[go: up one dir, main page]

TWI717331B - 降鈣素基因相關胜肽（ｃｇｒｐ）拮抗劑胜肽 - Google Patents

降鈣素基因相關胜肽（ｃｇｒｐ）拮抗劑胜肽 Download PDF

Info

Publication number
TWI717331B
TWI717331B TW105100158A TW105100158A TWI717331B TW I717331 B TWI717331 B TW I717331B TW 105100158 A TW105100158 A TW 105100158A TW 105100158 A TW105100158 A TW 105100158A TW I717331 B TWI717331 B TW I717331B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
val
cys
phe
3pal
gly
Prior art date
Application number
TW105100158A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201630929A (zh
Inventor
迪亞茲 賈維爾Ｊ 蘇瑞斯
艾雷克珊德Ｋ 拉賓諾維奇
廣成 姜
凱茲梅茲 衛斯鈕斯奇
Original Assignee
荷蘭商菲林公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 荷蘭商菲林公司 filed Critical 荷蘭商菲林公司
Publication of TW201630929A publication Critical patent/TW201630929A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI717331B publication Critical patent/TWI717331B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本揭示係有關於一種式(I)的化合物或是其藥學上可接受的鹽類：
Figure 105100158-A0202-11-0001-2
 其中m、p、A、Ar1、Ar2、Ar3、R1、R2，以及R3係如本說明書中 所定義。式(I)中的化合物可以使用作為CGRP拮抗劑且可以使用來治療 偏頭痛。

Description

降鈣素基因相關胜肽(CGRP)拮抗劑胜肽 發明領域
本揭示係有關於CGRP拮抗劑胜肽，以及相關的組成物及方法。
發明背景
偏頭痛是一種令人衰弱的病況，其特徵在於反復發作的經常嚴重搏動性的頭痛，典型地連同噁心及對光和聲音敏感。偏頭痛之前屢屢會有稱為先兆的局部的神經系統症狀。目前治療偏頭痛的照顧標準是使用翠普登(triptan)類的藥物。然而，大概30%的病人無法從翠普登(triptan)獲得解脫。此外，翠普登(triptan)是有心血管疾病(例如，糖尿病、肥胖症，以及高膽固醇血症)高風險的偏頭痛患者(migraineurs)的禁忌。因而，對於新的治療偏頭痛之治療典範仍然有需要。
降鈣素基因相關胜肽(CGRP)為一種37個胺基酸的胜肽，其係源自於降鈣素基因之選擇式剪接。CGRP涉及許多生理及病理生理的病況。發現到截斷的胜肽(例如，CGRP(8-37)或是CGRP(27-37))能於CGRP受體作用為拮抗 劑。此等胜肽係使用於作為研究工具，但是此等胜肽沒有進行臨床試驗。集中在非胜肽類小分子上之藥物探索的努力產生進展至臨床發展之數個化合物，諸如歐西吉潘(olcegepant)及特卡潘特(telcagepant)。儘管於治療偏頭痛方面有明顯的有效性，但是此等計畫已全面地停止，多數是由於關係到肝毒性。最近，業已將靶定用於偏頭痛的CGRP途徑之藥物發展的努力重新調整至對抗CGRP或是其受體之單株抗體。
CGRP受體為七個跨膜CLR(類似降鈣素受體)與RAMP1(受體活性修飾蛋白質1)複合而成。除CGRP受體之外，更高濃度的CGRP還會活化腎上腺髓素(AM)受體AM1及AM2(分別為CLR+RAMP2及CLR+RAMP3)。AM受體被認為對於生殖；心血管和腎臟功能有作用；發炎和其他的病況。一種具有降低的AM受體活性之選擇性CGRP-R拮抗劑會因為AM訊息傳導之中斷，而降低不良事件的風險。
發明概要
於一個態樣中，本揭示的特徵是一種式(I)的化合物或是其鹽類：
Figure 105100158-A0202-12-0003-5
 其中m為0、1、2、3、4，或5；p為0、1、2，或3；A為碳-碳單或雙鍵；Ar1為芳基或5-或6-員雜芳基，其之各者係選擇性地以一個或更多個取代基所取代，各個取代基獨立地為鹵素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、ORa，或N(RaRa’)，其中各個Ra獨立地為H或C1-C4烷基，以及各個Ra’獨立地為H或C1-C4烷基；Ar2為芳基或5-或6-員雜芳基，其之各者係選擇性地以一個或更多個取代基所取代，各個取代基獨立地為鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4胺基烷基、C1-C4羥烷基、ORb、N(RbRb’)、C(O)-N(RbRb’)，或NH-C(O)-N(RbRb’)，其中各個Rb獨立地為H或C1-C4烷基，以及各個Rb’獨立地為H或C1-C4烷基；Ar3為芳基或5-或6-員雜芳基，其之各者係選擇性地以一個或更多個取代基所取代，各個取代基獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、ORc，或N(RcRc’)，其中各個Rc獨立地為H或C1-C4烷基，以及各個Rc’獨立地為H或C1-C4烷基；各個R1獨立地為C1-C4烷基、C1-C4胺基烷基、C1-C4羥烷基、ORd，或C(O)-N(RdRd’)，其中各個Rd獨立地為H或C1-C4烷基，以及各個Rd’獨立地為 H或C1-C4烷基；R2為-(CH2)n-R，其中n為0、1、2，或3，以及R為經取代或未經取代的胍基、胺基醯基、C1-C4烷基胺基醯基、ORe、N(ReRe’)、NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(ReRe’)、NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-N(ReRe’)，或是5-員雜環烷基選擇性地以C1-C4烷基或N(ReRe’)所取代，其中各個Re獨立地為H或C1-C4烷基，且各個Re’獨立地為H或C1-C4烷基；以及各個R3獨立地為鹵素、C1-C4烷基，或是ORf，其中各個Rf獨立地為H或C1-C4烷基；但有條件是，當n為0時，R不是胺基或胍基，以及當與Ar1C(O)結合的胺基酸殘基為L-Val時，Ar1不是未經取代的苯基。
於另一個態樣中，本揭示的特徵是一種藥學組成物，其包括一種本文所述之式(I)的化合物及一藥學上可接受的載劑。
於又另一個態樣中，本揭示的特徵是一種治療偏頭痛的方法，其包含投與有效量之本文所述的藥學組成物至需要其之病人。
從詳細說明及請求項，其他的特徵、目的及優點將變得更為明顯。
較佳實施例之詳細說明
本揭示通常一般係有關於CGRP拮抗劑胜肽以及其等用於治療偏頭痛之用途。尤其，本揭示是根據意外的 發現到某些胜肽為CGRP拮抗劑，其等展現出對於CGRP受體之改良的效價，以及可以使用來有效地治療偏頭痛。於某些具體例中，對於CGRP受體vs.AM2受體，CGRP拮抗劑胜肽為更有選擇性的。於某些具體例中，CGRP拮抗劑胜肽具有改良的溶解度。於某些具體例中，CGRP拮抗劑胜肽具有改良的生體可用率。
於一些具體例中，本文所述的CGRP拮抗劑胜肽係式(I)的該等或是其藥學上可接受的鹽類：
Figure 105100158-A0202-12-0005-6
