TW201827052A

TW201827052A - 安定的醫藥組成物

Info

Publication number: TW201827052A
Application number: TW106136629A
Authority: TW
Inventors: 櫻井敦司; 吉田允; 冨永哲夫
Original assignee: 日商安斯泰來製藥股份有限公司
Priority date: 2016-10-26
Filing date: 2017-10-25
Publication date: 2018-08-01
Also published as: EP3533448A1; WO2018079570A1; EP3533448A4; JPWO2018079570A1; US20190282569A1

Abstract

本發明係提供一種包含5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽的安定的醫藥組成物。前述醫藥組成物係包含氯化鉀、及/或氯化鈉，可抑制類似物的增加。

Description

安定的醫藥組成物

[0001] 本發明係有關於一種包含5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽、以及氯化鉀、及/或氯化鈉的安定的醫藥組成物。

[0002] 5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺(以下有稱為「化合物A」)係以下述化學結構式表示之化合物；化合物A或其製藥學上可容許之鹽，已知有用於作為癌症治療用醫藥組成物之有效成分(專利文獻1、專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4)。　　[0003][0004] 化合物A或其製藥學上可容許之鹽，於專利文獻1中，作為實施例54係揭示其自由體、作為實施例261則揭示其單甲磺酸鹽，經確認有對表皮生長因子受體(EGFR)突變激酶的抑制作用。　　[0005] 在醫療快速進展的現今，然，尤其是對於癌症的治療滿足度仍低，而要求更為有效的醫藥品。對醫療現場以及需要疾病治療者提供安定的醫藥品，係有益於全世界的人之健康的重要作用。　　[0006] 藥物的不安定化機構有各種類型。像是藥物其本身的安定性有問題，而且，在醫藥組成物，尤為固態醫藥組成物中，有例如藥物與各種的醫藥品添加物之間的相互作用之問題，或是在製造步驟中有藥物不安定化之因素，甚而，在醫藥組成物中，藥物與醫藥品添加物等所含之水分反應(例如專利文獻5)等，在所謂的醫藥品之性質上，極為重要的是抑制類似物的生成或類似物量的增加。然而，就藥物的安定化，仍未確立一般的方法，現況在於，對於適用於該藥物的安定化方法仍在探索當中。 [先前技術文獻] [專利文獻] 　　[0007] 　　[專利文獻1] 國際公開第2013/108754號　　[專利文獻2] 國際公開第2015/182628號　　[專利文獻3] 國際公開第2016/175252號　　[專利文獻4] 國際公開第2017/090699號　　[專利文獻5] 日本特開平10-147524號公報

[發明所欲解決之課題] 　　[0008] 本發明課題在於提供一種含有化合物A或其製藥學上可容許之鹽，且呈安定的醫藥組成物。 [解決課題之手段] 　　[0009] 本案發明人等獲知，化合物A 單甲磺酸鹽，無論其本身是否安定，若根據一般的製法，與醫藥品添加物共同調成醫藥組成物，或者經過各種製劑化步驟而調成醫藥組成物，並將此醫藥組成物保存於嚴峻條件下時，類似物及類似物量會隨時間經過而增大。