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TWI876275B - 含羅替戈汀之貼附劑 - Google Patents

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TWI876275B
TWI876275B TW112106050A TW112106050A TWI876275B TW I876275 B TWI876275 B TW I876275B TW 112106050 A TW112106050 A TW 112106050A TW 112106050 A TW112106050 A TW 112106050A TW I876275 B TWI876275 B TW I876275B
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川井季実子
篠田知宏
黒川隆夫
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日商久光製藥股份有限公司
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Abstract

本發明之含羅替戈汀之貼附劑之特徵在於：其係具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有選自由羅替戈汀及羅替戈汀之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種者， 上述黏著劑層進而含有選自由巰乙酸及巰乙酸之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種、以及黏著基劑。

Description

含羅替戈汀之貼附劑
本發明係關於一種含羅替戈汀之貼附劑，更詳細而言係關於一種含有羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之貼附劑。
羅替戈汀係化合物(-)-5,6,7,8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-胺基]1-萘酚之國際通稱，據日本專利特表2011-504902號公報(專利文獻1)所記載，存在I型及II型之多晶型。羅替戈汀為D1/D2/D3多巴胺受體促效劑，主要用於治療帕金森氏症或不寧腿症候群之症狀。
作為用以投予羅替戈汀之製劑，例如於日本國內外販售有「Neupro(註冊商標)貼片劑」。又，於日本專利特表2002-509878號公報(專利文獻2)中記載有一種經皮治療系統，該經皮治療系統包含對於基質成分為惰性之襯墊層及含有羅替戈汀之自接著性基質層，上述基質以羅替戈汀之溶解度為5%(w/w)以上且非水溶性丙烯酸酯系或矽酮系聚合物接著劑作為基材。
進而，於日本專利特表2015-503541號公報(專利文獻3)中記載有一種經皮治療系統，該經皮治療系統包含對於活性物質為不透過性之襯底層，以及包含感壓接著劑、藥物及交聯聚乙烯吡咯啶酮之粒子之基質層，且分別記載有羅替戈汀作為上述藥物，矽酮聚合物作為上述感壓接著劑。又，例如於日本專利特開2014-177428號公報(專利文獻4)中記載有一種經皮吸收型貼附製劑，該經皮吸收型貼附製劑包含支持體，以及包含含有松香系樹脂及橡膠系黏著成分之橡膠系黏著基劑、以及羅替戈汀或其製藥上可容許之鹽之藥物含有層，於日本專利特開2013-079220號公報(專利文獻5)中記載有一種經皮吸收型貼附劑，該經皮吸收型貼附劑包含支持體，以及含有橡膠系黏著基劑、羅替戈汀或其鹽、以及羅替戈汀之分解產物之生成抑制劑之藥物含有層。
進而，例如於日本專利特表2017-515871號公報(專利文獻6)中記載有一種以防止羅替戈汀結晶析出為目的，而將羅替戈汀及丁基羥基甲苯等抗氧化劑以特定重量比進行混合之經皮吸收製劑之製造方法。又，作為含有上述抗氧化劑之貼附劑，例如於日本專利再表2017-073516號公報(專利文獻7)或日本專利再表2018-198925號公報(專利文獻8)中記載有含有芬太尼或布托啡諾作為藥物之貼附劑之黏著劑層含有分子內具有硫原子之抗氧化劑。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本專利特表2011-504902號公報 專利文獻2：日本專利特表2002-509878號公報 專利文獻3：日本專利特表2015-503541號公報 專利文獻4：日本專利特開2014-177428號公報 專利文獻5：日本專利特開2013-079220號公報 專利文獻6：日本專利特表2017-515871號公報 專利文獻7：日本專利再表2017-073516號公報 專利文獻8：日本專利再表2018-198925號公報
[發明所欲解決之問題]
然而，關於含有羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之含羅替戈汀之貼附劑，本發明人等進行了進一步之研究，結果發現存在如下情況：根據保存條件、例如高溫下等過苛之保存條件，羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之穩定性稱不上充分，羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽分解而產生其分解物(羅替戈汀分解物)。若產生較多羅替戈汀分解物，則有無法期待由羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽所獲得之所需藥效之虞，因此，本發明人等發現需要更高水準之經時穩定性。
本發明係鑒於上述問題而完成者，目的在於提供一種羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之經時穩定性尤其優異之含羅替戈汀之貼附劑。 [解決問題之技術手段]
本發明人等為了達成上述目的而反覆進行了銳意研究，結果發現：於具備支持體層及黏著劑層，且於上述黏著劑層中含有選自由羅替戈汀及其藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種(本說明書中，根據情況稱為「羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽」)、以及黏著基劑的含羅替戈汀之貼附劑中，使上述黏著劑層中進而含有選自由巰乙酸及巰乙酸之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種(本說明書中，根據情況稱為「巰乙酸及/或其藥學上所容許之鹽」)，藉此即便於過苛條件下之保存中，亦可以高水準抑制羅替戈汀分解物之產生，可製成羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之經時穩定性尤其優異之含羅替戈汀之貼附劑，從而完成了本發明。基於相關見解所獲得之本發明之態樣如下。
[1]一種含羅替戈汀之貼附劑，其係具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有選自由羅替戈汀及羅替戈汀之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種者， 上述黏著劑層進而含有選自由巰乙酸及巰乙酸之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種、以及黏著基劑。
[2]如[1]所記載之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著劑層中之選自由巰乙酸及巰乙酸之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種的含量以巰乙酸鈉換算，相對於上述黏著劑層之總質量為0.03～3質量%。
[3]如[1]或[2]所記載之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著劑層進而含有沒食子酸丙酯。
[4]如[3]所記載之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著劑層中之沒食子酸丙酯之含量相對於上述黏著劑層之總質量為0.05～1質量%。
[5]如[1]至[4]中任一項所記載之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著基劑為選自由橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑、及矽酮系黏著基劑所組成的群中之至少1種。
