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TWI778038B - 雜環化合物 - Google Patents

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TWI778038B
TWI778038B TW107110992A TW107110992A TWI778038B TW I778038 B TWI778038 B TW I778038B TW 107110992 A TW107110992 A TW 107110992A TW 107110992 A TW107110992 A TW 107110992A TW I778038 B TWI778038 B TW I778038B
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Taiwan
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oxy
cyclohexane
dihydrospiro
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TW107110992A
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English (en)
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TW201840534A (zh
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寺尾嘉人
高橋昌志
原亮磨
日高功介
古川英紀
山健
河西静夫
Original Assignee
日商武田藥品工業股份有限公司
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=62134158&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI778038(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 日商武田藥品工業股份有限公司 filed Critical 日商武田藥品工業股份有限公司
Publication of TW201840534A publication Critical patent/TW201840534A/zh
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Abstract

本發明之目的在於提供具有IP6K抑制作用並預期可作為例如心衰竭、糖尿病等疾病之預防或治療劑用之雜環化合物。下式(I)所示之化合物或其鹽具有IP6K抑制作用並預期可作為例如心衰竭、糖尿病等疾病之預防或治療劑用： 其中各符號如本說明書中所界定。

Description

雜環化合物
本發明係有關具有肌醇六磷酸激酶(Inositol hexakisphosphate kinase)(於本說明書中有時縮寫為“IP6K”)抑制作用並預期可作為例如心衰竭、糖尿病等疾病之預防或治療劑用之雜環化合物。
IP6K係經由產生肌醇焦磷酸鹽而涉及許多細胞內訊息傳遞之分子(非專利文件1、2)。肌醇焦磷酸鹽為具高能量之小分子，已知其由兩種酵素媒介產生。此兩種酵素為具有5種激酶活性之IP6K(非專利文件3至5)與具有1種激酶活性之二磷酸肌醇五磷酸激酶(diphosphoinositol pentakisphosphate kinase)[PPIP5K(非專利文件6至8)]。
IP6K之5種激酶活性可從肌-肌醇(1,3,4,5,6)-五磷酸(InsP5)產生5-PP-InsP4、從InsP6產生5-PP-InsP5[5-InsP7(非專利文件9)，下文中示為IP7)]、和從1-PP-InsP5產生1,5-PP2-InsP4(InsP8)。其中，IP7為研究最多之由IP6K產生之肌醇焦磷酸鹽，並藉由與標靶蛋白質之直接結合或經由焦磷酸化機制(將IP7焦磷酸部分之β-磷酸轉移至標靶 蛋白質之磷酸化絲胺酸殘基)調控許多生物反應(非專利文件10)。由5PPIP5K所產生之IP7為1-InsP7，於哺乳動物中，幾乎IP7所有部分均被視為5-異構物5-InsP7(非專利文件3、11)。
哺乳動物具有IP6K1、IP6K2、與IP6K3三種IP6K亞型(非專利文件1)，使用基因剔除小鼠之新近研究已提示各個分子之生理作用及作為藥物發現標靶之可能性。IP6K1之基因剔除小鼠於肝臟、脂肪與肌肉中具有增強的Akt訊息，並已證實在高脂飲食負荷條件下，葡萄糖耐受性改良、胰島素敏感性提升及肌肉量增加(非專利文件12)。另一方面，已報導由IP6K2產生之IP7具有作為癌細胞移動與腫瘤轉移之主要媒介分子之功能，並已證實在癌細胞中IP6K2之缺乏會抑制細胞之浸潤與轉移(非專利文件13)。另外，已證實IP6K2具有藉由產生IP7而促進細胞死亡之作用，並已指出與神經退化性疾病例如肌萎縮側索硬化症等有關(非專利文件14)。IP6K3係於肌肉中高度表現之分子。已證實其基因表現係由空腹與糖尿病狀況所誘發；基因剔除小鼠顯現低血糖濃度與低血液胰島素濃度，顯現提升之葡萄糖耐受性與提升之胰島素敏感性，並具有長壽命(非專利文件15)。
[文件列表] [非專利文件]
非專利文件1：Cell Mol Life Sci 66, 3851-3871, doi:10.1007/s00018-009-0115-2(2009)。
非專利文件2：Adv Enzyme Regul 51, 74-82, doi:10.1016/j.advenzreg.2010.08.003(2011)。
非專利文件3：J Biol Chem 284, 1863-1872, doi:10.1074/jbc.M805686200(2009)。
非專利文件4：Curr Biol 9, 1323-1326(1999)。
非專利文件5：Chem Biol 15, 274-286, doi:10.1016/j.chembiol.2008.01.011(2008)。
非專利文件6：J Biol Chem 282, 30763-30775, doi:10.1074/jbc.M704655200(2007)。
非專利文件7：J Biol Chem 282, 30754-30762, doi:10.1074/jbc.M704656200(2007)。
非專利文件8：Nat Chem Biol 8, 111-116, doi:10.1038/n chembio.733(2012)。
非專利文件9：Adv Biol Regul 57, 203-216, doi:10.1016/j.jbior.2014.09.015(2015)。
非專利文件10：Biochem J 452, 369-379, doi:10.1042/BJ20130118(2013)。
非專利文件11：Biochem J 327(Pt 2), 553-560(1997)。
非專利文件12：Cell 143, 897-910, doi:10.1016/j.cell.2010.11.032(2010)。
非專利文件13：Proc Natl Acad Sci U S A 112, 1773-1778, doi:10.1073/pnas.1424642112(2015)。
非專利文件14：Mol Neurobiol 53, 5377-5383, doi:10.1007/s12035-015-9470-1(2016)。
非專利文件15：Sci Rep 6, 32072, doi:10.1038/srep32072(2016)。
本發明之目的在於提供具有IP6K抑制作用並預期可作為例如心衰竭、糖尿病等疾病之預防或治療劑用之雜環化合物。
本發明人等頃發現，由式(I)所示之下述化合物或其鹽[於本說明書中有時稱為化合物(I)]具有IP6K抑制作用，並進行進一步研究，導致完成本發明。
因此，本發明如下文所述。
[1]一種下式所示之化合物或其鹽：
Figure 107110992-A0202-12-0004-4
其中A環為視需要經取代之芳族環；X為CH或N。
[2]上述[1]之化合物或其鹽，其中A環為C6-14芳族烴環或5至14員芳族雜環，各者視需要經選自於下述1至3個取代基取代：(a)鹵原子、(b)氰基、(c)胺甲醯基、(d)視需要鹵化之C1-6烷基、(e)C1-6烷氧基、(f)C3-10環烷基、與(g)C7-16芳烷氧基。
[3]4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
[4]4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸或其鹽。
[5]2’-側氧基-4-(2,4,6-三氯苯氧基)-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
[6]4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
[7]4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
[8]4-(4-氯-2-甲氧苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
[9]4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
[10]4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸或其鹽。
[11]4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸或其鹽。
[12]一種藥劑，其含有上述[1]之化合物或其鹽。
[13]上述[12]之藥劑，其為肌醇六磷酸激酶(IP6K)抑制劑。
[14]上述[12]之藥劑，其為選自心衰竭與糖尿病之疾病之預防或治療劑。
[15]於哺乳動物中預防或治療選自心衰竭與糖尿病之疾病之方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量之上述[1]之化合物或其鹽。
[16]於哺乳動物中抑制肌醇六磷酸激酶之方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量之上述[1]之化合物或其鹽。
[17]一種使用上述[1]之化合物或其鹽製造選自心衰竭與糖尿病之疾病之預防或治療劑之用途。
[18]上述[1]之化合物或其鹽，其係用於預防或治療選自心衰竭與糖尿病之疾病。
本發明化合物具有IP6K抑制作用，並預期有用於作為例如心衰竭、糖尿病等疾病之預防或治療劑。
第1圖顯示利用單晶X射線結構分析得到之實施例9 化合物之分子結構。
第2圖顯示給予化合物97的大鼠肝臟、肌肉與脂肪之IP7濃度。
第3圖顯示糖尿病模式大鼠於口服給藥後長達24小時之血清葡萄糖。
第4圖顯示糖尿病模式大鼠於口服給藥後長達24小時之葡萄糖AUC(曲線下面積)。
第5圖顯示葡萄糖耐受性不良大鼠於給予化合物9後長達120分鐘之血糖。
第6圖顯示葡萄糖耐受性不良大鼠於給予化合物9後之空腹血糖。
第7圖顯示葡萄糖耐受性不良大鼠於給予化合物9後長達120分鐘之葡萄糖AUC。
第8圖顯示葡萄糖耐受性不良大鼠於給予化合物9後，肌肉之葡萄糖AUC與IP7量間之相關性。
第9圖顯示葡萄糖耐受性不良大鼠於給予化合物9後，肝臟之葡萄糖AUC與IP7濃度間之相關性。
第10圖顯示雄性CSQ TG小鼠於給予化合物97與化合物9後之存活率。
將本說明書中使用的各取代基的定義在下面詳細說明。除非另有說明，各取代基有下述的定義。
在本說明書中，「鹵素原子」的實例包括氟、氯、溴及碘。
在本說明書中，「C1-6烷基」的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷基。該等的具體例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基，2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
在本說明書中，「C2-6烯基」的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
在本說明書中，「C2-6炔基」的實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
在本說明書中，「C3-10環烷基」的實例包括環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C3-10環烷基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C3-10環烷基。該等的具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
在本說明書中，「C3-10環烯基」的實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
在本說明書中，「C6-14芳基」的實例包括苯基，1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
在本說明書中，「C7-16芳烷基」的實例包括苯甲基、苯乙基、萘甲基及苯丙基。
在本說明書中，「C1-6烷氧基」的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷氧基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷氧基。該等的具體例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，「C3-10環烷氧基」的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧 基。
在本說明書中，「C1-6烷硫基」的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷硫基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷硫基。該等的具體實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，「C1-6烷基-羰基」的實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷基-羰基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷基-羰基。該等的具體例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
在本說明書中，「C1-6烷氧基-羰基」的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基。
在本說明書中，「C6-14芳基-羰基」的實例包括苯甲醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
在本說明書中，「C7-16芳烷基-羰基」的實例包括苯乙 醯基及苯丙醯基。
在本說明書中，「5-至14-員芳族雜環羰基」的實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
在本說明書中，「3-至14-員非芳族雜環羰基」的實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基及吡咯啶基羰基。
在本說明書中，「單或二-C1-6烷基-胺甲醯基」的實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
在本說明書中，「單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基」的實例包括苯甲基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
在本說明書中，「C1-6烷磺醯基」的實例包括甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、第二丁磺醯基及第三丁磺醯基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷磺醯基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷磺醯基。該等的具體實例包括甲磺醯基、二氟甲磺醯基、三氟甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、4,4,4-三氟丁磺醯基，戊磺醯基及己磺醯基。
在本說明書中，「C6-14芳磺醯基」的實例包括苯磺醯基、1-萘磺醯基及2-萘磺醯基。
在本說明書中，「取代基」的實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視需要經取代的烴基、視需要經取代的雜環基、醯基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的胺甲醯基、視需要經取代的胺硫甲醯基(thiocarbamoyl)、 視需要經取代的胺磺醯基、視需要經取代的羥基、視需要經取代的氫硫基(SH)及視需要經取代的矽基(silyl group)。
在本說明書中，「烴基」(包括「視需要經取代的烴基」的「烴基」)的實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基及C7-16芳烷基。
在本說明書中，「視需要經取代的烴基」的實例包括視需要經由選自下述取代基A群的取代基取代的烴基。
[取代基A群]
(1)鹵素原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)側氧基，(5)羥基，(6)視需要經鹵化的C1-6烷氧基，(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，(8)C7-16芳烷氧基(例如，苯甲氧基)，(9)5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)，(10)3-至14-員非芳族雜環氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)，(11)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基)，(12)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)，(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰 氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，(14)單或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基),(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(例如，苯胺甲醯氧基、萘胺甲醯氧基)，(16)5-至14-員芳族雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)，(17)3-至14-員非芳族雜環羰氧基(例如，嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，(18)視需要經鹵化的C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，(19)視需要經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)，(20)視需要經鹵化的C1-6烷硫基，(21)5-至14-員芳族雜環基，(22)3-至14-員非芳族雜環基，(23)甲醯基，(24)羧基，(25)視需要經鹵化的C1-6烷基-羰基，(26)C6-14芳基-羰基，(27)5-至14-員芳族雜環羰基，(28)3-至14-員非芳族雜環羰基，(29)C1-6烷氧基-羰基，(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、 2-萘氧基羰基)，(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)，(32)胺甲醯基，(33)胺硫甲醯基，(34)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基，(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，(36)5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，(37)3-至14-員非芳族雜環胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶胺甲醯基)，(38)視需要經鹵化的C1-6烷基磺醯基，(39)C6-14芳基磺醯基，(40)5-至14-員芳族雜環磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)，(41)視需要經鹵化的C1-6烷基亞磺醯基，(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)，(43)5-至14-員芳族雜環亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)，(44)胺基，(45)單或二-C1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (46)單或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)，(47)5-至14-員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)，(48)C7-16芳烷胺基(例如，苯甲胺基)，(49)甲醯胺基，(50)C1-6烷基-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)，(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)，(52)C6-14芳基-羰胺基(例如，苯基羰胺基、萘基羰胺基)，(53)C1-6烷氧基-羰胺基(例如，甲氧基羰胺基、乙氧基羰胺基、丙氧基羰胺基、丁氧基羰胺基、第三丁氧基羰胺基)，(54)C7-16芳烷氧基-羰胺基(例如，苯甲氧基羰胺基)，(55)C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)，(56)視需要經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基、甲苯磺醯胺基)，(57)視需要經鹵化的C1-6烷基，(58)C2-6烯基，(59)C2-6炔基，(60)C3-10環烷基，(61)C3-10環烯基，及(62)C6-14芳基。
