TWI798488B - 環絲胺酸化合物的製劑及其應用 - Google Patents

Abstract

本揭示內容提供固體劑型的環絲胺酸化合物製劑，例如腸溶製劑或是經皮貼劑，其包含含有環絲胺酸化合物之內核以及貼附於該內核的外層。固體劑型尤其適合用於治療神經精神或結核病以及/或是降低神經精神疾病或結核病之風險。

Description

環絲胺酸化合物的製劑及其應用

相關申請案之交互參照

本發明主張美國專利申請案於2018年9月13日申請之第16/130,747號，標題為「Formulations of Cycloserine Compounds and Applications Thereof」之申請案優先權，該申請案之完整內容納入為本發明專利說明書的一部分以供參照。

本發明是關於一種環絲胺酸化合物的製劑及其應用，特別是環絲胺酸化合物之固體劑型及用於治療神經精神疾病及/或結核病之用途。

D-環絲胺酸(D-Cycloserine，即，4-胺基-3-異噁唑烷酮( 4-amino-3-isoxazolidinone))是鏈黴菌屬之菌種：Streptomyces orchidaceus 及Streptomyces garyphalus 的自然產物，常作為細菌細胞壁成分之一的D-丙胺酸競爭性拮抗物。D-環絲胺酸抑制丙胺酸消旋酶及丙胺酸合成酶，使得D-丙胺酸的缺損而導致細菌細胞壁被破壞。從1950年代晚期開始，D-環絲胺酸作為抗生素藥物，並以品牌名Seromycin^® 的明膠膠囊形式販售。在世界衛生組織的基本藥物標準清單中，前述藥物被列為治療多重抗藥性結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)的第二線藥物。然而，已經發現D-環絲胺酸在酸性及/或水性條件下較不穩定，且明膠膠囊形式無法改善此不穩定性，因而使其在腸胃道中吸收不良。

除了作為抗生素之外，D-環絲胺酸也可作為N-甲基-D-天冬胺酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體的甘胺酸/D-絲胺酸共促效劑位置的局部促效劑/拮抗劑，且經周邊途徑給藥後可易於應用於中樞神經系統(central nervous system，CNS)。作為選擇性的局部NMDA-促效劑，後來證實了D-環絲胺酸可改善長效增益(long-term potentiation(LTP)，一種與學習過程有關的神經元機制)。D-環絲胺酸在調節NMDA受體上起到雙重作用：在低劑量時作為正調節劑，而在高劑量時作為負調節劑。過量的D-環絲胺酸可能會導致輕癱、癲癇及昏迷。與不當劑量之D-環絲胺酸有關的其他副作用包含頭痛、嗜睡、憂鬱、暈眩、眩暈(vertigo)、精神錯亂、感覺異常、發音不良、高應激性、精神病、痙攣以及震顫(tremors)。

本揭示內容至少部分基於包含環絲胺酸化合物之固體劑型(例如：腸溶製劑及經皮貼劑)的研發，其展現了優異、非預期的性能，舉例來說，在水分及/或酸性的環境中(例如：胃腸道)中相當穩定、在酸鹼值中性條件(例如：pH 6.8)下具有優異的溶解效率、穿透疏水膜(模擬人類皮膚條件)的能力、及/或增進生體可用率。

據此，本揭示內容的一態樣提供一種固體劑型，包含：(i)一內核，其包含一環絲胺酸化合物及一藥學上可接受的賦形劑；(ii)一直接或間接地貼附至該內核的外層；以及非必要性地(iii)一介於該內核與該外層之間的隔離層。所述藥學上可接受的賦形劑可包含一填充劑、一黏合劑、一崩散劑、一潤滑劑、一載體、一pH調整劑、一分散劑、一抗沉澱劑、一增強劑、一緩釋劑或一其混合物。

在至少一些實施方式中，所述外層為腸溶層。在一些實施例中，腸溶層可包含聚甲基丙烯酸鹽、苯二甲酸鹽、纖維素酯、蟲膠、藻酸鹽或其混合物。所述隔離層可以額外地或是選擇性地包含纖維素聚合物，舉例來說像是羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)。在某些實施方式中，固體劑型含有約10毫克至約1500毫克的環絲胺酸化合物。在某些實施方式中，所述環絲胺酸化合物(例如：D-環絲胺酸、L-環絲胺酸或其藥學上的鹽)可以為顆粒形式，且具有從約0.05微米(μm)至約500微米的D₉₀ 值。

在某些實施方式中，固體劑型是一經皮貼劑，且所述外層可以是經皮貼劑的底層(backing layer)。在某些實施例中，所述底層包含聚乙烯、聚胺甲酸酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚對酞酸乙二酯(polyethylene terephthalate)之聚合物或該些聚合物之混合物。

在某些實施方式中，本揭示內容的內核或任何固體劑型的所述藥學上可接受的賦形劑可包含一或多個填充劑、一或多個黏合劑、一或多個崩散劑、一或多個潤滑劑、一或多個載體、一或多個pH調整劑、一或多個分散劑、一或多個抗沉澱劑、一或多個增強劑、一或多個緩釋劑及/或其混合物。

填充劑的實例包含澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、磷酸鈣、微晶纖維素或其混合物。黏合劑的實例包含羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose，MCC)(例如：MCC pH 102或MCC pH 112)、羥丙基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯膠或其混合物。

例示性崩散劑包含洋菜、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、特定矽酸鹽、澱粉羥乙酸鈉(sodium starch glycolate，SSG)、交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、碳酸鈉或其混合物。

例示性潤滑劑包含硬脂酸鎂、膠體二氧化矽、滑石、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物。

例示性載體包含丙烯甘油、二丙烯甘醇、己二烯甘油、四甘醇單甲醚、丙烯酸及甲基丙烯酸的共聚物或其酯類(例如：Eudragit系列及Kollicoat MAE 30DP)、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯氫吡咯酮(如：PVP K30)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素、聚合松脂、交聯聚丙烯酸聚合物(例如：Carbopol 934 NF、Carbopol 940 NF)、丙烯酸酯共聚物、聚異丁烯、黃原膠、矽膠或其組合。

例示性pH調整劑包含氫氧化鈉、醋酸鈉、碳酸氫鈉或其他藥學上可接受的鹼。

例示性分散劑包含月桂醯肌胺酸鈉(sodium lauroyl sarcosinate)、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG) 400、PEG 1000、PEG 4000、十二基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate)、溴化十六烷基三甲基銨(cetyltrimethylammonium bromide)或其組合。

例示性抗沉澱劑包含玉米油、桉油(eucalyptus oil)、薄荷油、苯甲酸苄酯、芝麻油或其組合。例示性增強劑包含萜類、脂肪酸、酯類、吡咯酮、精油、甘露醇、2-吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、維生素E或其組合。例示性緩釋劑包含PVP、EC、HPMC、聚丙烯酸酯或其組合。PVP可以非必要的是聚維酮(povidone K12)。

在某些實施例中，內核之藥學上可接受的賦形劑可包含約50至500毫克的填充劑、約10至100毫克的黏合劑、約10至200毫克的崩散劑以及約5至100毫克的潤滑劑。在某些實施例中，本揭示內容的固體劑型可包含一填充劑，其包含MCC pH 102；一黏合劑，其包含羥丙基纖維素(hydroxylpropyl cellulose，HPC)；一崩散劑，其包含交聯羧甲基纖維素；以及一潤滑劑，其包含硬脂酸鎂。

本揭示內容的實施方式中，固體劑型的腸溶層可包含：(a)聚甲基丙烯酸鹽，其可為莫耳比為1：1的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、莫耳比為1：1的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、莫耳比為1：2的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、或是莫耳比為7：3：1的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)；(b)苯二甲酸鹽，其可為酞酸乙酸聚乙烯(polyvinyl acetate phthalate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、鄰苯二甲酸二乙酯(diethyl phthalate)或醋酸纖維素苯二甲酸酯(cellulose acetate phthalate)；及/或 (c)纖維素酯，其可為醋酸纖維素苯三甲酸酯(cellulose acetate trimellitate)、醋酸纖維素琥珀酸酯(cellulose acetate succinate)或羥丙基醋酸甲基纖維素琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)。某些實施例的腸溶層可包含重量百分比為90.5%至98.49%的比例1：1的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、重量百分比為0.5%至2%的月桂基硫酸鈉、重量百分比為0.01%至2.5%的檸檬酸三乙酯、重量百分比為0.5%至2.5%的膠體二氧化矽以及重量百分比為0.5%至2.5%的滑石。

在某些實施方式中，隔離層可包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)，其具有50,000至125,000道耳頓的平均莫耳分子量。在某些實施例中，隔離層可包含重量百分比為95.5%至99.49%的羥丙基甲基纖維素、重量百分比為0.5%至2.5%的滑石以及重量百分比為0.01%至2%的三乙醯甘油(triacetin)。

在某些實施方式中，本揭示內容的固體劑型包含約10毫克至約300 毫克的腸溶層及/或約10毫克至約100毫克的隔離層。

在一實施例中，本揭示內容的固體劑型包含(a)一包含環絲胺酸化合物(例如：D-環絲胺酸、L-環絲胺酸或其藥學上可接受的鹽類)的內核以及一藥學上可接受的賦形劑，其包含MCC pH 102、交聯羧甲基纖維素、HPC與硬脂酸鎂；(b)一腸溶層，其包含聚甲基丙烯酸鹽；以及(c)一隔離層，其包含具有一50,000至125,000道耳頓之分子量的HPMC。隔離層設於內核與腸溶層之間。

其中一實施例的固體劑型包含(a)包含環絲胺酸化合物(例如：D-環絲胺酸、L-環絲胺酸或其藥學上可接受的鹽類)的內核以及一藥學上可接受的賦形劑，其包含一載體、一pH調整劑、一分散劑、一抗沉澱劑、一增強劑及一緩釋劑；以及(b)一底層。

本揭示內容的任何固體劑型可以是一藥學組合物、一營養組合物、一健康食品或一醫療食品。

在其他態樣中，本揭示內容提供一種用以緩和一與神經精神疾病(neuropsychiatric disorder)或結核病相關之症狀的方法，其包含對一有需求之個體(例如一人類病患)投予一有效量之本揭示內容的任何固體劑型。例示性的神經精神疾病包含精神分裂症、精神病疾患、阿茲海默症、額顳葉失智症、血管型失智症、路易氏體失智症、老年失智症、輕度知能障礙、良性健忘、失調症、脊髓與小腦退化、顱內受傷、自閉譜系疾患、自閉症、亞斯伯格症、待分類的廣泛性發展障礙(pervasive developmental disorder-not otherwise specified，PDD-NOS)、脆弱X染色體症候群、注意力缺失/過動症、注意力缺失、強迫症、抽動症、兒童期學習障礙、經前症候群、憂鬱、重度憂鬱症、失樂症、自殺意念及/或行為、躁鬱症、焦慮症、恐慌症、神經性厭食症、恐懼症、廣場恐懼症、幽閉恐懼症、創傷後精神壓力障礙、慢性輕度及不可預期之壓力、飲食障礙症、成癮症、人格障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、妥瑞氏症、夜間遺尿症、非癲癇發作、臉瞼痙攣、杜興氏肌肉失養症、中風、慢性疼痛、包含感覺過敏及痛覺超敏的神經性疼痛、糖尿病多發性神經病變以及慢性疼痛症候群。

在某些實施方式中，是以一日三次至每三個月一次對該個體投予該固體劑型。在某些實施方式中，該個體正在接受一神經精神疾病的額外治療或是一結核病的額外治療。在某些實施方式中，所述方法可更包含對該個體投予一額外藥劑，以治療該神經精神疾病或結核病。

本揭示內容之範疇也包含用於治療本文所述之神經精神疾病或結核病的本文所述之任何固體劑型；或是包含製造用以治療該些標的疾病之藥物。

以下說明將詳細闡明本發明的一或多個實施方式。在參閱下文實施方式、實施例以及後附的申請專利範圍之後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明的其他態樣、目的及優勢。

本揭示內容至少部分基於固體環絲胺酸化合物製劑(例如：錠劑、膠囊或經皮貼劑形式)之開發，其展現優異的性質，諸如在酸性的環境中的穩定性、中性酸鹼值的有效溶解、穿透疏水膜之能力以及/或高生體可用率。據此，本揭示內容的固體劑型將顯著地改善環絲胺酸對神經精神疾病及如結核病之細菌感染的治療效力。

據此，本揭示內容提供環絲胺酸化合物之固體劑型以及其用於治療本文所述之目標疾病或緩解其一或多個症狀之用途。

環絲胺酸化合物之製劑

本文所述之環絲胺酸化合物之製劑(例如：固體製劑)可包含一含有環絲胺酸化合物(活性成分)之內核以及一外層，其可間接或直接依附至該內核。舉例來說，所述製劑可更包含隔離層，其可位於所述內核及外層之間。