[6]如[1]至[5]中任一項所記載之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著劑層中之選自由羅替戈汀及羅替戈汀之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種的含量以羅替戈汀游離體換算，相對於上述黏著劑層之總質量為5～15質量%。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之經時穩定性尤其優異之含羅替戈汀之貼附劑。
以下，對本發明依據其適宜之實施方式詳細地進行說明。本發明之含羅替戈汀之貼附劑係 具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有選自由羅替戈汀及羅替戈汀之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種者， 上述黏著劑層進而含有選自由巰乙酸及巰乙酸之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種、以及黏著基劑。
本發明之含羅替戈汀之貼附劑具備支持體層及黏著劑層。上述支持體層並無特別限制，只要為可支持下述黏著劑層者即可，可適當採用作為貼附劑之支持體層所公知者。作為本發明之支持體層之材質，例如可例舉：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龍等聚醯胺；聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；纖維素衍生物；聚胺基甲酸酯等合成樹脂或鋁等金屬。該等之中，就藥物非吸附性或藥物非透過性之觀點而言，較佳為聚酯、聚對苯二甲酸乙二酯。作為上述支持體層之形態，例如可例舉：膜；片材、片狀多孔質體、片狀發泡體等片材類；織布、編織布、不織布等布帛；箔；及該等之積層體。又，上述支持體層之厚度並無特別限制，就將貼附劑進行貼附時之作業容易性及製造容易性之觀點而言，較佳為處於5～1000 μm之範圍內。
本發明之含羅替戈汀之貼附劑於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上可進而具備剝離襯墊。作為該剝離襯墊，可例舉：包含聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龍等聚醯胺；聚對苯二甲酸乙二酯等聚酯；纖維素衍生物；聚胺基甲酸酯等合成樹脂或者鋁、紙等材質之膜或片材及該等之積層體。作為該等剝離襯墊，較佳為對與該黏著劑層接觸之側之面實施了含矽酮化合物塗佈或含氟化合物塗佈等離型處理以便可自上述黏著劑層容易地剝離者。
＜羅替戈汀及其藥學上所容許之鹽＞ 本發明之黏著劑層含有選自由羅替戈汀及其藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種(羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽)作為藥物。於本發明中，上述黏著劑層中所含有之羅替戈汀之形態可為游離體(free body)，可為其藥學上所容許之鹽，亦可為於製造中及/或所製造之製劑中羅替戈汀之藥學上所容許之鹽經脫鹽而成為游離體者，可為該等中之1種，亦可為2種以上之混合物。作為羅替戈汀之藥學上所容許之鹽，可例舉酸加成鹽，作為上述酸加成鹽之酸，例如可例舉：鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸、馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、亞麻酸、富馬酸。上述酸加成鹽可為該等酸之加成鹽之1種，亦可為2種以上。該等之中，本發明之黏著劑層較佳為以游離體之形態含有羅替戈汀。
於本發明中，關於上述黏著劑層中所含有之羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之含量(羅替戈汀之含量或羅替戈汀之藥學上所容許之鹽之含量，或者於兩者均含有之情形時為其合計含量，以下相同)，以羅替戈汀游離體換算，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為5～15質量%，更佳為6～12質量%，進而較佳為7～10質量%，進而更佳為8～9質量%。若羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之含量未達上述下限，則存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性下降之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在羅替戈汀之結晶析出，或黏著劑層之黏著力容易下降之傾向。
根據本發明，可充分地抑制羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之分解物(羅替戈汀分解物)之產生。作為此種分解物，例如可例舉：7,8-二氫萘酚(7,8-Dihydro Naphthol)、去丙基羅替戈汀(Despropyl RTN)等，但並不限定於該等。
＜巰乙酸及其藥學上所容許之鹽＞ 本發明之黏著劑層含有選自由巰乙酸及巰乙酸之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種(巰乙酸及/或其藥學上所容許之鹽)。於本發明中，上述黏著劑層中所含有之巰乙酸之形態可為游離體(free body)，可為其藥學上所容許之鹽，亦可為於製造中及/或所製造之製劑中巰乙酸之藥學上所容許之鹽經脫鹽而成為游離體者，可為該等中之1種，亦可為2種以上之混合物。作為巰乙酸之藥學上所容許之鹽，可例舉：鹼金屬鹽、鹼土類金屬鹽、與氨之鹽、烷基胺、烷醇胺，更具體而言，例如可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、二甲胺鹽、二乙胺鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、二異丙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三異丙醇胺鹽。巰乙酸之藥學上所容許之鹽可為該等鹽之1種，亦可為2種以上。該等之中，本發明之黏著劑層較佳為含有選自由巰乙酸及巰乙酸之鹼金屬鹽(更佳為鈉鹽)所組成的群中之至少1種。
於本發明中，關於上述黏著劑層中所含有之巰乙酸及/或其藥學上所容許之鹽之含量(巰乙酸之含量或巰乙酸之藥學上所容許之鹽之含量，或者於兩者均含有之情形時為其合計含量，以下相同)，以巰乙酸鈉換算，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為0.03～3質量%，更佳為0.05～3質量%，進而較佳為0.1～3質量%，進而更佳為0.15～3質量%，亦尤佳為0.25～3質量%、0.5～3質量%。若巰乙酸及/或其藥學上所容許之鹽之含量未達上述下限，則存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之經時穩定性無法充分地發揮之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在黏著劑層之黏著力下降之傾向。
又，於本發明中，關於上述黏著劑層中所含有之巰乙酸及/或其藥學上所容許之鹽以巰乙酸鈉換算之含量，相對於上述羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽以羅替戈汀游離體換算之含量1質量份，較佳為0.002～0.6質量份，更佳為0.01～0.6質量份，進而較佳為0.015～0.6質量份，進而更佳為0.03～0.35質量份，尤佳為0.05～0.35質量份。若巰乙酸及/或其藥學上所容許之鹽之含量相對於羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之含量之比率處於上述範圍內，則存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之經時穩定性尤其得到發揮之傾向。
