H),6.29(s,2H),7.51-7.69(m,3H),7.81(d,2H),8.08(s,1H)
MS m/z 433[M+H]+
步驟2-1-甲基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
在氮氣氣氛下，將3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中間體3，4.2g，14.37mmol)與K2CO3(3.19g，23.08mmol)在水(35mL)中的溶液添加至4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]-羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間體2，2.5g，5.77mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0059-144
(35mL)中的溶液中。添加Pd(dtbpf)Cl2(0.371g，0.58mmol)並且將所得混合物在70℃-80℃下加熱20min並且然後在80℃下加熱30min。將該反應混合物用EtOAc(200ml)稀釋並用鹽水(飽和的)洗滌。將水相用EtOAc萃取2次，並且使用相分離器乾燥合併的有機相並濃縮。將該殘餘物藉由快速層析法(50→100% EtOAc在庚烷中，然後100% EtOAc)純化，以給出標題化合物(2.15g，72%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29-1.46(m,2H),1.75(dq,3H),1.85-1.98(m,2H),2.02(s,1H),2.04(s,3H),2.14(d,2H),2.32(s,3H),2.62-2.45(m,1H),2.93(t,1H),3.59(td,1H),3.7-3.85(m,1H),4.02-4.1(m,3H),5.10(t,1H),6.16(s,1H),6.22-6.45(bs,2H),7.60(dd,3H),8.04(dd,2H),8.13-8.33(bs,1H)。
MS m/z 519.4[M+H]+
中間體5：4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
Figure 105113757-A0202-12-0060-48
將T3P(50%在EtOAc中，1.9mL，3.2mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(674mg，2.17mmol)、4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酯鹽酸鹽(457mg，2.38mmol)以及Et3N(0.63mL，4.5mmol)在EtOAc(9mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在80℃下加熱2h並且然後在室溫下加熱2天。將該反應混合物用NaHCO3(飽和的，水性)，NH4Cl(飽和的，水性)和鹽水洗滌。使用相分離器乾燥有機相並且將溶劑在真空下除去。將該殘餘物藉由快速層析法(50%的EtOAc)純化，以給出標題化合物(640mg 66%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.26-1.35(m,1H),1.35-1.49(d,2H),1.57-1.7(m,1H),1.88(dd,2H),1.98-2.04(m),2.09-2.18(m,1H),2.87-2.99(m,1H),3.6-3.69(m,1H),3.85(s,3H),3.96(s,3H),7.57(d,2H),7.84(d,2H),8.04(s,1H),9.09(s,1H)。
MS m/z 448[M+H]+
中間體6：4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0061-49
步驟1-4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
將LiOH(1M水性)(3mL，3.00mmol)添加至4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(中間體5，640mg，1.43mmol)在THF(3mL)與MeOH(3mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌2h。將該反應混合物濃縮並且添加HCl(3.8M，水性)(1mL)隨後是水(20mL)。將水相用EtOAc萃取2次，並且使用相分離器過濾合併的有機相並濃縮，以給出小標題化合物(640mg，103%)。
MS m/z 432[M-H]-
步驟2-4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
將DIPEA(0.68mL，3.9mmol)，TBTU(749mg，2.33mmol)與氯化銨(139mg，2.59mmol)添加至4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]-羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(563mg，1.30mmol)在DMF(5mL)中的溶液中並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用DMSO稀釋，並且在XBridge C18柱上(10μm 250 x 50 ID mm)使用5%-75% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該化合物藉由製備型HPLC進行純化。收集所希望的級分， 濃縮並且用EtOAc萃取。使用相分離器過濾有機相並且濃縮以給出標題化合物(280mg，50%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.16(dd,1H),1.33-1.55(m,3H),1.67-1.85(m,2H),1.90(d,1H),2.02(d,1H),2.81-2.92(m,1H),3.63-3.71(m,1H),3.79(s,3H),7.46(s,1H),7.64(s,1H),7.73(d,2H),7.93(d,2H),8.04(s,1H),9.75(s,1H)。
中間體7：(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0062-50
將T3P(50%在EtOAc中，1.6g，4.9mol)添加至(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(1.3g，4.1mol)，4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(0.5g，4.1mol)以及DMAP(1.0g，8.2mol)在DCE(10mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在微波反應器中在100℃下加熱1h。將該混合物冷卻至室溫並且用DCM稀釋。將有機相用鹽水洗滌，乾燥，並濃縮，並且將殘餘物藉由快速層析法(石油醚：EtOAc，3：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(0.4g，24%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.49-1.39(m,3H),1.76-1.69(m, 1H),1.95-1.86(m,2H),2.12-2.03(m,2H),2.91-2.84(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.85(s,3H),7.59(d,2H),7.64(s,1H),7.83(d,2H),δ 7.99(s,1H)
中間體8：(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己烷羧酸
Figure 105113757-A0202-12-0063-51
將K2CO3(4.02g，29.05mmol)與Pd(dtbpf)Cl2(0.28g，0.36mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(2.26g，7.26mmol)的溶液中，並且將3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中間體3，3.18g，10.89mmol)溶解在1,4-二
Figure 105113757-A0202-12-0063-145
(40mL)和水(20mL)中。將該混合物抽真空並用氮氣吹掃三次，並且然後在80℃下加熱1h。將該混合物冷卻至室溫並且用EtOAc稀釋。添加NaHCO3(飽和的，水性)並且將該混合物用KHSO4(1M，水性)酸化。將各相分離並且將該水相用EtOAc萃取兩次。使用相分離器乾燥合併的有機相並且將溶劑在真空下除去。在Kromasil C8柱上(10μm 250 x 50 ID mm)使用30%-90% MeCN於H2O/MeCN/AcOH(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將粗殘餘物藉由製備型HPLC進行純化。將選取的級分合併並且在真空下濃縮，並且將水性殘餘物用DCM萃取兩次。使用相分離器乾燥合併的有機相，並且將溶劑在真空下除去，以給出呈淺棕色固體的標題化合物 (2.79g，97%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.21-1.64(m,6H),1.71-1.94(m,4H),2.02-2.12(m,2H),2.23-2.31(m,1H),2.34(s,3H),2.52-2.64(m,1H),2.93-3.02(m,1H),3.53-3.66(m,2H),4.11-4.19(m,1H),5.13(dd,1H),6.18(s,1H),7.56-7.63(m,2H),8.01-8.07(m,2H)
MS m/z 395.3[M-H]-
中間體9：4-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure 105113757-A0202-12-0064-52
在10℃下，在15min的時間內，將二碳酸二三級丁酯(159mL，0.68mol)添加至在MeOH(1L)中的4-胺基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(87.6g，0.62mol)與吡啶(100mL，1.24mol)中。將該反應混合物在室溫下攪拌5h。將溶劑在真空下除去。將該粗產物藉由從MeOH(700mL)中結晶而純化，以給出呈紫色固體狀的標題化合物(80g，53%)。
MS m/z 228[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.47(s,9H),3.83(s,3H),7.70-8.20(m,2H),13.45(s,1H)
中間體10：1-(2-溴乙基)-4-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure 105113757-A0202-12-0065-53
在0℃下，在10min的時間內，將1,2-二溴乙烷(1.97mL，22.8mmol)添加至4-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-1 H -吡唑-5-甲酸甲酯(中間體9，5.0g，20.7mmol)與K2CO3(4.3g，31.1mmol)在DMF(50mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌5h。將水添加至該反應混合物並用EtOAc萃取水相。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法(5%→20% 2-甲基戊烷在EtOAc中)純化。將純的級分蒸發至乾燥，以給出呈無色油狀物的標題化合物(2.5g，35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.47(s,9H),3.80(t,2H),3.87(s,3H),4.79(t,2H),7.86(s,1H),8.24(s,1H)
MS m/z 348[M+H]+
中間體11：三級丁基(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0065-146
-3-基)胺基甲酸酯
Figure 105113757-A0202-12-0065-54
將氨水(10g，287.2mmol)添加至1-(2-溴乙基)-4-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中間體10，10.0g，28.7mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中，並且將反應容器密封並在90℃下加熱20h。將溶劑在真空下除去，並且將粗產物藉由快速層析法、洗脫梯度(1%→10% DCM在MeOH中)純化。 將純的級分蒸發至乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(6.0g，83%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.47(s,9H),3.60(t,2H),4.22(t,2H),7.76(s,1H),7.95(s,1H),8.30(s,1H)
MS m/z 253[M+H]+
中間體12：3-胺基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0066-147
-4(5H)-酮鹽酸鹽
Figure 105113757-A0202-12-0066-56
將HCl(g)添加至三級丁基(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0066-148
-3-基)胺基甲酸酯(中間體11，9g，35.68mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌2h。藉由過濾來收集沈澱物，用EtOAc洗滌並且在真空下乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(6.00g，89%)。
MS m/z 153[M+H]+
中間體13：(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0066-149
-3-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0066-55
在5min的時間內，將3-胺基-6,7-二氫吡唑並[1,5- a ]吡
Figure 105113757-A0202-12-0066-150
-4(5H)-酮鹽酸鹽(中間體12，1.0g，5.30mmol)與Et3N(2.96mL，21.21mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加至(1R,2R)-2-(4- 溴苯甲醯基)環己烷羧酸(1.82g，5.83mmol)與HATU(4.03g，10.60mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液中。在50℃下攪拌該反應混合物持續15h。將該反應混合物用EtOAc稀釋並用NaHCO3(飽和的，水性)、鹽水(飽和的)和水順序地洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法(1%→10% DCM在MeOH中)純化。將純的級分蒸發至乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(1.2g，51%)。
MS m/z 445[M+H]+
中間體14：(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}-N-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0067-151
-3-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0067-57
在氮氣氛下，在10min的時間內，將Pd(dppf)Cl2*DCM(0.092g，0.11mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)- N -(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5- a ]吡
Figure 105113757-A0202-12-0067-152
-3-基)環己烷甲醯胺(中間體13，1.0g，2.25mmol)、3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑(中間體3，0.984g，3.37mmol)以及Na2CO3(0.952g，8.98mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0067-153
(20mL)與水(5mL)中的溶液中。在90℃下攪拌該反應混合物持續3h。在真空下除去溶劑並且將殘餘物用EtOAc進行稀釋。將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)、鹽水 (飽和的)溶液、以及水順序地進行洗滌。將該有機層經Na2SO4乾燥、過濾並蒸發。將該粗產物藉由快速層析法(10%→50% 2-甲基戊烷在EtOAc中)而純化，以給出呈黃色固體狀的標題化合物(1.0g，84%)。
MS m/z 531[M+H]+
中間體15：三級丁基[1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-基]胺基甲酸酯
Figure 105113757-A0202-12-0068-58
在惰性氣氛下，將Et3N(873mg，8.63mmol)與DPPA(1.19g，4.32mmol)添加至1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-甲酸(400mg，2.32mmol)在三級丁醇(15mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在20℃下攪拌2h並且然後加熱至回流持續額外的13h。將所得混合物在真空中濃縮並且將殘餘物溶解於EtOAc中。將有機相用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(在石油醚中9%的EtOAc)進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(330mg，58%)。
MS m/z 244[M+H]+
中間體16：1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽
Figure 105113757-A0202-12-0068-59
在20℃下，伴隨著攪拌持續1h，將HCl(g)鼓泡進 三級丁基[1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-基]胺基甲酸酯(中間體15，1.6g，6.58mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。將該反應混合物在真空下濃縮，以給出呈淡黃色固體的標題化合物(1.56g，粗品)。
MS m/z 144[M+H]+
中間體17：(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-[1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0069-60
在0℃下，將HATU(3.8g，9.99mmol)添加至(1R,2R)-2-[(4-溴苯甲醯基)羰基]環已烷-1-甲酸(2.3g，7.39mmol)在DMF(20mL)中的攪拌溶液中。在0℃下，將1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(中間體16，1.5g，8.35mmol)在DMF(10mL)與DIPEA(3.24g，25.07mmol)中的溶液滴加至該反應混合物，並且將該反應混合物在室溫下攪拌2h。將該反應混合物在真空中濃縮並且將殘餘物溶解於EtOAc中。將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱(在石油醚中28%的EtOAc)進行純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.1g，65%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.19-1.09(m,1H),1.43-1.31(m,3H),1.93-1.73(m,3H),2.11-2.08(m,1H),2.24(s,3H), 3.04-2.95(m,1H),3.72-3.64(t,1H),3.81(s,3H),7.57(s,1H),7.75-7.72(d,2H),7.94-7.91(d,2H),9.42(s,1H)
MS m/z 436[M+H]+
中間體18：(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-[1-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0070-62
在0℃下，將3-氯過氧苯甲酸(356mg，2.06mmol)分部分地添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-[1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-基]環己烷甲醯胺(中間體17，600mg，1.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。將該反應混合物在0℃下攪拌40min。在0℃下，將3-氯過氧苯甲酸(356mg，2.06mmol)分部分地添加至該反應混合物，在這之後將該混合物在室溫下攪拌60min。將該反應混合物用DCM稀釋，並且將有機相用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(96% DCM在MeOH中)進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(630mg，98%)。
MS m/z 468[M+H]+
中間體19：三級丁基[3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基甲酸酯
Figure 105113757-A0202-12-0071-63
在氮氣氣氛下，將DIPEA(580mg，4.49mmol)分部分地添加至3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(575mg，2.99mmol)在三級-BuOH(20mL)中的溶液中。將DPPA(1.0g，3.63mmol)在攪拌下滴加至該反應混合物，並且在這之後將其在80℃下攪拌12h。將該反應混合物在真空下濃縮，並將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(5%→20% EtOAc在石油中)純化，以給出呈淺黃色油的標題化合物(630mg，80%)。
MS m/z 264[M+H]+
中間體20：3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽
Figure 105113757-A0202-12-0071-64
將HCl(g)鼓泡進 三級丁基 [3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1 H -吡唑-4-基]胺基甲酸酯(中間體19，500mg，1.90mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌2h。將該反應混合物在真空下濃縮，並將該殘餘物用EtOAc/石油醚(5mL，1：1)的溶液進行洗滌，以給出呈白色固體的標題化合物(320mg，84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.77(s,3H),7.32(t,1H),7.95(s,1H),10.37(bs,2H)
中間體21：(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-[3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0072-66
將DIPEA(778mg，6.02mmol)與T3P(50%在EtOAc中，1.92g，6.03mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(514mg，1.65mmol)與3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1 H -吡唑-4-胺鹽酸鹽(中間體20，300mg，1.50mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在75℃下攪拌2h。將該反應混合物在真空下濃縮，並將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(5%→20% EtOAc在石油中)純化，以給出呈淺黃色固體的標題化合物(360mg，52%)。
MS m/z 456[M+H]+
中間體22：1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-磺醯氯
Figure 105113757-A0202-12-0072-65
步驟1：將CuCl2* 2H2O(4.1g，24mmol)添加至SO2(g)在AcOH(32%，水性)(246g，3.84mol)中的溶液中，並且將該反應混合物在-10℃下在冰/鹽浴中，伴隨著SO2氣體鼓泡進該反應混合物中攪拌1h。
步驟2：在-10℃下，在氮氣氛下，將水(50mL)中 的NaNO2(6.9g，100mmol)在1h期間滴加至1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-胺(13.5g，95mmol)在AcOH/HCO2H(5：1，180mL)與HCl(12M，水性)(16mL)中的溶液中。將所形成的黃色溶液在1h期間分部分地添加至來自步驟1的預先形成的溶液中，從而立即產生氮。將該反應混合物攪拌1h，並且在真空下濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並且將有機相用水洗滌2次並用鹽水洗滌2次。將有機層乾燥並在真空下濃縮，以給出呈黃色半固體的標題化合物(15g，70%)。
MS m/z 227[M+H]+
中間體23：1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-磺醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0073-67
在室溫下，將1-甲基-4-硝基-1 H -吡唑-3-磺醯氯(中間體22，5.1g，22.6mmol)在THF(50mL)中的溶液在1h期間滴加至在THF(200mL)中的氨飽和溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌5h。藉由過濾收集所形成的固體並用DCM(100mL)、水(50mL)以及MeOH(50mL)進行洗滌，以給出呈白色固體的標題化合物(2.4g，51%)。
MS m/z 207[M+H]+
中間體24：4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0074-68
1-甲基-4-硝基-1 H -吡唑-3-磺醯胺(中間體23，3.1g，15.0mmol)在MeOH(200mL)中的溶液。添加Pd/C(10%，400mg)，並且在H2(g)氣氛下將該反應混合物在室溫下進行攪拌6h。將固體過濾出並將該反應混合物在真空下濃縮。將所得固體用MeOH(50mL)洗滌，以給出呈淡粉色固體的標題化合物(2.1g，79%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.75(s,3H),4.33(s,2H),7.15(s,1H),7.26(s,2H)
MS m/z 177[M+H]+
中間體25：(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(1-甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-4-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0074-69
將T3P(50%在EtOAc中，3.61g，5.68mmol)、Et3N(861mg，8.51mmol)與(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(500mg，1.61mmol)添加至4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(中間體24，884mg，5.02mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在80℃下攪拌5h。將該反應混合物用NaHCO3(飽和的，水性)洗滌，用水洗滌兩次，並且最後用鹽水洗滌兩次。 將有機層經Na2SO4乾燥、過濾並在真空下濃縮以給出呈白色固體的標題化合物(720mg，31%)。
MS m/z 469[M+H]+
中間體26：2,3-二氫吡唑並[5,1-b][1,3]
Figure 105113757-A0202-12-0075-154
唑
Figure 105113757-A0202-12-0075-70
在室溫下，將1,2-二溴乙烷(73.7g，392.5mmol)添加至1H-吡唑-3-醇(11g，130.83mmol)與K2CO3(48.3g，349.3mmol)在MeCN(200mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在80℃下加熱6h。將該反應混合物過濾，並且將濾液在真空下濃縮並藉由快速層析法(1%→2.5% MeOH在DCM中)進行純化，以給出呈黃色固體狀的標題化合物(4.0g，28%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.30(t,2H),5.06(t,2H),5.34(s,1H),7.36(s,1H)
MS m/z 111[M+H]+
中間體27：7-硝基-2,3-二氫吡唑並[5,1-b][1,3]
Figure 105113757-A0202-12-0075-155
唑
Figure 105113757-A0202-12-0075-71
在0℃下，在氮氣氛下，將HNO3(36.1mL，802.3mmol)與H2SO4(36.1mL，676.8mmol)在1h時間內添加至2,3-二氫吡唑並[5,1- b ][1,3]
Figure 105113757-A0202-12-0075-156
唑(中間體26，15.89g，144.3mmol)在H2SO4(72mL)中的溶液中，並且然後將該反應混合物在室溫下 攪拌16h。將該反應混合物添加至冰水並且將水層用DCM萃取2次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並蒸發。將該粗產物藉由快速層析法(0%→100% EtOAc在石油醚中)而純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物(12.5g，56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.44(t,2H),5.35(t,2H),7.90(s,1H)
MS m/z 156[M+H]+
中間體28：三級丁基2,3-二氫吡唑並[5,1-b][1,3]
Figure 105113757-A0202-12-0076-157
唑-7-基胺基甲酸酯
Figure 105113757-A0202-12-0076-73
將二碳酸二三級丁酯(21.1g，96.7mmol)與Pd-C(2.1g，19.7mmol)添加至7-硝基-2,3-二氫吡唑並[5,1- b ][1,3]
Figure 105113757-A0202-12-0076-158
唑(中間體27，5g，32.23mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中，並且在室溫下，在H2(1atm)氣氛下將該反應混合物攪拌35h。將該反應混合物過濾，將濾液在真空下濃縮並將粗產物藉由快速層析法(0%→90% EtOAc在石油醚中)進行純化，以給出呈淡黃色固體的標題化合物(2.55g，35%)。
MS m/z 226[M+H]+
中間體29：2,3-二氫吡唑並[5,1-b][1,3]
Figure 105113757-A0202-12-0076-159
唑-7-胺鹽酸鹽
Figure 105113757-A0202-12-0076-72
在室溫下，將HCl(g)鼓泡進三級丁基2,3-二氫吡唑並[5,1- b ][1,3]
Figure 105113757-A0202-12-0077-160
唑-7-基胺基甲酸酯(中間體28，500mg，2.22mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中持續1h。將該反應混合物在真空下濃縮，以給出呈灰白色固體的標題化合物(350mg，98%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 4.32(t,2H),5.17(t,2H),7.41(s,1H)
MS m/z 126[M+H]+
中間體30：(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(2,3-二氫吡唑並[5,1-b][1,3]
Figure 105113757-A0202-12-0077-161
唑-7-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0077-75
在室溫下，將(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(402mg，1.29mmol)添加至2,3-二氫吡唑並[5,1- b ][1,3]