內核可包含一環絲胺酸化合物及一藥學上可接受之載體或賦形劑。「環絲胺酸化合物」(cycloserine compound)一詞是指環絲胺酸(D-或L-形，或該DL-形藥學上可接受鹽類的外消旋混合物或其酯類或是其官能性衍生物。在某些實施方式中，環絲胺酸化合物可以是奈米晶體D-環絲胺酸。在某些實施方式中，環絲胺酸化合物可以是奈米晶體L-環絲胺酸。在其他實施方式中，環絲胺酸化合物可為DL-環絲胺酸之奈米晶體形式的外消旋混合物。環絲胺酸之化學結構如下：

或

。環絲胺酸官能性衍生物可以是具有相同環絲胺酸核心結構加上一或多個取代基，例如：烷基、烯基、炔基及/或鹵素。

舉例來說，環絲胺酸化合物是環絲胺酸藥學上可接受的鹽類。所述藥學上可接受的鹽類可以是無機鹽或有機鹽。「鹽類」(salt)一詞指從酸或鹼的中和反應生成的離子化合物。鹽由一個或多個「陽離子」(cations)(帶正電的離子)及一或多個「陰離子」(anions)(帶負電的離子)組成，因此鹽是電中性的(無靜電荷)。本揭示內容所描述的鹽類包含該些自合適的有機鹽衍生的鹽類，舉例來說二羧酸(dicarboxylic acid)。有機酸及無機酸的實例包含但不限於：乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯甲酸、甲酸、反丁烯二酸、沒食子酸(gallic acid)、葡萄糖酸、乳酸、月桂酸、甲磺酸、菸鹼酸、乙二酸(草酸)、順丁烯二酸、丙二酸、L-酒石酸、D-酒石酸、中-酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、丁二酸、硬脂酸、戊酸(吉草酸)、丙酸、對甲苯磺酸、十一酸(undecanoic acid)、伸乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid)、硼酸、氫氯酸、氫溴酸、鉻酸、硝酸、磷酸、亞磷酸、次磷酸、硫酸及磺酸。

在某些實施例中，環絲胺酸化合物之鹽類具有式[A][B]，其中[A]是環絲胺酸化合物的陽離子形式，且[B]為式(I)：

之陰離子形式。在式(I)： X是-NH₂ 或-OH； L₁ 及L₂ 個別是C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基，或者是L₁ 及L₂ 的其中一是N、O或S，而當原子價許可時，另一為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基；

則是單鍵或雙鍵；以及 鹽類中[A]與[B]的比例是從10：1至1：10。

在某些實施方式中，X是-NH₂ 。在某些實施方式中，X 是–OH。

在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 個別是C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基或L₁ 及L₂ 其中之一是N、O或S，當原子價許可時，另一個為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 個別是C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基，其中C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基其中一個。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 個別是C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 個別是N、O或S，且當原子價許可時，另一為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。如本文所述，C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基可以是未經取代，或是可選地以鹵素、-CN、-NO₂ 、-OH、-O(C_1-6 烷基)-NH₂ 或–N₃ 取代。

在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 至少一為C_1-6 亞烷基，其可以是經取代的或未經取代的C_1-6 亞烷基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為亞甲基，其可以是經取代的或未經取代的亞甲基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為亞甲基。如本文使用的，亞甲基可以是未經取代或可選地以鹵素、-CN、-NO₂ 、-OH、-O(C_1-6 烷基)或-NH₂ 取代。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為亞甲基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 個別是經鹵素、-CN、-NO₂ 、-OH、-O(C_1-6 烷基)或 -NH₂ 取代的亞甲基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 個別是經–OH取代的亞甲基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 之至少一是未經取代的亞甲基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 均為亞甲基，其皆可以是經取代的亞甲基或未經取代的亞甲基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為C_2-6 亞烯基，其可以是經取代的或未經取代的C_2-6 亞烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為C_2-6 炔烯基，其可以是經取代的或未經取代的C_2-6 炔烯基。

在某些實施方式中，X為–OH；且

為一單鍵。在某些實施方式中，X為–OH；

為一單鍵；且L₁ 及L₂ 個別是經–OH取代的亞甲基。在某些實施方式中，X是–OH；

為一雙鍵；且L₁ 及L₂ 個別是任意取代的亞甲基。

在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為N、O或S，且當原子價允許時，另一個為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 至少一是N，當原子價允許時，另一個為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一是經取代的N，且當原子價允許時，另一個為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 至少一為O，當原子價允許時，另一個為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。在某些實施方式中，L₁ 及L₂ 的至少一為S，當原子價允許時，另一個為C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 炔烯基。

在某些實施方式中，

是單鍵。在某些實施方式中，

是雙鍵。

在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例是從10：1至1：10、9：1至1：9、8：1至1：8、7：1至1：7、6：1至1：6、5：1至1：5、4：1至1：4、3：1至1：3、2：1至1：2或2：1 至1：1，其中 [A]為環絲胺酸化合物之陽離子形式且[B]為式(I):

化合物之陰離子形式。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從10：1至1：10。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從9：1至1：9。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從8：1至1：8。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從7：1至1：7。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從6：1至1：6。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從5：1至1：5。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從4：1至1：4。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從3：1至1：3。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從2：1至1：2。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例從2：1至1：1。在某些實施方式中，鹽類中[A]及[B]的比例是7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1。

在某些實施方式中，環絲胺酸化合物是式：

或

。在某些實施方式中，環絲胺酸化合物是：

。在某些實施方式中，環絲胺酸化合物是：.

。在某些實施方式中，式(I)之化合物是化學式：

， 其中A及B個別是-NH₂ 、-OH或H；以及 C₁

C₂ 是C₁ -C₂ 或C₂ =C₁ 。

在某些實施方式中，A及B的至少一為-NH₂ 。在某些實施方式中，A及B的至少一為-OH。在某些實施方式中，A及B均為-OH。在某些實施方式中，式(I)之化合物為丁二酸、D-酒石酸、L-酒石酸、中-酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸或蘋果酸。

在一些實施方式中，化學式(Ia)之化合物為化學式：

，其中A及B個別是-OH或-H。在某些實施方式中，A及B的至少一為-OH。在某些實施方式中，A及B均為-OH。

在一些實施方式中，式(Ib)之化合物為：

(丁二酸)、

(D-酒石酸)、

(L-酒石酸)或

(中-酒石酸)。

在一些實施方式中，式(Ib)之化合物是選自由：丁二酸、D-酒石酸以及L-酒石酸所組成之群組。在一些實施方式中，式(Ib)之化合物係選自由丁二酸；D-酒石酸、L-酒石酸以及中-酒石酸所組成之群組，且[A]及[B]之間的比例為5：1至1：1。在一些實施方式中，式(Ib)之化合物為：

，[A]及[B]之比例是4：1。在一些實施方式，式(Ib)之化合物是

，且[A]及[B]之比例為2：1。在一些實施方式中，式(Ib)之化合物是

，且[A]及[B]之比例為1：1。

在一些實施方式中，式(Ia)之化合物是式(Ic)之化合物：

，其中A及B個別是-OH或-H。在某些實施方式中，A及B的至少一為-OH。在某些實施方式中，A及B均為-OH。

在一些實施方式中，式(Ic)之化合物係選自由

(反丁烯二酸)或

(順丁烯二酸)。在一些實施方式中，式(Ic)之化合物是反丁烯二酸。在一些實施方式中，式(Ic)之化合物是順丁烯二酸。在一些實施方式中，式(Ic)之化合物是

，且本文所述之[A]及[B]之比例為1：1。

以下詳細說明本揭示內容特定官能基團以及化學用語之定義。根據化學教課書Handbook of Chemistry and Physics , CAS version,  75^th Ed.內頁的元素週期表(Periodic Table of the Elements)界定化學元素，並用該描述來一般性定義特定官能基團。此外，在參考文獻：Thomas Sorrell,Organic Chemistry , University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry , 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis , 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987裡也有對有機化學通用原則以及特定官能部分與反應的一般性描述。本揭示內容非旨在以任何方式限制本說明書描述的取代基示例列表。

本揭示內容的化合物可包含一或多種不對稱中心，因而可以各種異構形式存在，例如鏡像異構物(enantiomer)及/或非鏡像異構物(diastereomer)。舉例來說，本揭示內容的化合物可以是獨立的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物(geometric isomer)、或可以是立體異構物(stereoisomer)的混合形式(包含外消旋混合物及富含一或多種立體異構物的混合物)。可藉由本領域具有通常知識者已知的方法(包含手性高壓液相色層分析法(chiral high pressure liquid chromatography，HPLC)以及手性鹽類的成形與結晶)從混合物中分離異構物；或藉由不對稱合成物來製備優選的異構體。舉例來說，請參閱參考文獻：Jacqueset al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilenet al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill, NY, 1962); and Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)的揭示內容。本揭示內容還包含本文所述的化合物，其作為實質上不含其他異構物的個別異構物，或者是作為各種異構物的混合物。

當列出數值範圍，是旨在涵蓋該範圍內每個數值及次範圍。舉例來說，「C_1–6 」是指涵蓋C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C_1–6 、C_1–5 、C_1–4 、C_1–3 、C_1–2 、C_2–6 、C_2–5 、C_2–4 、C_2–3 、C_3–6 、C_3–5 、C_3–4 、C_4–6 、C_4–5 及C_5–6 。

「烷基」(alkyl)一詞是指一具有1到10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(「C_1–10 烷基」(C_1–10 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到9個碳原子(「C_1–9 烷基」(C_1–9 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到8個碳原子(「C_1–8 烷基」(C_1–8 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到7個碳原子(「C_1–7 烷基」(C_1–7 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到6個碳原子(「C_1–6 烷基」(C_1–6 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到5個碳原子(「C_1–5 烷基」(C_1–5 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到4個碳原子(「C_1–4 烷基」(C_1–4 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到3個碳原子(「C_1–3 烷基」(C_1–3 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到2個碳原子(「C_1–2 烷基」(C_1–2 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1個碳原子(「C₁ 烷基」(C₁ alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有2到6個碳原子(「C_2–6 炔基(C_2–6 alkyl))。例示性之C_1–6 烷基團包含甲烷基(C₁ )、乙烷基(C₂ )、丙烷基(C₃ )(例如正丙基、異丙基)、丁烷基(C₄ )(例如正丁基、三級丁基、二級丁基、異丁基)、戊烷基(C₅ )(例如正戊基、3-戊基、戊基(amyl)、新戊基、3-甲基-2-丁基、三級戊基)以及己烷基(C₆ )(例如正己基)。其他例示性的烷基團包含正庚基(C₇ )及正辛基(C₈ )等。除非另有指明，否則烷基團的各例子個別是未經取代的(一「無取代基的烷基」(unsubstituted alkyl))或經一或多個取代基(例如鹵素，也就是F)取代的(一「有取代基的烷基」(substituted alkyl))。在某些實施方式中，烷基團是無取代基的C_1–10 烷基(例如無取代基的C_1-6 烷基，例如-CH₃ )。在某些實施方式中，烷基團是有取代基的C_1–10 烷基(像是有取代基的C_1-6 烷基，例如 –CF₃ )。

「烯基」(alkenyl)是指一種具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵、沒有三鍵的直鏈自由基或具有支鏈的烴基(「C_2-20 烯基」(C_2–20 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至10個碳原子(「C_2-10 烯基」(C_2–10 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至9個碳原子(「C_2-9 烯基」(C_2–9 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至8個碳原子(「C_2-8 烯基」(C_2–8 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至7個碳原子(「C_2-7 烯基」(C_2–7 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至6個碳原子(「C_2-6 烯基」(C_2–6 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至5個碳原子(「C_2-5 烯基」(C_2–5 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至4個碳原子(「C_2-4 烯基」(C_2–4 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至3個碳原子(「C_2-3 烯基」(C_2–3 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2個碳原子(「C₂ 烯基」(C₂ alkenyl))。一或多個碳-碳雙鍵可以在內部(如2–丁烯基)或在終端(如1-丁烯基)。C_2-4 烯基團的實例包括乙烯基(C₂ )、1-丙烯基(C₃ )、2-丙烯基(C₃ )、1-丁烯基(C₄ )、2-丁烯基(C₄ )及丁二烯基(C₄ )等。C_2-6 烯基團的例子包括上述的C_2-4 烯基團以及戊烯基(C₅ )、戊二烯基(C₅ )及己烯基(C₆ )等。其它烯基實例包括庚烯基(C₇ )、辛烯基(C₈ )及辛三烯基(C₈ )等。除非另有所指，否則每個實例中烯基團個別含有非必要的取代基，意即，無取代基的(某「無取代基的烯基」(unsubstituted alkenyl))或具有一或多個取代基(某「有取代基的烯基」(substituted alkenyl))。在某些實施方式中，所述烯基是無取代基的C_2-10 烯基。在某些實施方式中，所述烯基是有取代基的C_2-10 烯基。在一烯基基團中，對於非特定的立體化學的C=C雙鍵(例如： –CH=CHCH₃ 或)可以是一(E)-或(Z)-雙鍵。