＜黏著基劑＞ 本發明之黏著劑層另外含有黏著基劑。上述黏著基劑並無特別限定，可例舉：橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑、及矽酮系黏著基劑，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合，較佳為選自由橡膠系黏著基劑、不具有羧基之丙烯酸系黏著基劑、及矽酮系黏著基劑所組成的群中之至少1種，更佳為至少含有橡膠系黏著基劑。
於本發明之黏著劑層中，上述黏著基劑之含量(於2種以上之情形時為其等之合計含量，以下相同)相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為1～90質量%，更佳為5～90質量%，進而較佳為10～90質量%，進而更佳為10～80質量%，尤佳為20～80質量%。
(橡膠系黏著基劑) 作為上述橡膠系黏著基劑，可例舉：苯乙烯系熱塑性彈性體、聚異丁烯、天然橡膠、烷基乙烯基醚(共)聚合物、聚異戊二烯、聚丁二烯等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合使用2種以上，該等之中，尤佳為苯乙烯系熱塑性彈性體。上述苯乙烯系熱塑性彈性體係顯示如下熱塑性者：加熱時會軟化而顯示流動性，冷卻時會恢復至橡膠狀彈性體。其中，就賦予充分之黏著性以及羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之經時穩定性更優異之觀點而言，較佳為苯乙烯系嵌段共聚物。
作為上述苯乙烯系嵌段共聚物，具體而言，可例舉：苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等，可使用該等中之1種，亦可組合使用2種以上。再者，於上述中，「乙烯/丁烯」表示乙烯及丁烯之共聚物嵌段，「乙烯/丙烯」表示乙烯及丙烯之共聚物嵌段。該等之中，本發明之苯乙烯系熱塑性彈性體更佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
上述苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物之黏度平均分子量較佳為30,000～2,500,000，更佳為100,000～1,700,000。若上述黏度平均分子量未達上述下限值，則存在貼附劑之製劑物性(尤其是黏著劑層之凝集力)下降之傾向，另一方面，若超過上述上限值，則存在與黏著劑層中所含有之其他成分之相溶性下降而難以製造貼附劑之傾向。
於本發明中，於在上述黏著劑層中含有上述苯乙烯系熱塑性彈性體作為上述黏著基劑之情形時，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於上述苯乙烯系熱塑性彈性體為2種以上之組合之情形時為其等之合計含量，以下相同)較佳為5～50質量%，更佳為10～40質量%，進而較佳為10～30質量%。若上述苯乙烯系熱塑性彈性體之含量未達上述下限，則存在黏著劑層之凝集力或保形性等下降之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在黏著劑層之凝集力過度地增加，黏著劑層之黏著力下降或相溶性下降之傾向。
又，就存在黏著劑層之黏著性及凝集力進一步提昇之傾向之觀點而言，上述橡膠系黏著基劑更佳為上述苯乙烯系熱塑性彈性體(更佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)與上述聚異丁烯之組合，上述苯乙烯系熱塑性彈性體與上述聚異丁烯之質量比(苯乙烯系熱塑性彈性體之質量：聚異丁烯之質量)進而較佳為1：2～30：1(進而較佳為1：1～10：1之範圍)。
作為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物之具體例，可例舉：Quintac(註冊商標)3570C(商品名，日本瑞翁股份有限公司製造)、SIS5002、SIS5229、SIS5505、SIS5505P(商品名，JSR股份有限公司製造)、SIBSTAR(註冊商標)T102(商品名，Kaneka股份有限公司製造)等。又，聚異丁烯中亦包含所謂之丁基橡膠(異丁烯-異戊二烯橡膠)，作為具體例，可例舉：Oppanol(註冊商標)N50、N80、N100、N150、B11、B12、B50、B80、B100、B120、B150、B220(商品名，BASF公司製造)、JSR(註冊商標)Butyl 065、268、365(商品名，JSR股份有限公司製造)、X_Butyl(註冊商標)RB100、101-3、301、402(商品名，ARLANXEO公司製造)、Exxon(註冊商標)Butyl 065、065S、068、068S、268、268S、365、365S(商品名，Exxon Mobile公司製造)、Butyl 065、268、365(商品名，Japan Butyl股份有限公司製造)等。
於本發明中，於上述黏著劑層中含有橡膠系黏著基劑作為上述黏著基劑之情形時，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於2種以上之組合之情形時為其等之合計含量，以下相同)較佳為1～60質量%，更佳為5～50質量%，進而較佳為10～40質量%。
(丙烯酸系黏著基劑) 作為本發明之丙烯酸系黏著基劑，例如可例舉作為黏著劑收錄於「醫藥品添加物事典2016(日本醫藥品添加劑協會編輯)」者，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合，較佳為不具有羧基之丙烯酸系黏著基劑，更佳為不具有官能基之丙烯酸系黏著基劑。於本發明中，「不具有羧基之丙烯酸系黏著基劑」及「不具有官能基之丙烯酸系黏著基劑」分別表示實質上不具有羧基及官能基，較佳為高分子中之羧基及官能基之含量分別未達3質量%之丙烯酸系高分子。
作為上述不具有羧基之丙烯酸系黏著基劑，例如可例舉：丙烯酸2-乙基己酯·乙烯基吡咯啶酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸丁酯共聚物、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物等實質上不具有官能基之丙烯酸系黏著基劑；(甲基)丙烯酸2-乙基己酯·乙酸乙烯酯·丙烯酸2-羥基乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸2-羥基丙酯共聚物、(甲基)丙烯酸3-羥基丙酯共聚物、(甲基)丙烯酸4-羥基丁酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·乙酸乙烯酯·丙烯酸羥基乙酯·甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物等具有羥基之丙烯酸系黏著基劑，可單獨為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。
作為上述不具有羧基之丙烯酸系黏著基劑，可適當使用市售者，例如可適當使用MAS 811、MAS 683(COSMED製藥股份有限公司製造)；Duro-Tak(註冊商標)丙烯酸黏著劑系列(Henkel公司製造)之87-900A、87-901A、87-9301、87-4098、87-9088、87-9085；GELVA(註冊商標)丙烯酸黏著劑系列(Henkel公司製造)之GMS 3083、GMS 3253、GMS 3235等中所含有之丙烯酸系高分子，或Duro-Tak(註冊商標)丙烯酸黏著劑系列(Henkel公司製造)之87-202A、87-2287、87-2516、87-2510、87-4287、87-2525、87-201A、87-202A、87-208A、87-502A、87-503A、87-504A；GELVA(註冊商標)丙烯酸黏著劑系列(Henkel公司製造)之GMS 788、GMS 737等中所含有之丙烯酸系高分子等。
於本發明之黏著劑層含有上述丙烯酸系黏著基劑之情形時，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於2種以上之情形時為其等之合計含量，以下相同)較佳為10～90質量%，更佳為20～80質量%。於上述丙烯酸系黏著基劑之含量未達上述下限之情形時，存在黏著劑層之凝集力下降之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性下降之傾向。