上述的取代基在「視需要經取代的烴基」中的數目，舉例而言，1至5個，較佳是1至3個。當取 代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，「雜環基」的實例(包括「視需要經取代的雜環基」的「雜環基」)包括(i)芳族雜環基，(ii)非芳族雜環基及(iii)7-至10-員橋聯雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
在本說明書中，「芳族雜環基」的實例(包括「5-至14-員芳族雜環基」)包括5-至14-員(較佳是5-至10-員)芳族雜環基，係在碳原子之外，含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
「芳族雜環基」的較佳的實例包括5-或6-員單環芳族雜環基例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡
Figure 107110992-A0202-12-0016-53
基、嘧啶基、嗒
Figure 107110992-A0202-12-0016-54
基，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三
Figure 107110992-A0202-12-0016-55
基等；及8-至4-員稠合多環(較佳是雙或三環)芳族雜環基例如苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並三唑基、咪唑並吡啶基(imidazopyridinyl)、噻吩並吡啶基(thienopyridinyl)、呋喃並吡啶基(furopyridinyl)、吡咯並吡啶基(pyrrolopyridinyl)、吡唑並吡啶基(pyrazolopyridinyl)、噁唑並吡啶基(oxazolopyridinyl)、噻 唑並吡啶基、咪唑並吡
Figure 107110992-A0202-12-0017-56
基、咪唑並嘧啶基、噻吩並嘧啶基、呋喃並嘧啶基、吡咯並嘧啶基、吡唑並嘧啶基、噁唑並嘧啶基、噻唑並嘧啶基、吡唑並三
Figure 107110992-A0202-12-0017-57
基、萘並[2,3-b]噻吩基、啡噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔
Figure 107110992-A0202-12-0017-58
基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、咔唑基、β-咔啉基(β-carbolinyl)、啡啶基、吖啶基(acridinyl)、啡
Figure 107110992-A0202-12-0017-59
基(phenazinyl)、啡噻
Figure 107110992-A0202-12-0017-60
基，啡噁
Figure 107110992-A0202-12-0017-61
基(phenoxazinyl)等。
在本說明書中，「非芳族雜環基」的實例(包括「3-至14-員非芳族雜環基」)包括3-至14-員(較佳是4-至10-員)非芳族雜環基，係在碳原子之外，含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
較佳的「非芳族雜環基」的實例包括3-至8-員單環非芳族雜環基例如為氮丙啶基(aziridinyl)、環氧乙基(oxiranyl)、環硫乙基(thiiranyl)、氮雜環丁基(azetidinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、硫雜環丁基(thietanyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothienyl)、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基(imidazolidinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、噁唑啶基(oxazolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑啶基(thiazolidinyl)、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌
Figure 107110992-A0202-12-0017-62
基(piperazinyl)、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫硫哌喃基 (dihydrothiopyranyl)、四氫嘧啶基、四氫嗒
Figure 107110992-A0202-12-0018-63
基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚基(azepanyl)、二氮雜環庚基、氮雜環庚三烯基(azepinyl)、氧雜環庚基(oxepanyl)、氮雜環辛基(azocanyl)、二氮雜環辛基等；及9-至14-員稠合多環(較佳是雙或三環)非芳族雜環基，例如二氫苯並呋喃基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噁唑基、二氫苯並噻唑基、二氫苯並異噻唑基、二氫萘並[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹
Figure 107110992-A0202-12-0018-64
基(quinolizinyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、四氫苯並氮雜環庚三烯基、四氫喹噁啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻
Figure 107110992-A0202-12-0018-65
基、六氫啡噁
Figure 107110992-A0202-12-0018-66
基、四氫呔
Figure 107110992-A0202-12-0018-67
基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基(tetrahydroacridinyl)、四氫啡
Figure 107110992-A0202-12-0018-68
基、四氫硫雜蒽基(tetrahydrothioxanthenyl)、八氫異喹啉基等。
在本說明書中，「7-至10-員橋聯雜環基」的較佳實例包括
Figure 107110992-A0202-12-0018-69
啶基(quinuclidinyl)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。
在本說明書中，「含氮雜環基」的實例包括含有至少一個氮原子做為環構成原子的「雜環基」。
在本說明書中，「視需要經取代的雜環基」的實例包括視需要具有由前述取代基A群選擇的取代基的雜環基。
在「視需要經取代的雜環基」中的取代基的數目，舉 例而言，1至3個。當取代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，「醯基」的實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、亞磺酸基、磺基、胺磺醯基及膦醯基，各視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5-至14-員芳族雜環基及3-至14-員非芳族雜環基選擇的1或2個取代基，而該等取代基各別視需要具有由鹵素原子、視需要經鹵化的C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺甲醯基選擇的1至3個取代基」。
「醯基」的實例也包括烴-磺醯基、雜環磺醯基、烴-亞磺醯基及雜環亞磺醯基。
本文中，烴-磺醯基意指與烴基結合的磺醯基，雜環磺醯基意指與雜環基結合的磺醯基，烴-亞磺醯基意指與烴基結合的亞磺醯基以及雜環亞磺醯基意指與雜環基結合的亞磺醯基。
較佳的「醯基」的實例包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)、胺甲醯基、單或 二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)、胺硫甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苯甲基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)、亞磺酸基、C1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、膦醯基及單或二-C1-6烷基膦醯基(例如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺基」的實例，包括視需要具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基 磺醯基之1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺基。
視需要經取代的胺基的較佳實例包括胺基、單或二-(視需要經鹵化的C1-6烷基)胺基(例如，甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丁胺基)、單或二-C2-6烯胺基(例如，二烯丙胺基)、單或二-C3-10環烷基胺基(例如，環丙胺基、環己胺基)、單或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)、單或二-C7-16芳烷胺基(例如，苯甲胺基、二苯甲胺基)、單或二-(視需要經鹵化的C1-6烷基)-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基)、單或二-C6-14芳基-羰胺基(例如，苯甲醯基胺基)、單或二-C7-16芳烷基-羰胺基(例如，苯甲基羰胺基)、單或二-5-至14-員芳族雜環基羰胺基(例如，菸鹼醯胺基、異菸鹼醯胺基)、單或二-3-至14-員非芳族雜環基羰胺基(例如，哌啶基羰胺基)、單或二-C1-6烷氧基-羰胺基(例如，第三丁氧基羰胺基)、5-至14-員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯胺基、(單或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯胺基)、(單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苯甲基胺甲醯胺基)、C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)、C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)及(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如，N-苯甲醯基-N-甲胺基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺甲醯 基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺甲醯基。
視需要經取代的胺甲醯基的較佳實例包括胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苯甲醯基胺甲醯基)及5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺硫甲醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等 取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺硫甲醯基。
視需要經取代的胺硫甲醯基的較佳實例包括胺硫甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苯甲基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、單或二-C1-6烷基-羰基-胺硫甲醯基(例如，乙醯基胺硫甲醯基、丙醯基胺硫甲醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺硫甲醯基(例如，苯甲醯基胺硫甲醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺磺醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺磺醯基。
視需要經取代的胺磺醯基的較佳實例包括胺磺醯基、單或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苯甲基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苯甲醯基胺磺醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的羥基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基選擇之取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的羥基。
視需要經取代的羥基的較佳實例包括羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10環烷氧基(例如，環己氧基)、C6-14 芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苯甲氧基，苯乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、三甲基乙醯氧基)、C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如，苯甲基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)、3-至14-員非芳族雜環羰氧基(例如，哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基(例如，第三丁氧基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)、胺甲醯氧基、C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基)、C7-16芳烷基-胺甲醯氧基(例如，苯甲基胺甲醯氧基)、C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基)及C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯基磺醯氧基)。
在本說明書中，「視需要經取代的氫硫基(sulfanyl)」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及5-至14-員芳族雜環基選擇的取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的氫硫基及鹵化氫硫基。
視需要經取代的氫硫基的較佳實例包括氫硫基(-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯硫基(例如，烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10環烷基硫基(例如，環己硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基、 三甲基乙醯硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲醯基硫基)、5-至14-員芳族雜環基硫基(例如，吡啶硫基)及鹵化硫基(例如，五氟硫基)。
在本說明書中，「視需要經取代的矽基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基及C7-16芳烷基選擇的1至3個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的矽基。
視需要經取代的矽基的較佳實例包括三-C1-6烷基矽基(例如，三甲基矽基、第三丁基(二甲基)矽基)。
在本說明書中，「烴環」的實例包括C6-14芳族烴環、C3-10環烷及C3-10環烯。
在本說明書中，「C6-14芳族烴環」的實例包括苯及萘。
在本說明書中，「C3-10環烷」的實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及環辛烷。
在本說明書中，「C3-10環烯」的實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯及環辛烯。
在本說明書中，「雜環」的實例包括芳族雜環及非芳族雜環，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
在本說明書中，「芳族雜環」的實例包括5-至14-員(較佳是5-至10-員)芳族雜環，係在碳原子之外，含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。「芳族雜環」的較佳的實例包括5-或6-員 單環芳族雜環例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡
Figure 107110992-A0202-12-0027-70
、嘧啶、嗒
Figure 107110992-A0202-12-0027-71
，1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三
Figure 107110992-A0202-12-0027-72
等；及8-至4-員稠合多環(較佳是雙或三環)芳族雜環例如苯並噻吩、苯並呋喃、苯並咪唑、苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、苯並三唑、咪唑並吡啶、噻吩並吡啶、呋喃並吡啶、吡咯並吡啶、吡唑並吡啶、噁唑並吡啶、噻唑並吡啶、咪唑並吡
Figure 107110992-A0202-12-0027-73
、咪唑並嘧啶、噻吩並嘧啶、呋喃並嘧啶、吡咯並嘧啶、吡唑並嘧啶、噁唑並嘧啶、噻唑並嘧啶、吡唑並嘧啶、吡唑並三
Figure 107110992-A0202-12-0027-74
，萘並[2,3-b]噻吩、啡噁噻、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、呔
Figure 107110992-A0202-12-0027-75
，萘啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉(β-carbolinyl)、啡啶、吖啶、啡
Figure 107110992-A0202-12-0027-76
、啡噻
Figure 107110992-A0202-12-0027-77
，啡噁
Figure 107110992-A0202-12-0027-78
等。