於式(I)中，m為0、1、2、3、4，或是5；p為0、1、2，或是3；A為碳-碳單或雙鍵；Ar1為芳基或5-或6-員雜芳基，其之各者係選擇性地以一個或更多個取代基所取代，各個取代基獨立地為鹵素(例如，F、Cl、Br，或是I)、硝基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基(例如CH2OH)、ORa，或是N(RaRa’)，其中各個Ra獨立地為H或是C1-C4烷基，以及各個Ra’獨立地為H或是C1-C4烷基；Ar2為芳基或5-或6-員雜芳基，其之各者係選擇性地以一個或更多個取代基所取代，各個取代基獨立地為鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4胺基烷基(例 如CH2NH2)、C1-C4羥烷基、ORb、N(RbRb’)、C(O)-N(RbRb’)，或是NH-C(O)-N(RbRb’)，其中各個Rb獨立地為H或是C1-C4烷基，以及各個Rb’獨立地為H或是C1-C4烷基；Ar3為芳基或5-或6-員雜芳基，其之各者係選擇性地以一個或更多個取代基所取代，各個取代基獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、ORc，或是N(RcRc’)，其中各個Rc獨立地為H或是C1-C4烷基，以及各個Rc’獨立地為H或是C1-C4烷基；各個R1獨立地為C1-C4烷基、C1-C4胺基烷基、C1-C4羥烷基、ORd，或是C(O)-N(RdRd’)，其中各個Rd獨立地為H或是C1-C4烷基，以及各個Rd’獨立地為H或是C1-C4烷基；R2為-(CH2)n-R，其中n為0、1、2，或是3，以及R為經取代或未經取代的胍基、胺基醯基(亦即C(O)NH2)、C1-C4烷基胺基醯基(例如C(O)NHCH3)、ORe、N(ReRe’)、NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(ReRe’)、NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-N(ReRe’)，或是5-員雜環烷基選擇性地以C1-C4烷基或N(ReRe’)所取代，其中各個Re獨立地為H或C1-C4烷基，且各個Re’獨立地為H或C1-C4烷基；以及各個R3獨立地為鹵素、C1-C4烷基，或是ORf，其中各個Rf獨立地為H或是C1-C4烷基；但有條件是，當n為0時，R不是胺基或是胍基，以及當與Ar1C(O)結合的胺基酸殘基為L-Val時，Ar1不是未經取代的苯基。
術語“烷基”係指一種飽和、直鏈或支鏈的烴部分(moiety)，諸如-CH3或是-CH(CH3)2。術語“環烷基”係指一種飽和、環狀的烴部分，諸如環己基。術語“雜環烷基”係 指一種飽和、環狀的烴部分，其具有至少一個雜原子(例如，N、O，或是S)，諸如4-四氫哌喃基。術語“芳基”係指一種烴部分，其具有一個或多個芳香族環。芳基部分之實例包括苯基(Ph)、伸苯基、萘基、伸萘基、芘基、蒽基，以及菲基。術語“雜芳基”係指一種具有一個或多個芳香族環的部分，該芳香族環含有至少一個雜原子(例如，N、O，或是S)。雜芳基部分的實例包括呋喃基、亞呋喃基(furylene)、茀基、吡咯基、噻吩基、
Figure 105100158-A0202-12-0007-24
唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基以及吲哚基。
於一些具體例中，與Ar1C(O)結合的胺基酸殘基可以為D-Val。
於一些具體例之中，Ar1可以為苯基、吡啶基(pyridinyl)、
Figure 105100158-A0202-12-0007-25
唑基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、吡咯基(pyrolyl)或是三唑基，其之各者係選擇性地以一個或是更多個取代基所取代，例如F、Cl、NO2、CH3、CH2OH，或是NH2。
於一些具體例中，Ar2可以為苯基或吡啶基，其之各者係選擇性地以一個或更多個取代基所取代，各個取代基獨立地為CH2NH2、C(O)NH2、OH、CN、CH2OH、NH2，或是NH-C(O)-NH2。
於一些具體例中，Ar3可以為吡啶基。
於一些具體例中，R1可以為OH、C(O)NH2，或CH2NH2。於此等具體例中，於式(I)中的m可以為1。
於一些具體例中，於式(I)中的R2之n可以為0、1， 或是2。
於一些具體例中，R可以為N(ReRe’)、NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(ReRe’)、NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-N(ReRe’)、選擇性地以NH2取代的三唑基，或是選擇性地以CN或CH3取代的胍基，其中各個Re獨立地為H或是C1-C3烷基，且各個Re’獨立地為H或是C1-C3烷基。舉例而言，R可以為NH2、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NH(CH(CH3)2)、NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(CH3)2、NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH2、NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH(CH(CH3)2)、3-胺基-1,2,4-三唑-5-基，或是選擇性地以CN或CH3取代的胍基。
於一些具體例中，於式(I)中的p為0。
式(I)之例示性的化合物(亦即，化合物1-70)包括以下的表1中列出的該等。
Figure 105100158-A0202-12-0008-7
Figure 105100158-A0202-12-0009-8
Figure 105100158-A0202-12-0010-9
Figure 105100158-A0202-12-0011-10
Figure 105100158-A0202-12-0012-11
除非另外表明，否則表1中的胺基酸的密碼係意指其之L-異構物。舉例而言，Orn係指L-鳥胺酸，3Pal係指3-(3-吡啶基)-L-丙胺酸，Dhp係指3,4-去氫-L-脯胺酸，以及Phe(2-Cbm)係指3-(2-胺甲醯基)苯基-L-丙胺酸。
例示性化合物1-70為式(I)之該等，其中m為1，p為0，Ar3為3-吡啶基(pyridinyl)，以及A、Ar1、Ar2、R1、n，及R為以下的表2中顯示出的該等。
Figure 105100158-A0202-12-0012-12
Figure 105100158-A0202-12-0013-13
Figure 105100158-A0202-12-0014-14
Figure 105100158-A0202-12-0015-15
式(I)的化合物可以透過熟悉本技藝已知的方法或本文中所述之方法來製造。實施例1-5詳細說明化合物1-70實際上如何製備的描述。
本揭示的特徵亦是藥學組成物，其含有治療有效量之本文中所述之CGRP拮抗劑胜肽(亦即，式(I)的化合物)的至少一者(例如，二個或是多個)或是其藥學上可接受之鹽類作為一種活性成分，以及至少一藥學上可接受的載劑(例如，佐劑或是稀釋劑)。藥學上可接受之鹽類的實例包括酸加成鹽類，例如與下列反應所形成的鹽類：氫鹵酸類(諸如氫氯酸或氫溴酸)、礦酸(諸如硫酸、磷酸及硝酸)，以及脂肪族、脂環族、芳香族或是雜環族磺酸或是羧酸(諸如甲酸、 乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酮酸、對羥苯甲酸、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、鹵苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸，以及萘磺酸)。