又，本案發明人等獲知，根據後述試驗例1所記載之(類似物試驗)進行測定時，相對於化合物A之相對保持時間為約1.42所檢出的類似物(以下有稱為「類似物A」)為化合物A之主要的類似物，係化合物A之二聚物；而且，該二聚物會因醫藥組成物中之醫藥品添加物所具有的水分而促進其生成。　　化合物A之二聚物係以下述化學結構式表示：。　　[0010] 再者，亦獲知隨著化合物A之二聚物的增加，相對於化合物A之相對保持時間為約1.58所檢出的類似物(以下有稱為「類似物B」)也會增加。　　[0011] 關於含有化合物A或其製藥學上可容許之鹽的安定的醫藥組成物，本案申請人已申請國際申請號第PCT/JP2016/063004號。於前述申請案之實施例中，係揭示一種藉由包含化合物A或其製藥學上可容許之鹽的粉碎、混合、膠囊填充等步驟之製造方法所製造而成的安定的醫藥組成物(膠囊劑)。另一方面，在期望開發出錠劑形態之下，本發明係有關於使用水來製造醫藥組成物時之安定化。例如，屬造粒方法之一的濕式造粒，係一種藉由將水或溶有黏合劑的溶液噴灑於粉末而予以潤濕，再將此水分乾燥來造粒的方法。在改善流動性或打錠性的另一方面，若為如化合物A般會因水分而促進類似物的生成之藥物時，要使用水來製造醫藥組成物，則要求可達到更安定之技術。　　因此，本案發明人便著眼於化合物A 單甲磺酸鹽的安定性而進行研究的結果，終至完成本發明。　　[0012] 亦即，本發明係有關於：　　[1]一種醫藥組成物，其係包含：(1)5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽、以及(2)氯化鉀、及/或氯化鈉；　　[2]如[1]之醫藥組成物，其中氯化鉀、及/或氯化鈉的摻混比例，相對於5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽的重量為0.5重量%以上80重量%以下；　　[3]如[1]或[2]之醫藥組成物，其中氯化鉀、及/或氯化鈉的摻混比例，相對於醫藥組成物的重量為0.1重量%以上85重量%以下；　　[4]如[1]～[3]中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為錠劑；　　[5]一種醫藥組成物之製造方法，其特徵為摻混：(1)5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽、以及(2)氯化鉀、及/或氯化鈉，並進行壓縮成形；　　[6]如[5]之醫藥組成物之製造方法，其中氯化鉀、及/或氯化鈉的摻混比例，相對於5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽的重量為0.5重量%以上80%以下；　　[7]如[5]或[6]之醫藥組成物之製造方法，其中氯化鉀、及/或氯化鈉的摻混比例，相對於醫藥組成物的重量為0.1重量%以上85%以下；　　[8]一種醫藥組成物之製造方法，其係包含：　　(a)將(1)5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽、(2)氯化鉀、及/或氯化鈉、以及(3)醫藥品添加物混合之步驟；　　(b)將氯化鉀、及/或氯化鈉溶解或分散於溶媒而調製黏合劑液之步驟；以及　　(c)對(a)之混合物摻混(b)並進行造粒之步驟；　　[9]一種醫藥組成物之製造方法，其係包含：　　(a)將(1)5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽、(2)氯化鉀、及/或氯化鈉、以及(3)醫藥品添加物混合之步驟；　　(b)將溶媒調製成黏合劑液之步驟；以及　　(c)對(a)之混合物摻混(b)並進行造粒之步驟；　　[10]一種醫藥組成物之製造方法，其係包含：　　(a)將(1)5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽、(2)氯化鉀、及/或氯化鈉、以及(3)醫藥品添加物混合之步驟；　　(b)將氯化鉀、及/或氯化鈉溶媒溶解或分散於包含醫藥品添加物的液體而調製成黏合劑液之步驟；以及　　(c)對(a)之混合物摻混(b)並進行造粒之步驟；　　[11]一種醫藥組成物之安定化方法，其係在包含5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽的醫藥組成物中，藉由使用氯化鉀、及/或氯化鈉。 [發明之效果] 　　[0013] 根據本發明，可提供一種包含化合物A或其製藥學上可容許之鹽，且呈安定的醫藥組成物，例如對濕度、水分、溫度呈安定的醫藥組成物。

[實施發明之形態] 　　[0014] 於本說明書中，所稱「安定的」「醫藥組成物之安定化」，係指在同時包含醫藥品添加物與化合物A或其製藥學上可容許之鹽的醫藥組成物(製劑)中，化合物A或其製藥學上可容許之鹽達安定而成的狀態。對於該狀態，可例如藉由與試驗開始時相比，隨時間經過算出類似物量(百分率%)等來評定。又，作為其指標，茲規定為：安定到能在醫療現場以醫藥組成物提供之程度。　　[0015] 例如，對於可因醫藥組成物中的水分而看出變化之類似物的百分率，例如，將醫藥組成物在40℃・相對濕度(以下亦有簡稱為%RH)75%・開放、密閉、或密封條件下保存1個月後，藉由高效液相層析法(以下亦有簡稱為HPLC法)進行測定。該類似物係例如根據後述試驗例1所記載之類似物試驗來測定。此外，類似物A或者類似物B的比例，係藉由HPLC法測定醫藥組成物所含之各類似物的峰面積，再由化合物A的峰面積除以類似物A的峰面積或類似物B的峰面積來算出。　　[0016] 於本說明書中，所稱「使化合物A或其製藥學上可容許之鹽的安定性改善」，係指在保存含有化合物A或其製藥學上可容許之鹽的醫藥組成物時，「可抑制保存中之化合物A或其製藥學上可容許之鹽的類似物的生成」。　　[0017] 就安定性試驗條件，除在上述40℃・75%RH・開放、密閉、或密封條件下且為1個月以外，亦可採用在同一條件下且為2個月、3個月、或者6個月之條件。又，可由在25℃・60%RH・開放、密閉、或密封條件下且為1個月至24個月、或者36個月為止之條件中適宜選擇而設定。再者，為了能夠實施短期間的評定，亦能以例如70℃・9天(開放、密閉、或密封條件下，例如鋁-鋁(Al-Al)包裝密閉條件下)來進行評定。此時，為了使該條件於熱力學上相當於40℃・6個月之保存條件的結果，對於本說明書中的「是否呈安定」之評定，例如，亦可採用科學上判斷為適當之手法，例如外插法等來進行。　　[0018] 可因水分而看出變化之類似物，例如在後述試驗例1所記載之類似物試驗所記載的HPLC法之測定條件下，係規定為類似物A或者類似物B。又，安定性評定可進行絕對評定，其係針對該類似物的量，評定歷時性的量；或進行相對評定，其係針對該類似物的量，比較試驗開始時與該測定時。所稱「呈安定」，係指進行相對評定時之自試驗開始時的1個月、2個月、或3個月之類似物A增加量為0.40%以下，且類似物B增加量未達0.05%。　　[0019] 本說明書中所稱「類似物的生成之抑制」、「類似物量的增加之抑制」或「安定性之改善」，可視為與上述之「安定的」狀態相同的意義。　　[0020] 茲說明本發明之醫藥組成物。　　本發明所使用之化合物A或其製藥學上可容許之鹽，可依據例如專利文獻1所記載之方法，或者以其為基準來製造而容易地取得。　　[0021] 化合物A除自由體的形態以外，有時也會形成例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽、或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯醯酒石酸、檸檬酸、甲磺酸(甲基磺酸)、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽。此外，「化合物A或其製藥學上可容許之鹽」係包含化合物A之溶劑合物，具體而言為例如水合物或乙醇合物，且進一步包含化合物A之酸加成鹽的溶劑合物。就其某一形態，為5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺單甲磺酸鹽。　　此等鹽可藉由常用方法來製造。　　[0022] 一般口服投予時，1天的投予量，就其某一形態，按每單位體重為約0.001～100mg/kg，就其某一形態較適當為0.1～30mg/kg，就其某一形態較適當為0.1～10mg/kg，係將以其1次或者分作2次～4次來投予。投予量可考量症狀、年齡、性別等，根據個別情況適宜決定。　　[0023] 化合物A或其製藥學上可容許之鹽的摻混比例，例如，按每單位醫藥組成物，就其某一形態為約0.1重量%以上約99.9重量%以下，就其某一形態為約4重量%以上約60重量%以下，就其某一形態為約4重量%以上約55重量%以下，就其某一形態為約4重量%以上約50重量%以下。　　[0024] 就本發明所使用之氯化鉀、及/或氯化鈉，只要是可容許作為醫藥品添加物的氯化鉀、及/或氯化鈉則不特別限制。　　[0025] 氯化鉀、及/或氯化鈉的摻混比例，只要是可抑制醫藥組成物中之化合物A或其製藥學上可容許之鹽的類似物的生成的量則不特別限制。具體而言，例如，就相對於化合物A或其製藥學上可容許之鹽的重量之摻混比例而言，為0.5重量%以上80重量%以下，就其某一形態為2重量%以上55重量%以下，就其某一形態為5重量%以上35重量%以下。又，就醫藥組成物中的摻混比例而言，為0.1重量%以上85重量%以下，就其某一形態為0.5重量%以上30重量%以下，就其某一形態為2重量%以上15重量%以下，就其某一形態為4重量%以上15重量%以下。　　[0026] 本發明之醫藥組成物可舉出例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、細粒劑等的各種醫藥組成物。就其某一形態為錠劑。　　[0027] 本發明之醫藥組成物中，可於達成本發明所要之效果的範圍進一步適宜使用各種醫藥品添加物而製劑化。作為所述醫藥品添加物，只要是製藥學上可容許，且藥理學上可許容者則不特別限制。使用可例如賦形劑、調味劑、黏合劑、崩解劑、發泡劑、潤滑劑、塑化劑、甜味劑、香料、緩衝劑、抗氧化劑、界面活性劑等。　　[0028] 作為賦形劑，可舉出例如乳糖水合物、無水磷酸氫鈣、白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、澱粉、α化澱粉、葡聚糖、糊精、結晶纖維素、玉米澱粉、碳酸鈣、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、聚三葡萄糖、輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、偏矽酸鎂鋁等。就其某一形態，為葡聚糖、糊精、結晶纖維素、玉米澱粉、碳酸鈣、乳糖水合物、無水磷酸氫鈣、D-甘露醇。　　[0029] 作為調味劑，可舉出例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。　　[0030] 作為黏合劑，可舉出例如羥丙基纖維素等。　　[0031] 作為崩解劑，可舉出例如低取代度羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等。　　[0032] 作為發泡劑，可舉出例如小蘇打等。　　[0033] 作為潤滑劑，可舉出例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及富馬酸硬脂基鈉等。　　