(矽酮系黏著基劑) 作為本發明之矽酮系黏著基劑，可例舉：於ASTM標準(ASTM D 1418)中表示為MQ(聚二甲基矽氧烷)、VMQ(聚甲基乙烯基矽氧烷)、PMQ(聚甲基苯基矽氧烷)、PVMQ(聚苯基乙烯基甲基矽氧烷)之矽酮橡膠、或該等中之至少1種與除聚二-三甲基矽烷基矽氧烷等矽酮橡膠以外之矽酮樹脂之混合物等，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。再者，於混合上述矽酮橡膠以外之矽酮樹脂之情形時，相對於矽酮系黏著基劑之總質量，較佳為0.1～20質量%。
又，作為該等矽酮系黏著基劑，可適當使用市售者，例如可適當使用由DuPont Toray Specialty Materials股份有限公司提供之以下型號等之矽酮系黏著基劑等：BIO-PSA7-410X、BIO-PSA7-420X、BIO-PSA7-430X、BIO-PSA7-440X、BIO-PSA7-450X、BIO-PSA7-460X(上述各X分別獨立地為1或2)、BIO-PSA AC7-4201、BIO-PSA AC7-4301、BIO-PSA AC7-4302、MD7-4502、MD7-4602、7-9700、MG7-9800、MG7-9850；BIO-PSA 7-4560(熱熔矽酮黏著劑)。
進而，本發明之矽酮系黏著基劑例如可為如下者：於具有甲基之情形時，藉由調配過氧化物而使該甲基之氫原子脫氫，使同甲基間交聯所得者；於具有乙烯基之情形時，使包含含有SiH基之矽氧烷化合物之交聯劑鍵結而使同乙烯基間交聯所得者；於具有羥基之情形時(即於具有矽烷醇基之情形時)，藉由脫水縮合而使同矽烷醇基間交聯所得者等。
於本發明之黏著劑層含有上述矽酮系黏著基劑之情形時，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於2種以上之情形時為其等之合計含量，以下相同)較佳為10～90質量%，更佳為20～80質量%。於上述矽酮系黏著基劑之含量未達上述下限之情形時，存在黏著劑層之凝集力下降之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性下降之傾向。
＜沒食子酸丙酯＞ 本發明之黏著劑層較佳為進而含有沒食子酸丙酯。藉此，存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之經時穩定性進一步提昇之傾向。
於本發明之黏著劑層進而含有沒食子酸丙酯之情形時，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量較佳為0.05～1質量%，更佳為0.075～0.8質量%，進而較佳為0.1～0.6質量%，進而更佳為0.1～0.3質量%。若上述沒食子酸丙酯之含量未達上述下限，則存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之經時穩定性之提昇效果無法充分地發揮之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在黏著劑層之凝集力下降或黏著力下降之傾向。
又，關於上述沒食子酸丙酯之含量，相對於上述黏著劑層中所含有之巰乙酸及/或其藥學上所容許之鹽以巰乙酸鈉換算之含量1質量份，較佳為0.01～35質量份，更佳為0.05～10質量份，進而較佳為0.1～5質量份，進而更佳為0.1～1質量份，尤佳為0.15～0.5質量份。若沒食子酸丙酯之含量相對於巰乙酸及/或其藥學上所容許之鹽之含量的比率處於上述範圍內，則存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之經時穩定性之提昇效果尤其得到發揮之傾向。
＜其他成分＞ 於不阻礙本發明之效果之範圍內，本發明之黏著劑層可進而含有：除羅替戈汀及其藥學上所容許之鹽以外之其他藥物；除巰乙酸及其藥學上所容許之鹽以及沒食子酸丙酯以外之其他穩定劑；黏著賦予劑；吸收促進劑；皮膚刺激降低劑；吸附劑、脫鹽劑、塑化劑、溶解劑、填充劑、保存劑等添加劑。
(其他藥物) 作為上述除羅替戈汀及其藥學上所容許之鹽以外之其他藥物，例如可例舉：非類固醇性消炎鎮痛劑(雙氯芬酸(Diclofenac)、吲哚美辛(Indomethacin)、酮洛芬(Ketoprofen)、聯苯乙酸、洛索洛芬(Loxoprofen)、布洛芬、氟比洛芬(Flurbiprofen)、噻洛芬、阿西美辛(Acemetacin)、舒林酸(Sulindac)、依託度酸(Etodolac)、托美汀(Tolmetin)、吡羅昔康(Piroxicam)、美洛昔康(Meloxicam)、安吡昔康(Ampiroxicam)、萘普生(Naproxen)、阿紮丙宗(Azapropazone)、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、伐地昔布(Valdecoxib)、塞來昔布(Celecoxib)、羅非昔布(Rofecoxib)、氨芬酸(Amfenac)等)、退熱鎮痛藥(乙醯胺酚(Acetaminophen)等)、抗組織胺劑(苯海拉明(Diphenhydramine)、氯芬尼拉明(Chlorpheniramine)、過敏美奎錠(Mequitazine)、高氯環嗪(Homochlorcyclizine)等)、降血壓劑(地爾硫卓(Diltiazem)、尼卡地平(Nicardipine)、尼伐地平(Nilvadipine)、美托洛爾(Metoprolol)、比索洛爾(Bisoprolol)、群多普利(Trandolapril)等)、抗帕金森劑(培高利特(Pergolide)、羅匹尼洛(Ropinirole)、溴麥角環肽(Bromocriptine)、希利治林(Selegiline)等)、支氣管擴張劑(妥布特羅(Tulobuterol)、異丙腎上腺素、沙丁胺醇等)、抗過敏劑(可多替芬(Ketotifen)、氯雷他定(Loratadine)、氮卓斯汀(Azelastine)、特非那定(Terfenadine)、西替利嗪(Cetirizine)、阿紮司特(Acitazanolast)等)、局部麻醉劑(利多卡因(Lidocaine)、狄布卡因(Dibucaine)等)、神經障礙性疼痛治療藥(普瑞巴林(Pregabalin)等)、非麻藥性鎮痛藥(丁基原啡因(Buprenorphine)、曲馬多(Tramadol)、噴他佐辛(Pentazocine))、麻醉系鎮痛劑(嗎啡、羥考酮(Oxycodone)、芬太尼等)、泌尿器官用劑(奧昔布寧(Oxybutynin)、他蘇洛辛(Tamsulosin)等)、精神神經用劑(丙嗪(Promazine)、氯丙嗪(Chlorpromazine)等)、類固醇激素劑(雌二醇(Estradiol)、黃體素(Progesterone)、炔諾酮(Norethisterone)、可體松(Cortisone)、氫化可體松(Hydrocortisone)等)、抗憂鬱劑(舍曲林(Sertraline)、氟西汀(Fluoxetine)、帕羅西汀(Paroxetine)、西酞普蘭(Citalopram)等)、抗癡呆藥(多奈哌齊(Donepezil)、利凡斯的明(Rivastigmine)、加蘭他敏(Galantamine)等)、抗精神病藥(利培酮(Risperidone)、奧氮平(Olanzapine)等)、中樞神經興奮劑(哌醋甲酯(Methylphenidate)等)、骨質疏鬆症治療藥(雷洛昔芬(Raloxifene)、阿侖膦酸鹽(Alendronate)等)、乳腺癌預防藥(他莫昔芬(Tamoxifen)等)、抗肥胖藥(馬吲哚(Mazindol)、西布曲明(Sibutramine)等)、失眠症改善藥(抑黑素等)、抗風濕藥(阿克他利(Actarit)等)，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。
於本發明之黏著劑層進而含有上述其他藥物之情形時，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於2種以上之情形時為其等之合計含量)較佳為10質量%以下。
(其他穩定劑) 作為除巰乙酸及其藥學上所容許之鹽以及沒食子酸丙酯以外之其他穩定劑，例如可例舉：抗壞血酸或其金屬鹽或酯(例如棕櫚酸酯)、異抗壞血酸或其金屬鹽、乙二胺四乙酸或其金屬鹽、半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、2-巰基苯并咪唑、二丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯、四[3-(3,5-二-第三丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯、3-巰基-1,2-丙二醇、維生素E、醋酸維生素E酯、瑞香草酚、大豆卵磷脂、芸香苷、二羥基苯甲酸、二氯異三聚氰酸鉀、槲皮素、對苯二酚、羥基甲亞磺酸金屬鹽、偏重亞硫酸金屬鹽(例如焦亞硫酸鈉)、亞硫酸金屬鹽、除巰乙酸金屬鹽以外之硫代硫酸金屬鹽，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。上述之中，作為金屬鹽，例如可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鈣二鈉鹽。又，作為酯，可例舉：棕櫚酸酯、硬脂酸酯、肉豆蔻酸酯等。