Figure 105113757-A0202-12-0077-162
唑-7-胺鹽酸鹽(中間體29，209mg，1.29mmol)、HATU(738mg，1.94mmol)與DIPEA(0.90mL，5.17mmol)在DMF(6mL)中的溶液中，並且將該反應混合物攪拌16h。將該反應混合物在真空中濃縮並且用EtOAc稀釋。將有機相用鹽水洗滌兩次、經Na2SO4乾燥、過濾並且進行蒸發。將粗產物藉由製備型TLC(9% MeOH在DCM中)純化，以給出標題化合物(200mg，37%)。
MS m/z 418[M+H]+
中間體31：(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸鹽酸鹽
Figure 105113757-A0202-12-0078-76
在0℃下，將3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中間體3，2.95g，10.10mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加至HCl(3M在MeOH中，50mL)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物在真空下濃縮，並將該殘餘物用己烷(2 x 20mL)進行洗滌，以給出呈淺棕色固體的標題化合物(1.3g)。
MS m/z 127[M+H]+
中間體32：5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0078-77
在氮氣氣氛下並且在室溫下，將二苄二硫(101.9g，413.57mmol)分部分地添加至5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10g，59.11mmol)在MeCN(400mL)中的溶液中。將CuCl(293mg，7.14mmol)分部分地添加至該反應混合物並且將其在室溫下攪拌30min。將3-甲基-1-硝基丁烷(41.5g，354.26mmol)添加至該反應混合物中，並且將所得溶液在室溫下攪拌30min並且然後在60℃下攪拌1h。允許該反應混合物達到室溫並且將固體濾出。將該濾液在真空下濃縮，並將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(EtOAc/石油醚，1：8)純化，以給出呈黃色油的標題化合物(11.6g，71%)。 MS m/z 277[M+H]+
中間體33：5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
Figure 105113757-A0202-12-0079-78
在0℃下，將水(30mL)中的氫氧化鈉(5.04g，126.01mmol)添加至5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1 H -吡唑-4-甲酸乙酯(中間體32，11.6g，41.98mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌15h。將該反應混合物在真空下濃縮，將殘餘物溶解在水中，並且將水相用EtOAc洗滌。用HCl(12M，水性)將水層的pH調節至5至6，並且藉由過濾收集所形成的固體並在真空下乾燥，以給出呈淡黃色固體的標題化合物(8.8g，84%)。
MS m/z 249[M+H]+=249
中間體34：三級丁基[5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基甲酸酯
Figure 105113757-A0202-12-0079-79
在氮氣氛下，將Boc2O(30g，137.61mmol)與Et3N(10.7g，105.74mmol)添加至5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1 H -吡唑-4-甲酸(中間體33，8.8g，35.44mmol)在三級丁醇(200mL)中的溶液中。將二苯基磷醯疊氮化物(19.5g，70.86mmol)滴加至 該反應混合物中，並且將其在室溫下攪拌4h並且然後在88℃下攪拌15h。將該反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中，並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(EtOAc/石油醚，1：6)純化，以給出呈黃色油的標題化合物(9.8g，87%)。
MS m/z 320[M+H]+
中間體35：5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽
Figure 105113757-A0202-12-0080-82
在室溫下，將HCl(g)拌持續6h鼓泡進三級丁基[5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基甲酸酯(中間體34，9.8g，30.68mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中。將該反應混合物在真空下濃縮，以給出呈淡黃色固體的標題化合物(7.5g，96%)。
MS m/z 220[M+H]+
中間體36：(1R,2R)-N-[5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0080-81
將HATU(223mg，0.59mmol)與5-(苄基硫烷基)-1- 甲基-1 H -吡唑-4-胺鹽酸鹽(中間體35，100mg，0.39mmol)添加至(1R,2R)-2-[(4-溴苯基)羰基]環己烷-1-甲酸(122mg，0.39mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。將DIPEA(152mg，1.18mmol)滴加至該反應混合物中，並且將其在20℃下攪拌15h。將水添加至該反應混合物並用EtOAc萃取水相。將有機層用NaHCO3(飽和的，水性)和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(EtOAc/石油醚，1：5)進行純化，並且在Sunfire C18柱上(150mm)使用55%-100% MeCN於H2O/HCO2H(99.5/0.5)緩衝系統中的梯度作為流動相，將粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(111mg，55%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.23-1.12(m,1H),1.52-1.37(m,3H),1.94-1.74(m,3H),2.11-2.07(m,1H),3.06-2.98(t,1H),3.26(s,3H),3.74-3.66(t,1H),3.89(s,2H),7.06-7.03(m,2H),7.25-7.21(m,3H),7.57(s,1H),7.74-7.71(d,2H),7.95-7.92(d,2H),9.36(s,1H)
MS m/z 512[M+H]+
中間體37：(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(1-甲基-5-胺磺醯基-1H-吡唑-4-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0081-83
步驟1-4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-磺醯氯
將(1 R ,2 R )- N -[5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1 H -吡唑-4-基]-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷甲醯胺(中間體36，7g，13.66mmol)在AcOH(60mL)中的混合物用水進行稀釋並且冷卻至-10℃。在-10℃下，一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(4.05g，20.56mmol)，並且將該反應混合物在-5℃下攪拌30min。在0℃下，添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.35g，6.85mmol)，並且將該反應混合物攪拌30min。在約-5℃下，添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.35g，6.85mmol)，並且將該反應混合物攪拌30min。在約-5℃下，添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.35g，6.85mmol)，並且將該反應混合物在低於5℃下攪拌60min。將該反應混合物用水稀釋，並將水相用DCM萃取。將有機層用NaHCO3(8%，水性)洗滌，直至水層的pH為約6至7。將有機相在真空下濃縮，以給出小標題化合物(12g，粗品)。
MS 488 m/z[M+H]+=/490
步驟2-(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(1-甲基-5-胺磺醯基-1H-吡唑-4-基)環己烷甲醯胺
在-5℃下，將NH3(g)鼓泡進THF(300mL)中直至溶劑接近飽和。在-5℃下，在攪拌情況下滴加4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-磺醯氯(19g，38.87mmol)在THF(500mL)中的溶液，並且將該反應混合物在室溫下攪拌30min。將該反應混合物在真空下濃縮，並且將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(EtOAc/石油醚，1：1)純化並且然後藉由矽膠中等壓力柱層析使用20%-45%的MeCN於H2O/HCO2H (99.9/0.1)緩衝系統中的梯度作為流動相，以給出呈灰白色固體的標題化合物(12.0g，66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.21-1.10(m,1H),1.52-1.32(m,3H),1.83-1.72(m,2H),2.08-1.90(m,2H),2.90-2.83(t,1H),3.71-3.65(t,1H),3.95(s,3H),7.76-7.74(d,2H),7.79(s,1H),7.95-7.93(d,2H),8.03(s,2H),8.82(s,1H)
MS 469 m/z[M+H]+
中間體38：3-(二氟甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure 105113757-A0202-12-0083-84
步驟1-3-(二氟甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將3,4-二氫-2H-哌喃(1.3g，15.45mmol)與4-甲苯磺酸(400mg，2.33mmol)添加至3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.3g，12.10mmol)在THF(50mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物在真空下濃縮並且將該殘餘物用NaHCO3(水性，50mL)稀釋並且然後用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥並且在真空下進行濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(在石油醚中1.5→5%的EtOAc)進行純化，以給出呈棕色油狀物的小標題化合物(5g，粗品)。
步驟2-3-(二氟甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
將將水(2mL)中的氫氧化鈉(220mg，5.50mmol)溶液添加至3-(二氟甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，1.09mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在60℃下攪拌5h。將該反應混合物在真空下濃縮並且將該殘餘物用水(3mL)稀釋並用HCl(2M.水性)將該溶液的pH值調節至約3-4。藉由過濾來收集沈澱物，並且在真空下將該固體在烘箱中乾燥，以給出呈白色固體的小標題化合物(0.15g，56%)。
步驟3-[3-(二氟甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]胺基甲酸苄酯
在氮氣氣氛下，將DPPA(5.4g，19.62mmol)與Et3N(3.2g，31.62mmol)添加至溶解在苯甲醇和甲苯(60mL，5：1)混合物中的3-(二氟甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(4g，16.25mmol)中，並且將該反應混合物加熱至回流持續2h。將該反應混合物用EtOAc萃取並且將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(在石油醚中5→33%的EtOAc)進行純化，以給出呈黃色油狀物的小標題化合物(6g，粗品)。
步驟4-3-(二氟甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-胺
將Pd/C(1g)添加至[3-(二氟甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]胺基甲酸苄酯(4.2g，11.95mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中，並且在H2(g)氣氛下，將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾出固體，並且在真空下濃縮濾液。將殘餘 物藉由矽膠柱層析法(在石油醚中3→50%的EtOAc)進行純化，以給出呈紅色油的標題化合物(2.4g，92%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.40-1.75(m,3H),1.75-2.05(m,3H),3.50-3.70(m,1H),4.30(bs,2H),5.25(d,1H),6.90(t,1H),7.25(s,1H)。
MS m/z 218[M+H]+
中間體39：(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-[5-(二氟甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0085-85
將HATU(2g，7.9mmol)與DIPEA(2.2g，17mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(2g，6.45mmol)在DMF(40mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌20min。添加3-(二氟甲基)-1-(四氫-2 H -哌喃-2-基)-1 H -吡唑-4-胺(中間體38，1.68g，7.74mmol)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌2h。將冰水(100mL)添加至該反應混合物，並且將沈澱過濾並且用水洗滌。將粗固體溶解在DCM(200mL)中，經Na2SO4乾燥、並在真空下濃縮以給出呈白色固體的標題化合物(1.5g，45%)。
MS m/z 532[M+Na]+
中間體40：三級丁基(5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0085-163
-3-基)胺基甲酸酯
Figure 105113757-A0202-12-0086-86
在25℃下，將1-(2-溴乙基)-4-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-1 H -吡唑-5-甲酸甲酯(中間體10，5g，14.36mmol)添加至甲胺(30mL，60.00mmol)在THF(30mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在70℃下攪拌15h。將該反應混合物通過矽藻土墊過濾，並且將濾液在真空下進行濃縮。將該粗產物藉由快速層析法(0%→1% MeOH在DCM中)而純化，以給出呈白色固體的標題化合物(3.20g，84%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.46(s,9H),2.98(s,3H),3.75(t,2H),4.30(t,2H),7.75(s,1H),8.01(s,1H)
MS m/z 267[M+H]+
中間體41：3-胺基-5-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0086-164
-4(5H)-酮鹽酸鹽
Figure 105113757-A0202-12-0086-87
將HCl氣鼓泡進三級丁基(5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5- a ]吡
Figure 105113757-A0202-12-0086-165
-3-基)胺基甲酸酯(中間體40，3.1g，11.64mmol)在EtOAc(100mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌2h。藉由過濾來收集沈澱物，用EtOAc(50mL)洗滌並且在真空下乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(2.2g，93%)。
MS m/z 167[M+H]+
中間體42：(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0087-126
-3-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0087-88
在25℃下，將T3P(50%在EtOAc中，14.58g，22.92mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(1.78g，5.73mmol)、3-胺基-5-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5- a ]吡
Figure 105113757-A0202-12-0087-166
-4(5 H )-酮鹽酸鹽(中間體41，1g，6.02mmol)與Et3N(3.20mL，22.92mmol)在乙酸丁酯(1mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在60℃下攪拌15h。在真空下除去溶劑，並且將該粗產物藉由快速層析法(0%→5% MeOH在DCM中)而純化，以給出呈白色固體的標題化合物(0.69g，26%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.55-1.10(m,4H),1.83-1.70(m,2H),2.10-1.88(m,2H),2.98(t,1H),3.01(s,3H),3.70(t,1H),3.78(t,2H),4.30(t,2H),7.75(d,2H),7.81(s,1H),7.92(d,2H),9.20(s,1H)
MS m/z 459[M+H]+
中間體43：(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0088-89
將(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(2.0g，6.4mol)添加至4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲腈(2.0g，6.4mol)、T3P(50%在EtOAc中，2.0g，9.4mol)以及DMAP(1.8g，1.5mol)在DCE(10mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在微波反應器中在100℃下攪拌1h。將該反應混合物用DCM稀釋並且將有機層用鹽水洗滌，乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在石油醚中17%的EtOAc)進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(0.4g，17%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.39-1.49(m,3H),1.69-1.76(m,1H),1.85-1.94(m,2H),2.04-2.10(m,2H),2.83-2.90(m,1H),3.64-3.71(m,1H),3.95(s,3H),7.56(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.89(s,2H)
MS m/z 415.1[M+H]+
中間體44：1-乙基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0089-90
將T3P(50%在EtOAc中，293μL，0.98mmol)與Et3N(422μL，3.03mmol)添加至(1 R ,2 R )-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2 H -哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-基]苯甲醯基}環己烷羧酸(中間體8，300mg，0.76mmol)與4-胺基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(152mg，0.98mmol)在EtOAc(2.3mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在密封容器中在80℃下加熱1.5h。將4-胺基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(152mg，0.98mmol)、Et3N(422μL，3.03mmol)與T3P(50%在EtOAc中，293μL，0.98mmol)添加至該反應混合物並且將其在80℃下加熱1h並且然後在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物藉由使用EtOAc作為流動相的快速層析法純化，以給出標題化合物(150mg，37%)。
MS m/z 531.3[M-H]-
中間體45：4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure 105113757-A0202-12-0089-91
將Et3N(1.8mL，12.99mmol)與T3P(50%在EtOAc中，4mL，6.72mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧 酸(1g，3.21mmol)與4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1g，6.45mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌1h並且然後在73℃-77℃下加熱2h。將該反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)洗滌，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(30%→100% EtOAc在庚烷中)而純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.22g，85%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.25-1.40(m,1H),1.43(dqt,2H),1.71(qd,1H),1.84-1.95(m,2H),1.99-2.08(m,1H),2.11(dd,1H),2.92(ddd,1H),3.67(ddd,1H),4.03(s,3H),4.07(s,3H),7.56-7.63(m,2H),7.8-7.87(m,2H),8.12(s,1H),8.88(s,1H)。
MS m/z 448[M+H]+
中間體46：1-甲基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure 105113757-A0202-12-0090-92
在氮氣氛下，將K2CO3(1.44g，10.44mmol)在水(15mL)中的溶液、隨後是Pd(dtbpf)Cl2(168mg，0.26mmol)添加至4-({[(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1 H -吡唑-5-甲酸甲酯(中間體45，1.17g，2.61mmol)與3-甲基 -1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中間體3，1.91g，6.52mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0091-125
(15mL)中的溶液中，並且將該反應混合物加熱至80℃持續1h。將該反應混合物用EtOAc(200mL)稀釋並且將有機相用鹽水(飽和的)洗滌，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。將該殘餘物藉由快速層析法(20%→100%的EtOAc在庚烷中)純化，以給出標題化合物(0.85g，61%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.23-1.6(m,6H),1.69(tdd,3H),1.8-1.93(m,2H),2.08(dd,2H),2.39(d,1H),2.52(tdt,1H),2.87-3.01(m,1H),3.55(qd,1H),3.72(ddd,1H),3.98(s,3H),3.99-4.04(m,3H),5.06(dt,1H),6.12(s,1H),7.54(d,2H),8.02(d,2H),8.09(d,1H),8.88(s,1H)。
MS m/z 534.2[M+H]+
中間體47：N,1-二甲基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0091-93
步驟1-1-甲基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-甲酸
將LiOH(1M在H2O中，3mL，3.00mmol)經10min 滴加至1-甲基-4-({[(1 R ,2 R )-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2 H -哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1 H -吡唑-5-甲酸甲酯(中間體46，0.78g，1.46mmol)在THF(3mL)與MeOH(3mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌50min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並在室溫下攪拌5min，並且然後在真空中濃縮以給出標題化合物(0.75g，99%)。
MS m/z 519.0[M+H]+
步驟2-N,1-二甲基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
將T3P(50%在EtOAc中，344μL，0.58mmol)、鹽酸甲胺(22μL，0.38mmol)與DIPEA(134μL，0.77mmol)添加至1-甲基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]-羰基}-胺基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.1g，0.19mmol)在EtOAc(0.8mL)中的懸浮液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌1h並且然後在微波反應器中在60℃下加熱1h。將鹽酸甲胺(22μL，0.38mmol)與DIPEA(134μL，0.77mmol)添加至該反應混合物並且將其在微波反應器中在60℃下加熱1h。將該反應混合物用EtOAc與NaHCO3(飽和的，水性)稀釋並且使用相分離器將有機相乾燥並在真空中濃縮。將粗產物藉由快速層析法(100% EtOAc)純化，以給出標題化合物(0.067g，65%)。
MS m/z 531.4[M-H]-
中間體48：5-甲基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0093-94
將DIPEA(352μL，2.02mmol)與HATU(230mg，0.61mmol)添加至(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}-環己烷羧酸(中間體8，200mg，0.50mmol)在DMF(4mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌5min。將4-胺基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(106mg，0.76mmol)添加至該反應混合物並且將其在室溫下攪拌5min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)，NH4Cl(飽和的，水性)和鹽水洗滌。使用相分離器乾燥有機相並且在真空下濃縮。藉由快速層析法(0%→10%的EtOH在EtOAc中)純化殘餘物，收集包含化合物的級分，在真空中濃縮，並且將殘餘物溶解在DCM中並在真空中濃縮，以給出呈米色固體的標題化合物(190mg，73%)。
MS m/z 417.1[M-H]-
中間體49：4-({[(1R,2R)-2-{4-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0094-95
將(1R,2R)-2-{4-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5基]苯甲醯基}環己烷羧酸(中間體69，300mg，0.78mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加至4-胺基-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽(255mg，1.57mmol)與Et3N(381μL，2.75mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中。添加T3P(50%在EtOAc中，0.70mL，1.18mmol)，並且將該反應混合物在80℃下加熱1h並且然後在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用NaHCO3(8%，水性)和EtOAc稀釋。將水層用EtOac萃取，並且使用相分離器乾燥合併的有機層並在真空下濃縮。在XBridge C18柱上(10μm 250 x 19 ID mm)使用10%-80% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度，將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(97mg 25%)。
MS m/z 489.3[M-H]-
中間體50：(1R,2R)-N-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0094-124
-3-基)-2-{4-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0094-96
將1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.511g，1.84mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0095-122
(5mL)中的溶液添加至(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5- a ]吡
Figure 105113757-A0202-12-0095-123
-3-基)環己烷甲醯胺(中間體13，0,545g，1.22mmol)中。將水(5mL)中的K2CO3(0.677g，4.90mmol)的溶液添加至該反應混合物中並且將其抽真空並用氮氣吹掃三次。將該反應混合物加熱至50℃並且添加Pd(dtbpf)Cl2(0.040g，0.06mmol)並且將該反應混合物在50℃下加熱10min。將該反應混合物用EtOAc(5ml)稀釋並且將有機相用水洗滌。將水相用EtOAc萃取，並且然後用鹽水洗滌合併的有機相，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。將該殘餘物藉由快速層析法(EtOAc)純化，以給出呈油狀物的標題化合物(0.460g，72.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.31-1.53(m,3H),1.63-1.99(m,6H),2.06-2.25(m,3H),2.47-2.71(m,1H),2.93-3.08(m,1H),3.63(q,1H),3.80(d,3H),4.13(q,2H),4.31(t,2H),5.21(d,1H),5.91(s,1H),6.33-6.46(m,1H),7.62(dd,3H),8.10(d,2H),8.16(s,1H),8.84(s,1H)。
MS m/z 515.6[M-H]-
中間體51：1-甲基-5-(甲基胺磺醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0095-97