[0034] 作為塑化劑，可舉出例如輕質矽酸酐等。　　[0035] 作為甜味劑，可舉出例如糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊、索馬甜等。　　[0036] 作為香料，可舉出例如檸檬、檸檬萊姆、柳橙、薄荷醇等。　　[0037] 作為緩衝劑，可舉出例如檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、抗壞血酸或其鹽類、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、天冬胺酸、丙胺酸、精胺酸或其鹽類、氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鎂、磷酸、硼酸或其鹽類等。　　[0038] 作為抗氧化劑，可舉出例如抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯等。　　[0039] 作為界面活性劑，可舉出例如聚山梨醇酯80 (Polysorbate 80)、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。　　[0040] 此等醫藥品添加物可組合1種或2種以上。就醫藥品添加物的摻混量，對於任一種醫藥品添加物，均能以達成本發明所要之效果的範圍內的量來使用。　　[0041] 就本發明之醫藥組成物之製造方法加以說明。　　本發明之醫藥組成物可根據周知之製法來製造。　　具體而言，例如包含化合物A或其製藥學上可容許之鹽的粉碎、混合、造粒、乾燥、成形(打錠)、膜衣塗敷、包裝等的各種製劑化步驟。　　以下針對本發明之醫藥組成物之製造方法加以說明。　　[0042] 粉碎步驟　　就粉碎步驟，只要是一般製藥學上可粉碎藥物及/或適切的醫藥品添加物之方法，則裝置、手段均不特別限制。作為粉碎裝置，可舉出例如錘磨機、球磨機、COMIL、膠磨機等。粉碎條件只要適宜選擇則不特別限制。　　[0043] 混合步驟　　作為將化合物A或其製藥學上可容許之鹽、氯化鉀、及/或氯化鈉、以及醫藥品添加物混合之方法、或者將後述造粒步驟中所得之造粒物與醫藥品添加物混合之方法，或是將後述造粒步驟中所得之造粒物、氯化鉀、及/或氯化鈉、以及醫藥品添加物混合之方法，只要是一般製藥學上可將各成分均勻混合的方法，則不特別限制。作為裝置，可舉出例如流動層混合機、V型混合機、帶式混合機、容器混合機、高速攪拌混合機等。　　[0044] 造粒步驟　　作為將混合物進行造粒之方法，只要是一般製藥學上可進行造粒的方法，則不特別限制。作為裝置，可舉出例如流動層造粒機、熔融攪拌造粒機、高速攪拌造粒機、解碎(粉碎)造粒機、擠出造粒機、轉動流動層造粒機、噴霧造粒機、乾式造粒機、雙軸擠製機等，就其某一形態為流動層造粒機、高速攪拌造粒機，就其某一形態為流動層造粒機。　　[0045] 於造粒步驟中，就摻混氯化鉀、及/或氯化鈉之形態，可舉出例如(1)將氯化鉀、及/或氯化鈉溶解或分散於純水、乙醇、甲醇等溶媒而調製黏合劑液，予以噴灑於化合物A或製藥學上可容許之鹽、及/或醫藥品添加物來進行造粒之形態；(2)將氯化鉀、及/或氯化鈉以粉末狀態直接投入至造粒機，一面將純水、乙醇、甲醇等溶媒調製成黏合劑液或予以添加，一面與化合物A或製藥學上可容許之鹽、及/或醫藥品添加物一同進行造粒之形態；(3)將氯化鉀、及/或氯化鈉溶解或分散於包含黏合劑等醫藥品添加物的液體而調製黏合劑液，並與化合物A或製藥學上可容許之鹽、及/或醫藥品添加物一同進行造粒之形態。透過使用將氯化鉀、及/或氯化鈉溶解或分散於溶媒而成的黏合劑液進行造粒，可獲得更安定的醫藥組成物。　　藉由將造粒中之造粒物的水分值控制得更低，可獲得更安定的醫藥組成物。　　