[go: up one dir, main page]

EA038177B1 - Ингибиторы ip6k - Google Patents

Ингибиторы ip6k Download PDF

Info

Publication number
EA038177B1
EA038177B1 EA201992306A EA201992306A EA038177B1 EA 038177 B1 EA038177 B1 EA 038177B1 EA 201992306 A EA201992306 A EA 201992306A EA 201992306 A EA201992306 A EA 201992306A EA 038177 B1 EA038177 B1 EA 038177B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
dihydrospiro
cyclohexane
oxo
carboxylic acid
Prior art date
Application number
EA201992306A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201992306A1 (ru
Inventor
Йосито Терао
Масаси Такахаси
Рёма Хара
Коусуке Хидака
Хидеки Фурукава
Такеси Ямасаки
Сидзуо Касай
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=62134158&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA038177(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201992306A1 publication Critical patent/EA201992306A1/ru
Publication of EA038177B1 publication Critical patent/EA038177B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к гетероциклическому соединению, которое обладает ингибирующим действием в отношении IP6K и, как ожидается, применимо в качестве профилактического или терапевтического средства для таких заболеваний, как сердечная недостаточность, диабет и т.д. Соединение, представленное формулой (I)где значение каждого символа определено в описании изобретения, или его соль обладает ингибирующим действием в отношении IP6K и, как ожидается, применимо в качестве профилактического или терапевтического средства для таких заболеваний, как сердечная недостаточность, диабет и т.д.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, которое обладает ингибирующим действием в отношении инозитолгексакисфосфаткиназы (Инозитолгексакисфосфаткиназы) (иногда сокращенной в настоящем описании до IP6K) и, как ожидается, применимо в качестве профилактического или терапевтического средства для таких заболеваний, как сердечная недостаточность, диабет и т.д.
Предпосылки создания настоящего изобретения
IP6K представляет собой молекулу, принимающую участие в путях передачи многих внутриклеточных сигналов посредством образования инозитолпирофосфата (непатентные документы 1, 2). Инозитолпирофосфат представляет собой малую молекулу с высокой энергией, и известно, что ее получение опосредовано двумя видами ферментов. Этими двумя видами являются IP6K, характеризующаяся 5-киназной активностью (непатентные документы 3-5), и дифосфоинозитолпентакисфосфаткиназа, характеризующаяся 1-киназной активностью (PPIP5K (непатентные документы 6-8)).
В результате 5-киназной активности IP6K из миоинозитол-(1,3,4,5,6)-пентакисфосфата (InsP5) продуцируется 5-PP-InsP4, из InsP6 (5-InsP7 (непатентный документ 9), далее в настоящем документе указан как IP7) продуцируется 5-PP-InsP5, и из 1-РР-InsP5 продуцируется 1,5-PP2-InsP4 (InsP8). Среди них, наиболее изученным инозитолпирофосфатом, продуцируемым IP6K, является IP7, регулирующий множество биологических реакций посредством непосредственного связывания с белком-мишенью или посредством механизма пирофосфорилирования (переноса β-фосфорной кислоты от фрагмента пирофосфорной кислоты в IP7 к фосфорилированному остатку серина белка-мишени) (непатентный документ 10). Продуцируемый 5PPIP5K IP7 представляет собой 1-InsP7, и считается, что почти все части IP7 у млекопитающих представляют собой 5-изомер 5-InsP7 (непатентные документы 3, 11).
Млекопитающие характеризуются тремя подтипами IP6K: IP6K1, IP6K2 и IP6K3 (непатентный документ 1), и недавние исследования с использованием нокаутных мышей навели на мысль о физиологической роли каждой молекулы и возможности целевого лекарственного поиска. Мыши, нокаутные по IP6K1, демонстрируют увеличенный Akt сигнал в печени, жировой ткани и мышцах, и в условиях рациона с высоким содержанием жиров были подтверждены улучшение толерантности к глюкозе, усиление чувствительности к инсулину и увеличение мышечной массы (непатентный документ 12). С другой стороны, сообщалось, что продуцируемый IP6K2 IP7 функционирует в качестве главной молекулыпосредника при миграции клеток злокачественных опухолей и метастазировании опухолей, и было подтверждено, что инфильтрация клетками и метастазирование супрессируются при недостатке IP6K2 в клетках злокачественных опухолей (непатентный документ 13). Кроме того, было подтверждено, что IP6K2 способствует гибели клеток посредством продуцирования IP7, и была отмечена связь с нейродегенеративными заболеваниями, такими как боковой амиотрофический склероз и т.д. (непатентный документ 14). IP6K3 представляет собой молекулу с высоким уровнем экспрессии в мышцах. Было подтверждено, что экспрессия ее гена индуцируется голоданием и диабетическим состоянием, и нокаутная мышь демонстрирует низкую концентрацию глюкозы в крови и низкую концентрацию инсулина в крови, усиленную толерантность к глюкозе и усиленную чувствительность к инсулину, и характеризуется высокой продолжительностью жизни (непатентный документ 15).
Перечень документов
Непатентные документы
Непатентный документ 1: Cell Mol. Life Sci. 66, 3851-3871, doi: 10.1007/s00018-009-0115-2 (2009).
Непатентный документ 2: Adv. Enzyme Regul. 51, 74-82, doi: 10.1016/j.advenzreg.2010.08.003 (2011).
Непатентный документ 3: J. Biol. Chem. 284, 1863-1872, doi: 10.1074/jbc.M805686200 (2009).
Непатентный документ 4: Curr. Biol. 9, 1323-1326 (1999).
Непатентный документ 5: Chem. Biol. 15, 274-286, doi: 10.1016/j.chembiol.2008.01.011 (2008).
Непатентный документ 6: J. Biol. Chem. 282, 30763-30775, doi: 10.1074/jbc.M704655200 (2007).
Непатентный документ 7: J. Biol. Chem. 282, 30754-30762, doi: 10.1074/jbc.M704656200 (2007).
Непатентный документ 8: Nat. Chem. Biol. 8, 111-116, doi: 10.1038/nchembio.733 (2012).
Непатентный документ 9: Adv. Biol. Regul. 57, 203-216, doi:10.1016/jjbior.2014.09.015 (2015).
Непатентный документ 10: Biochem. J. 452, 369-379, doi: 10.1042/BJ20130118 (2013).
Непатентный документ 11: Biochem. J. 327 (Pt 2), 553-560 (1997).
Непатентный документ 12: Cell, 143, 897-910, doi: 10.1016/j.cell.2010.11.032 (2010).
Непатентный документ 13: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 112, 1773-1778, doi: 10.1073/pnas. 1424642112 (2015).
Непатентный документ 14: Mol. Neurobiol. 53, 5377-5383, doi: 10.1007/s12035-015-9470-1 (2016).
Непатентный документ 15: Sci. Rep. 6, 32072, doi: 10.1038/srep32072 (2016).
Краткое описание сущности изобретения
Задачи, подлежащие решению настоящим изобретением
Настоящее изобретение нацелено на предоставление гетероциклического соединения, которое обладает ингибирующим действием в отношении IP6K, и, как ожидается, применимо в качестве профилактического или терапевтического средства для таких заболеваний, как сердечная недостаточность, диабет
- 1 038177 и т.д.
Способы решения задач
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что следующее соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль (иногда именуемое в настоящем описании как соединение (I)) обладает ингибирующим действием в отношении IP6K, и провели дополнительные исследования, которые привели к созданию настоящего изобретения.
Соответственно, ниже описано настоящее изобретение.
[1] Соединение, представленное формулой
где кольцо А представляет собой необязательно замещенное ароматическое кольцо; X представляет собой СН или N;
или его соль.
[2] Соединение согласно пункту [1], где кольцо А представляет собой С6-14ароматическое углеводородное кольцо или 5-14-членный ароматический гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (d) необязательно галогенированной С1-6алкильной группы, (e) С1-6алкоксигруппы, (f) С3-10циклоалкильной группы и (g) С7-16аралкилоксигруппы, или его соль.
[3] 4-((3,5-Дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоновая кислота или ее соль.
[4] 4-((3,5-Дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-
b]пиридин]-5'-карбоновая кислота или ее соль.
[5] 2'-Оксо-4-(2,4,6-трихлорфенокси)-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоновая кислота или ее соль.
[6] 4-(2,4-Дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоновая кислота или ее соль.
[7] 4-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота или ее соль.
[8] 4-(4-Хлор-2-метоксифенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоновая кислота или ее соль.
[9] 4-((5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоновая кислота или ее соль.
[10] 4-(2,4-Дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]-5'карбоновая кислота или ее соль.
[11] 4-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'пирроло[3,2-b]пиридин]-5'-карбоновая кислота или ее соль.
[12] Лекарственное средство, содержащее соединение согласно пункту [1] или его соль.
[13] Лекарственное средство согласно пункту [12], которое является ингибитором инозитолгексакисфосфаткиназы (IP6K).
[14] Лекарственное средство согласно пункту [12], которое является профилактическим или терапевтическим средством для заболевания, выбранного из сердечной недостаточности и диабета.
[15] Способ профилактики или лечения у млекопитающего заболевания, выбранного из сердечной недостаточности и диабета, включающий в себя введение млекопитающему эффективного количества соединения согласно пункту [1] или его соли.
[16] Способ ингибирования инозитолгексакисфосфаткиназы у млекопитающего, включающий в себя введение млекопитающему эффективного количества соединения согласно пункту [1] или его соли.
[17] Использование соединения согласно пункту [1] или его соли для получения профилактического или терапевтического средства для заболевания, выбранного из сердечной недостаточности и диабета.
[18] Соединение согласно пункту [1] или его соль для применения при профилактике или лечении заболевания, выбранного из сердечной недостаточности и диабета.
- 2 038177
Эффект изобретения
Соединение согласно настоящему изобретению обладает ингибирующим действием в отношении
IP6K и, как ожидается, применимо в качестве профилактического или терапевтического средства для таких заболеваний, как сердечная недостаточность, диабет и т.д.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена молекулярная структура соединения примера 9, полученная методом рентгеноструктурного анализа монокристаллов.
На фиг. 2 представлено содержание IP7 в печени, мышцах и жировой ткани после введения соединения 97.
На фиг. 3 представлены уровни глюкозы в плазме крови крыс в модели диабета в течение периода длительностью до 24 ч после перорального введения.
На фиг. 4 представлены значения AUC (площадь под кривой) глюкозы у крыс в модели диабета в течение периода длительностью до 24 ч после перорального введения.
На фиг. 5 представлены уровни глюкозы в крови крыс с нарушенной толерантностью к глюкозе в течение периода длительностью до 120 мин после введения соединения 9.
На фиг. 6 представлены уровни глюкозы натощак в крови крыс с нарушенной толерантностью к глюкозе после введения соединения 9.
На фиг. 7 представлены значения AUC глюкозы у крыс с нарушенной толерантностью к глюкозе в течение периода длительностью до 120 мин после введения соединения 9.
На фиг. 8 представлена корреляция между значением AUC глюкозы и содержанием IP7 в мышцах крыс с нарушенной толерантностью к глюкозе после введения соединения 9.
На фиг. 9 представлена корреляция между значением AUC глюкозы и содержанием IP7 в печени крыс с нарушенной толерантностью к глюкозе после введения соединения 9.
На фиг. 10 представлена выживаемость самцов крыс CSQ TG после введения соединения 97 и соединения 9.
Подробное описание настоящего изобретения
Определение каждого заместителя, использованного в настоящем описании, подробно описано в дальнейшем. Если не указано иное, то каждый заместитель характеризуется следующим определением.
В настоящем описании примеры атомов галогена включает в себя фтор, хлор, бром и йод.
В настоящем описании примеры С1-6алкильной группы включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С1-6алкильной группы включают в себя C1-6алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают в себя метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, 4, 4, 4-трифторбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6,6,6-трифторгексил.
В настоящем описании примеры С2-6алкенильной группы включают в себя этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил и 5-гексенил.
В настоящем описании примеры С2-6алкинильной группы включают в себя этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и 4-метил-2-пентинил.
В настоящем описании примеры С3-10циклоалкильной группы включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил и адамантил.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С3-10циклоалкильной группы включают в себя С3-10циклоалкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают в себя циклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
В настоящем описании примеры С3-10циклоалкенильной группы включают в себя циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
В настоящем описании примеры С6-14арильной группы включают в себя фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил и 9-антрил.
В настоящем описании примеры С7-16аралкильной группы включают в себя бензил, фенэтил, нафтилметил- и фенилпропил.
В настоящем описании примеры С1-6алкоксигруппы включают в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С1-6алкоксигруппы включают в себя C1-6алкоксигруппу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5, атомов галоге- 3 038177 на. Ее конкретные примеры включают в себя метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси,
2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем описании примеры С3-10циклоалкилоксигруппы включают в себя циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
В настоящем описании примеры С1-6алкилтиогруппы включают в себя метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С1-6алкилтиогруппы включают в себя C1-6алкuлтиогруппу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают в себя метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио и гексилтио.
В настоящем описании примеры С1-6алкилкарбонильной группы включают в себя ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 3-метилбутаноил, 2-метилбутаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и гептаноил.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С1-6алкилкарбонильной группы включают в себя С1-6алкилкарбонильную группу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают в себя ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.
В настоящем описании примеры C1-6алкоксикарбонильной группы включают в себя метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.
В настоящем описании примеры С6-14арилкарбонильной группы включают в себя бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил.
В настоящем описании примеры С7-16аралкилкарбонильной группы включают в себя фенилацетил и фенилпропионил.
В настоящем описании примеры 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы включают в себя никотиноил, изоникотиноил, теноил и фуроил.
В настоящем описании примеры 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы включают в себя морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил и пирролидинилкарбонил.
В настоящем описании примеры моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильной группы включают в себя метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и N-этил-N-метилкарбамоил.
В настоящем описании примеры моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы включают в себя бензилкарбамоил и фенэтилкарбамоил.
В настоящем описании примеры С1-6алкилсульфонильной группы включают в себя метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, в торбутилсульфонил и трет-бутилсульфонил.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С1-6алкилсульфонильной группы включают в себя С1-6алкилсульфонильную группу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают в себя метилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, 4,4,4-трифторбутилсульфонил, пентилсульфонил и гексилсульфонил.
В настоящем описании примеры С6-14арилсульфонильной группы включают в себя фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил и 2-нафтилсульфонил.
В настоящем описании примеры заместителя включают в себя атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную тиокарбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную сульфанильную (SH) группу и необязательно замещенную силильную группу.
В настоящем описании примеры углеводородной группы (включая углеводородную группу необязательно замещенной углеводородной группы) включают в себя С1-6алкильную группу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкинильную группу, С3-10циклоалкильную группу, С3-10циклоалкенильную группу, С6-14арильную группу и С7-16аралкильную группу.
В настоящем описании примеры необязательно замещенной углеводородной группы включают в себя углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из следующей замещающей группы А.
Замещающая группа А:
(1) атом галогена, (2) нитрогруппа, (3) цианогруппа, (4) оксогруппа,
- 4 038177 (5) гидроксигруппа, (6) необязательно галогенированная С1-6алкоксигруппа, (7) С6-14арилоксигруппа (например, фенокси, нафтокси), (8) С7-16аралкилоксигруппа (например, бензилокси), (9) 5-14-членная ароматическая гетероциклилоксигруппа (например, пиридилокси), (10) 3-14-членная неароматическая гетероциклилоксигруппа (например, морфолинилокси, пиперидинилокси), (11) С1-6алкилкарбонилоксигруппа (например, ацетокси, пропаноилокси), (12) С6-14арилкарбонилоксигруппа (например, бензоилокси, 1-нафтоилокси, 2-нафтоилокси), (13) С1-6алкоксикарбонилоксигруппа (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси), (14) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоилоксигруппа (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси), (15) С6-14арилкарбамоилоксигруппа (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси), (16) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, никотиноилокси), (17) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, морфолинилкарбонилокси, пиперидинилкарбонилокси), (18) необязательно галогенированная C1-6алкилсульфонилоксигруппа (например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси), (19) С6-14арилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная С1-6алкильной группой (например, фенилсульфонилокси, толуолсульфонилокси), (20) необязательно галогенированная С1-6алкилтиогруппа, (21) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, (22) 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, (23) формильная группа, (24) карбоксигруппа, (25) необязательно галогенированная С1-6алкилкарбонильная группа, (26) С6-14арилкарбонильная группа, (27) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, (28) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, (29) C1-6алкоксикарбонильная группа, (30) С6-14арилоксикарбонильная группа (например, фенилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2нафтилоксикарбонил), (31) С7-16аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил), (32) карбамоильная группа, (33) тиокарбамоильная группа, (34) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильная группа, (35) С6-14арилкарбамоильная группа (например, фенилкарбамоил), (36) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, пиридилкарбамоил, тиенилкарбамоил), (37) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, морфолинилкарбамоил, пиперидинилкарбамоил), (38) необязательно галогенированная С1-6алкилсульфонильная группа, (39) С6-14арилсульфонильная группа, (40) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, пиридилсульфонил, тиенилсульфонил), (41) необязательно галогенированная С1-6алкилсульфинильная группа, (42) С6-14арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил), (43) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфинильная группа (например, пиридилсульфинил, тиенилсульфинил), (44) аминогруппа, (45) моно- или ди-С1-6алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, N-этил-Nметиламино), (46) моно- или ди-С6-14ариламиногруппа (например, фениламино), (47) 5-14-членная ароматическая гетероциклиламиногруппа (например, пиридиламино), (48) С7-16аралкиламиногруппа (например, бензиламино), (49) формиламиногруппа, (50) C1-6алкилкарбониламиногруппа (например, ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино), (51) (С1-6алкил)(C1-6алкилкарбонил) аминогруппа (например, N-ацетил-N-метиламино), (52) С6-14арилкарбониламиногруппа (например, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино),
- 5 038177 (53) С1-6алкоксикарбониламиногруппа (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино), (54) С7-16аралкилоксикарбониламиногруппа (например, бензилоксикарбониламино), (55) С1-6алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), (56) С6-14арилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная С1-6алкильной группой (например, фенилсульфониламино, толуолсульфониламино), (57) необязательно галогенированная C1-6алкильная группа, (58) С2-6алкенильная группа, (59) С2-6алкинильная группа, (60) С3-10циклоалкильная группа, (61) С3-10циклоалкенильная группа и (62) С6-14арильная группа.
Число упомянутых выше заместителей в необязательно замещенной углеводородной группе составляет, например, от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3. Если число заместителей больше или равно двум, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
В настоящем описании примеры гетероциклической группы (включая гетероциклическую группу необязательно замещенной гетероциклической группы) включают в себя (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) неароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7-10-членную связанную мостиковой связью гетероциклическую группу, каждая из которых содержит в качестве формирующего кольцо атома от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода.
В настоящем описании примеры ароматической гетероциклической группы (включая 5-14членную ароматическую гетероциклическую группу) включают в себя 5-14-членную (предпочтительно 5-10-членную) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве формирующего кольцо атома от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода.
Предпочтительные примеры ароматической гетероциклической группы включают в себя 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и т.д; и 8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) ароматические гетероциклические группы, такие как бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолотриазинил, нафто[2,3-b]тиенил, феноксатиинил, индолил, изоиндолил, 1Ниндазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.д.
В настоящем описании примеры неароматической гетероциклической группы (включая 3-14членную неароматическую гетероциклическую группу) включают в себя 3-14-членную (предпочтительно 4-10-членную) неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве формирующего кольцо атома от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода.
Предпочтительные примеры ароматической гетероциклической группы включают в себя 3-8членные моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизоксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил и т.д; и 9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) неароматические гетероциклические группы, такие как дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензизотиазолил, дигидронафто[2,3-b]тиенил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, 4Н-хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3с]пиридинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро-β-карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксантенил, октагидроизохинолил и т.д.
- 6 038177
В настоящем описании предпочтительные примеры 7-10-членной связанной мостиковой связью гетероциклической группы включают в себя хинуклидинил и 7-азабицикло[2.2.1]гептанил.
В настоящем описании примеры азотсодержащей гетероциклической группы включают в себя гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в качестве формирующего кольцо атома.
В настоящем описании примеры необязательно замещенной гетероциклической группы включают в себя гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из упомянутой выше замещающей группы А.
Число заместителей в необязательно замещенной гетероциклической группе составляет, например, от 1 до 3. Если число заместителей больше или равно двум, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
В настоящем описании примеры ацильной группы включают в себя формильную группу, карбоксигруппу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфиногруппу, сульфогруппу, сульфамоильную группу и фосфоногруппу, каждая из которых необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С3-10циклоалкенильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, необязательно галогенированной С1-6алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы.
Примеры ацильной группы также включают в себя углеводородсульфонильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, углеводородсульфинильную группу и гетероциклилсульфинильную группу.
В этом случае углеводородсульфонильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфонильную группу, углеводородсульфинильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфинильную группу, и гетероциклилсульфинильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфинильную группу.
