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TWI742331B - 含羅替戈汀之貼附劑 - Google Patents

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TWI742331B
TWI742331B TW107145836A TW107145836A TWI742331B TW I742331 B TWI742331 B TW I742331B TW 107145836 A TW107145836 A TW 107145836A TW 107145836 A TW107145836 A TW 107145836A TW I742331 B TWI742331 B TW I742331B
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高木祐香
藤原遥子
小林弘明
黒川隆夫
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日商久光製藥股份有限公司
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Abstract

本發明係一種含羅替戈汀之貼附劑，其特徵在於：其係具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽者，且 上述黏著劑層進而含有苯乙烯系熱塑性彈性體、石油系樹脂及/或萜烯系樹脂、脂肪族醇、及交聯聚乙烯基吡咯啶酮，且 於上述黏著劑層中，羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之換算為羅替戈汀游離體之含量與交聯聚乙烯基吡咯啶酮之含量之質量比(羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之羅替戈汀游離體換算含量：交聯聚乙烯基吡咯啶酮含量)為10：3～1：3。

Description

含羅替戈汀之貼附劑
本發明係關於一種含羅替戈汀之貼附劑，更詳細而言，係關於一種含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之貼附劑。
於日本專利特表2011-504902號公報(專利文獻1)中記載有羅替戈汀係化合物(-)-5,6,7,8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-胺基]1-萘酚之國際非專有名稱，且存在I型及II型之多晶型。羅替戈汀係D1/D2/D3多巴胺受體促效劑，主要用於治療帕金森氏症或不寧腿症候群之症狀。
作為用於投予羅替戈汀之製劑，例如「Neupro(註冊商標)貼片」於國內外市售。又，於日本專利特表2002-509878號公報(專利文獻2)中，記載有一種經皮治療系統，其包含相對於基質之成分為惰性之背襯層(backing layer)以及含有羅替戈汀之自接著性基質層，且基質係以羅替戈汀之溶解度為5%(w/w)以上且非水溶性之丙烯酸酯系或聚矽氧系之聚合物接著劑作為基材。進而，於日本專利特表2015-503541號公報(專利文獻3)中，記載有一種經皮治療系統，其包含對活性物質為不透過性之襯底層、以及含有感壓接著劑、藥物、及交聯聚乙烯基吡咯啶酮之粒子之基質層，且作為上述藥物，記載有羅替戈汀，作為上述感壓接著劑，記載有聚矽氧聚合物。
又，作為用於使用橡膠系黏著劑投予羅替戈汀之製劑，例如於日本專利特開2014-177428號公報(專利文獻4)中，記載有一種經皮吸收型貼附製劑，其包含支持體、以及含有包含松香系樹脂及橡膠系黏著成分之橡膠系黏著劑、及羅替戈汀或其製藥上可容許之鹽之藥物含有層，於日本專利特開2013-079220號公報(專利文獻5)中，記載有一種經皮吸收型貼附劑，其包含支持體、以及含有橡膠系黏著劑、羅替戈汀或其鹽、及羅替戈汀之分解產物之生成抑制劑之藥物含有層。
進而，作為用於投予羅替戈汀之製劑，例如於日本專利特表2006-513195號公報(專利文獻6)及日本專利特表2012-504609號公報(專利文獻7)中，記載有以非晶質(非晶)型含有羅替戈汀，於日本專利特表2013-515041號公報(專利文獻8)中，記載有羅替戈汀之穩定化方法，其包括：相對於羅替戈汀以特定之重量比率使用聚乙烯基吡咯啶酮(非交聯)，提供包含聚乙烯基吡咯啶酮及非晶質形態之羅替戈汀之固體分散體之步驟。
又，於日本專利特表2013-510805號公報(專利文獻9)中，作為防止聚合物膜中之醫藥之結晶化之方法，記載有將用以製造聚合物膜而塗佈之含溶劑之塗佈材料，於有時超過存在於其中之醫藥之融解溫度至少10℃之溫度下進行乾燥。進而，於日本專利特表2017-515871號公報(專利文獻10)中，為了防止羅替戈汀結晶析出，記載有將羅替戈汀及抗氧化劑以特定之重量比混合之經皮吸收製劑之製造方法。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特表2011-504902號公報 [專利文獻2]日本專利特表2002-509878號公報 [專利文獻3]日本專利特表2015-503541號公報 [專利文獻4]日本專利特開2014-177428號公報 [專利文獻5]日本專利特開2013-079220號公報 [專利文獻6]日本專利特表2006-513195號公報 [專利文獻7]日本專利特表2012-504609號公報 [專利文獻8]日本專利特表2013-515041號公報 [專利文獻9]日本專利特表2013-510805號公報 [專利文獻10]日本專利特表2017-515871號公報
[發明所欲解決之問題]
然而，如專利文獻6～8中記載之製劑，於含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之含羅替戈汀之貼附劑中，於以單獨之羅替戈汀或於聚乙烯基吡咯啶酮共存下以非晶質(非晶)型含有羅替戈汀之情形時，該非晶質型為能量上準穩定系之狀態，故而存在有經時地轉移為能量上更穩定之結晶型而使結晶析出之虞之問題。進而，如專利文獻9中記載之包含特定之條件或步驟之製造方法有繁雜且製造成本增加之虞，即便單獨使用如專利文獻10中記載之抗氧化劑等，亦存在有無法達成充分之羅替戈汀之皮膚透過性之情形之問題。
又，本發明者等人進行進一步之研究，結果發現：於具備支持體層及黏著劑層之含羅替戈汀之貼附劑中，作為上述黏著劑層中所含之黏著基劑，即便使用自先前以來多與羅替戈汀組合使用之聚矽氧系黏著基劑或丙烯酸系黏著劑，或單獨使用聚異丁烯等橡膠系黏著劑，羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽亦不溶解，或即便暫時溶解亦經時地析出源自羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之結晶，而難以使羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽以溶解型含有於黏著劑層中。又，本發明者等人亦發現：若為了使該結晶溶解而單獨使用自先前以來已知有使結晶溶解之功能之溶解劑等，則會產生羅替戈汀之皮膚透過性降低之問題。