在本說明書中，「非芳族雜環」的實例包括3-至14-員(較佳是4-至10-員)非芳族雜環，係在碳原子之外，含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。較佳的「非芳族雜環」的實例包括3-至8-員單環非芳族雜環例如為氮丙啶(aziridine)、環氧乙烷(oxirane)、環硫乙烷(thiirane)、氮雜環丁烷(azetidine)、氧雜環丁烷(oxetane)、硫雜環丁烷(thietane)、四氫噻吩(tetrahydrothiene)、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、噁唑啉(oxazoline)、噁唑啶(oxazolidine)、吡唑啉(pyrazoline)、吡唑啶(pyrazolidine)、噻唑啉(thiazoline)、 四氫噻唑(thiazolidine)、四氫異噻唑、四氫噁唑、四氫異噁唑、哌啶、哌
Figure 107110992-A0202-12-0028-79
(piperazine)、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫硫哌喃(dihydrothiopyrane)、四氫嘧啶、四氫嗒
Figure 107110992-A0202-12-0028-80
、二氫哌喃、四氫哌喃、四氫硫哌喃、嗎啉、硫嗎啉、氮雜環庚烷(azepane)、二氮雜環庚烷、氮雜環庚三烯(azepine)、氧雜環庚烷(oxepane)、氮雜環辛烷(azocane)、二氮雜環辛烷等；及9-至14-員稠合多環(較佳是雙或三環非芳族雜環，例如二氫苯並呋喃、二氫苯並咪唑、二氫苯並噁唑、二氫苯並噻唑、二氫苯並異噻唑、二氫萘並[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-喹
Figure 107110992-A0202-12-0028-81
(quinolizine)、吲哚啉、異吲哚啉、四氫噻吩並[2,3-c]吡啶、四氫苯並氮雜環庚三烯、四氫喹噁啉、四氫啡啶、六氫啡噻
Figure 107110992-A0202-12-0028-82
、六氫啡噁
Figure 107110992-A0202-12-0028-83
、四氫呔
Figure 107110992-A0202-12-0028-84
、四氫萘啶、四氫喹唑啉、四氫噌啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖啶(tetrahydroacridine)、四氫啡
Figure 107110992-A0202-12-0028-85
、四氫硫雜蒽(tetrahydrothioxanthene)、八氫異喹啉等。
在本說明書中，「含氮雜環」的實例包括含有至少一個氮原子作為環構成原子的「雜環」。
於下文詳細敘述式(I)中各符號之界定。
A環為視需要經取代之芳族環。
A環所示“視需要經取代之芳族環”之“芳族環”為，例如，C6-14芳族烴環(較佳為苯)或5至14員芳族雜環[較佳為5或6員單環芳族雜環(例如，吡啶、嘧啶、吡唑)]。
A環所示“視需要經取代之芳族環”之“芳族環”為，例 如，較佳為苯或5或6員單環芳族雜環(較佳為吡啶、嘧啶、吡唑)。
A環所示“視需要經取代之芳族環”之“芳族環”可與，例如，烴環或雜環縮合。
A環所示“視需要經取代之芳族環”之“芳族環”於適當位置，除了下式取代基之外，視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基
Figure 107110992-A0202-12-0029-5
其中X為CH或N。此類取代基之實例包括上述取代基A。於存在多個取代基時，各個取代基可相同或不同。
A環較佳為C6-14芳族烴環(例如，苯)或5至14員芳族雜環[較佳為5或6員單環芳族雜環(例如，吡啶、嘧啶、吡唑)]，各者視需要經取代。
A環為更佳為C6-14芳族烴環(例如，苯)或5至14員芳族雜環[較佳為5或6員單環芳族雜環(例如，吡啶、嘧啶、吡唑)，其視需要與3至8員單環非芳族雜環(例如，二氫吡喃)縮合(例如，二氫吡喃并吡啶)]，各者視需要經選自於下之1至3個取代基取代 (a)鹵原子(例如，氟原子、氯原子)、(b)氰基、(c)胺甲醯基、(d)視需要鹵化之C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)、(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、(f)C3-10環烷基(例如，環丙基)與(g)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)。
A環進一步較佳為(1)視需要經選自於下之1至3個取代基取代之C6-14芳族烴環(例如，苯)(a)鹵原子(例如，氟原子、氯原子)、(b)氰基、(c)胺甲醯基、(d)視需要鹵化之C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)與(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、或(2)視需要經選自於下之1至3個取代基取代之5至14員芳族雜環[較佳為5或6員單環芳族雜環(例如，吡啶、嘧啶、吡唑)，其視需要與3至8員單環非芳族雜環(例如，二氫吡喃)縮合(例如，二氫吡喃并吡啶)](a)鹵原子(例如，氟原子、氯原子)、(b)氰基、(c)視需要鹵化之C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)、(d)C3-10環烷基(例如，環丙基)與 (e)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)。
A環進一步更佳為苯或5或6員單環芳族雜環(例如，吡啶)，各者視需要經選自於下之1至3個取代基取代(a)鹵原子(例如，氟原子、氯原子)、(b)視需要鹵化之C1-6烷基(例如，三氟甲基)與(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
A環又更佳為(1)經選自於下之1至3個取代基取代之苯(a)鹵原子(例如，氯原子)與(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、或(2)經選自於下之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環(例如，吡啶)(a)鹵原子(例如，氟原子、氯原子)與(b)視需要鹵化之C1-6烷基(例如，三氟甲基)。
A環特佳為經1至3個鹵原子(例如，氯原子)取代之吡啶。
X為CH或N。
化合物(I)之較佳具體實例包括下述化合物。
[化合物A]
化合物(I)，其中A環為C6-14芳族烴環(例如，苯)或5至14員芳族雜環[較佳為5或6員單環芳族雜環(例如，吡啶、嘧啶、吡 唑)，其視需要與3至8員單環非芳族雜環(例如，二氫吡喃)縮合(例如，二氫吡喃并吡啶)]，各者視需要經選自於下之1至3個取代基取代(a)鹵原子(例如，氟原子、氯原子)、(b)氰基、(c)胺甲醯基、(d)視需要鹵化之C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)、(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、(f)C3-10環烷基(例如，環丙基)與(g)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)；及X為CH或N。
[化合物B]
化合物(I)，其中A環為(1)視需要經選自於下之1至3個取代基取代之C6-14芳族烴環(例如，苯)(a)鹵原子(例如，氟原子、氯原子)、(b)氰基、(c)胺甲醯基、(d)視需要鹵化之C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)與(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、或(2)視需要經選自於下之1至3個取代基取代之5至14員芳族雜環[較佳為5或6員單環芳族雜環(例如，吡啶、嘧 啶、吡唑)，其視需要與3至8員單環非芳族雜環(例如，二氫吡喃)縮合(例如，二氫吡喃并吡啶)](a)鹵原子(例如，氟原子、氯原子)、(b)氰基、(c)視需要鹵化之C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)、(d)C3-10環烷基(例如，環丙基)與(e)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)；及X為CH或N。
[化合物C]
化合物(I)，其中A環為苯或5或6員單環芳族雜環(例如，吡啶)，各者視需要經選自於下之1至3個取代基取代(a)鹵原子(例如，氟原子、氯原子)、(b)視需要鹵化之C1-6烷基(例如，三氟甲基)與(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；及X為CH或N。
[化合物D]
化合物(I)，其中A環為(1)經選自於下之1至3個取代基取代之苯(a)鹵原子(例如，氯原子)與(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、或(2)經選自於下之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環(例如，吡啶) (a)鹵原子(例如，氟原子、氯原子)與(b)視需要鹵化之C1-6烷基(例如，三氟甲基)；及X為CH或N。
[化合物E]
化合物(I)，其中A環為經1至3個鹵原子(例如，氯原子)取代之吡啶；X為CH或N。
化合物(I)之具體實例包括，例如，下述實施例1至115之化合物。
當化合物(I)呈鹽型時，其實例包括金屬鹽、銨鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼性或酸性胺基酸之鹽等。較佳金屬鹽之實例包括鹼金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機鹼之鹽之較佳實例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N'-二苄基乙二胺等之鹽。與無機酸之鹽之較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。與有機酸之鹽之較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。與鹼性胺基酸之鹽之較佳實例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。與酸性胺基酸酸之鹽之較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。
其中，以醫藥上可接受之鹽較佳。舉例而言，當化合 物具有酸性官能基時，其實例包括無機鹽例如鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽等)等、銨鹽等；及當化合物具有鹼性官能基時，其實例包括與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽，及與有機酸例如乙酸、鄰苯二甲酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。
於下文說明本發明化合物之製法。
所用原料化合物與試劑及下述製法各步驟中所得化合物可能各自呈鹽型，此類鹽之實例包括與本發明化合物之鹽等類似者。
當各步驟中所得化合物為游離型時，其可根據本質上已知之方法轉化為目標鹽。當各步驟中所得化合物為鹽時，其可根據本質上已知之方法轉化為游離型或其他目標鹽。
各步驟中所得化合物可直接使用作為下一反應之反應液或粗產物。或者，各步驟中所得化合物可根據本質上已知之方法，舉例而言，如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、管柱層析法等分離方法，從反應混合物分離與純化。
當各步驟中所用原料化合物與試劑為市售可得時，該市售可得產品亦可直接使用。
於各步驟之反應中，當反應時間視所用試劑與溶劑之種類而不同時，除非另行指明，否則通常為1 分鐘至48小時，較佳為10分鐘至8小時。
於各步驟之反應中，當反應溫度視所用試劑與溶劑之種類而不同時，除非另行指明，否則通常為-78℃至300℃，較佳為-78℃至150℃。
於各步驟之反應中，當壓力視所用試劑與溶劑之種類而不同時，除非另行指明，否則通常為1atm至20atm，較佳為1atm至3atm。
微波合成器例如由Biotage製造之啟動器等可用於各步驟之反應。當反應溫度視所用試劑與溶劑之種類而不同時，除非另行指明，否則通常為室溫至300℃，較佳為50℃至250℃。當反應時間視所用試劑與溶劑之種類而不同時，除非另行指明，否則通常為1分鐘至48小時，較佳為1分鐘至8小時。
於各步驟之反應中，除非另行指明，否則相對於基質，所用試劑之量為0.5當量至20當量，較佳為0.8當量至5當量。以試劑作為催化劑使用時，除非另行指明，否則相對於基質，所用試劑之量為0.001當量至1當量，較佳為0.01當量至0.2當量。以試劑作為反應溶劑使用時，該試劑以溶劑量使用。
除非另行指明，否則各步驟中之反應係於無溶劑下，或利用使原料化合物溶解或懸浮於適當溶劑中進行。溶劑之實例包括實施例中所述者與下述溶劑。醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧乙醇等；醚類：二乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷等； 芳族烴：氯苯、甲苯、二甲苯等；飽和烴：環己烷、己烷等；醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮等；鹵化烴：二氯甲烷、四氯化碳等；腈類：乙腈等；亞碸類：二甲亞碸等；芳族有機鹼類：吡啶等；酸酐類：乙酸酐等；有機酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；無機酸：鹽酸、硫酸等；酯類：乙酸乙酯等；酮類：丙酮、甲基乙基酮等；水。
上述溶劑可呈適當比率之其二或多種之混合物使用。
當各步驟中之反應使用鹼時，其實例包括實施例中所述者與下述鹼。
無機鹼：氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉等；有機鹼：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲胺吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；金屬醇鹽：乙醇鈉、第三丁醇鉀等；鹼金屬氫化物：氫化鈉等；金屬胺類：胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽氮化鋰 等；有機鋰類：正丁基鋰等。
當各步驟中之反應使用酸或酸催化劑時，其實例包括實施例中所述者及下述酸與酸催化劑。
無機酸：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機酸：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；路易士酸：三氟化硼二乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。
除非另行指明，否則各步驟中之反應係根據本質上已知之方法進行，例如，見述於Jikken Kagaku Kouza,5th Edition,vol.13-19(the Chemical Society of Japan ed.)；Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14-15(the Chemical Society of Japan ed.)；Fine Organic Chemistry,Revised 2nd Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,the Reaction Mechanism and Essence,Revised Edition(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley & SonsInc)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(translated by Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin)；Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.),1989等之方法，或實施例中敘述之方法。
於各步驟中，官能基之保護或脫保護反應係根據本質上已知之方法進行，例如，見述於“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；“Protecting Groups 3rd Ed.”Thieme,2004(P.J.Kocienski)等之方法，或實施例中敘述之方法。
用於例如醇之羥基或酚型羥基的保護基之實例包括醚型保護基例如甲氧甲基醚、苄基醚、第三丁基二甲基矽基醚、四氫吡喃基醚等；羧酸酯型保護基例如乙酸酯等；磺酸酯型保護基例如甲磺酸酯等；碳酸酯型保護基例如碳酸第三丁酯等；及其類似物。
用於醛之羰基的保護基之實例包括縮醛型保護基例如二甲基縮醛等；環狀縮醛型保護基例如1,3-二
Figure 107110992-A0202-12-0039-86
烷等；及其類似物。
用於酮之羰基的保護基之實例包括縮酮型保護基例如二甲基縮酮等；環狀縮酮型保護基例如1,3-二
Figure 107110992-A0202-12-0039-87
烷等；肟型保護基例如O-甲基肟等；腙型保護基例如N,N-二甲基腙等；及其類似物。
用於羧基的保護基之實例包括酯型保護基例如甲基酯等；醯胺型保護基例如N,N-二甲基醯胺等；及其類似物。
用於硫醇的保護基之實例包括醚型保護基例如苄基硫 醚等；酯型保護基例如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代胺甲酸酯等；及其類似物。
用於胺基與芳族雜環例如咪唑、吡咯、吲哚等的保護基之實例包括胺甲酸酯型保護基例如胺甲酸苄酯等；醯胺型保護基例如乙醯胺等；烷基胺型保護基例如N-三苯基甲基胺等；磺醯胺型保護基例如甲磺醯胺等；及其類似物。
保護基可根據本質上已知之方法去除，例如，藉由使用酸、鹼、紫外線、肼、苯基肼、N-甲基二硫代胺甲酸鈉、氟化四丁銨、乙酸鈀、三烷基矽基鹵化物(例如，三甲基矽基碘、三甲基矽基溴)之方法；還原法等。
於各步驟中進行還原反應時，所用還原劑之實例包括金屬氫化物例如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四甲銨、三第二丁基硼氫化鋰等；硼烷類例如硼烷四氫呋喃複合物等；雷氏鎳；雷氏鈷；氫；甲酸；三乙基矽烷等。於還原碳-碳雙鍵或參鍵時，可採用使用催化劑例如鈀-碳、林達拉氏(Lindlar)催化劑等之方法。
於各步驟中進行氧化反應時，所用氧化劑之實例包括過氧化物例如間氯過苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、氫過氧化第三丁基等；過氯酸鹽類例如過氯酸四丁銨等；氯酸鹽類例如氯酸鈉等；亞氯酸鹽類例如亞氯酸鈉等；過碘酸鹽類例如過碘酸鈉等；高價碘試劑例如亞碘醯苯等；含錳試劑例如二氧化錳、過錳酸鉀等；鉛類例如四乙 酸鉛等；含鉻試劑例如氯鉻酸吡錠(PCC)、重鉻酸吡錠(PDC)、瓊斯試劑等；鹵素化合物例如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
於各步驟中進行自由基環化反應時，所用自由基引發劑之實例包括偶氮化合物例如偶氮雙異丁腈(AIBN)等；水溶性自由基引發劑例如4-4’-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等；空氣或氧存在下之三乙硼；過氧化苯甲醯等。所用自由基試劑之實例包括三丁基錫烷、參(三甲基矽基)矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等。
於各步驟中進行Wittig反應時，所用Wittig試劑之實例包括亞烷基磷烷類等。亞烷基磷烷類可根據本質上已知之方法，例如，利用使鏻鹽與強鹼反應製備。
於各步驟中進行Horner-Emmons反應時，所用試劑之實例包括磷醯乙酸酯類例如二甲基磷醯乙酸甲酯、二乙基磷醯乙酸乙酯等；與鹼例如鹼金屬氫化物、有機鋰等。
於各步驟中進行Friedel-Crafts反應時，所用試劑之實例包括路易士酸與醯氯之組合或路易士酸與烷化劑(例如，烷基鹵化物、醇、烯烴等)之組合。或者，亦可使用有機酸或無機酸代替路易士酸，及亦可使用酸酐例如乙酸酐等代替醯氯。
於各步驟中進行芳族親核取代反應時，係使用親核劑(例如胺、咪唑等)與鹼(例如，有機鹼等)作為試 劑。
於各步驟中進行利用碳陰離子之親核加成反應、利用碳陰離子之親核1,4-加成反應(Michael加成反應)或利用碳陰離子之親核置換反應時，用於產生碳陰離子的鹼之實例包括有機鋰、金屬醇鹽、無機鹼、有機鹼等。
於各步驟中進行Grignard反應時，所用Grignard試劑之實例包括芳基鎂鹵化物例如苯基溴化鎂等；與烷基鎂鹵化物例如乙基溴化鎂等。Grignard試劑可根據本質上已知之方法，例如，利用於作為溶劑之醚或四氫呋喃中，使烷基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂反應予以製備。