「炔基」(alkynyl) 是指一具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳三鍵、和非必要的一或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(「C_2-20 炔基」(C_2–20 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至10個碳原子(「C_2-10 炔基」(C_2–10 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至9個碳原子(「C_2-9 炔基」(C_2–9 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至8個碳原子(「C_2-8 炔基」(C_2–8 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至7個碳原子(「C_2-7 炔基」(C_2–7 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至6個碳原子(「C_2-6 炔基」(C_2–6 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至5個碳原子(「C_2-5 炔基」(C_2–5 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至4個碳原子(「C_2-4 炔基」(C_2–4 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至3個碳原子(「C_2-3 炔基」(C_2–3 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2個碳原子(「C₂ 炔基」(C₂ alkynyl))。一或多個碳-碳三鍵可以位在內部(如2-丁炔基)或終端(如1-丁炔基)。C_2-4 炔基團的實例包含，但不限於，乙炔基(C₂ )、1-丙炔基(C₃ )，2-丙炔基(C₃ )、1-丁炔基(C₄ )及2-丁炔基(C₄ )等。C_2-6 烯基的例子包括上述的C_2-4 炔基團以及戊炔基(C₅ )及己炔基(C₆ )等。其它炔基實例包括庚炔基(C₇ )及辛炔基(C₈ )等。除非另有所指，否則每個實例中炔基團可非必要地被分別取代，意即，無取代基(某「無取代基的炔基」(unsubstituted alkynyl))或一個或多個取代基(某「有取代基的炔基」(substituted alkynyl))。在某些實施例中，炔基團是無取代基的C_2-10 炔基。在某些實施例中，炔基團是有取代基的C_2-10 炔基。

更可以字尾「–ene」來表示以二價橋接基團的烷基、烯基及炔基團，例如：亞烷基(alkylene)、亞烯基(alkenylene)及炔烯基(alkynylene)。

「有取代基的」一詞擬包括有機化合物上所有可允許被取代的取代物，本揭示內容所述之任何取代基在取代後形成一種穩定的化合物。本發明涵蓋為達成穩定化合物之所述任何和全部的組合。為達本發明的目的，本揭示內容所述的雜原子(如氮原子)上，在滿足該雜原子的化合價數且能形成穩定基團的前題下，可以含有氫的取代位及/或任何一適合的取代基。在某些實施例中，該取代基是一碳原子上的取代基。在某些實施例中，該取代基是一氮原子上的取代基。在某些實施例中，取代基是一氧原子上的取代基。在某些實施例中，取代基是一硫原子上的取代基。

本揭示內容的環絲胺酸化合物固體製劑可以是顆粒形式，舉例來說，具有從約0.05-500 微米(例如，約0.05-300 微米、約0.05至 200 微米、約0.05至100 微米、約0.05至50 微米、約0.05至20 微米、約0.05至10 微米、約0.05至5 微米、約0.05至2 微米、約0.05至1 微米、約5至200 微米、約100至300 微米或約100至250 微米)之D₉₀ 值的顆粒形式。D-值(D₁₀ 、D₅₀ 或D₉₀ )是通常用於反應總體中的粒徑(直徑)分布。D₉₀ 值是指在總體中直徑落在上述範圍內之粒子 ≥ 90%。

本揭示內容所述之固體劑型之內核中藥學上可接受之載體或賦形劑可包含一填充劑、一黏合劑、一崩散劑、一潤滑劑或其組合。例示性填充劑包含但不限於：乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣或其混合物。微晶纖維素可作為穩定劑及防潮劑，其可取代纖維素的衍生物、澱粉、無水磷酸氫二鈣(calcium phosphate dibasic anhydrous)及其混合物。

例示性黏合劑包含但不限於：預膠化玉米澱粉、聚乙烯氫吡咯酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素(MCC)、羥丙基纖維素、藻酸鹽、明膠、阿拉伯膠或其混合物。

例示性潤滑劑包含但不限於：硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽、膠體二氧化矽、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物。例示性崩散劑包含但不限於、洋菜、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、特定矽酸鹽、澱粉羥乙酸鈉(SSG)、交聯羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、碳酸鈉或其混合物。

舉例來說，藥學上可接受之賦形劑或載體也包含一或多個以下物質：潤濕劑(例如：月桂基硫酸鈉、鯨蠟醇及乙二醇硬脂酸酯)；溶液阻滯劑(例如：石蠟)；吸收促進劑(例如：季銨化合物)；以及吸收劑(例如：高嶺土及膨土)。非必要性或額外地，固體製劑也可包含檸檬酸鈉及/或磷酸二鈣。在一些實例中，固體製劑可包含惰性稀釋劑、分散劑及/或製粒劑、界面活性劑及/或乳化劑、防腐劑、緩衝劑及/或pH調整劑、緩釋劑、抗沉澱劑、油類或其組合物。本發明組合物亦可包含可可脂(cocoa butter)及栓劑蠟(suppository wax)等賦形劑、著色劑、包衣、甜味劑、調味劑及香味劑。

在一些實施方式中，本揭露內容之固體劑型的環絲胺酸可以是固體腸溶製劑(例如：錠劑或膠囊形式)，其包含腸溶層(如本文所述之外層)，其可由一或多種腸溶材料所組成。在某些實例中，固體劑型可包含約10至500毫克(例如：約30至400毫克、約30至300毫克、約30至200毫克、約30至150毫克、約 50至150 毫克、約50毫克至125毫克或約75至100毫克)的腸溶材料。腸溶層或腸溶包衣通常是指塗佈在口服藥物上的聚合物系屏障，可防止藥物在腸胃環境中溶解或崩解。

可用於製作本揭示內容之固體劑型的例示性腸溶材料包含聚甲基丙烯酸鹽系包衣材料、苯二甲酸鹽系包衣材料、纖維素酯系包衣材料、蟲膠、藻酸鈉或其混合物。

在一些實施方式中，聚甲基丙烯酸鹽系包衣材料可以是莫耳比例為1：1之聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(即：Eudragit L 100-55、Eudragit L 30 D-55、Eastacryl 30 D系列、Kollicoat MAE 30 DP、Kollicoat MAE 100 P、Acryl-EZE 93 系列及Acryl-EZE MP系列)、莫耳比例1：1之聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(即：Eudragit L 100、Eudragit L 12,5、Eudragit L 12,5 P及Opadry 94系列)、莫耳比例1：2之聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(即：Eudragit S 100、Eudragit S 12,5、Eudragit S 12,5 P及Opadry 95系列)以及莫耳比是7：3：1的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)(即，Eudragit FS 30 D)。

在一些實施方式中，苯二甲酸鹽系包衣材料可以是酞酸乙酸聚乙烯(即，Opadry 91系列與Sureteric系列)、羥丙基苯二甲酸甲基纖維素(即，HPmcp-HP Grades 系列)、磷苯二甲酸二乙酯以及乙酸纖維素苯二甲酸酯(cellulose acetate phthalate)(即：Eastman™ C-A-P)。

在某些實施方式中，纖維素酯系的包衣材料可以是乙酸纖維素苯三甲酯、乙酸纖維琥珀酸酯以及羥丙基乙酸甲基纖維素琥珀酸酯(即：AQOAT AS系列與ENTERACT^TM HPMCAS)。

在一些實施例中，固體劑型的腸溶材料可包含重量百分比90.5%至 98.49%的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)，莫耳比例為1：1、重量百分比0.5%至2%的月桂基硫酸鈉、重量百分比0.01%至2.5%的檸檬酸三乙酯、重量百分比0.5%至2.5%的膠體二氧化矽以及重量百分比0.5%至2.5%的滑石。在某些實施方式中，莫耳比例為1：1之聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)的量可以是(重量百分比)91%至98%、92%至97.5%、93% 至97%、94%至96.5%、95%至96%或95%至95.5%。

在一些實施方式中，本文所述之固體劑型可更包含一隔離層，其可位於內核與外層或腸溶層之間。隔離層可包含諸如羥丙基甲基纖維素系的包衣材料。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素的平均分子量約為50,000道耳頓至125,000道耳頓。其他市售的隔離層材料也可用於本揭示內容的固體劑型。在一實施例中，固體劑型可包含約10-100毫克，舉例來說是約 15-95 毫克、約 15- 80 毫克、約 20-60毫克、約 20-50 毫克、約25-40毫克或約25-30毫克的隔離層。在一實施例中，隔離層可包含重量百分比為95.5%至99.49%的羥丙基甲基纖維素、0.5%至2.5%的滑石以及0.01%至2%的三乙醯甘油。在一些實施方式中，隔離層所包含的羥丙基甲基纖維素的量是佔重量百分比96%至99%或97%至98%。

在特定實施方式中，本揭示內容之固體劑型可包含約10至 1500 毫克、約50至1000毫克、約100至800毫克、250至600 毫克、300至550毫克、350至500毫克或400至450毫克之環絲胺酸化合物(例如：本文揭露內容的D-環絲胺酸或其藥學上可接受的鹽類)。環絲胺酸化合物可與藥學上可接受的賦形劑混合，其中所述賦形劑含有約50至500毫克的填充劑(例如：MCC pH 102)、約10至100毫克的黏合劑(例如：HPC)、約10至200毫克的崩散劑(例如：交聯羧甲基纖維素)以及約5至100毫克的潤滑劑(例如：硬脂酸鎂)。

本文所述之固體劑型可更包含一或多種本文所述的腸溶材料，其量為約50至150毫克、約50至100毫克、約55至95毫克、約60至90毫克、約65至85毫克、約70至80毫克或約70至75毫克。腸溶材料可包含重量百分比為90.5%至98.49%的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(莫耳比例為1：1)、0.5%至2%的月桂基硫酸鈉、0.01%至2.5%的檸檬酸三乙酯、0.5%至2.5%的膠體二氧化矽以及0.5%至2.5%的滑石。

非必要地，固體劑型可更包含約10至50毫克的隔離層，舉例來說，約15至45毫克、約20至35毫克、約25至30毫克或約35至40毫克的隔離層。隔離層包含重量百分比為95.5%至99.49%的羥丙基甲基纖維素、0.5%至2.5%之滑石及0.01%至2%的三乙醯甘油。

在一些實施方式中，本揭示內容的固體製劑是劑量形式(也稱為單位劑量)，是指準備透過合適途徑遞送給有需求治療之個體的組合物。劑量形式通常包含特定構型(例如：錠劑、膠囊、經皮貼劑、顆粒、粉末、藥袋等)的活性成分與非活性成分(賦形劑)的混合物，並分配成特定劑量。一「單位劑量」(unit dose)是指包含預定計量之活性成分的藥學組合物的個別量(discrete amount)。活性成分的劑量通常等於投予至個體的活性成分之劑量，及/或此一劑量使用上方便的等分量，像是此一劑量的二分之一或三分之一。

本揭示內容的固體劑型可適於口服給藥且可以是形成一膠囊或 一錠劑。所有市售膠囊可用於製備固體劑型，包括硬式和軟式的明膠膠囊、HPMC膠囊等等。例示性用來製作膠囊的材料(包含市售材料)包含但不限於，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、明膠、對羥苯甲酸甲酯(即：甲基-4-羥基苯甲酸酯)、對羥基苯甲酸丙酯(即：丙基-4-羥基苯甲酸酯)、硫酸月桂酸鈉、食用藍色一號(Brilliant Blue FCF)、食用紅色六號(new coccin)、二氧化鈦、晚霞黃(Sunset Yellow FCF)、 食用黃色四號(tartrazine)、水或其組合。

在一些實施方式中，本揭示內容之固體劑型是腸溶錠劑劑型。所述腸溶錠劑可包含環絲胺酸(例如：D-環絲胺酸)、MCC pH102、交聯羧甲基纖維素鈉以及硬脂酸鎂。非必要地，腸溶錠劑可更包含HPC。在一些實施例中，本文所述的腸溶錠劑實質上不含甘露醇。在一些實施方式中，腸溶錠劑有具有佔該腸溶錠劑內核總重之重量百分比為約2.0%至約6.0%或從約2.5%至約5.0%、從約3.0%至約5.0%或從約3.5%至約5.0%的塗層重量的隔離層。在一些實施方式，腸溶錠劑具有佔該腸溶錠劑之內核總重之重量百分比為約10%至約15%、或從約10%至約14%、或從約12%至約15%之塗層重量的腸溶層。

在一些實施方式中，本揭示內容固體劑型是有腸溶包衣的膠囊劑型。舉例來說，本文所述之膠囊固體劑型可包含含有環絲胺酸與一特定賦形劑混合物(例如本文所述的那些賦形劑)的內核以及一腸溶外層。在一些實施方式中，賦形劑混合物包含乳糖。在一些實施方式中，腸溶包衣膠囊及/或腸溶包衣膠囊的內核可實質上不含甘露醇。在一些實施方式中，腸溶包衣膠囊的內核包含含有乳糖的填充劑以及/或是包含實質上不含甘露醇的填充劑。在一些實施方式中，腸溶包衣膠囊包含佔該腸溶包衣膠囊總重之重量百分比為約20%至約40%、或從約25%至約35%、或從約27%至約33%的量之乳糖。