本發明係鑒於上述課題而完成者，其目的在於提供一種貼附劑，其使羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽以溶解型含有於黏著劑層中，且經時穩定性及羅替戈汀之皮膚透過性優異。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人為了達成上述目的而反覆努力研究，結果發現：藉由於具備支持體層及黏著劑層之貼附劑中，使上述黏著劑層中含有選自由羅替戈汀及其藥學上容許之鹽所組成之群中之至少一種(以下，視情況稱為「羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽」)、苯乙烯系熱塑性彈性體、選自由石油系樹脂及萜烯系樹脂所組成之群中之至少一種(以下，視情況稱為「石油系樹脂及/或萜烯系樹脂」)、脂肪族醇、及交聯聚乙烯基吡咯啶酮，進而，將羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽與交聯聚乙烯基吡咯啶酮之摻合比(質量比)設為特定之範圍內，可使羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽以完全之溶解型含有於黏著劑層中。
本發明者等人亦發現：於此種構成之含羅替戈汀之貼附劑中，可達成高水準之羅替戈汀之皮膚透過性，進而，即便自製造經過長時間亦不析出羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之結晶，故而可維持上述優異之皮膚透過性及製劑物性而發揮經時穩定性，從而完成本發明。
即，本發明之含羅替戈汀之貼附劑之特徵在於：其係具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽者，且 上述黏著劑層進而含有苯乙烯系熱塑性彈性體、石油系樹脂及/或萜烯系樹脂、脂肪族醇、及交聯聚乙烯基吡咯啶酮，且 於上述黏著劑層中，羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之換算為羅替戈汀游離體之含量與交聯聚乙烯基吡咯啶酮之含量之質量比(羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之羅替戈汀游離體換算含量：交聯聚乙烯基吡咯啶酮含量)為10：3～1：3。
於本發明之含羅替戈汀之貼附劑中，較佳為上述黏著劑層以溶解型含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽。又，較佳為上述脂肪族醇之碳數為12～23。
進而，於本發明之含羅替戈汀之貼附劑中，上述黏著劑層中之羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之換算為羅替戈汀游離體之含量相對於上述黏著劑層之總質量較佳為5～15質量%，上述黏著劑層中之上述石油系樹脂及/或萜烯系樹脂之含量相對於上述黏著劑層之總質量較佳為5～80質量%，又，上述黏著劑層中之上述脂肪族醇之含量相對於上述黏著劑層之總質量較佳為1～15質量%。
又，作為本發明之含羅替戈汀之貼附劑，較佳為上述黏著劑層進而含有穩定劑。
再者，於本發明中，所謂藥物為「溶解型」，係指於室溫(25℃)下藥物於黏著劑層中以分子之形式擴散之狀態。藥物為溶解型可藉由於示差掃描熱量測定(DSC)中未觀測到源自結晶之吸熱熔點峰及源自非晶質物質之玻璃轉移所引起之基準線之偏移而確認。於上述藥物為羅替戈汀游離體之情形時，上述吸熱熔點峰(熔點)可根據在藉由使用示差掃描熱量計將藥物之結晶以10℃/min之升溫速度自10℃加熱至120℃並進行DSC測定所獲得之熱譜中觀測到之峰而求出，例如，如圖1～2所示，於羅替戈汀游離體之結晶為I型之情形時，於78℃附近(圖1)觀測到吸熱熔點峰，於羅替戈汀游離體之結晶為II型之情形時，於97℃附近(圖2)觀測到吸熱熔點峰。進而，上述玻璃轉移所引起之基準線之偏移可根據在藉由使用示差掃描熱量計將非晶質型之藥物以10℃/min之升溫速度自10℃加熱至120℃並進行DSC測定所獲得之熱譜中觀測到之基準線之偏移而求出。又，例如於上述藥物為羅替戈汀鹽酸鹽之情形時，上述吸熱熔點峰及上述玻璃轉移所引起之基準線之偏移可根據在藉由除將上述加熱溫度設為自10℃至190℃以外與上述同樣地進行DSC測定所獲得之熱譜中觀測到之峰而求出。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種含羅替戈汀之貼附劑，其將羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽以溶解型含有於黏著劑層中，且經時穩定性及羅替戈汀之皮膚透過性優異。
以下，將本發明基於其較佳之實施形態進行詳細說明。本發明之含羅替戈汀之貼附劑係具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽者， 上述黏著劑層進而含有苯乙烯系熱塑性彈性體、石油系樹脂及/或萜烯系樹脂、脂肪族醇、及交聯聚乙烯基吡咯啶酮，且 於上述黏著劑層中，羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之換算為羅替戈汀游離體之含量與交聯聚乙烯基吡咯啶酮之含量之質量比(羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之羅替戈汀游離體換算含量：交聯聚乙烯基吡咯啶酮含量)為10：3～1：3。
本發明之含羅替戈汀之貼附劑具備支持體層及黏著劑層。作為上述支持體層，只要為可支持下述之黏著劑層者，則並無特別限制，可適宜採用作為貼附劑之支持體層所公知者。作為本發明之支持體層之材質，例如可列舉：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龍等聚醯胺；聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；纖維素衍生物；聚胺基甲酸酯等合成樹脂、或鋁等金屬。該等中，就藥物非吸附性或藥物非透過性之觀點而言，較佳為聚酯、聚對苯二甲酸乙二酯。作為上述支持體層之形態，例如可列舉：膜；片、片狀多孔質體、片狀發泡體等片類；織布、針織布、不織布等布帛；箔；及該等之積層體。又，作為上述支持體層之厚度，並無特別限制，就將貼附劑進行貼附時之作業容易性及製造容易性之觀點而言，較佳為5～1000 μm之範圍內。
本發明之含羅替戈汀之貼附劑亦可為於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上進而具備剝離襯墊者。作為該剝離襯墊，可列舉：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龍等聚醯胺；聚對苯二甲酸乙二酯等聚酯；纖維素衍生物；聚胺基甲酸酯等合成樹脂、或包含鋁、紙等材質之膜或片及該等之積層體。作為該等剝離襯墊，較佳為以可自上述黏著劑層容易地剝離之方式於與該黏著劑層接觸之側之面實施有含聚矽氧化合物塗層或含氟化合物塗層等脫模處理者。