但，於本發明之黏著劑層中，就利用巰乙酸及/或其藥學上所容許之鹽所得之羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之經時穩定效果受到抑制之情形、或黏著劑層之黏著力之觀點而言，較佳為上述黏著劑層中不含有上述其他穩定劑，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於2種以上之情形時為其等之合計含量)較佳為3質量%以下，更佳為2質量%以下，進而較佳為0.25質量%以下(例如0～0.25質量%、0.005～0.25質量%)。
(黏著賦予劑) 上述黏著賦予劑主要以提高上述黏著基劑(較佳為橡膠系黏著基劑)之黏著性為目的而調配。作為此種黏著賦予劑，例如可例舉：石油系樹脂、松香系樹脂、萜烯系樹脂、酚系樹脂、及二甲苯系樹脂。上述黏著賦予劑可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合，於本發明之黏著劑層含有上述橡膠系黏著基劑作為上述黏著基劑之情形時，較佳為進而含有石油系樹脂。
於上述黏著劑層中進而含有上述黏著賦予劑之情形時，就上述黏著劑層之黏著力之提昇及/或剝離時之局部刺激性之緩和的觀點而言，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於2種以上之情形時為其等之合計含量)較佳為5～80質量%，更佳為10～80質量%，進而較佳為20～60質量%。
作為上述石油系樹脂，例如可例舉：C5系合成石油樹脂(異戊二烯、環戊二烯、1,3-戊二烯及1-戊烯中之至少2種之共聚物；2-戊烯及二環戊二烯中之至少2種之共聚物；1,3-戊二烯主體之樹脂等)、C9系合成石油樹脂(茚、苯乙烯、甲基茚及α-甲基苯乙烯中之至少2種之共聚物等)、二環戊二烯系合成石油樹脂(以二環戊二烯為主體之與異戊二烯及/或1,3-戊二烯之共聚物)。又，就另一分類之觀點而言，例如可例舉：脂環族系石油樹脂(脂環族飽和烴樹脂等)、脂環族系氫化石油樹脂、脂肪族系石油樹脂(脂肪族烴樹脂等)、脂肪族系氫化石油樹脂、芳香族系石油樹脂，更具體而言，可例舉：Arkon P-70、Arkon P-85、Arkon P-90、Arkon P-100、Arkon P-115、Arkon P-125、Arkon M-90、Arkon M-100、Arkon M-115、Arkon M-135(以上，商品名，荒川化學工業股份有限公司製造)、Escorez 8000(商品名，Esso石油化學股份有限公司製造)。本發明之石油系樹脂可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。該等之中，就容易獲得對於皮膚之適宜之附著性，氣味等較少，因此使用感良好，又，進一步抑制羅替戈汀分解物之產生等觀點而言，更佳為脂環族飽和烴樹脂。
於本發明中，上述脂環族飽和烴樹脂係指作為脂環族飽和烴單體之均聚物或共聚物之樹脂。上述脂環族飽和烴樹脂之重量平均分子量較佳為1,000～1,500，更佳為1,200～1,400。
於本發明之黏著劑層進而含有上述石油系樹脂(較佳為脂環族飽和烴樹脂)之情形時，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於2種以上之情形時為其等之合計含量)較佳為5～80質量%，更佳為10～70質量%，進而較佳為10～60質量%，尤佳為20～60質量%。若上述脂環族飽和烴樹脂之含量未達上述下限，則存在黏著劑層之黏著力或對皮膚之附著性下降之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性或黏著劑層之保形性下降的傾向。
(吸收促進劑) 作為上述吸收促進劑，可例舉具有藥物之經皮吸收促進作用(皮膚透過促進作用)者，例如可例舉：脂肪族醇、碳數6～20之脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醯胺、或脂肪族醇醚；芳香族有機酸；芳香族醇；芳香族有機酸酯或醚；POE(polyoxy ethylene，聚氧乙烯)氫化蓖麻油類；卵磷脂類；磷脂質；大豆油衍生物；三乙酸甘油酯。上述吸收促進劑可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合，就羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之更優異之皮膚透過性之觀點而言，較佳為於上述黏著劑層中進而含有脂肪族醇。
於上述黏著劑層中進而含有上述吸收促進劑之情形時，就羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之更優異之皮膚透過性之觀點而言，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於2種以上之情形時為其等之合計含量)較佳為1～15質量%，更佳為3～7質量%。
上述脂肪族醇係指飽和或不飽和之直鏈狀或支鏈狀之一元或二元以上之脂肪族醇，本發明之脂肪族醇較佳為一元。又，上述脂肪族醇之碳數較佳為3～23，更佳為12～23，進而較佳為12～20。若上述脂肪族醇之碳數未達上述下限，則存在因沸點變低導致難以將製劑中之含量保持為一定，該脂肪族醇之經時穩定性下降之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性下降之傾向。
作為上述脂肪族醇，例如可例舉：異丙醇、己醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、辛基十二醇、油醇、次亞麻醇、己基癸醇。上述脂肪族醇可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合，除上述脂肪族醇之經時穩定性及相溶性之觀點以外，亦就存在使羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性尤其提昇之傾向的觀點而言，較佳為選自由辛基十二醇及月桂醇所組成的群中之至少1種。
於本發明之黏著劑層進而含有上述脂肪族醇之情形時，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於2種以上之情形時為其等之合計含量)較佳為1～15質量%，更佳為1～10質量%，進而較佳為2～7質量%，尤佳為3～7質量%。若上述脂肪族醇之含量未達上述下限，則存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性未充分提昇之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在與上述黏著基劑或其他成分之相溶性下降之傾向。
(皮膚刺激降低劑) 作為上述皮膚刺激降低劑，可例舉具有降低藥物或穩定劑給予皮膚之刺激之作用者，例如可例舉膽固醇。上述皮膚刺激降低劑可為2種以上之組合。
於上述黏著劑層中進而含有上述皮膚刺激降低劑之情形時，就發揮充分之皮膚刺激降低效果、且充分地維持與黏著基劑之相溶性之觀點而言，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於2種以上之情形時為其等之合計含量)較佳為0.1～7質量%，更佳為1～7質量%，進而較佳為3～5質量%。
(添加劑) [吸附劑] 作為上述吸附劑，可例舉具有吸濕性之無機及/或有機物質，更具體而言，可例舉：滑石、高嶺土、膨潤土等礦物；薰製二氧化矽(Aerosil(註冊商標)等)、水合二氧化矽等矽化物；氧化鋅、乾燥氫氧化鋁凝膠等金屬化合物；乳酸、乙酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯吡咯啶酮(非交聯PVP)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(亦稱為「交聯聚維酮」、「交聯PVP」)、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、羧乙烯聚合物及甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等高分子聚合物。上述吸附劑可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合，就羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之更優異之經時穩定性之觀點而言，較佳為於上述黏著劑層中進而含有交聯聚乙烯吡咯啶酮。