在0-2℃下，在攪拌情況下經20min將5-(氯磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10.0g，39.6mmol)在THF(20 mL)中的溶液滴加至甲胺(33%水性，20.4g，217mmol)與K2CO3(5.4g，38.79mmol)的混合物中。將該反應混合物在0-2℃下在水/冰浴中攪拌40min。將該反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物用三級丁基甲醚進行萃取，並且將有機層經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮以給出呈黃色油狀物的標題化合物(9.5g，97%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.35(t,3H),2.67(d,3H),4.20(s,3H),4.32(q,2H),6.85-6.74(m,1H),7.92(s,1H)
中間體52：1-甲基-5-(甲基胺磺醯基)-1H-吡唑-4-甲酸
Figure 105113757-A0202-12-0096-98
將NaOH(3.9g，97.5mmol)在水中(20mL)的溶液添加至1-甲基-5-(甲基胺磺醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中間體51，9.5g，38.4mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在40℃下攪拌1h。將該反應混合物在真空下濃縮並且將所得混合物用三級丁基甲醚洗滌兩次。將該溶液的pH值用HCl(6M，水性)調節至2-3。藉由過濾收集固體，以給出呈灰白色固體的標題化合物(5.7g，68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 2.53(s,3H),4.08(s,3H),7.50(s,1H),7.94(s,1H),13.20(s,1H)。
中間體53：2,7-二甲基-4,7-二氫吡唑並[4,3-e][1,2,4]噻二
Figure 105113757-A0202-12-0096-121
-3(2H)-酮1,1-二氧化物
Figure 105113757-A0202-12-0097-99
將DIPEA(3.67g，28.40mmol)添加至1-甲基-5-(甲基胺磺醯基)-1 H -吡唑-4-甲酸(中間體52，4.8g，21.90mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中。在80-85℃下，在攪拌情況下在20min中將DPPA(7.83g，28.45mmol)滴加至該反應混合物中，並且將該反應混合物在85℃下攪拌3h。將該反應混合物在真空下濃縮，並將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(50% EtOAc在石油醚中)純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物(3.2g，68%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ 3.40(s,3H),4.12(s,3H),7.34(s,1H),9.28(s,1H)。
中間體54：4-胺基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 105113757-A0202-12-0097-100
將HCl(6M，水性，43mL)添加至2,7-二甲基-4,7-二氫吡唑並[4,3- e ][1,2,4]噻二
Figure 105113757-A0202-12-0097-119
-3(2 H )-酮1,1-二氧化物(中間體53，3.5g，16.19mmol)在1,4-二
Figure 105113757-A0202-12-0097-120
(2mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在95℃下攪拌3天。允許該反應混合物達到室溫並且將該溶液的pH值用K2CO(飽和的，水性)調節至9-10。將所得溶液用EtOAc萃取並且將有機層經Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(在石油醚中50%的EtOAc)進行純化，以給出呈淡黃色固體的標題化合物(2.8g，91%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.43(s,3H),3.81(s,3H),4.66(s,2H),7.05(s,1H),7.67(s,1H)
MS m/z 191[M+H]+
中間體55：(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-[1-甲基-5-(甲基胺磺醯基)-1H-吡唑-4-基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0098-101
將T3P(50%在EtOAc中，2.73g，8.58mmol)與Et3N(870mg，8.60mmol)添加至(1R,2R)-2-[(4-溴苯基)羰基]環己烷-1-甲酸(533mg，1.71mmol)與4-胺基- N ,1-二甲基-1 H -吡唑-5-磺醯胺鹽酸鹽(中間體54，327mg，1.72mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在70℃下攪拌4h。將該反應混合物用EtOAc萃取並且將合併的有機層用氫氧化鈉(2N，水性)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(在石油醚中17%→33%的EtOAc)進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(350mg，42%)。
MS m/z 483[M+H]+
中間體56：(1R,2R)-N-[1-甲基-5-(甲基胺磺醯基)-1H-吡唑-4-基]-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己烷-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0099-102
將Pd(dppf)Cl2*DCM(33.8mg，0.05mmol)與K2CO3(171mg，1.24mmol)添加至(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -[1-甲基-5-(甲基胺磺醯基)-1 H -吡唑-4-基]環己烷甲醯胺(中間體55，200mg，0.41mmol)與3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(中間體3，218mg，1.04mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0099-118
/H2O(1：1，5mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在50℃下攪拌30min。將該反應混合物用EtOAc萃取並且將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(在石油醚中11%→50%的EtOAc)進行純化，以給出呈紅色固體的標題化合物(240mg，97%)。
MS m/z 569[M+H]+
中間體57：5-(二甲基胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0099-103
將5-(氯磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10g，39.58mmol)添加至二甲胺(2M在THF中，45mL，89.45mmol)在THF(30mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌10min。將該反應混合物用EtOAc(100ml)稀釋並且將有機相用水、鹽水洗滌並在真空中濃縮，以給出呈紅色油的標題化合物(8 g，77%)。
MS m/z 262[M+H]+
中間體58：5-(二甲基胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
Figure 105113757-A0202-12-0100-104
將NaOH(3.8g，95.01mmol)在水中(50mL)的溶液添加至5-(二甲基胺磺醯基)-1-甲基-1 H -吡唑-4-甲酸乙酯(中間體57，5g，19.14mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在40℃下攪拌2h。將溶劑在真空中除去，並且將該溶液的pH值用HCl(1M，水性)調節至2-3。將固體藉由過濾收集並將濾液用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將有機層濃縮，並且將固體合併並且在真空中乾燥，以給出呈紅色固體的標題化合物(3.8g，85%)。
MS m/z 234[M+H]+
中間體59：三級丁基[5-(二甲基胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基甲酸酯
Figure 105113757-A0202-12-0100-106
將DPPA(6.1g，22.3mmol)與DIPEA(3.8g，29.40mmol)添加至5-(二甲基胺磺醯基)-1-甲基-1 H -吡唑-4-甲酸(中間體58，3.7g，15.86mmol)在三級-BuOH(50mL)中的溶液中， 並且將該反應混合物在85℃下攪拌15h。在真空下除去溶劑並且將殘餘物溶解於EtOAc中。將有機相用水洗滌，在真空中濃縮，並將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(33% EtOAc在石油醚中)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.5g，52%)。
MS m/z 305[M+H]+
中間體60：4-胺基-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 105113757-A0202-12-0101-108
將 三級丁基 [5-(二甲基胺磺醯基)-1-甲基-1 H -吡唑-4-基]胺基甲酸酯(中間體59，500mg，1.64mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液用HCl(g)處理，並且將該反應混合物在室溫下攪拌1h。在真空下除去溶劑，以給出呈粉色固體的標題化合物(390mg，99%)。
MS m/z 205[M+H]+
中間體61：(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-[5-(二甲基胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0101-107
將HATU(844mg，2.22mmol)與DIPEA(573mg，4.43mmol)添加至(1R,2R)-2-[(4-溴苯基)羰基]環己烷-1-甲酸(358 mg，1.15mmol)與4-胺基- N , N ,1-三甲基-1 H -吡唑-5-磺醯胺鹽酸鹽(中間體60，280mg，1.16mmol)在DMF(8mL)中的溶液中，將該反應混合物在室溫下攪拌4h。在真空下除去溶劑，並且將殘餘物藉由製備型TLC(4.7% MeOH在DCM中)而純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(130mg，23%)。
MS m/z 497[M+H]+
中間體62：4-胺基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0102-109
將Pd-C(500mg，4.70mmol)添加至3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.75g，23.85mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中，並且將反應混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌20h。將固體濾出，並且將濾液在真空下濃縮，以給出標題化合物(3.8g，94%)。
MSm/z 170[M+H]+
中間體63：4-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0102-110
將Boc2O(2.13mL，9.16mmol)添加至4-胺基-3-甲基-1 H -吡唑-5-甲酸乙酯(中間體62，1.5g，8.87mmol)與吡啶(1.42mL，17.57mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中，並且將 該反應混合物在室溫下攪拌4h。將該反應混合物在真空下濃縮，以給出標題化合物(2.1g，88%)。
MS m/z 270[M+H]+
中間體64：1-(2-溴乙基)-4-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0103-112
將1,2-二溴乙烷(1.6g，8.52mmol)添加至4-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-1 H -吡唑-5-甲酸乙酯(中間體63，2.1g，7.80mmol)與K2CO3(2.1g，15.19mmol)在DMF(80mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌3h。過濾出固體，並且在真空下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(在石油醚中20%的EtOAc)進行純化，以給出標題化合物(1g，34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.30(t,3H),1.43(s,9H),2.08(s,3H),3.78(t,2H),4.25(q,2H),4.73(t,2H)
MS m/z 376[M+H]+
中間體65：三級丁基(2-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0103-117
-3-基)胺基甲酸酯
Figure 105113757-A0202-12-0103-111
在壓力反應器中，將1-(2-溴乙基)-4-[(三級-丁氧基羰 基)胺基]-3-甲基-1 H -吡唑-5-甲酸乙酯(中間體64，1g，2.66mmol)懸浮於MeCN(9mL)以及氨(25%，水性，3mL，77.04mmol)中，並且將該反應器在油浴中在60℃下加熱16h。將該反應混合物在真空下濃縮並且將所得混合物用EtOAc/石油醚(1：2)的混合物洗滌。藉由過濾收集固體並且在真空下乾燥，以給出呈灰白色固體的標題化合物(650mg，92%)。
MS m/z 267[M+H]+
中間體66：3-胺基-2-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0104-114
-4(5H)-酮鹽酸鹽
Figure 105113757-A0202-12-0104-113
在室溫下，將HCl(氣體)持續20min鼓泡進三級丁基(2-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5- a ]吡
Figure 105113757-A0202-12-0104-115
-3-基)胺基甲酸酯(中間體65，650mg，2.44mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中。將所得混合物在真空下濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(460mg，93%)。
1H NMR(300MHz DMSO-d 6 )δ 2.23(s,3H),3.63-3.58(m,2H),4.23-4.19(t,2H),7.49-7.15(m,2H),8.46(s,1H),9.78-8.78(br,1H)
MS m/z 167[M+H]+
中間體67：(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(2-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0104-116
-3-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0105-331
將3-胺基-2-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5- a ]吡
Figure 105113757-A0202-12-0105-209
-4(5 H )-酮鹽酸鹽(中間體66，460mg，2.27mmol)與DIPEA(1.18g，9.13mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(708mg，2.28mmol)與HATU(1.73g，4.55mmol)在DMF(20mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在50℃下加熱16h。將該反應混合物在真空中濃縮並且將殘餘物溶解於EtOAc中。將該反應混合物用EtOAc稀釋，並且將有機相用NaHCO3(水性)和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(4.7% MeOH在DCM中)進行純化，以給出呈淡黃色固體的標題化合物(630mg，60%)。
MS m/z 441[M+H]+
中間體68：(1R,2R)-N-[5-(二氟甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0105-330
在氮氣氛下，將1H-吡唑-3-基硼酸(169mg，1.51mmol)、K2CO3(568mg，4.11mmol)與Pd(dppf)Cl2*DCM(112mg， 0.14mmol)添加至(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -[5-(二氟甲基)-1-(四氫-2 H -哌喃-2-基)-1 H -吡唑-4-基]環己烷甲醯胺(中間體39，700mg，1.37mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0106-210
和水(4：1，15mL)的混合物中的溶液中，並且將該反應混合物在50℃下攪拌2h。將該反應混合物用EtOAc稀釋，並且將有機相用水、鹽水(飽和的)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(在石油醚中33%的EtOAc)進行純化，以給出呈棕色油的標題化合物(520mg，76%)。
MS m/z 498[M+H]+
中間體69：(1R,2R)-2-{4-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己烷羧酸
Figure 105113757-A0202-12-0106-332
將K2CO3(3.94g，28.5mmol)與Pd(dtbpf)Cl2(232mg，0.36mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(2.22g，7.12mmol)與1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.97g，10.68mmol)在1,4-二
Figure 105113757-A0202-12-0106-211
Figure 105113757-A0202-12-0106-212
(40mL)和水(20mL)中的溶液中。將該反應混合物抽真空並用氮氣吹掃三次，並且然後在80℃下加熱1h。將該反應混合物用EtOAc稀釋，用KHSO4洗滌(1M，水性)。將水相用EtOAc萃取 (x2)，並且使用相分離器乾燥合併的有機相並在減壓下濃縮。在Kromasil C8柱上(10μm 250 x 50 ID mm)使用30%-90% MeCN於H2O/MeCN/AcOH(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度，將粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出呈棕色固體的標題產物(2.72g，100%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.23-1.34(m,1H),1.36-1.47(m,2H),1.47-1.66(m,3H),1.71-1.83(m,1H),1.83-1.94(m,3H),2.05-2.12(m,2H),2.24-2.31(m,1H),2.54-2.65(m,1H),2.95-3.02(m,1H),3.54-3.68(m,2H),4.12-4.18(m,1H),5.22(dd,1H),6.38-6.41(m,1H),7.61-7.67(m,3H),8.03-8.09(m,2H)。MS m/z 381.3[M-H]-
中間體70：4-(4-溴-2-氯苯基)-4-羥基丁-2-炔酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0107-333
在氮氣氛和在-78℃下，在30min期間將正丁基鋰(1.6M在己烷中，44mL，70.4mmol)添加至DIPEA(10mL，69.2mmol)在THF(100mL)中的溶液中。將丙-2-炔酸乙酯(6.5mL，64.3mmol)滴加至該反應混合物，隨後添加4-溴-2-氯苯甲醛(14.11g，64.3mmol)在THF(25mL)中的溶液，並且將該反應混合物在-78℃下攪拌過夜。將在THF(50mL)中的AcOH(12mL)添加至該反應混合物中，並且然後將其傾倒進水(800mL)中。將該反應混合物用DCM萃取四次。將合併的有機相經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由快速層析法(20%→50% EtOAc在庚烷中)純化，以給出標題化合物(11.0g，54%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.31(t,3H),2.70(d,1H),4.24(q,2H),5.86(d,1H),7.47(dd,1H),7.55-7.61(m,2H)
MS m/z 316.9[M-H]-
中間體71：(2E)-4-(4-溴-2-氯苯基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0108-334
將Et3N(5mL，36.07mmol)添加至4-(4-溴-2-氯苯基)-4-羥基丁-2-炔酸乙酯(中間體70，11g，34.6mmol)在1,4-二
Figure 105113757-A0202-12-0108-213
(50mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在60℃下攪拌4h。將該反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物再溶解在EtOAc中，並且將有機相用HCl(1M，水性)洗滌。將粗產物藉由快速層析法(0%→25% EtOAc在庚烷中)純化，以給出標題化合物(7.8g，71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.33(t,3H),4.28(q,2H),6.66(d,1H),7.38(d,1H),7.46-7.54(m,2H),7.64(d,1H)。
中間體72：(1R,6R和1S,6S)-6-(4-溴-2-氯苯甲醯基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0109-335
在-78℃下，將在-78℃下縮合的丁-1,3-二烯(14mL，165.65mmol)添加至(2 E )-4-(4-溴-2-氯苯基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(中間體71，4.04g，12.72mmol)與氫醌(0.011g，0.10mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中，並且將反應容器密封並在室溫下攪拌1h並且然後在210℃下加熱15h。將粗產物藉由快速層析法(5%→25% EtOAc在庚烷中)純化，以給出標題化合物(4.47g，95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.24(t,3H),2.08(dddd,1H),2.21(dddd,1H),2.26-2.39(m,1H),2.52(dd,1H),3.02(td,1H),3.63(td,1H),4.12(qd,2H),5.63-5.77(m,2H),7.47(dd,1H),7.56(d,1H),7.60(d,1H)。
中間體73：4-({[(1R,6R和1S,6S)-6-(4-溴-2-氯苯甲醯基)環己-3-烯-1-基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0110-336
步驟1(1R,6R和1S,6S)-6-(4-溴-2-氯苯甲醯基)環己-3-烯-1-甲酸
將水(20mL)與LiOH(1.0g，41.76mmol)添加至(1 R ,6 R 和1 S ,6 S )-6-(4-溴-2-氯苯甲醯基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯(中間體72，4.43g，11.92mmol)在THF(40mL)與MeOH(3mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在60℃下攪拌2h。將該反應混合物在真空中濃縮並且藉由添加HCl(2M，水性)將殘餘物酸化。將水相用二乙醚萃取三次，並且將合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出小標題化合物(3.69g，90%)。
步驟2：4-({[(1R,6R和1S,6S)-6-(4-溴-2-氯苯甲醯基)環己-3-烯-1-基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
將T3P(50%在EtOAc中，640mg，2.01mmol)與DMAP(300mg，2.46mmol)添加至(1R,6R和1S,6S)-6-(4-溴-2-氯苯甲醯基)環己-3-烯-1-甲酸(中間體73步驟1，571mg，1.16mmol)與4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(280mg，2.0mmol)在THF(12mL)在DCM(1mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌15h。添加水(5mL)並且將該反應混合物在減壓下 濃縮。將殘餘物用水稀釋，並將水相用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，使用相分離器乾燥並且將粗產物藉由快速層析法(20%丙酮在EtOAc中)純化，以給出標題化合物(470mg，87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.04-2.15(m,1H),2.31-2.56(m,3H),2.98(td,1H),3.74(td,1H),4.09(s,3H),5.76(d,2H),6.17(s,2H),7.44-7.49(m,1H),7.54(d,1H),7.61(d,1H),7.70(s,1H),8.09(s,1H)。
MS m/z 465.1[M-H]-
中間體74：4-[({(1R,6R和1S,6S)-6-[2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-環己-3-烯-1-基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0111-337
將4-({[(1 R ,6 R 和1 S, 6 S )-6-(4-溴-2-氯苯甲醯基)環己-3-烯-1-基]羰基}胺基)-1-甲基-1 H -吡唑-5-甲醯胺(中間體73，230mg，0.49mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(112mg，1mmol)、K2CO3(140mg，1.01mmol)與Pd(dtbpf)Cl2(20mg，0.03mmol)懸浮於二
Figure 105113757-A0202-12-0111-214
(8ml)和水(2ml)中的混合物中。將該反應容器抽真空並用氮氣(g)吹掃，並且然後在90℃下加熱1.5h。將該反應混合物在真空中進行濃縮並且將該殘餘物用EtOH(50mL)稀釋。 添加NaHCO3(飽和的，水性)直至pH 8，並且將該反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。在XBridge C18柱上(10μm，250 x 19 ID mm)使用5%-95% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(28mg 13%)。
MS m/z 451.1[M-H]-
中間體75：4-[({(1R,6R和1S,2S)-6-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己-3-烯-1-基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0112-338
步驟1：4-({[(1R,6R和1S,6S)-6-{2-氯-4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己-3-烯-1-基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
將4-({[(1 R ,6 R 和1 S, 6 S )-6-(4-溴-2-氯苯甲醯基)環己-3-烯-1-基]羰基}胺基)-1-甲基-1 H -吡唑-5-甲醯胺(中間體73，230mg，0.49mmol)、3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中間體3，300mg，1.03mmol)、K2CO3(150mg，1,09mmol)與Pd(dtbpf)Cl2(20mg，0.03 mmol)懸浮於二
Figure 105113757-A0202-12-0113-215
(8ml)和水(2ml)中的混合物中。將該反應容器抽真空並用氮氣(g)吹掃，並且在90℃下加熱30min。將該反應混合物在冷卻後直接用於下一步驟。
步驟2：4-[({(1R,6R和1S,2S)-6-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己-3-烯-1-基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
將HCl(4M在二
Figure 105113757-A0202-12-0113-216
中，0.5mL，2.00mmol)添加至來自中間體75步驟1的反應混合物中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌10min。將該反應混合物在減壓下進行濃縮，將NaHCO3(飽和的，水性)添加至該殘餘物直至pH 8，並且將水相用DCM萃取2次。使用相分離器乾燥合併的有機相並且在減壓下濃縮至乾燥。將該粗產物藉由快速層析法(EtOAc)純化，並且然後藉由在XBridge C18柱(10μm，250 x 19 ID mm)上使用5%-95% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相的製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(100mg 59%)。
MS m/z 465.2[M-H]-
中間體76：4-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基丁-2-炔酸甲酯
Figure 105113757-A0202-12-0113-339
在氮氣氛和在-78℃下，將正丁基鋰(1.6M在己烷中，45mL，72.0mmol)添加至DIPEA(10mL，69.2mmol)在THF(100mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在-78℃攪拌30 min。滴加丙-2-炔酸甲酯(5.7mL，64.5mmol)，然後添加4-溴-2-氟苯甲醛(13.1g，64.5mmol)在THF(20mL)中的溶液，並且將該反應混合物在-78℃下攪拌過夜。將AcOH(10mL)添加至該反應混合物中，並且將其傾倒進水中。將該反應混合物用DCM萃取並且將合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由快速層析法(20%→50% EtOAc在庚烷中)純化，以給出標題化合物(12.9g，70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.62(s,1H),3.79(s,3H),5.78(s,1H),7.29(dd,1H),7.35(dd,1H),7.49(t,1H)。
MS m/z 285.0[M-H]-
中間體77：(2E)-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯
Figure 105113757-A0202-12-0114-340
將Et3N(12.5mL，90.2mmol)添加至4-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基丁-2-炔酸甲酯(中間體76，12.9g，44.9mmol)在1,4-二
Figure 105113757-A0202-12-0114-217
(40mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜並且然後在60℃下加熱30min。將該反應混合物在真空中濃縮，並且將粗產物藉由快速層析法(0%→25% EtOAc在庚烷中)純化，以給出標題化合物(9.7g，75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.84(s,3H),6.85(dd,1H),7.31-7.49(m,2H),7.65-7.8(m,2H)。
中間體78：(1R,6R和1S,6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯
Figure 105113757-A0202-12-0115-342