Предпочтительные примеры ацильной группы включают в себя формильную группу, карбоксигруппу, C1-6алкилкарбонильную группу, С2-6алкенилкарбонильную группу (например, кротоноил), С3-10циклоалкилкарбонильную группу (например, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил), С3-10циклоалкенилкарбонильную группу (например, 2-циклогексенкарбонил), С6-14арилкарбонильную группу, С7-16аралкилкарбонильную группу, 5-14членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, С1-6алкоксикарбонильную группу, С6-14арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил), С7-16аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил), карбамоильную группу, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С2-6алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-С3-10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), моно- или ди-С6-14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил), тиокарбамоильную группу, моно- или ди-С1-6алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, N-этил-N-метилтиокарбамоил), моно- или ди-С2-6алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-С3-10циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-С6-14арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моноили ди-С7-16аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенэтилтиокарбамоил), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил), сульфиногруппу, С1-6алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил), сульфогруппу, С1-6алкилсульфонильную группу, С6-14арилсульфонильную группу, фосфоногруппу и моно- или ди-С1-6алкилфосфоногруппу (например, диметилфосфоно, диэтилфосфоно, диизопропилфосфоно, дибутилфосфоно).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной аминогруппы включают в себя аминогруппу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, C1-6алкилкарбонильной группы, С6-14арилкарбонильной группы, С7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы, C1-6алкилсульфонильной группы и С6-14арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы А.
- 7 038177
Предпочтительные примеры необязательно замещенной аминогруппы включают в себя аминогруппу, моно- или ди-(необязательно галогенированный C1-6алкил)аминогруппу (например, метиламино, трифторметиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино), моно- или ди-С2-6алкениламиногруппу (например, диаллиламино), моно- или ди-С3-10циклоалкиламиногруппу (например, циклопропиламино, циклогексиламино), моно- или ди-С6-14ариламиногруппу (например, фениламино), моно- или ди-С7-16аралкиламиногруппу (например, бензиламино, дибензиламино), моно- или ди-(необязательно галогенированный С1-6алкил)-карбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино), моно- или ди-С6-14арилкарбониламиногруппу (например, бензоиламино), моно- или ди-С7-16аралкилкарбониламиногруппу (например, бензилкарбониламино), моно- или ди-(5-14-членный ароматический гетероциклил)-карбониламиногруппу (например, никотиноиламино, изоникотиноиламино), моно- или ди-(3-14-членный неароматический гетероциклил)-карбониламиногруппу (например, пиперидинилкарбониламино), моно- или ди-C1-6алкоксикарбониламиногруппу (например, трет-бутоксикарбониламино), 5-14-членную ароматическую гетероциклиламиногруппу (например, пиридиламино), карбамоиламиногруппу, (моно- или ди-C1-6алкилкарбамоил)аминогруппу (например, метилкарбамоиламино), (моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоил) аминогруппу (например, бензилкарбамоиламино), С1-6алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), С6-14арилсульфониламиногруппу (например, фенилсульфониламино), (C1-6алкил)(C1-6алкилкарбонил)аминогруппу (например, N-ацетил-N-метиламино) и (С1-6алкил)(С6-14арилкарбонил)аминогруппу (например, N-бензоил-N-метиламино).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают в себя карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, C1-6алкилкарбонильной группы, С6-14арилкарбонильной группы, С7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают в себя карбамоильную группу, моно-или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С2-6алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-С3-10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил), моно- или ди-С6-14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильную группу, моно- или ди-C1-6алкилкарбонилкарбамоильную группу (например, ацетилкарбамоил, пропионилкарбамоил), моно- или ди-С6-14арилкарбонилкарбамоильную группу (например, бензоилкарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают в себя тиокарбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, C1-6алкилкарбонильной группы, С6-14арилкарбонильной группы, С7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают в себя тиокарбамоильную группу, моно- или ди-С1-6алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил, диметилтиокарбамоил, диэтилтиокарбамоил, N-этил-Nметилтиокарбамоил), моно- или ди-С2-6алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-С3-10циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-С6-14арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-С7-16аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенэтилтиокарбамоил), моно- или ди-C1-6алкилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, ацетилтиокарбамоил, пропионилтиокарбамоил), моно- или ди-С6-14арилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, бензоилтиокарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают в себя сульфамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, C1-6алкилкарбонильной группы, С6-14арилкарбонильной группы, С7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы,
- 8 038177
3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы,
5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1—балкилкарбамоильной группы и моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают в себя сульфамоильную группу, моно- или ди-С1-6алкилсульфамоильную группу (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, N-этил-N-метилсульфамоил), моно- или ди-С2-6алкенилсульфамоильную группу (например, диаллилсульфамоил), моно- или ди-С3-10циклоалкилсульфамоильную группу (например, циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил), моно- или диС6-14арилсульфамоильную группу (например, фенилсульфамоил), моно-или ди-С7-16аралкилсульфамоильную группу (например, бензилсульфамоил, фенэтилсульфамоил), моно- или ди-С1-6алкилкарбонилсульфамоильную группу (например, ацетилсульфамоил, пропионилсульфамоил), моно- или ди-С6-14арилкарбонилсульфамоильную группу (например, бензоилсульфамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилсульфамоильную группу (например, пиридилсульфамоил).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной гидроксигруппы включают в себя гидроксигруппу, необязательно содержащую заместитель, выбранный из С1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, С1-6алкилкарбонильной группы, С6-14арилкарбонильной группы, С7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы, С1-6алкилсульфонильной группы и С6-14арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной гидроксигруппы включают в себя гидроксигруппу, С1-6алкоксигруппу, С2-6алкенилоксигруппу (например, аллилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси), С3-10циклоалкилоксигруппу (например, циклогексилокси), С6-14арилоксигруппу (например, фенокси, нафтилокси), С7-16аралкилоксигруппу (например, бензилокси, фенэтилокси), С1-6алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пивалоилокси), С6-14арилкарбонилоксигруппу (например, бензоилокси), С7-16аралкилкарбонилоксигруппу (например, бензилкарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, никотиноилокси), 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, пиперидинилкарбонилокси), С1-6алкоксикарбонилоксигруппу (например, третбутоксикарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилоксигруппу (например, пиридилокси), карбамоилоксигруппу, С1-6алкилкарбамоилоксигруппу (например, метилкарбамоилокси), С7-16аралкилкарбамоилоксигруппу (например, бензилкарбамоилокси), С1-6алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси) и С6-14арилсульфонилоксигруппу (например, фенилсульфонилокси).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают в себя сульфанильную группу, необязательно содержащую заместитель, выбранный из С1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, С1-6алкилкарбонильной группы, С6-14арилкарбонильной группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы А и галогенированную сульфанильную группу.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают в себя сульфанильную (-SH) группу, С1-6алкилтиогруппу, С2-6алкенилтиогруппу (например, аллилтио, 2-бутенилтио, 2-пентенилтио, 3-гексенилтио), С3-10циклоалкилтиогруппу (например, циклогексилтио), С6-14арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио), С7-16аралкилтиогруппу (например, бензилтио, фенэтилтио), С1-6алкилкарбонилтиогруппу (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио, пивалоилтио), С6-14арилкарбонилтиогруппу (например, бензоилтио), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиогруппу (например, пиридилтио) и галогенированную тиогруппу (например, пентафтортио).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной силильной группы включают в себя силильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из С1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы и С7-16аралкильной группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной силильной группы включают в себя три-С1-6алкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутил(диметил)силил).
В настоящем описании примеры углеводородного кольца включают в себя С6-14ароматическое углеводородное кольцо, С3-10циклоалкан и С3-10циклоалкен.
В настоящем описании примеры С6-14ароматического углеводородного кольца включают в себя
- 9 038177 бензол и нафталин.
В настоящем описании примеры С3-10циклоалкана включают в себя циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.
В настоящем описании примеры С3-10циклоалкена включают в себя циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен.
В настоящем описании примеры гетероцикла включают в себя ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл, каждый из которых содержит в качестве формирующего кольцо атома от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода.
В настоящем описании примеры ароматического гетероцикла включают в себя 5-14-членный (предпочтительно 5-10-членный) ароматический гетероцикл, содержащий в качестве формирующего кольцо атома от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода. Предпочтительные примеры ароматического гетероцикла включают в себя 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклы, такие как тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-оксадиазол, 1, 3, 4-оксадиазол, 1, 2, 4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, триазол, тетразол, триазин и т.д; и 8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) ароматические гетероциклы, такие как бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензотриазол, имидазопиридин, тиенопиридин, фуропиридин, пирролопиридин, пиразолопиридин, оксазолопиридин, тиазолопиридин, имидазопиразин, имидазопиримидин, тиенопиримидин, фуропиримидин, пирролопиримидин, пиразолопиримидин, оксазолопиримидин, тиазолопиримидин, пиразолопиримидин, пиразолотриазин, нафто[2,3-b]тиофен, феноксатиин, индол, изоиндол, 1Н-индазол, пурин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, карбазол, β-карболин, фенантридин, акридин, феназин, фенотиазин, феноксазин и т.д.
В настоящем описании примеры неароматического гетероцикла включают в себя 3-14-членный (предпочтительно 4-10-членный) неароматический гетероцикл, содержащий в качестве формирующего кольцо атома от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода. Предпочтительные примеры неароматического гетероцикла включают в себя 3-8членные моноциклические неароматические гетероциклы, такие как азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, оксазолин, оксазолидин, пиразолин, пиразолидин, тиазолин, тиазолидин, тетрагидроизотиазол, тетрагидрооксазол, тетрагидроизоксазол, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, дигидропиридин, дигидротиопиран, тетрагидропиримидин, тетрагидропиридазин, дигидропиран, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, морфолин, тиоморфолин, азепанин, диазепан, азепин, азокан, диазокан, оксепан, и т.д; и 9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) неароматические гетероциклы, такие как дигидробензофуран, дигидробензимидазол, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензизотиазол, дигидронафто[2,3-b]тиофен, тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, 4Н-хинолизин, индолин, изоиндолин, тетрагидротиено[2,3-c]пиридин, тетрагидробензазепин, тетрагидрохиноксалин, тетрагидрофенантридин, гексагидрофенотиазин, гексагидрофеноксазин, тетрагидрофталазин, тетрагидронафтиридин, тетрагидрохиназолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрокарбазол, тетрагидро-в-карболин, тетрагидроакридин, тетрагидрофеназин, тетрагидротиоксантен, октагидроизохинолин, и т.д.
В настоящем описании примеры азотсодержащего гетероцикла включают в себя гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота в качестве формирующего кольцо атома.
Ниже подробно описано определение каждого символа в формуле (I).
Кольцо А представляет собой необязательно замещенное ароматическое кольцо. Применительно к кольцу А, ароматическое кольцо в необязательно замещенном ароматическом кольце представляет собой, например, С6-14ароматическое углеводородное кольцо (предпочтительно бензол) или 5-14членный ароматический гетероцикл (предпочтительно 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиридин, пиримидин, пиразол)).
Применительно к кольцу А, ароматическое кольцо в необязательно замещенном ароматическом кольце предпочтительно представляет собой, например, бензол или 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл (предпочтительно пиридин, пиримидин, пиразол).
Применительно к кольцу А, ароматическое кольцо в необязательно замещенном ароматическом кольце может быть конденсировано, например, с углеводородным кольцом или гетероциклом.
Применительно к кольцу А, ароматическое кольцо в необязательно замещенном ароматическом кольце необязательно содержит от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) заместителей в возможном(ых) для замещения положении(иях) в дополнение к заместителю следующей формулы;
- 10 038177
где X представляет собой СН или N.
Примеры такого заместителя включают в себя упомянутую выше замещающую группу А. При наличии множества заместителей, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
Кольцо А предпочтительно представляет собой C6-14ароматическое углеводородное кольцо (предпочтительно бензол) или 5-14-членный ароматический гетероцикл (предпочтительно 5-или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиридин, пиримидин, пиразол)), каждый из которых необязательно замещен.
Кольцо А более предпочтительно представляет собой С6-14 ароматическое углеводородное кольцо (предпочтительно бензол) или 5-14-членный ароматический гетероцикл (предпочтительно 5-или 6членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиридин, пиримидин, пиразол), который необязательно конденсирован с 3-8-членным моноциклическим неароматическим гетероциклом (например, дигидропираном) (например, дигидропиранопиридин)), каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (d) необязательно галогенированной С1-6алкильной группы (например, метила, трифторметила), (e) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), (f) С3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (g) С7-16аралкилоксигруппы (например, бензилокси).
Кольцо А более предпочтительно представляет собой:
(1) С6-14ароматическое углеводородное кольцо (например, бензол), необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (d) необязательно галогенированной C1-6алкильной группы (например, метила, трифторметила) и (е) C1-6αлкоксигруппы (например, метокси); или (2) 5-14-членный ароматический гетероцикл (предпочтительно 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиридин, пиримидин, пиразол), который необязательно конденсирован с 3-8-членным моноциклическим неароматическим гетероциклом (например, дигидропираном) (например, дигидропиранопиридин)), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (b) цианогруппы, (c) необязательно галогенированной С1-6алкильной группы (например, метила, трифторметила), (d) С3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (e) С7-16аралкилоксигруппы (например, бензилокси).
Кольцо А еще более предпочтительно представляет собой бензол или 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиридин), каждый из которых необязательно замещен 13 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (b) необязательно галогенированной С1-6алкильной группы (например, трифторметила) и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси).
Кольцо А еще более предпочтительно представляет собой:
(1) бензол, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора) и (b) С1-6алкоксигруппы (например, метокси); или (2) 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиридин), замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (b) необязательно галогенированной С1-6алкильной группы (например, трифторметила).
Кольцо А особенно предпочтительно представляет собой пиридин, замещенный 1-3 атомами галогена (например, атомом хлора).
X представляет собой СН или N.
Предпочтительный вариант осуществления соединения (I) включает в себя следующие соединения.
- 11 038177
Соединение А.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой С6-14ароматическое углеводородное кольцо (например, бензол) или 5-14-членный ароматический гетероцикл (предпочтительно 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиридин, пиримидин, пиразол), который необязательно конденсирован с 3-8-членным моноциклическим неароматическим гетероциклом (например, дигидропираном) (например, дигидропиранопиридин)), каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (d) необязательно галогенированной С1-6алкильной группы (например, трифторметила), (e) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), (f) Сз-10циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (g) С7-16аралкилоксигруппы (например, бензилокси); и
X представляет собой СН или N.
Соединение В.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой:
(1) С6-14ароматическое углеводородное кольцо (например, бензол), необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (d) необязательно галогенированной С1-6алкильной группы (например, трифторметила) и (е) С1-6алкоксигруппы (например, метокси); или (2) 5-14-членный ароматический гетероцикл (предпочтительно 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиридин, пиримидин, пиразол), который необязательно конденсирован с 3-8-членным моноциклическим неароматическим гетероциклом (например, дигидропираном) (например, дигидропиранопиридин)), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (b) цианогруппы, (c) необязательно галогенированной C1-6алкильной группы (например, трифторметила), (d) С3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (e) С7-16аралкилоксигруппы (например, бензилокси); и
X представляет собой СН или N.
Соединение С.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой бензол или 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиридин), каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (b) необязательно галогенированной С1-6алкильной группы (например, трифторметила) и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси); и
X представляет собой СН или N.
Соединение D.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой:
(1) бензол, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора) и (b) C1-6алкоксигруппы (например, метокси); или (2) 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиридин), замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (b) необязательно галогенированной С1-6алкильной группы (например, трифторметила); и
X представляет собой СН или N.
Соединение Е.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой пиридин, замещенный 1-3 атомами галогена (например, атомом хлора); и X представляет собой СН или N.
Конкретные примеры соединения (I) включают в себя, например, соединения упомянутых ниже примеров 1-115.
Если соединение (I) находится в форме соли, то ее примеры включают в себя соли металлов, соль аммония, соли органического основания, соли неорганической кислоты, соли органической кислоты, соли основной или кислой аминокислоты и т.д. Предпочтительные примеры соли металлов включают в себя соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.д; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль бария и т.д; соль алюминия и т.д. Предпочтительные при
- 12 038177 меры соли органического основания включают в себя соли с триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, 2,6-лутидин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин и т.д. Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают в себя соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.д. Предпочтительные примеры соли органической кислот включают в себя соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фталевой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, и т.д. Предпочтительные примеры соли основной аминокислоты включают в себя соли аргинина, лизина, орнитина и т.д. Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают в себя соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.д.
Среди них предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Например, если соединение содержит кислую функциональную группу, то ее примеры включают в себя неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия, и т.д.), соли щелочно-земельных металлов (например, соль кальция, соль магния, и т.д.) и т.д., соль аммония, и т.д., и если соединение содержит основную функциональную группу, то ее примеры включают в себя соли неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.д., и соли органической кислоты, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и т.д.
Способ получения соединения согласно настоящему изобретению поясняется следующим.
Каждое использованное исходное вещество или реагент и на каждой стадии в следующем способе получения, могут находиться в соединение, полученное форме соли, и примеры такой соли могут включать в себя соли, сходные с солями соединения согласно настоящему изобретению, и т.д.
Если соединение, полученное на каждой стадии, находится в форме свободного основания, то оно может быть преобразовано до целевой соли в соответствии со способом, известным per se. Если соединение, полученное на каждой стадии, представляет собой соль, то она может быть преобразована до формы свободного основания или другой целевой соли в соответствии со способом, известным per se.
Соединение, полученное на каждой стадии, может использоваться непосредственно в виде реакционного раствора или в виде неочищенного продукта в последующей реакции. В качестве альтернативы соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и очищено из реакционной смеси в соответствии со способом, известным per se, например способами разделения, такими как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, перегонка, экстрагирование растворителем, фракционная перегонка, колоночная хроматография и т.д.
Если исходное вещество или реагент, использованные на каждой стадии, являются коммерчески доступными, то также может быть использован коммерчески доступный продукт.
В реакции на каждой стадии, хотя продолжительность реакции варьирует в зависимости от вида реагента и растворителя, подлежащих использованию, она, как правило, составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 10 мин до 8 ч, если не указано иное.
В реакции на каждой стадии, хотя температура реакции варьирует в зависимости от вида реагента и растворителя, подлежащих использованию, она, как правило, составляет от -78 до 300°С, предпочтительно от -78 до 150°С, если не указано иное.
В реакции на каждой стадии, хотя давление варьирует в зависимости от вида реагента и растворителя, подлежащих использованию, оно, как правило, составляет от 1 до 20 атм, предпочтительно от 1 до 3 атм, если не указано иное.
Микроволновой реактор, такой как Initiator производства Biotage, и т.д., может быть использован для реакции на каждой стадии. Хотя температура реакции варьирует в зависимости от вида реагента и растворителя, подлежащих использованию, она, как правило, составляет от комнатной температуры до 300°С, предпочтительно от 50 до 250°С, если не указано иное. Хотя продолжительность реакции варьирует в зависимости от вида реагента и растворителя, подлежащих использованию, она, как правило, составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 1 мин до 8 ч, если не указано иное.
В реакции на каждой стадии, реагент используется в количестве от 0,5 до 20 экв., предпочтительно от 0,8 до 5 экв., относительно субстрата, если не указано иное. Если реагент используется в качестве катализатора, то реагент используется в количестве от 0,001 до 1 экв., предпочтительно от 0,01 до 0,2 экв., относительно субстрата. Если реагент в качестве реакционного растворителя, то реагент используется в объеме растворителя.
Если не указано иное, то реакцию на каждой стадии проводят без растворителя, или путем растворения или суспендирования исходного вещества в подходящем растворителе. Примеры растворителя включают в себя растворители, описанные в примерах, и следующие растворители:
спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и т.д;
простые эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, и т.д; ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и т.д;
- 13 038177 насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т.д;
амиды: N, N-диметилформамид, N-метилпирролидон и т.д;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, тетрахлорид углерода и т.д;
нитрилы: ацетонитрил и т.д;
сульфоксиды: диметилсульфоксид и т.д;
ароматические органические основания: пиридин и т.д;
ангидриды: уксусный ангидрид и т.д;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д;
неорганические кислоты: соляная кислота, серная кислота и т.д;
сложные эфиры: этилацетат и т.д;
кетоны: ацетон, метилэтилктон и т.д;
воду.
Упомянутый выше растворитель может быть использован в смеси из двух или более их видов в соответствующем соотношении.
Если для реакции на каждой стадии используют основание, то его примеры включают в себя основания, описанные в примерах и следующие основания:
неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния, карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.д;
органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и т.д;
алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д;
гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и т.д;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.д;
литий-органические соединения: н-бутиллитий и т.д.
Если для реакции на каждой стадии используют кислоту или кислый катализатор, то их примеры включают в себя таковые, описанные в примерах, и следующие кислоты и кислые катализаторы:
неорганические кислоты: соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.д;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, паратолуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.д;
кислота Льюиса: комплекс трифторида бора и диэтилового эфира, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т.д.
Если не указано иное, то реакцию на каждой стадии проводят в соответствии со способом, известным per se, например способом, описанным в Jikken Kagaku Kouza, 5th Edition, vol. 13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol. 14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1- 14 (E1sevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 и т.д., или способом, описанным в примерах.
На каждой стадии реакцию введения защиты и удаления защиты функциональной группы проводят в соответствии со способом, известным per se, например, способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed, Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts); Protecting Groups 3rd Ed., Thieme, 2004 (P.J. Kocienski), и т.д., или способом, описанным в примерах.
Примеры защитной группы для гидроксильной группы, такой как гидроксильная группа спирта или фенола, включает в себя защитные группы по типу простого эфира, такие как метоксиметилэфир, бензилэфир, трет-бутилдиметилсилилэфир, тетрагидропиранилэфир и т.д; защитные группы по типу карбоксилата, такие как эфир уксусной кислоты и т.д; защитные группы по типу эфира сульфоновой кислоты, такие как эфир метансульфоновой кислоты и т.д; защитные группы по типу карбоната, такие как третбутилкарбонат и т.д., и т.д.
Примеры защитной группы для карбонильной группы альдегида включают в себя защитные группы по типу ацеталя, такие как диметилацеталь и т.д; защитные группы по типу циклического ацеталя, такие как 1,3-диоксан и т.д., и т.д.