本文所述之膠囊製劑可包含在該膠囊表面上的腸溶包衣。市售可得的腸溶包衣可用於本文所述之膠囊製劑的膠囊表面。在一些實施例中，腸溶胞衣可以由甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物所構成，例如Kollicoat^® MAE 30 DP (BASF)。在某些實施例中，甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯於共聚物中的莫耳比率是1：1，且固體含量以重量計為30%。在一些實施例中，腸溶包衣可包含與本文所述之腸溶材料相同的材料。為了包衣目的，腸溶包衣的材料可溶於有機溶劑中，例如溶於丙二醇。

在一些實施例中，用於本揭示內容之膠囊製劑的環絲胺酸化合物可以是奈米晶體形式。所述環絲胺酸的奈米晶體形式具有從約0.05微米至約500 微米的D₉₀ 值。

在一些實施方式中，本文所述的固體劑型可以是適於局部給藥的劑型，例如說像是經皮貼劑製劑。由於D-環絲胺酸是一個親水性的藥物，而皮膚具有疏水性性質及緻密結構，要經皮遞送D-環絲胺酸藥物有一定難度。令人意外地是本揭示內容的經皮遞送系統已經證明可以有效地經皮遞送D-環絲胺酸。具體來說，如下述實施例7，本揭示內容的經皮貼劑製劑(其包含奈米晶體D-環絲胺酸)，展現了優異的皮膚穿透及藥物動力學特性。

在本揭示內容經皮製劑中，包含本文所述之環絲胺酸化合物的內核可以如本文揭示的那樣散佈在外層上，所述外層可以是不透性支持物，以產生貼劑。在固體劑型是經皮貼劑的情況下，固體劑型的外層是透皮貼劑的底層(backing layer)。底層可貼附至內核，舉例來說，內核可以散佈於底層上。至少一實施例的底層可包含聚乙烯、聚胺甲酸酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚對酞酸乙二酯(polyethylene terephthalate)或其混合物。

在某些實施例中，經皮貼劑所使用的不透性支持物是基質系統的支持物(例如：基質-分散系統及藥物黏附劑)、儲庫型貼劑系統或微儲庫型系統。在這樣的實施例中，不透性支持物可包含在藥物儲庫中的內核，所述內核具有塗佈該內核的底層。在一些實施方式中，內核是液體或膠體。在一些實施方式中，經皮貼劑可更包含一保護性揭膜(peel)條(strip)及/或一控制膜(control membrane)。

經皮貼劑的含環絲胺酸內核可包含載體、一分散劑、一抗沉澱劑、一增強劑、一緩釋劑、一pH調整劑或其混合物。

用於本揭示內容之經皮貼劑的載體可有助於產品屬性，像是穩定性、生物藥物特性、外觀和患者相容性，以及易於製造該些產品。實施例包含但不限於：丙烯甘油、二丙烯甘醇、 己二烯甘油、四甘醇單甲醚、丙烯酸及甲基丙烯酸的共聚物或其酯類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯氫吡咯酮、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素、聚合松脂、交聯聚丙烯酸聚合物、丙烯酸酯共聚物、聚異丁烯、黃原膠、矽膠及其組合。在一些例子中，經皮製劑可包含約0.1-1克的載體，例如約0.1至0.8克、約0.2至0.6克或約0.2至0.5克。

例示性分散劑包含但不限於：月桂醯肌胺酸鈉、聚乙二醇、十二基硫酸鈉、溴化十六烷基三甲基銨及其任意組合。在一些實例中，經皮製劑可含有從約0.1至2克的分散劑，例如約0.3至1.5克、約0.5至1.0克或約0.4至0.8克。

例示性抗沉澱劑包含但不限於，玉米油、桉油、薄荷油、苯甲酸苄酯、芝麻油以及其任意組合。在某些實例中，經皮製劑可包含約0.1至1克的抗沉澱劑，例如約0.1至0.8克、約0.1至0.5克或約0.2至0.6克。

本文使用的增強劑可以是促進經皮貼劑活性成分(例如環絲胺酸)之生體可用率，舉例來說，能夠修飾活性成分穿透皮膚的穿透性，藉以顯著影響經皮製劑的體內性能。在某些實施例中，本文使用的增強劑可在治療功效所必需的數小時或甚至數天的時間內持續不斷地釋放活性物質。例示性增強劑包含但不限於：萜類、脂肪酸、酯類、精油、吡咯酮、甘露醇、2-吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮與維生素E，以及其任意組合。在一些實施方式中，經皮製劑可包含從約0.1-1000毫克、約 0.1-1毫克、約1-10毫克、約10-100毫克或約100-1000毫克之增強劑。

緩釋劑可以是PVP、EC、HPMC、聚丙烯酸酯以及其任意組合。在一些實施方式中，經皮製劑可包含從約1至100毫克、約5至50毫克、約5至20毫克或約5至10毫克的緩釋劑。

本文所述pH調整劑可以是一藥學上可接受的鹼。實施例包含氫氧化鈉、醋酸鈉或重碳酸鈉。在一些實施方式中，經皮製劑可包含從約0.01-10毫升、約0.01-0.1毫升、約0.1-0.3毫升、約0.3-1毫升、約1-3毫升或約3-10毫升的pH調整劑。在一些實施例中，pH調整劑可以從約0.1至10N、約0.1至0.3N、約0.3至1N、約1至3N或約3至10N。

用於經皮貼劑的環絲胺酸化合物可以是奈米晶體形式。在一些實施例中，用於經皮貼劑的環絲胺酸化合物可以是具有從約0.05微米至約500微米的D₉₀ 值之顆粒形式。

在特定的實施例中，本文所述之任意經皮製劑(例如：貼劑)的內核(例如單一劑量形式)可包含約15至30毫克量的環絲胺酸(例如：D-環絲胺酸，其可為奈米晶體形式)、作為載體的約0.2至0.6克的二丙烯甘醇(di-propylene glycol，DPG)、一pH調整劑(例如：1-5-2.0 N之NaOH)、作為分散劑的約0.5至1.0 g量的PEG、作為抗沉澱劑的玉米油(量為約0.15至0.45 g)以及當作緩釋劑的聚維酮(約10 毫克的量)。非必要地，經皮製劑之內核可更包含5毫克量之甘露醇，以作為增強劑使用。

在本揭示內容的任意固體劑型中，依據欲投予治療之病患個體、體型及/或生理狀況，以及投予組成物之路徑的不同，可調整本文組合物中環絲胺酸化合物、藥學上可接受之賦形劑、隔離層以及腸溶層材料及/或任何其他成分的的相對劑量。所述組合物可包含介於0.1%及99.5%(w/w)之間的活性成分。

包含環絲胺酸化合物的組合物，像是本文所述的任何固體劑型可以是藥學組合物、營養組合物、保健食品或保健食品產物或是醫療食品。

在特定實施方式中，本文所述的組合物可以是保健食品或保健食品產品。「保健食品」(health food)或「保健食品產物」(health food product)一詞是指任何可滋補人類及動物的液體與固體/半固體材料，藉以增進基礎行為功能、高活動性、焦慮、憂鬱、自殺意念及/或行為、感覺運動門控(sensorimotor gating)、疼痛閾值(pain threshold)、記憶及/或認知功能(cognitive functioning)、體重，或藉以促進本揭示內容提及任何標的疾病的治療。「營養組合物」(nutraceutical composition)是指包含源自食物來源的成分，可提供食物基本營養價值外的額外健康效益。

保健食品或保健食品產物可以是任何可滋補人類及動物的的液體及固體/半固體材料，藉以增進基礎行為功能、高活動性、焦慮、憂鬱、自殺意念及/或自殺行為、感覺門控、疼痛閾值、記憶及/或認知功能、或用於增進本文任何標的疾病(例如：包括本文揭露的神經精神疾病)之治療。保健食品產物可為食品產物(例如：茶基底的飲料、果汁、軟性飲料、咖啡、奶類、果凍、餅乾、穀物、巧克力、營養棒、草藥萃取物、乳製品(例如冰淇淋和優格))、食品/飲食補充品、或營養製劑。可透過將本文所述任何固體劑型溶於任意合適溶液中來製備所述液體形式保健食品產物。

本文所述之保健食品產物，可包含一或多個可食用載體以及活性成分。可食用載體可賦予本文所述產品一或多種益處。可食用載體的實例包含澱粉、環糊精、麥芽糊精、甲基纖維素、碳甲氧基纖維素、黃原膠以及其水性溶液。其他實施例包含溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑及抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、安定劑、凝膠、結合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染劑等相關材料及其組合，均為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的。在某些實施例中，本揭示內容所述之保健食品產物可更包含神經保護食品，例如魚油、亞麻仁油及/或苯甲酸鹽。

在某些實施例中，保健食品產物是營養組成物，其指包含源自食物來源的成分且提供食物內基本營養價值外的額外健康效益的組成物。本文所述之營養組合物可包含作為活性成分的環絲胺酸化合物及其他本文所述的成分，例如：藥學上可接受之載體或賦形劑、腸溶層及/或隔離層，其可促進健康及/或增進環絲胺酸化合物之穩定性及生物活性。

營養組成物可包含於可食用載體中，舉例來說，膳食補充劑或藥物製劑。膳食補充劑可包含其他營養物質，例如維生素、礦物質或胺基酸。組成物亦可是飲品或食物產品，例如茶、汽水、果汁、牛奶、咖啡、餅乾、穀物、巧克力及營養棒。若有需要，可於組成物中加入諸如山梨醇(sorbitol)、麥芽糖醇(maltitol)、氫化葡萄糖漿(hydrogenated glucose syrup)、氫化澱粉水解物(hydrogenated starch hydrolysate)、高果糖玉米糖漿(high fructose corn syrup)、蔗糖(cane sugar)、甜菜糖(beet sugar)、果膠(pectin)或蔗糖素(sucralose)等甜味劑。

亦可將營養組成物製備為粉末、糊劑、膠凍、膠囊或錠劑等形式。乳糖及玉米澱粉為製備膠囊時常見的稀釋劑，亦為製備錠劑時常見的載體。通常會添加潤滑劑，像是硬脂酸鎂來形成錠劑。

可依適當的投予路徑(舉例來說，口服給藥)來配製保健食品產物。

在特定實施方式中，組合物(例如：本文所述之製劑)是一醫療食品。醫療食品是一種配製為可經腸內消耗或給藥的食物產品。該種食物產品通常可在醫護人員監控下針對標的疾病(例如本揭示內容所述之疾病)進行特定的飲食管理時使用。在某些情況下，該醫療食品組合物是針對極需治療之病患(例如罹患疾病之人類病患，或需要產品作為主要活性劑、藉由特定飲食管理來減緩疾病或病狀之人類個體)所特別配製及處理(相對於天然狀態下使用的天然食物)的組合物。在某些實施例中，本揭示內容所述之醫療食品組成物不是醫護人員簡單推薦、作為管理症狀或減少罹患疾病或病症之整體飲食一部分的組合物。

在一些實施方式中，本文所述之醫療食品組合物可包含至少一成分，其可以是天然或合成(非天然)的成分，可賦予組合物之環絲胺酸化合物一或多種效益，例如穩定度、生物利用性及/或生物活性。可利用本揭示內容所述的載體、腸溶材料及/或隔離層來製備所述醫療食品組合物。在某些實施方式中，醫療食品組合物更包含一或多種額外添加的成分，其係選自包含有，但不限於，天然香料、人造香料、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、牛奶、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠及/或甜味劑所組成的群組。可將醫療食品組合物置於適當的容器中，其可更包含至少一種額外的治療劑(例如本揭示內容所述之治療劑)。

像是本文所述的固體劑型的任何組合物可含有一有效量之環絲胺酸化合物。本揭示內容環絲胺酸化合物之一「有效量」(effective amount)是指足以引出預期生物反應(例如治療病狀)的量。本發明所屬技術領域具有通常知識者當可想見，本揭示內容環絲胺酸的有效量可依據特定因素而有所調整，例如特定的生理終點、環絲胺酸化合物的藥物動力學、欲治療的病狀、投予模式，以及個體的年齡及健康狀況。在特定實施方式中，一有效量是指一治療有效量。在某些實施方式中，一有效量是指一預防有效量。

如固體劑型的組合物可適用於人類。這樣的組合物也適用於動物。本領域具有通常知識者可修改適用於人類的藥學組成物，藉以將組成物投予至不同動物體內；具有通常知識之獸醫藥理學家可以慣常實驗設計及/或進行該些修改。

可以任何已知藥學方法來配製本發明藥學組合物。一般來說，該些配製方法包含將環絲胺酸化合物，例如D-環絲胺酸或本文所述藥學上可接受的鹽類(亦即：「活性成分)」與 一或多種載體或賦形劑(例如隔離層及/或腸溶層材料)，以及/或是一或多種其他輔助成分結合，若必要及/或需要，則將產品塑造及/或包裝為單一劑量或多劑量單位。

