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TWI707682B - 醫藥劑型 - Google Patents

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TWI707682B
TWI707682B TW104121894A TW104121894A TWI707682B TW I707682 B TWI707682 B TW I707682B TW 104121894 A TW104121894 A TW 104121894A TW 104121894 A TW104121894 A TW 104121894A TW I707682 B TWI707682 B TW I707682B
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史蒂芬妮亞 畢耶托
佩姬 昆頓
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瑞士商瑞科戴迪股份有限公司
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Abstract

本發明係關於用於經口投與之醫藥劑型及製造該等固體醫藥劑型之方法，該等醫藥劑型包括原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈或其任何醫藥上可接受之鹽。

Description

醫藥劑型
本發明係關於用於經口投與之醫藥劑型，其包括原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈或其任何醫藥上可接受之鹽。其進一步係關於製造該等固體醫藥劑型之方法。
化合物4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈及其製備方法係揭示於WO2007/024945中，其內容係以引用之方式併入本文中。該化合物係由式(1)表示且在本文中稱為原料藥或式(1)化合物。
Figure 104121894-A0202-12-0001-2
式(1)化合物具有腎上腺激素調節性質且可用於治療特徵為在個體中之壓力激素含量增加及/或雄激素含量減少之疾病或病症，該治療係藉由向該個體投與治療有效量之式(1)化合物或其醫藥上可接受之鹽來實施。
此外，式(1)化合物可用於治療心臟衰竭、惡病質、急性冠狀動 脈症候群、慢性壓力症候群、庫欣氏症候群(Cushing’s syndrome)或代謝症候群，該治療包括向個體投與治療有效量之由式(1)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
式(1)化合物之該等醫學用途係闡述於WO2011/088188中，其內容係以引用的方式併入本文中。
式(1)化合物之若干種結晶與非晶形形式及製備該等形式之方法係闡述於WO2013/109514中，其內容係以引用之方式併入本文中。
然而，迄今為止未闡述將式(1)化合物遞送至患者之特定醫藥組合物或醫藥劑型。
由於每種API具有其自身之物理、化學及藥理學特徵，因此必須針對每種新API個別地設計適宜之醫藥組合物及劑型。
設計式(1)化合物之醫藥組合物、醫藥劑型以及商業上可行之醫藥製造方法由於(尤其)以下原因係尤其困難的：該化合物(尤其其磷酸鹽形式)係極內聚性的且因此受強聚集趨勢所影響。發現此聚集會導致原料藥在與其他成分之摻合物內之分佈較差且不均勻。
此外，該原料藥按經驗具有較差醫藥處理性。舉例而言，其按經驗無法篩分且具有較差流動性(ffc 1.1)。
該化合物(尤其其磷酸鹽形式)具有極低之原料藥容積密度(0.1-0.3g/mL)，其與較差處理性(例如較差流動性)問題相關，且在製造時需要特定壓實步驟以將該化合物調配為合理大小之經口劑型，以便於必須吞嚥所得藥品之患者服用。
主要由於其胺官能基，該化合物亦受化學不穩定性及與其他成分之不相容性影響。