Примеры защитной группы для карбонильной группы кетона включают в себя защитные группы по типу кеталя, такие как диметилкеталь и т.д; защитные группы по типу циклического кеталя, такие как 1,3-диоксан и т.д; защитные группы по типу оксима, такие как О-метилоксим и т.д; защитные группы по типу гидразона, такие как N,N-диметилгидразон и т.д., и т.д.
Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают в себя защитные группы по типу сложного эфира, такие как метилэфир и т.д; защитные группы по типу амида, такие как
- 14 038177
Ν,Ν-диметиламид и т.д., и т.д.
Примеры защитной группы для тиола включают в себя защитные группы по типу простого эфира, такие как бензилтиоэфир и т.д; защитные группы по типу сложного эфира, такие как эфир тиоуксусной кислоты, тиокарбонат, тиокарбамат и т.д., и т.д.
Примеры защитной группы для аминогруппы и ароматического гетероцикла, такого как имидазол, пиррол, индол, и т.д., включают в себя защитные группы по типу карбамата, такие как бензилкарбамат и т.д; защитные группы по типу амида, такие как ацетамид и т.д; защитные группы по типу алкиламина, такие как N-трфенилметиламин и т.д., защитные группы по типу сульфонамида, такие как метансульфонамид и т.д., и т.д.
Защитные группы могут быть удалены в соответствии со способом, известным per se, например путем применения способа с использованием кислоты, основания, ультрафиолетовых лучей, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия, триалкилсилигалогенида (например, триметилсилилйодида, триметилсилибромида) и т.д., способа восстановления и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию восстановления, то примеры агента-восстановителя, подлежащие использованию, включают в себя гидриды металлов, такие как алюмогидрид лития, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H), боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид тетраметиламмония, три-втор-бутилборгидрид лития, и т.д; бораны, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран и т.д; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиная кислота; триэтилсилан и т.д. Если восстанавливают углерод-углеродную двойную связь или тройную связь, то может применяться способ с использованием катализатора, такого как палладированный уголь, катализатор Линдлара и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию окисления, то примеры агента-окислителя, подлежащие использованию, включают в себя пероксиды, такие как мета-хлорпероксибензойная кислота (МСРВА), пероксид водорода, трет-бутиловый гидропероксид и т.д; перхлораты, такие как перхлорат тетрабутиламмония и т.д; хлораты, такие как хлорат натрия и т.д; хлориты, такие как хлорит натрия и т.д; перйодата, такие как перйодат натрия и т.д; реагенты гипервалентного йода, такие как йодозилбензол и т.д; марганец-содержащие реагенты, такие как диоксид марганца, перманганат калияи т.д; свинецсодержащие реагенты, такие как тетраацетат свинца и т.д; хром-содержащие реагенты, такие как хлорхромат пиридиния (РСС), дихромат пиридиния (PDC), реактив Джонса и т.д; галоген-содержащие соединения, такие как N-бромсукцинимид (NBS) и т.д; кислород; озон; комплекс триоксида серы и пиридина; тетраоксид осмия; диоксид селена; 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию радикальной циклизации, то примеры радикального инициатора, подлежащие использованию, включают в себя азосоединения, такие как азо-бисизобутиронитрил (AIBN) и т.д; водорастворимые радикальные инициаторы, такие как 4-4'-азо-бис-4цианопентановая кислота (АСРА) и т.д; триэтилбор в присутствии бора или кислорода; бензоилпероксид и т.д. Примеры реагента-радикала, подлежащие использованию, включают в себя трибутилстаннан, тристриметилсилилстаннан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан, йодид самария и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию Виттига, то примеры реагента Виттига, подлежащие использованию, включают в себя алкилиденфосфораны, и т.д. Алкилиденфосфораны могут быть получены в соответствии со способом, известным per se, например, путем осуществления взаимодействия соли фосфония с сильным основанием.
Если на каждой стадии проводят реакцию Хорнера-Эммонса, то примеры реагента, подлежащие использованию, включают в себя фосфоноацетаты, такие как метилдиметилфосфоноацетат, этилдиэтилфосфоноацетат и т.д; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, литий-органические соединения и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию Фриделя-Крафтса, то примеры реагента, подлежащие использованию, включают в себя сочетание льюисовой кислоты и хлорангидрида или сочетание льюисовой кислоты и алкилирующего агента (например, алкилгалогенид, спирт, олефин и т.д.). В качестве альтернативы вместо льюисовой кислоты также может быть использована органическая кислота или неорганическая кислота, и вместо хлорангидрида также может быть использован ангидрид, такой как уксусный ангидрид и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию ароматического нуклеофильного замещения, то в качестве реагентов используют нуклеофил (например, амин, имидазол и т.д.) и основание (например, органическое основание и т.д.).
Если на каждой стадии проводят реакцию нуклеофильного присоединения карбоаниона, реакцию нуклеофильного 1,4-присоединения (реакция присоединения Михаэля) карбоаниона или реакцию нуклеофильного замещения карбоаниона, то примеры основания, подлежащие использованию для генерации карбоаниона, включают в себя литий-органические соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания, органические основания и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию Гриньяра, то примеры реактива Гриньяра, подлежащие использованию, включают в себя арилмагнийгалогениды, такие как фенилмагнийбромид и т.д; и алкил- 15 038177 магнийгалогениды, такие как этилмагнийбромид и т.д. Реактив Гриньяра может быть получен в соответствии со способом, известным per se, например, путем осуществления взаимодействия алкилгалогенида или аридлгалогенида с металлическим магнием в эфире или тетрагидрофуране в качестве растворителя.
Если на каждой стадии проводят реакцию конденсации Кневенагеля, то в качестве реагента используют соединение с активированной метиленовой группой с двумя электронакцепторными группами (например, малоновая кислота, диэтилмалонат, малононитрил и т.д.) и основание (например, органическое основание, алкоксид металла, неорганическое основание).
Если на каждой стадии проводят реакцию Вильсмейера-Хаака, то в качестве реагентов используют фосфорилхлорид и амидное производное (например, N,N-диметилформамид и т.д.).
Если на каждой стадии проводят реакцию азидирования спирта, алкилгалогенида или сульфоната, то примеры азидирующего реагента, подлежащие использованию, включают в себя дифенилфосфорилазид (DPPA), триметилсилилазид, азид натрия и т.д. Например, для реакции азидирования спирта применяют способ с использованием дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), способ с использованием триметилсилилазида и льюисовой кислоты и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию восстановительного аминирования, то примеры агентавосстановителя, подлежащие использованию, включают в себя триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород, муравьиную кислоту и т.д. Если субстрат представляет собой соединение-амин, то примеры карбонильного соединения, подлежащие использованию, включают в себя параформальдегид, альдегиды, такие как ацетальдегид и т.д., и кетоны, такие как циклогексанон и т.д. Если субстрат представляет собой карбонильное соединение, то примеры амина, подлежащие использованию, включают в себя аммиак, первичные амины, такие как метиламин и т.д., вторичные амины, такие как диметиламин и т.д., и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию Митцунобу, то в качестве реагента используют азодикарбоксилат (наприер, диэтил азодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), бис-(2метоксиэтил)азодикарбоновую кислоту и т.д.) и трифенилфосфин.
Если на каждой стадии проводят реакцию этерификации, реакцию амидирования или ureaction reaction, то примеры реагента, подлежащие использованию, включают в себя ацилгалогениды, такие как хлорангидриды, бромангидриды и т.д; активированные карбоновые кислоты, такие как ангидриды, активированные сложные эфиры, сульфаты и т.д. Примеры реагента-активатора карбоновой кислоты включают в себя карбодиимид-конденсирующие агенты, такие как гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (WSCD) и т.д; триазин-конденсирующие агенты, такие как 4-(4,6диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида н-гидрат (DMT-MM) и т.д; карбонатконденсирующие агенты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI), и т.д; дифенилфосфорилазид (DPPA); соль бензотриазол-1-илокси-трис-диметиламинофосфония (ВОР-реагент); йодид 2-хлор-1метилпиридиния (реагент Мукайямы); тионилхлорид; низшие алкилгалогенформиаты, такие как этилхлороформиат и т.д; О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU); серную кислоту; их сочетания и т.д. Если используют карбодиимид-конденсирующий агент, то в реакционную систему может быть добавлена добавка, такая как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu), диметиламинопиридин (DMAP) и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию сочетания, то примеры металл-содержащего катализатора, подлежащие использованию, включают в себя соединения палладия, такие как ацетат палладия(П), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П), дихлор-бис(триэтилфосфин)палладий(П), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П), и т.д; соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель(0) и т.д; соединения родия, такие как хлорид трис(трифенилфосфин)родия(Ш) и т.д; соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди, йодид меди(I) и т.д; соединения платины и т.д. Кроме того, в реакционную систему может быть добавлено основание, и его примеры включают в себя неорганические основания и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию тиокарбонилирования, то в качестве тиокарбонилирующего агента обычно используют пентасульфид фосфора. В качестве альтернативывместо пентасульфида фосфора также может быть использован реагент, имеющий структуру 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4дисульфида (например, 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) и т.д.).
Если на каждой стадии проводят реакцию Воль-Циглера, то примеры галогенирующего агента, подлежащие использованию, включают в себя N-йодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром, сульфурилхлорид и т.д. Кроме того, реакция может быть ускорена путем воздействия на реакционную систему радикальным инициатором, таким как тепло, свет, бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию галогенирования гидроксигруппы, то примеры галогенирующего реагента, подлежащие использованию, включают в себя галогенводородные кислоты и галогенангидриды неорганических кислот, в частности соляная кислота, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и т.д. для хлорирования, 48% бромистоводородная кислота и т.д. для бромирования. Кроме того, может
- 16 038177 применяться способ получения алкилгалогенида путем осуществления взаимодействия спирта с трифенилфосфином и тетрахлоридом углерода или тетрабромидом углерода, и т.д. В качестве альтернативы также может применяться способ получения алкилгалогенида в две стадии, включающие в себя преобразование спирта до соответствующего сульфоната, и последующего осуществления взаимодействия сульфоната с бромидом лития, хлоридом лития или йодидом натрия.
Если на каждой стадии проводят реакцию Арбузова, то примеры реагента, подлежащие использованию, включают в себя алкилгалогениды, такие как этилбромацетат и т.д; и фосфиты, такие как триэтилфосфит, три(изопропил)фосфит и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию этерификации сульфонатом, то примеры сульфонирующего реагента, подлежащие использованию, включают в себя метансульфонилхлорид, паратолуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, пара-толуолсульфоновый ангидрид, и т.д.
Если на каждой стадии проводят реакцию гидролиза, то в качестве реагента используют кислоту или основание. Для реакции кислого гидролиза сложного трет-бутилового эфира, для восстановительного перехвата трет-бутильного катиона, который получается в качестве побочного продукта, могут быть добавлены муравьиная кислота, триэтилсилан и т.д..
Если на каждой стадии проводят реакцию дегидратации, то примеры дегидратирующего реагента, подлежащие использованию, включают в себя серную кислоту, пентаоксид дифосфора, оксихлорид фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия, полифосфорная кислота и т.д.
Соединение (I) может быть получено из соединения (1) или соединения (4) в соответствии со следующим способом.
где R представляет собой С1-6алкильную группу,
Y представляет собой атом галогена (например, атом хлора, атом брома, атом йода),
L представляет собой уходящую группу (например, атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома)),
Р представляет собой защитную группу, и значения каждого из других символов определены выше.
Соединение (2) может быть получено, например, путем осуществления взаимодействия соединения (1) и метилакрилата в присутствии соответствующего основания, такого как трет-бутоксид калия.
Соединение (3) может быть получено, например, путем проведения реакции декарбоксилирования при нагревании соединения (2). В реакционную систему может быть добавлена соответствующая соль, такая как хлорид лития, хлорид натрия, или соответствующее основание, такое как гидроксид натрия.
Соединение (6) может быть получено из соединения (4) в соответствии со способом получения соединения (3) из соединения (1).
Соединение (3) может быть также получено, например, путем проведения реакции включения монооксида углерода в соединение (6) в присутствии спирта. Примеры палладиевого катализатора, подлежащие использованию, включают в себя ацетат палладия(П), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) и т.д. В качестве основания может быть упомянут триэтиламин и т.д; в качестве спирта могут быть упомянуты метанол, этанол и т.д. Кроме того, в реакционную смесь может быть добавлен лиганд, такой как 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан и т.д.
Соединение (7) может быть получено путем проведения реакции восстановления соединения (3).
- 17 038177
Соединение (10) может быть получено путем проведения реакции Митцунобу между соединением (7) и соединением (8). Оно также может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (7) и соединения (9) в присутствии соответствующего основания, такого как гидрид натрия, третбутоксид калия. В этом случае к реакционной смеси может быть добавлена добавка, такая как йодид натрия или йодид калия.
Соединение (10) может быть также получено путем защиты атома азота соединения (7) соответствующей защитной группой с получением соединения (11), путем проведения реакции Митцунобу между соединением (11) и соединением (8) с получением соединения (12) и путем снятия защиты с соединения (12).
Соединение (I) может быть получено путем гидролиза соединения (10).
Соединения (1), (4), (8) и (9) могут быть получены способом, известным per se, или соответствующим ему способом.
Если соединение (I) имеет оптический изомер, стереоизомер, региоизомер или ротамер, то они также охватываются соединением (I), и могут быть получены в виде отдельного продукта в соответствии со способом синтеза и способом разделения, известными per se (например, концентрирование, экстрагирование растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и т.д.). Например, если соединение (I) имеет оптический изомер, то оптический изомер, отделенный от соединения, также охватывается соединением (I).
Оптический изомер может быть получен в соответствии со способом, известным per se. Конкретнее, оптический изомер получают с использованием оптически активного промежуточного продукта синтеза, или подвергая рацемический конечный продукт оптическому расщеплению с использованием известного способа.
Оптическое расщепление может представлять собой метод, известный per se, такой как методом фракционной перекристаллизации, метод с использованием хиральной колонки, метод расщепления через диастереоизомеры и т.д.
1) Метод фракционной перекристаллизации.
Метод, при котором формируется соль рацемата оптически активного соединения (например, (+)-миндальной кислоты, (-)-миндальной кислоты, (+)-винной кислоты, (-)-винной кислоты, (+)-1-фенэтиламина, (-)-1-фенэтиламина, цинхонина, (-)-цинхонидина, бруцина и т.д.), который разделяют методом фракционной перекристаллизации, с проведением, при желании, стадии нейтрализации, с получением чистого оптического изомера.
2) Метод с использованием хиральной колонки.
Метод, при котором для разделения рацемат или его соль наносят на колонку (хиральную колонку) с разделением оптического изомера. В случае жидкостной хроматографии, например, смесь оптических изомеров наносят на хиральную колонку, такую как ENANTIO-OVM (производства Tosoh Corporation), серии CHIRAL (производства Daicel Chemical Industries, Ltd.) и т.д., и проявляют с использованием воды, различных буферов (например, фосфатный буфер, и т.д.) и органических растворителей (например, этанол, метанол, 2-пропанол, ацетонитрил, трифторуксусная кислота, диэтиламин и т.д.) в качестве элюента, по отдельности или в смеси, с разделением оптического изомера. В случае газовой хроматографии, например, для разделения используют хиральную колонку, такую как CP-Chirasil-DeX CB (производства GL Sciences Inc.) и т.д.
3) Метод расщепления через диастереоизомеры.
Метод, при котором рацемическую смесь путем химического взаимодействия с оптически активным реагентом преобразуют в диастереоизомерную смесь, которую превращают в отдельное вещество типовыми способами разделения (например, методом фракционной перекристаллизации, методом хроматографии, и т.д.) и т.д., и подвергают химической обработке, такой как гидролиз и т.д., для отделения фрагмента оптически активного реагента, получая тем самым оптический изомер. Например, если соединение (I) содержит в составе молекулы гидроксигруппу или первичную или вторичную аминогруппу, то соединение и оптически активную органическую кислоту (например, МТРА [α-метокси-а(трифторметил)фенилуксусная кислота], (-)-метоксиуксусная кислота и т.д.) и т.д. подвергают реакции конденсации с получением диастереоизомеров сложноэфирного соединения или амидного соединения соответственно. Если соединение (I) содержит карбоксигруппу, то соединение и оптически активный амин или оптически активный спирт подвергают реакции конденсации с получением диастереоизомеров амидного соединения или сложноэфирного соединения соответственно. Отделенный диастереоизомер преобразуют в оптический изомер исходного соединения путем кислого гидролиза или щелочного гидролиза.
Соединение (I) может представлять собой кристалл.
Кристалл соединения (I) может быть получен в соответствии со способом кристаллизации, известным per se.
Примеры способа кристаллизации включают в себя способ кристаллизации из раствора, способ кристаллизации из паровой фазы, способ кристаллизации из расплава и т.д.
Способ кристаллизации из раствора обычно представляет собой способ сдвига ненасыщенного
- 18 038177 состояния до сверхнасыщенного состояния путем варьирования факторами, влияющими на растворимость соединений (состав растворителя, рН, температура, ионная сила, редокс-статус и т.д.), или количеством растворителя. Его конкретные примеры включают в себя способ концентрирования, способ с медленным охлаждением, реакционный способ (диффузионный способ, способ электролиза), гидротермальный способ выращивания, метод потока и т.д. Примеры растворителя, подлежащие использованию, включают в себя ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и т.д.), насыщенные углеводороды (например, гексан, гептан, циклогексан, и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), кетоны (например, ацетон и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), амиды кислот (например, N,N-диметилформамид и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, 2-пропанол и т.д.), вода и т.д. Указанные растворители используются по отдельности или в сочетании двух или более из них в подходящем соотношении (например, от 1:1 до 1:100 (соотношение по объему)). При необходимости, может быть использован затравочный кристалл.
Способ кристаллизации из паровой фазы представляет собой, например, способ испарения (способ с использованием замкнутого сосуда, способ с использованием газового потока), способ с реакцией в газовой фазе, метод химического транспорта и т.д.
Способ кристаллизации из расплава представляет собой, например, способ нормальной кристаллизации (метод вытягивания, метод температурного градиента, метод Бриджмена), способ зонной плавки (метод горизонтальной зонной плавки, метод зонной плавки), специальный способ выращивания (метод VLS, метод жидкофазной эпитаксии) и т.д.
Предпочтительные примеры способа кристаллизации представляют собой способ, включающий в себя растворение соединения (I) в подходящем растворителе (например, в спиртах, таких как метанол, этанол и т.д.) при температуре от 20 до 120°С и охлаждение полученного раствора до температуры (например, 0-50°С, предпочтительно 0-20°С), не превышающей температуру растворения, и т.д.
Полученные тем самым кристаллы согласно настоящему изобретению могут быть выделены, например, путем фильтрования и т.д.
Способ анализа полученного кристалла, как правило, представляет собой анализ кристалла методом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В качестве способа определения ориентации кристалла, также может использоваться механический способ или оптический способ и т.д.
Кристалл соединения (I), полученный в соответствии с упомянутым выше способом получения, может характеризоваться высокой чистотой, высоким качеством и малой гигроскопичностью, может не терять естественных свойств даже после длительной консервации в обычных условиях, и предположительно может характеризоваться повышенной стабильностью. Кроме того, он может также может характеризоваться лучшими биологическим свойствами (например, фармакокинетикой (всасывание, распределение, метаболизм, выведение), проявлением эффективности и т.д.) и может быть чрезвычайно полезен в качестве лекарственного средства.
Пролекарство соединения (I) означает соединение, которое преобразуется до соединения (I) в ходе реакции под действием фермента, желудочного сока и т.д., в физиологических условиях в живом организме, то есть соединение, которое преобразуется до соединения (I) посредством ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и т.д; соединение, которое преобразуется до соединения (I) посредством гидролиза и т.д. под действием желудочного сока и т.д. Примеры пролекарства соединения (I) включают в себя соединение, полученное путем воздействия на аминогруппу соединения (I) путем ацилирования, алкилирования или фосфорилирования (например, соединение, полученное путем воздействия на аминогруппу соединения (I) путем эйкозаноилирования, аланилирования, пентиламинокарбонилирования, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирования, тетрагидрофурилирования, пирролидилметилирования, пивалоилоксиметилирования, трет-бутилирования и т.д.);
соединение, полученное путем воздействия на гидроксигруппу соединения (I) путем ацилирования, алкилирования, фосфорилирования или борирования (например, соединение, полученное путем воздействия на гидроксигруппу соединения (I) путем ацетилирования, пальмитоилирования, пропаноилирования, пивалоилирования, сукцинилирования, фумарилирования, аланилирования или диметиламинометилкарбонилирования, и т.д.);
соединение, полученное путем воздействия на карбоксильную группу соединения (I) путем этерифицирования или амидирования (например, соединение, полученное путем воздействия на карбоксильную группу соединения (I) путем этил-этерифицирования, фенил-этерифицирования, карбоксиметилэтерифицирования, диметиламинометил-этерифицирования, пивалоилоксиметил-этерифицирования, этоксикарбонилоксиэтил-этарифицирования, фталидил-этерифицирования, (5-метил-2-оксо-1,3 диоксолен-4-ил)метил-этерифицирования, циклогексилоксикарбонилэтил-этерифицирования или метиламидирования и т.д.) и т.д. Указанные соединения могут быть получены из соединения (I) в соответствии со способом, известным per se.
Пролекарство соединения (I) также может представлять собой соединение, которое преобразуется
- 19 038177 до соединения (I) в физиологических условиях, как описано в IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceutica1s), Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
В настоящем описании соединение (I) и пролекарство соединения (I) иногда обобщенно обозначают как соединение согласно настоящему изобретению.