本文所述之組合物可以配製成劑量單位形式，以方便給藥及使劑量均勻。然而，當可想見，醫護人員可在合理的醫學判斷範圍內，決定本揭示內容所述之組合物的總每日用量。對特定個體或生物的特定治療有效量將依不同因素而有所調整，包含欲治療的疾病；疾病的嚴重程度；所使用特定活性成分的活性；使用的組成物；個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食習慣；給藥時間、給藥路徑及活性成分的排出速度；治療的持續時間；與活性成分合併或共同使用的藥物；以及醫藥領域習知的其他因素。

當為膠囊時，活性成分可以是封裝在膠囊殼中。舉例來說，本文所述之活性成分不與任何賦形劑或載體混合。在其他例子中，活性成分與本文所述的合適賦形劑或載體混合。本文所述的任何外層諸如腸溶層可以塗佈在膠囊殼的表面上。

相似類型的固體組合物(例如本文所述的內核)可作為軟式及硬式填充明膠膠囊中的填充物，其係利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物質作為賦形劑。可以隔離層包衣、腸溶包衣、控制釋放包衣及製藥領域習知之其他包衣等包衣及殼層來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型。可非必要性地包含遮光劑，且可非必要性地以延緩釋放的方式，僅於，或較佳於，消化道的某些部分釋放活性成分。包覆組成物的實施例可包含聚合物質及蠟。在相似類型的固體組合物可作為軟式及硬式填充明膠膠囊中的填充物，其係利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物質作為賦形劑。

在一些實施方式中，本文的固體劑型是經皮藥物遞送系統。在一些實施方式中，經皮藥物遞送系統是一貼劑。在一些實施方式中，經皮藥物遞送系統包含在一藥物儲庫內的內核以及一底層。在一些實施方式中，經皮藥物遞送系統更包含一保護性揭膜條及/或一控制膜。在一些實施方式中，內核是液體或膠體。

活性成分可與一或多種上述賦形劑共同配製於微包覆劑型中。固體劑型可將活性成分與至少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉等惰性稀釋劑混合。如一般製劑，該種劑型可包含惰性稀釋劑以外的其他物質，例如壓錠潤滑劑及諸如硬脂酸鎂及微晶質纖維素等其他壓錠輔助物質。當為膠囊、錠劑及丸劑時，劑型可包含緩衝劑。可非必要性地包含遮光劑，且可非必要性地以延緩釋放的方式，僅於，或較佳於，消化道的某些部分釋放活性成分。包覆劑的實例包含但不限於，聚合物質及蠟。

套組

本揭示內容也包含套組(例如：藥品包裝)，其可包含一藥學組合物(像是本揭示內容的固體劑型)以及一用以放置該藥學組合物的容器(例如：小瓶、安瓶、瓶罐、注射器及/或分配器包裝，或是其他適當的容器)。所述套組可用以對一有需求之個體治療一神經精神疾病或結核病 及/或降低一神經精神疾病或結核病之風險。

在某些實施方式中，本發明所述之套組更包含使用操作說明，以告知使用者如何使用套組中的組合物。本發明套組亦可包含美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)等監管機構需要的資訊。.  在某些實施方式中，套組中的資訊為處方資訊。在某些實施方式中，套組及操作使用說明可用以治療神經精神疾病或結核病及/或減少罹患神經精神疾病或結核病的風險。

本發明套組可包含一或多種本揭示內容所述之其他種藥劑，其係作為獨立的組合物。

治療方法

任何包含環絲胺酸化合物之組合物(例如固體劑型)可在人類個體中，特別是具有神經精神疾病或具罹病風險的人類個體，幫助該些具有改善基礎行為功能、過動、焦慮、憂鬱、自殺意念及/或行為、感覺門控、疼痛閾值、記憶及/或認知功能之病患實現短期或長期的健康目標。

據此，本揭示內容提供的方法是用以治療一有需求之個體之神經精神疾病(例如：中樞神經系統疾病)或細菌感染疾病(例如：結核病)，透過對該個體投予一有效量之本揭示內容的組合物(例如：固體劑型)。組合物的有效量可以是治療有效量或是預防有效量。

本揭示內容組合物的一「治療有效量」(therapeutically effective amount)是指在治療一病狀時，或是延緩或減少與該病狀相關之一或多種病徵時，足以產生治療效益的劑量。組合物的治療有效量是指治療藥劑的劑量，其不論是單獨投予或與其他治療合併投予，皆能對該病狀產生治療效益。「治療有效量」一詞可包含能夠改善整體治療、減少或避免該病狀之病徵、徵兆或病因，及/或提高另一種治療藥劑之治療功效的劑量。在一些實施例中，組合物之環絲胺酸化合物的量可在患有神經精神疾病之個體中有效地調節N-甲基-D-天冬胺酸受體的量。

本揭示內容組合物的一「預防有效量」(prophylactically effective amount)是指一足以預防一病狀、一或多種與該病狀相關之病徵或預防其復發的劑量。組合物的預防有效量是指治療藥劑的劑量，其不論是單獨投予或與其他治療合併投予，皆能對預防該病狀產生預防效益。「預防有效量」一詞可包含能夠改善整體預防或提高另一種預防藥劑之預防功效的劑量。

「神經精神疾病」(neuropsychiatric disorder)一詞包含神經疾病(neurological diseases)或精神異常( psychiatric disorder)或中樞神經系統疾病(central nervous system disorders))，或是指與精神症狀或因器質性腦疾患(organic brain disorder)造成之病狀相關的疾病。神經精神症狀的主要特徵包括發生各種精神症狀、認知損傷(cognitive impairment)神經症狀或早期腦發育症狀的可能性。

在一些實施方式中，神經精神疾病可以是精神分裂症、精神病疾患、阿茲海默症、額顳葉失智症、血管型失智症、路易氏體失智症、老年失智症、輕度知能障礙、良性健忘、失調症、脊髓與小腦退化、顱內受傷、自閉譜系疾患、自閉症、亞斯伯格症、待分類的廣泛性發展障礙(pervasive developmental disorder-not otherwise specified，PDD-NOS)、脆弱X染色體症候群、注意力缺失/過動症、注意力缺失、強迫症、抽動症、兒童期學習障礙、經前症候群、憂鬱、重度憂鬱症、失樂症、自殺意念及/或行為、躁鬱症、焦慮症、恐慌症、神經性厭食症、恐懼症、廣場恐懼症、幽閉恐懼症、創傷後精神壓力障礙、慢性輕度及不可預期之壓力、飲食障礙症、成癮症、人格障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、妥瑞氏症、夜間遺尿症、非癲癇發作、臉瞼痙攣、杜興氏肌肉失養症、中風、慢性疼痛、包含感覺過敏及痛覺超敏的神經性疼痛、糖尿病多發性神經病變或慢性疼痛症候群。

本揭示內容之組合物可用以治療及/或預防一神經精神疾病或細菌感染，像是結核病。為了執行本揭示內容所述之方法，可透過合適的路徑(例如口服給藥或局部給藥)將一有效量的固體劑型投予給有需求之個體。環絲胺酸化合物，像是本文所述之D-環絲胺酸或是其藥學上可接受的鹽類，可達到有效量之準確劑量會隨著個體的不同而改變，舉例來說，其取決於人種、年紀、以及個體的一般狀況、副作用或疾病的嚴重程度、環絲胺酸化合物的特性、給藥的模式等等。

環絲胺酸化合物之有效量可被包含在單一劑量中(例如單一口服劑量)或多劑量(例如口服多劑量)。在特定實施方式中，當對個體投予多劑量時，任二劑可包含不同或大致相同劑量之本發明環絲胺酸化合物。包含環絲胺酸化合物之組合物可以一日三次至每三個月一次之頻率投予該個體。在特定實施方式中，包含環絲胺酸化合物之組合物可以一日兩次至每個月一次之頻率投予該個體。在特定實施方式中，包含環絲胺酸化合物之組合物可以一日一次至每周一次的頻率投予該個體。

在特定實施方式中，當對一個體投予多劑量時，投予該個體的多劑量之頻率可以是每日三劑、每日兩劑、每日一劑、每隔一天一劑、每三天一劑、每週一劑、每隔週一劑、每個月一劑、每隔一個月一劑或每隔三個月一劑。在特定實施方式中，對個體、組織或細胞投予多劑量的頻率是每天一劑。在特定實施方式中，對個體投予多劑量的頻率是每日兩劑。

在特定實施方式中，固體劑型是經皮藥物遞送系統。在特定實施方式中，經皮藥物遞送系統是一緩釋藥物遞送系統。在某些實施方式中，可將緩釋藥物遞送系統放置並停留在皮膚上4至12小時、12至24小時、1至3日、3至5日或5至7日。

當對一個體投予多劑量時，第一劑與最後一劑之間間隔時間可以是4小時、8小時、12小時、24小時、一日、兩日、四日、一周、兩周、三周、一個月、兩個月、三個月、四個月或六個月。

在特定實施方式中，環絲胺酸化合物(像是D-環絲胺酸或其藥學上可接受的鹽類)之單一劑量可介於1毫克至3毫克之間、介於3毫克至10毫克之間、介於10毫克及30毫克之間、介於30毫克及100毫克之間、介於100毫克及300毫克之間、介於300 毫克至1,000毫克之間或是介於1 g 至 10 g之間，包含各數值本身。在特定實施方式中，環絲胺酸化合物之劑量可介於100 毫克至1500 毫克之間(包含各數值本身)，或介於300 毫克至1000毫克之間(包含各數值本身)。

本揭示內容所述之劑量範圍適用於成人個體。舉例來說，相較於成人的投予劑量，醫護從業人員或本發明所屬領域具有通常知識者可對孩童或青少年投予較少或相同的劑量。

本揭示內容所述之組合物可與一或多種額外添加的藥劑(例如治療活性劑及/或預防活性劑)合併投予，該種藥劑可用以治療神經精神疾病或諸如結核病之細菌感染、以及/或是減少罹患神經精神疾病或諸如結核病之細菌感染之風險。本揭示內容之組合物亦可與其他額外藥劑共同投予，藉以改善其活性(例如用於對有有需求之個體治療神經精神疾病或結核病及/或減少該個體罹患該疾病或結核病之風險的活性(例如潛力及/或功效)、改善生物利用性、改善安全性、減少藥物抗性、減少及/或改變代謝、抑制排出及/或改善個體、生物檢體、組織或細胞中的分佈)。當可想見，採用的治療可對相同疾病達到期望的功效，及/或可產生不同的功效。

本揭示內容之組合物也可與一或多個額外治療藥劑同時投予、或是在一或多個額外治療藥劑之前或之後投予，用以治療該目標疾病。

包含預防活性藥劑的額外的藥劑，可以是任何種類，舉例來說，有機小分子、胜肽、蛋白(例如：抗體、核蛋白、脂蛋白、黏蛋白、醣蛋白)、碳水化合物(例如：單醣、寡醣或多醣)、小分子共軛蛋白(例如抗體藥物共軛體antibody-drug conjugates，ADCs)、類固醇、核酸(例如：DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸，像是反意寡核苷酸)、脂質、荷爾蒙、維生素及細胞。

每種額外藥劑可投予一劑及/或依該藥劑之投藥時間表給予。可以單一劑量合併投予多種額外藥劑及/或合併投予本發明組合物及額外藥劑，也可以不同劑量獨立投予該些額外藥劑。在合併投予治療的療程中，需考量到本發明組合物與額外藥劑之間的相容性，及/或所欲達成的治療及/或預防功效。一般來說，可預期添加藥劑在合併治療所使用的劑量不會超過其單獨使用時的劑量。在某些實施方式中，合併使用的劑量是低於單獨使用時的劑量。

在某些實施方式中，額外治療劑可以是抗憂鬱劑、抗精神病藥、精神興奮劑(psychostimulant)、情緒穩定劑、抗焦慮藥、用於治療注意力缺失過動疾患(ADHD)之藥劑或是用於治療阿茲海默症(AD)之藥劑。

抗精神病藥之實例包含但不限於：丁醯苯(butyrophenone)、氟哌啶醇(haloperidol)、啡噻𠯤(phenothiazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、吡苯噻𠯤(perphenazine)、普氯苯噻肼(prochlorperazine)、硫利達井(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、美索達嗪(mesoridazine)、普馬嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、異丙嗪(promethazine)、硫𠮿口星(thioxanthene)、氯丙硫蒽(chlorprothixene)、氟哌噻噸(flupentixol)、替沃噻噸(thiothixene)、氯哌噻噸(zuclopenthixol)、氯氮平(clozapine)、去氯氮平(norclozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、拉莫三嗪(lamotrigine)、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023、達羅哌丁醇(droperidol)、呱咪清(pimozide)、布他哌嗪(butaperazine)、丙烯奮乃靜(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、舒必利(sulpiride)、阿坎酸(acamprosate)以及丁苯那嗪(tetrabenazine)。