藥學組成物內的載劑就與組成物的活性成分相容的意義而言，必須是“可接受的”(並且，較佳為能夠穩定活性成分)以及對於待治療的主體為無害的。一種或多種溶解化劑可以使用作為遞送一種活性CGRP拮抗劑胜肽之藥學的載劑。其他的載劑之實例包括膠體氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、硫酸月桂酯鈉，以及D&C Yellow # 10。
本文中所述的藥學組成物可以選擇性包括選自於下列之至少一種另外的添加劑：崩散劑、黏合劑、潤滑劑、調味劑、防腐劑、著色劑以及其等之混合物。此等及其他的添加劑之實例可以於“Handbook of Pharmaceutical Excipients”；Ed.A.H.Kibbe，3rd Ed.，American Pharmaceutical Association，USA and Pharmaceutical Press UK，2000，中找到。
本文中所述之藥學組成物可適合於非經腸的、口服的、局部的、鼻的、直腸的、頰的，或是舌下的投與，或者供經由呼吸道投與，例如以氣溶膠或是空氣懸浮的細粉形式。如於此所使用，術語"非經腸"係意指皮下的、皮內的、靜脈內的、肌內的、關節內的、動脈內的、滑膜內的、胸骨內、鞘內的、病灶內、腹膜內的、眼內的、耳內 的，或是顱內的注射，以及任何合適的注入液技術。於一些具體例之中，該組成物可以為錠劑、膠囊、粉末、微粒、顆粒、糖漿劑、懸浮液、溶液、鼻噴霧、經皮貼劑或是栓劑的形式。
於一些具體例之中，本文中所述之藥學組成物可以含有本文中所述之一種CGRP拮抗劑胜肽，其係溶解於一種水溶液內。舉例而言，該組成物可以包括一種氯化鈉的水溶液(例如，含有0.9重量百分比(wt%)的氯化鈉)以擔任稀釋劑。
此外，本揭示的特徵是一種使用如上概述的CGRP拮抗劑胜肽用於治療偏頭痛或是用於製造供此一治療的藥物之方法。該方法可包括投與有效量之本文所述的藥學組成物至需要其之病人。“有效量”係意指賦予被治療的主體治療效應所需要之藥學組成物的量。如同熟悉此藝者承認的，有效的劑量會取決於治療疾病的種類、投與的途徑、賦形劑使用，以及可能共同使用的其他治療性治療而變化。
如於此所使用，術語""意指"治療(treatment)"、"治療(treat)"以及"治療(treating)"係意指使如同本文中所述的偏頭痛之一種或多種的症狀倒轉、延遲開始，或是抑制進展。於一些具體例中，可以於業已發展一種或多種的症狀之後投與治療。於其他的具體例中，可以於沒有症狀的情況下投與治療。舉例而言，治療可以在症狀開始之前(例如，根據症狀的病史及/或根據遺傳或其他的感受性因子) 投與給易感的個體。於症狀消除之後亦可以繼續治療，舉例而言來預防或延遲其等之復發。
本文中所述之CGRP拮抗劑胜肽之典型的劑量可能於一範圍內變化，以及取決於各種各樣的因子而變化，諸如各個病人的個別需要及投與的途徑。例示性每日的劑量(例如供皮下的投與)可以為至少大約0.5mg(例如，至少大約1mg、至少大約5mg、至少大約10mg或是至少大約15mg)及/或至多大約100mg(例如，至多大約75mg、至多大約50mg、至多大約20mg，或是至多大約15mg)的一種CGRP拮抗劑胜肽。熟習此藝者或醫師可以考慮此劑量範圍及實際執行之相關變異來適應手邊的狀況。
於一些具體例中，本文中所述之藥學組成物可以每日投與一次。於一些具體例之中，該藥學組成物可以每日投與超過一次(例如，每日二次、每日三次的，或是每日四次)。
本文所引用的所有刊物之內容(例如，專利、專利申請公開案，以及文章)係以其之整體併入本文以作為參考資料。
下列實施例為闡釋性且不打算成為限制。
實施例 一般合成方法
1.胺基酸衍生物
除了Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH以外的胺基酸衍生物均購自於商業提供商(諸如Aapptec，Chem Impex International， EMD Millipore，PPL，PepTech and Peptides International)。Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH係製備如下：
將50.0g(105.8mmol)的Fmoc-Orn(Boc)-OH溶解於100mL的二氯甲烷(DCM)之內。隨後添加100mL的三氟乙酸(TFA)。反應混合物予以磁性攪拌歷時1小時，以及使溶劑蒸發。為了移除過量的TFA，殘餘物係於DCM內重組，以及蒸發數次。油狀殘餘物係溶解於400mL的MeOH及100mL的丙酮，接著30mL的乙酸之內。強有力地攪拌反應混合物，以及以一份10g的方式添加120.0g(0.57mol，5.4eq)的固體NaBH(OAc)3直到Fmoc-Orn-OH耗盡為止(大約2小時，藉由分析性HPLC來監測)。繼而使溶劑蒸發，以及生成的固態殘餘物係不需純化使用於下個步驟中。
將前個步驟中獲得的殘餘物溶解於100mL的水之內，以及用固體Na2CO3將溶液的pH調整成大約9.5。隨後添加100mL的t-BuOH至磁性攪拌的反應混合物。繼而於10小時的期間分批添加配於100mL的t-BuOH之Boc2O(60.0g，275mmol，2.6eq)。添加飽和的Na2CO3(aq)來將反應混合物的pH維持於大約9.5。於添加最後部分的Boc2O之後，反應混合物係予以攪拌歷時另外的9小時。反應混合物係用1L的水予以稀釋，以及用2 x 200mL的己烷來萃取。水相係用2M HCl予以酸化，以及用乙醚(3 x 300mL)來萃取產物。組合的有機萃取物係用2M HCl(3 x 200mL)和水予以充分清洗，以及隨後於無水MgSO4上乾燥。將乾燥劑濾出，以及使溶劑蒸發。生成的固態殘餘物係用石油醚來處理、傾 析以及於真空中乾燥。使晶形產物溶解於200mL的t-BuOH之內以及予以冷凍乾燥。獲得41.8g(84mmol，79.5%的產量)冷凍乾燥的衍生物。
2.胜肽的合成
樹脂係購自於商業供應商(例如，PCAS BioMatrix Inc.以及EMD Millipore)。N-端醯基基團的羧酸之導入係獲得自AstaTech，ChemBridge Corp.Frontier Scientific，J&W Pharmalab,Oakwood Products and TCI America。所有額外的試劑、化學品以及溶劑係購自於Sigma-Aldrich和VWR。
本文中所述之化合物係藉由固相胜肽化學法、使用Fmoc方法學、標準的方法予以合成。胜肽係手動地或自動地予以組合，其係使用一種Tribute胜肽合成儀(Protein Technologies Inc.，Tucson，Arizona)或是一種Applied Biosystems 433A胜肽合成儀，或是藉由手動及自動的合成之組合。