另外，該原料藥(尤其其磷酸鹽形式)係吸水的，其再次與穩定性 問題相關聯。
因此，難以設計醫藥上可處理之式(1)化合物之醫藥組合物，且難以設計穩定且具有易吞嚥之可接受大小之醫藥劑型。此外，難以設計允許將式(1)化合物以商業上可行之規模可靠地產生在商業規模上滿足用於人類之高品質醫學標準之醫藥劑型之製造方法。
一種困難係鑑別適宜之填充劑。基本上存在三種主要用於醫藥領域之填充劑：乳糖、甘露醇及微晶纖維素(MCC)。然而，發現使用乳糖作為填充劑會在壓縮式(1)化合物為錠劑之後引起化學降解產物。使用甘露醇作為粒內填充劑在壓實步驟期間會引起黏性問題及帶狀變色。因為已知MCC由於其非晶形區而與原料藥吸收效應相關聯，因此認為不適宜使用MCC作為式(1)化合物之填充劑。由於MCC具有帶負電表面，因此吸收效應對於陽離子藥物(例如式(1)化合物)係尤其成問題的。同樣在此方面，式(1)陽離子化合物之低容積密度(其對應於高表面積)係成問題的且其會使該化合物甚至更易發生吸收效應。尤其在低劑量強度下，該等吸收效應可引起藥物利用度顯著降低。因此，對於式(1)化合物之醫藥組合物及醫藥劑型之設計，不得不忽視所有公認填充劑。
鑒於上文所提及之困難及考慮，本發明者在反直覺試驗中令人驚訝地發現，使用MCC作為用於式(1)化合物之劑型的填充劑係可能的。另外令人驚訝地發現，藉由將式(1)化合物連同MCC摻合在一起將成問題之極內聚性的原料藥轉變成醫藥處理性極高之摻合物。
考慮到此等令人驚訝之發現，因此本發明者以其以下態樣提供本發明。
根據本發明之第一態樣，提供用於經口投與之醫藥劑型，其包括：(a)如由式(1)所定義之原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2- c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈
Figure 104121894-A0202-12-0004-3
或其任何醫藥上可接受之鹽，及(b)基於該醫藥劑型總重量計，至少30重量%之微晶纖維素。
根據本發明之第二態樣，提供製備該醫藥劑型之方法，包括將原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈與微晶纖維素摻合。
根據本發明之第三態樣，提供可藉由該方法獲得之醫藥劑型。
下文更詳細地闡述並例示本發明。
在本發明之該等態樣中，該原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈在本文中亦稱為式(1)化合物，其係作為4-[6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈之(R)-鏡像異構物存在。然而，其亦可作為該化合物之(S)-鏡像異構物，或作為該等鏡像異構物之混合物存在。較佳地，該原料藥係作為4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈之(R)-鏡像異構物，以基於醫藥劑型中化合物4-[6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈之總量至至少50%、更佳地至至少70%、甚至更佳地至至少90%、甚至更佳地至至少95%、甚至更佳地至至少98%存在。
在本發明之該等態樣中，該原料藥係呈其游離形式或呈其任何醫藥上可接受之鹽、複合物、共晶、水合物或溶劑合物之形式。
在一實施例中，式(1)化合物係以其游離鹼之形式存在。
在另一實施例中，式(1)化合物係作為磷酸鹽存在；在又一實施例中作為單-磷酸鹽存在；在又一實施例中作為無水單-磷酸鹽(1：1莫耳比率之式(1)化合物及磷酸鹽)存在。該單-磷酸鹽亦係稱為磷酸二氫鹽。
在一實施例中，式(1)化合物係作為呈多形體形式之無水單-磷酸鹽存在，其特徵在於XRPD(X-射線粉末繞射)譜圖包括以下特徵峰(折射角2-θ±0.2°)中之至少一者或全部：12.9°、16.3°、20.4°。該多形體形式於WO2013/109514 A1中闡述為「形式A」。後續揭示提供製備此形式之方法及關於表徵此形式之其他細節(實例1)且該案係以引用之方式併入本文中。