抗憂鬱劑可以是單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環抗鬱劑(TCA)、四環抗憂鬱劑(TeCA)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、正腎上腺素及專一性血清素抗憂鬱劑 (NASSA)、正腎上腺素(去甲腎上腺素)再吸收抑制劑、正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)或是血清素-正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(SNDRIs)。例示性抗憂鬱劑包含，但不限於氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、依地普侖(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、萬拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、杜洛西汀(duloxetine)、米達紗賓(mirtazapine)、米塞林(mianserin)、瑞波西汀(reboxetine)、安非他酮(bupropion)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、地昔帕明(desipramine)、曲米帕明(trimipramine)、安莫散平(amoxapine)、安非他酮、可洛米普明(clomipramine)、地昔帕明、多慮平(doxepin)、異噁唑醯肼(isocarboxazid)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、萘法唑酮(nefazodone)、苯乙肼(phenelzine)、拉莫三嗪(lamatrogine)、鋰、托比拉邁(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、丙戊酸鹽(valproate)、馬普替林(maprotiline)、溴法羅明(brofaromine)、吉哌隆(gepirone)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、異菸肼(isoniazid)以及異丙菸肼(iproniazid)。

在某些實施方式中，額外藥劑是用以治療細菌感染例如結核病及/或減少該細菌感染之風險的藥劑。實例包含但不限於：異菸酸酊(isoniazid)、立汎黴素(rifampin)、乙胺丁醇(ethambutol)、吡𠯤甲醯胺(pyrazinamide)、利福布汀(rifabutin)、利福噴汀(rifapentine)、卡普黴素(capreomycin)、康黴素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、鏈黴素(streptomycin)、 氟喹諾酮類抗生素(fluoroquinolone antibiotics，例如：塞普沙辛(ciprofloxacin)、左旋養氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxzcin)、加替沙星(gatifloxacin))、乙硫醯胺(prothionamide)、對胺水楊酸(para-aminosalicylic acid)、乙硫異菸醯胺(ethionamide)、特利唑酮(terizadone)、氯法齊明(clofazimine)、克拉黴素(clarithromycin)、利奈唑胺(linezolid)、阿莫西林-克拉維酸(amoxicillin-clavulanate)、氨硫脲(thiacetazone)、苯達喹啉(bedaquiline)、德拉曼尼德(delamanid)、炭青黴烯類(carbapenmem)抗生素(例如：亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)及多立培南(doripenem))、卡普黴素(capreomycin)、紫黴素(viomycin)、環黴素(enviomycin)、利福布汀、巨環內酯(macrolides)、硫利達嗪、精胺酸、維生素D及苯達喹啉。

在某些實施方式中，額外的藥學劑係選自由5-羥色胺酸(5-hydroxytryptophan，5-HTP)、艾地苯醌(idebenone)、金剛烷胺(amantadine)、毒扁豆鹼、肉鹼(L-carnitine)或衍生物、 曲美普林(trimethoprim)/磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、維加巴特林(vigabatrin)、卵磷脂(phosphatidylcholine)、乙醯偶氮胺(acetazolamide)、4-胺吡啶、丁螺環酮、Q10、維他命E以及N-乙醯-白胺酸所組成之群組。

無須進一步說明，據信所屬技術領域中具有通常知識者可根據上述描述，最大限度地利用本發明。下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。

實施例

實施例1：市售D-環絲胺酸之穩定性測試

1. D- 環絲胺酸之壓力測試

取500 mg之市售D-環絲胺酸(Macleods Pharma)打開並存放於高濕度(>90% RH或75% RH)之室溫、高溫或光照環境下10日，以進行D-環絲胺酸穩定性壓力測試。試驗結果顯示，相較於對光敏性，D-環絲胺酸對濕度較為敏感，且在40°C及60℃時相對穩定，如表1所示。在某些實驗則設置總雜質，以確認D-環絲胺酸的穩定性。

表1：D-環絲胺酸的穩定性測試

2. 包含 D- 環絲胺酸以及各種賦形劑之組合物的穩定性

由於濕度會影響D-環絲胺酸的穩定性，因此選用數種賦形劑以測試其在壓力條件(75% RH及40°C)下對前述組合物的影響情形。表2則列出前述實驗的結果。相較於乳糖及微晶纖維素pH-102 (MCC pH-102，也稱為Avicel pH-102，一種含水量3-5%的微晶纖維素)(樣品1)或甘露醇及微晶纖維素pH-102 (樣品2)，僅單獨微晶纖維素pH-102(樣品3)在組合物中具有較佳的穩定效果。在穩定性測試之研究中，樣品2及3表現較佳的穩定性。

表：D-環絲胺酸與不同賦形劑混合之穩定性測試

實施例2：製備包含 D-環絲胺酸之腸溶包衣片劑

製備腸溶包衣片劑有三步驟。第一步驟是透過壓片機(S250 smart)製備壓縮的核心片劑。第二步驟是透過包衣機(P MINI LAB)對該核心片劑塗佈一層隔離層材料。最後一步驟是透過包衣機(P MINI LAB)對該隔離層片劑塗佈一腸溶層材料。

1. 壓縮

分別將活性成分(例如：D-任何環絲胺酸化合物)透過60-篩目的篩網進行篩選，賦形劑則透過30-篩目的篩網進行篩選。在一混合機中將經篩過的粉末混合5分鐘，以形成混合物1。將混合物1與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合約5分鐘，接著透過壓片機(S250 smart)將勻混物壓縮成片劑。秤量前述獲得的片劑(稱為核心片劑(core tablet))之重量，並測試其硬度、脆度和崩散時間。待腸溶包衣塗佈程序之後再測試其溶離時間。

2. 塗佈隔離層

2.1. 製備隔離層包衣材料溶液

秤重7493.2克的純水及9894.8克的95%乙醇，並放入容器中以獲得52.47%的乙醇溶液。接著將隔離層包衣材料(Opadry®295K680002，供應商：上海卡樂康包衣技術有限公司) 緩慢加入52.47% 的乙醇溶液中並於室溫下攪拌45分鐘，以獲得具有8%固體含量的隔離包衣溶液。在塗佈程序中必須持續攪拌隔離包衣溶液。

2.2 塗佈隔離層

將P MINI LAB包衣機預熱至設定溫度40°C至60°C，且鍋移速度(pan speed)設為2 rpm。接著將核心片劑放入包衣機中，直到排氣溫度達到約42°C，然後在表3的參數下將隔離包衣溶液噴到核心片劑上。當增加的包衣重量達到3.0±0.5%之目標範圍時，則停止噴塗與加熱步驟。

2.3 冷卻

停止噴塗及加熱步驟之後，將包衣鍋移速度調至5 rpm，接著將進氣流量調節至200-500 m³ /h，以冷卻5分鐘，接著排出塗佈有隔離層的片劑。

3. 塗佈腸溶包衣

3.1 製備腸溶層包衣材料

將腸溶包衣材料(Acryl-EZE^® 93O640017，供應商：上海卡樂康包衣技術有限公司)溶於純水中並於室溫下持續攪拌至少45分鐘，以獲得腸溶包衣溶液。腸溶包衣溶液的最後濃度是重量百分比20%。腸溶包衣溶液必須在塗佈過程中用數位式頂置攪拌器持續攪拌。

3.2 塗佈腸溶包衣

將P MINI LAB包衣機預熱至設定溫度40°C至60°C，且鍋移速度設為2 rpm。接著將塗佈有隔離層的片劑放入包衣機中，直到排氣溫度達到約35°C，然後在表3的參數下將腸溶包衣溶液噴到已塗有隔離層之片劑上。應該嚴密監控包衣過程，以確保鍋溫及噴霧品質令人滿意且沒有觀察到片劑沾黏。當增加的包衣重量達到12.36±0.5%之目標範圍時，則停止噴塗與加熱步驟。

3.3 冷卻

停止噴塗及加熱步驟之後，將包衣鍋移速度調至5 rpm，接著將進氣流量調節至200-500 m³ /h，以冷卻5分鐘，接著排出塗佈有腸溶包衣的片劑。

表3：用以噴塗隔離層包衣及腸溶層包衣的參數

4. 硬度測試

前述獲得的片劑接受一硬度測試，並記錄破壞該測試片劑所需的力(N)。片劑的硬度控制在120至160 N之間。

5. 脆度測試

將十個片劑放置於片劑脆度儀中，且以25±1 rpm之轉速旋轉 100個循環。若有任何的測試片劑損壞則判定該測試失敗。當不再有片劑損壞時，將對該些片劑秤重以計算其重量損失(%)。重量損失(%)應少於1%。

6. 崩散測試

將六個片劑放置於37±2°C的水中。若該些片劑沒有在30分鐘之內崩解/解離即判定該測試失敗。紀錄該些片劑的崩解時間(分鐘)。

7. 溶離測試

可基於美國藥典(USP)中用於緩釋劑型的方法(包含酸階段和緩衝階段)來執行本溶離測試。在酸階段中，將六個片劑放入試管的第一溶離介質(0.1 N之氫氯酸， pH 2.0)中，以進行溶離測試。溶離介質的體積為900 毫升且轉速為100 rpm。由於腸溶包衣會抵擋胃的酸性環境，因此若該些片劑沒有在120分鐘之內溶離，才判定該測試失敗。紀錄該些片劑於酸階段的溶離時間(分鐘)。

在0.1 N之氫氯酸中操作2小時後，倒掉試管中的液體，換上第二溶離介質(磷酸鹽緩衝液，pH 6.8)，並按照緩衝階段的指示立即進行操作。在緩衝階段，第二溶離介質的體積是900毫升，且轉速為100 rpm。若該些片劑沒有在45分鐘時溶解於0.1N之HCl中及/或是溶解量不超過標籤含量(即：D-環絲胺酸)的80%，則判定該測試失敗。紀錄該些片劑於緩衝階段的溶離時間(分鐘)。

實施例3：製備包含D-環絲胺酸的核心片劑

表4呈現數種製劑用以製備核心片劑。微晶纖維素pH-102 (MCC pH-102)、微晶纖維素 pH-112 (MCC pH-112，也稱為Avicel pH-112，一種水分含量低於1.5%的微晶纖維素)、澱粉1500以及預糊化澱粉作為製劑的稀釋劑。相較於製劑1，包含MCC pH-112及澱粉1500的製劑2與包含MCC pH-112及預糊化澱粉的製劑3，有較低的定度及較大的脆度。

表4：核心片劑之製劑及其硬度與脆度結果

此外，表5則呈現用於製備其餘核心片劑的製劑。將這些核心片劑進行第二階段的溶離測試(緩衝階段)以確定該些核心片劑是否都可適當崩解，其中是將該些核心片劑直接加入第二溶離介質(磷酸鹽緩衝液，pH 6.8)中來進行溶離測試。

羥丙基纖維素(HPC)及聚維酮K30是黏合劑，其可改善低硬度與高脆度的缺陷。在製劑4至6，HPC呈現更好增強硬度的能力，且選擇HPC以增加硬度。在製劑7至10，製劑7且10呈現一較短且令人滿意的溶離時間，但包含高量HPC的核心片劑製劑8至9呈現一較長的溶離時間。因此，在溶離測試中認定核心片劑製劑8至9是失敗的。

表5：核心片劑製劑之硬度、脆度和溶離測試之結果

實施例4：製備含有D-環絲胺酸之腸溶片劑製劑

根據實施例2製備腸溶片劑。隔離層與腸溶層保護活性藥物成分免受胃之酸性環境的影響。因此，調查並於表6呈現隔離層材料及腸溶層材料的量。

即使增加其腸溶層的量，製劑11至13也沒有呈現出耐酸性。核心片劑也可對耐酸性扮演重要角色。至於隔離層的含量，在製劑14至17中建議的隔離層之塗層重量為2.5至5.0%。至於腸溶層的含量，如製劑14、15及17所示，腸溶層的10至14%足以抵抗胃的酸性環境。製劑16的腸溶片劑吸收很少的水，且片劑的形狀改變(即，膨化)，這可能是由於其腸溶層包衣重量較小所致。相較之下，製劑14、15、17及18呈現較佳的結果，其包含較優異的抗酸性及於pH 6.8具有優異的溶離率。總結之，隔離層、腸溶層及其組合對成功的耐酸製劑是相當重要。

表6：腸溶片劑之製劑及其溶離測試

實施例5：包含奈米晶體D-環絲胺酸以及市售D-環絲胺酸之腸溶膠囊於動物模型中的藥物動力學(PK)研究

1. 製備奈米晶體D-環絲胺酸

製程 A ：

將100毫克的粗D-環絲胺酸粉末(供應商：Stride Shasun)溶於1 毫升的去離子水中，以製備一飽和的D-環絲胺酸水溶液。將10毫升的飽和D-環絲胺酸溶液緩慢加入20毫升之三級丁醇、或70%的丁酮(methyl ethyl ketone，MEK)溶於乙醇、或90%之MEK溶於乙醇，並同時以40 Hz之音波處理1分鐘磨碎之。通過使用0.2 微米濾膜經抽氣過濾以取得濾液。以10,000 rpm離心濾液10分鐘。對收集物真空乾燥以獲得奈米晶體D-環絲胺酸(平均產率： 40.9%)。製程A處理的奈米晶體D-環絲胺酸用於進行以下實驗及測試。