於各步驟中進行Knoevenagel縮合反應時，係使用具有帶兩個拉電子基團的活化亞甲基之化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)與鹼(例如，有機鹼、金屬醇鹽、無機鹼)作為試劑。
於各步驟中進行Vilsmeier-Haack反應時，係使用磷醯氯與醯胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)作為試劑。
於各步驟中進行醇、烷基鹵化物或磺酸鹽之疊氮化反應時，所用疊氮化劑之實例包括二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化鈉等。舉例而言，用於醇之疊氮化反應時，係採用使用二苯基磷醯基疊氮化物與1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之方法、使用三甲基矽基疊氮化物與路易士酸之方法等。
於各步驟中進行還原性胺化反應時，所用還原劑之實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫、甲酸等。當基質為胺化合物時，所用羰基化合物之實例包括多聚甲醛、醛類例如乙醛等、及酮類例如環己酮等。當基質為羰基化合物時，所用胺之實例包括氨、一級胺例如甲胺等；二級胺例如二甲胺等。
於各步驟中進行光延反應時，係使用偶氮二羧酸酯[例如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸雙(2-甲氧乙酯)等]與三苯膦作為試劑。
於各步驟中進行酯化反應、醯胺化反應或脲化(ureaction)反應時，所用試劑之實例包括醯基鹵化物例如醯氯類、醯溴類等；活化之羧酸例如酸酐類、活化酯、硫酸酯等。羧酸活化劑之實例包括碳二亞胺縮合劑例如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)等；三
Figure 107110992-A0202-12-0043-88
縮合劑例如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 107110992-A0202-12-0043-89
-2-基)-4-甲基嗎啉鎓n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯縮合劑例如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-參(二甲胺基)鏻鹽(BOP試劑)；碘化2-氯-1-甲基-吡錠(Mukaiyama試劑)；亞硫醯氯；鹵甲酸低級烷酯例如氯甲酸乙酯等；六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU)；硫酸；其組合等。使用碳二亞胺縮合劑時，可添加例如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基胺基吡啶(DMAP)等添加 劑至反應體系中。
於各步驟中進行偶合反應時，所用金屬催化劑之實例包括鈀化合物例如乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、二氯雙(三乙膦)鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、氯化1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)等；鎳化合物例如肆(三苯膦)鎳(0)等；銠化合物例如氯化參(三苯膦)銠(III)等；鈷化合物；銅化合物例如氧化銅、碘化銅(I)等；鉑化合物等。此外，可添加鹼至反應體系中，其實例包括無機鹼等。
於各步驟中進行硫羰基化反應時，通常使用五硫化二磷作為硫羰基化劑。或者，亦可使用具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環己烷(dithiadiphosphetane)-2,4-二硫化物結構之試劑[例如，2,4-雙(4-甲氧苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環己烷-2,4-二硫化物(Lawesson試劑)等]代替五硫化二磷。
於各步驟中進行Wohl-Ziegler反應時，所用鹵化劑之實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、磺醯氯等。此外，反應可經由使反應體系反應經受自由基引發劑例如熱、光、過氧化苯甲醯、偶氮雙異丁腈等而加速。
於各步驟中進行羥基之鹵化反應時，所用鹵化劑之實例包括氫鹵酸與無機酸之酸鹵化物，具體而言，用於氯化之鹽酸、亞硫醯氯、氧氯化磷等，用於溴化之48%氫溴酸等。此外，可使用經由使醇與三苯膦及四氯 化碳或四溴化碳等反應產生烷基鹵化物之方法。或者，亦可採用經由將醇轉化為對應之磺酸鹽，然後使該磺酸鹽與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應組成之兩步驟產生烷基鹵化物之方法。
於各步驟中進行Arbuzov反應時，所用試劑之實例包括烷基鹵化物例如溴乙酸乙酯等；及亞磷酸酯類例如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三(異丙酯)等。
於各步驟中進行磺酸酯化反應時，所用磺化劑之實例包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐等。
於各步驟中進行水解反應時，係使用酸或鹼作為試劑。對於第三丁酯之酸水解反應，可添加甲酸、三乙基矽烷等以還原性捕捉副產物第三丁基陽離子。
於各步驟中進行脫水反應時，所用脫水劑之實例包括硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N’-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸等。
化合物(I)可根據下述方法，以化合物(1)或(4)製得。
Figure 107110992-A0202-12-0046-6
其中R為C1-6烷基，Y為鹵原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子)，L為脫離基[例如，鹵原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)]，P為保護基，其他符號各自如上文所界定。
化合物(2)可經由，例如，於適當鹼例如第三丁醇鉀存在下，使化合物(1)與丙烯酸甲酯反應製得。
化合物(3)可經由，例如，加熱化合物(2)之脫羧基反應製得。可添加適當鹽例如氯化鋰、氯化鈉，或適當鹼例如氫氧化鈉至反應體系。
化合物(6)可根據由化合物(1)製造化合物(3)之方法，由化合物(4)製得。
化合物(3)亦可經由，例如，化合物(6)於醇存在下之一氧化碳插入反應製得。所用鈀催化劑之實例包括乙酸鈀(II)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等。至於鹼，可述及者為三乙胺等；醇，可述及者為甲醇、乙醇等。再者，可添加配體例如1,3-雙(二苯膦基)丙烷等至反應中。
化合物(7)可經由化合物(3)之還原反應製得。
化合物(10)可經由化合物(7)與化合物(8)之光延(Mitsunobu)反應製得；其亦可於適當鹼例如氫化鈉、第三丁醇鉀存在下，經由使化合物(7)與化合物(9)反應製得；於此情形下，可添加例如碘化鈉與碘化鉀等添加劑於該反應。
化合物(10)亦可經由以適當保護基保護化合物(7)之氮原子得到化合物(11)，進行化合物(11)與化合物(8)之光延反應得到化合物(12)，及使化合物(12)脫保護製得。
化合物(I)可經由水解化合物(10)製得。
化合物(1)、(4)、(8)與(9)可經由本質上已知之方法或根據其之方法製得。
當化合物(I)具有光學異構物、立體異構物、區域異構物、或旋轉異構物時，彼等亦涵蓋於化合物(I)中，且可利用本質上已知之合成方法與分離方法(例如，濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)呈單一產物獲得。舉例而言，當化合物(I)具有光學異構物時，從該化合物離析之光學異構物亦涵蓋於化合物(I)中。
光學異構物可根據本質上已知之方法製造。具體而言，光學異構物係根據已知方法使用光學活性合成之中間體或經由使消旋性終產物進行光學離析製得。
光學離析法可為本質上已知之方法，例如分段再結晶法、掌性管柱法、非鏡像異構物法等。
1)分段再結晶法
其中形成具光學活性化合物[例如，(+)-苦杏仁酸、(-)-苦杏仁酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可寧(cinchonine)、(-)-辛可尼汀(cinchonidine)、馬錢子鹼(brucine)等]的消旋物鹽之方法，其經由分段再結晶法分離，需要時，經中和步驟得到游離之光學異構物。
2)掌性管柱法
其中將消旋物或其鹽施加至用於分離光學異構物之管柱(掌性管柱)，令其分離之方法。舉例而言，於液相層析法之情形下，將光學異構物之混合物施加至例如 ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation製造)、CHIRAL系列(Daicel Chemical Industries,Ltd.製造)等之掌性管柱中，以水、各種緩衝液(例如，磷酸鹽緩衝液等)與有機溶劑(例如，乙醇、甲醇、2-丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等)，單獨或混合作為溶離液展開，以分離光學異構物。於氣相層析法之情形下，舉例而言，使用例如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.製造)等之掌性管柱令其分離。
3)非鏡像異構物法
使消旋混合物經由與光學活性試劑之化學反應製備成非鏡像異構混合物之方法，其係利用典型分離方法(例如，分段再結晶法、色層分析法等)製成單一物質等，然後進行例如水解等化學處理以分離光學活性試劑部分，從而得到光學異構物。舉例而言，當化合物(I)於分子中含羥基或一級或二級胺基時，此化合物與光學活性有機酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧乙酸等)等進行縮合反應，分別得到酯化合物或醯胺化合物之非鏡像異構物。當化合物(I)具有羧基時，此化合物與光學活性胺或光學活性醇試劑進行縮合反應，分別產生醯胺化合物或酯化合物之非鏡像異構物。將經分離之非鏡像異構物利用酸水解或鹼水解轉化為原始化合物之光學異構物。
化合物(I)可為晶體。
化合物(I)之晶體可根據本質上已知之結晶法製造。
結晶法之實例包括從溶液結晶化之方法、從蒸氣結晶化之方法、從熔融體結晶化之方法等。
“從溶液結晶化之方法”一般為經由變更涉及化合物溶解度之因子(溶劑組成、pH、溫度、離子強度、氧化還原狀態等)或溶劑量，將非飽和狀態轉移至過飽和狀態之方法。其具體實例包括濃縮法、緩冷卻法、反應法(擴散法、電解法)、水熱生長法、助熔劑法等。所用溶劑之實例包括芳族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿等)、飽和烴(例如，己烷、庚烷、環己烷等)、醚類(例如，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1,4-二
Figure 107110992-A0202-12-0050-90
烷等)、腈類(例如，乙腈等)、酮類(例如，丙酮等)、亞碸類(例如，二甲亞碸等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)、酯類(例如，乙酸乙酯等)、醇類(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等)、水等。此等溶劑可單獨或兩種或兩種以上以適當比率[例如，1：1至1：100(體積比)]之組合使用。必要時，可使用種晶。
“從蒸氣結晶化之方法”為，舉例而言，蒸發法(封管法、氣流法)、氣相反應法、化學輸送法(chemical transportation method)等。
“從熔融體結晶化之方法”，舉例而言，為正常冷凍法[提拉法、溫度梯度法、布里奇曼(Bridgman)法]、帶域熔化法(帶域調平法、懸浮帶域法)、特殊長晶法(VLS法、液相磊晶法)等。
結晶化方法之較佳實例包括於20℃至120℃，使化合物(I)溶解於適當溶劑(例如，醇類如甲醇、乙醇等)中，冷卻所得溶液至不高於溶解溫度之溫度(例如，0 至50℃，較佳為0至20℃)之方法等。
如此得到之本發明晶體可利用例如過濾等予以單離。
所得晶體之分析方法通常為利用粉末X光繞射之晶體分析法。作為決定晶體定位之方法，亦可使用機械方法或光學方法等。
經由上述製法所得化合物(I)晶體可具高純度、高品質、與低吸濕性，即使在一般條件下長期保存後也可不變性，因此可預期具優良之穩定性。此外，其亦可能具優越之生物特性[例如，藥物動力學(吸收、分佈、代謝、排出)、效力表現等]，因此作為藥劑極為有用。
化合物(I)之前藥意指於活體內生理條件下，利用酵素、胃酸等之反應轉化成化合物(I)之化合物，亦即，基於酵素之氧化、還原、水解等轉化成化合物(I)之化合物；利用由於胃酸等之水解等轉化成化合物(I)之化合物。化合物(I)前藥之實例包括使化合物(I)中之胺基進行醯化、烷化或磷酸化反應獲得之化合物[例如，使化合物(I)中之胺基進行花生醯化、丙胺醯化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二
Figure 107110992-A0202-12-0051-91
環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化及第三丁基化等獲得之化合物]；使化合物(I)中之羥基進行醯化、烷化、磷酸化或硼酸化(例如，使化合物(I)中之羥基進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化或二甲胺甲基羰基化等獲得之化合物)；使化合物(I)中之羧基進行酯化或醯胺化獲得之化合物 (例如，使化合物(I)中之羧基進行乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧羰氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二
Figure 107110992-A0202-12-0052-92
環戊烯-4-基)甲酯化、環己氧羰基乙酯化及甲基醯胺化等獲得之化合物。)這些化合物可根據本質上已知之方法，以化合物(I)製造。
化合物(I)之前藥亦可為如見述於“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)”,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)之生理條件下轉化為化合物(I)者。
於本說明書中，化合物(I)與化合物(I)之前藥有時統一縮寫為“本發明化合物”。
化合物(I)可為水合物、非水合物、溶劑合物或非溶劑合物。
此外，化合物(I)可為以同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)等標記或經其取代之化合物。以同位素標記或經其取代之化合物可，例如，於正電子發射斷層攝影術(PET)中作為示踪劑(PET示踪劑)用，及用於醫療診斷領域等。
化合物(I)亦涵蓋其中1H轉化為2H(D)之氘轉化型。
化合物(I)亦涵蓋其互變異構物。
化合物(I)可為醫藥上可接受之共晶體或其鹽。共晶體或其鹽意指由各具不同物理性質(例如，結構、熔點、熔解熱、吸濕性、溶解度與穩定性等)之兩種或兩種以上於室溫 之特殊固體構成之結晶物質。共晶體或其鹽可根據本質上已知之共結晶法製造。
化合物(I)亦可作為PET示踪劑用。
由於本發明化合物具優異之IP6K抑制作用，因此其亦可基於此作用而作為安全藥劑使用。
舉例而言，含本發明化合物之本發明藥劑可被預期具低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性)，可供哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴子、人類等)作為涉及IP6K疾病之預防或治療劑用。
具體而言，本發明化合物可作為預防或治療糖尿病(例如，第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖性糖尿病)；心血管疾病(例如，心衰竭、心律不整、缺血性心臟病、心臟瓣膜病、動脈硬化症)；肥胖症(例如，惡性肥大細胞增多症、外因性肥胖症、高胰島素肥胖症、原生質增生性肥胖症、垂體肥胖症、原發性肥胖症、甲狀腺低能性肥胖症、下視丘性肥胖症、症狀性肥胖症、嬰兒肥胖症、上身肥胖症、飲食性肥胖症、性腺低能性肥胖症、全身性肥大細胞增多症、單純肥胖症、中央肥胖症等)；非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、過食症、高脂血症/異常血脂症(例如，高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血症、低HDL-膽固醇血症、餐後高脂血症)；高磷酸鹽血症、低磷酸鹽血症、高鉀血症、高血壓、糖尿病併發症[例如，神經病變、 腎病變、視網膜病變、糖尿病心肌病變、白內障、大血管病變、骨質缺乏症、高滲性糖尿病昏迷、感染(例如，呼吸感染、泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)；糖尿病性壞疽、口乾症聽力減退(xerostomia hypacusis)；聽力減退、腦血管疾病、末梢血液循環異常)；代謝症候群(不少於3種選自於下之病變：高三酸甘油酯血症、低HDL膽固醇血症、高血壓、腹部肥胖症與葡萄糖耐受性不良)；肌少症、情緒失常、性功能障礙、憂鬱症、焦慮、神經官能病、動脈硬化症、膝關節炎、急性腎病、青光眼、缺血性疾病、心肌梗塞、腦中風、失智症、神經退化性疾病(例如，肌萎縮側索硬化症)、粒線體疾病、色素性視網膜炎、青光眼、骨質疏鬆症、真菌感染等之製劑用。
關於糖尿病之診斷準則，日本糖尿病學會(Japan Diabetes Society)於2010年發佈“糖尿病分類和診斷標準委員會之報告(Report of the Committee on the Classification and Diagnostic Criteria of Diabetes Mellitus)。
根據此報告，糖尿病係顯示空腹血糖濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於126mg/dl、75克口服耐糖試驗(75克OGTT)2小時之值(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於200mg/dl、及未禁食血糖濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於200mg/dl與HbA1c(國際標準值)不低於6.5%任一者之狀況。HbA1c(國際標準值)(%)係以相當於國際標準之NGSP之值表示，其係由傳統JDS(日本糖尿病學 會)表示之HbA1c值(JDS值)(%)加上其0.4%。未落於上述糖尿病範圍內，及與‘‘空腹血糖濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)低於110mg/dl或75克口服葡萄糖耐受試驗(75克OGTT)2小時之值(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)低於140mg/dl的狀況”(正常型)不同之狀況，稱為「邊緣型」。
根據WHO(世界衛生組織)2006年之報告，糖尿病係顯示空腹血糖濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於126mg/dL，或75克口服耐糖試驗2小時之值(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於200mg/dL之狀況。
根據上述報告，葡萄糖耐受性不良(IGT)係顯示空腹血糖濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於126mg/dL及75克口服耐糖試驗2小時之值(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於140mg/dL且低於200mg/dL之狀況。根據WHO之報告，顯示空腹血糖濃度(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不低於110mg/dL且低於126mg/dL及，如果測量值存在，75克口服耐糖試驗2小時之值(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)低於140mg/dL之狀況稱為IFG(空腹血糖異常)。
本發明化合物亦可作為根據上述報告判斷之糖尿病、邊緣型、葡萄糖耐受性不良或IFG(空腹血糖異常)之預防或治療劑用。再者，本發明化合物亦可用於防止邊緣型、葡萄糖耐受性不良或IFG(空腹血糖障礙)進展成為糖尿病。
紐約心臟協會(NYHA)根據嚴重度將心衰竭之臨床症狀分成表1所示之4個階段。
Figure 107110992-A0202-12-0056-7
IIs級：身體活動輕微受限
IIm級：身體活動適度受限
AHA/ACC(美國心臟協會/美國心臟學學院)之階段分級根據嚴重度分成表2所示之4階段。