在本發明之該等態樣中，該原料藥基於其游離鹼計算係以基於該醫藥劑型總重量計之0.5重量%至20重量%、較佳地0.5重量%至10重量%、更佳地1重量%至8重量%、甚至更佳地4±1重量%的醫藥劑型存在。
在本發明之該等態樣中，該醫藥劑型包括微晶纖維素(Ph.Eur.、USP/NF、JP)。在本發明之實施例中，該MCC係以至少30%、30%至95%、40%至95%、50%至95%、60%至95%、70%至95%、30%至90%、40%至90%、50%至90%、60%至90%、70%至90%、30%至85%、40%至85%、50%至85%、60%至85%或70%至85%存在。在一較佳實施例中，MCC係以基於該醫藥劑型總重量計之30重量%至95重量%存在，在一更佳實施例中以50重量%至90重量%存在，在一甚至更佳實施例中以70重量%至85重量%存在，在一甚至更佳實施例中以77±7重量%存在。
MCC可具有如藉由雷射繞射所量測之30-300微米、45-180微米、70-130微米或100±15微米之平均粒徑，該粒徑藉由雷射光繞射所量測。
MCC可具有0.2-0.5g/mL、0.25-0.4g/mL或0.31±0.03g/mL之鬆散容積密度。
在示例性實施例中，MCC具有100±15微米之平均粒徑及0.31±0.03g/mL之鬆散容積密度。該品質之MCC可作為Avicel PH 102自FMC BioPolymer購得(標稱粒徑100微米；濕度3.0%至5.0%；鬆散容積密度0.28-0.33g/cc)，或作為Vivapur 102自JRS Pharma購得(JRS=J.Rettenmaier & Söhne；藉由雷射繞射量測，平均粒徑100微米；容積密度0.28-0.33g/cm3)，且在本文中亦稱為纖維素MK GR。此品質提供良好之錠劑性質，例如良好之錠劑硬度。
在包括式(1)原料藥化合物之醫藥劑型之組合物中使用MCC之優點在於，無如針對乳糖所觀測之化學降解反應，且無如針對甘露醇所觀測之黏性問題與變色問題。此外，MCC之優點係其將極內聚性之原料藥、尤其極內聚性的式(1)化合物之磷酸鹽轉變為醫藥上易處理之摻合物材料。舉例而言，在無MCC之情形下，雖然該原料藥之一次粒徑(約4微米)小於篩號，但不能經由(例如)0.8mm篩網篩分該原料藥。由於高聚集趨勢，該原料藥形成不再穿過篩子之較大二次顆粒積聚物(高達1mm大小)。然而，若(舉例而言)將式(1)化合物原料藥之磷酸鹽與MCC以約1：1、約1：1.5、約1：2、約1：5、約1：6之重量比率(作為單-磷酸鹽之式(1)化合物之重量：MCC之重量)或與更多MCC摻合，則獲得可易於經由0.8mm篩網篩分之摻合物材料。
本發明之醫藥劑型可進一步包括助流劑，較佳地其包括助流劑，較佳地該助流劑係二氧化矽，更佳地該助流劑係膠體二氧化矽(Ph.Eur.、USP/NF、JP)。
進一步提供本發明之醫藥劑型，其中該助流劑係以基於該醫藥劑型總重量計之0.1重量%至5重量%、較佳地0.3重量%至1.5重量%、更佳地0.6±0.3重量%存在。
較佳地，該助流劑係膠體二氧化矽，亦稱為親水發煙二氧化矽，其具有藉由BET量測200±25m2/g之表面積，例如其係由Evonik(前Degussa)以商標Aerosil 200 Pharma商業化(BET表面積200±25m2/g；乾燥後損失
Figure 104121894-A0202-12-0007-14
2.5wt.%；pH 3.5-5.5)。
當在無助流劑或僅有低含量助流劑(僅約0.2%)之情形下產生式(1)原料藥化合物之磷酸鹽錠劑時，本發明之發明者偶爾經歷彼等錠劑之頂裂問題(錠劑之頂部，即上蓋沿著錠劑之蓋及條紋之邊緣分裂)及低錠劑硬度值。然而，在具有基於備妥用於錠劑壓縮之總最終摻合物之約0.5重量%助流劑膠體二氧化矽之情形下，甚至在高壓縮力下亦消除頂裂趨勢且錠劑強度值顯著增加。因此，尤其當助流劑於粒外存在時，在式(1)化合物之醫藥組合物中存在該助流劑具有優點。