Соединение (I) может представлять собой или не представлять собой гидрат, представлять собой или не представлять собой сольват.
Кроме того, соединение (I) может быть меченым или замещенным изотопом (например, 2Н, 3Н, ПС, 14С, 18F, 35S, 125I и т.д.) и т.д. Соединение, меченное или замещенное изотопом, может быть использовано, например, в качестве маркера (РЕТ-маркера), используемого в позитронно-эмиссионной томографии (PET), и применимо в области медицинской диагностики и т.д.
Соединение (I) также охватывает дейтерированную форму, в которой 1Н преобразован до 2H(D).
Соединение (I) также охватывает его таутомер.
Соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или его соль. Сокристалл или его соль означают кристаллическое вещество, состоящее при комнатной температуре из двух или более определенных твердых веществ, каждое из которых характеризуется различающимися физическими свойствами (например, структурой, точкой плавления, теплотой плавления, гигроскопичностью, растворимостью и стабильностью и т.д.). Сокристалл или его соль могут быть получены в соответствии со способом сокристаллизации, известным per se.
Соединение (I) может быть также использовано в качестве РЕТ-маркера.
Поскольку соединение согласно настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим действием в отношении IP6K, оно может быть применимо в качестве безопасного лекарственного средства, основанного на таком действии.
Например, можно ожидать, что лекарственное средство согласно настоящему изобретению, содержащее соединение согласно настоящему изобретению, будет демонстрировать низкую токсичность (например, острую токсичность, хроническую токсичность, генетическую токсичность, репродуктивную токсичность, кардиотоксичность, канцерогенность) и будет пригодно для млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, крупного рогатого скота, овцы, обезьяны, человека и т.д.) в качестве профилактического или терапевтического средства для заболеваний с участием IP6K.
Более конкретно, соединение согласно настоящему изобретению можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения диабета (например, диабета 1 типа, диабета 2 типа, гестационного диабета, диабета тучных), сердечно-сосудистого заболевания (например, сердечной недостаточности, аритмии, ишемических заболеваний сердца, заболевания клапанного аппарата сердца, артериосклероза), ожирения (например, злокачественного мастоцитоза, экзогенного ожирения, гиперинсулинового ожирения, hyperplasmic obesity, гипофизарного ожирения, hypoplasmic obesity, гипотиреоидного ожирения, гипоталамического ожирения, симптоматического ожирения, детского ожирения, ожирения верхней части тела, алиментарного ожирения, гипогонадного ожирения, системного мастоцитоза, простого ожирения, центрального ожирения и т.д.), неалкогольных жировых заболеваний печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), гиперфагии, гиперлипидемии/дислипидемии (например, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, холестеринемии с высоким LDL, холестеринемии с низким HDL, постпрандиальной гиперлипемии), гиперфосфатемии, гипофосфатемии, гиперкалиемии, гипертензии, осложнений диабета [например, нейропатии, нефропатии, ретинопатии, диабетической кардиомиопатии, катаракты, микроангиопатии, остеопении, гиперосмолярной диабетической комы, инфекций (например, респираторной инфекции, инфекции мочевыводящих путей, желудочно-кишечной инфекции, инфекций мягких тканей кожи, инфекции нижних конечностей), диабетической гангрены, ксеростомию-гипоакузию, гипоакузию, цереброваскулярных заболеваний, нарушения периферического кровообращения], метаболического синдрома (патологии, состоящей не менее чем из трех нарушений, выбранных из гипертриглицерuд(TG)емии, холестрин(HDL-C)емии со сниженным HDL, гипертензии, абдоминального ожирения и нарушенной толерантности к глюкозе), саркопении, эмоционального нарушения, половой дисфункции, депрессии, тревожности, невроза, артериосклероза, гонита, острой ретинопатии, глаукомы, ишемического заболевания, инфаркта миокарда, церебрального инсульта, деменции, нейродегенеративных заболеваний [например, бокового амиотрофического склероза], митохондриального заболевания, пигментного ретинита, глаукомы, остеопороза, грибковых инфекций и т.д.
Для диагностических критериев диабета Японское диабетическое общество опубликовало Report of the Committee on the Classification and Diagnostic Criteria of Diabetes Mellitus в 2010 году.
Согласно этому докладу диабет представляет собой состояние, характеризующееся любым из уровня глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы во внутривенной плазме крови) не менее 126 мг/дл, уровня глюкозы через 2 ч (концентрация глюкозы во внутривенной плазме крови) при пероральном тесте на толерантность к 75 г глюкозы (75 г OGTT) не менее 200 мг/дл, уровня глюкозы крови не натощак (концентрация глюкозы во внутривенной плазме крови) не менее 200 мг/дл и уровня HbA1c (международного нормативного значения) не менее 6,5%. HbA1c (международное стандартное значение) (%) указывают как эквивалентное значение согласно международной стандартизированной NGSP (Национальной программе стандартизации гликогемоглобина), которая равна значению HbA1c (значение согласно
- 20 038177
JDS) (%), выраженному посредством общепринятого JDS (Японское диабетическое общество) значения плюс 0,4% от него. Состояние, не подпадающее под вышеупомянутый диабет, и отличное от состояния, характеризующегося уровнем глюкозы крови натощак (концентрация глюкозы во внутривенной плазме крови) менее чем 110 мг/дл или уровнем глюкозы через 2 ч (концентрация глюкозы во внутривенной плазме крови) при пероральном тесте на толерантность к 75 мг глюкозы (75 г OGTT) менее чем 140 мг/дл (нормальный тип) называют диабетом пограничного типа.
Согласно отчетам ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) в 2006 году диабет представляет собой состояние, характеризующееся уровнем глюкозы крови натощак (концентрация глюкозы во внутривенной плазме крови) не менее чем 126 мг/дл или уровнем глюкозы через 2 ч (концентрация глюкозы во внутривенной плазме крови) при пероральном тесте на толерантность к 75 мг глюкозы не менее чем 200 мг/дл.
Согласно вышеупомянутым сообщениям нарушенная толерантность к глюкозе (IGT) представляет собой состояние, характеризующееся уровнем глюкозы крови натощак (концентрация глюкозы во внутривенной плазме крови) не менее чем 126 мг/дл и уровнем глюкозы через 2 ч (концентрация глюкозы во внутривенной плазме крови) при пероральном тесте на толерантность к 75 мг глюкозы не менее чем 140 мг/дл и менее чем 200 мг/дл. Согласно отчету ВОЗ состояние, характеризующееся уровнем глюкозы крови натощак (концентрация глюкозы во внутривенной плазме крови) не менее чем 110 мг/дл и менее чем 126 мг/дл и при наличии измеренного значения уровнем глюкозы через 2 ч (концентрация глюкозы во внутривенной плазме крови) при пероральном тесте на толерантность к 75 мг глюкозы не менее чем 140 мг/дл, называют IFG (нарушенной гликемией натощак).
Если судить по вышеупомянутым отчетам, то соединение согласно настоящему изобретению также может быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения диабета пограничного типа, нарушенной толерантности к глюкозе или IFG (нарушенной гликемии натощак). Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению также может предотвращать развитие диабета пограничного типа, нарушенной толерантности к глюкозе или IFG (нарушенной гликемии натощак) в диабет.
Согласно Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) клиническое состояние сердечной недостаточности классифицируют в соответствии с тяжестью на 4 стадии, представленные в табл. 1.
Таблица 1
NYHA классификация сердечной недостаточности
Уровень Симптомы пациента
уровень I Заболевание сердца, но отсутствие ограничения физической активности. Обычная физическая активность не вызывает чрезмерную усталость, сердцебиение, одышку или стенокардическую боль.
уровень II Небольшое ограничение физической активности. Отсутствие других симптомов в остальном. Обычная физическая активность вызывает усталость, сердцебиение, одышку или стенокардическую боль.
уровень III Значимое ограничение физической активности. Отсутствие других симптомов в остальном. Менее чем обычная физическая активность вызывает усталость, сердцебиение, одышку или стенокардическую боль.
уровень IV Вся физическая активность ограничена в связи с заболеванием сердца. Симптомы сердечной недостаточности и стенокардическая боль присутствуют даже в покое. Небольшое усилие усугубляет указанные симптомы.
Уровень IIs: Небольшое ограничение физической активности.
Уровень IIm: Умеренное ограничение физической активности.
Классификация стадий согласно АНА/АСС (Американской ассоциации кардиологов/Американской кардиологической коллегии) в соответствии с тяжестью подразделяет на 4 стадии, представленные в табл. 2.
- 21 038177
Таблица 2
АНА/АСС классификация стадий сердечной недостаточности
Стадия Определение
А наличие фактора риска, но отсутствие дисфункции миокарда
В систолическая дисфункция левого желудочка без симптомов
С симптоматическая сердечная недостаточность
D неустранимая сердечная недостаточность
Классификация стадий согласно NYHA и классификация стадий согласно АНА/АСС в целом соотносятся друг с другом, как представлено в табл. 3.
Таблица 3
Взаимосвязь между NYHA классификацией и АНА/АСС классификацией стадий
Классификация стадий согалсно NYHA Классификация стадий согласно АНА/АСС
- А
уровень I В
уровень II С
уровень III
уровень IV
уровень IV D
Соединение согласно настоящему изобретению также используется в качестве профилактического или терапевтического средства при сердечной недостаточности, низком сердечном выбросе, ишемической сердечной недостаточности, неишемической сердечной недостаточности, декомпенсированной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности или острой декомпенсированной сердечной недостаточности, исходя из вышеупомянутых отчетов.
Соединение согласно настоящему изобретению также может быть использовано для улучшения низкой фракции выброса или увеличения фракции выброса у субъектов с сердечной недостаточностью.
Соединение согласно настоящему изобретению также может подавлять ухудшение сердечной функции или подавлять прогрессирование ухудшения у субъектов с сердечной недостаточностью. Соединение согласно настоящему изобретению также может снижать нагрузку на сердце, супрессировать гипертрофию сердца, супрессировать фиброз стромы и подавлять рост апоптоза у субъектов с сердечной недостаточностью.
Соединение согласно настоящему изобретению также применимо в качестве средства для профилактики или лечения метаболического синдрома. Поскольку пациенты с метаболическим синдромом имеют очень высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами с одним заболеванием, связанным с образом жизни, профилактика или лечение метаболического синдрома крайне важны для профилактики сердечнососудистых заболеваний.
Критерии для диагностики метаболического синдрома объявлены ВОЗ в 1999 году и NCEP в 2001 году. Согласно критерию ВОЗ, пациентам, по меньшей мере, с двумя нарушениями из абдоминального ожирения, дислипидемии (высокий TG или низкий HDL) и гипертензии в дополнение к гиперинсулинемии или нарушенной толерантности к глюкозе, диагностируют метаболический синдром (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). Согласно критерию Adult Treatment Panel III of National Cholesterol Education Program, которая представляет собой индикатор регулирования ишемических заболеваний сердца в США, пациентам, по меньшей мере, с тремя нарушениями из абдоминального ожирения, гипертриглицеридемии, холестеринемии со сниженным HDL, холестеринемии, гипертензии и нарушенной толерантности к глюкозе, диагностируют метаболический синдром (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).
Соединение согласно настоящему изобретению также может быть использовано для вторичной профилактики и подавления прогрессирования вышеупомянутых различных заболеваний (например, сердечно-сосудистого события, такого как инфаркт миокарда и т.д.).
В настоящем документе вышеупомянутая профилактика заболевания означает, например, введение лекарственного средства, содержащего соединение согласно настоящему изобретению, пациентам, у которых предполагается высокий риск начала заболевания в связи с некоторыми факторами, связанными
- 22 038177 с заболеванием, но у которых заболевание не проявляется, или пациентам, у которых заболевание проявилось, но отсутствуют субъективные симптомы, или введение лекарственного средства, содержащего соединение согласно настоящему изобретению, пациентам, у которых есть вероятность рецидива заболевания после лечения этого заболевания.
В лекарственном средстве, содержащем соединение согласно настоящему изобретению, соединение согласно настоящему изобретению может использоваться самостоятельно или в виде фармацевтической композиции соединения согласно настоящему изобретению, смешанного с фармакологически приемлемым носителем, в соответствии со способом, известным per se (например, способом, описанным в Японской фармакопее и т.д.), в качестве способа приготовления фармацевтического препарата. Лекарственное средство, содержащее соединение согласно настоящему изобретению, можно безопасно вводить в виде, например, таблетки (включая таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием, подъязычную таблетку, таблетку для рассасывания, буккальную и т.д.), пилюли, порошка, гранулы, капсулы (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), пастилки, сиропа, жидкости, эмульсии, суспензии, препарата с контролируемым высвобождением (например, препарата немедленного высвобождения, препарата замедленного высвобождения, микрокапсулы замедленного высвобождения), аэрозоля, пленки (например, пленки для рассасывания, пероральной пленки, адгезирующей к слизистой), инъекции (например, подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, интраперитонеальной инъекции), капельной инфузии, препарата для чрескожного всасывания, крема, мази, лосьона, адгезивного препарата, суппозитория (например, ректального суппозитория, вагинального суппозитория), пеллета, назального препарата, легочного препарата (ингалянта), глазных капель и т.д., перорально или парентерально (например, внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриорганное, интраназальное, внутрикожное, инстилляционное, интрацеребральное, интраректальное, интравагинальное, интраперитонеальное и внутриопухолевое введение, введение в окружающее пространство опухоли и непосредственное введение в очаг).
Содержание соединения согласно настоящему изобретению в лекарственном средстве согласно настоящему изобретению составляет приблизительно от 0,01 до 100 мас.% целого лекарственного средства. Доза может варьировать в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболевания и т.д. Например, для перорального введения пациентам (масса тела приблизительно 60 кг) с диабетом, активный ингредиент (соединение (I) может вводиться однократно или в виде нескольких порций в сутки в количестве приблизительно от 0,01 приблизительно до 500 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,1 приблизительно до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно приблизительно от 1 приблизительно до 30 мг/кг массы тела.
Фармацевтически приемлемый носитель, который можно использовать для получения лекарственного средства согласно настоящему изобретению, может быть представлен в виде различных органических или неорганических веществ-носителей, которые традиционно используются в качестве сырьевых веществ, например, наполнитель, смазка, связующее вещество и разрыхлитель для твердых препаратов; или растворитель, солюбилизатор, средство, способствующее суспендированию, изотоническое средство, буферное средство, успокаивающее средство и т.д. для жидких препаратов. Кроме того, при необходимости, подходящим образом и в подходящем количестве могут быть использованы обычные добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель, адсорбент, увлажнитель и т.д.
Доза фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению в виде препарата замедленного высвобождения варьирует в зависимости от вида и состава соединения (I), лекарственной формы, периода замедленного высвобождения лекарства, животного-субъекта введения (например, млекопитающие, такие как мышь, крыса, хомяк, морская свинка, кролик, кошка, собака, крупный рогатый скот, лошадь, свинья, овца, обезьяна, человек и т.д.) и объекта введения. Например, для использования посредством парентерального введения, требуется, чтобы из вводимого в течение 1 недели препарата высвобождалось приблизительно от 0,1 приблизительно до 100 мг соединения (I).
Примеры наполнителя включают в себя лактозу, белый сахар, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и т.д.
Примеры смазки включают в себя стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный кремний и т.д.
Примеры связующего вещества включают в себя кристаллическую целлюлозу, белый сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропил-целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметил-целлюлозу натрия и т.д.
Примеры разрыхлителя включают в себя крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия, L-гидроксипропилцеллюлозу и т.д.
Примеры растворителя включают в себя воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, Макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.д.
Примеры солюбилизатора включают в себя полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.д.
Примеры средства, способствующего суспендированию, включают в себя поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту,
- 23 038177 лецитин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, моностеарат гицерина и т.д; гидрофильные полимеры, такие как поли(виниловый спирт), поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.д; и т.д.
Примеры изотонического средства включают в себя глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин,
D-маннит и т.д.
Примеры буферного средства включают в себя буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и т.д.
Примеры успокаивающего средства включают в себя бензиловый спирт и т.д.
Примеры консерванта включают в себя парагидроксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.д.
Примеры антиоксиданта включают в себя сульфиты, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и т.д.
Для профилактики или лечения различных заболеваний соединение согласно настоящему изобретению также может быть использовано вместе с другими лекарственными средствами. Ниже в настоящем документе лекарственное средство соединения согласно настоящему изобретению используемого вместе с другим лекарством, называется комбинированное средство согласно настоящему изобретению.
Например, соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано вместе со следующими лекарствами (комбинированные лекарства).
(1) Трапевтическое средство при диабете:
препараты инсулина (например, препараты инсулина животного, экстрагированные из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиньи; препараты инсулина человека, синтезированные генетически с использованием Escherichia coli или дрожжей; цинк-инсулин; протамин-цинк-инсулин; фрагмент или производное инсулина (например, INS-1), пероральный препарат инсулина), сенсибилизаторы инсулина (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), метаглидазен, AMG-131, балаглитазон, МВХ-2044, ривоглитазон, алеглитазар, чиглитазар, лобеглитазон, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, соединение, описанное в WO2007/013694, WO2007/018314, WO2008/093639 и WO2008/099794), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, метформин или его соль (предпочтительно гидрохлорид), буформин или его соль (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), стимуляторы секреции инсулина [сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или его гидрат соли кальция], ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, алоглиптин или его соль (предпочтительно бензоат), вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, тенелиглиптин, линаглиптин, анаглиптин, мелоглиптин, дутоглиптин, PF-00734200, ALS2-0426, ТА-6666, TS-021, KRP-104, трелаглиптин или его соль (предпочтительно соль янтарной кислоты)), β3 агонисты (например, N-5984), агонист GPR40 (например, фасиглифам, соединение, описанное в WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 или WO 2008/001931), агонист рецептора GLP-1 [например, GLP-1, агент GLP-1MR, лираглутид, эксенатид, AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, албиглутид], семаглутид, агонист амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибитор глюконеогенеза (например, ингибитор гликогенфосфорилазы, ингибитор глюкоза-6-фосфатазы, антагонист глюкагона, ингибитор FBP-азы), ингибитор SGLT2 (котранспортер натрия-глюкозы 2) (например, ипраглифлозин, дапаглифлозин, лусеоглифлозин, тофоглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин, AVE2268, tS-033, YM543, ТА-7284, ремоглифлозин, ASP1941), ингибитор SGLT1, ингибитор 11в-гидроксистероиддегидрогеназы (например, BVT-3498), адипонектин или его агонист, ингибитор IKK (например, AS-2868), лекарства, улучшающие резистентность к лептину, агонисты рецептора соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, пираглиатин, AZD1656, AZD6370, ТТР-355, соединение, описанное в WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 или WO 2008/156757), GIP (глюкоза-зависимый инсулинотропный пептид) и т.д.
(2) Терапевтическое средство при осложнениях диабета:
ингибиторы альдозаредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зополрестат, фидарестат, СТ-112, ранирестат (AS-3201), лидорестат), нейротрофические факторы и лекарства, увеличивающие их (например, NGF, NT-3, BDNF, усилители продукции-секреции нейротрофина, описанные в WO 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол), соединение, описанное в WO 2004/039365)), лекарства, усиливающие регенерацию нервов (например, Y-128), ингибиторы PKC (например, рубоксистаурина мезилат), ингибиторы AGE (например, ALT-946, пиратоксантин, N-фенацилтиазола бромид (ALT-766), ALT-711, ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин), агонисты рецептора GABA (например, габапентин, прегабалин), ингибиторы обратного захвата серотонинанорадреналина (например, дулоксетин), ингибиторы натриевых каналов (например, лакосамид), акцепторы активного кислорода (например, липоевая кислота), церебральные вазодилятаторы (например, тиа- 24 038177 пурид, мексилетин), агонисты рецептора соматостатина (BIM23190), ингибиторы киназы-1, регулирующей сигналы апоптоза (ASK-1), и т.д.
(3) Терапевтическое лекарство при сердечной недостаточности:
антагонисты β рецептора: карведилол, метопролол, атенолол и т.д., диуретические средства: гидрохлортиазид, спиронолактон, фуросемид, индапамид, бендрофлуазид, циклопентиазид и т.д., кардиотоническое лекарство: дигоксин, добутамин и т.д., антиальдостероновое лекарство: спиронолактон, эплеренон и т.д., лекарство, снижающее частоту ритма сердца: ивабрадин и т.д., внутривенная кардиотоническая инъекция: h-ANP и т.д., другие:
релаксин и т.д.
(4) Другие:
(viii) сенсибилизаторы Са: МСС-135 и т.д.
(ix) антагонист Са каналов: нифедипин, дилтиазем, верапамил, ломеризина гидрохлорид, амлодипина безилат и т.д.
(х) антитромбоцитарное лекарство, антикоагулянты: гепарин, аспирин, варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и т.д.
(xi) ингибитор HMG-CoA редуктазы: аторвастатин, симвастатин и т.д.
(xii) гипоурикемическое лекарство: пробенецид, аллопуринол, фебуксостат и т.д.
(xiii) α-блокатор: доксазозин и т.д.
(xiv) пероральное адсорбирующее средство: кремезин и т.д.
(xv) терапевтическое лекарство при гиперкалиемии: кальцикол и т.д.
(xvi) терапевтическое лекарство при гиперфосфатемии: севеламер, карбонат лантана и т.д.
(xvii) лекарства, улучшающие метаболический ацидоз: бикарбонат натрия и т.д.
(xviii) витамин активного типа.