Figure 107110992-A0202-12-0056-8
NYHA分級與AHA/ACC階段分級通常如下文表3所示彼此對應。
Figure 107110992-A0202-12-0057-9
本發明化合物亦可作為由上述報告判斷之心衰竭、低心搏出量、缺血性心衰竭、非缺血性心衰竭、失代償性心衰竭、急性心衰竭或急性失代償性心衰竭之預防或治療劑用。
本發明化合物亦可用於改良罹患心衰竭病患之低射出率或增大射出率。
本發明化合物亦可於罹患心衰竭病患中抑制心臟功能之惡化或抑制惡化之進展。本發明化合物亦可於罹患心衰竭病患中減輕心臟負荷、抑制心臟肥大、抑制基質纖維化及抑制細胞凋亡之增加。
本發明化合物亦可用於作為預防或治療代謝症候群之藥劑。由於相較於罹患單一生活型態相關疾病 之病患，罹患代謝症候群病患具有極高之心血管疾病發生率，所以代謝症候群之預防或治療對預防心血管疾病相當重要。
WHO於1999年及NCEP於2001年公佈代謝症候群之診斷準則。根據WHO之準則，除了高胰島素血症或葡萄糖耐受性不良外，尚罹患腹部肥胖症、異常血脂症(高TG或低HDL)與高血壓之至少兩種之病患被診斷為代謝症候群(World Health Organization：Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications.Part I:Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus,World Health Organization, Geneva,1999)。根據美國國家膽固醇教育計劃(National Cholesterol Education Program)之成人治療研究小組第三版(Adult Treatment Panel III)之準則，其為美國處理缺血性心臟病之指標，罹患腹部肥胖症、高三酸甘油酯血症、低HDL膽固醇血症、高血壓與葡萄糖耐受性不良之至少三種之病患被診斷為代謝症候群[National Cholesterol Education Program：Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III).The Journal of the American Medical Association,Vol.285,2486-2497,2001]。
本發明化合物亦可用於上述多種疾病(例 如，如心肌梗塞等心血管事件)之次級預防與進展之抑制。
於此，上述疾病之“預防”意指，舉例而言，將含本發明化合物之藥劑給予由於若干與疾病相關因子而被預期具有發病高風險惟尚未形成疾病之病患或已形成疾病惟尚未具有主觀症狀之病患，或將含本發明化合物之藥劑給予擔心疾病治療後顯現疾病復發之病患。
含有本發明化合物之藥劑可單獨使用本發明化合物，或根據本質上已知之方法(例如，見述於日本藥典等之方法)作為醫藥製劑之生產方法而呈本發明化合物與藥理學上可接受載劑混合之醫藥組成物。含本發明化合物之藥劑可呈，舉例而言，錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口服崩散錠、口含錠等)、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊、微膠囊)、片劑、糖漿、液體、乳液、懸浮劑、控釋製劑(例如，即釋製劑、緩釋製劑、緩釋微膠囊)、氣溶膠、膜劑(例如，口服崩散膜劑、口腔黏膜黏合膜劑)、注射劑(例如，皮下注射劑、靜脈注射劑、肌內注射劑、腹膜內注射劑)、點滴輸注劑、經皮吸收型製劑、乳劑、軟膏劑、洗滌劑、黏合製劑、栓劑(例如，直腸用栓劑、陰道用栓劑)、小丸劑、鼻用製劑、肺部製劑(吸入劑)、滴眼劑等，口服或非經腸(例如，靜脈內、肌內、皮下、器官內、鼻內、皮內、滴注、顱內、直腸內、陰道內、腹膜內與腫瘤內給藥、腫瘤附近給藥與直接給藥至病灶處)，安全地給予。
本發明化合物於本發明藥劑中之含量為全部藥劑之約 0.01至100重量%。劑量可視給藥對象、給藥途徑、疾病等而不同。舉例而言，罹患糖尿病病患(體重約60kg)之口服給藥約0.01mg/kg體重至約500mg/kg體重，較佳為約0.1mg/kg體重至約50mg/kg體重，更佳為約1mg/kg體重至約30mg/kg體重之活性成分[化合物(I)]，每天給予一次至數次。
可用於製造本發明藥劑之醫藥上可接受之載劑可以習知作為製劑物料用之各種有機或無機載劑物料例示，舉例而言，用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、結合劑與崩解劑，或用於液體製劑之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑、舒緩劑等。再者，需要時亦可酌情使用適量之一般添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等。
本發明醫藥組成物作為緩釋製劑之劑量視化合物(I)之種類與含量、劑型、緩釋藥物釋放期、給藥之對象動物(例如，哺乳動物如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、狗、牛、馬、豬、綿羊、猴子、人類等)、與給藥目的而不同。舉例而言，對於經由非經腸給藥之施用，每週需從給予製劑釋放約0.1至約100mg之化合物(I)。
賦形劑之實例包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、矽酸膠等。
結合劑之實例包括結晶纖維素、白糖、D-甘露糖醇、 糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑之實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑之實例包括注射用水、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
助溶劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三羥甲基胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑之實例包括界面活性劑例如硬脂三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苄烷銨、氯化本索寧、甘油單硬脂酸酯等；親水性聚合物例如聚(乙烯醇)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等等。
等滲劑之實例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
緩衝劑之實例包括緩衝液例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
舒緩劑之實例包括苄醇等。
防腐劑之實例包括對羥苯甲酸鹽、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
為了預防或治療多種疾病，本發明化合物 亦可與其他藥劑一起使用。於下文中，當本發明化合物與其他藥物一起使用時，所用之藥劑稱為“本發明之組合製劑”。
舉例而言，本發明化合物可與下述藥物(伴隨藥物)一起使用。
(1)糖尿病治療劑
胰島素製劑[例如，從牛或豬的胰臟萃取之動物胰島素製劑、使用大腸桿菌或酵母菌以遺傳工程技術合成之人類胰島素製劑、鋅胰島素、魚精蛋白鋅胰島素、胰島素之片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰島素製劑]、胰島素增敏劑[例如，吡格列酮(pioglitazone)或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、羅格列酮(rosiglitazone)或其鹽(較佳為順丁烯二酸鹽)、美塔格里達森(Metaglidasen)、AMG-131、巴格列酮(Balaglitazone)、MBX-2044、來格列酮(Rivoglitazone)、阿格列扎(Aleglitazar)、西格列扎(Chiglitazar)、洛貝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、見述於WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639與WO2008/099794之化合物]、α-葡萄糖苷酶抑制劑[例如，伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)]、雙胍類[例如，二甲雙胍(metformin)或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、丁二胍(buformin)或其鹽(例如，鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽)]、胰島素分泌促進劑[磺醯脲(例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列苯脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲 (chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列丁唑(glybuzole)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide))、米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物]、二肽基胜肽酶IV抑制劑[例如，阿格列汀(Alogliptin)或其鹽(較佳為苯甲酸鹽)、維達格列汀(Vildagliptin)、西他格列汀(Sitagliptin)、沙克格列汀(Saxagliptin)、替格列汀(Teneligliptin)、利格列汀(Linagliptin)、安奈格列汀(Anagliptin)、美羅格列汀(Melogliptin)、杜拓格列汀(Dutogliptin)、PF-00734200、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(Trelagliptin)或其鹽(較佳為琥珀酸鹽)]、β3促效劑(例如，N-5984)、GPR40促效劑[例如，法斯格列泛(fasiglifam)、見述於WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931之化合物]、GLP-1受體促效劑[例如，GLP-1、GLP-1MR製劑、利拉魯肽(Liraglutide)、艾塞那肽(Exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、阿必魯肽(Albiglutide)]、司馬魯肽(semaglutide)、澱粉素促效劑[例如，普蘭林肽(pramlintide)]、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉)、糖質新生抑制劑[例如，肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、升糖素拮抗劑、果糖二磷酸酶(FBPase)抑制劑]、SGLT2(鈉-葡萄糖共轉運蛋白 2)抑制劑[例如，伊格列凈(ipragliflozin)、達格列凈(dapagliflozin)、魯格列凈(luseogliflozin)、托格列凈(tofogliflozin)、坎格列淨(canagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、里格列凈(Remogliflozin)、ASP1941]、SGLT1抑制劑、11β-羥類固醇去氫酶抑制劑(例如，BVT-3498)、脂聯素或其促效劑、IKK抑制劑(例如，AS-2868)、改善瘦素阻抗性藥物、生長激素釋放抑制因子受體促效劑、葡萄糖激酶活化劑[例如，匹瑞格汀(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、見述於WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428或WO2008/156757之化合物]、GIP(葡萄糖依賴性促胰島素胜肽)等。
(2)糖尿病併發症治療劑
醛醣還原酶抑制劑[例如，托瑞司他(Tolrestat)、依帕司他(Epalrestat)、捉頗司他(Zopolrestat)、非達司他(Fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)(AS-3201)、利多司他(Lidorestat)]、神經滋養因子與其增強藥物{例如，NGF、NT-3、BDNF、見述於WO01/14372之神經滋養素生產-分泌促進劑[例如，見述於WO2004/039365之化合物4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]
Figure 107110992-A0202-12-0064-93
唑}、促進神經再生藥物(例如，Y-128)、PKC抑制劑[例如，魯波西林甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate)]、AGE抑制劑[例如，ALT-946、吡拉黃嘌呤(pyratoxanthine)、溴 化N-苯甲醯噻唑鎓(ALT-766)、ALT-711、EXO-226、吡哆啉(Pyridorin)、吡哆胺(Pyridoxamine)]、GABA受體促效劑[例如，加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(Pregabalin)]、血清素．去甲基腎上腺素再吸收抑制劑[例如，度洛西汀(duloxetine)]、鈉離子通道抑制劑[例如，拉科醯胺(Lacosamide)]、活性氧清除劑(例如，硫辛酸)、腦血管擴張劑[例如，太普萊(tiapuride)、美西律(mexiletine)]、生長素抑制因子受體促效劑(BIM23190)、細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑等。
(3)心衰竭治療藥物
(i)β受體拮抗劑
卡維地洛(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)等。
(ii)利尿劑
氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、螺旋內酯固醇(spironolactone)、利尿磺胺(furosemide)、吲達帕胺(indapamide)、苄氟噻嗪(bendrofluazide)、環戊氯噻嗪(cyclopenthiazide)等。
(iii)強心劑
地谷新(digoxin)、多保他命(dobut amine)等。
(iv)抗醛固酮藥物
螺旋內酯固醇、依普利酮(eplerenone)等。
(v)降心率藥物
伊伐布雷定(ivabradine)等。
(vi)靜脈強心注射劑
h-ANP等。
(vii)其他
鬆弛素等。
(4)其他
(viii)鈣增敏劑
MCC-135等。
(ix)鈣離子通道拮抗劑
硝苯地平(nifedipine)、迪太贊(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、鹽酸洛美利嗪(lomerizine hydrochloride)、氨氯地平苯磺酸鹽(amlodipine besylate)等。
(x)抗血小板藥物、抗凝血劑
肝素、阿斯匹靈、殺鼠靈、達比加群(dabigatran)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)等。
(xi)HMG-CoA還原酶抑制劑
阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)等。
(xii)降尿酸藥物
丙磺舒(probenecid)、別嘌呤醇(allopurinol)、非布索坦(febuxostat)等。
(xiii)α-阻斷劑
多薩坐辛(doxazosin)等。
(xiv)口服吸附劑
克裏美淨(kremezin)等。
(xv)高鉀血症治療藥物
葡萄糖酸鈣(calcicol)等。
(xvi)高磷酸鹽血症治療藥物
司維拉姆(sevelamer)、碳酸鑭等。
(xvii)改善代謝性酸血症藥物
碳酸氫鈉等。
(xviii)活性型維生素
就組合使用而言，本發明化合物與伴隨藥物之給藥時間並未限制，本發明化合物或伴隨藥物可同時給予給藥對象，或可於不同時間給予。伴隨藥物的劑量可根據臨床使用劑量決定，可取決於給藥對象、給藥途徑、疾病、組合等適當選定。
組合使用之給藥形式並未特別限制，本發明化合物與伴隨藥物只需要於給藥時組合即可。此類給藥方式之實例包括：(1)給予利用同時處理本發明化合物與伴隨藥物所得之單一製劑；(2)經由相同給藥途徑，同時給予已分別製造之本發明化合物與伴隨藥物兩種製劑；(3)經由相同給藥途徑，以錯開方式給予已分別製造之本發明化合物與伴隨藥物兩種製劑；(4)經由不同給藥途徑，同時給予已分別製造之本發明化合物與伴隨藥物兩種製劑；(5)經由不同給藥途徑，以錯開方式給藥(例如，依本發明化合物然後組合藥物之順序，或依相反順序給藥)給予已分別製造之本發明 化合物與伴隨藥物兩種製劑等。
於本發明之組合製劑中，本發明化合物與伴隨藥物之混合比率可根據給藥對象、給藥途徑、疾病等適當選定。
舉例而言，於本發明組合製劑中，本發明化合物之含量取決於製劑形式而不同，通常為整個製劑之約0.01至約100wt%，較佳為約0.1至約50wt%，更佳為約0.5至約20wt%。
於本發明組合製劑中，伴隨藥物之含量取決於製劑形式而不同，通常為整個製劑之約0.01至約100wt%，較佳為約0.1至約50wt%，進一步較佳約0.5至約20wt%。
儘管於本發明組合製劑中，添加劑例如載劑等之含量亦取決於製劑形式而不同，惟通常為整個製劑之約1至約99.99重量%，較佳為約10至約90重量%。
於分別製備本發明化合物與伴隨藥物時，可採用相同含量。
只要副作用不造成問題，任何量之伴隨藥物均可採用。就伴隨藥物之日劑量而言，係取決於患者之嚴重度、年齡、性別、體重、敏感性差異、醫藥製劑之給藥期間、間隔、與性質、藥理學、有效成分之種類等而不同，並無特定限制；例如於口服給藥之情形下，每1公斤哺乳動物藥物量為，例如，通常約0.001至約2000mg，較佳為約0.01至約500mg，進一步較佳為約0.1至約100mg，通常每天分1至4次給藥。
給予本發明組合製劑時，本發明化合物與伴隨藥物可同時給予，或可以錯開方式給予。於定時間隔給予時，該間隔取決於有效成分、劑型與給藥方法而不同，舉例而言，先給予伴隨藥物時，本發明化合物於給予伴隨藥物，時間間隔1分鐘至3天，較佳為10分鐘至1天，更佳為15分鐘至1小時後給予之方法為一實例。先給予本發明化合物時，伴隨藥物於給予本發明化合物，時間間隔1分鐘至1天，較佳為10分鐘至6小時，更佳為15分鐘至1小時後給予之方法為一實例。
實施例
於下文參照實施例、實驗例與配方實施例詳細說明本發明，彼等不擬構成侷限；本發明可於本發明範圍內進行變化。
於下述實施例中，“室溫”通常意指約10℃至約35℃。除非另行指明，否則混合溶劑所示比率為容積混合比。除非另行指明，否則%意指wt%。
除非另行指明，否則實施例中利用管柱層析法之溶離係於利用TLC(薄層層析法)觀測下進行。於TLC觀測中，使用Merck製造之60 F254作為TLC板，並使用管柱層析法中所用之溶離溶劑作為溶劑。檢測係使用UV檢測器。於矽膠管柱層析法中，“NH”意指使用鍵結胺丙基矽烷之矽膠及“Diol”意指使用鍵結3-(2,3-二羥丙氧基)丙基矽烷之矽膠。於製備型HPLC(高效液相層析法)中，“C18”意指使用鍵結十八烷基之矽膠。除非另行指明， 否則溶離溶劑之比率為容積混合比。
關於1H NMR之分析，係使用ACD/SpecManager(商品名)軟體等。具有非常輕微質子峰之羥基、胺基等波峰有時並未描述。
MS係利用LC/MS測量。使用ESI方法或APCI方法作為游離化方法。數據指出彼等之發現。通常，觀察到分子之離子峰，惟可能呈片段離子被觀察到。於鹽之情形下，通常看到游離形式之分子離子峰或片段離子峰。
於旋光度([α]D)中之試樣濃度(c)單位為g/100mL。
元素分析值(Anal.)係以計算值(Calcd)與實測值(Found)敘述。
於實施例中，粉末X光繞射之波峰意指使用以Cu-Kα光作為光源之Ultima IV(Rigaku Corporation,Japan)於室溫測量之波峰。測量條件如下。
電壓/電流：40kV/50mA
掃描速度：6度/分鐘
2θ掃描範圍：2至35度
利用赫曼斯(Hermans)方法計算實施例中粉末X光繞射之結晶性。
實施例中之X光晶體結構分析包括利用Rigaku Corporation製造之XtaLAB P200之繞射數據測量。經由直接方法確定初始相位[SIR2008(Burla,M.C.；Caliandro,R.；Camalli,M.；Carrozzini,B.；Cascarano,G.L.；De Caro,L.；Giacovazzo,C.；Polidori,G.；Siliqi,D.；Spagna,R. SIR2008：Program for the Solution of Crystal Structures from X-ray Data；CNR Institute of Crystallography：Bari,Italy,2007.)]，使用全矩陣最小平方法精鍊結構[SHELXL-2014/7(Sheldrick,G.M.Acta Cryst.A 2008,64,112-122.)]。將各向異性溫度因子用於非氫原子，並將各向同性溫度因子用於氫原子。