根據本發明，提供使用膠體二氧化矽來防止包括原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈之錠劑之頂裂問題。
在較佳實施例中，本發明之醫藥劑型包括(a)原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈或其任何醫藥上可接受之鹽，較佳地該原料藥係作為磷酸鹽存在，更佳地作為單-磷酸鹽存在，(b)基於該醫藥劑型總重量計之至少30重量%之微晶纖維素，及(c)助流劑，較佳地該助流劑係膠體二氧化矽。
在更佳實施例中，本發明之醫藥劑型包括基於該醫藥劑型總重量計之：(a)0.5重量%至20重量%之作為單磷酸鹽存在之原料藥4-[(5R)- 6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈(根據其游離鹼計算),(b)30重量%至95重量%之微晶纖維素，(c)0.1重量%至5重量%之膠體二氧化矽。
在更佳實施例中，本發明之醫藥劑型包括基於該醫藥劑型總重量計之：(a)0.5重量%至20重量%之作為單磷酸鹽存在之原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈(根據其游離鹼計算)，(b)30重量%至95重量%、50重量%至95重量%、70重量%至90重量%或80±5重量%之微晶纖維素，(c)0.1重量%至5重量%之膠體二氧化矽。
更特定而言，在本發明之較佳實施例中，醫藥劑型包括內部相(亦稱為粒內相)及外部相(亦稱為粒外相)，其中該內部相包括基於內部相總重量計之：(a)0.5重量%至20重量%、較佳地5重量%至15重量%、更佳地10±2重量%之作為單磷酸鹽存在之原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈(根據其游離鹼計算)，及(b)50重量%至95重量%、較佳地70重量%至90重量%、更佳地80±5重量%之微晶纖維素，且且其中該外部相包括基於最終摻合物總重量計之：(c)0.1重量%至5重量%、較佳地0.2重量%至1重量%、更佳地0.5±5重量%之膠體二氧化矽。
在本發明之較佳實施例中，醫藥劑型包括內部相(亦稱為粒內相)及外部相(亦稱為粒外相)， 其中該內部相包括基於內部相總重量計之：(a)5重量%至15重量%作為單磷酸鹽存在之原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈(根據其游離鹼計算)，及(b)70重量%至90重量%之微晶纖維素，且且其中該外部相包括基於最終摻合物總重量計之：(c)0.1重量%至5重量%之膠體二氧化矽。
在本發明之更佳實施例中，醫藥劑型包括內部相(亦稱為粒內相)及外部相(亦稱為粒外相)，其中該內部相包括基於內部相總重量計之：(a)5重量%至15重量%作為單磷酸鹽存在之原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈(根據其游離鹼計算)，及(b)70重量%至90重量%之微晶纖維素，且且其中該外部相包括基於最終摻合物總重量計之：(c)0.2重量%至1重量%之膠體二氧化矽。
該等術語內部相或粒內相係指組合物中經造粒(例如藉由濕式造粒)或經壓實(例如藉由碾壓)之該部分。
該等術語外部相或粒外相係指組合物中添加至經造粒或經壓實之內部相以與該內部相一起組成最終摻合物之該部分。
該術語最終摻合物係指備妥用於壓縮為錠劑或填充至膠囊中之組合的內部相及外部相。
本發明之醫藥劑型可進一步包括甘露醇，較佳地其進一步包括甘露醇，更佳地其在外部相中包括甘露醇。
在本發明之較佳實施例中，該甘露醇係以基於該醫藥劑型總重量計之3重量%至40重量%、較佳地5重量%至40重量%、更佳地5重量%至15%重量、甚至更佳地10±2重量%存於醫藥劑型中。
更特定而言，在本發明之較佳實施例中，該量之該甘露醇係存於外部相中。