＜羅替戈汀及其藥學上容許之鹽＞ 本發明之黏著劑層含有選自由羅替戈汀及其藥學上容許之鹽所組成之群中之至少一種作為藥物。於本發明中，作為上述黏著劑層中所含之羅替戈汀之形態，可為游離體(free bodies)，可為其藥學上容許之鹽，亦可為於製造中及/或所製造之製劑中羅替戈汀之藥學上容許之鹽脫鹽而成為游離體者，可為該等中之一種，亦可為兩種以上之混合物。作為羅替戈汀之藥學上容許之鹽，可列舉酸加成鹽，作為上述酸加成鹽之酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸、順丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、次亞麻油酸、反丁烯二酸。該等中，作為本發明之黏著劑層，較佳為以游離體之形態含有羅替戈汀。
於本發明中，作為上述黏著劑層中所含之羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之含量(羅替戈汀之含量或羅替戈汀之藥學上容許之鹽之含量、或於含有兩者之全部之情形時為其合計含量，以下相同)，以羅替戈汀游離體算，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為5～15質量%，更佳為7～12質量%，進而較佳為8～10質量%。若羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之含量未達上述下限，則有羅替戈汀之皮膚透過性降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之結晶析出，或產生非晶質型，或黏著劑層之黏著力容易降低之傾向。
＜苯乙烯系熱塑性彈性體＞ 本發明之黏著劑層含有苯乙烯系熱塑性彈性體作為黏著基劑。若於本發明之構成中使苯乙烯系熱塑性彈性體含有於上述黏著劑層中，則尤其可使羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽以溶解型更穩定地含有於黏著劑層中。
本發明之苯乙烯系熱塑性彈性體係指若施加熱則軟化而顯示流動性，若冷卻則顯示恢復至橡膠狀彈性體之熱塑性之苯乙烯系彈性體。其中，就賦予充分之黏著性及經時穩定性之觀點而言，較佳為苯乙烯系嵌段共聚物。
作為上述苯乙烯系嵌段共聚物，具體而言，可列舉：苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。再者，於上述中，「乙烯/丁烯」表示乙烯及丁烯之共聚物嵌段，「乙烯/丙烯」表示乙烯及丙烯之共聚物嵌段。該等中，作為本發明之苯乙烯系熱塑性彈性體，更佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
作為上述苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，黏度平均分子量較佳為30,000～2,500,000，更佳為100,000～1,700,000。若上述黏度平均分子量未達上述下限值，則有貼附劑之製劑物性(尤其是黏著劑層之凝聚力)降低之傾向，另一方面，若超過上述上限值，則有與黏著劑層中所含之其他成分之相溶性降低而難以製造貼附劑之傾向。
於本發明中，作為上述黏著劑層中所含之上述苯乙烯系熱塑性彈性體之含量，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為5～50質量%，更佳為10～40質量%，進而較佳為10～30質量%。若上述苯乙烯系熱塑性彈性體之含量未達上述下限，則有黏著劑層之凝聚力或保形性等降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有黏著劑層之凝聚力過度增加，而使黏著劑層之黏著力降低或相容性降低之傾向。
＜石油系樹脂、萜烯系樹脂＞ 本發明之黏著劑層進而含有選自由石油系樹脂及萜烯系樹脂所組成之群中之至少一種。於本發明中，藉由含有上述石油系樹脂及/或萜烯系樹脂，而達成高水準之皮膚透過性，進而進一步抑制羅替戈汀之類似物質之生成，經時穩定性進一步提高。
(石油系樹脂) 作為本發明之石油系樹脂，例如可列舉：C5系合成石油樹脂(異戊二烯、環戊二烯、1,3-戊二烯、及1-戊烯中之至少兩種之共聚物；2-戊烯及二環戊二烯中之至少兩種之共聚物；1,3-戊二烯主體之樹脂等)、C9系合成石油樹脂(茚、苯乙烯、甲基茚、及α-甲基苯乙烯中之至少兩種之共聚物等)、二環戊二烯系合成石油樹脂(與以二環戊二烯作為主體之異戊二烯及/或1,3-戊二烯之共聚物)。又，就其他分類之觀點而言，例如可列舉：脂環族系石油樹脂(脂環族飽和烴樹脂等)、脂環族系氫化石油樹脂、脂肪族系石油樹脂(脂肪族烴樹脂等)、脂肪族系氫化石油樹脂、芳香族系石油樹脂，更具體而言，可列舉：Arkon P-70、Arkon P-85、Arkon P-90、Arkon P-100、Arkon P-115、Arkon P-125(以上為商品名，荒川化學工業股份有限公司製造)、Escorez 8000(商品名，ESSO石油化學股份有限公司製造)。作為本發明之石油系樹脂，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。該等中，就容易獲得對皮膚之較佳之附著性，氣味等較少而使用感良好，且進一步抑制羅替戈汀之類似物質之生成之觀點而言，更佳為脂環族飽和烴樹脂。
於本發明中，上述脂環族飽和烴樹脂係指作為脂環族飽和烴單體之均聚物或共聚物之樹脂。作為上述脂環族飽和烴樹脂，重量平均分子量較佳為1,000～1,500，更佳為1,200～1,400。
(萜烯系樹脂) 作為本發明之萜烯系樹脂，例如可列舉：蒎烯聚合物(α-蒎烯聚合物、β-蒎烯聚合物等)、萜烯聚合物、二戊烯聚合物、萜烯-酚聚合物、芳香族改性萜烯聚合物、蒎烯-酚共聚物，更具體而言，可列舉：YS樹脂(YS Resin PXN(1150N、300N)、YS Resin PX1000、YS Resin TO125、YS Resin TO105等)、Clearon P105、Clearon M115、Clearon K100(以上為商品名，Yasuhara Chemical股份有限公司製造)、Tamanol 901(商品名，荒川化學工業股份有限公司製造之商品名)，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。該等中，作為本發明之萜烯系樹脂，就容易獲得對皮膚之較佳之附著性，氣味等較少而使用感良好之觀點而言，更佳為蒎烯聚合物。