於實施例中，使用下述縮寫。
mp：熔點
MS：質譜
M：莫耳濃度
N：當量濃度
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘化二甲亞碸
CD3OD：氘化甲醇
1H NMR：質子核磁共振
LC/MS：液相層析質譜儀
ESI：電灑游離
APCI：大氣壓化學游離
TFA：三氟乙酸
實施例1
(1r,4r)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
A)2’,4-二側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-3,5’-二羧酸二甲酯
40℃，1小時期間，於2-側氧吲哚啉-5-羧酸甲酯(57.4g)、第三丁醇鉀(1.68g)與二甲亞碸(300ml)之混合物中，添加丙烯酸甲酯(81ml)。此時，內部溫度上升至60℃。氮氣氛圍下，於60℃攪拌反應混合物30分鐘，添加第三丁醇鉀(20.3g)4次(總量81g)，每次間隔10分鐘。氮氣氛圍下，於60℃攪拌反應混合物1小時，10℃至15℃，以6N鹽酸中和，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水，飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物以乙酸乙酯-己烷(1：4)洗滌，得到標題化合物(72.0g)。
MS：[M-H]- 330.0。
B)2’,4-二側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯
150℃，攪拌2’,4-二側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-3,5’-二羧酸二甲酯(105g)、水(5.71ml)、氯化鈉(18.5g)與二甲亞碸(400ml)之混合物5小時。將反應混合物傾入水中，此混合物以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(55.2g)。
MS：[M-H]- 272.0。
C)(1s,4s)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(I)與(1r,4r)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(II)
0℃，於2’,4-二側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲 哚]-5’-羧酸甲酯(3.05g)之四氫呋喃(75ml)溶液中，添加硼氫化鈉(0.844g)，於室溫攪拌此混合物隔夜。室溫，添加1N鹽酸於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(I)(1.35g)與標題化合物(II)(110mg)。
標題化合物(I)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.60-1.82(6H,m),1.87-2.03(2H,m),3.71-3.78(1H,m),3.81(3H,s),4.59(1H,d,J=4.0Hz),6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.82-7.86(2H,m),10.65(1H,d,J=1.0Hz)；MS：[M-H]- 274.0。
標題化合物(II)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.56-1.73(6H,m),1.98-2.02(2H,m),3.68(1H,brs),3.83(3H,s),4.83(1H,d,J=4.1Hz),6.97(1H,d,J=8.3Hz),7.88(1H,dd,J=8.2,1.3Hz),8.02(1H,d,J=1.0Hz),10.78(1H,brs)；MS：[M-H]- 274.0。
D)(1r,4r)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯
室溫，於偶氮二羧酸二異丙酯(1.9mol/l甲苯溶液，2.87ml)、三苯膦(1.43g)與四氫呋喃(20ml)之混合物中，添加2,4-二氯苯酚(0.711g)，並添加(1s,4s)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(1.00g)之四氫呋喃(20ml)溶液。於室溫攪拌隔夜後，加水於混合 物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為粗純化產物之標題化合物(1.37g)。
MS：[M-H]- 418.1。
E)(1r,4r)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
室溫，於(1r,4r)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(1.37g)、四氫呋喃(15ml)與甲醇(15ml)之混合物中，添加2N氫氧化鈉水溶液(16.3ml)。於50℃攪拌此混合物隔夜並減壓濃縮。殘留物以水稀釋，水層以乙酸乙酯洗滌，以6N鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，所得固體以甲醇/水結晶化，得到標題化合物(320mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.69(2H,dd,J=11.1,6.2Hz),1.82-1.98(4H,m),2.23-2.37(2H,m),4.85(1H,brs),6.94(1H,d,J=8.0Hz),7.37(2H,s),7.62(1H,s),7.85(1H,d,J=8.2Hz),7.89(1H,s),10.72(1H,s),12.68(1H,brs)。
實施例3
(1r,4r)-2’-側氧基-4-(2,4,6-三氯苯氧基)-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
A)(1r,4r)-2’-側氧基-4-(2,4,6-三氯苯氧基)-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯
室溫，於偶氮二羧酸二異丙酯(1.9mol/l甲苯溶液，0.287ml)、三苯膦(143mg)與四氫呋喃(4ml)之混合物中，添加2,4,6-三氯苯酚(86mg)與(1s,4s)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(100mg)，此混合物於相同溫度攪拌過週末。室溫，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為粗純化產物之標題化合物(260mg)。
MS：[M-H]- 452.0。
B)(1r,4r)-2’-側氧基-4-(2,4,6-三氯苯氧基)-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
室溫，於(1r,4r)-2’-側氧基-4-(2,4,6-三氯苯氧基)-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(165mg)、四氫呋喃(2ml)與甲醇(2ml)之混合物中，添加2N氫氧化鈉水溶液(1.81ml)，於50℃攪拌此混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，於殘留物中添加水與乙酸乙酯。分離水層，以6N鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物以加熱之乙醇洗滌，得到標題化合物(115mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.67-1.89(4H,m),1.99-2.09(2H,m),2.19(2H,d,J=5.6Hz),4.53-4.63(1H, m),6.91-7.00(1H,m),7.73(2H,s),7.88(1H,d,J=8.2Hz),8.06(1H,s),10.79(1H,s),12.68(1H,brs)。
實施例4
(1r,4r)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
A)(1r,4r)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯
0℃，於(1r,4r)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(1.50g)與N,N-二甲基甲醯胺(50ml)之混合物中，添加氫化鈉(60%油溶液，436mg)，此混合物於相同溫度攪拌30分鐘，添加2,3,5-三氟吡啶(1.09g)。於室溫攪拌10小時後，將反應混合物傾入冰水中並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(500mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.77-1.95(6H,m),2.33-2.34(2H,m),3.85(3H,s),5.28-5.27(1H,m),6.99-7.01(1H,d,J=8.0Hz),7.90-7.94(2H,m),7.98-8.02(1H,m),8.09(1H,s),10.86(1H,s)。
B)(1r,4r)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
室溫，於(1r,4r)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(500mg)、四氫呋喃(10ml)與水(10ml)之混合物中，添加氫氧 化鋰單水合物(216mg)，氮氣氛圍下，於50℃攪拌此混合物3小時，並予以濃縮。添加3N鹽酸於殘留物將其調至pH=3.0，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(260mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.90-1.97(4H,m),2.10-2.12(2H,m),2.41-2.43(2H,m),5.35-5.41(1H,m),7.00-7.02(1H,d,J=8.0Hz),7.55-7.59(1H,m),7.92(1H,s),7.93-8.01(1H,m),8.16(1H,s)。
實施例9
(1s,4s)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
A)(1s,4s)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯
0℃，於2’,4-二側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(26g)與四氫呋喃(300ml)之混合物中，添加硼烷-四氫呋喃複合物(1mol/l四氫呋喃溶液，95ml)，此混合物於相同溫度攪拌20分鐘。0℃，於反應混合物中添加水與1N鹽酸(8ml)，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(14.6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.58-1.84(6H,m), 1.86-2.06(2H,m),3.65-3.87(4H,m),4.60(1H,d,J=3.9Hz),6.92(1H,dd,J=8.6,1.3Hz),7.73-7.90(2H,m),10.65(1H,s)；MS：[M-H]- 274.0。
B)(1s,4s)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯
0℃，於氫化鈉(60%油溶液，3.71g)與四氫呋喃(200ml)之懸浮液中，添加(1s,4s)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(8.50g)，此混合物於相同溫度攪拌30分鐘。攪拌後，添加3,5-二氯-2-氟吡啶(6.15g)。於室溫攪拌隔夜後，加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(11.9g)。
MS：[M+H]+ 421.1。
C)(1s,4s)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
於(1s,4s)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(100g)、甲醇(500ml)與四氫呋喃(500ml)之混合物中，添加2N氫氧化鈉水溶液(475ml)，於55℃，攪拌此混合物5小時。室溫，添加2N鹽酸(475ml)於反應混合物，於15℃至25℃攪拌此混合物1小時。過濾收集產生之沉澱，以甲醇/水(1：1，200ml)洗滌，得到白色固體。80℃，使所得固體溶於二甲亞碸(300ml)中，過濾去除不溶物質，添加二甲亞碸(60 ml)。維持於50℃，添加乙醇(630ml)於濾液，於50℃至60℃，添加水(180ml)。此混合物於相同溫度攪拌30分鐘。攪拌後，緩緩冷卻混合物至室溫，進一步以冰冷卻並攪拌。過濾混合物，濾液以乙醇-水(1：1，200ml)洗滌，得到標題化合物(80g)。標題化合物之晶體數據示於表4，利用單晶X射線結構分析所得分子結構示於第1圖。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.78-2.09(6H,m),2.18-2.35(2H,m),5.28-5.40(1H,m),6.92(1H,d,J=8.1Hz),7.84(1H,d,J=8.1Hz),7.95(1H,s),8.15-8.26(2H,m),10.72(1H,s),12.64(1H,brs)；MS：[M-H]- 404.9；c19H16N2O4Cl2之分析計算值：C，56.04；H，3.96；N，6.88；實測值：C，55.67；H，4.12；N，7.10；mp 302℃。
Figure 107110992-A0202-12-0080-10
實施例14
(1r,4r)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
0℃，於(1r,4r)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷 -1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(1.00g)與四氫呋喃(60ml)之混合物中，添加氫化鈉(60%油溶液，436mg)，此混合物於相同溫度攪拌30分鐘，添加3,5-二氯-2-氟吡啶(723mg)。於室溫攪拌8小時後，添加N,N-二甲基甲醯胺(60ml)，此混合物進一步於室溫攪拌12小時。將反應混合物傾入冰冷之水中，以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到白色固體。室溫，於所得固體、四氫呋喃(20ml)與水(20ml)之混合物中，添加氫氧化鋰單水合物(130mg)，於50℃攪拌此混合物3小時並減壓濃縮。殘留物利用添加3N鹽酸調至pH=3.0，以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(1.00g)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 1.84-1.85(2H,m),2.03-2.11(4H,m),2.46-2.48(2H,m),5.43-5.44(1H,m),7.00-7.02(1H,d,J=8.0Hz),7.92-7.93(1H,d,J=2.4Hz),7.98-8.00(1H,t,J=8.0,1.2Hz),8.09-8.11(1H,t,J=8.0,1.2Hz),8.12(1H,s)。
實施例15
(1s,4s)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
A)(1s,4s)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯
室溫，於偶氮二羧酸二異丙酯(1.9mol/l甲苯溶液，0.315ml)、三苯膦(157mg)與四氫呋喃(2ml)之混合物中，添加2,4-二氯苯酚(78mg)，添加(1r,4r)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(110mg)之四氫呋喃(2ml)溶液，於室溫攪拌此混合物隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(116mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.81-1.99(6H,m),2.21(2H,dd,J=12.9,7.0Hz),3.82(3H,s),4.70-4.76(1H,m),6.95(1H,d,J=8.2Hz),7.27-7.34(1H,m),7.34-7.45(1H,m),7.58(1H,d,J=2.6Hz),7.83-7.92(2H,m),10.76(1H,brs)；MS：[M-H]- 418.1。
B)(1s,4s)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
50℃，攪拌(1s,4s)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(115mg)、2N氫氧化鈉水溶液(1.35ml)、四氫呋喃(2ml)與甲醇(2ml)之混合物隔夜，減壓濃縮，於殘留物中添加水與乙酸乙酯。分離水層，以6N鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物以二異丙醚洗滌，得到標題化合物(25.0mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.78-1.98(6H,m),2.20 (2H,d,J=9.5Hz),4.66-4.83(1H,m),6.92(1H,d,J=8.0Hz),7.25-7.33(1H,m),7.34-7.43(1H,m),7.59(1H,d,J=2.4Hz),7.84(1H,d,J=8.2Hz),7.90(1H,s),10.70(1H,s),12.64(1H,brs)。
實施例16
(1r,4r)-4-((3-氯-5-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸
A)3-氯-5-環丙基-2-甲氧吡啶
於環丙基硼酸(1.26g)、5-溴-3-氯-2-甲氧吡啶(2.50g)、甲苯(30ml)與水(3ml)之混合物中，添加乙酸鈀(II)(126mg)、三環己膦(315mg)與磷酸三鉀(7.16g)，氮氣氛圍下，於100℃攪拌此混合物隔夜。加水於混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.20g)。
MS：[M+H]+ 184.3。
B)3-氯-5-環丙基吡啶-2-醇
於3-氯-5-環丙基-2-甲氧吡啶(2.10g)之N,N-二甲基甲醯胺(30ml)溶液中，添加吡啶鹽酸鹽(13.2g)，於100℃攪拌此混合物2小時。添加飽和鹽水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌兩次，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物以己烷-甲苯(1：1)混合液洗滌，得到標題化合物(820mg)。
MS：[M+H]+ 170.3。
C)5’-氯-2’,4-二側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-3-羧酸甲酯
氮氣氛圍下、40℃，於5-氯-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(23.0g)、第三丁醇鉀(784mg)與二甲亞碸(200ml)之混合物中，30分鐘期間，逐滴添加丙烯酸甲酯(37.2ml)，緩緩加熱反應混合物至60℃。於相同溫度攪拌1小時後，分6份添加第三丁醇鉀(46.1g)，每次間隔10分鐘，攪拌此混合物30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，以乙酸乙酯稀釋，添加冰水。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(13.7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.84-1.94(2H,m),2.006-2.10(1H,m),2.34-2.72(3H,m),3.68(3H,s),7.27-7.32(2H,m),10.79(1H,s),12.15(1H,s)。
D)5’-氯-4H-螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2’,4(1’H)-二酮