製備性HPLC係於一種Waters Prep LC System上執行，其係使用一種PrepPack筒Delta-Pack C18，300Å，15μm，47 x 300mm，流速為100mL/min，及/或於一種Phenomenex Luna C18管柱，100Å，5μm，30 x 100mm流速為40mL/min。分析性逆相HPLC係於一種Agilent Technologies 1200rr系列液相層析儀上執行，其係使用一種Agilent Zorbax C18管柱，1.8μm，4.6 x 110mm流速為1.5mL/min。最終的化合物分析係於一種藉由逆相HPLC之 Agilent Technologies 1200系列層析儀上予以執行，其係於一種Phenomenex Gemini 110Å C18管柱，3μm，2 x 150mm流速為0.3mL/min。於一種MAT Finnigan LCQ電灑質譜儀上記錄質譜。除非另外表明，否則所有的反應均於室溫下執行。下述的參考文獻提供一般的實驗裝設以及必須的起始材料與試劑之可用性之進一步指導：Kates，S.A.，Albericio，F.，Eds.，Solid Phase Synthesis：A Practical Guide，Marcel Dekker，New York，Basel，2000；Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley Sons Inc.，第二版，1991；Stewart，J.M.，Young，J.D.，Solid Phase Synthesis，Pierce Chemical Company，1984；Bisello等人，J.Biol.Chem.1998，273，22498-22505；Merrifield，J.Am.Chem.Soc.1963，85，2149-2154；以及Chang and White P.D.，‘Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis：a Practical Approach’，Oxford University Press，Oxford，2000。
下述的保護基係利用來保護假定的胺基酸的側鏈官能基：Arg之Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基)；Tyr和Asp之tBu(三級丁基)；Dab、Orn、Orn(iPr)及Lys之Boc(三級丁氧基羰基)；以及Cys之Trt(三苯甲基)。
Fmoc-保護胺基酸於Tribute合成儀上的偶合作用係用配於DMF之HBTU/NMM予以媒介，除了半胱胺酸衍生物以外，半胱胺酸衍生物係用配於DMF之DIC/HOBt予以偶合。於合成期間使用5倍過量的活化Fmoc-保護胺基酸之 30-60分鐘之單循環。Fmoc保護基之移除係藉由UV來監測。用配於DMF之20%哌啶來執行多次(高達10次，視需要)的2分鐘清洗胜肽樹脂。
433A合成儀使用Applied Biosystems規定的循環協定。用配於DMF/NMP之HATU/DIPEA或是DIC/HOBt來媒介偶合作用。使用4倍過量的活化Fmoc-保護胺基酸之35-50分鐘的單一的偶合作用。Fmoc保護基之移除係藉由UV來監測，以及藉由用20%哌啶/NMP之單一的20分鐘清洗來完成。
以手動模式進行之所有的胺基酸均使用DMF內之DIC/HOBt媒介的偶合作用。於合成期間使用高達3倍過量的活化Fmoc-保護胺基酸之至少2小時的單循環。偶合作用之完整性係使用茚三酮(nihidrine)(卡瑟(Kaiser))試驗來評定。Fmoc保護基之移除係以用配於DMF之20%哌啶之單一的30分鐘清洗胜肽樹脂來完成。
一旦胜肽合成完成，胜肽樹脂係用DCM予以清洗以及於真空中乾燥。樹脂係用含有可變量的H2O(高達10%)和二異丙基矽烷(TIS；高達4%)之TFA予以處理歷時2小時以移除側鏈保護基及附隨的胜肽與樹脂之分開。將胜肽過濾、用乙醚予以沈澱以及傾析。為了獲得具雙硫鍵的胜肽，將沈澱物溶解於純淨的TFA或是AcOH之內，以及隨後將溶液傾注至配於水的10%乙腈之內。於一些情況中，添加額外量的乙腈以溶解基質。線型的胜肽係用配於MeOH或是AcOH之0.1M I2予以氧化。逐滴地添加氧化劑溶液直到 存留黃色為止。過量的碘係以抗壞血酸予以還原。繼而用濃縮的氨將pH調整成大約4。獲得的溶液直接裝載於HPLC prep管柱上以及用以下的表3中顯示的組分B之梯度予以沖提。
各粗製的胜肽係用表3中顯示的緩衝液T予以純化。純度超過90%的餾份係藉由逆相分析性HPLC予以判定，匯合且再裝載於管柱上，以及用緩衝液T予以沖提以提供三氟乙酸鹽類。於一些情況中，用表3中顯示的緩衝液C執行額外的純化。為了獲得鹽酸鹽鹽類，來自用緩衝液T或是C進行之餾份被再裝載於管柱上，以及用配於1mM HCl之3-5倍體積的0.1M氯化鈉來清洗管柱。用表3中顯示的緩衝液H予以沖提終產物。餾份係予以匯合且冷凍乾燥。如此製備的化合物典型地達到為至少大約90%純的。
Figure 105100158-A0202-12-0023-16
以下提供本文中所述之某些式(I)的例示性化合物之合成法。
實施例1：化合物30之合成
胜肽係手動地由3.0g(1.95mmol)的Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂(EMD Millipore，目錄編號855003，0.65mmol/g)開始組合。使用DMF內之DIC/HOBt媒介的偶合作 用。於合成期間使用高達3倍過量的活化Fmoc-保護胺基酸之至少2小時的單循環。偶合作用之完整性係使用茚三酮(nihidrine)試驗來評定。Fmoc保護基之移除係以用配於DMF之20%哌啶之單一的30分鐘清洗胜肽樹脂來完成。使用下述的胺基酸衍生物來組合樹脂結合的胜肽：Fmoc-3Pal-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Phe(2-Cbm)-OH以及Fmoc-D-Val-OH。於1-11的胜肽片段組合之後，樹脂係用
Figure 105100158-A0202-12-0024-26
唑-2-羧酸/DIC/HOBt(4eq)予以封端，用DCM充分清洗以及於真空中乾燥。以50mL的TFA/H2O/TIS 96：2：2(v/v/v)使粗製線型的胜肽與樹脂分開歷時2小時。使溶劑蒸發之後，粗製胜肽係用乙醚予以沈澱以及傾析。將沈澱物溶解於1L的1%含水TFA之內以及用0.1M I2/MeOH予以氧化。逐滴地添加氧化劑溶液直到存留黃色為止。過量的碘係以固態抗壞血酸予以還原。用濃縮的氨將pH調整成大約4。獲得的溶液直接裝載於HPLC prep管柱上以及用緩衝液T予以純化。純度>90%的餾份係藉由逆相分析性HPLC予以判定，匯合且再裝載於管柱上。管柱係用1mM HCl來平衡，用3倍體積的配於1mM HCl之0.1mM NaCl予以清洗，以及該化合物係用緩衝液H予以沖提以提供鹽酸鹽鹽類。餾份係予以匯合且冷凍乾燥。獲得1009.8mg(0.63mmol，32.3%整體，基於89.6%的胜肽含量)的白色胜肽粉末(化合物30)。
產物純度係藉由分析性HPLC予以判定為90.7%。以下的表4中提供觀察到的及計算的MS數據(亦即，M+H)。
實施例2：化合物40的合成
此胜肽的固相合成法係於Tribute的胜肽合成儀上、使用Fmoc-策略來執行。起始的樹脂為0.23g(0.15mmol)的Rink醯胺MBHA樹脂(EMD Millipore，目錄編號855003，100-200網目，0.65mmol/g)。所有的胺基酸均使用DMF內之DIC/HOBt媒介的偶合作用，除了N-端
Figure 105100158-A0202-12-0025-27
唑-2-羧酸以外，其必須使用HBTU/NMM偶合的方法。於合成期間使用3倍過量的活化Fmoc-保護胺基酸之至少2小時的單循環。Fmoc保護基之移除係藉由用配於DMF之20%哌啶予以處理，1×5min及1×25min。下述的胺基酸衍生物係使用來連續地組合樹脂結合的胜肽：Fmoc-3Pal-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-3Pal-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Phe(2-Cbm)-OH以及Fmoc-D-Val-OH。N-端醯基基團之導入係透過用預活化的
Figure 105100158-A0202-12-0025-28