於上述黏著劑層中進而含有上述吸附劑之情形時，就黏著劑層之黏著性之觀點而言，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於2種以上之情形時為其等之合計含量)較佳為3～25質量%，更佳為3～15質量%。
作為上述交聯聚乙烯吡咯啶酮，可例舉經交聯之N-乙烯基吡咯啶酮聚合物。上述N-乙烯基吡咯啶酮聚合物可為均聚物，亦可為共聚物，例如可例舉：N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物、N-乙烯基吡咯啶酮與多官能單體之共聚物。該等之中，本發明之交聯聚乙烯吡咯啶酮較佳為1-乙烯基-2-吡咯啶酮之交聯均聚物(亦稱為「交聯聚維酮」)。作為交聯聚維酮，可使用Kollidon CL、Kollidon CL-M(BASF Japan股份有限公司製造)；Polyplasdone XL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10(ISP Japan股份有限公司製造)等市售者。
於本發明之黏著劑層進而含有上述交聯聚乙烯吡咯啶酮之情形時，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於2種以上之情形時為其等之合計含量)較佳為3～25質量%，更佳為3～20質量%，進而較佳為3～15質量%。若上述交聯聚乙烯吡咯啶酮之含量未達上述下限，則存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之結晶容易析出之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性下降，或製造時黏著劑層組合物中之相溶性下降而難以製造的傾向。
又，關於上述交聯聚乙烯吡咯啶酮之含量，以與上述黏著劑層中所含有之羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽以羅替戈汀游離體換算之含量的質量比(羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之羅替戈汀游離體換算含量：交聯聚乙烯吡咯啶酮含量)計，較佳為15：3～5：25，更佳為15：3～5：20，進而較佳為15：3～5：15。若羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之含量：交聯聚乙烯吡咯啶酮之含量的比率未達上述下限，則存在羅替戈汀之結晶析出之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性下降之傾向。
[脫鹽劑] 上述脫鹽劑主要以將鹼性藥物之全部或一部分轉化成游離體為目的而調配。此種脫鹽劑並無特別限定，例如於調配藥物之酸加成鹽作為上述藥物而獲得含有游離體之藥物之製劑之情形時，較佳為鹼性物質，更佳為含有金屬離子之脫鹽劑、含有鹼性氮原子之脫鹽劑。作為上述含有金屬離子之脫鹽劑，可例舉：乙酸鈉(包括無水乙酸鈉)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、檸檬酸鈉、乳酸鈉等，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。再者，本發明之黏著劑層可進而含有來源於上述鹼性藥物及上述脫鹽劑之化合物(例如於組合鹽酸羅替戈汀及乙酸鈉之情形時為氯化鈉)。於本發明中，於上述黏著劑層中進而含有該等脫鹽劑、以及來源於鹼性藥物及脫鹽劑之化合物之情形時，其含量(於2種以上之情形時為合計)相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
[塑化劑] 上述塑化劑主要以調整上述黏著劑層之黏著物性、上述黏著劑層之製造時之流動特性、上述藥物之經皮吸收特性等為目的而調配。作為此種塑化劑，例如可例舉：矽酮油；石蠟系加工處理油、環烷系加工處理油及芳香族系加工處理油等石油系油；角鯊烷、角鯊烯；橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油及花生油等植物系油；鄰苯二甲酸二丁酯及鄰苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；液狀聚丁烯及液狀異戊二烯橡膠等液狀橡膠；二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等。上述塑化劑可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合，尤佳為選自由矽酮油、液態石蠟、及液狀聚丁烯所組成的群中之至少1種。
於本發明之黏著劑層進而含有上述塑化劑之情形時，就黏著劑層之黏著力之提昇及/或剝離時之局部刺激性之緩和的觀點而言，相對於上述黏著劑層之總質量，其含量(於2種以上之情形時為其等之合計含量)較佳為1～30質量%，更佳為5～20質量%。
[溶解劑、填充劑] 作為上述溶解劑，例如可例舉乙酸等有機酸、界面活性劑，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。又，上述填充劑主要以調整上述黏著劑層之黏著力為目的而調配，作為該填充劑，例如可例舉：氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂；矽酸鋁或矽酸鎂等矽酸鹽；矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。
[保存劑] 作為上述保存劑，例如可例舉：對羥基苯甲酸衍生物、苄醇、苯酚、甲酚等，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。
本發明之黏著劑層並無特別限制，每單位面積(貼附面之面積)之質量較佳為20～200 g/m 2，更佳為30～100 g/m 2，進而較佳為30～70 g/m 2。又，本發明之黏著劑層之貼附面之面積可根據治療之目的或應用對象而適當調整，並無特別限制，通常為0.5～200 cm 2之範圍。
本發明之含羅替戈汀之貼附劑並無特別限制，可藉由適當採用公知之貼附劑之製造方法而製造。例如，首先依據慣例，將羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽、巰乙酸及/或其藥學上所容許之鹽、上述黏著基劑、以及視需要之沒食子酸丙酯、溶劑、及上述其他成分進行混練，而獲得均勻之黏著劑層組合物。於使用羅替戈汀游離體作為上述羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之情形時，可為其I型結晶，可為II型結晶，可為非晶質型，亦可為I型結晶、II型結晶及非晶質型中之至少2種以上之混合物。又，上述羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽可為水合物，亦可使用溶解於上述溶劑中而得者。作為上述溶劑，可例舉：無水乙醇、甲苯、庚烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、異丙醇、及該等中之至少2種以上之混合液等。
繼而，於上述支持體層之面上(通常為一面上)以成為所需之每單位面積質量之方式將該黏著劑層組合物延展後，視需要進行加溫，將上述溶劑進行乾燥去除，而形成黏著劑層，進而視需要裁斷成所需之形狀，藉此可獲得本發明之貼附劑。
又，本發明之含羅替戈汀之貼附劑之製造方法可進而包括於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上貼合上述剝離襯墊之步驟，亦可首先以成為所需之每單位面積質量之方式將上述黏著劑層組合物延展於上述剝離襯墊之一面上而形成黏著劑層，其後，於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊相反之面上貼合上述支持體層，視需要裁斷成所需之形狀，藉此獲得本發明之貼附劑。進而，所獲得之貼附劑可視需要封入至保存用包裝容器(例如鋁層壓製袋)中而製成包裝體。