於5’-氯-2’,4-二側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-3-羧酸甲酯(13.7g)、二甲亞碸(140ml)與水(11ml)之混合物中，添加氯化鋰(9.45g)，此混合物於130℃攪拌24小時。室溫，加冰水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(10.2g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.03-2.09(4H,m), 2.54-2.60(2H,m),2.69-2.76(2H,m),7.32-7.37(2H,m),10.86(1H,s)。
E)2’,4-二側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯
於5’-氯-4H-螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2’,4(1’H)-二酮(5.50g)、甲醇(50ml)與N,N-二甲基甲醯胺(50ml)之混合物中，添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.61g)與三乙胺(6.12ml)，於一氧化碳氛圍(0.5Mpa)、100℃，攪拌此混合物6小時。通過矽藻土過濾反應混合物，減壓濃縮濾液至一半量。將濃縮液傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(3.76g)。
MS：[M+H]+ 275.1。
F)5’-溴-2’,4-二側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-3-羧酸甲酯
室溫，於5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(2g)與二甲亞碸(20ml)之混合物中，添加第三丁醇鉀(0.068g)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。攪拌後，於40℃至45℃，1小時期間，逐滴添加丙烯酸甲酯(2.64ml)。於相同溫度攪拌反應混合物2小時，於45℃，30分鐘期間，添加第三丁醇鉀(3.16g)，於70℃攪拌此混合物2小時。加冰水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層 析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(1g)。
MS：[M+H]+ 353.2。
G)5’-溴-4H-螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2’,4(1’H)-二酮
室溫，於5’-溴-2’,4-二側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-3-羧酸甲酯(24g)與二甲亞碸(72ml)之混合物中，添加氫氧化鈉(2.73g)水溶液(72ml)，此混合物於130℃攪拌2小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物並以水洗滌。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。殘留物以正戊烷洗滌，得到標題化合物(14g)。
MS：[M+H]+ 295.1。
H)2’,4-二側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯
室溫，於5’-溴-4H-螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2’,4(1’H)-二酮(0.50g)、甲醇(1ml)與N,N-二甲基甲醯胺(2.5ml)之混合物中，添加三乙胺(0.47ml)，以氬氣進行脫氣操作，添加1,3-雙(二苯膦基)丙烷(0.139g)與乙酸鈀(II)(0.038g)。此混合物於100℃、一氧化碳氣體氛圍(300psi)下，攪拌24小時，通過矽藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘留物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.235g)。
MS：[M+H]+ 275.2。
I)(1r,4r)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(I)與(1s,4s)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(II)
0℃，於2’,4-二側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(1.71g)與四氫呋喃(50ml)之混合物中，添加硼氫化鈉(0.472g)，此混合物於相同溫度攪拌30分鐘。0℃，添加1N鹽酸於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用HPLC[管柱CHIRALPAKOJ(MC001)，移動相：己烷/乙醇(70/30,v/v)]純化，得到標題化合物(I)(1.05g)與標題化合物(II)(0.57g)。
標題化合物(I)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.50-1.67(2H,m),1.74-2.06(6H,m),3.72(1H,d,J=3.3Hz),3.85(3H,s),4.67(1H,d,J=2.8Hz),7.28(1H,d,J=8.2Hz),7.94(1H,d,J=8.2Hz),10.92(1H,brs)。
標題化合物(II)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.52-1.71(2H,m),1.75-2.04(6H,m),3.75(1H,d,J=2.8Hz),3.84(3H,s),4.59(1H,d,J=3.7Hz),7.26(1H,d,J=8.2Hz),7.92(1H,d,J=8.2Hz),10.87(1H,brs)。
J)(1r,4r)-4-((3-氯-5-環丙基吡啶-2-基)氧 基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯
室溫，於三苯膦(285mg)、偶氮二羧酸二異丙酯(1.9mol/l甲苯溶液，0.571ml)、3-氯-5-環丙基吡啶-2-醇(184mg)與甲苯(5ml)之混合物中，添加(1s,4s)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(150mg)，此混合物於相同溫度攪拌16小時。室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(38.4mg)。
MS：[M+H]+ 428.1。
K)(1r,4r)-4-((3-氯-5-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸
於50℃，攪拌(1r,4r)-4-((3-氯-5-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(38.4mg)、2N氫氧化鈉水溶液(0.135ml)、四氫呋喃(3ml)與甲醇(1ml)之混合物5小時，減壓濃縮反應混合物。添加水與乙酸乙酯於所得殘留物，分離水層，以6N鹽酸中和並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用HPLC[L-Column 2 ODS，移動相：水/乙腈(含0.1% TFA)]純化，得到標題化合物(18.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.56-0.69(2H,m),0.87-1.02(2H,m),1.75-1.95(3H,m),2.15-2.48(6H,m),5.39(1H,d,J=2.9Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.2Hz),7.89(1H,d,J=2.0Hz),8.17(1H,d,J=8.2Hz),8.84(1H,brs)。
實施例29
(1r,4r)-4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
80℃，於偶氮二羧酸二異丙酯(1.9mol/l甲苯溶液，0.031ml)、3-氯-2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶(31.6mg)與甲苯(0.5ml)之混合物中，添加(1s,4s)-4-羥基-2’-側氧螺[環己烷-1,3’-吲哚啉]-5’-羧酸甲酯(0.028g)於甲苯(0.5ml)中之懸浮液，此混合物於相同溫度攪拌3小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水中止反應。於60℃，利用吹空氣分離有機層並濃縮。殘留物利用HPLC[Actus Triart C18，移動相：水/乙腈(10mM碳酸氫銨)]純化。所得分液於60℃利用吹空氣予以濃縮。60℃，於殘留物、四氫呋喃(0.3ml)與甲醇(0.3ml)之混合物中，添加2N氫氧化鈉(0.50ml)，此混合物於50℃攪拌3小時。以6N鹽酸中和混合物，利用HPLC[Actus Triart C18，移動相：水/乙腈(10mM碳酸氫銨)]純化，得到標題化合物(12.1mg)。
實施例81
(1s,4s)-4-((5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸
A)(1s,4s)-4-((5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯
室溫，於三苯膦(285mg)、偶氮二羧酸二異丙酯(1.9mol/l甲苯溶液，0.571m1)與甲苯(5ml)之混合物中，添加5-氯-3-甲基吡啶-2-醇(156mg)，添加(1r,4r)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(150mg)，此混合物於相同溫度攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到為粗純化產物之標題化合物(289mg)。
MS：[M+H]+ 402.1。
B)(1s,4s)-4-((5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸
50℃，攪拌(1s,4s)-4-((5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(289mg)、2N氫氧化鈉水溶液(3.60ml)、四氫呋喃(4ml)與甲醇(4ml)之混合物1小時，減壓濃縮反應混合物。添加水與乙酸乙酯於殘留物，分離水層並以6N鹽酸中和。以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用HPLC[L-Column 2 ODS，移動相：水/乙腈(含0.1% TFA)]純化，得到標題化合物(36.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.69(2H,brs),2.04(4H,brs),2.23(3H,brs),2.36(2H,brs),5.32(1H,brs),7.31(1H,brs),7.71(1H,brs),7.87-8.19(2H,m),10.96(1H,brs),12.73(1H,brs)。
實施例83
(1s,4s)-4-(4-氯-2-甲氧苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
室溫，於偶氮二羧酸二異丙酯(1.9mol/l甲苯溶液，0.612ml)、三苯膦(305mg)與四氫呋喃(10ml)之混合物中，添加4-氯-2-甲氧苯酚(184mg)與(1r,4r)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(160mg)，此混合物於相同溫度攪拌16小時。室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液於混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，所得固體以二異丙醚-乙酸乙酯洗滌，得到白色固體。於50℃，攪拌所得固體、2N氫氧化鈉(3.46ml)、四氫呋喃(4ml)與甲醇(4ml)之混合物3小時並減壓濃縮。添加水與乙酸乙酯於殘留物，分離水層，以6N鹽酸中和並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用HPLC[L-Column 2 ODS，移動相：水/乙腈(含0.1% TFA)]純化，得到標題化合物(22.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.69-1.98(6H,m),2.07-2.30(2H,m),3.80(3H,s),4.39-4.72(1H,m),6.86-6.96(2H,m),7.00-7.13(2H,m),7.83(1H,d,J=8.2Hz),7.88(1H,s),10.68(1H,s),12.62(1H,brs)。
實施例87
(1s,4s)-4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
A)(1s,4s)-4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯
0℃，於氫化鈉(60%油溶液，65.4mg)與四氫呋喃(5ml)之懸浮液中，添加(1s,4s)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(150mg)，此混合物於相同溫度攪拌30分鐘。攪拌後，添加5-氯-2,3-二氟吡啶(98mg)。於室溫攪拌隔夜後，於0℃，添加飽和氯化銨水溶液於混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(189mg)。
MS：[M+H]+ 405.1。
B)(1s,4s)-4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸
50℃，攪拌(1s,4s)-4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸甲酯(189mg)、2N氫氧化鈉水溶液(2.33ml)、四氫呋喃(4ml)與甲醇 (4ml)之混合物3小時並減壓濃縮。添加水與乙酸乙酯於殘留物。分離水層，以6N鹽酸中和並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。所得固體以二乙醚-己烷洗滌，得到標題化合物(101mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.71-2.09(6H,m),2.18-2.37(2H,m),5.24-5.44(1H,m),6.92(1H,d,J=8.1Hz),7.84(1H,d,J=8.3Hz),7.94(1H,s),8.03(1H,dd,J=10.1,2.0Hz),8.09(1H,d,J=2.0Hz),10.70(1H,s),12.61(1H,brs)。
實施例97
(1s,4s)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸
A)(1r,4r)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯
-60℃至-70℃，於三(第二丁基)硼氫化鋰(1.02M四氫呋喃溶液，7.15ml)與四氫呋喃(20ml)之混合物中，添加2’,4-二側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(1.0g)之四氫呋喃(20ml)溶液；於-70℃攪拌反應混合物1小時，於-70℃，添加飽和氯化銨水溶液與飽和鹽水，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物以乙醇-二乙醚洗滌，得到標題化合物(740mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.49-1.72(2H,m), 1.73-2.09(6H,m),3.64-3.77(1H,m),3.86(3H,s),4.67(1H,d,J=2.8Hz),7.22-7.34(1H,m),7.87-7.99(1H,m),10.45-11.30(1H,m)；MS：[M+H]+ 277.3。
B)(1r,4r)-4-羥基-2’-側氧螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1’,5’(2’H)-二羧酸1’-第三丁酯5’-甲酯
室溫，攪拌二碳酸二第三丁酯(9.66g)、碳酸氫鈉(4.96g)、(1r,4r)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(8.15g)與四氫呋喃(300ml)之混合物24小時，添加四氫呋喃(200ml)，進一步攪拌此混合物16小時。減壓濃縮反應混合物，加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物以己烷洗滌，得到標題化合物(10.2g)。
MS：[M+H]+ 377.3。
C)(1s,4s)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1’,5’(2’H)-二羧酸1’-第三丁酯5’-甲酯
0℃，添加偶氮二羧酸二乙酯(5.49ml)之四氫呋喃(10ml)溶液至(1r,4r)-4-羥基-2’-側氧螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1’,5’(2’H)-二羧酸1’-第三丁酯5’-甲酯(8.70g)、3,5-二氯吡啶-2-醇(5.69g)、三苯膦(9.09g)之四氫呋喃(150ml)懸浮液中，此混合物於室溫攪拌4小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層， 以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，所得固體以己烷洗滌，得到標題化合物(7.80g)。
MS：[M+H]+ 522.2。
D)(1s,4s)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯
50℃，攪拌(1s,4s)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1’,5’(2’H)-二羧酸1’-第三丁酯5’-甲酯(10.3g)與10%鹽酸甲醇溶液(500ml)之混合物16小時，減壓濃縮。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於殘留物，以乙酸乙酯-四氫呋喃萃取此混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物以己烷洗滌，得到標題化合物(8.26g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.61-1.84(2H,m),1.94-2.21(4H,m),2.25-2.40(2H,m),3.86(3H,s),5.27-5.44(1H,m),7.31(1H,d,J=8.2Hz),7.90-8.01(1H,m),8.17-8.20(1H,m),8.21-8.29(1H,m),10.91-11.06(1H,m)。
E)(1s,4s)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸
60℃，攪拌(1s,4s)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧 酸甲酯(14.8g)、1N氫氧化鈉水溶液(150ml)、甲醇(150ml)與四氫呋喃(150ml)之混合物5小時，添加1N鹽酸(150ml)與水，於室溫攪拌此混合物1小時。過濾收集產生之沉澱，所得固體以乙醇/水結晶化，得到標題化合物(12.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.61-1.82(2H,m),1.94-2.20(4H,m),2.27-2.46(2H,m),5.35(1H,d,J=3.2Hz),7.31(1H,s),7.95(1H,d,J=8.2Hz),8.17-8.20(1H,m),8.21-8.25(1H,m),10.68-11.32(1H,m),12.31-13.10(1H,m)；MS：[M-H]- 405.9；c18H15Cl2N3O4之分析計算值：C，52.96；H，3.70；N，10.29；實測值：C，52.97；H，3.62；N，10.31；mp 282至283℃。
實施例98
(1r,4r)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸
A)(1r,4r)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯
45℃，攪拌偶氮二羧酸二異丙酯(1.65g)、三苯膦(2.14g)、3,5-二氯吡啶-2-醇(908mg)與(1s,4s)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(901mg)之四氫呋喃(10ml)溶液48小時。減壓濃縮反應混合物，添加甲醇(5ml)於殘留物。過濾收集產生之沉澱，得到標題化合物(470mg)。
MS：[M+H]+ 422.1。
B)(1r,4r)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸
室溫，於(1r,4r)-4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(300mg)之水(5ml)/四氫呋喃(5ml)溶液中，添加氫氧化鋁單水合物(149mg)，此混合物於相同溫度攪拌24小時。混合物以1N鹽酸調至pH=4，過濾收集產生之沉澱。所得沉澱利用HPLC[Boston Green ODS，移動相：水(含0.225%甲酸)/乙腈)純化，得到標題化合物(146mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.70-1.79(2H,m),1.79-2.00(2H,m),2.10-2.21(2H,m),2.21-2.45(2H,m),5.15-5.25(1H,m),7.30(1H,d,J=8.0Hz),7.95(1H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,d,J=2.4Hz),8.24(1H,d,J=2.4Hz),10.99(1H,s),12.83(1H,brs)。
實施例101
(1s,4s)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸
A)(1s,4s)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯
於(1r,4r)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(40mg)與2,4-二氯苯酚(28.3mg)之四氫呋喃(5ml)溶液中，添加三苯膦(45.6 mg)與偶氮二羧酸二異丙酯(1.9mol/l甲苯溶液，0.114ml)，於室溫攪拌此混合物隔夜。將反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(21mg)。
MS：[M+H]+ 421.1。
B)(1s,4s)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸
於(1s,4s)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(21mg)、甲醇(2ml)與四氫呋喃(2ml)之混合物中，添加1N氫氧化鈉水溶液(1ml)，於室溫攪拌此混合物隔夜。以1N鹽酸中和反應混合物，過濾收集所產生之白色沉澱並以乙醇-水洗滌，得到標題化合物(19mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.70(2H,d,J=5.3Hz),1.96-2.14(4H,m),2.30(2H,d,J=17.6Hz),4.84(1H,brs),7.27(1H,d,J=8.3Hz),7.36(2H,s),7.59(1H,s),7.92(1H,d,J=8.1Hz),10.92(1H,s),12.80(1H,brs)。
實施例102
(1r,4r)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸
A)(1r,4r)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯
於(1s,4s)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(40mg)、2,4-二氯苯酚(28.3mg)與四氫呋喃(5ml)之混合物中，添加偶氮二羧酸二異丙酯(1.9mol/l甲苯溶液，0.152ml)與三苯膦(57.0mg)，於室溫攪拌此混合物隔夜。將反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(40mg)。
MS：[M+H]+ 421.1。
B)(1r,4r)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸
於(1r,4r)-4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(21mg)、四氫呋喃(1ml)與甲醇(1ml)之混合物中，添加1N氫氧化鈉水溶液(0.5ml)，於室溫攪拌此混合物隔夜。以1N鹽酸中和反應混合物，過濾收集所產生之白色沉澱並以水-乙醇洗滌，得到標題化合物(20mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.66-1.97(4H,m),2.14(2H,brs),2.21-2.37(2H,m),4.64(1H,brs),7.29(1H,d,J=8.1Hz),7.36(2H,s),7.58(1H,s),7.94(1H,d,J=8.3Hz),10.95(1H,s),12.76(1H,brs)。
實施例115
(1s,4s)-4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸
室溫，於三苯膦(285mg)、偶氮二羧酸二異丙酯(1.9mol/l甲苯溶液，0.571ml)與甲苯(5ml)之混合物中，添加3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(214mg)與(1r,4r)-4-羥基-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸甲酯(150mg)，於相同溫度攪拌此混合物16小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺黃色油。50℃，攪拌所得油、2N氫氧化鈉水溶液(4.01ml)、四氫呋喃(4ml)與甲醇(4ml)之混合物3小時，減壓濃縮反應混合物。添加水與乙酸乙酯於所得殘留物，分離水層，以6N鹽酸中和並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘留物利用HPLC[L-Column 2 ODS，移動相：水/乙腈(含0.1% TFA)]純化，得到標題化合物(30.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.61-1.90(2H,m),1.92-2.22(4H,m),2.25-2.47(2H,m),5.50(1H,brs),7.31(1H,d,J=8.2Hz),7.95(1H,d,J=8.2Hz),8.41(1H,s),8.58(1H,s),10.97(1H,s),12.73(1H,brs)。
實施例化合物示於下文表5。於表中，MS顯示測量值。下文表中之實施例2、5至8、10至13、17至28、30至80、82、84至86、88至96、99、100、103至114之化合物係根據示於上述實施例之方法或其類似方法製造。
Figure 107110992-A0202-12-0101-11
Figure 107110992-A0202-12-0102-12
Figure 107110992-A0202-12-0103-13
Figure 107110992-A0202-12-0104-14
Figure 107110992-A0202-12-0105-15
Figure 107110992-A0202-12-0106-16
Figure 107110992-A0202-12-0107-17
Figure 107110992-A0202-12-0108-18
Figure 107110992-A0202-12-0109-19
Figure 107110992-A0202-12-0110-20
Figure 107110992-A0202-12-0111-21
Figure 107110992-A0202-12-0112-22
Figure 107110992-A0202-12-0113-23
Figure 107110992-A0202-12-0114-24
Figure 107110992-A0202-12-0115-25
Figure 107110992-A0202-12-0116-26
Figure 107110992-A0202-12-0117-27
Figure 107110992-A0202-12-0118-28
Figure 107110992-A0202-12-0119-29
Figure 107110992-A0202-12-0120-30
Figure 107110992-A0202-12-0121-31
Figure 107110992-A0202-12-0122-32
Figure 107110992-A0202-12-0123-33
Figure 107110992-A0202-12-0124-34
實驗例1
IP6K酵素抑制分析
方法
經由轉導人類IP6K1(1-441)基因或人類IP6K2(1-426)基因至Sf-9昆蟲細胞及GST親和管柱純化，製備人類IP6K1與人類IP6K2酵素。經由轉導人類IP6K3(1-410)基因至BL21(DE3)大腸桿菌及Ni-NTA(鎳-氮基三醋酸)親和管柱純化，製備人類IP6K3酵素。經由轉導大鼠IP6K3(1-401)基因或小鼠IP6K3(1-396)基因至FreeStyleTM293細胞及GST親和管柱純化，製備大鼠IP6K3與小鼠IP6K3酵素。於-70℃保存酵素後使用。經由下述實驗方法並使用ADP-GloTM激酶分析(Promega製造)測量測試化合物之IP6K酵素抑制活性。首先添加2μL以分析緩衝液[20mM HEPES(pH 7.5)、6mM MgCl2、0.01% Tween-20、1mM DTT)稀釋之測試化合物至384孔盤中。然後，添加2μL ATP˙IP6基質混合溶液(人類IP6K1、IP6K2、IP6K3：ATP˙IP6=135μM˙45μM，大鼠IP6K3：ATP˙IP6=300μM˙4.5μM， 小鼠IP6K3：ATP˙IP6=150μM˙15μM)。添加2μL以分析緩衝液稀釋之IP6K酵素溶液以開始酵素反應。於室溫進行培育特定時間(只有大鼠IP6K3進行120分鐘，其餘進行60分鐘)。室溫培育後，添加3μL根據Promega規程製備之ADP-Glo溶液至384孔盤並於室溫反應30分鐘。其後，添加6μL激酶檢測溶液至384孔盤，於室溫反應60分鐘。反應後，利用微量盤讀取計Envision(PerkinElmer製造)測量發光強度。以無酵素孔之發光強度作為100%抑制，計算各化合物之抑制活性作為相對活性值。結果示於表6。
Figure 107110992-A0202-12-0126-35
Figure 107110992-A0202-12-0127-36
Figure 107110992-A0202-12-0128-37
Figure 107110992-A0202-12-0129-38
實驗例2
於大鼠中降低組織IP7之效應
方法
對20週齡之祖克(Zucker)肥胖公大鼠(得自TAKEDA RABICS)，口服給予載劑(0.5%甲基纖維素)與1、3、10mg/kg之化合物97(實施例97之化合物)，6和24小時後測量肝臟、骨骼肌(比目魚肌)與脂肪(附睪脂肪)之IP7濃度。
IP7測量方法
萃取法1
於每100mg冷凍保存組織中，添加1.0mL 1N氫氧化鈉/0.2M乙二胺四乙酸水溶液，4℃條件，以氧化鋯珠粒研磨，並在冰上靜置1小時。於每0.4mL研磨液中添加0.1mL25%乙酸，然後將其混合並離心(15000rpm，5分鐘，4℃)。接著，使上清液進行超濾[13000rpm，5分鐘，4℃；microcon YM-3膜離心過濾器單元(Millipore)]。回收通過分液，添加等量之1.5%乙酸/1.5%辛胺水溶液，以Vortex攪拌混合物並注入0.05mL至LC/MS/MS中。
萃取法2
於每100mg冷凍保存組織中，添加0.3mL 3.6%過氯酸，4℃條件，以氧化鋯珠粒研磨。然後，每添加0.3mL 3.6%過氯酸，則添加0.1mL 30%氯化鉀水溶液，將其混合並離心(15000rpm，5分鐘，4℃)。羧著，使上清液進行超濾[13000rpm，5分鐘，4℃；microcon YM-3膜離心過濾器單元(Millipore)]。回收通過分液，添加等量之1.5%乙酸/1.5%辛胺水溶液，以Vortex攪拌混合物並注入0.01mL至LC/MS/MS中。
利用含有Nexera UHPLC系統(Shimadzu Corporation)與QTRAP(註冊商標)5500質譜儀系統(SCIEX)組合之LC/MS/MS系統，測量經由萃取法1與萃取法2進行蛋白質移除處理之試樣。所用管柱為Triat PEEK管柱(30×2.1mm，3μm，GL Sciences Inc.)，所用溶劑A為0.1%氨/0.01%辛胺/10μM乙二胺四乙酸水溶液，所用溶劑B為0.01%氨/0.002%辛胺/甲醇溶液。流速設定於每分鐘0.7mL，管柱溫度設定於50℃，溶劑B對溶劑A之比率設定如下述，以層析法分離肌醇多磷酸。注入試樣後，於2%等度0至0.5分鐘、2%至50%梯度0.5至2分鐘、50%至90%梯度2至5分鐘、90%等度5至6分鐘與2%等度6至8分鐘進行測量。經由質譜測定法，以負離子模式離子化溶離液，然後於表7中之MRM條件下，測定該測量目標分子之離子強度。儀器條件為離子噴灑電壓4500V，渦輪式探針溫度400℃，高溫氣體每分鐘40L，氮氣每分鐘12L作為氣簾，倍增器2100V，去集簇電位-80V，碰撞室出口電位-11V。
Figure 107110992-A0202-12-0131-39
CE；碰撞能量
利用MultiQuant 3.0版(SCIEX)計算經由測量所得質譜圖之面積值。
結果
結果示於第2圖。化合物97顯示於肝臟、肌肉與脂肪中，IP7量之劑量依賴性及持續減少。
*：經由單尾威廉士檢定(Williams’test)，vs載劑處理之大鼠，p<0.025
#：經由單尾雪莉威廉士檢定(Shirley Williams test)，vs載劑處理之大鼠，p<0.025
實驗例3
於糖尿病大鼠中之未禁食高血糖降低效應
方法
對具有相等醣基化血紅素、體重與未禁食血糖之12週齡祖克胖大鼠[n=6，得自CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN,INC.之祖克瘦大鼠(n=4)作為正常對照組]，口服給予載劑(0.5%甲基纖維素)、3或10mg/kg之化合物97與150mg/kg之二甲雙胍，並測血糖濃度24小時。
結果
結果示於第3與第4圖。化合物97顯示在未禁食期間對高血糖之持續降低效應；於化合物97(10mg/kg)給藥組中，證實具顯著之降血糖作用(葡萄糖AUC之縮減長達24小時)。
平均值±標準偏差，n=6(ZF)與4(ZL)
ZF：胖祖克
ZL：瘦祖克
Compd 97：化合物97
Met：二甲雙胍
#：經由雪莉威廉士檢定，vs載劑處理之ZF大鼠，p<0.025
實驗例4
於葡萄糖耐受性不良大鼠中葡萄糖耐受性之增進效應與組織IP7之縮減
方法
對具有相等醣基化血紅素與體重之17週齡祖克肥胖公大鼠(n=6，得自Takeda RABICS)，口服給予載劑(0.5%甲基纖維素)或0.3、3、與30mg/kg之化合物9(實施例9之化合物)，使大鼠禁食16小時。然後，測量空腹血糖，經口給予葡萄糖(2g/kg)，並測血糖濃度120分鐘。收集血液試樣120分鐘後，立即採集組織(比目魚肌與肝臟)並測量組織中之IP7含量。
結果
結果示於第5圖至第9圖。於葡萄糖耐受性不良之大鼠中，給予化合物9從3mg/kg減少空腹血糖，及從0.3mg/kg增進葡萄糖耐受性(0至120分鐘之葡萄糖AUC)。此葡萄糖耐受性增進效應(0至120分鐘之葡萄糖AUC)和肌肉(比目魚肌)與肝臟中IP7之減少頗為相關。
平均值±標準偏差，n=6。
*：經由單尾威廉士檢定，vs載劑處理之ZF大鼠，p<0.025
#：經由單尾雪莉威廉士檢定，vs載劑處理之ZF大鼠，p<0.025
實驗例5
於心衰竭模式小鼠中之延長壽命效果
方法
對作為擴張性心肌病變模式之CSQ TG公小鼠(6週齡)(n=21)，每天一次口服給予載劑(0.5%甲基纖維素溶液)、化合物97(10mg/kg)與化合物9(10mg/kg)。使用得自同窩之非Tg小鼠作為正常對照(n=5)。
結果
結果示於第10圖。如卡普蘭-梅爾(Kaplan-Meier)存活曲線所示，所有化合物均顯示對CSQ TG小鼠之顯著壽命延長效果。
Compd 9：化合物9，Compd 97：化合物97
n=21(CSQ TG小鼠)，n=5(非TG小鼠)
化合物9，對數等級檢定χ2=5.7672*P<0.05；化合物97，對數等級檢定χ2=5.9304*P<0.05。
調配例1(膠囊之生產)
Figure 107110992-A0202-12-0134-40
使1)、2)、3)與4)混合並填充於明膠膠囊中。
調配例2(錠劑之生產)
Figure 107110992-A0202-12-0135-41
使1)、2)與3)之總量和4)(30g)與水捏揉，真空乾燥，進行篩分。將篩過之粉末與4)(14g)與5)(1g)混合，用打錠機衝壓混合物，從而得到1000錠，每錠含30mg之實施例1化合物。
[產業應用性]
本發明化合物具有IP6K抑制作用，並預期可作為例如心衰竭、糖尿病等疾病之預防或治療劑用。
本申請案係根據於日本申請之專利申請案No.2017-066579(申請日：2017年3月30日；其內容全部涵蓋於本文中。
Figure 107110992-A0202-11-0003-3

Claims (19)

  1. 一種下式所示之化合物或其鹽，
    Figure 107110992-A0305-02-0139-1
     其中A環為視需要經選自於下之1至3個取代基取代之芳族環：(a)鹵原子、(b)氰基、(c)胺甲醯基、(d)視需要鹵化之C1-6烷基、(e)C1-6烷氧基、(f)C3-10環烷基、與(g)C7-16芳烷氧基；X為CH或N。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中該A環為C6-14芳族烴環或5至14員芳族雜環。
  3. 一種4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
  4. 一種4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二 氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸或其鹽。
  5. 一種2’-側氧基-4-(2,4,6-三氯苯氧基)-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
  6. 一種4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
  7. 一種4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
  8. 一種4-(4-氯-2-甲氧苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
  9. 一種4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
  10. 一種4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸或其鹽。
  11. 一種4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸或其鹽。
  12. 一種藥劑，其含有如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之藥劑，其為肌醇六磷酸激酶抑制劑。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之藥劑，其為選自心衰竭與糖尿病之疾病之預防或治療劑。
  15. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，係用於製造抑制肌醇六磷酸激酶之藥物。
  16. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽的用途，係用於製造預防或治療選自心衰竭與糖尿病之疾病之藥物。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其係用於預防或治療選自心衰竭與糖尿病之疾病。
  18. 一種4-((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環已烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
  19. 一種4-(4-氯-2-氟苯氧基)-2’-側氧基-1’,2’-二氫螺[環己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其鹽。
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