唑-2-羧酸(0.5mmol)、HBTU(0.5mmol)，以及DIEA(1.0mmol)於DMF內之混合物來處理樹脂結合(1-11)的胜肽片段歷時4小時。最終組合的胜肽樹脂係用DCM予以清洗以及於真空中乾燥。以25mL的TFA/H2O/TIS(94：3：3，v/v/v)來分開粗製線型的胜肽與樹脂歷時2.5小時。使溶劑於真空中蒸發，以及用乙醚來沈澱粗製胜肽。藉由過濾來收集沈澱物，且繼而溶解於配於5% ACN的400mL的0.1% TFA之內，以 及用0.1M I2/AcOH予以氧化。逐滴地添加碘溶液直到存留黃色為止。過量的碘係以配於水之抗壞血酸飽和溶液予以還原。生成的溶液直接裝載於製備性HPLC管柱上，且用緩衝液T予以純化。藉由逆相分析性HPLC判定純度>90%的餾份係予以匯合，以及於冷凍乾燥機上冷凍乾燥。獲得80.2mg(45.0μmol，30%整體產量，基於80%估計的胜肽含量)的白色胜肽粉末(化合物40)。
產物純度係藉由分析性HPLC予以判定為96.8%。 以下的表4中提供觀察到的及計算的MS數據(亦即，M+H)。
實施例3：化合物62的合成
胜肽係手動地由3.0g(1.77mmol)的Rink醯胺MBHA樹脂(Novabiochem，目錄編號855003，0.59mmol/g)開始組合，使用高溫的SPPS(75℃，Lauda E100水浴，夾套50mL SPPS反應容器)。於合成期間使用高達4倍過量的預活化Fmoc-保護胺基酸(HOBt，DIC，Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH無預活化)之至少15分鐘的單循環。Fmoc保護基之移除係以配於DMF之25%哌啶之2x 5分鐘清洗胜肽樹脂來進行。下述的胺基酸的衍生物係使用來組合樹脂結合的胜肽：Fmoc-3Pal-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH，以及Fmoc-D-Val-OH。於1-11的胜肽片段組合之後，樹脂係用3,5-二氟-2-吡啶甲酸/HATU/DIPEA(4eq)予以封端，用MeOH充分清洗，以及於真空中乾燥。以75mL 的TFA/H2O/TIS 96：2：2(v/v/v)來分開粗製線型的胜肽與樹脂歷時2小時。使溶劑蒸發之後，粗製胜肽用乙醚予以沈澱以及傾析。將沈澱物溶解於配於0.5%含水TFA之1L的10% MeCN之內，以及用0.05M I2/AcOH予以氧化。逐滴地添加氧化劑溶液直到存留黃色為止。過量的碘係以1M抗壞血酸予以還原。獲得的溶液直接裝載於一種HPLC prep管柱上，以及用修飾的緩衝液T(組分A：0.01% TFA，組分B：配於0.01% TFA之95%乙腈)予以純化。藉由分析性HPLC判定純度>95%的餾份係予以匯合，以及再裝載於管柱上。管柱係用1mM HCl來平衡，用配於1mM HCl之3倍體積的0.1mM NaCl予以清洗，以及隨後用緩衝液H來沖提化合物以提供鹽酸鹽鹽類。將餾份匯合且冷凍乾燥。獲得583mg(0.63mmol，20%整體，基於87.3%的胜肽含量及98.8%純度)的白色胜肽粉末(化合物62)。
產物純度係藉由分析性HPLC予以判定為98.8%。以下的表4中提供觀察到的及計算的MS數據(亦即，M+H)。
實施例4：化合物65的合成
該化合物係藉由組合手動和自動的合成、以固相來組合。首先，C-端三肽係從7.3g(3.5mmol)的Fmoc-Rink醯胺Chem Matrix樹脂(Biotage，目錄編號7-600-1310-25，0.48mmol/g)開始予以手動地合成。3Pal和Phe(3-Cbm)係使用DMF內之HATU/DIPEA媒介的偶合作用，以及Cys係使用DMF內之DIC/HOBt媒介的偶合作用。於合成期間使用高達3倍過量的活化Fmoc-保護胺基酸之至少2小時的單循環。偶 合作用之完整性係以茚三酮(nihidrine)試驗來評定。Fmoc保護基之移除係以配於DMF之30%哌啶來完成，使用分別為5及25分鐘之二次清洗。下述的胺基酸衍生物係使用來組合樹脂結合的胜肽：Fmoc-3Pal-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH，以及Fmoc-Phe(3-Cbm)-OH。合成法係以八分之一(0.44mmol)的樹脂、於433A合成儀上繼續。使用NMP/DMF內之HATU/DIPEA或是DIC/HOBt(用於Cys)媒介的偶合作用。於合成期間使用高達5倍過量的活化Fmoc-保護胺基酸之至少30分鐘的單循環。Fmoc保護基之移除係以配於NMF之20%哌啶之單一的30分鐘清洗胜肽樹脂來完成。下述的胺基酸衍生物係使用來完成樹脂結合的胜肽之組合：Fmoc-Dhp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Phe(2-Cbm)-OH，以及Fmoc-D-Val-OH。於組合1-11的胜肽片段之後，樹脂係以
Figure 105100158-A0202-12-0028-29
唑-2-羧酸/HATU/DIPEA(4eq)予以手動地封端，用DCM予以充分清洗，以及於真空中乾燥。以50mL的TFA/H2O/TIS 90：8：2(v/v/v)來分開粗製線型的胜肽與樹脂歷時2小時。使溶劑蒸發，以及粗製的胜肽係以MTBA予以沈澱、離心，及傾析。將沈澱物溶解於15mL的AcOH之內且傾注至250mL的10%(v/v)含水乙腈之內，以及用0.1M I2/MeOH予以氧化。逐滴地添加氧化劑溶液直到存留黃色為止。過量的碘係以固態抗壞血酸予以還原。接而用濃縮的氨將pH調整成大約4。獲得的溶液直接裝載於HPLC prep管柱上，以及用緩衝液T(見以上 的表)予以純化。藉由逆相分析性HPLC判定純度>90%的餾份係予以匯合且冷凍乾燥。獲得116.2mg(0.06mmol，14.1%整體，基於78.5%的胜肽含量)的白色胜肽粉末(化合物65)。
產物純度係藉由分析性HPLC予以判定為98.3%。以下的表4中提供觀察到的及計算的MS數據(亦即，M+H)。
實施例5：化合物1-29、31-39、41-61、63、64，以及66-70的合成
化合物1-29、31-39、41-61、63、64，以及66-70係藉由使用實施例1-4中所述的方法予以合成。
以下的表4中總結觀察到的及計算的化合物1-70之MS數據(亦即，M+H)。
Figure 105100158-A0202-12-0029-17
Figure 105100158-A0202-12-0030-18
Figure 105100158-A0202-12-0031-19
實施例6：以cAMP測定所測量的CGRP受體拮抗劑活性
CGRP受體致效劑會增加細胞內的環腺苷酸單磷酸(cAMP)。CGRP受體拮抗劑能降低致效劑效應。拮抗劑活性係透過測量環腺苷酸單磷酸(cAMP)來評定，其係使用穩定表現hCGRP受體的細胞株(GeneBLAzer® CALCRL：RAMP1-CRE-bla FreestyleTM 293F，Invitrogen)。hCGRP受體表現細胞維持於高葡萄糖DMEM內，加上GlutaMAXTM含有10%(v/v)FBS、0.1mM NEAA、25mM HEPES、5ug/ml殺稻瘟菌素、100ug/ml潮黴素(Hygromycin)，以及400ug/ml建那黴素(Geneticin)，在37℃、於5% CO2、潮濕的氛圍中。關於cAMP測量，細胞係用5ml 1X PBS予以清洗一次，以化合物緩衝液((CB)：DMEM含有0.1% BSA及0.5mM IBMX)取代細胞維持培養基，以及燒瓶在37℃、於5% CO2、潮濕的氛圍中孵育歷時1小時。使用非酵素性細胞分離緩衝液以從培養燒瓶移除細胞，以及收穫於CB內。 反應係以10,000個細胞/井的密度、於384井白色小體積平盤(Greiner)內執行。細胞於固定濃度的致效劑(人類α-CGRP)存在下，曝露於變動濃度的拮抗劑化合物30分鐘。cAMP的位準係根據製造商的操作指南、使用一種HTRF(均相時間解析螢光)-為基的競爭性cAMP免疫測定(cAMP Dynamic 2Kit，Cisbio)來測量。計算665nm及615nm時間解析螢光時間解析螢光讀數(RFU)之比率，以及使用一種單一結合位置、四參數濃度反應模型：(MIN+((MAX-MIN)/(1+((EC50/x)^Hill))))，來執行非線性回歸分析，產生濃度反應曲線。報告的參數包括拮抗劑效價IC50(引致致效劑反應之最大半(half-maximal)抑制的拮抗劑化合物濃度)，以及效能(%MPE：最大可能效應的百分率)。