於本發明中，作為上述黏著劑層中所含之上述石油系樹脂及/或萜烯系樹脂之含量(石油系樹脂或萜烯系樹脂之含量、或於含有兩者之全部之情形時為其合計含量，以下相同)，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為5～80質量%，更佳為10～70質量%，進而較佳為10～60質量%，尤佳為20～60質量%。若上述石油系樹脂及/或萜烯系樹脂之含量未達上述下限，則有黏著劑層之黏著力或對皮膚之附著性降低，而無法充分發揮羅替戈汀之類似物質之生成抑制效果之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有藥物之經皮吸收性或黏著劑層之保形性降低之傾向。
＜脂肪族醇＞ 本發明之黏著劑層進而含有脂肪族醇。於本發明中，所謂脂肪族醇，係指飽和或不飽和之直鏈狀或支鏈狀之一元或二元以上之脂肪族醇。
作為本發明之脂肪族醇，較佳為一元。又，作為本發明之脂肪族醇之碳數，較佳為3～23，更佳為12～23，就經時穩定性之觀點而言，進而較佳為17～23，尤佳為19～21，就皮膚透過性之觀點而言，尤佳為12～20。若上述脂肪族醇之碳數未達上述下限，則有沸點降低，故而難以將製劑中之含量保持為固定而經時穩定性降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有與黏著基劑或其他成分之相容性降低之傾向。
作為本發明之脂肪族醇，例如可列舉：異丙醇、己醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、辛基十二烷醇、油醇、次亞麻醇、己基癸醇，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。該等中，就上述之經時穩定性及相容性之觀點，以及有尤其提高羅替戈汀之皮膚透過性之傾向之觀點而言，作為本發明之脂肪族醇，尤佳為選自由辛基十二烷醇及月桂醇所組成之群中之至少一種。
於本發明中，作為上述黏著劑層中所含之上述脂肪族醇之含量，於兩種以上之情形時，按照合計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為1～15質量%，更佳為1～10質量%，進而較佳為2～7質量%，尤佳為3～7質量%。若上述脂肪族醇之含量未達上述下限，則有羅替戈汀之皮膚透過性降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有與黏著基劑或其他成分之相容性降低之傾向。
＜交聯聚乙烯基吡咯啶酮＞ 本發明之黏著劑層進而含有交聯聚乙烯基吡咯啶酮(亦稱為「交聯PVP」、「交聯聚維酮」)。
作為本發明之交聯聚乙烯基吡咯啶酮，可列舉：經交聯之N-乙烯基吡咯啶酮聚合物。作為上述N-乙烯基吡咯啶酮聚合物，可為均聚物，亦可為共聚物，例如可列舉：N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物、N-乙烯基吡咯啶酮與多官能單體之共聚物。該等中，作為本發明之交聯聚乙烯基吡咯啶酮，較佳為1-乙烯基-2-吡咯啶酮之交聯均聚物(亦稱為「交聯聚維酮」)。作為交聯聚維酮，亦可使用Kollidon CL、Kollidon CL-M(BASF Japan股份有限公司製造)；Polyplasdone XL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10(ISP Japan股份有限公司製造)等市售者。
於本發明中，作為上述黏著劑層中所含之交聯聚乙烯基吡咯啶酮之含量，以與上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之含量之質量比(羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之羅替戈汀游離體換算含量：交聯聚乙烯基吡咯啶酮含量)計必需為10：3～1：3。若交聯聚乙烯基吡咯啶酮相對於上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之含量未達上述下限，則羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之結晶析出。另一方面，若超過上述上限，則難以達成優異之羅替戈汀之皮膚透過性。作為上述質量比(羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之羅替戈汀游離體換算含量：交聯聚乙烯基吡咯啶酮含量)，就有經時穩定性及羅替戈汀之皮膚透過性更優異之傾向之觀點而言，較佳為10：3～1：2.5，更佳為10：3～1：2。
又，作為上述黏著劑層中所含之交聯聚乙烯基吡咯啶酮之含量，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為3～25質量%，更佳為3～20質量%，進而較佳為3～15質量%。若交聯聚乙烯基吡咯啶酮之含量未達上述下限，則有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之結晶容易析出之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有於製造時黏著劑層組合物中之相容性降低而難以製造之傾向。
＜其他成分＞ 作為本發明之黏著劑層，於不阻礙本發明之效果之範圍內，亦可進而含有羅替戈汀及其藥學上容許之鹽以外之其他藥物；上述苯乙烯系熱塑性彈性體以外之其他黏著基劑；黏著賦予劑；吸收促進劑；吸附劑、脫鹽劑、塑化劑、溶解劑、填充劑、穩定劑、保存劑等添加劑。
(其他藥物) 作為上述羅替戈汀及其藥學上容許之鹽以外之其他藥物，例如可列舉：非類固醇性消炎鎮痛劑(雙氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、聯苯乙酸、氯索洛芬、布洛芬、氟比洛芬、噻洛芬、阿西美辛、舒林酸、依託度酸、托美汀、吡羅昔康、美洛昔康、安吡昔康、萘普生、阿紮丙酮、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、伐地昔布、塞來昔布、羅非昔布、氨芬酸等)、解熱鎮痛藥(乙醯胺酚等)、抗組織胺劑(苯海拉明、氯芬尼拉明、過敏美奎錠、高氯環嗪等)、降血壓劑(地爾硫卓、尼卡地平、尼伐地平、美托洛爾、比索洛爾、群多普利等)、抗帕金森劑(培高利特、羅匹尼洛、溴麥角環肽、希利治林等)、支氣管擴張劑(妥洛特羅、異丙腎上腺素、沙丁胺醇等)、抗過敏藥(可多替芬、氯雷他定、氮卓斯汀、特芬那定、西替利嗪、阿紮司特等)、局部麻醉劑(利多卡因、狄布卡因等)、神經障礙性疼痛治療藥(普瑞巴林等)、非麻藥性鎮痛藥(丁基原啡因、曲馬多、噴他佐辛)、麻醉系鎮痛劑(嗎啡、羥考酮、芬太尼等)、泌尿器官用劑(奧昔布寧、他蘇洛辛等)、精神神經用劑(丙嗪、氯丙嗪等)、類固醇激素劑(雌二醇、黃體素、炔諾酮、可體松、氫化可體松等)、抗憂鬱劑(舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭等)、抗癡呆藥(多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏等)、抗精神病藥(利培酮、奧氮平等)、中樞神經興奮劑(哌醋甲酯等)、骨質疏鬆症治療藥(雷洛昔芬、阿侖膦酸鹽等)、乳癌預防藥(他莫昔芬等)、抗肥胖藥(馬吲哚、西布曲明等)、失眠症改善藥(褪黑激素等)、抗風濕藥(阿他利特等)，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。