[0046] 乾燥步驟　　作為將造粒步驟中所得之造粒物乾燥之方法，只要是一般製藥學上可進行乾燥的方法，則不特別限制。作為裝置，可舉出例如通風乾燥機、減壓乾燥機、真空乾燥機、流動層乾燥機等。　　可視需求，於乾燥後以篩、COMIL等進行篩過、整粒。　　[0047] 成形(打錠)步驟　　作為進行成形之方法，只要是一般製藥學上可進行成形的方法，則不特別限制。作為裝置，可舉出例如旋轉式打錠機、單沖打錠機、油壓機等。　　於成形步驟中，可採用例如將含有化合物A或其製藥學上可容許之鹽、以及氯化鉀、及/或氯化鈉的混合品、造粒品、或對造粒品摻混氯化鉀、及/或氯化鈉或者潤滑劑等各種醫藥品添加物的摻混品(壓縮成形前混合品、特別是打錠前混合品)進行壓縮成形而作成錠劑的方法，或者將化合物A或其製藥學上可容許之鹽、氯化鉀、及/或氯化鈉、以及適切的醫藥品添加物混合後進行壓縮成形而得到錠劑的直接打錠法等。　　[0048] 膜衣塗敷步驟　　作為將成形步驟中所製造之錠劑以膜衣塗敷劑塗敷膜衣之方法，只要是一般製藥學上可塗敷膜衣的方法，則不特別限制。　　作為裝置，可舉出例如缽式包覆機、流動層塗敷機等。膜衣塗敷劑可使用、羥丙甲纖維素、滑石、聚乙二醇6000、氧化鈦、黃色三氧化二鐵、及三氧化二鐵等。　　塗敷膜衣時，較佳在錠劑表面未呈濕潤狀態，且膜衣塗敷液容易乾燥的條件下進行。　　[0049] 本發明係包含一種醫藥組成物之安定化方法，其係在含有化合物A或其製藥學上可容許之鹽而成的醫藥組成物中，藉由使用氯化鉀、及/或氯化鈉。　　對於本發明之安定化方法中所使用之「化合物A或其製藥學上可容許之鹽」、「氯化鉀、及/或氯化鈉」，可直接應用本發明之醫藥組成物之該說明。　　就本發明之安定化方法，在製造含有化合物A或其製藥學上可容許之鹽的醫藥組成物時，藉由包含氯化鉀、及/或氯化鈉，可抑制類似物(尤為可藉由醫藥組成物中的水分而看出變化之類似物)的生成。　　對於本發明之安定化方法中之各成分的摻混量、摻混方法等，可直接應用本發明之醫藥組成物之該說明。 [實施例] 　　[0050] 以下，舉出實施例、及試驗例，對本發明更詳細地加以說明，惟本發明不受此等限定解釋。　　此外，以下，實施例中所使用之化合物A 單甲磺酸鹽係使用依據國際公開第2013/108754號所記載之製法所製造而成者。　　[0051] (實施例1) 　　將經粉碎之化合物A 單甲磺酸鹽117.1份、乳糖水合物77.3份及氯化鉀(MERCK製，以下無特別合先敘明時皆同)14.4份使用流動層造粒機加以混合。將氯化鉀9.6份及羥丙基纖維素7.2份溶解於水中而調製成固含量14重量%的黏合劑液。對混合物噴灑黏合劑液來進行造粒後，加以乾燥而得到造粒物。　　添加所得造粒物225.6份、低取代度羥丙基纖維素24.0份及硬脂酸鎂2.4份，使用混合機加以混合，得到打錠前混合品。　　對所得打錠前混合品使用旋轉式打錠機進行打錠，得到錠劑(裸錠)。　　對所得裸錠使用膜衣塗敷機塗敷膜衣，而得到錠劑(膜衣錠)。此外，膜衣塗敷劑係包含羥丙甲纖維素、滑石、聚乙二醇6000、氧化鈦、黃色三氧化二鐵、及三氧化二鐵(下同)。　　[0052] (實施例2) 　　將經粉碎之化合物A 單甲磺酸鹽117.1份、乳糖水合物77.6份及氯化鉀10.56份使用流動層造粒機加以混合。將氯化鉀5.94份及羥丙基纖維素6.6份溶解於水中而調製成固含量15.2重量%的黏合劑液。對混合物噴灑黏合劑液來進行造粒後，加以乾燥而得到造粒物。　　對所得造粒物217.8份添加硬脂酸鎂2.2份，使用混合機加以混合，得到打錠前混合品。　　使用所得打錠前混合品進行打錠，得到錠劑(裸錠)。　　對所得裸錠使用膜衣塗敷機塗敷膜衣，而得到錠劑(膜衣錠)。　　[0053] (比較例1) 　　將經粉碎之化合物A 單甲磺酸鹽117.1份及乳糖水合物74.9份使用流動層造粒機加以混合。