Для комбинированного применения, время введения соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства не ограничено, и соединение согласно настоящему изобретению или сопутствующее лекарство могут быть введены субъекту введения одновременно, или могут быть введены в разное время. Дозировка сопутствующего лекарства может быть определена в соответствии с клинически используемой дозой и может быть подходящим образом выбрана в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболевания, сочетания и т.д.
Форма введения комбинированного применения особо не ограничена, и соединение согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарство лишь необходимо объединить при введении. Примеры такого способа введения включают в себя следующие:
(1) введение одного препарата, полученного путем одновременной обработки соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства;
(2) одновременное введение двух видов препаратов соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства, которые были произведены отдельно, посредством одного и того же пути введения;
(3) введение двух видов препаратов соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства, которые были произведены отдельно, посредством одного и того же пути введения со сдвигом по времени;
(4) одновременное введение двух видов препаратов соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства, которые были произведены отдельно, посредством разных путей введения;
(5) введение двух видов препаратов соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства, которые были произведены отдельно, посредством разных путей введения со сдвигом по времени (например, введение соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства в указанном порядке, или в обратном порядке) и т.д.
Соотношение компонентов соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарства в комбинированном средстве согласно настоящему изобретению может быть соответствующим образом выбрано на основании субъекта введения, пути введения, заболевания и т.д.
Например, хотя содержание соединения согласно настоящему изобретению в комбинированном средстве согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата оно, как правило, составляет приблизительно от 0,01 приблизительно до 100 об.%, предпочтительно приблизительно от 0,1 приблизительно до 50 об.%, более предпочтительно приблизительно от 0,5 приблизительно до 20 об.% целого препарата.
Содержание сопутствующего лекарства в комбинированном средстве согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата, и, как правило, составляет приблизительно от 0,1 приблизительно до 50 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 0,5 приблизительно до 20 мас.% целого препарата.
- 25 038177
Хотя содержание добавок, таких как носитель и т.д., в комбинированном средстве согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата, оно, как правило, составляет приблизительно от 1 приблизительно до 99,99 мас.%, предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 90 мас.% целого препарата.
Если соединение согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарство приготавливают отдельно, то может быть подобрано одинаковое содержание.
Любое количество сопутствующего лекарства может быть выбрано то тех пор, пока побочные эффекты не вызывают проблемы. Суточная дозировка применительно к сопутствующему лекарству варьирует в зависимости от тяжести, возраста, пола, массы тела, различной чувствительности субъекта, периода, интервала введения и природы, фармакологии, вида фармацевтического препарата, вида эффективного ингредиента и т.д. и особо не ограничена, и при пероральном введении количество лекарства составляет, как правило, приблизительно от 0,001 приблизительно до 2000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,01 приблизительно до 500 мг, более предпочтительно приблизительно от 0,1 приблизительно до 100 мг на 1 кг млекопитающего, и ее вводят, как правило, от 1 до 4 раз в течение суток.
Если проводят введение комбинированного средства согласно настоящему изобретению, то соединение согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарство могут быть введены одновременно, или могут быть введены со сдвигом по времени. Если проводят введение с интервалом по времени, то интервал варьирует в зависимости от эффективного ингредиента, лекарственной формы и способа введения, и, например, если сопутствующее лекарство вводят первым, то примером способа, которым вводят соединение согласно настоящему изобретению, является введение в пределах временного диапазона от 1 мин до 3 суток, предпочтительно от 10 мин до 1 суток, более предпочтительно от 15 мин до 1 ч, после введения сопутствующего лекарства. Если соединение согласно настоящему изобретению вводят первым, то примером способа, которым вводят сопутствующее лекарство, является введение в пределах временного диапазона от 1 мин до 1 суток, предпочтительно от 10 мин до 6 часов, более предпочтительно от 15 мин до 1 ч, после введения соединения согласно настоящему изобретению.
Примеры
Настоящее изобретение детально поясняется в дальнейшем посредством ссылки на примеры, экспериментальные примеры и примеры приготовления состава, которые не должны истолковываться как ограничивающие, и настоящее изобретение может быть изменено в рамках объема настоящего изобретения.
В последующих примерах термин комнатная температура, как правило, означает температуру приблизительно от 10 приблизительно до 35°С. Если не указано иное, то соотношения, указанные для смешанных растворителей, представляют собой соотношения смешивания по объему. Если не указано иное, то % означает мас.%.
Если не указано иное, то элюирование при колоночной хроматографии в примерах проводили под контролем ТСХ (тонкослойной хроматографии). Для контроля методом ТСХ, в качестве ТСХ-пластины использовали 60 F254 производства Merck и в качестве элюента использовали растворитель, который использовали при колоночной хроматографии. Для обнаружения использовали УФ-детектор. Для колоночной хроматографии на силикагеле, NH означает использование силикагеля, модифицированного аминопропилсиланилом, и диол означает использование силикагеля, модифицированного 3-(2,3дигидроксипропокси)пропилсиланом. Для препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии), С18 означает использование силикагеля, модифицированного октадецилом. Если не указано иное, то соотношения растворителей для элюирования представляют собой соотношения смешивания по объему.
Для анализа спектров 1Н-ЯМР, использовали программное обеспечение ACD/SpecManager (торговое наименование) и т.д. Пики гидроксигруппы, аминогруппы и т.д., которые характеризуются очень слабыми пиками протонов, иногда не описывали.
Масс-спектрометрию проводили в режиме LC/MS. В качестве способа ионизации, использовали способ ESI или способ APCI. Приведены полученные данные. Как правило, наблюдается пик молекулярного иона, но иногда он может наблюдаться в виде пика осколочного иона. В случае соли, как правило, наблюдается пик молекулярного иона или пик осколочного иона формы свободного основания.
Единицей концентрации образца (с) при оптическом вращении ([a]D) является г/100 мл.
В качестве значений элементного анализа (Элемент. анализ:) описывали рассчитанные значения (Рассчит.) и измеренные значения (Обнаружено).
В примерах пик порошковой рентгеновской дифрактометрии означает пик, измеренный при комнатной температуре с использованием прибора Ultima IV (Rigaku Corporation, Japan) с использованием Cu-Ka в качестве источника излучения.
Условия измерения являлись следующими:
Электрическое напряжение/электрический ток: 40 кВ/50 мА.
Скорость сканирования: 6 град./мин.
Диапазон сканирования угла рассеяния: 2-35°.
- 26 038177
В примерах степень кристалличности по результатам порошковой рентгеновской дифрактометрии рассчитывали по методу Хермана.
В примерах рентгеновский анализ кристаллической структуры включал в себя измерение данных дифракции на приборе XtaLAB P200 производства Rigaku Corporation. Начальную фазу определяли прямым способом (SIR2008 (Burla, М.С; Caliandro, R; Camalli, М; Carrozzini, В; Cascarano, G.L; De Caro, L; Giacovazzo, C; Polidori, G; Siliqi, D; Spagna, R. SIR2008: Program for the Solution of Crystal Structures from X-ray Data; CNR Institute of Crystallography: Bari, Italy, 2007)), и уточняли структуру с использованием метода наименьших квадратов в полноматричном приближении (SHELXL-2014/7 (Sheldrick, G.M. Acta Cryst. A 2008, 64, 112-122)). Анизотропный температурный фактор применяли к отличным от водорода атомам, и изотропный температурный фактор применяли к атомам водорода.
В примерах использовали следующие сокращения:
т.пл.: точка плавления,
MS: масс-спектр,
М: молярная концентрация,
N: нормальная концентрация,
CDCl3: дейтерохлороформ,
DMSO-d6: дейтеродиметилсульфоксид,
CD3OD: дейтерированный метанол,
1Н-ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс,
LC/MS: жидкостная хроматография/масс-спектрометрия,
ESI: ионизация электрораспылением,
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении,
TFA: трифторуксусная кислота.
Пример 1.
(1r,4r)-4-(2,4-Дuхлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигuдроспuро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоновая кислота.
A) Диметил-2',4-диоксо-1 ',2'-дигидроспиро [циклогексан- 1,3'-индол] -3,5'-дикарбоксилат.
К смеси метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилата (57,4 г), трет-бутоксида калия (1,68 г) и диметилсульфоксида (300 мл) при 40°С в течение 1 ч добавляли метилакрилат (81 мл). В этот момент внутренняя температура возрастала до 60°С. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 30 мин и четырежды с 10-минутными интервалами добавляли трет-бутоксид калия (20,3 г) (общее количество 81 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 1 ч, нейтрализовали добавлением 6н. соляной кислоты при 10-15°С и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток промывали смесью этилацетат/гексан (1/4) с получением указанного в заголовке соединения (72,0 г).
MS: [M-H]- 330,0.
B) Метил-2',4-диоксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоксилат.
Смесь диметил-2',4-диоксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-3,5'-дикарбоксилата (105 г), воды (5,71 мл), хлорида натрия (18,5 г) и диметилсульфоксида (400 мл) перемешивали при 150°С в течение 5 ч. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (55,2 г).
MS: [M-H]- 272,0.
C) Метил-(1s,4s)-4-гидрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоксилат (I) и метил-(1r,4r)-4-гидрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоксилат (II).
К раствору метил-2',4-диоксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоксилата (3,05 г) в тетрагидрофуране (75 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (0,844 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 1н. соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (I) (1,35 г) и указанного в заголовке соединения (II) (110 мг).
Указанное в заголовке соединение (I):
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,60-1,82 (6Н, м), 1,87-2,03 (2Н, м), 3,71-3,78 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 4,59 (1Н, д, J=4,0 Гц), 6,92 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,82-7,86 (2Н, м), 10,65 (1Н, д, J=1,0 Гц);
MS: [M-H]- 274,0.
- 27 038177
Указанное в заголовке соединение (II):
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,56-1,73 (6Н, м), 1,98-2,02 (2Н, м), 3,68 (1Н, ушир. с), 3,83 (3Н, с), 4,83 (1Н, д, J=4,1 Гц), 6,97 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,88 (1Н, дд, J=8,2, 1,3 Гц), 8,02 (1Н, д, J=1,0 Гц), 10,78 (1H, ушир. с);
MS: [M-H]- 274,0.
D) Метил-(1r,4r)-4-(2,4-дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоксилат.
К смеси диизопропилазодикарбоксилата (1,9 М раствор в толуоле, 2,87 мл), трифенилфосфина (1,43 г) и тетрагидрофурана (20 мл) при комнатной температуре добавляли 2,4-дихлорфенол (0,711 г), и добавляли раствор метил-( 1 s,4s)-4-гидрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро [циклогексан- 1,3'-индол] -5 'карбоксилата (1,00 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи к смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г) в виде неочищенного продукта.
MS: [M-H]- 418,1.
E) (1r,4r)-4-(2,4-Дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоновая кислота.
К смеси метил-(1r,4r)-4-(2,4-дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоксилата (1,37 г), тетрагидрофурана (15 мл) и метанола (15 мл) при комнатной температуре добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (16,3 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли водой, водный слой промывали этилацетатом, нейтрализовали добавлением 6н. соляной кислоты и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан), и кристаллизовали полученное твердое вещество из смеси метанол/вода с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,69 (2Н, дд, J=11,1, 6,2 Гц), 1,82-1,98 (4Н, м), 2,23-2,37 (2Н, м), 4,85 (1Н, ушир. с), 6,94 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,37 (2Н, с), 7,62 (1Н, с), 7,85 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,89 (1Н, с), 10,72 (1Н, с), 12,68 (1Н, ушир. с).
Пример 3.
(1r,4r)-2'-Оксо-4-(2,4,6-трихлорфенокси)-1',2'-дигидроспuро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоновая кислота.
A) Метил-(1r,4r)-2'-оксо-4-(2,4,6-трихлорфенокси)-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоксилат.
К смеси диизопропилазодикарбоксилата (1,9 М раствор в толуоле, 0,287 мл), трифенилфосфина (143 мг) и тетрагидрофурана (4 мл) при комнатной температуре добавляли 2,4,6-трихлорфенол (86 мг) и метил-( 1 s,4s)-4-гидрокси-2'-оксо-1 ',2'-дигидроспиро [циклогексан- 1,3'-индол] -5'-карбоксилат (100 мг) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 60 ч. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг) в виде неочищенного продукта.
MS: [M-H]- 452,0.
B) (1r,4r)-2'-Оксо-4-(2,4,6-трихлорфенокси)-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоновая кислота.
К смеси метил-(1r,4r)-2'-оксо-4-(2,4,6-трихлорфенокси)-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]5'-карбоксилата (165 мг), тетрагидрофурана (2 мл) и метанола (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (1,81 мл) и перемешивали смесь при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и добавляли к остатку воду и этилацетат. Водный слой разделяли, нейтрализовали добавлением 6н. соляной кислоты и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток промывали нагретым этанолом с получением указанного в заголовке соединения (115 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,67-1,89 (4Н, м), 1,99-2,09 (2Н, м), 2,19 (2Н, д, J=5,6 Гц), 4,53-4,63 (1Н, м), 6,91-7,00 (1Н, м), 7,73 (2Н, с), 7,88 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,06 (1Н, с), 10,79 (1Н, с), 12,68 (1Н, ушир. с).
Пример 4.
(1r,4r)-4-((3,5-Дифторпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'- 28 038177 карбоновая кислота.
А) Метил-(1r,4r)-4-((3,5-дифторпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоксилат.
К смеси метил-(1r,4r)-4-гидрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспuро[цuклогексан-1,3'-индол]-5'карбоксилата (1,50 г) и Ν,Ν-диметилформамида (50 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60% в масле, 436 мг), смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и добавляли 2,3,5-трифторпиридин (1,09 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 ч реакционную смесь вливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,77-1,95 (6Н, м), 2,33-2,34 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 5,28-5,27 (1Н, м), 6,99-7,01 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,90-7,94 (2Н, м), 7,98-8,02 (1Н, м), 8,09 (1Н, с), 10, 86 (1Н, с).
В) (1r,4r)-4-((3,5-Дифторпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоновая кислота.
К смеси метил-(1r,4r)-4-((3,5-дифторпuридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан1,3'-индол]-5'-карбоксилата (500 мг), тетрагидрофурана (10 мл) и воды (10 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат гидроксида лития (216 мг), смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 3 ч и концентрировали. К остатку добавляли 3н. соляную кислоту для корректировки до рН 3,0 и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,90-1,97 (4Н, м), 2,10-2,12 (2Н, м), 2,41-2,43 (2Н, м), 5,35-5,41 (1Н, м), 7,00-7,02 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,55-7,59 (1Н, м), 7,92 (1Н, с), 7,93-8,01 (1Н, м), 8,16 (1Н, с).
Пример 9.
(1s,4s)-4-((3,5-Дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоновая кислота.
А) Метил-(1s,4s)-4-гидрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоксилат.
К смеси метил-2',4-диоксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоксилата (26 г) и тетрагидрофурана (300 мл) при 0°С добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1 М раствор в тетрагидрофуране, 95 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли воду и 1н. соляную кислоту (8 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (14,6 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,58-1,84 (6Н, м), 1,86-2,06 (2Н, м), 3,65-3,87 (4Н, м), 4,60 (1Н, д, J=3,9 Гц), 6,92 (1Н, дд, J=8,6, 1,3 Гц), 7,73-7,90 (2Н, м), 10,65 (1Н, с);
MS: [M-H]-274,0.
B) Метил-(1s,4s)-4-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоксилат.
К суспензии гидрида натрия (60% в масле, 3,71 г) и тетрагидрофурана (200 мл) при 0°С добавляли метил-( 1 s,4s)-4-гидрокси-2'-оксо-1 ',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоксилат (8,50 г) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин. После перемешивания добавляли 3,5-дихлор-2-фторпиридин (6,15 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (11,9 г).
MS: [M+H]+ 421,1.
C) (1s,4s)-4-((3,5-Дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоновая кислота.
К смеси метил-(1s,4s)-4-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан1,3'-индол]-5'-карбоксилата (100 г), метанола (500 мл) и тетрагидрофурана (500 мл) добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (475 мл) и перемешивали смесь при 55°С в течение 5 ч. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 2н. соляную кислоту (475 мл) и перемешивали смесь при 15-25°С в течение 1 ч. Полученный осадок собирали путем фильтрования и промывали смесью метанол/вода (1/1, 200 мл) с получением белого твердого вещества. Полученное твердое вещество при 80°С растворяли в диметилсульфоксиде (300 мл), нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования и добавляли диметилсульфоксид (60 мл). К фильтрату добавляли этанол (630 мл), поддерживая температу- 29 038177 ру 50°С и при 50-60°С добавляли воду (180 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. После перемешивания смесь медленно охлаждали до комнатной температуры, дополнительно охлаждали на льду и перемешивали. Смесь фильтровали и промывали фильтрат смесью этанол/вода (1/1, 200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (80 г). Данные анализа кристалла указанного в заголовке соединения представлены в табл. 4, и структура молекулы, полученная методом рентгеноструктурного анализа монокристаллов, представлена на фиг. 1.
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,78-2,09 (6Н, м), 2,18-2,35 (2Н, м), 5,28-5,40 (1Н, м), 6,92 (1Н, д, J=8,l Гц), 7,84 (1Н, д, J=8,l Гц), 7,95 (1Н, с), 8,15-8,26 (2Н, м), 10,72 (1Н, с), 12,64 (1H, ушир. с);
MS: [M-H]- 404,9;
Элемент, анализ: Рассчит. для C19H16N2O4Cl2: С, 56,04; Н, 3,96; N, 6,88. Обнаружено: С, 55,67; Н, 4,12; N, 7,10; т.пл. 302°С.
Таблица 4
Молекулярная формула Ci9H16C12N2O4
Молекулярная масса 407,25
Цвет кристалла, форма кристалла бесцветный, плоская
Температура (К) 100
Размер кристалла (мм) 0,151x0,122x0,068
Сингония моноклинная
Группа симметрии 12/а
Постоянная решетки (А, °) а=17,5416 (4) Ь=7,1049(3) с=31,6985(9) α=γ=90°, β=90,346(2)°
Объем (А3) 3950,6(2)
Z 8
Плотность (расчетная) (г/см3) 1,369
Излучение Cu-Κα (1,5419 А)
Коэффициент поглощения (мм-1) 0,319
Критерий согласия для Г2 1,060
Ri [Ι>2σ(Ι)] 0, 055
wR2 (все данные) 0,168
Пример 14.
(lr,4r)-4-((3,5-Дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоновая кислота.
К смеси метил-(1г,4г)-4-гидрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5‘карбоксилата (1,00 г) и тетрагидрофурана (60 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60% в масле, 436 мг), смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и добавляли 3,5-дихлор-2фторпиридин (723 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 ч добавляли N,N-диметилформамид (60 мл) и дополнительно перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь вливали в охлажденную на льду воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением белого твердого вещества. К смеси полученного твердого вещества, тетрагидрофурана (20 мл) и воды (20 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат гидроксида лития (130 мг), смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток корректировали до рН 3,0 добавлением 3н соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 1,84-1,85 (2Н, м), 2,03-2,11 (4Н, м), 2,46-2,48 (2Н, м), 5,43-5,44(1Н, м), 7,00-7,02 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7, 92-7, 93 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,98-8,00 (1Н, т, J=8,0, 1,2 Гц), 8,09-8,11 (1Н, т, J=8,0, 1,2 Гц), 8,12 (1Н, с).
Пример 15.
(1 s,4s)-4-(2,4-Дихлорфенокси)-2'-оксо- 1',2'-дигидроспиро [циклогексан-1,3'-индол] -5'-карбоновая ки
- 30 038177 слота.
A) Метил-(1s,4s)-4-(2,4-дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоксилат.
К смеси диизопропилазодикарбоксилата (1,9 М раствор в толуоле, 0,315 мл), трифенилфосфина (157 мг) и тетрагидрофурана (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2,4-дихлорфенол (78 мг), добавляли раствор метил-(1r,4r)-4-гидрокси-2'-оксо-1 ',2'-дигидроспиро [циклогексан- 1,3'-индол] -5 'карбоксилата (110 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,81-1,99 (6Н, м), 2,21 (2Н, дд, J=12,9, 7,0 Гц), 3,82 (3Н, с), 4,70-4,76 (1Н, м), 6,95 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,27-7,34 (1Н, м), 7,34-7,45 (1Н, м), 7,58 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,83-7,92 (2Н, м), 10,76 (1Н, ушир. с);
MS: [M-H]-418,1.
B) (1s,4s)-4-(2,4-Дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспuро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоновая кислота.
Смесь метил-(1s,4s)-4-(2,4-дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоксилата (115 мг), 2н. водного раствора гидроксида натрия (1,35 мл), тетрагидрофурана (2 мл) и метанола (2 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи, концентрировали в условиях пониженного давления и добавляли к остатку воду и этилацетат. Водный слой разделяли, нейтрализовали добавлением 6н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (25,0 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,78-1,98 (6Н, м), 2,20 (2Н, д, J=9,5 Гц), 4,66-4,83 (1Н, м), 6,92 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,25-7,33 (1Н, м), 7,34-7,43 (1Н, m), 7,59 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,84 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,90 (1Н, с), 10,70 (1Н, с), 12,64 (1Н, ушир. с).
Пример 16.
(1r,4r)-4-((3-Хлор-5-циклоnропилпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'пирроло [3,2-b] пиридин] -5 '-карбоновая кислота.
A) 3 -Хлор-5 -циклопропил-2 -метоксипиридин.
К смеси циклопропилбороновой кислоты (1,26 г), 5-бром-3-хлор-2-метоксипиридина (2,50 г), толуола (30 мл) и воды (3 мл) добавляли ацетат палладия(П) (126 мг), трициклогексилфосфин (315 мг) и трикалийфосфат (7,16 г) и перемешивали смесь в атмосфере азота при 100°С в течение ночи. К смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г).
MS: [M+H]+ 184,3.