於本發明中，於在上述黏著劑層中進而含有該等其他藥物之情形時，作為其含量，於兩種以上之情形時，按照合計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
(其他黏著基劑) 作為上述苯乙烯系熱塑性彈性體以外之其他黏著基劑，例如可列舉：上述苯乙烯系熱塑性彈性體以外之橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑、及聚矽氧系黏著基劑，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。
作為上述苯乙烯系熱塑性彈性體以外之橡膠系黏著基劑，可列舉：異戊二烯橡膠、聚異丁烯(PIB)、聚丁烯等，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。該等中，就有黏著劑層之黏著性及凝聚力進一步提高之傾向之觀點而言，較佳為使用聚異丁烯，於該情形時，苯乙烯系熱塑性彈性體(更佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)與聚異丁烯之質量比(苯乙烯系熱塑性彈性體之質量：PIB之質量)更佳為1：2～30：1(進而較佳為1：1～10：1之範圍)。
作為上述丙烯酸系黏著基劑，可列舉：於「醫藥品添加物辭典2016(日本醫藥品添加劑協會編集)」中作為黏著劑收錄之丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚樹脂、丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸甲酯-丙烯酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羥基乙酯-甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-二丙酮丙烯醯胺-甲基丙烯酸乙醯乙醯氧基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸系樹脂烷醇胺液中所含之丙烯酸系高分子等，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。
作為上述聚矽氧系黏著基劑，可列舉：聚二甲基矽氧烷(於藉由ASTMD-1418之表示中表示為MQ之聚合物等)、聚甲基乙烯基矽氧烷(於藉由ASTMD-1418之表示中表示為VMQ之聚合物等)、聚甲基苯基矽氧烷(於藉由ASTMD-1418之表示中表示為PVMQ之聚合物等)等，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。
於本發明中，於進而含有該等其他黏著基劑之情形時，作為其含量，於兩種以上之情形時，按照合計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
(黏著賦予劑) 上述黏著賦予劑係主要為了提高上述黏著基劑之黏著性而調配。作為上述黏著賦予劑，可列舉：上述石油系樹脂及萜烯系樹脂以外之黏著賦予樹脂、例如松香系樹脂、酚系樹脂及二甲苯系樹脂，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。於本發明中，於進而含有該等黏著賦予劑之情形時，作為其含量，於兩種以上之情形時，按照合計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
(吸收促進劑(經皮吸收促進劑)) 作為上述吸收促進劑，可列舉：具有上述脂肪族醇以外之藥物之經皮吸收促進作用者，例如可列舉：碳數6～20之脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醯胺、或脂肪族醇醚；芳香族有機酸；芳香族醇；芳香族有機酸酯或醚；POE氫化蓖麻油類；卵磷脂類；磷脂質；大豆油衍生物；甘油三乙酸酯，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。於本發明中，於進而含有該等吸收促進劑之情形時，作為其含量，於兩種以上之情形時，按照合計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
(添加劑) [吸附劑] 作為上述吸附劑，可列舉：具有吸濕性之無機及/或有機之物質，更具體而言，可列舉：滑石、高嶺土、膨潤土等礦物；薰製二氧化矽(Aerosil(註冊商標)等)、含水二氧化矽等矽化合物；氧化鋅、乾燥氫氧化鋁凝膠等金屬化合物；乳酸、乙酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯基吡咯啶酮(非交聯PVP)、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、羧基乙烯基聚合物及甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等高分子聚合物，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。於本發明中，於在上述黏著劑層中進而含有該等吸附劑之情形時，作為其含量，於兩種以上之情形時，按照合計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
[脫鹽劑] 上述脫鹽劑係主要為了使鹼性藥物之全部或一部分轉變為游離體而調配。作為此種脫鹽劑，並無特別限定，例如於調配藥物之酸加成鹽作為上述藥物而獲得含有游離體之藥物之製劑之情形時，較佳為鹼性物質，更佳為含金屬離子之脫鹽劑、含鹼性氮原子之脫鹽劑。作為上述含金屬離子之脫鹽劑，可列舉：乙酸鈉(包含無水乙酸鈉)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、檸檬酸鈉、乳酸鈉等，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。再者，作為本發明之黏著劑層，亦可進而含有源自上述鹼性藥物及上述脫鹽劑之化合物(例如，於將鹽酸羅替戈汀與乙酸鈉組合之情形時為鹽酸鈉)。於本發明中，於在上述黏著劑層中進而含有該等脫鹽劑、及源自鹼性藥物及脫鹽劑之化合物之情形時，作為其含量，於兩種以上之情形時，按照合計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