根據本發明，可獲得羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之經時穩定性尤其優異之含羅替戈汀之貼附劑，因此本發明另外亦提供一種羅替戈汀穩定化方法， 其係於具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有選自由羅替戈汀及羅替戈汀之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種、以及黏著基劑的含羅替戈汀之貼附劑中，使上述羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽穩定化之方法，包括 使上述黏著劑層進而含有選自由巰乙酸及巰乙酸之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種的步驟。
本發明之羅替戈汀穩定化方法較佳為包括使上述黏著劑層進而含有沒食子酸丙酯之步驟。
於本發明之羅替戈汀穩定化方法中，使上述黏著劑層含有巰乙酸及/或其藥學上所容許之鹽、以及沒食子酸丙酯之方法並無特別限制，例如可例舉如下方法：於上述含羅替戈汀之貼附劑之製造方法中，於羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽、上述黏著基劑、以及視需要之溶劑或上述其他成分中添加巰乙酸及/或其藥學上所容許之鹽，進而視需要添加沒食子酸丙酯，並依據慣例進行混練，而獲得均勻之黏著劑層組合物，將其用作上述黏著劑層組合物。 [實施例]
以下，基於實施例及比較例對本發明更具體地進行說明，但本發明不限定於以下實施例。再者，於各實施例及比較例中，皮膚透過試驗及穩定性評估分別藉由以下所示之方法進行。
＜皮膚透過試驗(活體外(in vitro)無毛小鼠皮膚透過試驗)＞ 首先，剝離無毛小鼠軀體部之皮膚並去除脂肪，於所得之脂肪去除皮膚片之角質層側貼附切斷成1.0 cm 2之正方形並去除了剝離襯墊之貼附劑，而製成試驗樣品。以真皮側與受體液相接之方式將其設置於流動型擴散槽，使上述槽中充滿受體溶液(磷酸鹽緩衝生理鹽水)。繼而，一面以使受體溶液保溫於32℃之方式使經加溫之循環水於外周部循環，一面以約5 mL/hr之流速輸送受體溶液，每2小時採集受體溶液直至24小時為止。藉由高效液相層析法測定所採集之受體溶液中之羅替戈汀濃度，分別藉由下式： 羅替戈汀皮膚透過量(μg/cm 2)＝{受體溶液中之羅替戈汀濃度(μg/mL)×流量(mL)}/貼附劑面積(cm 2)， 算出黏著劑層之每單位面積之羅替戈汀皮膚透過量，求出每1小時之皮膚透過量(皮膚透過速度(μg/cm 2/hr))。測定係分別對2份試驗樣品進行，將各皮膚透過速度之24小時內之最大值之平均值設為最大皮膚透過速度(Jmax)。
＜穩定性評估＞ 將各實施例及比較例中所獲得之貼附劑封入至鋁層壓製袋中而製成試驗樣品，將其於60℃下保存2週。對於保存後之貼附劑，藉由下述方法(1)或(2)算出羅替戈汀分解物之產生率[%]，作為穩定性評估之值。再者，根據下述方法(1)及方法(2)，獲得彼此同等之結果。
(1) 首先，將剝離襯墊自保存後之貼附劑去除，將黏著劑層浸漬於四氫呋喃5 mL中而使其溶解，向所得之溶液中以總量成為25 mL之方式加入稀釋溶液(0.2%磷酸鹽緩衝液及乙腈之混合液(50：50(v：v)))，進行振盪，並利用濾器進行過濾，將所得者作為試樣溶液。又，預先使濃度已知之羅替戈汀溶解於上述稀釋溶液中，而製成標準溶液。
使用上述試樣溶液，藉由高效液相層析裝置(島津製作所股份有限公司製造)，按以下之條件： 管柱：TSKgel ODS-80TsQA(4.6 mm I.D.×150 mm)，5 μm 流動相液：包含10 mM十二烷基硫酸鈉之0.2%磷酸鹽緩衝液及乙腈之混合液(50：50(v：v)) 檢測波長：225 nm 管柱溫度：40℃ 流速：0.7 mL/分鐘， 獲得試樣溶液中之作為羅替戈汀分解物之7,8-二氫萘酚(7,8-Dihydro Naphthol)及去丙基羅替戈汀(Despropyl RTN)之層析圖。
又，使用上述標準溶液，在與上述相同之條件下，藉由上述高效液相層析裝置，獲得標準溶液中之羅替戈汀之層析圖。根據所獲得之層析圖之羅替戈汀之曲線下面積、以及上述獲得之7,8-二氫萘酚及去丙基羅替戈汀之層析圖之各曲線下面積，分別算出7,8-二氫萘酚之產生量及去丙基羅替戈汀之產生量。又，根據黏著劑層中所調配之羅替戈汀量，算出羅替戈汀之理論含量，用上述各產生量除以上述理論含量，藉此算出各貼附劑在60℃下保存2週後之黏著劑層中之各羅替戈汀分解物之產生率(7,8-二氫萘酚產生率[%]，Despropyl RTN產生率[%])。再者，將於7.8分鐘附近之位置出現之峰區域設為7,8-二氫萘酚之峰區域，將於9.7分鐘附近之位置出現之峰區域設為去丙基羅替戈汀之峰區域。
(2) 首先，將剝離襯墊自保存後之貼附劑去除，將黏著劑層浸漬於四氫呋喃5 mL中而使其溶解，向所得之溶液中以總量成為25 mL之方式加入稀釋溶液(包含10 mM磷酸氫二鉀及0.067%三甲胺之磷酸鹽緩衝液(pH值5.5)、以及乙腈之混合液(60：40(v：v)))，進行振盪，並利用濾器進行過濾，將所得者作為試樣溶液。又，預先使濃度已知之羅替戈汀溶解於上述稀釋溶液中，而製成標準溶液。
使用上述試樣溶液，藉由高效液相層析裝置(島津製作所股份有限公司製造)，按以下之條件： 管柱：ZORBAX SB-C18(4.6 mm I.D.×250 mm)，5 μm 流動相液：包含10 mM磷酸氫二鉀及0.067%三甲胺之磷酸鹽緩衝液(pH值5.5)(A液)，乙腈(B液)；A液：B液＝90：10(0～20分鐘)→20：80(90～100分鐘)→90：10(105～125分鐘) 檢測波長：225 nm 管柱溫度：40℃ 流速：1 mL/分鐘， 獲得試樣溶液中之作為羅替戈汀分解物之7,8-二氫萘酚(7,8-Dihydro Naphthol)及去丙基羅替戈汀(Despropyl RTN)之層析圖。
又，使用上述標準溶液，在與上述相同之條件下，藉由上述高效液相層析裝置，獲得標準溶液中之羅替戈汀之層析圖。根據所獲得之層析圖之羅替戈汀之曲線下面積、以及上述獲得之7,8-二氫萘酚及去丙基羅替戈汀之層析圖之各曲線下面積，分別算出7,8-二氫萘酚之產生量及去丙基羅替戈汀之產生量。又，根據黏著劑層中所調配之羅替戈汀量，算出羅替戈汀之理論含量，用上述各產生量除以上述理論含量，藉此算出各貼附劑在60℃下保存2週後之黏著劑層中之各羅替戈汀分解物之產生率(7,8-二氫萘酚產生率[%]，Despropyl RTN產生率[%])。再者，將於56.8分鐘附近之位置出現之峰區域設為7,8-二氫萘酚之峰區域，將於44.1分鐘附近之位置出現之峰區域設為去丙基羅替戈汀之峰區域。
(實施例1) 首先，於羅替戈汀(游離體(free body))9質量份、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物12.21質量份、聚異丁烯5.23質量份、脂環族飽和烴樹脂44.46質量份、液態石蠟13.95質量份、辛基十二醇5質量份、及交聯聚乙烯吡咯啶酮10質量份中，添加巰乙酸鈉0.15質量份，加入至適量之溶劑(無水乙醇及甲苯)中並進行混合，而獲得黏著劑層組合物。繼而，將所獲得之黏著劑層組合物延展於剝離襯墊(經離型處理之聚對苯二甲酸乙二酯製膜)上，將溶劑乾燥去除，而以每單位面積質量成為50 g/m 2之方式形成黏著劑層。於所獲得之黏著劑層之與上述剝離襯墊相反之面上積層支持體層(聚對苯二甲酸乙二酯製膜)，而獲得依序積層有支持體層/黏著劑層/剝離襯墊之貼附劑。
(實施例2～6、比較例1～2) 除使黏著劑層組合物之組成(溶劑除外之組成)成為下述表1所示之組成以外，以與實施例1同樣之方式獲得各貼附劑。
對實施例1～6及比較例1～2中所獲得之貼附劑實施穩定性評估(製造2週後，60℃，(1)之方法)。將穩定性評估之結果與各實施例及比較例之黏著劑層組合物之組成(溶劑除外之組成)分別一併示於表1中。再者，於各實施例中，藉由皮膚透過試驗，確認達成充分優異之最大皮膚透過速度(Jmax)[μg/cm 2/hr]。
[表1]
   比較例1 比較例2 實施例 1 實施例 2 實施例 3 實施例 4 實施例 5 實施例 6
黏著劑層組合物[質量份]
羅替戈汀(游離體) 9 9 9 9 9 9 9 9
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 12.23 12.07 12.21 12.19 12.15 12.13 12.07 11.75