B) 3-Хлор-5-циклопропилпиридин-2-ол.
К раствору 3-хлор-5-циклопропил-2-метоксипиридина (2,10 г) в N,N-диметилформамuде (30 мл) добавляли пиридингидрохлорид (13,2 г) и перемешивали смесь при 100°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, дважды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток промывали смесью гексан/толуол (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (820 мг).
MS: [M+H]+ 170,3.
C) Метил-5'-хлор-2',4-диоксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексαн-1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]-3карбоксилат.
К смеси 5-хлор-1,3-дигидро-2Н-nuрроло[3,2-b]пиридин-2-она (23,0 г), трет-бутоксида калия (784 мг) и диметилсульфоксида (200 мл) при 40°С в атмосфере азота в течение 30 мин по каплям добавляли метилакрилат (37,2 мл) и медленно нагревали реакционную смесь до 60°С. После перемешивания при той же температуре в течение 1 ч, 6 порциями с интервалами 10 мин добавляли трет-бутоксид калия (46,1 г) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом и добавляли воду со льдом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (13,7 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,84-1,94 (2Н, м), 2,006-2,10 (1Н, м), 2,34-2,72 (3Н, м), 3,68 (3Н, с), 7,27-7,32 (2Н, м), 10,79 (1Н, с), 12,15 (1Н, с).
- 31 038177
D) 5 '-Хлор-4Н-спиро [циклогексан-1,3 '-пирроло [3,2-b] пиридин] -2',4(1Н) -дион.
К смеси метил-5'-хлор-2',4-диоксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-Ь]пиридин]-3карбоксилата (13,7 г), диметилсульфоксида (140 мл) и воды (11 мл) добавляли хлорид лития (9,45 г) и перемешивали смесь при 130°С в течение 24 ч. В реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду со льдом и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (10,2 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,03-2,09 (4Н, м), 2,54-2,60 (2Н, м), 2,69-2,76 (2Н, м), 7,32-7,37 (2Н, м), 10,86 (1Н, с).
E) Метил-2',4-диоксо-1 ',2'-дигидроспиро [циклогексан- 1,3'-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин] -5'-карбоксилат.
К смеси 5'-хлор-4Н-спиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]-2',4(1Ή)-диона (5,50 г), метанола (50 мл) и N,N-диметилформамида (50 мл) добавляли [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (1,61 г) и триэтиламин (6,12 мл) и перемешивали смесь в атмосфере монооксида углерода (0,5 МПа) при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления до половины количества. Концентрат вливали в воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,76 г).
MS: [M+H]+ 275,1.
F) Метил-5 '-бром-2',4-диоксо-1 ',2'-дигидроспиро [циклогексан-1,3'-пирроло [3,2-Ь]пиридин] -3 - карбоксилат.
К смеси 5-бром-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(3Н)-она (2 г) и диметилсульфоксида (20 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутоксид калия (0,068 г) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 10 мин. После перемешивания при 40-45°С в течение 1 ч по каплям добавляли метилакрилат (2,64 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч, при 45°С в течение 30 мин добавляли трет-бутоксид калия (3,16 г) и перемешивали смесь при 70°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду со льдом и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (1 г).
MS: [M+H]+ 353,2.
G) 5'-Бром-4Н-спиро [циклогексан- 1,3'-пирроло [3,2-Ь]пиридин] -2',4(1 Н)-дион.
К смеси метил-5'-бром-2',4-диоксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-Ь]пиридин]-3карбоксилата (24 г) и диметилсульфоксида (72 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор (72 мл) гидроксида натрия (2,73 г) и перемешивали смесь при 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток промывали н-пентаном с получением указанного в заголовке соединения (14 г).
MS: [M+H]+ 295,1.
Н) Метил-2 ',4-диоксо-1 ',2 '-дигидроспиро [циклогексан-1,3 '-пирроло [3,2-b] пиридин] -5 '-карбоксилат.
К смеси 5'-бром-4Н-спиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-Ь]пиридин]-2',4(1'Н)-диона (0,50 г), метанола (1 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (2,5 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,47 мл), проводили деаэрирование аргоном и добавляли 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан (0,139 г) и ацетат палладия(П) (0,038 г). Смесь перемешивали при 100°С в атмосфере монооксида углерода (300 фунт./кв. дюйм) в течение 24 ч, фильтровали через Celite и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,235 г).
MS: [M+H]+ 275,2.
I) Метил-(1г,4г)-4-гидрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-Ь]пиридин]-5'карбоксилат (I) и метил-(1s,4s)-4-гuдрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2Ь]пиридин]-5'-карбоксилат (II).
К смеси метил-2',4-диоксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-Ь]пиридин]-5'карбоксилата (1,71 г) и тетрагидрофурана (50 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (0,472 г) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли 1н. соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом ВЭЖХ (колонка CHIRALPAKOJ (MC001),
- 32 038177 подвижная фаза: гексан/этанол (70/30, об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения (I) (1,05 г) и указанного в заголовке соединения (II) (0,57 г).
Указанное в заголовке соединение (I):
Ή-ЯМР (300 МГц, DMSO-de) δ 1,50-1,67 (2Н, м), 1,74-2,06 (6Н, м), 3,72 (1Н, д, J=3,3 Гц), 3,85 (3Н, с), 4,67 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,28 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,94 (1Н, д, J=8,2 Гц), 10,92 (1Н, ушир. с).
Указанное в заголовке соединение (II):
1Н -ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,52-1,71 (2Н, м), 1,75-2,04 (6Н, м), 3,75 (1Н, д, J=2,8 Гц), 3,84 (3Н, с), 4,59 (1Н, д, J=3,7 Гц), 7,26 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,2 Гц), 10,87 (1H, ушир. с).
J) Меmил-(1r,4r)-4-((3-хлор-5-циклопропилпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3 '-пирроло [3,2-b] пиридин] -5'-карбоксилат.
К смеси трифенилфосфина (285 мг), диизопропилазодикарбоксилата (1,9 М раствор в толуоле, 0,571 мл), 3-хлор-5-циклопропилпиридин-2-ола (184 мг) и толуола (5 мл) при комнатной температуре добавляли меmил-(1s,4s)-4-гидрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]-5'карбоксилат (150 мг) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (38,4 мг).
MS: [M+H]+ 428,1.
K) (1r,4r)-4-((3-Хлор-5-циклопропилпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан1,3 '-пирроло [3,2-b] пиридин] -5 '-карбоновая кислота.
Смесь метил-(1r,4r)-4-((3-хлор-5-циклопропилпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]-5'-карбоксилата (38,4 мг), 2н. водного раствора гидроксида натрия (0,135 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и метанола (1 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 ч и концентрировали реакционную смесь в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли воду и этилацетат, водный слой разделяли, нейтрализовали добавлением 6н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом ВЭЖХ (L-колонка 2 ODS, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащие 0,1% TFA)) с получением указанного в заголовке соединения (18,0 мг).
1Н -ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,56-0,69 (2Н, м), 0,87-1,02 (2Н, м), 1,75-1,95 (3Н, м), 2,15-2,48 (6Н, м), 5,39 (1Н, д, J=2,9 Гц), 7,35 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,40 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,89 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,17 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,84 (1Н, ушир. с).
Пр имер 29.
(1r,4r)-4-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан1,3'-индол]-5'-карбоновая кислота.
К смеси диизопропилазодикарбоксилата (1,9 М раствор в толуоле, 0,031 мл), 3-хлор-2-гидрокси-5(трифторметил)пиридина (31,6 мг) и толуола (0,5 мл) при 80°С добавляли суспензию метил-(1s,4s)-4гидрокси-2'-оксоспиро[циклогексан-1,3'-индолин]-5'-карбоксилата (0,028 г) в толуоле (0,5 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и останавливали реакцию добавлением воды. Органический слой разделяли и концентрировали путем продувки воздухом при 60°С. Остаток очищали методом ВЭЖХ (Actus Triart C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (10 мМ бикарбонат аммония)). Полученную фракцию концентрировали путем продувки воздухом при 60°С. К смеси остатка, тетрагидрофурана (0,3 мл) и метанола (0,3 мл) добавляли 2н. гидроксид натрия (0,50 мл) и перемешивали смесь при 50°С в течение 3 ч. Смесь нейтрализовали добавлением 6н. соляной кислоты и очищали методом ВЭЖХ (Actus Triart C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (10 мМ бикарбонат аммония)) с получением указанного в заголовке соединения (12,1 мг).
Пр имер 81.
(1s,4s)-4-((5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'пирроло [3,2-b] пиридин] -5 '-карбоновая кислота.
A) Метил-( 1 s,4s)-4-((5-хлор-3 -метилпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1 ',2'-дигидроспиро [циклогексан-
1,3'-пирроло [3,2-Ь]пиридин] -5'-карбоксилат.
К смеси трифенилфосфина (285 мг), диизопропилазодикарбоксилата (1,9 М раствор в толуоле, 0,571 мл) и толуола (5 мл) при комнатной температуре добавляли 5-хлор-3-метилпиридин-2-ол (156 мг), добавляли метил-(1r,4r)-4-гuдрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]5'-карбоксилат (150 мг) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 16 ч. К смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления.
- 33 038177
Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (289 мг) в виде неочищенного продукта.
MS: [M+H]+ 402,1.
B) (1s,4s)-4-((5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'пирроло [3,2-b] пиридин] -5 '-карбоновая кислота.
Смесь метил-(1s,4s)-4-((5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]-5'-карбоксилата (289 мг), 2н. водного раствора гидроксида натрия (3,60 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и метанола (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч, и концентрировали реакционную смесь в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и этилацетат, водный слой разделяли и нейтрализовали добавлением 6н. соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом ВЭЖХ (L-колонка 2 ODS, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащие 0,1% TFA)) с получением указанного в заголовке соединения (36,9 мг).
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-de) δ 1,69 (2Н, ушир. с), 2,04 (4Н, ушир. с), 2,2 3 (3Н, ушир. с), 2,3 6 (2Н, ушир. с), 5,32 (1Н, ушир. с), 7,31 (1Н, ушир. с), 7,71 (1Н, ушир. с), 7,87-8,19 (2Н, м), 10,96 (1Н, ушир. с), 12,73 (1Н, ушир. с).
Пример 83.
(1s,4s)-4-(4-Хлор-2-метоксифенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоновая кислота.
К смеси диизопропилазодикарбоксилата (1,9 М раствор в толуоле, 0,612 мл), трифенилфосфина (305 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) при комнатной температуре добавляли 4-хлор-2-метоксифенол (184 мг) и метил-(1r,4r)-4-гидрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоксилат (160 мг) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 16 ч. К смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали полученное твердое вещество смесью диизопропиловый эфир/этилацетат с получением белого твердого вещества. Смесь полученного твердого вещества, 2н. гидроксида натрия (3,46 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и метанола (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 ч и концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и этилацетат, водный слой разделяли, нейтрализовали добавлением 6н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом ВЭЖХ (L-колонка 2 ODS, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащие 0,1% TFA)) с получением указанного в заголовке соединения (22,5 мг).
!Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,69-1,98 (6H, м), 2,07-2,30 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 4,39-4,72 (1Н, м), 6,86-6,96 (2Н, м), 7,00-7,13 (2Н, м), 7,83 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,88 (1Н, с), 10,68 (1Н, с), 12,62 (1Н, ушир. с).
Пример 87.
(1s,4s)-4-((5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоновая кислота.
A) Метил-(1s,4s)-4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоксилат.
К суспензии гидрида натрия (60% в масле, 65,4 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) при 0°С добавляли метил-(1s,4s)-4-гидрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоксилат (150 мг) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин. После перемешивания добавляли 5-хлор2,3-дифторпиридин (98 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи к смеси при 0°С добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (189 мг).
MS: [M+H]+ 405,1.
B) (1s,4s)-4-((5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота.
Смесь метил-(1s,4s)-4-((5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексαн1,3'-индол]-5'-карбоксилата (189 мг), 2н. водный раствор гидроксида натрия (2,33 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и метанола (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 ч и концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и этилацетат. Водный слой разделяли, нейтрализовали добавлением 6н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали
- 34 038177 в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество промывали смесью диэтиловый эфир/гексан с получением указанного в заголовке соединения (101 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, DMSO-de) δ 1,71-2,09 (6Н, м), 2,18-2,37 (2Н, м), 5,24-5,44 (1Н, м), 6,92 (1Н, д,
J=8,l Гц), 7,84 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,94 (1Н, с), 8,03 (1Н, дд, J=10,l, 2,0 Гц), 8,09 (1Н, д, J=2,0 Гц), 10,70 (1Н,
с), 12,61 (1Н, ушир. с).
Пример 97.
(1s,4s)-4-((3,5-Дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2b]пиридин]-5'-карбоновая кислота.
A) Метил-(1r,4r)-4-гидрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]5'-карбоксилат.
К смеси три-втор-бутилборгидрида лития (1,02 М раствор в тетрагидрофуране, 7,15 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) при температуре от -60°С до -70°С добавляли раствор метил-2',4-диоксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]-5'-карбоксилата (1,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, при -70°С добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и насыщенный солевой раствор и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток промывали смесью этанол/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (740 мг).
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,49-1,72 (2Н, м), 1,73-2,09 (6H, м), 3,64-3,77 (1H, м), 3,86 (3Н, с), 4,67 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,22-7,34 (1H, м), 7,87-7,99 (1H, м), 10,45-11,30 (1H, м);
MS: [M+H]+ 277,3.
B) 1 '-трет-Бутил-5'-метил-(1r,4r)-4-гидрокси-2'-оксоспиро [циклогексан-1,3 '-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин] 1',5'(2Н)-дикарбоксилат.
Смесь ди-трет-бутилдикарбоната (9,66 г), гидрокарбоната натрия (4,96 г), метил-(1r,4r)-4-гидрокси2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]-5'-карбоксилата (8,15 г) и тетрагидрофурана (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, добавляли тетрагидрофуран (200 мл) и дополнительно перемешивали смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (10,2 г).
MS: [M+H]+ 377,3.
С) 1'-трет-Бутил-5'-метил-(1s,4s)-4-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксоспиро[циклогексан-1,3'пирроло[3,2-b]пиридин]-1',5'(2Ή)-дикарбоксилат.
Раствор диэтилазодикарбоксилата (5,49 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли к суспензии 1'-трет-бутил-5'-метил-(1r,4r)-4-гидрокси-2'-оксоспиро [циклогексан- 1,3'-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин] 1',5'(2Н)-дикарбоксилата (8,70 г), 3,5-дихлорпиридин-2-ола (5,69 г) и трифенилфосфина (9,09 г) в тетрагидрофуране (150 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали полученное твердое вещество гексаном с получением указанного в заголовке соединения (7,80 г).
MS: [M+H]+ 522,2.
D) Метил-(1s,4s)-4-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'пирроло [3,2-b] пиридин] -5 '-карбоксилат.
Смесь 1'-трет-бутил-5'-метил-(1s,4s)-4-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксоспиро[циклогексан1,3'-пирроло[3,2-Ь]пиридин]-1',5' (2'Н)-дикарбоксилата (10,3 г) и 10% раствора соляной кислоты в метаноле (500 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 ч и концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь смесью этилацетат/тетрагидрофуран. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (8,26 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,61-1,84 (2Н, м), 1,94-2,21 (4Н, м), 2,25-2,40 (2Н, м), 3,86 (3Н, с), 5,27-5,44 (1Н, м), 7,31 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,90-8,01 (1Н, м), 8,17-8,20 (1Н, м), 8,21-8,29 (1Н, м), 10,91-11,06 (1Н, м).
E) (1s,4s)-4-((3,5-Дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'пирроло [3,2-b] пиридин] -5 '-карбоновая кислота.
Смесь метил-(1s,4s)-4-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'пирроло[3,2-b]пиридин]-5'-карбоксилата (14,8 г), 1н водного раствора гидроксида натрия (150 мл), метанола (150 мл) и тетрагидрофурана (150 мл) перемешивали при 60°С в течение 5 ч, добавляли 1н. соляную
- 35 038177 кислоту (150 мл) и воду и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный осадок собирали путем фильтрования и кристаллизовали полученное твердое вещество из смеси этанол/вода с получением указанного в заголовке соединения (12,7 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-de) δ 1,61-1,82 (2H, м), 1,94-2,20 (4H, м), 2,27-2,46 (2H, м), 5,35 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,31 (1H, с), 7,95 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,17-8,20 (1H, м), 8,21-8,25 (1H, м), 10,68-11,32 (1Н, м), 12,31-13,10 (1Н, м);
MS: [M-H]- 405,9;
Элемент. анализ: Рассчит. для C18H15Cl2N3O4: С; 52,96. Н; 3,70, N; 10,29. Обнаружено: С; 52,97, Н; 3,62, N; 10,31; т.пл. 282-283°С.
Пример 98.
(1r,4r)-4-((3,5-Дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2b]пиридин]-5'-карбоновая кислота.
A) Метил-(1r,4r)-4-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'пирроло [3,2-b] пиридин] -5 '-карбоксилат.
Раствор диизопропилазодикарбоксилата (1,65 г), трифенилфосфина (2,14 г), 3,5-дихлорпиридин-2ола (908 мг) и метил-(1r,4r)-4-гидрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2b]пиридин]-5'-карбоксилата (901 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 45°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и добавляли к остатку метанол (5 мл). Полученный осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (470 мг).
MS: [M+H]+ 422,1.
B) (1r,4r)-4-((3,5-Дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'пирроло [3,2-b] пиридин] -5 '-карбоновая кислота.
К раствору метил-(1r,4r)-4-((3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]-5'-карбоксилата (300 мг) в смеси вода (5 мл)/тетрагидрофуран (5 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат гидроксида лития (149 мг) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 24 ч. Смесь корректировали до рН 4 добавлением 1н. соляной кислоты, и собирали полученный осадок путем фильтрования. Полученный осадок очищали методом ВЭЖХ (Boston Green ODS, подвижная фаза:вода (содержащая 0,225% муравьиной кислоты)/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения (146 мг).
!Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,70-1,79 (2Н, м), 1,79-2,00 (2Н, м), 2,10-2,21 (2Н, м), 2,21-2,45 (2Н, ), 5,15-5,25 (1Н, м), 7,30 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,95 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,19 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,24 (1Н, д, J=2,4 Гц), 10,99 (1Н, с), 12,83 (1Н, ушир. с).
Пример 101.
(1s,4s)-4-(2,4-Дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]5'-карбоновая кислота.
A) Метил-(1s,4s)-4-(2,4-дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2b] пиридин] -5 '-карбоксилат.
К раствору метил-(1r,4r)-4-гидрокси-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2b]пиридин]-5'-карбоксилата (40 мг) и 2,4-дихлорфенола (28,3 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли трифенилфосфин (45,6 мг) и диизопропилазодикарбоксилат (1,9 М раствор в толуоле, 0,114 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг).
MS: [M+H]+ 421,1.
B) (1s,4s)-4-(2,4-Дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2b]пиридин]-5'-карбоновая кислота.
К смеси метил-(1s,4s)-4-(2,4-дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'пирроло[3,2-b]пиридин]-5'-карбоксилата (21 мг), метанола (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1н. соляной кислоты, полученное белое твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали смесью этанол/вода с получением указанного в заголовке соединения (19 мг).
!Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,70 (2Н, д, J=5,3 Гц), 1,96-2,14 (4Н, м), 2,30 (2Н, д, J=17,6 Гц), 4,84 (1Н, ушир. с), 7,27 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,36 (2Н, с), 7,59 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, J=8,1 Гц), 10,92 (1Н, с), 12,80 (1Н, ушир. с).
- 36 038177
Пример 102.
(1r,4r)-4-(2,4-Дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]5'-карбоновая кислота.
A) Метил-(1r,4r)-4-(2,4-дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2b] пиридин] -5 '-карбоксилат.
К смеси метил-( 1 s,4s)-4-гuдрокси-2'-оксо-1 ',2'-дигидроспиро [циклогексан- 1,3'-пирроло [3,2b]пиридин]-5'-карбоксилата (40 мг), 2,4-дихлорфенола (28,3 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат.
(1,9 М раствор в толуоле, 0,152 мл) и трифенилфосфин (57,0 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг).
MS: [M+H]+ 421,1.
B) (1r,4r)-4-(2,4-Д,uхлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигugроспuро[циклогексaн-1,3'-пuрроло[3,2b]пиридин]-5'-карбоновая кислота.
К смеси метил-(1r,4r)-4-(2,4-дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'пирроло[3,2-b]пиридин]-5'-карбоксилата (21 мг), тетрагидрофурана (1 мл) и метанола (1 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1н. соляной кислоты, полученное белое твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали смесью вода/этанол с получением указанного в заголовке соединения (20 мг).
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,66-1,97 (4Н, м), 2,14 (2Н, ушир. с), 2,21-2,37 (2Н, м), 4,64 (1Н, ушир. с), 7,29 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,36 (2Н, с), 7,58 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, J=8,3 Гц), 10,95 (1Н, с), 12,76 (1Н, ушир. с).
Пример 115.
(1s,4s)-4-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигиgроспиро[циклогексан1,3 '-пирроло [3,2-b] пиридин] -5 '-карбоновая кислота.
К смеси трифенилфосфина (285 мг), диизопропилазодикарбоксилата (1,9 М раствор в толуоле, 0,571 мл) и толуола (5 мл) при комнатной температуре добавляли 3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ол (214 мг) и метuл-(1r,4r)-4-гugрокси-2'-оксо-1',2'-дигugроспuро[циклогексαн-1,3'-пирроло[3,2-b]пuрugин]5'-карбоксилат (150 мг) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением бледно-желтого масла. Смесь полученного масла, 2н. водного раствора гидроксида натрия (4,01 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и метанола (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 ч и концентрировали реакционную смесь в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли воду и этилацетат, водный слой разделяли, нейтрализовали добавлением 6н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом ВЭЖХ (L-колонка 2 ODS, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащие 0,1% TFA)) с получением указанного в заголовке соединения (30,6 мг).