較佳地，該甘露醇係呈適於直接壓縮之品質(本文中亦稱為甘露醇DC)，例如藉由Merck之Parteck M 200。
在本發明之一尤佳實施例中，醫藥劑型包括基於該醫藥劑型總重量計之：(a)1重量%至8重量%、較佳地4±1重量%之作為單磷酸鹽存在之原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈(根據其游離鹼計算)，(b)30重量%至90重量%、較佳地77±7重量%之微晶纖維素，(c)0.1重量%至5重量%、較佳地0.6±0.3重量%之膠體二氧化矽，及(d)5重量%至40重量%、較佳地10±2重量%之甘露醇；視情況進一步包括：(e)0.1重量%至5重量%、較佳地2±0.5重量%之崩解劑、較佳地交聯羧甲纖維素鈉(本文中亦稱為Na-CMC XL)，例如FMC BioPolymer之Ac-Di-Sol，及(f)0.1重量%至3重量%、較佳地1.5±0.5重量%之潤滑劑、較佳地硬脂酸鎂。
本發明之醫藥劑型可係呈粉末、膠囊或錠劑之形式，較佳地其係呈錠劑之形式。
在本發明之一較佳實施例中，醫藥劑型係呈錠劑之形式且該錠劑經膜包衣，即膜衣錠劑，較佳地該膜包括聚乙烯醇及視情況塑化劑 及顏料(例如Colorcon之Opadry Premix)。
根據本發明之第二態樣，提供製備如上文所述之醫藥劑型之方法，包括將原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈與微晶纖維素(MCC)摻合。
較佳地，原料藥與MCC之該摻合係在任何篩分、篩選、壓實或壓縮步驟之前作為第一方法步驟來實施。
原料藥與MCC之該摻合可以MCC作為唯一賦形劑或以MCC與助流劑、較佳地膠體二氧化矽及視情況與崩解劑之組合來實施。
較佳地，該方法進一步包括使用助流劑以製備備妥用於壓錠之摻合物。
在本發明之較佳實施例中，該方法進一步係以以下方法步驟為特徵：(1)將原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈連同微晶纖維素，及視情況例如膠體二氧化矽、崩解劑(較佳地交聯羧甲纖維素)及潤滑劑(較佳地硬脂酸鎂)之其他成分(該等成分組成內部相)摻合在一起，以獲得機器可壓實之摻合物，(2)藉由乾式造粒、較佳地藉由碾壓壓實機器可壓實之摻合物，以獲得經壓實材料，(3)將經壓實材料與膠體二氧化矽，及視情況與例如填充劑(較佳地微晶纖維素及/或甘露醇，更佳地微晶纖維素及甘露醇)、崩解劑(較佳地交聯羧甲纖維素鈉)及潤滑劑(較佳地硬脂酸鎂)之其他成分(該等成分組成外部相)摻合，以獲得機器可壓縮之摻合物(亦稱為最終摻合物)，(4)藉由使用壓錠機壓縮機器可壓縮之摻合物，以獲得錠劑。
在尤佳實施例中，該方法進一步係以以下方法步驟為特徵：(1)將原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟 苯甲腈連同微晶纖維素、膠體二氧化矽及崩解劑(較佳地交聯羧甲纖維素)摻合在一起，以獲得摻合物，(2)較佳地經由0.5-2mm、更佳地0.6-1.0mm、甚至更佳地0.8mm篩選步驟(2)之摻合物，(3)將步驟(3)之經篩選之摻合物與潤滑劑(較佳地硬脂酸鎂)摻合，以獲得機器可壓實之摻合物，(4)藉由乾式造粒、較佳地藉由碾壓壓實步驟(3)之機器可壓實之摻合物，(5)較佳地經由0.5-2mm、更佳地0.6-1.0mm、甚至更佳地0.8mm篩選步驟(4)之經壓實之摻合物，(6)將步驟(5)之經篩選壓實之材料與微晶纖維素、膠體二氧化矽、甘露醇及崩解劑(較佳地交聯羧甲纖維素鈉)摻合，以獲得摻合物，(7)將步驟(6)之摻合物與潤滑劑、較佳地硬脂酸鎂摻合，以獲得機器可壓縮之摻合物，(8)藉由使用壓錠機壓縮步驟(7)之機器可壓縮之摻合物，以獲得核心錠劑，(9)對步驟(8)之核心錠劑進行包衣，以獲得膜衣錠劑。
根據本發明之第三態樣，提供可藉由如上文所闡述之任何方法實施例所獲得之醫藥劑型。