聚異丁烯 5.24 5.17 5.23 5.22 5.21 5.20 5.17 5.03
脂環族飽和烴樹脂 44.55 43.97 44.46 44.39 44.25 44.16 43.97 42.79
液態石蠟 13.98 13.79 13.95 13.93 13.89 13.86 13.79 13.43
辛基十二醇 5 5 5 5 5 5 5 5
交聯聚乙烯吡咯啶酮 10 10 10 10 10 10 10 10
焦亞硫酸鈉 - 1 - - - - - -
巰乙酸鈉 - - 0.15 0.27 0.5 0.65 1 3
合計 100 100 100 100 100 100 100 100
60℃、2週後 7,8-二氫萘酚產生率(%) 1.44 0.27 0.42 0.37 0.28 0.26 0.25 0.25
60℃、2週後 Despropyl RTN產生率 (%) 0.48 1.10 0.29 0.32 0.22 0.23 0.25 0.22
(實施例7、比較例3～5) 除使黏著劑層組合物之組成(溶劑除外之組成)成為下述表2所示之組成以外，以與實施例1同樣之方式獲得各貼附劑。
對實施例7及比較例3～5中所獲得之貼附劑實施穩定性評估(製造2週後，60℃，(2)之方法)。將穩定性評估之結果與各實施例及比較例之黏著劑層組合物之組成(溶劑除外之組成)分別一併示於表2中。表2中，亦一併地示出比較例1之結果作為參考。再者，表2中，巰乙酸欄之括弧內之數值表示以巰乙酸鈉換算之質量份。
[表2]
   比較例1 比較例3 比較例4 比較例5 實施例7
黏著劑層組合物[質量份]
羅替戈汀(游離體) 9 9 9 9 9
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 12.23 12.07 12.07 12.07 12.13
聚異丁烯 5.24 5.17 5.17 5.17 5.20
脂環族飽和烴樹脂 44.55 43.97 43.97 43.97 44.16
液態石蠟 13.98 13.79 13.79 13.79 13.86
辛基十二醇 5 5 5 5 5
交聯聚乙烯吡咯啶酮 10 10 10 10 10
抗壞血酸 - 1 - - -
維生素E - - 1 - -
二丁基羥基甲苯 - - - 1 -
巰乙酸(游離體) (鈉鹽換算) - - - - 0.65 (0.81)
合計 100 100 100 100 100
60℃、2週後 7,8-二氫萘酚產生率(%) 1.44 2.23 1.41 1.30 0.08
60℃，2週後 Despropyl RTN產生率(%) 0.48 0.34 0.26 0.40 0.26
根據表1～表2所示之結果可知，確認到於黏著劑層中含有巰乙酸或巰乙酸鈉之貼附劑(例如實施例1～7)中，即便於溫度60℃之過苛條件下，在製造2週後，亦充分地抑制羅替戈汀分解物之產生率，羅替戈汀以高水準穩定化。另一方面，比較例2～5中獲得之貼附劑亦存在如下情況：即便含有先前一直用作藥物之穩定劑之成分，與黏著劑層中含有巰乙酸或巰乙酸鈉之貼附劑相比，至少任一羅替戈汀分解物之產生率亦較高，又，與不含穩定劑之比較例1相比，羅替戈汀分解物之產生率亦進一步變高(例如比較例2、3)。
(實施例8～9、比較例6～7) 除使黏著劑層組合物之組成(溶劑除外之組成)成為下述表3所示之組成以外，以與實施例1同樣之方式獲得各貼附劑。表3中，使用BIO-PSA-4202(DuPont Toray Specialty Materials股份有限公司)作為矽酮系黏著基劑，使用Duro-Tak 87-900A(Henkel公司製造)作為丙烯酸系黏著基劑。
對實施例8～9及比較例6～7中獲得之貼附劑實施穩定性評估(製造2週後，60℃，(1)之方法)。將穩定性評估之結果與各實施例及比較例之黏著劑層組合物之組成(溶劑除外之組成)分別一併示於表3中。
[表3]
   比較例6 實施例8 比較例7 實施例9
黏著劑層組合物[質量份]
羅替戈汀(游離體) 9 9 9 9
矽酮系黏著基劑 76.00 75.35 - -
丙烯酸系黏著基劑 - - 76.00 75.35
辛基十二醇 5 5 5 5
交聯聚乙烯吡咯啶酮 10 10 10 10
巰乙酸鈉 - 0.65 - 0.65
合計 100 100 100 100
60℃、2週後 7,8-二氫萘酚產生率(%) 1.58 0.44 0.80 0.27
60℃、2週後 Despropyl RTN產生率(%) 0.65 0.46 0.46 0.41
根據表3所示之結果可知，確認到於黏著劑層中含有巰乙酸鈉之貼附劑中，即便使用除橡膠系黏著基劑以外之丙烯酸系黏著基劑或矽酮系黏著基劑作為黏著基劑(例如實施例8～9)，羅替戈汀分解物之產生率亦得到抑制，羅替戈汀以高水準穩定化。
(實施例10～12) 除使黏著劑層組合物之組成(溶劑除外之組成)成為下述表4所示之組成以外，以與實施例1同樣之方式獲得各貼附劑。
對實施例10～12中所獲得之貼附劑實施穩定性評估(製造2週後，60℃，(2)之方法)。將穩定性評估之結果與各實施例之黏著劑層組合物之組成(溶劑除外之組成)分別一併示於表4中。表4中，亦一併地示出實施例4之結果作為參考。
[表4]
   實施例4 實施例10 實施例11 實施例12
黏著劑層組合物[質量份]
羅替戈汀(游離體) 9 9 9 9
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 12.13 11.59 11.63 11.64
聚異丁烯 5.20 4.97 4.98 4.99
脂環族飽和烴樹脂 44.16 42.24 42.35 42.4
液態石蠟 13.86 13.25 13.29 13.3
辛基十二醇 5 5 5 5
交聯聚乙烯吡咯啶酮 10 10 10 10
膽固醇 - 3 3 3
沒食子酸丙酯 - 0.3 0.1 0.12
巰乙酸鈉 0.65 0.65 0.65 0.55
合計 100 100 100 100
60℃、2週後 7,8-二氫萘酚產生率(%) 0.26 0.17 0.14 0.16
60℃，2週後 Despropyl RTN產生率(%) 0.23 0.05 0.06 0.07
根據表4所示之結果可知，確認到於黏著劑層中含有巰乙酸鈉之貼附劑中，藉由使黏著劑層中進而含有沒食子酸丙酯(例如實施例10～12)，而發揮更優異之穩定性。 [產業上之可利用性]
如以上說明，根據本發明，可提供一種羅替戈汀及/或其藥學上所容許之鹽之經時穩定性尤其優異之含羅替戈汀之貼附劑。

Claims (6)

  1. 一種含羅替戈汀之貼附劑，其係具備持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有選自由羅替戈汀及羅替戈汀之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種者， 上述黏著劑層進而含有選自由巰乙酸及巰乙酸之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種、以及黏著基劑。
  2. 如請求項1之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著劑層中之選自由巰乙酸及巰乙酸之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種的含量以巰乙酸鈉換算，相對於上述黏著劑層之總質量為0.03～3質量%。
  3. 如請求項1或2之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著劑層進而含有沒食子酸丙酯。
  4. 如請求項3之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著劑層中之沒食子酸丙酯之含量相對於上述黏著劑層之總質量為0.05～1質量%。
  5. 如請求項1或2之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著基劑為選自由橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑、及矽酮系黏著基劑所組成的群中之至少1種。
  6. 如請求項1或2之含羅替戈汀之貼附劑，其中上述黏著劑層中之選自由羅替戈汀及羅替戈汀之藥學上所容許之鹽所組成的群中之至少1種的含量以羅替戈汀游離體換算，相對於上述黏著劑層之總質量為5～15質量%。
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