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,61-1,90 (2Н, м), 1,92-2,22 (4Н, м), 2,25-2,47 (2Н, м), 5,50 (1Н, ушир. с), 7,31 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,95 (1Н, д, J=8,2 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,58 (1Н, с), 10,97 (1Н, с), 12,73 (1Н, ушир. с).
Соединения примеров представлены в табл. 5. В таблицах для MS представлены измеренные значения. Соединения примеров 2, 5-8, 10-13, 17-28, 30-80, 82, 84-86, 88-96, 99, 100, 103-114 в последующей таблице получали в соответствии со способами, представленными в упомянутых выше примерах, или аналогичным им способом.
- 37 038177
Таблица 5-1
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
1 (1г, 4r) -4-(2,4- дихлорфенокси)-27-оксо-17,2'дигидроспиро[циклогексан- 1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота Λ . А 404
2 (1г,4г)-4-(4-фторфенокси)-2'- оксо-17,27- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота 2 о о. о Wr Су о ΞΓ 353, 9
3 (1г,4г)-27-оксо-4-(2,4,6трихлорфенокси) — 17 , 2 7 дигидроспиро[циклогексан1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота У ‘Ху ¢. 437,9
4 (1г, 4г) -4- ( (3,5- дифторпиридин-2-ил)окси)-27- оксо-17,27- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота - έ 373
Таблица 5-2
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
5 (Is, 4s) -4- ( (2,5- дифторпиридин-3-ил)окси)-27- оксо-17,27- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3' -индол] -57, -карбоновая кислота MN. °кХХ У ' 373
6 (1г,4г)-27-оксо-4-((6- (трифторметил)пиридин-3ил)окси)—17,2'- дигидроспиро[циклогексан1, 3' -индол]-57-карбоновая кислота gCy 405
7 (1г,4г)-4-(4-хлор-2- цианофенокси)-2'-оксо-1' , 27 дигидроспиро[циклогексан1, 3' -индол]-57-карбоновая кислота НМ ХУ. к XX „ А 397, 1
- 38 038177
8 (lr,4r)-4-(2-карбамоил-4хлорфенокси)-2'-оксо-1' , 2' дигидроспиро[циклогексан1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота С 1 ««Η ί I у ¢. 413, 1
9 (Is,4s)-4-((3,5- дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота HN Til σ ,—\ ί \ι 404, 9
Пример № 10 11 12 Название согласно IUPAC (1г,4г)-2'-оксо-4-(4- (трифторметил)фенокси)-1' , 2' дигидроспиро[циклогексан- 1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота (1г,4г)-4-( (5-хлорпиридин-2ил)окси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан- 1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота (1г,4г)-4-(2-хлорфенокси)-2' оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота Табли Структурная формула С^· HN °=^ Til г у° HN ZX ία 5-3 MS 404,1 371 370, 1
13 (Is,4s)-4- ((3,5- дифторпиридин-2-ил)окси)-2'- оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота сЧ f 375, 1
14 (lr,4г)-4-((3,5- дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'- оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота Λ . II ΐ П 404,9
- 39 038177
Таблица 5-4
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
(Is,4s)-4- (2,4- дихлорфенокси) -2'-оксо-1',2'- нн °=< J х
15 дигидроспиро[циклогексан- V О 404
1,3'-индол]-5'-карбоновая
кислота \ι
(1г,4г)-4-( (З-хлор-5-
циклопропилпиридин-2- Ογ-
16 ил)окси)-2'-оксо-1' , 2 ' дигидроспиро[циклогексан- О rV 414,1
1,3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]-
5'-карбоновая кислота (1г,4г)-4-((5-хлор-З- метилпиридин-2-ил)окси)-2'- HN СН
17 оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- О 386
5'-карбоновая кислота
(1г,4г)-4- ( (6-метил-З- (трифторметил)пиридин-2- нН г
18 ил)окси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан- -у- V <3 420, 1
1,3'-пирроло[3,2 —Ь]пиридин]-
5'-карбоновая кислота
(1г,4г)-2'-оксо-4-(пиридин-2- - он
19 илокси)—1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3' -индол]-5'-карбоновая г У \ — N 0 337
кислота О
Таблица 5-5
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
20 (1г,4г)-4-((5-метилпиридин-2ил)окси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота °=/ 'УУ \ J· ^<1 О γ u сн 353, 1
21 (1г,4г)-4-((З-метилпиридин-2ил)окси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота rf' X о о г 351,1
22 (1г,4г)-4-( (5-фторпиридин-2- ил)окси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота \ -N О 355, 1
- 40 038177
23 (lr,4r)-4-( (4-хлорпиридин-2ил)окси)-2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота А ύΟ-Ν 371,4
24 (1г,4г)-4-( (3-хлорпиридин-2ил)окси)-2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота □ ΰ - -¾ о 371, 1
Таблица 5-6
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
25 (1г,4г)-2'-оксо-4-((5- (трифторметил)пиридин-2- ил)окси)—1',2г- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота 405, 1
26 (1г,4г)-4-((6-метил-З- (трифторметил)пиридин-2- ил)окси)-2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота Г ” \ __Ν F -СИ 419, 1
27 (1г,4г)-4-( (З-фтор-5- (трифторметил)пиридин-2- ил)окси)-2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота \ п —н F/А 423, 1
28 (1г,4г)-4-((5-хлор-З- (трифторметил)пиридин-2- ил)окси)-2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота АДА - А Ад 439, 1
29 (1г,4г)-4-( (З-хлор-5- (трифторметил)пиридин-2- ил)окси)-2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота х 3 S 439, 1
- 41 038177
Таблица 5-7
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
30 (1г,4г)-4-((4- (бензилокси)пиридин-2- ил)окси)-2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота λ У? с 445, 2
31 (1г,4г)-4-((5-циклопропил-З- (трифторметил)пиридин-2- ил)окси)-2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота >4 445, 1
32 (1г,4г)-4-( (2-метилпиридин-Зил)окси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота 353, 1
33 (1г,4г)-4-((5-метилпиридин-Зил)окси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота СГТ * 353, 1
34 (1г,4г)-4-((6-метилпиридин-Зил)окси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота и 353, 1
Таблица 5-8
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
35 (1г,4г)-4-((2,6- диметилпиридин-3-ил)окси)-2'- оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота / НС——Ч / \н 367,2
36 (1г,4г)-4-((4,6- диметилпиридин-3-ил)окси)-2'- оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота НС——к / □н 367,1
- 42 038177
37 (lr,4r)-4-(3,4-дигидро-2Нпирано[ 2,3-b ]пиридин-6илокси)-2'-оксо-1',2' дигидроспиро[циклогексан-1,3' индол]-5'-карбоновая кислота 395,2
38 (1г,4г)-4-((4,6- диме тилпир ими дин- 2 -ил) окси)- 2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3' - индол]-5'-карбоновая кислота ' т 9 368,2
39 (1г,4г)-4-((5-хлор-4,6- диметилпиримидин-2-ил)окси)- 2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота 9 400,1
Таблица 5-9
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
(lr,4г)-4-((2,6- ϊ Ύ1
диметилпиримидин-4-ил)окси)- \J ϋ
40 2'-оксо-1',2'- ί 368,1
дигидроспиро[циклогексан-1,3'- Уу--
индол]-5'-карбоновая кислота н с
41 (1г,4г)-4-(2-метилфенокси)-2'- оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- - 'υΟ- ο 350, 1
индол]-5'-карбоновая кислота
(1г,4г)-4-(3-метилфенокси)-2'-
42 оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- \ J 0 V,-— 350, 1
индол]-5'-карбоновая кислота V#
(1г,4г)-4-(4-метилфенокси)-2'-
43 оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- Υ 350
индол]-5'-карбоновая кислота Ут
(1г,4г)-4-(2-цианофенокси)-2'- HN AS. \ OH
44 оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- У 363,2
индол]-5'-карбоновая кислота Ут
- 43 038177
Таблица 5-10
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
45 (1г,4г)-4-(4-цианофенокси)-2'- оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота О „ ύΌ-Χ2 361,1
(1г, 4r) -4-(3,4- •рр-
46 диметилфенокси)-2'-оксо-1' , 2' дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота Р ' сн 364,1
(1г,4г)-4-(2,4- СРу
47 диметилфенокси) -2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3' - О 0 i 364,1
индол]-5'-карбоновая кислота
(1г, 4r) -4-(3,5-
48 диметилфенокси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'- Р · с? 364,1
индол]-5'-карбоновая кислота н с
49 (1г,4г)-4-(4-метоксифенокси)- 2' -оксо-1' ,2.'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- НЧ УЧ °=( О т 366, 1
индол]-5'-карбоновая кислота ^3
Таблица 5-11
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
50 (1г,4г)-4-(4-фтор-2- метилфенокси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота УХ 368,1
51 (1г,4г)-4-(4-фтор-З- метилфенокси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота °=( рР 368,1
- 44 038177
52 (lr,4г)-4-(З-фтор-4метилфенокси)-2’-оксо-1' ,2' дигидроспиро[циклогексан-1,3' индол]-5'-карбоновая кислота А 368,1
53 (1г,4г)-4-(2-фтор-З- метилфенокси)-2’-оксо-1',2' дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота А : г 368, 1
54 (1г,4г)-4-(2-фтор-4- метилфенокси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота А О и. 368,2
Таблица 5-12
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
55 (1г,4г)-4-(3,4-дифторфенокси)- 2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота 372,3
56 (1г,4г)-4-(2,5-дифторфенокси)2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота \ / 0 372,1
57 (1г,4г)-4-(2,4-дифторфенокси)- 2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота °=( 1 О γ 372,1
58 (1г,4г)-4-(3,5-дифторфенокси)- 2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота 372,1
59 (1г,4г)-4-(2,3-дифторфенокси)- 2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота J 4 F 372,1
- 45 038177
Таблица 5-13
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
(1г,4г)-4-(З-циано-2-
60 фторфенокси)-2'-оксо-1',2' - дигидроспиро[циклогексан-1,3'- V Ух 379, 2
индол]-5'-карбоновая кислота ’г
— Г
(1г,4г)-4-(4-циано-З-
61 фторфенокси)-2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- 379, 1
индол]-5'-карбоновая кислота Са F
62 (1г,4г)-4-(2-циано-6- фторфенокси)-2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- он 381,1
индол]-5'-карбоновая кислота %
63 (1г,4г)-4-(2-циано-З- фторфенокси)-2'-оксо-1', 2' - дигидроспиро[циклогексан-1,3'- ’411 он 4/ 381,1
индол]-5'-карбоновая кислота
(1г,4г)-4-(З-хлор-5-
64 фторфенокси)-2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- (J ° 388,1
индол]-5'-карбоновая кислота α Табли! ία 5-14
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
65 (1г,4г)-4-(2-хлор-5фторфенокси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'- Ίι 1 с/ 388, 1
индол]-5'-карбоновая кислота
- 46 038177
66 (lr,4r)-4-(4-хлор-2- фторфенокси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота нч 0=О о L ан 388
67 (1г,4г)-4-(З-хлор-4- фторфенокси)-2'-оксо-1', 2' - HN ο=Όί о J ан 388, 1
дигидроспиро[циклогексан-1,3'- 0
индол]-5'-карбоновая кислота О ^0
(1г,4г)-4-(2-хлор-4- V
68 фторфенокси)-2'-оксо-1', 2' - J 388,1
дигидроспиро[циклогексан-1,3'-
индол]-5'-карбоновая кислота „-Λ
UN 0=/ Λ
69 (1г,4г)-4-(4-хлор-З- фторфенокси)-2'-оксо-1',2'- о J DH 388
дигидроспиро[циклогексан-1,3'- 9
индол]-5'-карбоновая кислота Ул ___г
Таблица 5-15
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
(1г,4г)-4-(2-циано-4- У с У”
70 метоксифенокси)-2'-оксо-1',2'- V и 393,2
дигидроспиро[циклогексан-1,3'-
индол]-5'-карбоновая кислота
-СЯ
- 47 038177
71 (lr,4r)-4-(4-хлор-З- цианофенокси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота нч °=( Э] } \ Ji ^<1 он 0% и 395, 1
72 (1г,4г)-4-(2-хлор-4- цианофенокси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота <_> с 395, 1
73 (1г,4г)-4-(З-хлор-4- цианофенокси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота ..... ч 395, 1
74 (1г,4г)-2'-оксо-4-(2- (трифторметил)фенокси)-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота '4^3 404,1
Таблица 5-16
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
75 (1г,4 г)-2'-оксо-4-(3- (трифторметил)фенокси)-1',2'дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота °=< 1 сг> у F 404,2
- 48 038177
76 (Ir,4r)-4-(З-фтор-5- (трифторметил)фенокси)-2' - оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота А ргь 422,1
77 (1г,4г)-4-(2-фтор-З- (трифторметил)фенокси)-2'- оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота у 422,1
78 (1г,4г)-4-(2-фтор-5- (трифторметил)фенокси)-2'- оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота 57 422,1
79 (1г,4г)-4-(4-фтор-З- (трифторметил)фенокси)-2'- оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан-1,3'- индол]-5'-карбоновая кислота г , 422,1
- 49 038177
Таблица 5-17
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
80 (lr,4r)-4-((1-метил-5- (трифторметил)-1Н-пиразол-3- ил)окси)-2'-оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота Уу/ 410, 1
81 (Is,4s)-4- ( (5-хлор-Зметилпиридин-2-ил)окси)-2'оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]5'-карбоновая кислота 7 385, 6
82 (1г,4г)-4-(4-хлор-2- метоксифенокси)-2'-оксо- 1',2'- дигидроспиро[циклогексан1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота г 400
83 (Is,4s)-4-(4-хлор-2метоксифенокси)-2'-оксо1',2' - дигидроспиро[циклогексан1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота °5XV 0 ° 402,1
84 (Is,4s)-4-(2,4- дифторфенокси) -2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота аД 373
- 50 038177
Таблица 5-18
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
85 (Is,4s)-4-(2-хлорфенокси)-2' - оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота чД О ’ Cl 370, 9
86 (Is,4s)-4-(4-хлор-2,6- дифторфенокси)-2'-оксо-1', 2'дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]5'-карбоновая кислота у У \ у- 406, 9
87 (Is,4s)-4- ( (5-хлор-Зфторпиридин-2-ил)окси)-2'оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота HN_ oV т 391,1
88 (Is,4s)-4-(4-хлорфенокси)-2'оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота А Ά 370, 9
89 (Is,4s)-4-(4-хлор-2,6- диметилфенокси)-2' -оксо- 1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота г 0 А -Су °' 399
- 51 038177
Таблица 5-19
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
90 (1г,4г)-4-(2-хлорфенокси)-2'- оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота Ч °*1 О * С/ CI 373,1
91 (1г,4г)-4-(2,4- дифторфенокси) -2'-оксо-1', 2'дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота ΗΝ °=<χχ» ФР Т 375, 1
92 (1г, 4г)-4-(4-хлорфенокои)-2'оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота л, 'о 373,1
93 (1г,4г)-4-(4-хлор-2,6- дифторфенокси)-2'-оксо-1', 2'дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]5'-карбоновая кислота 4, Д' 4,0 Р \ -И- а) 407
94 (1г,4г)-4-(4-хлор-2,6- диметилфенокси)-2'-оксо- 1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]5'-карбоновая кислота hn_ Мм 401,1
- 52 038177
Таблица 5-20
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
95 (1г,4г)-4-(4-хлор-2- (трифторметил)фенокси)-2'- оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота А 439
96 (Is,4s)-4-(4-хлор-2- (трифторметил)фенокси)-2'- оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота А С) 439
97 (Is,4s)-4-((3,5дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]5'-карбоновая кислота ч -Ji н * Cl 405, 9
98 (1г,4г)-4-((3,5- дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'- оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота Λ t ί 408
99 (1г,4г)-4-((5-хлор-З- (трифторметил)пиридин-2- ил)окси)-2'-оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота cP 440
- 53 038177
Таблица 5-21
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
100 (Is,4s)-4- ( (5-хлор-Зфторпиридин-2-ил)окси)-2'оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]5'-карбоновая кислота - * 389, 9
101 (Is,4s)-4- (2,4- дихлорфенокси) -2'—оксо— 1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота . 2 л о с 404,9
102 (1г,4г)-4-(2,4- дихлорфенокси) -2'—оксо— 1',2' - дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота О о 407
103 (Is,4s)-4- ( (З-метил-5- (трифторметил)пиридин-2- ил)окси)-2'-оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота к 3 420, 1
104 (Is,4s)-4- ( (3-циано-6метилпиридин-2-ил)окси)-2'оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан1,3' -индол]-5'-карбоновая кислота ТГУ 6% Х-^.ri -J г У 376
- 54 038177
Таблица 5-22
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
105 (1г,4г)-4-((З-хлор-5- (трифторметил)пиридин-2- ил)окси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]5'-карбоновая кислота Ч J* XL > (X * 440
106 (Is,4s)-4- ( (5-хлор-3-циано-4метилпиридин-2-ил)окси)-2'оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —Ь]пиридин]5'-карбоновая кислота 411,1
107 (Is,4s)-2'-оксо-4-фенокси1',2' - дигидроспиро[циклогексан1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота У р = х .г' \ Г 1Го 7 w 336
108 (Is,4s)-4-(4-хлорфенокси)-2'- оксо-1',2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-индол]-5'-карбоновая кислота НМ а ту ή XTXL1 370, 1
109 (1г,4г)-4-((5-циклопропил-З(трифторметил)пиридин-2- ил)окси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]5'-карбоновая кислота rf Λ/ Ϋ 446, 1
- 55 038177
Таблица 5-23
Пример № Название согласно IUPAC Структурная формула MS
110 (Is,4s)-4-((5-хлор-Зцианопиридин-2-ил)окси)-2'оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]5'-карбоновая кислота С=( ХУ Он О 397,1
111 (Is,4s)-4-( (З-хлор-5циклопропилпиридин-2ил)окси)-2'-оксо-1', 2'дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]5'-карбоновая кислота О 412,1
112 (1г,4г)-4-( (3-метил-5- (трифторметил)пиридин-2- ил)окси)-2'-оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3'-пирроло[3,2 —b]пиридин]- 5'-карбоновая кислота j VTA. 420
113 (1г,4г)-2'-оксо-4-фенокси- 1',2'- дигидроспиро[циклогексан1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота j fl СТА'- 1 335, 9
114 (1г,4г)-4-(4-хлорфенокси)-2'- оксо-1', 2'- дигидроспиро[циклогексан- 1, 3' -индол]-5'-карбоновая кислота нм J fl σ i u'l 370
Пример
Название согласно IUPAC
Таблица 5-24
(Is,4s)-4- ( (З-хлор-5(трифторметил)пиридин-2ил)окси)-2'-оксо-1',2'дигидроспиро[циклогексан1, 3’-пирроло[3,2 —Ь]пиридин]5'-карбоновая кислота
Экспериментальный пример 1.
Анализ ингибирования фермента IP6K.
Способ.
Ферменты IP6K1 человека и IP6K2 человека получали путем трансдукции гена IP6K1 человека (1441) или гена IP6K2 человека (1-426) в клетки Sf-9 насекомых и очистки на GST-аффинной колонке. Фермент IP6K3 человека получали путем трансдукции гена IP6K3 человека (1-410) в BL21 (DE3) Escherichia coli и очистки посредством Ni-NTA (никель-нитрилотриуксусная кислота) аффинной колонки. Ферменты IP6K3 крыс и IP6K3 мышей получали путем трансдукции гена крыс IP6K3 (1-401) или гена мышей IP6K3 (1-396) в клетки FreeStyle™293 и очистки посредством GST-аффинной колонки. Ферменты использовали после консервации при температуре -70°С. Ингибирующую активность тестируемого соединения в отношении фермента IP6K измеряли следующим экспериментальным методом с использованием анализа киназ ADP-Glo™ (производства Promega). Сначала в 384-луночный планшет добавляли 2 мкл тестируемого соединения, разбавленного аналитическим буфером (20 мМ HEPES (рН 7,5), 6 мМ MgCl2, 0,01% Tween-20, 1 мМ DTT). Затем добавляли 2 мкл раствора смешанного субстрата ATP-IP6 (IP6K1, IP6K2, IP6K3 человека: ATP4P6=135 мкМ-45 мкМ, IP6K3 крысы: ATP-IP6=300 мкМ-4,5 мкМ, IP6K3 мыши: ATP-IP6=150 мкМ-15 мкМ). Для начала ферментативной реакции добавляли 2 мкл раствора
- 56 038177 фермента IP6K, разбавленного аналитическим буфером. Инкубирование осуществляли при комнатной температуре в течение определенного времени (120 мин только для IP6K3 крысы, 60 мин для остальных). После инкубирования при комнатной температуре в 384-луночный планшет добавляли 3 мкл раствора ADP-Glo, приготовленного согласно протоколу Promega, и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем в 384-луночный планшет добавляли 6 мкл раствора для обнаружения киназ и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 60 мин. После реакции на планшетном ридере Envision (производства PerkinElmer) измеряли интенсивность люминесценции. Ингибирующую активность для каждого соединения рассчитывали как значение активности относительно интенсивности люминесценции в лунке без фермента, принятой за 100% ингибирование. Результаты представлены в табл. 6.