以上的測定中測試化合物1-70及三個參考胜肽化合物。三個參考胜肽化合物為：(1)Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Agp-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2(“參考化合物1”，亦即，Yan等人，J.Pept.Sci.2011，17，383-386中的化合物36)，(2)Bz-D-Val-Tyr-c(Cys-Dpr-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2(“參考化合物2”，Yan等人，J.Pept.Sci.2011，17，383-386中的化合物33)，以及(3)H-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH2(“參考化合物3”，人類α-CGRP(8-37)-NH2拮抗劑)。結果總結於以 下的表5中。
如同表5中所示，化合物1-70一般而言展現出可與參考化合物1-3比較的改良的效價。
實施例7：以cAMP測定所測量的AM2受體拮抗劑活性
腎上腺髓素受體AM2之拮抗劑活性係使用以上的實施例6中所述的方法予以判定，加上下述的修飾。使用GeneBLAzer® CALCRL：RAMP3-CRE-bla FreestyleTM293F細胞代替GeneBLAzer® CALCRL：RAMP1-CRE-bla FreestyleTM 293F細胞，來測試hAM2受體活性。致效劑為人類腎上腺髓素，代替α-CGRP。
此測定中測試實施例6中所述的化合物1-70及三個參考胜肽化合物。結果總結於以下的表5中。於表5中，hCGRP對hAM2之選擇性比係計算為hCGRP-R IC50/hAM2-R IC50。
如同表5中所示，化合物1-70之多數展現出可與參考化合物1-3比較，對於hCGRP受體對hAM2受體之改良的選擇性。
Figure 105100158-A0202-12-0033-20
Figure 105100158-A0202-12-0034-21
Figure 105100158-A0202-12-0035-22
其他的具體例係落在下述請求項的範疇內。
Figure 105100158-A0202-11-0002-4

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物或是其藥學上可接受的鹽類，該式(I)化合物為
    Figure 105100158-A0305-02-0038-2
     其中m為0、1、2、3、4，或5；p為0、1、2，或3；A為碳-碳單或雙鍵；Ar1為芳基或5-或6-員雜芳基，其之各者係選擇性地以一個或更多個取代基所取代，各個取代基獨立地為鹵素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、ORa，或是N(RaRa’)，其中各個Ra獨立地為H或C1-C4烷基，以及各個Ra’獨立地為H或C1-C4烷基；Ar2為芳基或5-或6-員雜芳基，其之各者係選擇性地以一個或更多個取代基所取代，各個取代基獨立地為鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4胺基烷基、C1-C4羥烷基、ORb、N(RbRb’)、C(O)-N(RbRb’)，或是 NH-C(O)-N(RbRb’)，其中各個Rb獨立地為H或C1-C4烷基，以及各個Rb’獨立地為H或C1-C4烷基；Ar3為芳基或5-或6-員雜芳基，其之各者係選擇性地以一個或更多個取代基所取代，各個取代基獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、ORc，或是N(RcRc’)，其中各個Rc獨立地為H或C1-C4烷基，以及各個Rc’獨立地為H或C1-C4烷基；各個R1獨立地為C1-C4烷基、C1-C4胺基烷基、C1-C4羥烷基、ORd，或是C(O)-N(RdRd’)，其中各個Rd獨立地為H或是C1-C4烷基，以及各個Rd’獨立地為H或是C1-C4烷基；R2為-(CH2)n-R，其中n為0、1、2，或3，以及R為N(CH3)2、NH(CH(CH3)2)、NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(CH3)2、NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH2、3-胺基-1,2,4-三唑-5-基、N(CH2CH3)2，或是以CH3取代的胍基；以及各個R3獨立地為鹵素、C1-C4烷基，或ORf，其中各個Rf獨立地為H或C1-C4烷基。
  2. 如請求項1之化合物或是其藥學上可接受的鹽類，其中Ar1為苯基、吡啶基(pyridinyl)、
    Figure 105100158-A0305-02-0039-3
    唑基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、吡咯基(pyrolyl)或三唑基，其之各者係選擇性地以一個或更多個取代基所取代，各個取代基獨立地為F、Cl、NO2、CH3、CH2OH，或是NH2。
  3. 如請求項1之化合物或是其藥學上可接受的鹽類，其中Ar2為苯基或吡啶基，其之各者係選擇性地以一個或更 多個取代基所取代，各個取代基獨立地為CH2NH2、C(O)NH2、OH、CN、CH2OH、NH2，或是NH-C(O)-NH2。
  4. 如請求項1之化合物或是其藥學上可接受的鹽類，其中Ar3為吡啶基。
  5. 如請求項1之化合物或是其藥學上可接受的鹽類，其中m為1。
  6. 如請求項5之化合物或是其藥學上可接受的鹽類，其中R1為OH、C(O)NH2，或是CH2NH2。
  7. 如請求項1之化合物或是其藥學上可接受的鹽類，其中n為0、1，或2。
  8. 如請求項1之化合物或是其藥學上可接受的鹽類，其中p為0。
  9. 如請求項1之化合物或是其藥學上可接受的鹽類，其中該化合物為
    Figure 105100158-A0305-02-0040-4
    唑-2-羰基-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2。
  10. 如請求項1之化合物或是其藥學上可接受的鹽類，其中該化合物為吡啶-2-甲醯基-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2(Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2)；吡啶-2-甲醯基-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2； 吡啶-2-甲醯基(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2；吡啶-2-甲醯基-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2；吡啶-2-甲醯基(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-3Pal-Cys)-3Pal-NH2；吡啶-2-甲醯基(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2；