製程 B ：

用噴霧乾燥器乾燥D-環絲胺酸的飽和水溶液，並以行星式球磨機對已噴霧乾燥的D-環絲胺酸粉末粉碎。磨碎的D-環絲胺酸粉末之直徑小於0.2 微米。

製程 C ：

用噴霧乾燥器將D-環絲胺酸的飽和水溶液乾燥，且將經噴霧乾燥後的D-環絲胺酸，以與製程A的相同步驟製備D-環絲胺酸的第二飽和水溶液。10毫升的D-環絲胺酸的第二飽和水溶液緩慢加入50毫升之70%的丁酮之乙醇溶液中，並且透過螺旋槳攪拌器於150 rpm攪拌10分鐘，D-環絲胺酸會沉澱。以真空過濾收集沉澱的D-環絲胺酸，通過真空乾燥箱在70°C乾燥隔夜。透過行星式球磨機磨碎所獲得的D-環絲胺酸。磨碎的D-環絲胺酸粉末之粒徑小於0.2微米。

2. 製備奈米晶體D-環絲胺酸及市售D-環絲胺酸的膠囊製劑

製備膠囊製劑： (1) 製劑A：內部尺寸為9的奈米晶體D-環絲胺酸腸溶膠囊。5.66克的Kollicoat^® 腸溶包衣材料均勻地塗刷在打開的尺寸9空豬硬明膠膠囊(Empty Porcine Hard Gelatin Capsules，廠商：Torpac)之表面，且接著風乾直到包衣膠囊變硬及乾燥。重複塗佈及乾燥步驟5次，將打開的膠囊完成封好以利後續使用。每個膠囊分別填充大約10毫克的奈米晶體D-環絲胺酸。 (2) 製劑B：內部尺寸為9的市售D-環絲胺酸(直徑為73微米)腸溶膠囊。以前述製備製劑A的方法來製備製劑B，除了將奈米晶體D-環絲胺酸取代成市售D-環絲胺酸(供應商：Strides Shasun)之外。 (3) 大鼠模型的藥物動力學研究： 將八周大的史－ 道二氏(Sprague-Dawley)大鼠分組，每組三隻大鼠。在給予試驗物品之前，讓所有的大鼠禁食隔夜，但提供充足的水。分別透過口服給藥給予這些大鼠單劑量的製劑A及製劑B。在每個實驗中，口服給藥後的不同時間點採集血液樣本。從每隻動物收集的血液體積大於300微升，且對這些血液樣本進行處理以獲得血漿(大於150微升)以進行後續分析。透過LC-MS/MS方法分析血漿樣本以確定D-環絲胺酸的量。獲得血液樣本之後，收集大腦病立即冷凍保存於-70°C，直至使用。 (4) LC-MS/MS 分析： 將每個血漿樣本的2 微升轉移到96孔盤的孔中。將100 微升之0.1 奈克/微升的IS (披喇瑟盪(Piracetam))的乙腈溶液加入每個孔中，以沉澱蛋白。對96孔盤進行渦漩1分鐘並接著以3000 rpm離心5分鐘。以LC-MS/MS分析上清液。 通過LC-MS/MS發展血漿樣本的D-環絲胺酸分析方法。所使用的層析管柱是Atlantis HIPIC Silica A，尺寸：3.0 x 50 mm，3 um。流動相由(A)乙腈/甲酸(100/0.5(v/v))及(B)DI 水/甲酸(100/0.5(v/v))所組成，梯度條件如表7所示。流速為0.6 毫升/分鐘。自動取樣器的溫度維持在25°C，且注射體積保持在3微升。總LC運行時間為5.5分鐘。在三重四極質譜儀上，於正離子模式中進行分析物的電離及偵測。使用選擇MRM模式進行定量，以監測奈米晶體D-環絲胺酸在m/z 103.1→75.0從質子化前驅物→產物的離子躍遷，以及監測披喇瑟盪在m/z 143.2→97.8從質子化前驅物→產物的離子躍遷作為內標準品。表8則呈現藥物動力學(PK)結果。

表7：血漿樣本的LC-MS/MS流動相

透過口服給藥，含有奈米晶體D-環絲胺酸及市售D-環絲胺酸在大鼠體內的腸溶膠囊之藥物動力學參數

# 平均值 (n=3)

當奈米晶體D-環絲胺酸填裝入腸溶膠囊時，C_max 及AUC的主要藥物動力學參數之差異則如表8所示。與包含市售D-環絲胺酸的腸溶膠囊的對應數值相比，含有奈米晶體D-環絲胺酸腸溶膠囊的C_max 及AUC是分別高26%及10%。這些資料表明，奈米晶體D-環絲胺酸於藥物動力學具有較佳的吸收率；舉例來說，相較於市售的D-環絲胺酸，具有較大的表面積。

實施例6：製備包含D-環絲胺酸之腸溶包衣膠囊

從供應商(紹興康可膠囊有限公司)購得腸溶包衣「康可 0^# HPMC膠囊」。首先，將API(環絲胺酸)及所有其他賦形劑通過一40篩目的篩網。接著，分別將API、微晶纖維素、甘露醇或乳糖以及交聯羧甲基纖維素鈉秤重裝進塑膠袋中，手動混合3分鐘以獲得混合物1。第三，秤重硬脂酸鎂並與混合物1合併且手動混合1分鐘以獲得混合物2。最後，將混合物2直接填充到腸溶包衣膠囊中，並進行耐酸性溶離實驗。

據此，製備四種製劑。如表9呈現之，製劑19及20包含D-環絲胺酸及指定賦形劑，而製劑21包含與製劑19相同的賦形劑但不包含D-環絲胺酸。在酸性溶液(0.1N HCl，模擬胃液，2小時)中反應2小時後，膠囊製劑19及20破碎且其膠囊內部的成分被浸濕；然而製劑21保持完整，其膠囊內部的成分則維持乾燥，如第1圖所示。在市售膠囊(供應商：江蘇力凡膠囊有限公司以及大豐膠囊有限公司)也觀察到相似的結果。本實驗呈現因D-環絲胺酸的吸濕性所導致在製造D-環絲胺酸腸溶包衣膠囊的困難性。最後發現製劑22對酸性溶液具穩定性。

表9：腸溶包衣膠囊製劑及其耐酸性結果

實施例7：製備奈米晶體D-環絲胺酸貼劑及其體外經皮遞送

1. 製備貼劑製劑 (1) 貼劑製劑C：第一，將10 毫克之聚維酮加入0.05 毫升的NaOH 溶液中。接著將聚維酮溶液加入0.5毫升的二丙烯甘醇(di-propylene glycol)、0.6毫升之PEG400及0.2 毫升的玉米油中，透過渦漩 及音波處理產生乳化溶液。一邊攪拌一邊將15毫克的奈米晶體D-環絲胺酸加入1.35毫升的乳化溶液中。當奈米晶體D-環絲胺酸完全懸浮在乳化溶液時，可獲得最終製劑，並將該最終製劑添加至Franz擴散槽(diffusion cell)系統之供應室(donor compartment)，用於經皮遞送測試。表11呈現製劑及其測試結果。 (2) 貼劑製劑D：第一，將5毫克之甘露醇及10毫克之聚維酮加入 0.05毫升的NaOH溶液中。此甘露醇/聚維酮溶液則加至0.2 毫升的二丙烯甘醇、0.8毫升之PEG400及0.3毫升之玉米油中，透過渦漩及音波處理以形成乳化溶液。一邊攪拌一邊將30毫克之奈米晶體D-環絲胺酸加入1.35毫升之乳化溶液中。當奈米晶體D-環絲胺酸完全懸浮在乳化溶液時，可獲得最終製劑，並將該最終製劑添加至Franz擴散槽系統之供應室，用於經皮遞送測試。表11呈現製劑及其測試結果。 (3) 貼劑製劑E：第一，將5毫克的甘露醇及10毫克之聚維酮加入0.05毫升的NaOH溶液中。此甘露醇/聚維酮溶液則加至0.2 毫升的二丙烯甘醇、0.8毫升之PEG400及0.3毫升之玉米油中，透過渦漩及音波處理以形成乳化溶液。一邊攪拌一邊將30毫克之奈米晶體D-環絲胺酸加入1.35毫升之乳化溶液中。當奈米晶體D-環絲胺酸完全懸浮在乳化溶液時，可獲得最終製劑，並將該最終製劑添加至Franz擴散槽系統之供應室，用於經皮遞送測試。表11呈現製劑及其測試結果。 (4) 貼劑製劑F：第一，5毫克之甘露醇及10毫克之聚維酮加入0.05 毫升之NaOH溶液中。此甘露醇/聚維酮溶液則加至0.2 毫升的二丙烯甘醇、0.8毫升之PEG400及0.3毫升之玉米油中，透過渦漩及音波處理以形成乳化溶液。一邊攪拌一邊將30毫克之市售D-環絲胺酸產品(供應商：Stride Shasun)加入1.35毫升之乳化溶液中。當該市售D-環絲胺酸產品完全懸浮在乳化溶液時，可獲得最終製劑，並將該最終製劑添加至Franz擴散槽系統之供應室。表11呈現製劑及其測試結果。 (5) 貼劑製劑G：第一，將10毫克之聚維酮加入0.05毫升之NaOH溶液中。接著將聚維酮溶液加入0.5毫升的二丙烯甘醇(di-propylene glycol)、0.6毫升之PEG400及0.2毫升的玉米油中，透過渦漩 及音波處理產生乳化溶液。一邊攪拌一邊將15毫克的市售D-環絲胺酸產物(供應商：Stride Shasun)加至1.35毫升的乳化溶液中。當該市售D-環絲胺酸產品完全懸浮在乳化溶液時，可獲得最終製劑，並將該最終製劑添加至Franz擴散槽系統之供應室。表11呈現製劑及其測試結果。

2. 體外經皮遞送實驗

一具有孔徑為450 nm的START-M^® 膜(供應商：Merck)安裝於Franz擴散槽(供應商：PermeGear，Riegelsville，PA，USA)上。接受室(receptor compartment)含有8毫升的DI水。將1至1.35毫升的上述製劑分別施加到覆蓋住整個供應室，面積超過1 cm² 的膜上。將供應室暴露至環境溫度並以封口膜以預防蒸發，接著施用在膜上的該些製劑會擴散到接受室的DI水中。於32°C以一鐵氟龍塗層的磁棒連續攪拌接受室的溶液(例如釋放介質(release medium))。經6、24、48、72、96、120及144小時之後，從製劑C至G的釋放介質中取出樣品(0.2 毫升)並換上同等體積的DI水以維持其下沉條件(sink condition)。另外一組的樣品(0.2 毫升)則被取出並以甲醇稀釋，後進行LC-MS/MS分析。

3. LC-MS/MS分析

以LC-MS/MS方法分析D-環絲胺酸。用於LC-MS/MS分析的層析管柱是購自Thermo Fisher Scientific的C18管柱。由(A)0.1%之三氟乙酸之乙腈溶液以及(B)0.1%之三氟乙酸之DI水溶液構成，具有如表10所示之梯度條件的流動相。流速為0.5毫升/分鐘。自動取樣器的溫度維持在4°C且注射體積保持在5微升。總LC運行時間為20分鐘。在三重四極質譜儀上，API-2000，於正離子模式中進行分析物的電離與偵測。使用MRM模式完成定量，以監測從質子化前驅物躍遷至產物離子(m/z 103.1至75.0)。

表10：從釋放介質中取出的樣品之LC-MS/MS流動相

4. 體外長期經皮釋放動力學計算

模擬每種製劑的長期經皮釋放動力學，然後透過非線性方程式進行計算。表11顯示每種製劑的最大理想釋放量與T_1/2 (亦即到達釋放至接受室的最大量D-環絲胺酸之一半的時間)，且該每個製劑的釋放動力則顯示於第2圖。

表11：所有製劑的組合物及其在體外經皮研究之結果

*表示奈米晶體D-環絲胺酸^# 是市售D-環絲胺酸 DPG：二丙烯甘醇(di-propylene glycol)

如表11及第2圖所示之內容，與包含市售D-環絲胺酸(供應商：Stride Shasun)的製劑相比，本揭示內容之奈米晶體D-環絲胺酸貼劑製劑在體外經皮遞送系統中顯示出更大的滲透能力。將市售D-環絲胺酸做成貼劑製劑應用於體外經皮遞送實驗時，在6日實驗之後可發現在START-M^® 膜上有明顯的結塊。然而，在含有奈米晶體D-環絲胺酸的製劑中則未發現這樣的現象。因此，本揭示內容之奈米晶體D-環絲胺酸貼劑製劑展現較佳的人類皮膚滲透能力。

此外，皮膚是人體最大的器官，其構成了防止有害微生物和外來異物進入人體的重要屏障。屏障功能是最表層皮膚高度疏水性質和緻密結構的結果，這使得親水性藥物(例如D-環絲胺酸，log p=-1.72)的經皮遞送變得困難。本揭示內容揭示之結果反而呈現出，奈米晶體D-環絲胺酸貼劑製劑C至E，可以穿透非常疏水的START-M^® 膜。這樣結果表明，本揭示內容之奈米晶體D-環絲胺酸貼劑製劑可滲透疏水膜，從而減少人類皮膚的疏水屏障。