Таблица 6-1
Ингибирующая активность соединений Примеров в отношении IP6K
Метод ADP-Glo Степень ингибирования (%) для соединения в концентрации 0,1 мкМ
Пример IP6K1 человека IP6K2 человека IP6K3 человека
1 100 100 99
2 101 94 100
3 101 101 85
4 66 79 99
5 86 89 94
6 96 93 97
7 100 101 86
8 100 97 95
9 98 101 94
10 98 100 102
11 100 97 102
12 95 97 101
13 100 97 100
14 100 100 90
15 99 101 91
16 99 89 98
17 92 91 93
18 54 62 77
19 40 45 70
20 79 95 98
21 79 91 96
22 72 72 90
23 72 79 92
24 86 92 92
25 95 97 98
26 98 97 92
27 97 93 96
28 95 98 96
- 57 038177
Таблица 6-2
Ингибирующая активность соединений Примеров в
отношении IP6K
Метод ADP-Glo
Степень ингибирования (%) для соединения в
концентрации 0,1 мкМ
Пример IP6K1 человека IP6K2 человека IP6K3 человека
29 99 96 99
30 81 84 97
31 101 101 100
32 63 67 88
33 37 40 74
34 63 76 91
35 82 96 98
36 72 92 95
37 51 50 82
38 55 47 86
39 80 74 95
40 14 18 49
41 93 93 98
42 81 90 97
43 98 99 100
44 88 83 94
45 96 93 97
46 97 98 99
47 99 96 99
48 86 91 97
49 100 99 100
50 101 100 96
51 98 97 96
52 99 100 96
53 96 96 97
54 99 100 101
55 96 95 99
56 97 92 99
57 99 97 100
58 72 83 90
59 87 86 97
Таблица 6-3
Ингибирующая активность соединений Примеров в отношении IP6K
Метод ADP-Glo Степень ингибирования (%) для соединения в концентрации 0,1 мкМ
Пример IP6K1 человека IP6K2 человека IP6K3 человека
60 87 90 98
61 100 95 100
62 95 91 99
63 69 87 96
64 80 93 94
65 93 95 97
66 99 100 96
67 93 98 97
- 58 038177
68 93 98 98
69 100 100 96
70 99 99 99
71 88 90 95
72 99 97 97
73 98 97 91
74 93 92 92
75 89 94 89
76 81 86 86
77 94 99 98
78 96 96 98
79 87 89 97
80 62 82 89
81 96 100 100
82 98 101 99
83 97 100 102
84 75 59 91
85 81 71 95
86 55 50 80
87 107 102 102
88 101 97 97
89 9 14 26
90 49 47 61
Таблица 6-4
91 69 60 79
92 97 92 98
93 92 96 101
94 91 97 101
95 88 91 96
96 95 99 101
97 101 101 110
98 91 94 107
99 51 64 83
100 76 98 97
101 104 100 98
102 105 94 97
103 98 99 99
104 95 99 98
105 86 94 95
106 96 97 95
107 94 93 92
108 97 101 99
109 94 95 95
110 84 96 96
111 91 99 98
112 90 90 97
113 79 79 85
114 99 101 96
115 97 99 99
Экспериментальный пример 2.
Эффект снижения IP7 в тканях крыс.
Способ.
Страдающим ожирением самцам крыс Цукера в возрасте 20 недель (полученным от TAKEDA RABICS) перорально вводили 1, 3, 10 мг/кг основы (0,5% метилцеллюлозы) и соединения 97 (соединение примера 97) и измеряли содержание IP7 в печени, скелетных мышцах (камбаловидная мышца) и жировой ткани (эпидидимальный жир) через 6 и 24 ч.
Способ измерения IP7.
Экстрагирование 1.
- 59 038177
К криоконсервированным тканям добавляли 1,0 мл водного раствора 1н. гидроксида натрия/0,2 М этилендиаминтетрауксусной кислоты на 100 мг ткани, распыляли с гранулами циркония при температуре 4°С и оставляли на льду на 1 ч. Добавляли 0,1 мл 25% уксусной кислоты на 0,4 мл распыленной жидкости, смесь перемешивали и центрифугировали (15000 об/мин, 5 мин, 4°С). Затем надосадочную жидкость подвергали ультрафильтрации (13000 об/мин, 5 мин, 4°С; установка для центрифужного фильтрования на мембране Microcon YM-3 (Millipore)). Фракцию пассажа восстанавливали, добавляя равные количества 1,5% уксусной кислоты/1,5% водного раствора октиламина, перемешивали смесь на Vortex, и вводили 0,05 мл в LC/MS/MS.
Экстрагирование 2.
К криоконсервированным тканям добавляли 0,3 мл 3,6% перхлорной кислоты на 100 мг ткани и смесь распыляли с гранулами циркония при температуре 4°С. Затем добавляли 0,1 мл 30% водного раствора хлорида калия на 0,3 мл добавленной 3,6% перхлорной кислоты, смесь перемешивали и центрифугировали (15000 об/мин, 5 мин, 4°С). Затем надосадочную жидкость подвергали ультрафильтрации (13000 об/мин, 5 мин, 4°С; установка для центрифужного фильтрования на мембране Microcon YM-3 (Millipore)). Фракцию пассажа восстанавливали, добавляя равные количества 1,5% уксусной кислоты/1,5% водного раствора октиламина, перемешивали смесь на Vortex и вводили 0,01 мл в LC/MS/MS.
Образцы, подвергнутые обработке для удаления белков посредством методов экстрагирования 1 и 2, измеряли на LC/MS/MS системе, состоящей из сочетания U ВЭЖХ-системы Nexera (Shimadzu Corporation) и масс-спектрометрической системы QTRAP (зарегистрированная торговая марка) 5500 (SCIEX). Использовали колонку Triat PEEK (30x2,1 мм, 3 мкм, GL Sciences Inc.), используемый растворитель А представлял собой раствор 0,1% аммония/0,01% октиламина/10 мкМ этилендиаминтетрауксусной кислоты в воде, и используемый растворитель В представлял собой раствор 0,01% аммония/0,002% октиламина в метаноле. Устанавливали скорость потока 0,7 мл/мин, устанавливали температура колонки 50°С, устанавливали соотношение растворителя В к растворителю А, как показано далее, и разделяли инозитолполифосфорную кислоту методом хроматографии. После введения образца проводили измерение при 2% изократическом элюировании в течение 0-0,5 мин, при градиенте от 2 до 50% в течение 0,5-2 мин, при градиенте от 50 до 90% в течение 2-5 мин, при 90% изократическом элюировании в течение 5-6 мини при 2% изократическом элюировании в течение 6-8 мин. При масс-спектрометрии элюат ионизировали в режиме регистрации отрицательно заряженных ионов, и измеряли интенсивность иона целевой молекулы в MRM-режиме (табл. 7). Параметры прибора составляли: напряжение ионораспыления 4500 В, температура подаваемой пробы 400°С, расход газа-нагревателя 40 л в минуту, расход азота в качестве газовой завесы 12 л/мин, вольтаж умножителя 2100 В, потенциал декластеризации -80 В, ускоряющее напряжение -11 B.
Таблица 7
Целевая молекула измерения Родительский ион (масса/заряд) Ион продукта (масса/заряд) СЕ (В) Время элюирования (мин)
IP5 579 481 -38 3, 89
IP6 659 561 -35 4,01
IP7 739 641 -35 4,08
739 159 -85 4,08
IP8 819 721 -38 4,11
СЕ - энергия столкновений.
Значение площади полученной при измерении масс-хроматограммы рассчитывали при помощи MultiQuant версия 3.0 (SCIEX).
Результаты.
Результаты представлены на фиг. 2. Соединение 97 продемонстрировало дозозависимое и замедленное снижение содержания IP7 в печени, мышцах и жировой ткани.
* р<0,025 в сравнении с крысами, получавшими основу, в одностороннем тесте Вильямса.
# р<0,025 в сравнении с крысами, получавшими основу, в одностороннем тесте Шерли-Вильямса.
Экспериментальный пример 3.
Эффект снижения гипергликемии у крыс с диабетом не натощак.
Способ.
Самцам, страдающим ожирением, крыс Цукера в возрасте 12 недель со стабилизированными значениями гликозилированного гемоглобина, массы тела и уровня глюкозы крови не натощак (n=6; в качестве нормального контроля - крысы Цукера без ожирения (n=4), полученные от CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) перорально вводили 150 мг/кг основы (0,5% метилцеллюлоза), 3 или 10 мг/кг соединения 97 и метформин, и измеряли уровень глюкозы крови в течение 24 ч.
Результаты.
Результаты представлены на фиг. 3 и 4. Соединение 97 продемонстрировало замедленный эффект снижения гипергликемии не натощак, и в группе с введением 10 мг/кг соединения 97 было подтверждено
- 60 038177 значительное гипогликемическое действие (снижение AUC глюкозы в течение 24 ч).
Среднее ± DSD, n=6 (ZF) и n=4 (ZL).
ZF: крысы Цукера, страдающие ожирением.
ZL: крысы Цукера, без ожирения.
Compd 97: соединение 97.
Met: Метформин.
# р<0,025 в сравнении с ZF крысами, получавшими основу, в тесте Шерли-Вильямса.
Экспериментальный пример 4.
Эффект улучшения толерантности к глюкозе и снижения содержания IP7 в тканях крыс с нарушенной толерантностью к глюкозе.
Способ.
Самцам, страдающим ожирением, крыс Цукера в возрасте 17 недель (n=6, полученным от Takeda RABICS) со стабилизированными значениями гликозилированного гемоглобина и массы тела перорально вводили 0,3, 3 и 30 мг/кг основы (0,5% метилцеллюлозы) или соединения 9 (соединение примера 9), и не кормили крыс в течение 16 ч. Затем измеряли уровень глюкозы в крови натощак, перорально вводили глюкозу (2 г/кг) и измеряли уровень глюкозы в крови в течение 120 мин. После сбора образцов крови в течение 120 мин быстро извлекали ткани (камбаловидная мышца и печень) и измеряли содержание IP7 в тканях.
Результаты.
Результаты представлены на фиг. 5-9. У крыс с нарушенной толерантностью к глюкозе введение соединения 9 в дозе от 3 мг/кг снижало уровень глюкозы в крови натощак и улучшало толерантность к глюкозе в дозе 0,3 мг/кг (AUC глюкозы в течение 0-120 мин). Эффект улучшения толерантности к глюкозе (AUC глюкозы в течение 0-120 мин) хорошо коррелировал со снижением содержания IP7 в мышцах (камбаловидная мышца) и печени.
Среднее ± DSD, n=6.
* р<0,025 в сравнении с ZF крысами, получавшими основу, в одностороннем тесте Вильямса.
# р<0,025 в сравнении с ZF крысами, получавшими основу, в одностороннем тесте ШерлиВильямса.
Экспериментальный пример 5.
Эффект продления жизни в модели сердечной недостаточности у мышей.
Способ.
Самцам мышей CSQ TG в возрасте 6 недель (n=21), которые рассматриваются как модель кардиомиопатии, один в сутки перорально вводили основу (0,5% раствор метилцеллюлозы), соединение 97 (10 мг/кг) и соединение 9 (10 мг/кг). В качестве нормального контроля использовали мышей non-Tg (n=5), полученных из того же потомства.
Результаты.
Результаты представлены на фиг. 10. Как видно на кривой выживания Каплан-Мейера, все соединения продемонстрировали существенный эффект по продлению жизни у мышей CSQ TG.
Compd 9: соединение 9,
Compd 97: соединение 97, n=21 (мыши CSQ TG), n=5 (мыши non-TG), соединение 9, логранговый критерий χ2=5,7672 *Р<0,05, соединение 97, логранговый критерий х2=5,9304*Р<0,05.
Пример приготовления состава 1 (приготовление капсул).
1) соединение Примера 1 3 0 мг
2) тонкодисперсный порошок целлюлозы 10 мг
3) лактоза 19 мг
4) стеарат магния 1 мг
Итого 60 мг
Вещества 1), 2), 3) и 4) смешивают и помещают в желатиновую капсулу. Пример приготовления состава 2 (приготовление таблеток).
1) соединение Примера 1 30 г
2) лактоза 50 г
3) кукурузный крахмал 15 г
4) карбоксиметилцеллюлоза кальция 44 г
5) стеарат магния 1 г
Итого на 1000 таблеток 140 г
Суммарное количество веществ 1), 2) и 3) и 4) (30 г) перемешивают с водой, высушивают в услови- 61 038177 ях вакуума и просеивают. Просеянный порошок смешивают с веществом 4) (14 г) и веществом 5) (1 г), и штампуют смесь посредством машины для таблетирования, получают тем самым 1000 таблеток, содержащих 30 мг соединения примера 1 на таблетку.
Промышленная применимость
Соединение согласно настоящему изобретению обладает ингибирующим действием в отношении IP6K и, как ожидается, применимо в качестве профилактического или терапевтического средства для таких заболеваний, как сердечная недостаточность, диабет и т.д.
Заявка на данное изобретение основана на патентной заявке № 2017-066579, поданной в Японии (дата подачи: 30 марта 2017 г.), содержание которой включено во всей полноте в настоящий документ.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой
    где кольцо А представляет собой:
    (1) бензол, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (d) необязательно галогенированной С1-6алкильной группы и (e) С1-6алкоксигруппы; или (2) пиридин, пиримидин или пиразол, которые необязательно конденсированы с дигидропираном и которые необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) необязательно галогенированной С1-6алкильной группы, (d) С3-10циклоалкильной группы и (e) С7.16аралкилоксигруппы;
    X представляет собой СН или N, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. 4-((3,5-Дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'- карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. 4-((3,5-Дихлорпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-
    b]пиридин]-5'-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. 2'-Оксо-4-(2,4,6-трихлорфенокси)-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. 4-(2,4-Дихлорфенокси)-2'-оксо-1 ',2'-дигидроспиро[циклогексан- 1,3'-индол]-5'-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. 4-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'индол]-5'-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. 4-(4-Хлор-2-метоксифенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. 4-((5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. 4-(2,4-Дихлорфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигиgроспиро[циклогексан-1,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]-5'карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. 4-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'пирроло[3,2-b]пиридин]-5'-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. 4-((3,5-дифторпиридин-2-ил)окси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклогексан-1,3'-индол]-5'-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
EA201992306A 2017-03-30 2018-03-29 Ингибиторы ip6k EA038177B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017066579 2017-03-30
PCT/JP2018/014502 WO2018182051A1 (en) 2017-03-30 2018-03-29 Ip6k inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201992306A1 EA201992306A1 (ru) 2020-02-20
EA038177B1 true EA038177B1 (ru) 2021-07-20

Family

ID=62134158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201992306A EA038177B1 (ru) 2017-03-30 2018-03-29 Ингибиторы ip6k

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10968178B2 (ru)
EP (1) EP3601256A1 (ru)
JP (1) JP7063915B2 (ru)
KR (1) KR102597117B1 (ru)
CN (1) CN110461828B (ru)
AR (1) AR111307A1 (ru)
AU (1) AU2018246053B2 (ru)
CA (1) CA3057821A1 (ru)
CL (1) CL2019002662A1 (ru)
CO (1) CO2019012125A2 (ru)
EA (1) EA038177B1 (ru)
EC (1) ECSP19077969A (ru)
IL (1) IL269347B2 (ru)
JO (1) JOP20180029A1 (ru)
MA (1) MA49006A (ru)
MX (1) MX393896B (ru)
PE (1) PE20191656A1 (ru)
PH (1) PH12019502248A1 (ru)
SG (1) SG11201908894SA (ru)
TW (1) TWI778038B (ru)
UA (1) UA125445C2 (ru)
WO (1) WO2018182051A1 (ru)
ZA (1) ZA201907136B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2971271T3 (es) 2017-01-20 2024-06-04 Arcus Biosciences Inc Azolopirimidina para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer
WO2018183964A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Genentech, Inc. Isoquinolines as inhibitors of hpk1
US11478479B2 (en) 2018-02-16 2022-10-25 Arcus Biosciences, Inc. Dosing with an azolopyrimidine compound
TW202019905A (zh) 2018-07-24 2020-06-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 異喹啉化合物及其用途
TW202024053A (zh) 2018-10-02 2020-07-01 美商建南德克公司 異喹啉化合物及其用途
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
CN120247907A (zh) * 2020-05-04 2025-07-04 大塚制药株式会社 Iap拮抗剂化合物和中间体及其合成方法
UY39609A (es) * 2021-01-12 2022-08-31 Servier Lab Nuevos derivados de espirociclohexano, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos como inhibidores antiapoptóticos
WO2023154466A1 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Arylbenzoisoxazole compounds as ip6k and ipmk inhibitors and methods of use thereof
CN115747325A (zh) * 2022-11-10 2023-03-07 上海交通大学医学院附属新华医院 Ip6k1及其产物作为增加血液脂联素药物靶点的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0178876A1 (en) * 1984-10-15 1986-04-23 Eli Lilly And Company Pyridazinone inotropic agents
WO2004028459A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Tularik Inc. Piperidine derivatives

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
PE20040609A1 (es) 2002-11-01 2004-10-29 Takeda Pharmaceutical Compuestos heterociclicos aromaticos como promotores de un factor neurotrofico
CA2505322A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
WO2004106276A1 (ja) 2003-05-30 2004-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合環化合物
US7456218B2 (en) 2003-12-25 2008-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
US7585880B2 (en) 2003-12-26 2009-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
EP1726580A4 (en) 2004-03-15 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical AMINOPHNYLPROPANO ACID DERIVATIVE
WO2005095338A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
US8957070B2 (en) 2005-04-20 2015-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity
US20090054435A1 (en) 2005-07-29 2009-02-26 Hiroshi Imoto Phenoxyalkanoic Acid Compound
JP5084503B2 (ja) 2005-07-29 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンカルボン酸化合物
PE20070338A1 (es) 2005-08-10 2007-04-16 Takeda Pharmaceutical Derivados heterociclicos como agentes terapeuticos para diabetes
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
CN102731451B (zh) 2006-06-27 2015-07-29 武田药品工业株式会社 稠环化合物
WO2008047821A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
JP5260507B2 (ja) 2006-10-19 2013-08-14 武田薬品工業株式会社 インドール化合物
WO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピラゾール化合物
KR20090106660A (ko) 2007-02-09 2009-10-09 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Ｐｐａｒ-감마의 부분 작용제로서의 축합 고리 화합물
EP2149550A4 (en) 2007-04-27 2010-08-11 Takeda Pharmaceutical NITROGENIC FIVE-GLOSS HETEROCYCLIC COMPOUND
JP2011502958A (ja) 2007-06-19 2011-01-27 武田薬品工業株式会社 グルコキナーゼ活性化インダゾール化合物
EP2108641A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
WO2018183964A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Genentech, Inc. Isoquinolines as inhibitors of hpk1

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0178876A1 (en) * 1984-10-15 1986-04-23 Eli Lilly And Company Pyridazinone inotropic agents
WO2004028459A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Tularik Inc. Piperidine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YUSUKE MORITOH, MASAHIRO OKA, YOSHITAKA YASUHARA, HIROYUKI HOZUMI, KIMIHIKO IWACHIDOW, HIROMITSU FUSE, RYUICHI TOZAWA: "Inositol Hexakisphosphate Kinase 3 Regulates Metabolism and Lifespan in Mice", SCIENTIFIC REPORTS, vol. 6, no. 1, 1 October 2016 (2016-10-01), XP055490028, DOI: 10.1038/srep32072 *

Also Published As

Publication number Publication date
CO2019012125A2 (es) 2020-01-17
CA3057821A1 (en) 2018-10-04
MX2019011783A (es) 2020-02-10
EP3601256A1 (en) 2020-02-05
US20200377458A1 (en) 2020-12-03
WO2018182051A1 (en) 2018-10-04
AU2018246053A1 (en) 2019-11-14
ZA201907136B (en) 2021-07-28
IL269347B2 (en) 2023-04-01
CN110461828B (zh) 2022-07-19
KR102597117B1 (ko) 2023-11-01
JP2020515620A (ja) 2020-05-28
TW201840534A (zh) 2018-11-16
WO2018182051A8 (en) 2019-04-11
JP7063915B2 (ja) 2022-05-09
US10968178B2 (en) 2021-04-06
BR112019020194A2 (pt) 2020-04-22
EA201992306A1 (ru) 2020-02-20
AU2018246053B2 (en) 2022-02-17
IL269347A (en) 2019-11-28
MX393896B (es) 2025-03-19
UA125445C2 (uk) 2022-03-09
JOP20180029A1 (ar) 2019-01-30
AU2018246053A8 (en) 2019-11-21
SG11201908894SA (en) 2019-10-30
CL2019002662A1 (es) 2020-01-24
AR111307A1 (es) 2019-06-26
MA49006A (fr) 2020-02-05
KR20190134676A (ko) 2019-12-04
ECSP19077969A (es) 2020-02-28
PE20191656A1 (es) 2019-11-07
CN110461828A (zh) 2019-11-15
PH12019502248A1 (en) 2020-06-29
TWI778038B (zh) 2022-09-21
IL269347B (en) 2022-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10968178B2 (en) IP6K inhibitors
RU2671958C2 (ru) Антагонисты рецептора соматостатина подтипа 5 (sstr5)
JP6247697B2 (ja) スピロアゼチジンイソキサゾール誘導体及びそのｓｓｔｒ５アンタゴニストとしての使用
JP6450755B2 (ja) 複素環化合物
JP6785223B2 (ja) 単環式化合物
BR112019020194B1 (pt) Compostos, medicamento, e, uso do composto
RU2791533C2 (ru) Гетероциклическое соединение