在-78℃下，將在-78℃下縮合的丁-1,3-二烯(20mL，236.6mmol)添加至(2 E )-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(中間體77，5.5g，19.2mmol)與氫醌(0.020g，0.18mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中，並且將反應容器密封並在210℃下加熱14h。將粗產物藉由快速層析法(5%→30% EtOAc在庚烷中)純化，以給出標題化合物(5.69g，87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.95-2.14(m,1H),2.14-2.27(m,1H),2.49(ddd,2H),3.07(tdd,1H),3.56-3.77(m,4H),5.73(s,2H),7.29-7.46(m,2H),7.72(t,1H)。
中間體79：(1R,6R和1S,6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己-3-烯-1-甲酸
Figure 105113757-A0202-12-0115-341
將LiOH(0.40g，16.7mmol)在水(50mL)中的 溶液添加至(1 R ,6 R和1 S ,6 S )-6-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(中間體78，5.6g，16.41mmol)在THF(50mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將LiOH(0.33g，13.8mmol)添加至該反應混合物中，並且將其在室溫下攪拌4h。將該反應混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。使用HCl(2M，水性)將粗殘餘物酸化，並且將水相用EtOAc萃取三次。將合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並在真空中稍微濃縮。添加庚烷並且將所形成的固體濾出並乾燥以給出標題化合物(4.19g，78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.92-2.08(m,1H),2.12-2.36(m,1H),2.33-2.6(m,2H),3.06(td,1H),3.64(td,1H),5.72(s,2H),7.3-7.47(m,2H),7.70(t,1H)。
中間體80：(1R,6R或1S,6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己-3-烯-1-甲酸
Figure 105113757-A0202-12-0116-343
藉由手性SFC層析法在Lux C2柱(5μm，250 x 30mm)上分離(1 R ,6 R 和1 S ,6 S )-6-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己-3-烯-1-甲酸(中間體79，8.0g，24.5mmol)的鏡像異構物。注入500mg(200mg/mL在MeOH中)並且用在CO2(g)(175巴)中的20% MeOH以100mL/min的流速洗脫並在265nm處檢測。收集第一洗脫的化 合物並且蒸發，以給出標題化合物(3.95g，49%，99.9% ee)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.92-2.06(m,1H),2.19-2.31(m,1H),2.39-2.6(m,2H),2.96-3.12(m,1H),3.64(td,1H),5.72(s,2H),7.29-7.44(m,2H),7.71(t,1H)。
旋光度：-29.9°(1g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
中間體81：4-({[(1R,6R或1S,6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己-3-烯-1-基1羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0117-344
將T3P(50%在EtOAc中，1ml，1.68mmol)添加至(1 R ,6 R 或1 S ,6 S )-6-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己-3-烯-1-甲酸(中間體80，250mg，0.76mmol)，4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(215mg，1.53mmol)以及Et3N(411μl，2.96mmol)在EtOAc(3.5mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在微波反應器中在80℃下加熱60min並且然後在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用EtOAc稀釋並用NaHCO3(飽和的，水性)和鹽水洗滌2次。使用相分離器乾燥有機相並且在真空中濃縮。在XBridge C18柱上(10μm，250 x 19 ID mm)使用30%-85% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(140mg，41%)。
MS m/z 451[M+2]+
中間體82：4-[({(1R,6R或1S,6S)-6-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-環己-3-烯-1-基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0118-345
將Pd(dtbpf)Cl2(20mg，0.03mmol)添加至4-({[(1 R ,6 R 或1 S, 6 S )-6-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己-3-烯-1-基]羰基}胺基)-1-甲基-1 H -吡唑-5-甲醯胺(中間體81，140mg，0.31mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(70mg，0.63mmol)、K2CO3(170mg，1.23mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0118-218
(2.5ml)和水(1.2mL)中的混合物中。將該反應混合物用氮氣(g)吹掃，並且然後在微波反應器中在80℃下加熱45min。將NaHCO3(飽和的，水性)添加至該反應混合物並用EtOAc萃取該混合物。使用相分離器乾燥有機相並且在真空中濃縮，並且在XBridge C18柱(10μm，250 x 19 ID mm)上使用20%-65% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(52mg 38%)。
MS m/z 435.2[M-H]-
中間體83：(1R,2R或1S,2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己烷-甲酸
Figure 105113757-A0202-12-0119-347
將銠催化劑(5% Rh/C，628mg，0.31mmol)添加至(1 R ,6 R 或1 S ,6 S )-6-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己-3-烯-1-甲酸(中間體80，10g，30.57mmol)在THF(100mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在氫氣氛(2巴)下在室溫下攪拌16h。將該粗產物通過矽藻土墊過濾並且將固體用THF沖洗。將濾液在真空中濃縮，以提供油，靜置使其固化。將該固體產物溶解並且從甲基三級丁基醚與庚烷中沈澱，並且在真空中乾燥，以給出標題化合物(9.16g，91%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,23℃)δ 0.98-1.09(m),1.13-1.38(m,3H),1.67-1.79(m,2H),1.94(d,1H),2.04-2.13(m,1H),2.73(t,1H),3.19-3.29(m,1H),7.18-7.3(m,2H),7.60(t,1H)。
中間體84：4-({[(1R,2R或1S,2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0119-346
將4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(358mg，2.55mmol)添加至(1 R ,2 R 或1 S ,2 S )-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己烷羧酸 (中間體83，560mg，1.70mmol)、HATU(647mg，1.70mmol)與DIPEA(593μL，3.40mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌3h。在XBridge C18柱上(10μm，250 x 19 ID mm)使用5%-80% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(640mg，83%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.24(qd,1H),1.41(q,2H),1.59(qd,1H),1.84-1.92(m,2H),2.07-2.2(m,2H),2.81-2.99(m,1H),3.47-3.62(m,1H),3.82(s,3H),5.43(s,1H),6.64(s,1H),7.3-7.42(m,2H),7.74(t,1H),8.03(s,1H),9.53(s,1H)。
中間體85：4-({[(1R,2R或1S,2S)-2-{2-氟-4-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0120-348
將K2CO3(262mg，1.90mmol)與Pd(dtbpf)Cl2(27mg，0.04mmol)添加至4-({[(1 R ,2 R 或1 S, 2 S )-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1 H -吡唑-3-甲醯胺(中間體84，214mg，0.47mmol)與1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(198mg，0.71mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0120-219
(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中。將該反應混合物抽真空並用氮氣(g)吹掃三次，並且然後在微波反應器中在80℃下加熱60min。 將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaCl(飽和的，水性)洗滌。將水相用EtOAc萃取。使用相分離器乾燥合併的有機相並且在減壓下濃縮。將粗產物藉由快速層析法(75%→100% EtOAc在庚烷中)純化，以給出標題化合物(273mg)。
MS m/z 521.4[M-H]-
中間體86：4-({[(1R,2R或1S,2S)-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0121-349
將K2CO3(213mg，1.54mmol)與Pd(dtbpf)Cl2(22mg，0.03mmol)添加至4-({[(1R,2R或1S,2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己基]羰基}-胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(中間體84，174mg，0.39mmol)與3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中間體3，169mg，0.58mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0121-220
(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中。將該反應混合物抽真空並用氮氣(g)吹掃三次，並且然後在微波反應器中在80℃下加熱60min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaCl(飽和的，水性)洗滌。將水相用EtOAc萃取，並且使用相分離器乾燥合併的有機相並在減壓下濃縮。將粗產物藉由快速層析法(75%→100% EtOAc在庚烷中)純化，以給出標題化合物 (216mg，100%)。
MS m/z 535.5[M-H]-
中間體87：4-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基丁-2-炔酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0122-350
在氮氣氛下，將正丁基鋰(1.6M在己烷中，44mL，70.4mmol)添加至DIPEA(10mL，69.2mmol)在THF(100mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在-78℃攪拌30min。將丙-2-炔酸乙酯(6.5mL，64.3mmol)滴加至該反應混合物，隨後添加4-溴-2-氟苯甲醛(13.1g，64.5mmol)在THF(20mL)中的溶液。將該反應混合物在-78℃下攪拌過夜。將該反應混合物加熱至0℃，添加溶解在THF(50mL)中的AcOH(15mL)，隨後是水(800mL)。將該反應混合物用DCM萃取三次並且將合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由快速層析法(20%→50% EtOAc在庚烷中)純化，以給出標題化合物(14.7g，76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.31(t,3H),2.57(bs,1H),4.25(q,2H),5.78(s,1H),7.29(dd,1H),7.35(d,1H),7.50(t,1H)。
中間體88：(2E)-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0123-351
將Et3N(14mL，101mmol)添加至4-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基丁-2-炔酸乙酯(中間體87，14.6g，48.5mmol)在1,4-二
Figure 105113757-A0202-12-0123-221
(40mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在60℃下攪拌6h並且然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中並且將有機相用HCl(1M，水性)洗滌並在真空中濃縮。將粗化合物藉由快速層析法(0%→25% EtOAc在庚烷中)純化，以給出標題化合物(10.4g，71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.33(t,3H),4.29(q,2H),6.83(dd,1H),7.35-7.45(m,2H),7.67-7.74(m,2H)。
中間體89：(1R,6R和1S,6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0123-352
在-78℃下，將在-78℃下縮合的丁-1,3-二烯(15mL，177.5mmol)添加至(2 E )-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(中間體88，5.59g，18.56mmol)與氫醌(0.035g，0.32mmol) 在甲苯(15mL)中的混合物中，並且將反應容器密封並在室溫下攪拌1h並且然後在200℃下加熱20h。將該反應容器冷卻至-78℃，並且將在-78℃下縮合的丁-1,3-二烯(12mL，142mmol)添加至該反應混合物中。將該反應容器密封並且在200℃下加熱過夜。將該反應混合物在真空中蒸發，並且將粗產物藉由快速層析法(0%→25% EtOAc在庚烷中)純化，以給出標題產物(5.7g，86%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.19(t,3H),1.89-2.13(m,1H),2.14-2.26(m,1H),2.37-2.66(m,2H),3.06(tdd,1H),3.68(td,1H),4.08(q,2H),5.73(s,2H),7.3-7.46(m,2H),7.72(t,1H)。
中間體90：(1R,6R和1S,6S)-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0124-353
將K2CO3(0.553g，4.00mmol)在脫氣水(8mL)中的溶液添加至(1 R ,6 R和1 S ,6 S )-6-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯(中間體89，0.355g，1.0mmol)、3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中間體3，0.438g，1.50mmol)與Pd(dtbpf)Cl2(0.064g，0.10mmol)在脫氣二
Figure 105113757-A0202-12-0124-222
(8mL)中的混合物中。將該反應混合物在90℃下加熱1h並且然後分配在EtOAc與飽和NaCl(飽和的，水性) 之間。將水相用EtOAc萃取，並且將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由快速柱層析法(15%→60% EtOAc在庚烷中)純化，以給出標題化合物(0.355g，81%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.23(t,3H),1.53-1.63(m),1.64-1.67(m,2H),2.02-2.15(m,2H),2.20-2.29(m,1H),(d,1H),2.34(s,3H),2.44-2.64(m,3H),3.05-3.16(m,1H),3.62(t,1H),3.78(td,1H),4.08-4.19(m,3H),5.09-5.15(m,1H),5.76(s,2H),6.20(s,1H),7.31-7.41(m,2H),7.89-7.96(m,1H)。
中間體91：4-({[(1R,6R和1S,6S)-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己-3-烯-1-基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0125-354
步驟1：(1R,6R和1S,6S)-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己-3-烯-1-甲酸
將LiOH(0.041g，1.70mmol)在水(2mL)中的溶液添加至(1R,6R和1S,6S)-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己-3-烯-1-甲酸乙酯(中間體90，0.374g，0.85mmol)的溶液，並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜並且然後在60℃下攪拌6h。將水添加至該反應混合物中並且使用KHSO4(1M，水性)將pH調節至約4。將水相用EtOAc萃取 兩次，並且將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出小標題化合物(347mg，99%)。
MS m/z 411.2[M-H]-
步驟2：4-({[(1R,6R和1S,6S)-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己-3-烯-1-基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
將Et3N(464μL，3.35mmol)與T3P(50%在EtOAc中，598μL，1.00mmol)添加至(1R,6R和1S,6S)-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己-3-烯-1-甲酸(中間體91 步驟1，0.345g，0.84mmol)與4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(234mg，1.67mmol)在EtOAc(8mL)中的懸浮液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加DMF(1mL)並且將該反應混合物在室溫下攪拌5.5h。將該反應混合物分配在EtOAc與NaHCO3(飽和的，水性)之間。將水相用EtOAc萃取兩次，並且將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗化合物藉由快速層析法(EtOAc)純化，以給出標題化合物(191mg，43%)。
MS m/z 535.1[M+H]+
中間體92：4-[({(1R,2R和1S,2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0127-355
步驟1：4-[({(1R,6R和1S,6S)-6-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己-3-烯-1-基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
將HCl(4M在二
Figure 105113757-A0202-12-0127-223
中，59μL，0.23mmol)添加至4-({[(1 R ,6 R 和1 S ,6 S )-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2 H -哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-基]苯甲醯基}環己-3-烯-1-基]羰基}胺基)-1-甲基-1 H -吡唑-5-甲醯胺(中間體91，157mg，0.29mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0127-224
(8mL)和水(2mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌80min。將NaHCO3(飽和的，水性)和EtOAc添加至該反應混合物中並將各相分離。將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)洗滌。將水相用EtOAc萃取，並且將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出小標題化合物(132mg，100%)。
MS m/z 449.2[M-H]-
步驟2：4-[({(1R,2R和1S,2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
將鈀催化劑(5% Pd/C，62mg，0.03mmol)添加至4-[({(1R,6R和1S,6S)-6-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己-3-烯-1-基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間體92步驟1，0.131g，0.29mmol)在MeOH(4mL)和EtOAc(4mL)中 的溶液中，並且在1atm和在室溫下，將該反應混合物用H2(g)處理過夜。將催化劑濾出並且用MeOH洗滌。將濾液在真空中濃縮，並且在XBridge C18柱上(10μm，250 x 19 ID mm)使用5%-70% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(0.046g，35.0%)。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 1.22(s,1H),1.36-1.68(m,3H),1.88-1.94(m,2H),2.10-2.20(m,2H),2.34(s,3H),2.87(s,1H),3.61(d,1H),4.01(s,3H),6.54(s,1H),7.48(s,1H),7.59(d,2H),7.86(d,1H)。
中間體93：(1R,2R或1S,2S)-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(甲基-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己烷羧酸
Figure 105113757-A0202-12-0128-356
將3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中間體 3，2.08g，7.11mmol)與K2CO3(1.96g，14.22mmol)在水(5mL)中的除氣溶液添加至(1 R ,2 R 或1 S ,2 S )-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己烷羧酸(中間體83，1.17g，3.55mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0128-225
(5mL)中的溶液中。添加Pd(dtbpf)Cl2(0.080g，0.12mmol)並且將該反應混合物在微波反應器中在60℃下加熱50min。將該反應混合物用水和EtOAc稀釋。 將KHSO4(1%，水性)添加至水層直至pH 5並且將水層用EtOAc萃取兩次。將水層的pH調節至3-4並且將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層使用相分離器進行乾燥並且在真空中進行濃縮。在Kromasil C8柱(10μm，250 x 50 ID mm)上使用10%-85% MeCN於H2O/MeCN/HCO2H(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(1.2g，81%)。
MS m/z 413.3[M-H]-
中間體94：4-({[(1R,2R或1S,2S)-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0129-357
將T3P(50%在EtOAc中，194μL，0.33mmol)添加至((1 R ,2 R 或1 S ,2 S )-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2 H -哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-基]苯甲醯基}環己烷羧酸(中間體93，90mg，0.22mmol)、4-胺基-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽(71mg，0.43mmol)以及Et3N(105μL，0.76mmol)在EtOAc(1mL)中的懸浮液中。添加DMF(1mL)並將該反應混合物在80℃下加熱3h。將該反應混合物用NaHCO3(8%，水性)和EtOAc稀釋。將有機層用NaHCO3(8%，水性)洗滌三次，使用相分離器乾燥並且在真空中濃縮。在XBridge C18柱(10μm，250 x 19 ID mm)上使用10%-80% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(24mg，21%)。
MS m/z 521.3[M-H]-
中間體95：(1R,2R或1S,2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)-N-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0130-226
-3-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0130-358
將3-胺基-6,7-二氫吡唑並[1,5- a ]吡
Figure 105113757-A0202-12-0130-227
-4(5 H )-酮鹽酸鹽(中間體12，300mg，1.97mmol)、HATU(1.16g，3.05mmol)以及Et3N(768mg，7.59mmol)添加至(1 R ,2 R 或1 S ,2 S )-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己烷羧酸(中間體83，500mg，1.52mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在38℃下攪拌12h。將該反應混合物在真空中濃縮，並且將粗產物藉由矽膠柱層析法(3.8% MeOH在DCM中)純化，以給出標題化合物(300mg，43%)。
MS m/z 463[M+H]+
中間體96：4-({[(1R,2R或1S,2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己基]-羰基}胺基)-1,2,5-
Figure 105113757-A0202-12-0130-228
二唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0131-359
將T3P(50%在EtOAc中，0.75ml，1.26mmol)添加至4-胺基-1,2,5-
Figure 105113757-A0202-12-0131-229
二唑-3-甲醯胺(0.178g，1.39mmol)、(1 R ,2 R或 1 S ,2 S )-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己烷羧酸(中間體83，0.20g，0.61mmol)以及DMAP(0.22g，1.80mmol)在THF(2.5m)與DCM(0.5mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在微波反應器中在100℃下加熱1h。將該反應混合物用THF稀釋，並且在Kromasil C18柱上使用MeCN在H2O/HOAc(100/0.2)緩衝系統中作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化。收集包含產物的級分，在真空中濃縮並且冷凍乾燥，以給出標題化合物(87mg，33%)。
MS m/z 439.1[M-H]-
中間體97：(1R,2R或1S,2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己烷羰醯氟
Figure 105113757-A0202-12-0131-360
在氮氣氣氛下，將((1 R ,2 R 或1 S ,2 S )-2-(4-溴-2-氟苯甲 醯基)環己烷羧酸(中間體83，100mg，0.30mmol)以及吡啶(0.052mL，0.61mmol)溶解於乾DCM(1mL)中。將該反應混合物冷卻至-10℃，添加2,4,6-三氟-1,3,5-三嗪(0.051mL，0.61mmol)並且將該反應混合物在-10℃下攪拌2h。將該反應混合物用DCM稀釋並添加水並且將該反應混合物在室溫下攪拌30min。添加水和DCM，並且分離該等相。將合併的有機相從固體中分離，用冷水洗滌，使用相分離器乾燥並且在真空中在室溫下蒸發，以給出標題化合物(107mg，106%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.19(qd,1H),1.3-1.5(m,2H),1.50-1.63(m),1.83-1.97(m,2H),2.14(d,1H),2.23-2.36(m,1H),3.00(dddd,1H),3.43(td,1H),7.33-7.45(m,2H),7.75(t,1H)。
中間體98：4-({[(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}-胺基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0132-361
將Et3N(178μL，1.29mmol)與T3P(50%在EtOAc中，230μL，0.39mmol)添加至(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(100mg，0.32mmol)與4-胺基-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺(67mg，0.43mmol)在EtOAc(2mL)中的懸浮液中，並且將該反應混合物在80℃下加熱2h並且然後在室溫下攪拌過夜。 將該反應混合物分配在EtOAc與NaHCO3(飽和的，水性)之間。將水相用EtOAc萃取，並且將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出標題化合物(119mg，83%)。
MS m/z 449[M+2]+
中間體99：5-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1,3,4-
Figure 105113757-A0202-12-0133-230
二唑-2-甲酸乙酯
Figure 105113757-A0202-12-0133-362
將5-胺基-1,3,4-
Figure 105113757-A0202-12-0133-231
二唑-2-甲酸乙酯(1.11g，7.06mmol)、T3P(50%在EtOAc中，8.18g，25.72mmol)以及Et3N(2.6g，25.69mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(2g，6.43mmol)在EtOAc(25mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在80℃下加熱12h。將該反應混合物使用水洗滌兩次，並且將合併的水相用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出標題化合物(2.85g，98%)。