[塑化劑] 上述塑化劑係主要為了調整上述黏著劑層之黏著物性、上述黏著劑層之製造中之流動特性、上述藥物之經皮吸收特性等而調配。作為此種塑化劑，例如可列舉：聚矽氧油；鏈烷系加工處理油、環烷系加工處理油及芳香族系加工處理油等石油系油；角鯊烷、角鯊烯；橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油及花生油等植物系油；鄰苯二甲酸二丁酯及鄰苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯及液狀異戊二烯橡膠等液狀橡膠；二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。該等中，作為上述塑化劑，較佳為聚矽氧油、液態石蠟、液狀聚丁烯。於本發明中，於在上述黏著劑層中進而含有該等塑化劑之情形時，作為其含量，於兩種以上之情形時，按照合計，就提高黏著劑層之黏著力及/或緩和剝離時之局部刺激性之觀點而言，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為5～30質量%，更佳為10～20質量%。
[溶解劑、填充劑] 作為上述溶解劑，例如可列舉：乙酸等有機酸、界面活性劑，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。又，上述填充劑係主要為了調整上述黏著劑層之黏著力而調配，作為該填充劑，例如可列舉：氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂；矽酸鋁或矽酸鎂等矽酸鹽；矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。
[穩定劑] 作為上述穩定劑，例如可列舉：抗壞血酸或其金屬鹽或酯(較佳為鈉鹽、棕櫚酸酯)、異抗壞血酸或其金屬鹽(較佳為鈉鹽)、乙二胺四乙酸或其金屬鹽(較佳為鈣二鈉鹽、四鈉鹽)、半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、2-巰基苯并咪唑、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯、季戊四醇基-四[3-(3,5-二第三丁基-4-羥基苯基)丙酸酯]、3-巰基-1,2-丙二醇、乙酸維生素E酯、瑞香草酚、大豆卵磷脂、芸香苷、二羥基苯甲酸、二氯異三聚氰酸鉀、槲皮素、氫醌、羥基甲亞磺酸金屬鹽(較佳為鈉鹽)、偏重亞硫酸金屬鹽(例如鈉鹽)、亞硫酸金屬鹽(較佳為鈉鹽)、硫代硫酸金屬鹽(較佳為鈉鹽)，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。於上述中，作為金屬鹽，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽。又，作為酯，可列舉：棕櫚酸酯、硬脂酸酯、肉豆蔻酸酯等。
於本發明中，就有進一步提高經時穩定性之傾向之觀點而言，較佳為上述黏著劑層進而含有上述穩定劑。於該情形時，作為上述穩定劑之含量，於兩種以上之情形時，按照合計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為0.001～5質量%，更佳為0.005～3質量%，進而較佳為0.01～2質量%。若上述穩定劑之含量超過上述上限，則有黏著劑層之接著性等物性降低之可能性，若未達上述下限，則有無法充分發揮藉由該穩定劑之穩定化效果之傾向。
[保存劑] 作為上述保存劑，例如可列舉：對羥基苯甲酸衍生物、苄醇、苯酚、甲酚等，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。
於在上述黏著劑層中進而含有上述之添加劑之情形時，作為其含量，於兩種以上之情形時，按照合計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為40質量%以下，更佳為30質量%以下。
作為本發明之黏著劑層，並無特別限制，每單位面積(貼附面之面積)之質量較佳為20～200 g/m2 ，更佳為30～100 g/m2 ，進而較佳為30～70 g/m2 。又，作為本發明之黏著劑層之貼附面之面積，可根據治療之目的或應用對象而適宜調整，並無特別限制，通常為0.5～200 cm2 之範圍。
本發明之含羅替戈汀之貼附劑並無特別限制，可藉由適宜採用公知之貼附劑之製造方法而製造。例如，首先，將羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽、上述苯乙烯系熱塑性彈性體、上述石油系樹脂及/或萜烯系樹脂、上述脂肪族醇、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、及視需要之溶劑或上述其他成分依據常法進行混練而獲得均勻之黏著劑層組合物。於使用羅替戈汀游離體作為上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之情形時，可其I型結晶，亦可為II型結晶，亦可為非晶質型，亦可為I型結晶、II型結晶、及非晶質型中之至少兩種以上之混合物。又，作為上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽，亦可使用溶解於上述溶劑中者。作為上述溶劑，可列舉：無水乙醇、甲苯、庚烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、及該等中之至少兩種以上之混合液等。
繼而，將該黏著劑層組合物以成為所需之每單位面積之質量之方式塗佈於上述支持體層之面上(通常為一面上)後，視需要進行加溫而將上述溶劑乾燥去除而形成黏著劑層，進而視需要裁斷為所需之形狀，藉此可獲得本發明之貼附劑。
又，作為本發明之含羅替戈汀之貼附劑之製造方法，可進而包括於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上貼合上述剝離襯墊之步驟，亦可藉由將上述黏著劑層組合物首先以成為所需之每單位面積之質量之方式塗佈於上述剝離襯墊之一面上而形成黏著劑層後，於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊相反之面上貼合上述支持體層，視需要裁斷為所需之形狀而獲得本發明之貼附劑。進而，所獲得之貼附劑亦可視需要封入至保存用包裝容器(例如鋁層壓袋)而製成包裝體。 [實施例]
以下，基於實施例及比較例更具體地說明本發明，但本發明並不限定於以下之實施例。再者，於各實施例及比較例中，皮膚透過試驗、結晶析出評價、及示差掃描熱量測定係分別藉由以下所示之方法而進行。