根據本發明之第四態樣，提供使用微晶纖維素來將原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈轉變為醫藥上可處理之材料。
根據本發明之第五態樣，提供使用膠體二氧化矽來防止包括原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈之錠劑之頂裂問題。
根據本發明之第六態樣，提供用於治療庫欣氏疾病或庫欣氏症候群之醫藥劑型。
根據本發明之第七態樣，提供治療庫欣氏疾病或庫欣氏症候群之方法，其包括將治療有效量之醫藥劑型投與患有該疾病之患者之步驟。
實例 實例1：錠劑製造
式(1)之原料藥化合物之單-磷酸鹽之膜衣錠劑之製造係根據如在下表1所顯示之組成來實施。使用相同組成來製造劑量強度為5mg、10mg及20mg之錠劑。
核心錠劑製造由乾式造粒、粒度分級、摻合及壓錠步驟組成：
1.將大約50%之內部相微晶纖維素(部分1)添加至適宜容器中且添加全部量之原料藥，隨後添加剩餘之50%內部相微晶纖維素(部分2)、Na-CMC-XL及Aerosil，以得到原料藥在兩層賦形劑之間之夾層；在擴散混合器中將混合物摻合。
2.經由具有振盪棒之篩選磨機(Frewitt MGW 520/6，0.8mm篩網，圓絲，57-104rpm)篩選來自步驟1之摻合物。
3.篩分硬脂酸鎂(手動篩，篩號0.8mm)並將其添加至來自步驟2之材料且在擴散混合器中摻合該等組合材料。
4.在乾式造粒器、例如碾壓器(Roller Bepex Hosokawa Pharmapaktor L-200/30P，18kN壓實力，3-6rpm輥速(迴轉壓實輥)，適應壓實力之迴轉螺桿速度)中壓實來自步驟3之摻合物。
5.用具有振盪棒之篩選磨機(Frewitt MGW 520/6，0.8mm篩網，圓絲，57-104rpm)篩分來自步驟4之經壓實材料。
6.篩分微晶纖維素、甘露醇、Na-CMC-XL及Aerosil(手動篩，0.8mm篩號)並將其添加至來自步驟5之材料且在擴散混合器中摻 合。
7.篩分硬脂酸鎂(手動篩，0.8mm篩號)並將其添加至來自步驟6之材料且在擴散混合器中摻合該等組合材料。
8.使用旋轉壓錠機(FETTE 1200i TP09，8個Euro B衝壓機，壓縮力設定為1-40kN以滿足5mg錠劑80N，10mg錠劑100N，20mg錠劑160N之目標硬度)壓縮來自步驟7之最終摻合物。
9.在多孔盤式包衣機(Glatt GC 750或1000)中對來自步驟8之核心錠劑進行包衣。
可藉由運行共同造粒及摻合製造不同劑量強度之共同最終摻合物。根據每個劑量強度之最終核心錠劑批量大小分裂最終摻合物並在錠劑壓機上壓縮以產生最終核心錠劑。
在側面排氣的多孔包衣盤中用標準水性包衣懸浮液對所得錠劑核心進行包衣。
Figure 104121894-A0202-12-0014-4
Figure 104121894-A0202-12-0015-5
a含鹽度係1.431。若含量
Figure 104121894-A0202-12-0015-15
99.5%則必須調整原料藥之量。藉由調整纖維素MK GR含量實施各別補償。
b在乾燥過程中去除在造粒期間所用之水。
Figure 104121894-A0202-12-0015-6
Figure 104121894-A0202-12-0016-7
a含鹽度係1.431。若含量
Figure 104121894-A0202-12-0016-16
99.5%則必須調整原料藥之量。藉由調整纖維素MK GR含量實施各別補償。
b在乾燥過程中去除在造粒期間所用之水。
Figure 104121894-A0202-12-0016-8
Figure 104121894-A0202-12-0016-9
Figure 104121894-A0202-12-0017-10
Figure 104121894-A0202-11-0002-13

Claims (22)

  1. 一種用於經口投與之醫藥劑型，其包括：(a)由式(1)所定義的原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈
    Figure 104121894-A0305-02-0020-1
     或其任何醫藥上可接受之鹽，及(b)基於該醫藥劑型總重量計，30重量%至95重量%之微晶纖維素。
  2. 如請求項1之醫藥劑型，其中該原料藥係作為磷酸鹽存在。
  3. 如請求項2之醫藥劑型，其中該磷酸鹽係單-磷酸鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥劑型，其中該原料藥根據其游離鹼計算係以基於該醫藥劑型總重量計之0.5重量%至20重量%存在。
  5. 如請求項1至3中任一項之醫藥劑型，其進一步包括助流劑。
  6. 如請求項5之醫藥劑型，其中該助流劑係二氧化矽。
  7. 如請求項6之醫藥劑型，其中該二氧化矽係膠體二氧化矽。
  8. 如請求項5之醫藥劑型，其中該助流劑係以基於該醫藥劑型總重量計之0.1重量%至5重量%存在。
  9. 如請求項1至3中任一項之醫藥劑型，其包括：(a)作為磷酸鹽存在之原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈，(b)基於該醫藥劑型總重量計之30重量%至95重量%之微晶纖維素，及(c)膠體二氧化矽。
  10. 如請求項9之醫藥劑型，其包括基於該醫藥劑型總重量計之：(a)1重量%至8重量%之作為單磷酸鹽存在之該原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈，其係根據其游離鹼計算，(b)30重量%至95重量%之該微晶纖維素，(c)0.3重量%至1.5重量%之該膠體二氧化矽。
  11. 如請求項1至3中任一項之醫藥劑型，其進一步包括甘露醇。
  12. 如請求項11之醫藥劑型，其中該甘露醇係以基於該醫藥劑型總重量計之3重量%至40重量%。
  13. 如請求項12之醫藥劑型，其中該甘露醇係以基於該醫藥劑型總重量計之5重量%至40重量%存在。
  14. 如請求項1至3中任一項之醫藥劑型，其包括基於該醫藥劑型總重量計之：(a)4±1重量%之作為單磷酸鹽存在之該原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈，其係根據其游離鹼計算，(b)77±7重量%之該微晶纖維素，(c)0.6±0.2重量%之該膠體二氧化矽，(d)10±2重量%之甘露醇，且視情況進一步包括：(e)2±0.5重量%之崩解劑，及(f)1.5±0.5重量%之潤滑劑。
  15. 如請求項14之醫藥劑型，其中該崩解劑係交聯羧甲纖維素鈉，且該潤滑劑係硬脂酸鎂。
  16. 一種製備如請求項1至15中任一項之醫藥劑型之方法，其包括將原料藥4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈與微晶纖維素摻合。
  17. 如請求項16之方法，其中該原料藥與微晶纖維素之摻合係在任何篩分、篩選、壓實或壓縮步驟之前實施。
  18. 如請求項16或17之方法，其進一步包括使用助流劑以製備用於壓錠之摻合物。
  19. 如請求項16或17之方法，其進一步以以下方法步驟為特徵：(1)將該原料藥連同微晶纖維素，及視情況助流劑、崩解劑及/或潤滑劑摻合在一起，以獲得機器可壓實之摻合物，(2)藉由乾式造粒壓實該機器可壓實之摻合物，以獲得經壓實材料，(3)將該經壓實材料與膠體二氧化矽，及視情況與微晶纖維素、甘露醇、崩解劑及/或潤滑劑摻合，以獲得機器可壓縮之摻合物，(4)藉由使用壓錠機壓縮該機器可壓縮之摻合物，以獲得錠劑。
  20. 如請求項19之方法，其中該乾式造粒係碾壓。
  21. 一種醫藥劑型，其可藉由如請求項16至20中任一項之方法獲得。
  22. 如請求項1至3或21之醫藥劑型，其用於治療庫欣氏疾病(Cushing’s disease)或庫欣氏症候群。
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