MS m/z 450[M+H]+
中間體100：(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0134-364
將T3P(50%在EtOAc中，383μL，0.64mmol)添加至(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(100mg，0.32mmol)、3-甲基-1,2-噻唑-5-胺鹽酸鹽(97mg，0.64mmol)、以及Et3N(134μL，0.96mmol)在EtOAc(3mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在微波反應器中在150℃下加熱30min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)和鹽水萃取，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。將粗產物藉由快速層析法(25% EtOAc在甲苯中)純化，以給出標題化合物(24mg，18%)。
MS m/z 407.2[M-H]-
中間體101：(1R,2R和1S,1S)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(4-氰基-3-甲基-1,2-噻唑-5-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0134-363
將T3P(50%在EtOAc中，383μL，0.64mmol)添加至(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(100mg，0.32mmol)、5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲腈(89mg，0.64mmol)、以 及Et3N(134μL，0.96mmol)在EtOAc(3mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在微波反應器中在150℃下加熱30min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)和鹽水萃取，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。研磨來自DCM的殘餘物，給出標題化合物(51mg，37%)。
MS m/z 432.2[M-H]-
實例1：1-甲基-4-[({(1R,2R或1S,2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]-環己基}羰基)胺基]-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0135-365
步驟1-1-甲基-4-[({(1R,2R和1S,2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]-環己基}羰基)胺基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
將(1R,2R和1S,2S)-2-(4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基)環己烷羧酸(中間體1，200mg，0.67mmol)、TBTU(387mg，1.21mmol)、4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(208mg，1.34mmol)以及DIPEA(0.351mL，2.01mmol)在NMP(8mL)中的溶液在50℃下攪拌過夜。將反應藉由添加NaHCO3(飽和的，水性)淬滅。將該混合物用EtOAc稀釋，並且分離各相。將有機層用鹽水、NH4Cl(飽和的，水性)並且最後用鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾並且蒸發以給出呈黃色固體的小標題化合物(292mg)。
步驟2-1-甲基-4-[({(1R,2R和1S,2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己基}-羰基)胺基]-1H-吡唑-3-甲酸
將LiOH(1M水性，0.80mL，0.80mmol)在水(1.0mL)中的溶液添加到步驟1的粗產物(292mg，0.67mmol)在MeOH(2.5mL)和THF(2.5mL)中的溶液裡。將所得溶液在50℃下攪拌1h。將該混合物用EtOAc和水稀釋，並且分離各相並將該水相用EtOAc進行洗滌。將合併的水層用HCl(6M)酸化直至pH在4-5之間，並且將產物萃取到EtOAc中。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾並且蒸發以給出呈淺棕色固體的小標題化合物(155mg，55%)。
MS m/z 420[M-H]-
步驟3-(1R,2R和1S,2S)-1-甲基-4-[({2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己基}-羰基)胺基]-1H-吡唑-3-甲醯胺
將來自步驟2的產物(155mg，0.37mmol)、TBTU(213mg，0.66mmol)、氯化銨(39.3mg，0.74mmol)以及DIPEA(0.193mL，1.10mmol)在NMP(4mL)中的溶液在50℃下攪拌2h。將反應藉由添加NaHCO3(飽和的，水性)淬滅。將該混合物用EtOAc稀釋，並且分離各相。將有機層用鹽水、NH4Cl(飽和的，水性)並且最後用鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4進行乾燥，過濾並蒸發以給出黃色固體，在XBridge C18柱(5μm OBD 19 x 150mm)上使用5%-95% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中在pH 10下的梯度作為流動相，將該黃色固體藉由製備型反相HPLC進行純化，以給出標題化合物(73mg，48%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.21(d,1H),1.44(t,1H),1.52(td,2H),1.80(dd,2H),2.01(dd,2H),2.82-2.94(m,1H),3.69-3.78(m,1H),3.80(s,3H),6.86(t,1H),7.48(s,1H),7.66(s,1H),7.85(d,1H),7.98(d,2H),8.03(d,2H),8.07(s,1H),9.77(s,1H),13.09(s，主要旋轉異構物)，13.50(s，次要旋轉異構物)。旋轉異構物的混合物的比例，主要：次要1：0.25
MS m/z 421.2[M+H]+
步驟4-1-甲基-4-[({(1R,2R或1S,2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己基}-羰基)胺基]-1H-吡唑-3-甲醯胺
藉由手性層析法在Chiralpak IA HPLC柱(5μm，250 x 20mm)上分離(1R,2R和1S,2S)-1-甲基-4-[({2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己基}羰基)胺基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(50mg，0.12mmol)的鏡像異構物。注入50mg(8mg/mL在EtOH：DCM中，4：2)並且用EtOH：DCM(4：2)以15mL/min的流速洗脫並在245nm處檢測。收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物(0.019g，99.6% ee)。
HRMS m/z 841.3857[2M+H]+
實例2：1-甲基-4-[({(1R,2R)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己基}-羰基)胺基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0137-366
將4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間體2，130mg，0.30mmol)、1H-吡唑-3-基硼酸(70mg，0.63mmol)、K2CO3(170mg，1.23mmol)以及Pd(dtbpf)Cl2(20mg，0.03mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0138-232
(2.5mL)和H2O(1.2mL)中混合，並且將該反應混合物用氮氣吹掃。將該反應混合物在微波反應器中在80℃下加熱45min。添加NaHCO3(飽和的，水性)並且將該混合物用EtOAc萃取。使用相分離器乾燥有機相並且蒸發溶劑。在XBridge C18柱(10μm 250 x 19 ID mm)上使用20%-65%乙腈於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化。收集所希望的級分並蒸發溶劑，以給出標題化合物(36mg，28%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.19-1.43(m,3H),1.50(dd,1H),1.73(dt,1H),1.8-1.97(m,2H),2.10(d,2H),2.84-2.96(m,1H),4.02(s,3H),6.66(dd,4H),7.53(s,1H),7.6-7.66(m,1H),7.80(d,2H),7.94(t,2H),8.23(s,1H)。
MS m/z 421[M+H]+
實例3：1-甲基-4-[({(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己基}羰基)胺基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0138-367
將在MeOH中的HCl(6.0mL，7.20mmol)添加至1- 甲基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]-羰基}胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間體4，1.39g，2.68mmol)在MeOH(230mL)中的溶液中。將所得溶液在5℃下在真空中蒸發。將殘餘物溶解於230mL MeOH中並且再次在5℃下蒸發，並且在XBridge C18柱(10μm 250 x 19 ID mm)上使用5%-70%MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，立即將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化。收集所希望的級分並且冷凍乾燥，並且在Luna HILIC柱上(5μm 250 x 30 ID mm)使用於CO2(g)(150巴)中的25% MeOH/DEA(100/0.5)作為流動相藉由製備型SFC再純化。收集所希望的級分，蒸發並且從MeCN/H2O(1：1)中冷凍乾燥，以給出標題化合物(0.71g，67%)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.17(dd,1H),1.29-1.39(m,1H),1.42-1.57(m,2H),1.72-1.88(m,2H),1.97(d,1H),2.07(d,1H),2.78-2.91(m,1H),3.29(s,3H),3.65-3.74(m,1H),3.89(s,3H),6.56(s,1H),7.89(d,2H),7.99(d,2H),9.49(s,1H),12.74(s,1H)
實例4：1-甲基-4-[({(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己基}羰基)胺基]-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0139-368
步驟1-1-甲基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2- 基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中間體3，283mg，0.97mmol)與K2CO3(89mg，0.65mmol)在水(1mL)中的除氣溶液添加至4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(中間體6，70mg，0.16mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0140-233
(1mL)中的溶液中。添加Pd(dtbpf)Cl2(10.40mg，0.02mmol)並且將所得混合物在微波反應器中在85℃下加熱60min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並用鹽水(水性)洗滌。將水相用EtOAc萃取兩次。使用相分離器乾燥合併的有機相並且濃縮。將該殘餘物藉由快速層析法(100% EtOAc)純化，以給出小標題化合物(118mg，141%)。
MS m/z 517[M-H]-
步驟2：1-甲基-4-[({(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己基}-羰基)胺基]-1H-吡唑-3-甲醯胺
將HCl(1.2M在MeOH中)(1mL，1.20mmol)添加至來自步驟1的產物(118mg，0.23mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在5℃下濃縮。將殘餘物溶解於10mL MeOH中並且在5℃下濃縮。在XBridge C18柱上(10μm 250 x 19 ID mm)使用5%-70% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該化合物立即藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(46mg，46%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.19(q,1H),1.35-1.56(m,3H),1.75(d,2H),1.81(d,1H),1.95(d,1H),2.01(d,1H),2.28(s,3H),2.8-2.93(m,1H),3.68-3.77(m,1H),3.78(s,3H),6.56(s,1H),7.47(s,1H),7.64(s,1H),7.89(d,2H),8.00(d,2H),8.05(s,1H),9.75(s,1H),12.75(s，主要旋轉異構物)，13.08(s，次要旋轉異構物)。旋轉異構物的混合物的吡例，主要：次要1：0.19。
MS m/z 435.3[M+H]+
實例5a：(1S,2S或1R,2R)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺以及
實例5b：(1R,2R或1S,2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0141-369
步驟1-(1R,2R和1S,2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己烷甲醯胺
將(1 R ,2 R 和1 S ,2 S )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -(3-氰基-1-甲基-1 H -吡唑-4-基)環己烷甲醯胺(中間體7，150mg，0.36mmol)以及將3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中間體3，106mg，0.36mmol)溶 解於二
Figure 105113757-A0202-12-0142-234
：DMF(2mL，95：5)中。添加Pd(dtbpf)Cl2(7.0mg，11μmol)與K2CO3(200mg，1.44mmol)在水(1.5mL)中的溶液，並且將該反應混合物抽真空並用氮氣吹掃主次，並且然後在80℃下加熱45min。將該反應混合物直接用於步驟2。
步驟2-(1R,2R和1S,2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
將HCl(2M在二
Figure 105113757-A0202-12-0142-235
：水中，1：1，1mL)添加至來自上述步驟1的反應混合物中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌15min。將該反應混合物濃縮，並且將殘餘物用EtOAc稀釋並用NaHCO3(飽和的，水性)洗滌。將水相用EtOAc萃取，並且將合併的有機相用NH4Cl(水性)與鹽水洗滌。使用相分離器乾燥有機層並且將溶劑在真空下除去。在XBridge C18柱(10μm 250 x 19 ID mm)上使用20%-65% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該化合物藉由製備型HPLC進行純化，以給出呈白色固體的小標題步驟2化合物(102mg，68%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.1-1.23(m,1H),1.33(t,1H),1.37-1.58(m,2H),1.72-1.80(m),1.83(d,1H),1.97(d,1H),2.07(d,1H),2.27(s,3H),2.88-3.01(m,1H),3.74(t,1H),3.81(s,3H),6.56(s,1H),7.88(d,2H),8.00(d,2H),8.10(s,1H),10.41(s,1H),12.75(s,1H)
MS m/z 417.1[M+H]+
步驟3-(1R,2R或1S,2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺以及(1S,2S或1R,2R)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
藉由手性層析法在Chiralpak AD柱(5μm，250 x 20mm)上分離(1R,2R和1S,2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺(77mg，0.18mmol)的鏡像異構物。注入52mg(26mg/mL在EtOH：DCM中，2：1)並且用庚烷：EtOH(30：70)以18mL/min的流速洗脫並在260nm處檢測。收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出實例5a(31mg，40%，98.2% ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.26-1.6(m,3H),1.72(td,1H),1.83-1.98(m,2H),2.11(td,2H),2.39(s,3H),2.92(ddd,1H),3.68-3.79(m,1H),3.83(s,3H),5.31(s,1H),6.44(s,1H),7.80-7.86(m,3H),7.98-8.03(m,3H)
旋光度：-138.9°(1g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以給出實例5b(30mg，39%，98.6% ee)。
旋光度：+136.8°(1g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.27-1.56(m,3H),1.65-1.76(m,1H),1.85-1.97(d,2H),2.11(t,2H),2.39(s,3H),2.87-2.95(m,1H),3.69-3.78(m,1H),3.84(s,3H),5.31(s,2H),6.44(s,1H),7.79(s,1H),7.83(d,2H),7.98-8.04(m,3H)
實例6：(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-N-(1H-吡唑-4-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0144-370
步驟1-(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}-N-(1H-吡唑-4-基)環己烷甲醯胺
將(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}-環己烷羧酸(中間體8，0.167g，0.42mmol)添加至1H-吡唑-4-胺(0.074g，0.89mmol)、T3P(50%在EtOAc中，0.37mL，0.63mmol)以及Et3N(0.23mL，1.68mmol)在EtOAc(8mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌30min。添加DMF(1mL)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加1H-吡唑-4-胺(0.040g)、T3P(50%在EtOAc中，0.150mL，0.25mmol)以及DMF(2mL)並且將該反應混合物在室溫下攪拌1h。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)洗滌2次。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出小標題化合物(0.194g，100%)。
MS m/z 460.3[M-H]-
步驟2-(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-N-(1H-吡唑-4-基)環己烷甲醯胺
將HCl(2M HCl在二
Figure 105113757-A0202-12-0145-236
/水中，1：1，2mL)添加至來自步驟1的化合物(194mg，0.42mmol)中並且將該反應混合物在室溫下攪拌30min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)洗滌。將水相用EtOAc萃取1次，並且將合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。在XBridge C18柱(5μm OBD 19 x 150mm)上使用5%-95% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中在pH10下的梯度作為流動相，將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(52mg，33%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.08-1.2(m,1H),1.27-1.37(m,1H),1.40-1.54(m,2H),1.71-1.79(m,1H),1.79-1.86(m,1H),1.92-1.98(m,1H),1.99-2.07(m,1H),2.28(s,3H),2.75-2.83(m,1H),3.68-3.76(m,1H),6.56(s,1H),7.38(s,1H),7.70(s,1H),7.90(d,2H),7.99(d,2H),9.99(s,1H),12.45(s,1H),12.75(s,主要旋轉異構物)，13.10(s，次要旋轉異構物)。旋轉異構物的混合物的比例，主要：次要1：0.18
MS m/z 378.2[M+H]+
實例7：(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-N-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0145-237
-3-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0145-371
在4℃下，經2min時間將HCl(6M在水中，20mL)緩慢添加至(1 R ,2 R )-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2 H -哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-基]苯甲醯基}- N -(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5- a ]吡
Figure 105113757-A0202-12-0146-238
-3-基)環己烷甲醯胺(中間體14，3.5g，6.60mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0146-239
(40mL)和水(10mL)中的溶液中。將該反應混合物在4℃下攪拌5min，並且然後允許升至室溫並且攪拌1h。將溶劑在真空下除去。將殘餘物用Na2CO3(飽和的，水性)的溶液稀釋，並且將水層用DCM萃取3次。將溶劑在真空下除去，並且在C18柱上使用25%-45% MeCN於H2O/HCO2H(99.9/0.1)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由反相快速層析法進行純化。將純的級分收集並且蒸發至乾燥，以提供呈淡黃色固體的標題化合物(1.8g，61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.10-1.55(m,4H),1.74-1.82(m,2H),1.95-2.08(m,2H),2.28(s,3H),2.99(t,1H),3.70(s,2H),3.82(t,1H),4.21(t,2H),6.58(s,1H),7.82(s,1H),7.90(d,2H),8.01(d,2H),8.33(s,1H),9.15(s,1H),12.76(s,1H)
MS m/z 469[M+Na]+
實例8：((1R,2R)-N-[1-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0146-372
在氮氣氣氛下，將(1H-吡唑-3-基)硼酸(108mg，0.97mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(105mg，0.13mmol)與K2CO3(266mg，1.92mmol)在水(1.5mL)中的溶液添加至(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -[1-甲基-5-(甲基磺醯基)-1 H -吡唑-4-基]環己烷甲醯胺(中間體18，300mg，0.66mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0147-240
(10mL)中的溶液中。在氮氣氣氛下，將該反應混合物在100℃攪拌1.5h。將水/EtOAc(1：10)的溶液添加至該反應混合物中並且將固體過濾出。將有機層用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(95% DCM在MeOH中)進行純化。在Sunfire C18柱上(19 x 150mm)使用5%-40% MeCN於H2O/HCO2H(99.9/0.1)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(120mg，41%).。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.11-1.23(m,1H),1.53-1.32(m,3H),1.73-1.85(m,2H),1.94(d,1H),2.07-2.11(m,1H),2.86-2.93(t,1H),3.41(s,3H),3.71-3.76(t,1H),3.99(s,3H),6.83(s,1H),7.73(s,1H),7.83-8.13(m,5H),9.19(s,1H),13.07(s，主要旋轉異構物)，13.51(s，次要旋轉異構物)。旋轉異構物的混合物的比例，主要：次要1：0.23。
MS m/z 456[M+H]+
實例9：(1R,2R)-N-[3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0148-373
將K2CO3(121mg，0.88mmol)在水(2mL)中的溶液、1H-吡唑-3-基硼酸(74mg，0.66mmol)與Pd(dppf)Cl2*DCM(72mg，0.09mmol)添加至(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -[3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1 H -吡唑-4-基]環己烷甲醯胺(中間體21，200mg，0.44mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0148-241
(10mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在80℃下攪拌1h。將該反應混合物在真空下濃縮，並且將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(10%→50% EtOAc在石油醚中)純化，並且然後藉由在T3柱上的製備型HPLC使用於H2O/HCO2H(99.9/0.1)中的MeCN作為流動相，以給出呈白色固體的標題化合物(125mg，64%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)：δ 1.26-2.10(m,8H)；2.86(t,1H),3.66(s,3H),3.75(t,1H),6.26(br,1H),6.72(s,1H),6.78(t,1H),7.25(s,3H),7.66(s,1H),7.75(s,1H),7.87(d,2H),8.05(d,2H)
MS m/z 444[M+H]+
實例10：(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-N-(1-甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-4-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0149-374
在氮氣氛下，將(5-甲基-1 H -吡唑-3-基)硼酸鹽酸鹽(中間體31，209mg，1.29mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(70mg，0.09mmol)與K2CO3(206mg，1.49mmol)添加至(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -(1-甲基-3-胺磺醯基-1 H -吡唑-4-基)環己烷甲醯胺(中間體25，200mg，0.43mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0149-242
H2O(15mL)的混合物中的溶液中，並且將該反應混合物在50℃下攪拌3h。將該反應混合物用EtOAc萃取2次，並且將合併的有機層用水洗滌3次，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。在XBridge C18 OBD柱(5μm 150 x 19 ID mm)上使用18%-90% MeCN於NH4HCO3(0.010M，水性)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(54mg，27%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.10-1.26(m,1H),1.37-1.55(m,3H),1.77-1.87(m,2H),1.96-2.05(m,2H),2.30(s,3H),2.51(t,1H),2.93(t,1H),3.80(s,3H),6.57(s,1H),7.58(s,2H),7.92(d,2H),8.03(d,2H),8.12(s,1H),8.92(s,1H),12.74(s，主要旋轉異構物)，13.1(s，次要旋轉異構物)。旋轉異構物的比例未知。
MS m/z 471[M+H]+
實例11：(1R,2R)-N-(2,3-二氫吡唑並[5,1-b][1,3]
Figure 105113757-A0202-12-0149-243
唑-7-基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0150-375
在室溫下，將K2CO3(132mg，0.96mmol)與Pd(dppt)Cl2*DCM(78mg，0.10mmol)添加至(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -(2,3-二氫吡唑並[5,1- b ][1,3]
Figure 105113757-A0202-12-0150-244
唑-7-基)環己烷甲醯胺(中間體30，200mg，0.48mmol)與(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(60mg，0.48mmol)在1,4-二
Figure 105113757-A0202-12-0150-245
(5mL)與水(1mL)中的溶液中，並且在氮氣氛下，將該反應混合物在80℃下加熱5h。在真空下除去溶劑並且將殘餘物溶解於EtOAc中。將有機層用水洗滌兩次、經Na2SO4乾燥、過濾並且進行蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC(9% MeOH在DCM中)，然後藉由C18-快速層析法(30%→50% MeCN在水中)而純化，以給出呈白色固體的標題化合物(60mg，30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.20-1.01(m,1H)。1.41-1.49(m,3H),1.73-1.82(m,2H),1.90-2.03(m,2H),2.50(s,3H),2.78(t,1H),3.68(t,1H),4.18(t,2H),4.99(t,2H),6.56(s,1H),7.21(s,1H),7.89(d,2H),7.98(d,2H),9.35(s,1H),12.75(s，主要旋轉異構物)，13.1(s，次要旋轉異構物)。旋轉異構物的比例未知。
MS m/z 420[M+H]+