＜皮膚透過試驗(體外(in vitro)無毛小鼠皮膚透過試驗)＞ 首先，於將無毛小鼠軀體部之皮膚剝離並將脂肪去除所得之脂肪去除皮膚片之角質層側貼附切斷為1.0 cm2 之正方形並將剝離襯墊去除所得之貼附劑而製成試驗樣品。將其以使真皮側與受體液相接之方式放置於流動(flow through)型擴散單元中，於上述單元中充滿受體溶液(磷酸緩衝生理鹽水)。繼而，以將受體溶液保溫為32℃之方式，一面使溫暖之循環水於外周部循環，一面以約5 mL/hr之流速將受體溶液進行送液，每2小時採集受體溶液直至24小時。藉由高效液相層析法測定所採集之受體溶液中之羅替戈汀濃度，分別藉由下式： 羅替戈汀皮膚透過量(μg/cm2 )＝{受體溶液中之羅替戈汀濃度(μg/mL)×流量(mL)}/貼附劑面積(cm2 ) 算出黏著劑層之每單位面積中之羅替戈汀皮膚透過量，求出每1小時之皮膚透過量(皮膚透過速度(μg/cm2 /hr))。測定係分別針對兩個試驗樣品進行，將各皮膚透過速度之24小時內之最大值之平均值設為最大皮膚透過速度(Jmax)。
＜結晶析出評價＞ 將各實施例及比較例中所獲得之貼附劑封入至鋁層壓製袋中而製成試驗樣品，將其於室溫(約25℃)下保存3天或6個月，藉由目視及光學顯微鏡而觀察保存後之黏著劑層之表面。關於各黏著劑層之表面之結晶之析出狀態及非晶質型之粒子之有無，基於以下之基準： A：藉由目視及光學顯微鏡均未觀察到結晶粒子及非晶質型粒子 B：藉由目視或光學顯微鏡觀察到結晶粒子及/或非晶質型粒子 進行評價。評價係分別針對兩個試驗樣品進行，但於下述之實施例及比較例之各者中所獲得之兩個試驗樣品之間無差異，為下述之各表所示之評價結果。
＜示差掃描熱量測定(DSC測定)＞ 首先，針對羅替戈汀(游離體)之I型結晶及II型結晶，使用示差掃描熱量計(「Q-2000」，TA Instruments公司製造)，以10℃/min之升溫速度自10℃加熱至120℃而進行DSC測定。根據於所獲得之熱譜中所觀測到之峰求出吸熱熔點峰(熔點)，結果I型為78.56℃，II型為97.40℃。於圖1中表示羅替戈汀游離體之I型結晶之DSC測定結果，於圖2中表示羅替戈汀游離體之II型結晶之DSC測定結果。
繼而，將剛製造後及製造6個月後(將貼附劑封入至鋁層壓製袋中，於室溫(約25℃)下保存6個月後)之各貼附劑之端部切出，使用微型刮勺自支持體層剝取黏著劑層，封入至氣密鍋中。一面使用上述示差掃描熱量計以10℃/min之升溫速度自10℃加熱至120℃，一面對其進行DSC測定，進行78.56℃及97.4℃附近之吸熱熔點峰及基準線之偏移之觀測。再者，於利用DSC測定所獲得之熱譜中觀測到吸熱熔點峰之情形時，表示黏著劑層中所含之藥物為結晶，於觀測到基準線之偏移之情形時，表示黏著劑層中所含之藥物為非晶質型，於均未觀測到之情形時，表示黏著劑層中所含之藥物為完全之溶解型。
(實施例1) 首先，將羅替戈汀(游離體)9.0質量份、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物14.5質量份、聚異丁烯6.2質量份、脂環族飽和烴樹脂45.7質量份、液態石蠟16.6質量份、辛基十二烷醇5質量份、及交聯聚乙烯基吡咯啶酮(交聯PVP)3質量份添加至適量之溶劑(無水乙醇及甲苯)中進行混合，獲得黏著劑層組合物。繼而，將所獲得之黏著劑層組合物塗佈於剝離襯墊(實施過脫模處理之聚對苯二甲酸乙二酯製膜)上，將溶劑進行乾燥去除，以每單位面積之質量成為50 g/m2 之方式形成黏著劑層。於所獲得之黏著劑層之與上述剝離襯墊相反之面上積層支持體層(聚對苯二甲酸乙二酯製膜)，獲得依序積層有支持體層/黏著劑層/剝離襯墊之貼附劑。
(實施例2～3、比較例1～3) 使黏著劑層組合物之組成成為下述之表1所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式，獲得各貼附劑。
針對實施例1～3及比較例1～3中所獲得之貼附劑，實施皮膚透過試驗及結晶析出評價(製造3天後)。將結果與各實施例及比較例之黏著劑層組合物之組成(溶劑除外)一併分別示於表1。
[表1]
Figure 107145836-A0304-0001
於實施例1～3中所獲得之貼附劑中，即便於製造3天後，亦未確認到結晶及非晶質型之粒子。又，針對實施例1～3中所獲得之貼附劑，實施黏著劑層之DSC測定，結果於剛製造後及製造6個月後之任一者中，均未觀測到源自結晶之吸熱熔點峰、及源自非晶質物質之玻璃轉移所引起之基準線之偏移，確認到羅替戈汀以完全溶解型含有於黏著劑層中。於圖3中，表示針對實施例3中所獲得之貼附劑之黏著劑層於製造6個月後進行DSC測定之結果。另一方面，於比較例1～3中所獲得之貼附劑中，自剛製造後確認到結晶之析出。又，針對比較例1～3中所獲得之貼附劑，對剛製造後之貼附劑之黏著劑層實施DSC測定，結果觀測到源自結晶之吸熱熔點峰。
(比較例4～11) 使黏著劑層組合物之組成成為下述之表2所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得各貼附劑。表2中，使用「KE-311(荒川化學工業股份有限公司製造)」作為氫化松香酯，使用「EUDRAGIT(Evonik公司製造)」作為甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E，使用「Kollidon VA-64(BASF公司製造)」作為乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物，使用「Soluplus(BASF公司製造)」作為聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯乙酸-聚乙二醇接枝共聚物。
針對比較例4～11中所獲得之貼附劑，實施皮膚透過試驗及結晶析出評價(製造3天後)。將結果與各比較例之黏著劑層組合物之組成(溶劑除外)一併分別示於表2。於表2中，最大皮膚透過速度係以將上述之實施例3中之最大皮膚透過速度設為100時之值表示，於表2中，將作為參照之該實施例3之黏著劑層組合物之組成、以及皮膚透過試驗及結晶析出評價之結果一併表示。
[表2]
Figure 107145836-A0304-0002
(參考例1～21) 使黏著劑層組合物之組成成為下述之表3所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式，獲得各貼附劑。作為表3中記載之吸收促進劑，分別使用下述之表4中所示之吸收促進劑。
於表3中，表示參考例1～21中之黏著劑層組合物之組成(溶劑除外)。又，將針對參考例1～21中所獲得之貼附劑實施皮膚透過試驗及結晶析出評價(製造3天後)所得之結果與各參考例中所使用之吸收促進劑一併分別示於表4。
[表3]
Figure 107145836-A0304-0003
[表4]
Figure 107145836-A0304-0004
如DSC測定結果、及表1及圖1～3所示，確認到於本發明之貼附劑中，自剛製造後藥物以溶解型含有於黏著劑層中，結晶之析出即便於保存亦得到抑制，且達成高水準之皮膚透過性。
另一方面，於不含交聯聚乙烯基吡咯啶酮之情形或交聯聚乙烯基吡咯啶酮之含量不在本發明之範圍內之情形(比較例1～3)時，羅替戈汀之結晶析出，於代替交聯聚乙烯基吡咯啶酮而使用自先前已知具有將結晶溶解之功能之溶解劑等之情形(比較例5～11)時，如表2所示，雖然未確認到羅替戈汀之結晶析出，但羅替戈汀之皮膚透過性大幅降低。又，於代替脂環族飽和烴樹脂而使用作為黏著賦予劑之氫化松香酯之情形(比較例4)時，羅替戈汀之皮膚透過性亦大幅降低。進而，於不含脂肪族醇之情形(比較例1)時，確認到羅替戈汀之皮膚透過性大幅降低，又，於代替脂肪族醇而使用其他吸收促進劑之情形(參考例10～21)時，提示羅替戈汀之皮膚透過性降低。