將羥丙基纖維素6.0份溶解於水中而調製成固含量8重量%的黏合劑液。對混合物噴灑黏合劑液來進行造粒後，加以乾燥而得到造粒物。　　對所得造粒物198.0份添加硬脂酸鎂2.0份，使用混合機加以混合，得到打錠前混合品。　　對所得打錠前混合品使用旋轉式打錠機進行打錠，得到錠劑(裸錠)。　　對所得裸錠使用膜衣塗敷機塗敷膜衣，而得到錠劑(膜衣錠)。　　[0054] (比較例2) 　　將經粉碎之化合物A 單甲磺酸鹽117.1份及乳糖水合物101.3份使用流動層造粒機加以混合。將羥丙基纖維素7.2份溶解於水中而調製成固含量6重量%的黏合劑液。對混合物噴灑黏合劑液來進行造粒後，加以乾燥而得到造粒物。　　對所得造粒物225.6份添加硬脂酸鎂2.4份，使用混合機加以混合，得到打錠前混合品。　　對所得打錠前混合品使用旋轉式打錠機進行打錠，得到錠劑(裸錠)。　　對所得裸錠使用膜衣塗敷機塗敷膜衣，而得到錠劑(膜衣錠)。　　[0055][0056] (實施例3) 　　將經粉碎之化合物A 單甲磺酸鹽117.1份、乳糖水合物83.3份及氯化鉀0.6份使用流動層造粒機加以混合。將氯化鉀5.4份及羥丙基纖維素7.2份溶解於水中而調製成固含量14重量%的黏合劑液。對混合物噴灑黏合劑液來進行造粒後，加以乾燥而得到造粒物。　　添加所得造粒物213.6份、低取代度羥丙基纖維素24.0份及硬脂酸鎂2.4份，使用混合機加以混合，得到打錠前混合品。　　對所得打錠前混合品使用旋轉式打錠機進行打錠，得到錠劑(裸錠)。　　對所得裸錠使用膜衣塗敷機塗敷膜衣，而得到錠劑(膜衣錠)。　　[0057] (實施例4) 　　將經粉碎之化合物A 單甲磺酸鹽117.1份、乳糖水合物65.3份及氯化鉀18.6份使用流動層造粒機加以混合。將氯化鉀5.4份及羥丙基纖維素7.2份溶解於水中而調製成固含量14重量%的黏合劑液。對混合物噴灑黏合劑液來進行造粒後，加以乾燥而得到造粒物。　　添加所得造粒物213.6份、低取代度羥丙基纖維素24.0份及硬脂酸鎂2.4份，使用混合機加以混合，得到打錠前混合品。　　對所得打錠前混合品使用旋轉式打錠機進行打錠，得到錠劑(裸錠)。　　對所得裸錠使用膜衣塗敷機塗敷膜衣，而得到錠劑(膜衣錠)。　　[0058][0059] (實施例5) 　　將經粉碎之化合物A 單甲磺酸鹽117.1份及乳糖水合物101.3份使用流動層造粒機加以混合。將羥丙基纖維素7.2份溶解於水中而調製成固含量6重量%的黏合劑液。對混合物噴灑黏合劑液來進行造粒後，加以乾燥而得到造粒物。　　對所得造粒物225.6份混合氯化鉀10.6份、低取代度羥丙基纖維素26.7份及硬脂酸鎂2.4份，進行打錠而得到錠劑(裸錠)。　　[0060] (實施例6) 　　將經粉碎之化合物A 單甲磺酸鹽117.1份及乳糖水合物101.3份使用流動層造粒機加以混合。將羥丙基纖維素7.2份溶解於水中而調製成固含量6重量%的黏合劑液。對混合物噴灑黏合劑液來進行造粒後，加以乾燥而得到造粒物。　　對所得造粒物225.6份混合氯化鉀40.1份、低取代度羥丙基纖維素26.7份及硬脂酸鎂2.4份，進行打錠而得到錠劑(裸錠)。　　[0061][0062] (實施例7) 　　將經粉碎之化合物A 單甲磺酸鹽117.1份、乳糖水合物77.6份及氯化鈉(MERCK製，以下無特別合先敘明時皆同)10.56份使用流動層造粒機加以混合。將氯化鈉5.94份及羥丙基纖維素6.6份溶解於水中而調製成固含量15.2重量%的黏合劑液。對混合物噴灑黏合劑液來進行造粒後，加以乾燥而得到造粒物。　　對所得造粒物217.8份添加硬脂酸鎂2.2份，使用混合機加以混合，得到打錠前混合品。　　使用所得打錠前混合品進行打錠，得到錠劑(裸錠)。　　對所得裸錠使用膜衣塗敷機塗敷膜衣，而得到錠劑(膜衣錠)。　　