實例12：(1R,2R或1S,2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0151-376
步驟1-(1R,2R和1S,2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
將(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)環己烷甲醯胺(中間體7，150mg，0.36mmol)溶解於二
Figure 105113757-A0202-12-0151-246
(1.5mL)中。添加1H-吡唑-3-基硼酸(73mg，0.65mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(29mg，0.04mmol)與K2CO3(0.065mL，1.1mmol)在水(1.5mL)中的溶液，並且將該反應混合物抽真空並用氮氣吹掃三次，並且然後在微波反應器中在60℃下加熱30min並且然後在80℃下加熱50min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用鹽水溶液(飽和的)洗滌2次。將水相用EtOAc萃取兩次。使用相分離器乾燥合併的有機相並且濃縮，並且在XBridge C18柱(10μm 250 x 19 ID mm)上使用20%-65% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出小標題化合物(45mg，31%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.16(qd,1H),1.27-1.38(m,1H),1.39-1.55(m,2H),1.72-1.79(m,1H),1.82(d,1H),1.95(d,1H),2.02(d,1H),2.28(s,3H),2.74-2.84(m,1H),3.65-3.78(m, 1H),6.56(s,1H),7.40(s,1H),7.70(s,1H),7.89(d,2H),7.99(d,2H),9.99(s,1H),12.45(s,1H),12.75(s，旋轉異構物)，13.09(s,旋轉異構物)
MS m/z 403.1[M+H]+
步驟2-(1R,2R或1S,2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
藉由手性層析法在Chiralpak AD柱(5μm，250 x 20mm)上分離來自步驟1的鏡像異構物(30mg，0.07mmol)。注入30mg(30mg/mL在EtOH：DCM中，91：9)並且用庚烷：EtOH(30：70)以18mL/min的流速洗脫並在260nm處檢測。收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物(11mg，37%，99.9% ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.25-1.45(m,2H),1.50(ddd,1H),1.69(qd,1H),1.84-1.95(m,2H),2.05-2.17(m,2H),2.96(ddd,1H),3.73-3.83(m,4H),6.70(d,1H),7.67(d,1H),7.87(d,2H),7.99(s,1H),8.04(d,2H),8.22(s,1H)。
旋光度：-153.8°(1g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
實例13：(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-N-(1-甲基-5-胺磺醯基-1H-吡唑-4-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0153-377
在氮氣氛下，將PdCl2(dppf)-DCM(4.87g，5.97mmol)添加至(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -(1-甲基-5-胺磺醯基-1 H -吡唑-4-基)環己烷甲醯胺(中間體37，28g，59.7mmol)、(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(15.02g，119.31mmol)與碳酸鈉(25.3g，238.63mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0153-247
(500mL)與水(125mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在85℃下攪拌4h。將該反應混合物在真空下濃縮並用EtOAc稀釋，並且將有機相用鹽水(飽和的，水性)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾並且進行蒸發。在C18柱上(32μm，400g)使用0→40%的MeCN於水中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由快速柱層析法進行純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(12.73g，45.3%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.13-1.22(m,1H),1.36-1.52(m,3H),1.74-1.84(m,2H),1.96-2.08(m,2H),2.22(d,3H),2.84-2.90(m,1H),3.35-3.75(m,1H),3.92(d,3H),6.57(s,1H),7.81(s,1H),7.89-7.96(t,2H),8.01-8.16(m,4H),8.82(s,1H),12.78(s,1H)。
MS m/z 471[M+H]+
實例14：(1R,2R和1S,2S)-N-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0154-378
步驟1-(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)環己烷甲醯胺
將(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(59mg，0.19mmol)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(61.3mg，0.37mmol)與Et3N(105μl，0.76mmol)懸浮於EtOAc(2.1mL)中。添加T3P(50%在EtOAc中，135μL，0.23mmol)並且將該反應混合物在微波反應器中在100℃下加熱20min。將該混合物在EtOAc與NaHCO3(飽和的，水性)之間進行分段，並且將有機相用NH4Cl(飽和的，水性)和鹽水洗滌。使用相分離器乾燥有機相並且在真空下濃縮以給出小標題化合物(63mg，79%)。
MS m/z 420[M+H]+
步驟2-(1R,2R和1S,2S)-N-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
將K2CO3(83mg，0.60mmol)與Pd(dppf)Cl2*DCM(12mg，0.01mmol)添加至步驟1的產物(63mg，0.15mmol)與1H-吡唑-3-基硼酸(25mg，0.22mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0154-248
(0.7mL)和水(0.7mL)中的溶液中。將該混合物抽真空並用氮氣吹掃三次，並且然後在微波反應器中在100℃下加熱30min。將該反應混合物 用EtOAc和水稀釋，並將水相用EtOAc萃取一次。將合併的有機層用鹽水、NH4Cl(飽和的，水性)、鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並且在真空下濃縮。在XBridge C18柱(5μm 150 x 19 ID mm)上使用5%-95%的MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(11mg，18%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.1-1.2(m,1H),1.26-1.35(m,1H),1.36-1.44(m,1H),1.45-1.54(m,1H),1.72-1.83(m,2H),1.91-1.97(m,1H),2-2.06(m,1H),2.91-2.97(m,1H),3.56(s,3H),3.69-3.75(m,1H),3.81(s,3H),6.85(d,1H),7.64(s,1H),7.83(s,1H),7.92-8.07(m,4H),9.44(s,1H),13.08(s,1H)。
MS m/z 408.2[M+H]+
實例15：(1R,2R)-N-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0155-379
步驟1：(1R,2R)-N-[5-(二氟甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
在氮氣氛下，將(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(237mg，1.88mmol)、K2CO3(650mg，4.70mmol)與Pd(dppf)Cl2*DCM (128mg，0.16mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-[5-(二氟甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己烷甲醯胺(中間體39，800mg，1.57mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0156-249
和水(4：1，15mL)的混合物中的溶液中，並且將該反應混合物在50℃下攪拌2h。將該反應混合物用EtOAc稀釋，並且將有機相用水、鹽水(飽和的)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(在石油醚中33%的EtOAc)進行純化，以給出呈黃色固體的小標題化合物(620mg，77%)。
MS m/z 512[M+H]+
步驟2-(1R,2R)-N-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
將HCl(3M在MeOH中，5.9mL)添加至來自步驟1的產物(600mg，1.17mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌1h。使用NaHCO3(水性)將該反應混合物的pH值調節至約8，並且將該反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水(飽和的)洗滌、經Na2SO4乾燥並且在真空下進行濃縮。在XBridge Prep C18 OBD柱(5μm，150 x 19 ID mm)上使用25%-55%的MeCN於水(0.03% NH4OH)中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(69mg，14%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.34-1.38(m,1H),1.41-1.53(m,3H),1.73-1.84(m,2H),1.94-2.07(m,2H),2.27(s,3H),2.93-2.96(m,1H),3.69-3.76(m,1H),6.56(s,1H),6.99(t,J=54.0Hz, 1H),7.89-8.07(m,5H),9.67(s,1H),12.74(s,1H),13.04(s,1H)。
MS m/z 428[M+H]+
實例16：(1R,2R)-N-(5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0157-250
-3-基)-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0157-380
在氮氣氛下，在25℃下，將Pd(dppf)Cl2*DCM(53mg，0.07mmol)添加至在1,4-二
Figure 105113757-A0202-12-0157-251
(10mL)與水(1mL)中的(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -(5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5- a ]吡
Figure 105113757-A0202-12-0157-252
-3-基)環己烷甲醯胺(中間體42，300mg，0.65mmol)、(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(164mg，1.31mmol)與Na2CO3(138mg，1.31mmol)中，並且將該反應混合物在90℃下攪拌15h。將Pd(dppf)Cl2*DCM(26mg，0.035mmol)、(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(80mg，0.65mmol)與Na2CO3(70mg，0.65mmol)添加至該反應混合物中並且將其在90℃下攪拌6h。將該反應混合物用EtOAc(50mL)進行稀釋並且通過矽藻土墊過濾並且在真空下進行濃縮。將粗殘餘物藉由製備型TLC(5% MeOH在DCM中)進行純化。在X Bridge C18柱(5μm 19 x 150mm ID)上使用30%-70%的MeCN於H2O/CF3CO2H(99.95/0.05)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出呈 淡黃色固體的標題化合物(130mg，43%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.10-1.55(m,4H),1.70-1.85(m,2H),1.95-2.10(m,2H),2.30(s,3H),2.98(t,1H),3.02(s,3H),3.70(t,1H),3.78(t,2H),4.30(t,2H),6.52(s,1H),7.82(s,1H),7.90(d,2H),8.00(d,2H),9.20(s,1H),12.78(s,1H)
MS m/z 461[M+H]+
實例17：(1R,2R)-N-(5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0158-253
-3-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0158-381
在氮氣氛下，在25℃下，將Pd(dppf)Cl2*DCM(53mg，0.07mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0158-254
-3-基)環己烷甲醯胺(中間體42，300mg，0.65mmol)、1H-吡唑-3-基硼酸(146mg，1.31mmol)與Na2CO3(138mg，1.31mmol)在1,4-二
Figure 105113757-A0202-12-0158-255
(10mL)與水(1mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在90℃下攪拌15h。添加Pd(dppf)Cl2*DCM(27mg，0.035mmol)、(1H-吡唑-3-基)硼酸(73mg，0.65mmol)與Na2CO3(70mg，0.65mmol)並且將該反應混合物在90℃下攪拌6h。將該反應混合物用EtOAc(50mL)進行稀釋並且通過矽藻土墊過濾並且在真空下進行濃縮。將該殘餘物藉由製備型TLC(5% MeOH在DCM中)進行純化。在X Bridge C18 柱(5μm，19 x 150mm ID)上使用30%-70%的MeCN於水(0.05% CF3COOH)中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(130mg，45%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.10-1.60(m,4H),1.70-1.85(m,2H),1.90-2.10(m,2H),2.99(t,1H),3.01(s,3H),3.74(t,1H),3.79(t,2H),4.20(t,2H),6.88(s,1H),7.85(s,2H),8.01(d,2H),8.08(d,2H),9.20(s,1H),13.10(s,1H)。
MS m/z 447[M+H]+
實例18a：(1R,2R或1S,2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺以及
實例18b：(1S,2S或1R,2R)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0159-382
步驟1-(1R,2R和1S,2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
將1H-吡唑-3-基硼酸(73mg，0.65mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(8.8mg，10.8μmol)與K2CO3(149mg，1.08mmol)在水(1.5mL)中的溶液添加至(1 R ,2 R 和1 S ,2 S )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -(5-氰基-1-甲基-1 H -吡唑-4-基)環己烷甲醯胺(中間體 43，150mg，0.36mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0160-256
(1.5mL)中的混合物中，並且將該反應混合物抽真空並用氮氣吹掃，並且然後在80℃下加熱3.5h。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用鹽水(飽和的)洗滌2次。將水相用EtOAc萃取2次，並且使用相分離器乾燥合併的有機相並在真空中濃縮。在沃特斯(Waters)Sunfire C18 OBD柱上(5μm，19 x 150mm ID)使用5%-95%的MeCN於HCO2H(0.1M，水性)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化。將包含產物的級分濃縮並且溶解於EtOAc中。將有機相用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並且在真空中濃縮以給出標題化合物(46mg，32%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.1-1.23(m,1H),1.33(t,1H),1.39-1.62(m,2H),1.80(dd,2H),1.94-2.02(m,1H),2.06(d,1H),2.83-2.98(m,1H),3.69-3.79(m,1H),3.89(s,3H),6.84(d,1H),7.70(s,1H),7.9-8.13(m,4H),10.52(s,1H),13.08(s,1H)
MS m/z 403[M+H]+
步驟2-(1R,2R或1S,2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺(18a)以及(1S,2S或1R,2R)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺(18b)
藉由手性層析法在Chiralpak AD柱(5μm，250 x 20 mm)上分離來自步驟1的鏡像異構物(34mg，0.08mmol)。注入34mg(17mg/mL在EtOH中)並且用庚烷：EtOH(30：70)以18mL/min的流速洗脫並在260nm處檢測。
收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出實例18a(13mg，38%，98% ee)。
旋光度：-131°(1g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.23-1.43(m,2H),1.51(ddd,1H),1.76(qd,1H),1.83-1.95(m,2H),2.06-2.16(m,2H),2.92-3.01(m,1H),3.77-3.86(m,1H),3.92(s,3H),6.70(d,1H),7.67(d,1H),7.83-7.91(m,3H),8.04(d,2H),8.37(s,1H)。
收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以給出實例18b(13mg，38%，96.0% ee)。
旋光度：+127°(1g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.22-1.44(m,2H),1.51(ddd,1H),1.76(qd,1H),1.92(d,2H),2.02-2.22(m,2H),2.96(td,1H),3.73-3.87(m,1H),3.92(s,3H),6.70(d,1H),7.67(d,1H),7.82-7.93(m,3H),8.04(d,2H),8.32(s,1H)
實例19：1-乙基-4-[({(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己基}羰基)胺基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0161-383
將在MeOH中的HCl(1.2M，0.3mL，0.36mmol)添加至1-乙基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H- 吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]-羰基}胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間體44，150mg，0.28mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中。在18℃下，將該反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(25mL)中並且然後在16℃下濃縮。在XBridge C18柱(10μm 250 x 19 ID mm)上使用5%-70% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度，立即將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(78mg，62%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.12-1.22(m,1H),1.25(t,3H),1.35(t,1H),1.42-1.57(m,2H),1.76(d,2H),1.83(d,1H),1.97(d,1H),2.08(d,1H),2.75-2.96(m,1H),3.69(t,1H),4.28(q,2H),6.56(s,1H),7.38(s,2H),7.89(d,2H),8.00(d,2H),9.48(s,1H),12.74(s，主要旋轉異構物)，13.09(次要旋轉異構物)旋轉異構物的混合物的比例，主要：次要1：0.12
MS m/z 449.3[M+H]+
實例20：N,1-二甲基-4-[({(1R,2R和1S,2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]-環己基}羰基)胺基]-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0162-384
步驟1-4-({[(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺 基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
將T3P(50%在EtOAc中，268μL，0.45mmol)與Et3N(0.094mL，0.67mmol)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(70mg，0.22mmol)與4-胺基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽(86mg，0.45mmol)在EtOAc(2mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在微波反應器中在150℃下加熱40min。添加T3P(50%在EtOAc中，268μL，0.45mmol)與Et3N並且將該反應混合物在微波反應器中在150℃下加熱20min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaHCO3(水性)和鹽水洗滌。使用相分離器乾燥有機相並且濃縮，以給出小標題化合物(87mg，粗品)。
步驟2-N,1-二甲基-4-[({(1R,2R)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己基}-羰基)胺基]-1H-吡唑-3-甲醯胺
在氮氣氛下，將來自步驟1的產物(86mg，0.19mmol)在DME(1.5mL)與乙醇(0.5mL)中的溶液添加至Pd(dppf)Cl2*DCM(16mg，0.02mmol)與1H-吡唑-3-基硼酸(21.64mg，0.19mmol)。添加在水(0.5mL)中的磷酸鉀(水性，12M，0.047mL，0.58mmol)並且將該反應混合物在微波反應器中在140℃下加熱15min。將1H-吡唑-3-甲醯胺(16mg，0.035mmol)與Pd(dppf)Cl2*DCM(10mg，0.012mmol)添加至該反應混合物並且將其在微波反應器中在140℃下加熱10min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用水洗滌，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。在XBridge C18 OBD柱(5μm，19 x 150mm ID)上使用 5%-95%的MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中在pH 10下的梯度作為流動相，將該粗殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(23mg，27%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.20(q,1H),1.43(t,1H),1.52(q,2H),1.72-1.88(m,2H),1.97(d,1H),2.04(d,1H),2.77(d,3H),2.84-2.94(m,1H),3.74(t,1H),3.80(s,3H),6.86(s,1H),7.85(s,主要旋轉異構物)，7.91(s，次要旋轉異構物)，7.97(d，主要旋轉異構物)，8-8.1(m,3H),8.28(d,1H),9.80(s,1H),13.09(s，主要旋轉異構物)，13.53(s，次要旋轉異構物).旋轉異構物的混合物的吡例，主要：次要1：0.21
MS m/z 422.2[M+H]+
實例21：N,1-二甲基-4-[({(1R,2R)-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]-環己基}羰基)胺基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0164-385
在0℃下，將冰冷卻的HCl(2M在二
Figure 105113757-A0202-12-0164-257
/水中，1：1，2mL，4.00mmol)滴加至N,1-二甲基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間體47，0.069g，0.13mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0164-258
Figure 105113757-A0202-12-0164-259
(3mL)中的溶液中。允許該反應混合物達到室溫並且然後在 室溫下攪拌50min。在10-15℃下，將該反應混合物在真空中濃縮。在10-15℃下，將殘餘物與二
Figure 105113757-A0202-12-0165-260
(3 x 3mL)在真空下共蒸發。添加甲胺(2M在THF中，1mL)並且將該反應混合物蒸發。在XBridge C18柱(10μm，250 x 19 ID mm)上使用10%-60% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(0.044g，75.0%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.26-1.46(m,2H),1.52(q,1H),1.68-1.79(m,1H),1.91(dd,2H),2.12(t,2H),2.36(s,3H),2.72-2.91(m,4H),3.7-3.82(m,1H),4.01(s,3H),6.43(s,1H),7.12(d,1H),7.41(s,1H),7.83(d,2H),7.88(s,1H),7.98(d,2H)。
MS m/z 447.3[M-H]-
實例22：5-甲基-4-[({(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-環己基}羰基)胺基]-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0165-386
將HCl(3.8M在水中，145μL，0.55mmol)添加至5-甲基-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]-羰基}胺基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(中間體48，190mg，0.37mmol)在1,4-二
Figure 105113757-A0202-12-0165-261
(3mL)與水(0.75mL)的混合物中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌2.5h。將該 反應混合物用EtOAc和水稀釋並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)、鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。在Viridis 2-EP柱(5μm，30 x 250mm ID)上使用於CO2(g)中的MeOH/DEA(100：0.5)作為流動相，將該殘餘物藉由製備型SFC進行純化，以給出標題化合物(94mg，59.1%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.14-1.24(m,1H),1.29-1.58(m,3H),1.71-2.04(m,6H),2.12-2.33(m,4H),2.78-2.92(m,1H),3.59-3.77(m,1H),6.64(d,1H),7.21(d,1H),7.76-8.11(m,4H),9.30(d,1H),12.66-13.18(m,2H)
實例23：4-[({(1R,2R)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己基}羰基)胺基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0166-387
將HCl(1.25M在MeOH中，0.2mL，0.25mmol)添加至4-({[(1 R ,2 R )-2-{4-[1-(四氫-2 H -哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1 H -吡唑-5-甲醯胺(中間體49，90mg，0.18mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。在19℃下，將該反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(10mL)中並且在17℃下在真空中濃縮。在XBridge C18柱(10μm 250 x 19 ID mm)上使用5%-80% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度，立即將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化 合物(56mg 75%)
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.11-1.27(m,1H),1.34-1.59(m,3H),1.69-1.84(m,2H),1.99(dd,2H),2.78-2.92(m,1H),3.67-3.78(m,1H),6.84(d,1H),7.39-8.16(m,8H),9.76(s,1H),13.07(s,2H),13.51(s,0H)。
MS m/z 405.3[M-H]-
實例24：(1R,2R)-N-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0167-262
-3-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0167-388
將HCl(3.8M在水中，5mL，19mmol)滴加至(1R,2R)-N-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0167-263
-3-基)-2-{4-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己烷甲醯胺(中間體50，0,46g，0.89mmol)於在冰浴中冷卻的二
Figure 105113757-A0202-12-0167-264
Figure 105113757-A0202-12-0167-265