    Figure 105100158-A0305-02-0041-5
    唑-2-羰基-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2；
    Figure 105100158-A0305-02-0041-6
    唑-2-羰基-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-CH2NH2)-Cys)-3Pal-NH2；
    Figure 105100158-A0305-02-0041-7
    唑-2-羰基-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-4Aph-Cys)-3Pal-NH2；
    Figure 105100158-A0305-02-0041-8
    唑-2-羰基-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-4Uph-Cys)-3Pal-NH2；吡啶-2-甲醯基(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH2OH)-Cys)-3Pal-NH2；吡啶-2-甲醯基(3,5-F2)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2；吡啶-2-甲醯基(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(4-CH2OH)-Cys)-3Pal-NH2；
    Figure 105100158-A0305-02-0041-11
    唑-2-羰基-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH2OH)-Cys)-3Pal-NH2；
    Figure 105100158-A0305-02-0042-12
    唑-2-羰基-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2；吡啶-2-甲醯基(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(2-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2；
    Figure 105100158-A0305-02-0042-13
    唑-2-羰基-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2；吡啶-2-甲醯基(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2；或是吡啶-2-甲醯基-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(4-CH2OH)-Cys)-3Pal-NH2。
  11. 一種藥學組成物，其包含如請求項1-10中任一項之化合物或是其藥學上可接受的鹽類及一藥學上可接受的載劑。
  12. 如請求項11之藥學組成物，其中該組成物包含一水溶液。
  13. 如請求項12之藥學組成物，其中該組成物包含氯化鈉水溶液。
  14. 如請求項13之藥學組成物，其中該水溶液包含大約0.9wt%的氯化鈉。
  15. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或是其藥學上可接受的鹽類，其係用於治療偏頭痛。
  16. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或是其藥學上可接受的鹽類的用途，其係用於製造供治療偏頭痛的藥物。
  17. 一種選自於吡啶-2-甲醯基-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH2OH)-Cys)-3Pal-NH2或吡啶-2-甲醯基(3,5-F2)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2之化合物。
TW105100158A 2015-01-06 2016-01-05 降鈣素基因相關胜肽（ｃｇｒｐ）拮抗劑胜肽 TWI717331B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562100371P 2015-01-06 2015-01-06
US62/100,371 2015-01-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201630929A TW201630929A (zh) 2016-09-01
TWI717331B true TWI717331B (zh) 2021-02-01

Family

ID=55071041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105100158A TWI717331B (zh) 2015-01-06 2016-01-05 降鈣素基因相關胜肽（ｃｇｒｐ）拮抗劑胜肽

Country Status (33)

Country Link
US (1) US9969775B2 (zh)
EP (1) EP3242882B1 (zh)
JP (1) JP6929227B2 (zh)
KR (1) KR102713739B1 (zh)
CN (1) CN107207567B (zh)
AR (1) AR103499A1 (zh)
AU (1) AU2016206059B2 (zh)
BR (1) BR112017013413A2 (zh)
CL (1) CL2017001761A1 (zh)
CO (1) CO2017007940A2 (zh)
DK (1) DK3242882T3 (zh)
EA (1) EA032082B1 (zh)
ES (1) ES2924410T3 (zh)
HR (1) HRP20220941T1 (zh)
HU (1) HUE059379T2 (zh)
IL (1) IL252903B (zh)
JO (1) JO3669B1 (zh)
LT (1) LT3242882T (zh)
MA (1) MA41311B1 (zh)
MD (1) MD3242882T2 (zh)
MX (1) MX387920B (zh)
MY (1) MY196439A (zh)
PH (1) PH12017501214A1 (zh)
PL (1) PL3242882T3 (zh)
PT (1) PT3242882T (zh)
RS (1) RS63467B1 (zh)
SA (1) SA517381865B1 (zh)
SG (1) SG11201705306UA (zh)
SI (1) SI3242882T1 (zh)
TN (1) TN2017000248A1 (zh)
TW (1) TWI717331B (zh)
UA (1) UA121490C2 (zh)
WO (1) WO2016110499A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021501784A (ja) * 2017-11-06 2021-01-21 オークランド ユニサービシーズ リミティド ペプチド複合体ｃｇｒｐ受容体アンタゴニストおよびその調製方法および使用方法
WO2025202938A1 (en) 2024-03-26 2025-10-02 Nuvie Bio, Inc. Pharmaceutical composition comprising a cgrp receptor antagonist for the treatment of acute migraine