總結來說，此實驗例呈現本揭示內容的貼皮製劑適於用在儲庫型貼劑系統或是其他用於D-環絲胺酸經皮遞送的經皮遞送系統。

均等範圍

除非另有所指，否則在本文及申請專利範圍中，諸如「一」(a, an)及「該」(the)等詞彙所述及之單數型式詞均涵蓋其複數形式。除非另有所指，否則當一個、一個以上或所有的群組元件皆包含於、使用於一特定產物或流程或與之相關時，可於本文及申請專利範圍所述之群組中的一或多個元件間使用「或」(or)一詞。本發明包含了當該群組之一特定元件係包含於、使用於特定產物或流程或與之相關的實施方式。本發明包含了當該群組之一個以上或所有的群組元件係包含於、使用於特定產物或流程或與之相關的實施方式。

此外，本發明包含所有變異、組合及排列，其中一或多個請求項所述之限制、元件、字詞及敍述性詞彙皆可引用至另一請求項中。舉例來說，可將任何依附於另一請求項的請求項修飾為包含一或多個依附於相同請求基礎之任何其他請求項所述的限制條件。當以馬庫西群組形式(Markush group format)等方式條列元件時，亦包含各元件的次群組，且可將任何元件由該群組中移除。當可想見，一般來說，當發明或發明態樣是指包含特定元件及/或特徵時，發明的某些實施方式或發明態樣是由該些元件及/或特徵所組成，或是主要是由該些元件及/或特徵所組成。為求簡潔，本揭示內容不再具體闡述該些實施方式。「包含」(comprising, containing) 應當被理解為開放式的詞彙，且允許包含額外的元件或步驟。當給予一數值範圍時，該數值範圍應包含其端點值。此外，除非另有所指，且本發明所屬技術領域具有通常知識者當可理解，在不同實施方式中，以範圍表示之數值可以為該範圍內的任何特定數字或次範圍，至該範圍下限單位的十分之一。

本申請案包含不同的核准專利、公開專利申請案、期刊文獻及其他公開文件，該些文件在此一併納入全文以供參照。若參照文獻及本案說明書有任何衝突矛盾之處，應以本案說明書揭示內容為準。此外，若本發明之特定實施方式落入前案的揭示範圍，可由一或多項請求項中明確排除。基於該些實施方式應視為本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的內容，即使本文未明確闡述，亦可排除該些內容。無論是否與前案的揭示內容相關，本案請求項可基於任何理由排除本發明的特定實施方式。

本發明所屬技術領域中具有通常知識者僅使用常規的實驗，即可了解或查明本揭示內容描述的特定實施例的許多同等方案。本揭示內容的本發明實施例的範圍非受前述實施方式限制，而應由後附申請專利範圍加以界定。本發明所屬技術領域中具有通常知識者應當理解到，在不悖離本發明之精神及如後附申請專利範圍所定義之範圍的情形下，當可對其進行各種更動與修飾。

在本文所使用「約」(about)或「大約」(approximately)之詞是指在所屬技術領域中具有通常知識者確定之特定值的可接受誤差範圍內，其部分取決於測量或測定該值的方法(亦即測量系統的侷限性)。舉例來說，根據本領域的實務，「約」一詞可表示在可接受的標準差內。抑或是，「約」也可指給定值的範圍至多± 20 %、較佳是至多± 10 %、更佳是至多± 5 %，且更佳地是至多± 1 %。抑或是，特別是關於生物系統或製程，特定用詞可表示數值的一個數量級內，較佳是在該數值的兩倍之內。除非另有說明，否則在申請案和申請專利範圍中描述的特定值隱含「約」的意思，且在本文中表示是在特定值的可接受誤差範圍內。

如本文在說明書中和申請專利範圍中使用的詞語「及/或」(and/or)應當理解成意指被連結的元件中的「任一個或兩者均」，亦即，在一些情况下結合存在並且在其它情况下分開存在的元件。透過「及/或」列出的多個元件應當以相同方式來解讀，亦即，被連結的元件中的「一個或多個」。除了藉由「及/或」子句具體界定的元件之外，其它元件無論與具體界定的那些元件相關或無關，均可可選地存在。藉此，作為非限制性實施例，當與諸如「包含、包括(comprising)」之類的開放式語言結合使用時，對「A及/或B」的引用可以在一個實施方式中僅指A(可選地包含除了B之外的元件)；在另一實施方式中是僅指B(可選地包含除了 A之外的元件)；在又一實施方式中是指A和B二者(可選地包括其它元件)等。

如本文在說明書中和申請專利範圍中所使用的「或」應當理解成具有與以上「及/或」的定義相同的含義。舉例來說，當在列表中羅列項目時，「或」或者「及/或」應當解釋為包括性的，亦即，包括至少一個，但是也包括數個元件或元件列表中一個以上的，以及可選地，額外未列出的項目。除非有明顯指示相反的詞語，否則像是「……的僅一個」或「……的其中一個」、 或在申請專利範圍中使用時的「由……組成」，將是指包括數個元件或元件列表中的就那一個元件。一般而言，當前面有諸如「任一個」(either)、「之一」(one of)、「唯一」(only one of)、或「就那一」(exactly one of)之類的排他性詞語時，本文所使用的詞語「或」應當僅被解釋為指示排他性的可替換方案(亦即：「一個或另一個但非二者」)。當在申請專利範圍中使用時，「由……構成」應當具有如其在專利法領域中使用的普通含義。

如本文在說明書中和申請專利範圍中使用的，參考一個或多個元件的列表的詞語「至少一」應當理解成意旨從元件列表中的任何一個或多個元件選擇的至少一個元件， 但是不一定包括在元件列表內具體列出的每一個元件中的至少一個，並且不排除元件列表 中的元件之間的任何組合。該定義還允許可以可選地存在除了詞語「至少一個」所指的元件列表 內具體界定之元件之外的元件，無論該元件與具體界定的那些元件相關還是無關。因此，作為非限制性的實施例，「A和B中的至少一」(或等同「A或B中的至少一」、或等同「A及/或B中的至少一」)在一個實施例中可以是指至少一個，可選地包括多於一個A，且沒有B存在(並且可選地包括除了B之外的元件)；在另一實施例中是指至少一個，可選地包括多於一個B，且沒有A(並且可選地包括除了A之外的元件)；在又一實施例中是指至少一個，可選地包括多於一個 A，以及至少一個，可選地包括多於一個B (並且可選地包括其它元件）等。

無

第1圖是呈現包覆腸溶衣之膠囊的示意圖，所呈現的膠囊是暴露於 0.1N HCl之下2小時之後的型態，其含有D-環絲胺酸(製劑19、20及22)與僅有賦形劑(配方21)。

第2圖是根據本揭示內容的例示性實施方式繪示之貼劑C-G的釋放曲線及釋放動力學之結果。

Claims (21)

1. 一種固體劑型，其包含：(i)一內核，包含一環絲胺酸化合物及一藥學上可接受的賦形劑，其中該藥學上可接受的賦形劑包含一填充劑、一崩散劑、一潤滑劑或一其混合物；(ii)一貼附至該內核的腸溶層；以及(iii)一介於該內核與該腸溶層之間的隔離層，其中，該腸溶層係選自由聚甲基丙烯酸鹽、苯二甲酸鹽、纖維素酯、蟲膠、藻酸鹽以及其混合物所組成之群組；以及該隔離層包含一纖維素聚合物；其中該固體劑型含有200毫克至600毫克的環絲胺酸化合物，該腸溶層佔該固體劑型內核總重量百分比之10-14%，且該隔離層佔該固定劑型內核總重量百分比之2.5-5%；其中該固體劑型不含甘露醇。
2. 如請求項1所述之固體劑型，其中於該內核中：(a)該填充劑係選自由澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸鈣、微晶纖維素及其混合物所組成之群組；(b)該崩散劑係選自由洋菜、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、特定矽酸鹽、澱粉羥乙酸鈉(SSG)、交聯羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、碳酸鈉及其一混合物所組成之群組；以及/或是(c)該潤滑劑係選自由硬脂酸鎂、膠體二氧化矽、滑石、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其一混合物所組成之群組。
3. 如請求項2所述之固體劑型，其中該內核更包含一黏合劑，該黏合劑係選自由羧甲基纖維素、微晶纖維素(MCC)、羥丙基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯膠及其一混合物所組成之群組。
4. 如請求項3所述之固體劑型，其中該內核的該藥學上可接受的賦形劑包含50至500毫克的該填充劑、10至100毫克的該黏合劑、10至200毫克的該崩散劑以及5至100毫克的該潤滑劑。
5. 如請求項4所述之固體劑型，其中該填充劑為微晶纖維素pH 102、該黏合劑為羥丙基纖維素、該崩散劑為交聯羧甲基纖維素以及該潤滑劑為硬脂酸鎂。
6. 如請求項1所述之固體劑型，其中該腸溶層為：(a)聚甲基丙烯酸鹽，其選自由Eudragit L 100-55、Eudragit L 30 D-55、Eastacryl 30 D系列、Kollicoat MAE 30 DP、Kollicoat MAE 100 P、Acryl-EZE 93系列、Acryl-EZE MP系列、Eudragit L 100、Eudragit L 12,5、Eudragit L 12,5 P、Opadry 94系列、Eudragit S 100、Eudragit S 12,5、Eudragit S 12,5 P、Opadry 95系列以及Eudragit FS 30 D所組成之群組；(b)苯二甲酸鹽，其選自由Opadry 91系列、Sureteric系列、HP Grades系列以及Eastman^TM C-A-P所組成之群組；以及/或是(c)纖維素酯，其選自由AQOAT AS系列以及ENTERACT^TM HPMCAS所組成之群組。
7. 如請求項6所述之固體劑型，其中該腸溶層為Acryl-EZE^®93O640017。
8. 如請求項1所述之固體劑型，其中該纖維素聚合物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
9. 如請求項8所述之固體劑型，其中該羥丙基甲基纖維素具有一50,000至125,000道耳頓的平均分子量。
10. 如請求項8所述之固體劑型，其中該隔離層包含重量百分比為95.5%至99.49%的羥丙基甲基纖維素、重量百分比為0.5%至2.5%的滑石以及重量百分比為0.01%至2%的三乙醯甘油。
11. 如請求項1所述之固體劑型，其包含50毫克至約150毫克的該腸溶層及15毫克至50毫克的該隔離層。
12. 如請求項1所述之固體劑型，其中該藥學上可接受的賦形劑包含MCC pH 102、交聯羧甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)以及硬脂酸鎂；其中該腸溶層包含聚甲基丙烯酸鹽；以及其中隔離層包含具有一50,000至125,000道耳頓之羥丙基甲基纖維素。
13. 如請求項1所述之固體劑型，其中該環絲胺酸化合物是奈米晶體形式。
14. 如請求項1所述之固體劑型，其中該環絲胺酸化合物是具有一73微米之D₉₀值的顆粒形式。
15. 如請求項1所述之固體劑型，其中該環絲胺酸化合物是D-環絲胺酸或L-環絲胺酸，或是其一藥學上可接受的鹽類。
16. 如請求項1所述之固體劑型，其為一藥學組合物、一營養組合物、一健康食品或一醫療食品。
17. 一種如請求項1至16任一項所述之固體劑型用於製備一藥物之用途，其中該藥物係用以對一有需求之個體緩和一與神經精神疾病或結核病相關之症狀。
18. 如請求項17所述之用途，其中該神經精神疾病係選自由精神分裂症、精神病疾患、阿茲海默症、額顳葉失智症、血管型失智症、路易氏體失智症、老年失智症、輕度知能障礙、良性健忘、失調症、脊髓與小腦退化、顱內受傷、自閉譜系疾患、亞斯伯格症、待分類的廣泛性發展障礙(pervasive developmental disorder-not otherwise specified，PDD-NOS)、脆弱X染色體症候群、注意力缺失/過動症、注意力缺失、強迫症、抽動症、兒童期學習障礙、經前症候群、憂鬱、重度憂鬱症、失樂症、自殺意念及/或行為、躁鬱症、焦慮症、恐慌症、神經性厭食症、恐懼症、廣場恐懼症、幽閉恐懼症、創傷後精神壓力障礙、慢性輕度及不可預期之壓力、飲食障礙症、成癮症、人格障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、妥瑞氏症、夜間遺尿症、非癲癇發作、臉瞼痙攣、杜興氏肌肉失養症、中風、慢性疼痛、包含感覺過敏及痛覺超敏的神經性疼痛、糖尿病多發性神經病變以及慢性疼痛症候群所組成之群組。
19. 如請求項17或18所述之用途，其中該固體劑型是以一日三次至每三個月一次投予該個體。
20. 如請求項17所述之用途，其中該個體正在接受一神經精神疾病的額外治療或是一結核病的額外治療。
21. 如請求項20所述之用途，其中該藥物更包含一額外治療藥劑，以治療該神經精神疾病或該結核病。

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