(5mL)中的溶液中，並且在攪拌該反應混合物的同時冷卻1h。將該反應混合物用EtOAc和NaHCO3(飽和的，水性)稀釋，並將水相用EtOAc萃取四次。將合併的有機相用NaHCO3(飽和的，水性)洗滌，使用相分離器乾燥並且在真空中蒸發。在XBridge C18柱(10μm 250 x 50 ID mm)上使用15%-55% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度，將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(0.298g，77%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.14-1.56(m),1.6(m,2H),1.88(m,2H),2.12(t,2H),2.95(m,1H),3.69(m,3H),4.30(t,2H),6.70(d,1H),7.65(d,1H),7.86(d,2H),8.05(d,2H),8.15(s,1H),8.82(s,1H)
實例25：(1R,2R)-N-[1-甲基-5-(甲基胺磺醯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0168-389
在0℃下，將HCl(1.25N在MeOH中，0.76mL)添加至(1 R ,2 R )- N -[1-甲基-5-(甲基胺磺醯基)-1 H -吡唑-4-基]-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2 H -哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-基]苯甲醯基}環己烷甲醯胺(中間體56，180mg，0.32mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌30min。將該反應混合物在真空下濃縮。在XBfidge Prep C18 OBD柱(5μm，19 x 150mm)上使用17%-55%的MeCN於水(NH4OH，0.03%)中的梯度作為流動相，將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(67mg，44%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.05-1.29(1H,m),1.29-1.60(3H,m),1.69-1.84(2H,m),1.94-2.07(2H,m),2.25(3H,s),2.87-2.95(1H,m),3.67-3.74(1H,m),3.93(3H,s),6.57(1H,s),7.80(1H,s),7.87-7.90(2H,m),7.98-8.01(4H,m),8.08-8.13(1H,m), 8.84(1H,s),12.75(1H,bs)
MS m/z 485[M+H]+
實例26：(1R,2R)-N-(1-甲基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0169-390
將1H-吡唑-5-基硼酸鹽酸鹽(108mg，0.73mmol)、K2CO3(353mg，2.56mmol)與Pd(dppf)Cl2*DCM(104mg，0.13mmol)添加至(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -(1-甲基-3-胺磺醯基-1 H -吡唑-4-基)環己烷甲醯胺(中間體25，300mg，0.64mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0169-266
/H2O(1：1，15mL)的混合物中的溶液中，並且在氮氣氛下，將該反應混合物在70℃下加熱3h。將該反應混合物用EtOAc萃取並且將合併的有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。在XBridge Prep C18 OBD柱(5μm，19 x 150mm)上使用19%-55%的MeCN於水(NH4OH，0.03%)中的梯度作為流動相，將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(71mg，24%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.10-1.26(m,1H),1.37-1.56(m,3H),1.77-1.87(m,2H),1.97-2.09(m,2H),2.89-2.96(m,1H),3.72-3.80(t,4H),6.86(d,1H),7.57(s,2H),7.85-8.12(m,6H), 13.07(s,1H)
MS m/z 457[M+H]+
實例27：(1R,2R)-N-[5-(二甲基胺磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0170-391
將Pd(dppf)Cl2*DCM(43mg，0.06mmol)、K2CO3(108mg，0.78mmol，3.00當量)與水(1mL)添加至(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -[5-(二甲基胺磺醯基)-1-甲基-1 H -吡唑-4-基]環己烷甲醯胺(中間體61，130mg，0.26mmol)與1H-吡唑-5-基硼酸(59mg，0.53mmol)在1,4-二
Figure 105113757-A0202-12-0170-267
(10mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在85℃下攪拌15h。將該混合物用EtOAc稀釋並且將有機層在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(50% MeOH在DCM中)、隨後藉由C18柱層析法(20% MeCN在水中)而純化，以給出呈白色固體的標題化合物(18.7mg，15%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.72-1.28(m,4H),1.90(t,2H),2.11(t,2H),2.84(s,6H),2.96(t,1H),3.79(t,1H),4.01(s,3H),6.80(s,1H),7.72(s,1H),7.99-7.89(m,3H),8.06(d,2H)
MS m/z 485[M+H]+
實例28：(1R,2R)-N-(2-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並 [1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0171-268
-3-基)-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0171-392
將(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -(2-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5- a ]吡
Figure 105113757-A0202-12-0171-269
-3-基)環己烷甲醯胺(中間體67，330mg，0.72mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(117mg，0.14mmol)、K2CO3(298mg，2.16mmol)與(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(136mg，1.08mmol)懸浮於1,4-二
Figure 105113757-A0202-12-0171-270
與水(10：1，11mL)的混合物中。將該反應混合物用氮氣吹掃，並且然後在氮氣氛下，在100℃下加熱1h。將該反應混合物用EtOAc和水稀釋。過濾出固體，並且將有機層用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。在C18柱上(30μm，20g)使用0%→39%的MeCN於水/NH4HCO3(99.5/0.5)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該殘餘物藉由快速柱層析法進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(181mg，55%)。
1H NMR(300MHz DMSO-d 6 )δ 1.19(m,1H),1.48-1.38(m,3H),1.82-1.74(m,5H),1.99-1.93(m,1H),2.28-2.16(m,4H),2.90(t,1H),3.51(s,2H),3.68(t,1H),4.14-4.10(t,2H),6.55(s,1H),7.89-7.87(d,2H),8.04-7.97(m,3H),9.27(s,1H),12.74(s,1H)
MS m/z 461[M+H]+
實例29：(1R,2R)-N-(2-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0172-271
-3-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0172-393
將(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(2-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0172-272
-3-基)環己烷甲醯胺(中間體67，300mg，0.65mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(107mg，0.13mmol)、K2CO3(271mg，1.96mmol)與(1H-吡唑-3-基)硼酸(110mg，0.98mmol)懸浮於二
Figure 105113757-A0202-12-0172-273
與水(6.7：1，11.5mL)的混合物中。將該反應混合物用氮氣吹掃，然後在100℃下加熱1h。將該反應混合物用EtOAc和水稀釋，並且將固體濾出。將有機層用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。在C18柱上(30μm，20g)使用0%→37%的MeCN於水/NH4HCO3(99.5/0.5)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該殘餘物藉由快速柱層析法進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1745mg，60%)。
1H NMR(300MHz DMSO-d 6 )δ 1.48-1.10(m,4H),1.80-1.70(m,2H),1.80(s,3H),2.00-1.93(m,1H),2.19-2.16(m,1H),2.90(t,1H),3.51(s,2H),3.70(t,1H),4.14-4.10(m,2H),6.83(s,1H),8.04-7.83(m,6H),9.27(s,1H),13.06(s,1H)
MS m/z 447[M+H]+
實例30：(1R,2R)-N-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(1H-吡 唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0173-394
將在MeOH(3M在MeOH中，5mL)中的HCl添加至(1 R ,2 R )- N -[5-(二氟甲基)-1-(四氫-2 H -哌喃-2-基)-1 H -吡唑-4-基]-2-[4-(1 H -吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺(中間體68，520mg，1.05mmol)在MeOH(26mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌1h。用NaHCO3(水性)將溶液的pH值調節至8，並且將該反應混合物用EtOAc稀釋。將有機相用水、鹽水(飽和的)洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中進行濃縮。在XBridge Prep C18 OBD柱(5μm，19 x 150mm)上使用37%-46%的MeCN於水(0.03% NH4OH)中的梯度作為流動相，將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出呈白色固體的標題化合物(80.5mg，19%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.32-1.38(m,1H),1.41-1.57(m,3H),1.75-1.85(m,2H),1.96-2.05(m,2H),2.91-3.03(m,1H),),3.72-3.78(m,1H),6.85(s,1H),7.02(t,J=53.6Hz,1H),7.84-8.04(m,6H),9.71(s,1H),13.09(s,1H)。
MS m/z 414[M+H]+
實例31：4-[({(1R,2R和1S,2S)-2-[2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-環己基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0174-395
將鈀(用50%水濕潤10% Pd/C，200mg，0,09mmol)與DMSO(40mg，0,51mmol)添加至4-[({(1 R ,6 R 和1 S ,6 S )-6-[2-氯-4-(1 H -吡唑-5-基)苯甲醯基]-環己-3-烯-1-基}羰基)胺基]-1-甲基-1 H -吡唑-5-甲醯胺(中間體74，50mg，0,11mmol)溶解在EtOH(20mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌。經5min滴加三乙基矽烷(2g，17.20mmol)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌10min。將該反應混合物通過針筒式濾器進行過濾，將濾液在減壓下進行濃縮並且將粗產物藉由快速層析法(0%→33%丙酮在EtOAc中)進行純化。收集包含產物的級分且在減壓下濃縮至乾燥。將該殘餘物溶解在三級丁醇中並且冷凍乾燥，以給出標題化合物(28,0mg，56%)。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ 1.29-1.35(m),1.42(t,2H),1.5-1.64(m,1H),1.88(d,2H),2.01(d,1H),2.15(d,1H),2.8-2.88(m,1H),3.51-3.6(m,1H),4.02(s,3H),6.78(d,1H),7.52(s,1H),7.73(d,2H),7.81(s,1H),7.91(s,1H)。
MS m/z 453.2[M-H]-
實例32：4-[({(1R,2R和1S,2S)-2-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0175-396
將鈀(用50%水濕潤10% Pd/C，200mg，0,09mmol)與DMSO(40mg，0,51mmol)添加至4-[({(1 R ,6 R 和1 S ,2 S )-6-[2-氯-4-(3-甲基-1 H -吡唑-5-基)苯甲醯基]環己-3-烯-1-基}羰基)胺基]-1-甲基-1 H -吡唑-5-甲醯胺(中間體75，40mg，0,09mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中。在室溫下，經5min滴加三乙基矽烷(2,5g，21,5mmol)，並且將該反應混合物在室溫下攪拌10min。將該反應混合物過濾；將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由快速層析法(0%→33%丙酮在EtOAc中)進行純化，並且將產物從三級丁醇中冷凍乾燥，以給出標題化合物(20mg，50%)。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ 1.28-1.34(m),1.41(t,2H),1.52-1.62(m,1H),1.88(d,2H),2.00(d,1H),2.14(d,1H),2.79-2.88(m,1H),3.52-3.59(m,1H),4.02(s,3H),6.51(s,1H),7.52(s,1H),7.71(d,2H),7.85(s,1H)。
MS m/z 467.3[M-H]-
實例33：(1R,2R和1S,2S)-N-(5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0176-397
步驟1：(1R,2R和1S,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環己烷甲醯胺
將T3P(50%在EtOAc中，383μL，0.64mmol)添加至(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(100mg，0.32mmol)、5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-胺(89mg，0.64mmol)、以及Et3N(134μL，0.96mmol)的混合物中，並且將該反應混合物在微波反應器中在150℃下加熱30min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)和鹽水萃取2次。使用相分離器乾燥有機相並且在真空中濃縮，以給出粗小標題化合物(148mg)。
MS m/z 433.1[M+2]+
步驟2：(1R,2R和1S,2S)-N-(5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
將1H-吡唑-5-基硼酸(35.8mg，0.32mmol)與Pd(dppf)Cl2*DCM(25.9mg，0.03mmol)添加至(1R,2R和1S,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)環己烷甲醯胺(實例33步驟1，138mg，0.32mmol)在DME(2.4mL)與水(0.8mL)中的混合物中。將水(0.90mL)中的K3PO4(204 mg，0.96mmol)的溶液添加至該反應混合物中並且將其在微波反應器中在140℃下加熱15min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用水萃取，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。在Xbridge C18柱(5μm，150 x 19 ID mm)上使用5%-95% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2，pH 10)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(45mg，33%)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 0.56(tt,2H),0.67-0.79(m,2H),1.13-1.24(m,1H),1.37(t,1H),1.45-1.58(m,2H),1.61(tt,1H),1.78(d,1H),1.87(d,1H),1.96(d,1H),2.17(d,1H),2.88-2.96(m,1H),3.74(t,1H),3.92(s,3H),6.84(d,1H),7.84(s,1H),7.96(d,主要旋轉異構物)，7.97-8.97(m，次要旋轉異構物)，8.03(d,2H),9.70(s,1H),13.08(s，主要旋轉異構物)，13.5(s，次要旋轉異構物)。旋轉異構物的混合物的吡例，主要：次要1：0.19。
實例34：4-[({(1R,2R或1S,2S)-2-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-環己基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0177-398
將鈀(10% Pd/C，25mg，0.02mmol)添加至4-[({(1R,6R或1S,6S)-6-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己-3- 烯-1-基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間體82，52mg，0.12mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，並且在室溫下，在氫(1atm)氣氛下將該反應混合物攪拌1h。將該反應混合物通過矽藻土墊過濾，並且將濾液在真空下進行濃縮。在XBridge C18柱(10μm，250 x 19 ID mm)上使用20%-65% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(13mg，25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.17(tt,1H),1.24-1.39(m,1H),1.39-1.56(m,1H),1.68(tt,1H),1.86(t,2H),2.03-2.19(m,2H),2.81(t,1H),3.56-3.69(m,1H),4.04(s,3H),6.61(d,1H),6.92(s,2H),7.47(d,1H),7.52-7.64(m,3H),7.78(t,1H),8.22(s,1H)。
MS m/z 437.2[M-H]-
實例35：4-[({(1R,2R或1S,2S)-2-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-環己基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0178-399
將HCl(1.25M在MeOH中，0.5mL，0.63mmol)添加至4-({[(1 R ,2 R 或1 S ,2 S )-2-{2-氟-4-[1-(四氫-2 H -哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]-羰基}胺基)-1-甲基-1 H -吡唑-3-甲醯胺(中間體85，270mg，0.52mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在16℃下在真空中濃縮。將殘餘物溶解 於MeOH(10mL)中並且在16℃下在真空中濃縮。在XBridge C18柱(10μm，250 x 19 ID mm)上使用5%-80% MeCN於H2O/ACN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(120mg，53%)。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 1.18-1.33(m,1H),1.37-1.52(m,2H),1.52-1.64(m,1H),1.88(d,2H),2.04-2.17(m,2H),2.8-2.94(m,1H),3.53-3.65(m,1H),3.81(s,3H),6.78(d,1H),7.5-7.79(m,3H),7.84(t,1H),7.98(s,1H)。
MS m/z 437.3[M-H]-
實例36：4-[({(1R,2R 或 1S,2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-環己基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0179-400
將HCl(1.25M在MeOH中，0.5mL，0.63mmol)添加至4-({[(1 R ,2 R 或1 S ,2 S )-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2 H -哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1-甲基-1 H -吡唑-3-甲醯胺(中間體86，216mg，0.40mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在16℃下在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(10mL)中並且在16℃下在真空中濃縮。在XBridge C18柱(10μm，250 x 19 ID mm)上使用5%-80% MeCN 於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(126mg，69%)。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 1.19-1.33(m,1H),1.45(q,2H),1.52-1.62(m,1H),1.88(d,2H),2.05-2.17(m,2H),2.33(s,3H),2.86(ddd,1H),3.54-3.65(m,1H),3.82(s,3H),6.52(s,1H),7.58(dd,2H),7.82(t,1H),7.98(s,1H)。
實例37：4-[({(1R,2R或1S,2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-環己基}羰基)胺基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0180-401
藉由手性SFC層析法在Chiralpak IC HPLC柱(5μm，250 x 20 ID mm)上分離反式-外消旋體4-[({(1 R ,2 R和1 S ,2 S )-2-[2-氟-4-(3-甲基-1 H -吡唑-5-基)苯甲醯基]環己基}羰基)胺基]-1-甲基-1 H -吡唑-5-甲醯胺(中間體92，44mg，0.10mmol)的鏡像異構物。注入23mg(16mg/mL在EtOH中)並且用在CO2(175巴)中的35% EtOH/DEA(100/0.5)以70mL/min的流速洗脫並在260nm處檢測。收集第二洗脫的化合物並且從MeCN/H2O(1：1)的混合物中冷凍乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中，並且用KHSO4(0.01M，水性)洗滌。將水相用EtOAc萃取，並且使用相分離器 將合併的有機相乾燥，並在真空中濃縮，以給出標題化合物(0.019g，99.7% ee)。
旋光度：+73°(0.5g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 1.31-1.68(m,4H),1.91(s,2H),2.15(s,2H),2.34(s,3H),2.89(d,1H),3.60(t,1H),4.01(s,3H),6.54(s,1H),7.41-7.76(m,3H),7.87(t,1H)。
HRMS m/z 453.2079[M+H]+
實例38：4-[({(1R,2R或1S,2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己基}羰基)胺基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0181-402
將HCl(1.2M在MeOH中)(0.1mL，0.12mmol)添加至4-({[(1 R ,2 R 或1 S ,2 S )-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2 H -哌喃-2-基)-1 H -吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1 H -吡唑-5-甲醯胺(中間體94，24mg，0.05mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在17℃下在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(10mL)中並且在17℃下在真空中濃縮。在XBridge C18柱(10μm，250 x 19 ID mm)上使用5%-70% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(10mg， 46%)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.17(q,1H),1.41(dd,3H),1.79(d,2H),2.01(d,2H),2.27(s,3H),2.73-2.91(m,1H),3.42-3.55(m,1H),6.62(s,1H),7.48(s,1H),7.57-7.78(m,3H),7.84(t,1H),8.03(s,1H),9.76(s,1H),12.96(d,2H)。
實例39：(1R,2R或1S,2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-N-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
Figure 105113757-A0202-12-0182-274
-3-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0182-403
將(3-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(164mg，1.30mmol)、K2CO3(180mg，1.29mmol)與Pd(dppf)Cl2*DCM(106mg，0.13mmol)添加至(1 R ,2 R 或1 S ,2 S )-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)- N -(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5- a ]吡
Figure 105113757-A0202-12-0182-275
-3-基)環己烷甲醯胺(中間體95，300mg，0.65mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0182-276
與水(10：1，15mL)的混合物中的溶液中，並且將該反應混合物在100℃下攪拌2h。將該反應混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物用DCM稀釋，並且將有機層用水洗滌3次。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。在XBridge Shield RP18 OBD柱(5um，150 x 19 ID mm)上使用45%-95% MeOH於NH4HCO3/H2O(10mM)緩衝系統 中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(90mg，30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,)：δ 1.27-1.05(m,1H),1.52-1.29(m,3H),1.78(s,2H),2.10-1.98(t,2H),2.28(s,3H),2.95(t,1H),3.50(t,1H),3.60(s,2H),4.32(t,2H),6.62(s,1H),7.32-6.95(m,1H),7.80-7.68(m,2H),7.98-7.81(m,2H),8.32(s,1H),9.16(s,1H)。
MS m/z 465[M+H]+
實例40：4-[({(1R,2R或1S,2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己基}羰基)胺基]-1,2,5-
Figure 105113757-A0202-12-0183-277
二唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0183-404
步驟1：4-({[(1R,2R或1S,2S)-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1,2,5-
Figure 105113757-A0202-12-0183-278
二唑-3-甲醯胺
將K2CO3(110mg，0.80mmol)在水(2mL)中的溶液添加至3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中間體3，139mg，0.48mmol)以及4-({[(1 R ,2 R 或1 S, 2 S )-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1,2,5-
Figure 105113757-A0202-12-0183-279
二唑-3-甲醯胺(中間體96，87mg，0.20mmol) 在1,4-二
Figure 105113757-A0202-12-0184-280
(3mL)中的溶液中，並且將反應混合物用N2(g)吹掃。將Pd(dtbpf)Cl2(15mg，0.02mmol)添加至反應混合物中並且將其在微波反應器中在90℃下加熱1h。允許將該反應混合物冷卻並直接用於下一步驟。
步驟2：4-[({(1R,2R或1S,2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己基}羰基)胺基]-1,2,5-
Figure 105113757-A0202-12-0184-281
二唑-3-甲醯胺
將HCl(2M，水性，2mL)添加至4-({[(1R,2R或1S,2S)-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-1,2,5-
Figure 105113757-A0202-12-0184-282
二唑-3-甲醯胺(以上實例40步驟1)的粗製反應混合物中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌1h。將該反應混合物在真空中濃縮，並將水相用DCM萃取。使用相分離器乾燥有機相並且在真空中濃縮。在Xbridge C18柱(5μm，150 x 19 ID mm)上使用5%-95% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗化合物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(1.4mg，2%)。
MS m/z 441.17[M+H]+
實例41：3-[({(1R,2R或1S,2S)-2-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-環己基}羰基)胺基]-5-甲基-1,2-
Figure 105113757-A0202-12-0184-283
唑-4-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0184-405