[0063][0064] (試驗例1：安定性試驗) 　　將實施例1～4、7、及比較例1～2中所得之錠劑，以鋁-鋁(Al-Al)包裝之包裝形態在40℃・75%RH的保存條件下保存3個月後，根據後述類似物試驗，測定類似物量(相對保持時間約為1.42之類似物A、及相對保持時間約為1.58之類似物B)，並根據計算增加量的相對評定，來評定與試驗開始時相比隨時間經過的安定性；該增加量係由在1個月、2個月、3個月之時間點的類似物量減去試驗開始時的類似物量。將結果示於表5及表6。　　[0065] (類似物試驗) 　　生成之類似物量係藉由高效液相層析法(HPLC法)來測定。此外，類似物量係藉由HPLC法測定醫藥組成物所含之各類似物的峰面積，再由化合物A的峰面積除以類似物A的峰面積或類似物B的峰面積來算出。　　・測定波長：210nm 　　・管柱：CAPCELL PAK C18 AQ(4.6mm×250mm ，3μm) 　　・管柱溫度：45℃附近的一定溫度　　・移動相：過氯酸水溶液及乙腈與甲醇之混合液　　・流速：約1.2mL/min 　　・注入量：10μL 　　[0066][0067][0068] (試驗例2：溶出試驗) 　　針對實施例1～4中所得之膜衣錠、實施例5、6中所得之裸錠，依循日本藥典溶出試驗槳式法(50轉)實施溶出率測定。試驗液係使用37℃之0.1(當量濃度)鹽酸900mL，藉由紫外光/可見光吸光度測定法(UV法(測定波長：306 nm))來測定。將結果示於表7。　　此外，實施例1～6之錠劑係顯示迅速的溶出性。　　[0069][產業上可利用性] 　　[0070] 本發明係有用於作為提供含有化合物A或其製藥學上可容許之鹽(例如化合物A 單甲磺酸鹽)而成的安定的醫藥組成物之製劑技術。　　以上，已按照特定形態說明本發明，惟本業者所自行實施之變形或改良係包含於本發明之範圍。

Claims

一種醫藥組成物，其係包含：　　(1)5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽、以及　　(2)氯化鉀、及/或氯化鈉。
如請求項1之醫藥組成物，其中氯化鉀、及/或氯化鈉的摻混比例，相對於5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽的重量為0.5重量%以上80重量%以下。
如請求項1或2之醫藥組成物，其中氯化鉀、及/或氯化鈉的摻混比例，相對於醫藥組成物的重量為0.1重量%以上85重量%以下。
如請求項1之醫藥組成物，其中醫藥組成物為錠劑。
一種醫藥組成物之製造方法，其特徵為摻混：　　(1)5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽、以及　　(2)氯化鉀、及/或氯化鈉，並進行壓縮成形。
如請求項5之醫藥組成物之製造方法，其中氯化鉀、及/或氯化鈉的摻混比例，相對於5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽的重量為0.5重量%以上80重量%以下。
如請求項5或6之醫藥組成物之製造方法，其中氯化鉀、及/或氯化鈉的摻混比例，相對於醫藥組成物的重量為0.1重量%以上85重量%以下。
一種醫藥組成物之製造方法，其係包含：　　(a)將(1)5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽、(2)氯化鉀、及/或氯化鈉、以及(3)醫藥品添加物混合之步驟；　　(b)將氯化鉀、及/或氯化鈉溶解或分散於溶媒而調製黏合劑液之步驟；以及　　(c)對(a)之混合物摻混(b)並進行造粒之步驟。
一種醫藥組成物之安定化方法，其係在包含5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其製藥學上可容許之鹽的醫藥組成物中，藉由使用氯化鉀、及/或氯化鈉。