(實施例4～6) 使黏著劑層組合物之組成成為下述之表5所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式，獲得各貼附劑。針對實施例4～6中所獲得之貼附劑，實施皮膚透過試驗及結晶析出評價(製造6個月後)。將結果與各實施例之黏著劑層組合物之組成(溶劑除外)一併分別示於表5。
[表5]
Figure 107145836-A0304-0005
如表5所示，於實施例4～6中所獲得之貼附劑中，即便於製造6個月後，亦未確認到結晶及非晶質型之粒子。
(實施例7～8、比較例12) 使黏著劑層組合物之組成成為下述之表6所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式，獲得各貼附劑。表6中，使用「YS Resin PX1150N(Yasuhara Chemical股份有限公司製造)」作為萜烯系樹脂，使用「KE-311(荒川化學工業股份有限公司製造)」作為氫化松香酯。
針對實施例7～8、比較例12中所獲得之貼附劑，實施皮膚透過試驗及結晶析出評價(製造6個月後)。再者，於結晶析出評價中，保存後之黏著劑層之表面之觀察係僅利用目視進行，針對各黏著劑層之表面之狀態，基於以下之基準： A：藉由目視未觀察到粒子(結晶粒子及非晶質型之粒子) B：藉由目視觀察到粒子(結晶粒子及/或非晶質型之粒子) 進行評價。將結果與各實施例及比較例之黏著劑層組合物之組成(溶劑除外)一併分別示於表6。
[表6]
Figure 107145836-A0304-0006
如表6所示，於使用石油系樹脂或萜烯系樹脂之實施例7～8中所獲得之貼附劑中，確認到結晶之析出即便於保存後亦得到抑制，且達成高水準之皮膚透過性，但確認到於使用氫化松香酯之情形(比較例12)時，與比較例4同樣地，羅替戈汀之皮膚透過性大幅降低。
(實施例9～12) 使黏著劑層組合物之組成成為下述之表7所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得各貼附劑。針對實施例9～12中所獲得之貼附劑，實施皮膚透過試驗及結晶析出評價(製造3天後)。再者，關於結晶析出評價，將保存期間設為3天，除此以外，以與實施例7～8、比較例12相同之方式進行。將結果與各實施例之黏著劑層組合物之組成(溶劑除外)一併分別示於表7。
[表7]
Figure 107145836-A0304-0007
如表7所示，於使用脂肪族醇之實施例9～12中所獲得之貼附劑中，確認到結晶之析出即便於保存後亦得到抑制，且達成高水準之皮膚透過性。
(實施例13～14) 使黏著劑層組合物之組成成為下述之表8所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式，獲得各貼附劑。針對實施例13～14中所獲得之貼附劑及上述之實施例6中所獲得之貼附劑，實施皮膚透過試驗及結晶析出評價(製造3天後)。再者，皮膚透過試驗中，代替無毛小鼠軀體部之脂肪去除皮膚片，使用以下述方式獲得之脂肪去除皮膚片，即，將冷凍人類皮膚切片於室溫下解凍，將皮下脂肪去除後，利用皮刀切斷為約500 μm之厚度。又，關於結晶析出評價，將保存期間設為3天，除此以外，以與實施例7～8、比較例12相同之方式進行。將結果與各實施例之黏著劑層組合物之組成(溶劑除外)一併分別示於表8。於表8中，最大皮膚透過速度係以將實施例6中之最大皮膚透過速度設為100時之值表示，於表8中，將作為參照之該實施例6之黏著劑層組合物之組成一併表示。
[表8]
Figure 107145836-A0304-0008
如表8所示，於實施例13～14中所獲得之貼附劑中，確認到與實施例6中所獲得之貼附劑同樣地，結晶之析出即便於保存後亦得到抑制，且達成高水準之皮膚透過性。 [產業上之可利用性]
如以上所說明，根據本發明，可提供一種使羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽以溶解型含有於黏著劑層中，且經時穩定性及羅替戈汀之皮膚透過性優異之含羅替戈汀之貼附劑。
圖1係表示對羅替戈汀游離體之I型結晶進行DSC測定所得之結果之圖表。 圖2係表示對羅替戈汀游離體之II型結晶進行DSC測定所得之結果之圖表。 圖3係表示對實施例3中所獲得之貼附劑之黏著劑層於製造6個月後進行DSC測定所得之結果之圖表。

Claims (6)

  1. 一種含羅替戈汀之貼附劑，其特徵在於：其係具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽者，且上述黏著劑層進而含有苯乙烯系熱塑性彈性體、石油系樹脂及/或萜烯系樹脂、脂肪族醇、及交聯聚乙烯基吡咯啶酮，上述苯乙烯系熱塑性彈性體為苯乙烯系嵌段共聚物，上述石油系樹脂為脂環族飽和烴樹脂，上述萜烯系樹脂為蒎烯聚合物，上述脂肪族醇為碳數12~23之脂肪族醇，且於上述黏著劑層中，羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之換算為羅替戈汀游離體之含量與交聯聚乙烯基吡咯啶酮之含量之質量比(羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之羅替戈汀游離體換算含量：交聯聚乙烯基吡咯啶酮含量)為10：3~1：3。
  2. 如請求項1之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著劑層以溶解型含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽。
  3. 如請求項1或2之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著劑層中之羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之換算為羅替戈汀游離體之含量相對於上述黏著劑層之總質量為5~15質量%。
  4. 如請求項1或2之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著劑層中之上述石油系樹脂及/或萜烯系樹脂之含量相對於上述黏著劑層之總質量為5~80質量%。
  5. 如請求項1或2之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著劑層中之上述脂肪族醇之含量相對於上述黏著劑層之總質量為1~15質量%。
  6. 如請求項1或2之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著劑層進而含有穩定劑。
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