EP4647082A1 (en) 2024-05-08 2025-11-12 NUVIE BIO, Inc. Pharmaceutical composition comprising a cgrp receptor antagonist for the treatment of acute migraine

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268474B1 (en) * 1998-04-30 2001-07-31 Creighton University Peptide antagonists of CGRP-receptor superfamily and methods of use
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
US20060004185A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-05 Leese Richard A Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion
CN101072771B (zh) * 2004-10-07 2010-09-29 默沙东公司 Cgrp受体拮抗剂
SG158191A1 (en) * 2005-01-17 2010-01-29 Jerini Ag C5a receptor antagonists
AU2006223236A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
US8168592B2 (en) * 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
CN101309704B (zh) * 2005-11-14 2012-10-10 礼纳特神经系统科学公司 针对降钙素基因相关肽的拮抗剂抗体及其使用方法
JP5382799B2 (ja) * 2006-06-13 2014-01-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
AU2013211929B2 (en) * 2012-01-26 2016-05-26 Christopher J. Soares Peptide antagonists of the calcitonin CGRP family of peptide hormones and their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIANG ZENG YAN ET AL, "Discovery of potent, cyclic calcitonin gene-related peptide receptor antagonists", JOURNAL OF PEPTIDE SCIENCE., 2011, vol. 17, no. 5, pages 383–386. *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017013413A2 (pt) 2018-01-09
RS63467B1 (sr) 2022-08-31
PL3242882T3 (pl) 2022-10-31
EA201791456A1 (ru) 2018-01-31
LT3242882T (lt) 2022-08-25
JP2018505213A (ja) 2018-02-22
IL252903B (en) 2021-01-31
HRP20220941T1 (hr) 2022-10-28
CN107207567B (zh) 2021-11-23
NZ732771A (en) 2024-07-05
US20180002378A1 (en) 2018-01-04
SA517381865B1 (ar) 2021-09-15
TN2017000248A1 (en) 2018-10-19
EA032082B1 (ru) 2019-04-30
MD3242882T2 (ro) 2022-10-31
AR103499A1 (es) 2017-05-17
KR102713739B1 (ko) 2024-10-04
US9969775B2 (en) 2018-05-15
UA121490C2 (uk) 2020-06-10
TW201630929A (zh) 2016-09-01
SI3242882T1 (sl) 2022-09-30
JP6929227B2 (ja) 2021-09-01
CL2017001761A1 (es) 2018-01-26
SG11201705306UA (en) 2017-07-28
IL252903A0 (en) 2017-08-31
CN107207567A (zh) 2017-09-26
MX387920B (es) 2025-03-19
ES2924410T3 (es) 2022-10-06
KR20170102302A (ko) 2017-09-08
MY196439A (en) 2023-04-11
EP3242882B1 (en) 2022-05-04
EP3242882A1 (en) 2017-11-15
HUE059379T2 (hu) 2022-11-28
MA41311A (fr) 2017-11-14
JO3669B1 (ar) 2020-08-27
PH12017501214A1 (en) 2018-01-08
PT3242882T (pt) 2022-08-09
AU2016206059B2 (en) 2019-07-25
MA41311B1 (fr) 2022-10-31
WO2016110499A1 (en) 2016-07-14
AU2016206059A1 (en) 2017-07-20
CO2017007940A2 (es) 2017-10-31
MX2017008893A (es) 2017-10-25
DK3242882T3 (en) 2022-08-08
CA2973041A1 (en) 2016-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101653594A (zh) 生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物
TWI717331B (zh) 降鈣素基因相關胜肽（ｃｇｒｐ）拮抗劑胜肽
CA2973041C (en) Cgrp antagonist peptides
KR102198130B1 (ko) 바소프레신-2 수용체 작용제
HK1239678B (zh) Cgrp拮抗剂肽
TWI776812B (zh) 血管收縮素-1-受體拮抗劑
EP3464324B1 (en) Angiotensin-1-receptor antagonists
WO2019170919A1 (en) Hybrid mu opioid receptor and neuropeptide ff receptor binding molecules, their methods of preparation and applications in therapeutic treatment
CA2600906A1 (en) New peptidic and peptidoid bradykinin b1 receptor antagonists and uses thereof
HK40004701A (zh) 血管紧张素-1受体拮抗剂
HK40004701B (zh) 血管紧张素-1受体拮抗剂
EA041581B1 (ru) Антагонисты рецептора ангиотензина-1