步驟1：3-({[(1R,2R或1S,2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-5-甲基-1,2-
Figure 105113757-A0202-12-0185-284
唑-4-甲酸
將溶解在DCM(1mL)中的(1 R ,2 R或 1 S ,2 S )-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己烷羰醯氟(中間體97，107mg，0.32mmol)添加至3-胺基-5-甲基異
Figure 105113757-A0202-12-0185-285
唑-4-甲酸(50mg，0.36mmol)與喹啉(0.046mL，0.39mmol)在DCM(1mL)中的回流溶液中，並且將該反應混合物在回流下攪拌2天。將該反應混合物用三級丁基甲醚稀釋，並且使用NaOH(1M，水性)將該反應混合物的pH調節至12-14。將有機層用鹽水、NH4Cl(水性)以及鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並且在真空中濃縮。將DCM添加至該殘餘物中，並且將該混合物在真空中濃縮，以給出小標題化合物(107mg)。
步驟2：3-({[(1R,2R或1S,2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-5-甲基-1,2-
Figure 105113757-A0202-12-0185-286
唑-4-甲醯胺
將DIPEA(124μL，0.71mmol)與TBTU(114mg，0.35mmol)添加至粗3-({[(1R,2R或1S,2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-5-甲基-1,2-
Figure 105113757-A0202-12-0185-287
唑-4-甲酸(實例41步驟1，107mg)在DMF(3mL)中的溶液中，並且將該反應混合物攪拌5min。添加NH4Cl(30mg，0.57mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌2h。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)、鹽水、NH4Cl(飽和的，水性)和鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮，以給出小標題化合物(96mg)。
步驟3：3-({[(1R,2R或1S,2S)-2-{2-氟-4-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-5-甲基-1,2-
Figure 105113757-A0202-12-0185-288
唑 -4-甲醯胺
將在脫氣水(1mL)中的K2CO3(117mg,0.85mmol)的溶液添加至3-({[(1R,2R或1S,2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-5-甲基-1,2-
Figure 105113757-A0202-12-0186-289
唑-4-甲醯胺(實例41步驟2，96mg)與1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(83mg，0.30mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0186-290
(1mL)中的除氣溶液中。將溶液抽空並且用氮氣(g)吹掃。添加Pd(dtbpf)Cl2(3mg，4μmol)並且將該反應混合物在60℃下加熱2h。將該反應混合物冷卻至室溫並直接用於下一步驟。
步驟4：3-[({(1R,2R或1S,2S)-2-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己基}-羰基)胺基]-5-甲基-1,2-
Figure 105113757-A0202-12-0186-291
唑-4-甲醯胺
將HCl(4M在二
Figure 105113757-A0202-12-0186-292
中，2.5mL，10.0mmol)在水(2.5mL)中的溶液滴加至3-({[(1R,2R或1S,2S)-2-{2-氟-4-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己基]羰基}胺基)-5-甲基-1,2-
Figure 105113757-A0202-12-0186-293
唑-4-甲醯胺(以上實例41步驟3)的反應混合物中，並且將其在室溫下攪拌10min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)洗滌2次。用EtOAc萃取合併的水相。將合併的有機層使用相分離器進行乾燥並且在真空中進行濃縮。在XBridge C18柱(10μm，250 x 19 ID mm)上使用5%-45% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化。收集包含化合物的級分，蒸發並且分配在EtOAc與水之間。將有機相使用相分離器進行乾燥並且在真空中進行濃縮，以給出標題化合物(1.5mg，1%)。
MS m/z 440.2[M+H]+
實例42：1-乙基-4-[({(1R,2R和1S,2S)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-環己基}羰基)胺基]-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0187-406
將K2CO3(147mg，1.06mmol)在脫氣水(1.5mL)中的溶液添加至4-({[(1 R ,2 R 和1 S, 2 S )-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}-胺基)-1-乙基-1 H -吡唑-3-甲醯胺(中間體98，119mg，0.27mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(45mg，0.40mmol)以及Pd(dppf)Cl2*DCM(22mg，0.03mmol)在除氣二
Figure 105113757-A0202-12-0187-294
(1.5mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在微波反應器中在100℃下加熱1h。將該反應混合物分配在EtOAc與NaCl(飽和的，水性)之間，並將水相用EtOAc萃取2次。將合併的有機相經Na2SO4乾燥、過濾並且在真空中進行濃縮。在Xbridge Prep C18柱(5μm，150 x 19 ID mm)上使用5%-95% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(39mg，34%)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 1.13-1.25(m,1H),1.31(t,3H),1.43(t,1H),1.51(t,2H),1.79(dd,2H),2.00(dd,2H),2.82-2.91(m，1H),3.73(t,1H),4.08(q,2H),6.85(d,1H),7.48(s,1H),7.63(s,1H),7.79-8.11(m,6H),9.77(s,1H),13.09(s,1H)。
MS m/z 433.2[M-H]-
實例43：(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-N-(1,3,4-
Figure 105113757-A0202-12-0188-295
二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0188-407
步驟1：(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(1,3,4-
Figure 105113757-A0202-12-0188-296
二唑-2-基)環己烷甲醯胺
將LiOH(213mg，8.89mmol)添加至5-({[(1 R ,2 R )-2-(4-溴苯甲醯基)環己基]羰基}胺基)-1,3,4-
Figure 105113757-A0202-12-0188-297
二唑-2-甲酸乙酯(中間體99，1g，2.22mmol)在MeOH(15mL)和水(15mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌1h。將該反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解在水(50mL)中，並且將該溶液的pH用HCl(1M，水性)調節至1-2。用DCM萃取水相3次。將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出小標題化合物(1g)。
MS m/z 378[M+H]+
步驟2：(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-N-(1,3,4-
Figure 105113757-A0202-12-0188-298
二唑-2-基)環己烷甲醯胺
將(3-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(666mg，5.29mmol)、K2CO3(730mg，5.28mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(432mg， 0.53mmol)與水(1mL)添加至(1R,2R)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(1,3,4-
Figure 105113757-A0202-12-0189-299
二唑-2-基)環己烷甲醯胺(實例43步驟1，1g，2.64mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0189-300
(10mL)中的溶液中，並且在氮氣氛下，將該反應混合物在80℃下加熱4h。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且用水洗滌兩次，並且將合併的水相用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並且在真空中進行濃縮。在XBridge Shield C18 OBD柱(5um，150 x 19 ID mm)上使用5%-85%的MeCN於H2O/HCO2H(100/0.1)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出呈淡黃色固體的標題化合物(84mg，8%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 1.03-1.57(m,4H),1.69-1.87(m,2H),1.90-2.13(m,2H),2.28(s,3H),2.96(s,1H),3.72(t,1H),6.57(s,1H),7.90(d,2H),8.02(d,2H),8.92(s,1H),11.79(s,1H),12.76(s,1H)。
MS m/z 380[M+H]+
實例44：(1R,2R和1S,2S)-N-(3-甲基-1,2-
Figure 105113757-A0202-12-0189-301
唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0189-408
步驟1：(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2-
Figure 105113757-A0202-12-0189-302
唑 -5-基)環己烷甲醯胺
將T3P(50%在EtOAc中，383μL，0.64mmol)添加至(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(100mg,0.32mmol)、3-甲基-1,2-
Figure 105113757-A0202-12-0190-303
唑-5-胺(63.1mg，0.64mmol)、以及Et3N(134μL，0.96mmol)在EtOAc(3mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在微波反應器中在150℃下加熱30min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)和鹽水洗滌2次，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮，以給出小標題化合物(95mg，76%)。
MS m/z 391.2[M-H]-
步驟2：(1R,2R和1S,2S)-N-(3-甲基-1,2-
Figure 105113757-A0202-12-0190-304
唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
將K3PO4(155mg，0.73mmol)在水(0.6mL)中的溶液添加至(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2-
Figure 105113757-A0202-12-0190-305
唑-5-基)環己烷甲醯胺(實例44步驟1，95mg，0.24mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(27mg，0.24mmol)以及Pd(dppf)Cl2*DCM(20mg，0.02mmol)在DME(1.8mL)與EtOH(0.6mL)的混合物中的混合物中，並且將該反應混合物在140℃下加熱15min。添加1H-吡唑-5-基硼酸(27mg，0.24mmol)與Pd(dppf)Cl2*DCM(20mg，0.02mmol)，並且將該反應混合物在140℃下加熱15min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機層用水洗滌，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。在XBridge C18 OBD柱(5μm，150 x 19 ID mm)上使用10%-60% MeCN於H2O/NH3(100/0.2，pH 10)緩衝系統中 的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，並且然後在Sunfire Prep C18柱(5μm，150 x 19 ID mm)上使用5%-95% MeCN於HCO2H/H2O(0.1M)緩衝系統中的梯度作為流動相，藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(10mg，11%)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 1.11-1.21(m,1H),1.32(d,1H),1.39-1.5(m,1H),1.55(d,1H),1.77(d,1H),1.85(d,1H),2.01(d,1H),2.11(s,4H),2.82-2.97(m,1H),3.66-3.85(m,1H),5.97(s,1H),6.86(d,1H),8.04(d,5H),11.64(s,1H),13.10(s,1H)。
MS m/z 379.2[M+H]+
實例45：(1R,2R和1S,2S)-N-(4-甲基-1,3-
Figure 105113757-A0202-12-0191-306
唑-2-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0191-409
步驟1：(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(4-甲基-1,3-
Figure 105113757-A0202-12-0191-307
唑-2-基)環己烷甲醯胺
將DIPEA(336μL，1.93mmol)與TBTU(371mg，1.16mmol)添加至(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(300mg，0.96mmol)與4-甲基-1,3-
Figure 105113757-A0202-12-0191-308
唑-2-胺(113mg，1.16mmol)在DCM(5mL)中的攪拌溶液中，並且將該反應混合物在室溫下 攪拌3天。將該反應混合物用Na2CO3(1M，水性)洗滌，並且分離各相。使用相分離器乾燥有機層並且在真空中濃縮。將粗產物藉由快速層析法(40% EtOAc在庚烷中)純化，以給出小標題化合物(85mg，23%)。
步驟2：(1R,2R和1S,2S)-N-(4-甲基-1,3-
Figure 105113757-A0202-12-0192-309
唑-2-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
將溶解在水(1mL)中的K2CO3(113mg，0.82mmol)添加至(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(4-甲基-1,3-
Figure 105113757-A0202-12-0192-310
唑-2-基)環己烷甲醯胺(實例45步驟1，80mg，0.20mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(46mg，0.41mmol)以及Pd(dppf)Cl2*DCM(13.2mg，0.02mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0192-311
(2mL)中的混合物中。將該反應混合物抽真空並用氮氣(g)吹掃，並且然後在80℃下加熱2.5h。將該反應混合物分配在EtOAc與NaHCO3(飽和的，水性)之間。使用相分離器過濾有機相，在真空中濃縮，並且將粗產物藉由快速層析法(80% EtOAc在庚烷中)純化。收集包含產物的級分，蒸發並且用Et2O研磨。將粗產物藉由快速層析法(80% EtOAc在庚烷中)純化，並且將包含產物的級分合併，並蒸發至乾燥，並且最後用Et2O研磨，以給出標題化合物(21mg，28%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,28℃)δ 1.15-1.38(m,2H),1.38-1.57(m,1H),1.77-1.94(m,3H),2.07(d,5H),2.92(d,1H),3.69-3.87(m,1H),6.69(d,1H),7.09(s,1H),7.65(d,1H),7.86(d,2H),8.02(d,2H)。
MS m/z 377.2[M-H]-
實例46：(1R,2R和1S,2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0193-410
步驟1：(1R,2R和1S,2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己烷甲醯胺
將Pd(dtbpf)Cl2(6.97mg，10.84μmol)與K2CO3(150mg,1.08mmol)在水(1.5mL)中的溶液添加至(1 R ,2 R 和1 S ,2 S )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -(5-氰基-1-甲基-1 H -吡唑-4-基)環己烷甲醯胺(中間體43，150mg，0.36mmol)與3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中間體3，106mg，0.36mmol)在二
Figure 105113757-A0202-12-0193-312
(2mL)中的混合物中，並且將該反應混合物抽真空並用氮氣(g)吹掃三次，並且然後在80℃下加熱1h。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaCl(飽和的，水性)洗滌2次。將合併的水相用EtOAc萃取2次。使用相分離器乾燥合併的有機層，並且在真空中濃縮，以給出小標題化合物(180mg)。
MS m/z 499.3[M-H]-
步驟2：(1R,2R和1S,2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
將HCl(4M在二
Figure 105113757-A0202-12-0194-313
中，0.5mL)在水(0.5mL)中的溶液添加至(1R,2R和1S,2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{4-[3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲醯基}環己烷甲醯胺(實例45步驟1，180mg)在二
Figure 105113757-A0202-12-0194-314
(2mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌15min。將該反應混合物濃縮並且在沃特斯(Waters)Sunfire C18 OBD柱(5μm，150 x 19 ID mm)上使用5%-95% MeCN於HCO2H/H2O(0.1M，pH 3)緩衝系統中的梯度，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，然後在XBridge C18柱(10μm，250 x 19 ID mm)上使用20%-60% MeCN於H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)緩衝系統中的梯度作為流動相，藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(28mg，19%)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.09-1.23(m,1H),1.33(t,1H),1.4-1.57(m,2H),1.76(d,1H),1.84(d,1H),1.98(d,1H),2.05(d,1H),2.27(s,3H),2.86-2.94(m,1H),3.69-3.78(m,1H),3.89(s,3H),6.56(s,1H),7.70(s,1H),7.88(d,2H),8.00(d,2H),10.51(s,1H),12.7(s,1H)。
MS m/z 417.1[M+H]+
實例47：(1R,2R和1S,2S)-N-(3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0195-411
步驟1：(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)環己烷甲醯胺
將T3P(50%在EtOAc中，383μL，0.64mmol)添加至(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)環己烷羧酸(100mg，0.32mmol)、3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-胺(91mg，0.64mmol)、以及Et3N(134μL，0.96mmol)在EtOAc(3mL)中的混合物中，並且將該反應混合物在微波反應器中在150℃下加熱30min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用NaHCO3(飽和的，水性)和鹽水萃取，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮，以給出小標題化合物(151mg)。
MS m/z 434.2[M+H]+
步驟2：(1R,2R和1S,2S)-N-(3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
將K3PO4(204mg，0.96mmol)在水(0.9mL)中的溶液添加至(1R,2R和1S,2S)-2-(4-溴苯甲醯基)-N-(3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)環己烷甲醯胺(實例47步驟1，139mg，0.32mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(36mg，0.32mmol)以及Pd(dppf)Cl2*DCM(26mg，0.03mmol)在DME(2.4mL)與EtOH (0.8mL)的混合物中的混合物中，並且將該反應混合物在140℃下加熱15min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用水洗滌，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。在Xbridge Prep OBD C18柱(5μm，150 x 19 ID mm)上使用5%-95% MeCN於H2O/NH3(100/0.2，pH 10)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(35mg，26%)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 0.85-1.05(m,4H),1.09-1.24(m,1H),1.32(d,1H),1.39-1.51(m,1H),1.81(dd,2H),1.96-2.21(m,3H),2.95-3.09(m,1H),3.72-3.87(m,1H),6.86(d,1H),7.85(s,1H),7.89-8.14(m,4H),13.10(s,2H)。
MS m/z 422.2[M+H]+
實例48：(1R,2R和1S,2S)-N-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0196-412
將K3PO4(38mg，0.18mmol)在水(0.2mL)中的溶液添加至(1 R ,2 R 和1 S ,2 S )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)環己烷甲醯胺(中間體100，24mg，0.06mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(7mg，0.06mmol)、以及Pd(dppf)Cl2(5mg，5.89μmol)在DME(0.6mL)與EtOH(0.2mL)的混合物中的混合物中，並 且將該反應混合物在140℃下加熱15min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用水萃取，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。在Xbridge Prep C18 OBD柱(5μm，150 x 19 ID mm)上使用5%-95% MeCN於H2O/NH3(100/0.2，pH 10)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(8mg，35%)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 1.1-1.3(m,1H),1.3-1.44(m,1H),1.44-1.64(m,2H),1.78(d,1H),1.86(d,1H),1.97-2.12(m,2H),2.29(s,3H),2.84-3.04(m,1H),3.81(s,1H),6.69(s,1H),6.86(d,1H),7.73-8.15(m,5H),11.96(s,1H),13.10(s,1H)。
MS m/z 395.2[M+H]+
實例49：(1R,2R和1S,1S)-N-(4-氰基-3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺
Figure 105113757-A0202-12-0197-413
將K3PO4(74mg，0.35mmol)在水(0.3mL)中的溶液添加至(1 R ,2 R 和1 S ,1 S )-2-(4-溴苯甲醯基)- N -(4-氰基-甲基-1,2-噻唑-5-基)環己烷甲醯胺(中間體101，51mg，0.12mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(13mg，0.12mmol)、以及Pd(dppf)Cl2*DCM(10 mg，0.01mmol)在DME(1mL)與EtOH(0.3mL)的混合物中的混合物中，並且將該反應混合物在140℃下加熱15min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且將有機相用水洗滌，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。在Xbridge Prep C18 OBD柱(5μm，150 x 19 ID mm)上使用5%-95% MeCN於H2O/NH3(100/0.2，pH 10)緩衝系統中的梯度作為流動相，將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出標題化合物(14mg，29%)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 1.15-1.24(m,1H),1.28-1.39(m,1H),1.46(d,1H),1.59(d,1H),1.78(s,1H),1.87(d,1H),2.05(s,1H),2.12(d,1H),2.41(s,3H),3.21(s,1H),3.84(s,1H),6.86(d,1H),7.76-8.2(m,5H),12.83(s,1H),13.10(s,1H)。
MS m/z 420.1[M+]+

Claims (13)

  1. 一種式(IV)之化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 105113757-A0305-02-0202-1
     其中：X1係CH或CCH3；R2係-H或-F；R4係-H或-CH3；並且R8係-H或CH3。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X1係CH。
  3. 如請求項1之化合物或藥學上可接受的鹽，其中R2係H。
  4. 如請求項1之化合物或藥學上可接受的鹽，其中R4係CH3。
  5. 如請求項1之化合物或藥學上可接受的鹽，其中R8係H。
  6. 如請求項1之化合物或藥學上可接受的鹽，其中該化合物係選自：(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-N-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
    Figure 105113757-A0305-02-0202-2
    -3-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
    Figure 105113757-A0305-02-0202-3
    -3-基)-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺； (1R,2R)-N-(5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
    Figure 105113757-A0305-02-0203-5
    -3-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
    Figure 105113757-A0305-02-0203-6
    -3-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(2-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
    Figure 105113757-A0305-02-0203-7
    -3-基)-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺；以及(1R,2R)-N-(2-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
    Figure 105113757-A0305-02-0203-8
    -3-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]環己烷甲醯胺。
  7. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-N-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
    Figure 105113757-A0305-02-0203-11
    -3-基)環己烷甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。
  8. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係(1R,2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯基]-N-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡
    Figure 105113757-A0305-02-0203-9
    -3-基)環己烷甲醯胺。
  9. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。
  10. 一種如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製備治療或預防其中FLAP的抑制係有益的疾病和病症之藥物。
  11. 如請求項10之用途，其中該藥物係用於治療或預防選自下列之疾病：心血管疾病、II型糖尿病以及II型糖尿病的併發症、呼吸道炎性疾病以 及與呼吸道炎性疾病相關聯的併發症、腎臟炎性與血管疾病以及與腎臟疾病相關聯的併發症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  12. 如請求項10之用途，其中該藥物係用於治療心血管疾病。
  13. 如請求項11之用途，其中該腎臟炎性與血管疾病係選自下列組成之群：慢性腎臟疾病、藥物和毒素誘導的腎毒性、腎小球性腎炎、腎病症候群、IgA腎炎、反流性腎病、局灶性節段性腎小球硬化、享諾赫-舍恩萊因(Henoch-Schönleins)紫癜以及糖尿病腎病。
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