TWI616433B - 製備曲伏前列素（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）之新穎方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於製備式(I)的曲伏前列素(travoprost)之方法，
其特徵是式(II)之自由態酸是
a.)用2-氯-13-二甲基氯化咪唑啉鎓(DMC)活化並將所得經活化的羧酸中間物與異丙醇反應，或b.)與鹵甲酸烷基酯反應並將所得的混合酐與異丙醇反應，或c.)用直鏈或支鏈的二碳酸C1-8二烷基酯活化，並在無水鎂鹽存在下
與異丙醇反應。
Description
本發明係關於一種用於製備曲伏前列素(travoprost)之新穎方法。
式(I)之曲伏前列素
是一種用於治療青光眼及高眼壓的已知前列腺素衍生物(EP0639563A)。
在用於製備曲伏前列素的已知方法中(EP 2 143 712A,WO2011046569,US 7,166,730)，酯基是經由自由態酸與活性烷基衍生物例如烷基鹵化物或硫酸烷基酯在強鹼存在下反應而形
成。作為強鹼，其中可應用的包括碳酸鉀、碳酸銫、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。使用碳酸銫，該反應是經由銫鹽進行。作為溶劑，該方法通常應用二甲基甲醯胺。這些方法的缺點是烷基鹵化物或硫酸烷基酯是有毒的，其因為高度安全及環境風險而避免使用。
本發明之目的是提供一種用於製備曲伏前列素的新方法以避免已知合成路徑之缺點。
在根據本發明之方法中，式(I)之曲伏前列素可以在陳述的方法中製備，其中式(II)之自由態酸(「曲伏前列素酸」)是
a.)用2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓(DMC)活化並將所得經活化的羧酸中間物與異丙醇反應，或b.)用直鏈或支鏈的C1-6鹵甲酸烷基酯活化，並將所得的混合酐與異丙醇反應，或c.)用直鏈或支鏈的二碳酸C1-8二烷基酯活化，並在無水鎂鹽存在下與異丙醇反應。
根據本發明，該醇成份-異丙醇-也可以經活化以加速該反應。醇成份的活化可以用金屬醇鹽進行，作為金屬醇鹽可以使用例如三級丁醇鉀。
在根據本發明的方法a.)及b.)中，代替二甲基甲醯胺，可以使用極性非質子、芳族、鹵化的酯-或醚-類溶劑，以合適的醇作為溶劑較佳，而在方法c.)中，可以使用乙腈作為溶劑。
代替文獻中已知的有毒烷基鹵化物試劑來形成異丙酯，根據本發明方法是使用醇本身作為試劑且所施加的活化劑也是無毒的。
根據方法a.)的全部合成說明於圖1中。
根據方法b.)的全部合成說明於圖2中。
本發明之另一個主題是用於製備通式(III)的前列腺素酯之方法。
其中取代基之意義如下：在虛線中的鍵可以是單鍵或雙鍵，在位置5,6及13,14之情形分別是雙鍵，其可以為順式或反式方位，Q及Z代表羥基，R1代表直鏈或支鏈的C1-10烷基，R3代表直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C4-6烴基、或C4-10烷基環烷基-或環烷基、或隨意地經烷基、鹵素原子或三氟甲基取代之苯基、C7-10烷基芳基、或雜芳基，Y係指(CH2)n基或O或S原子，且
n=0-3。
通式(III)的前列腺素酯可以在陳述的方法中製備，其中通式(IV)之酸
其中虛線、Q、Z、R3、Y及n在式中的意義是如上述所定義，a.)用2-氯-13-二甲基氯化咪唑啉鎓(DMC)活化並將所得經活化的羧酸中間物與通式R1OH之醇反應，其中R1的意義是如上述所定義，或b.)與直鏈或支鏈的鹵甲酸C1-6烷基酯反應並將所得的混合酐與通式R1OH之醇反應，其中R1的意義是如上述所定義，或c.)用直鏈或支鏈的二碳酸C1-8二烷基酯活化且隨後在無水鎂鹽存在下與通式R1OH之醇反應，其中R1的意義是如上述所定義。
式(II)之曲伏前列素酸及通式(IV)之前列腺素酸-例如拉坦前列素酸-在位置9,11及15含可酯化之自由態二級羥基，且在酯化反應前似乎需要保護。
令人驚奇的是現已發現，在根據本發明的方法期間，上述自由態二級羥基在無保護下，發生少量分子內及分子間的副反應，且得到高產率的異丙酯(式(I))及通式(Ⅲ)的其它酯)。
根據本發明，該醇成份也可以經活化以加速該反應。醇成份的活化可以用金屬醇鹽進行，作為金屬醇鹽可以使用例如三級丁醇鉀。
在根據本發明的方法a.)及b.)中，可以使用極性非質
子、芳族、鹵化的酯-或醚-類溶劑或合適的醇作為溶劑，較佳是異丙醇，在方法c.)中，可以使用乙腈作為溶劑。
可以使用直鏈或支鏈的鹵甲酸C1-6烷基酯作為鹵甲酸烷基酯。使用氯甲酸異丙酯較佳，但是其他氯-或溴甲酸酯類也可以使用。
該活性羧酸衍生物有利於在0-80℃之間的溫度形成，較佳在0℃，且隨後與經活化的脂族一級或二級醇在0-80℃之間的溫度反應，較佳在70℃。
該活性混合的酐是在(-)10-40℃之間的溫度形成，較佳在室溫，且隨後與脂族一級或二級醇在0-80℃之間的溫度反應，較佳在70℃。
在方法c.)中，該活性羧酸衍生物是在0-80℃之間的溫度形成，較佳在25℃。
在方法c.)中，可以使用鹵化鎂作為無水的鎂鹽。典型的代表是氯化鎂。
根據本發明的方法之優點是對於異丙酯形成，代替從文獻已知的毒性烷基鹵化物試劑，根據本發明的方法是使用醇本身作為試劑且施用的活化劑也是無毒。如果形成通式(III)的其他酯類，施用的活化劑同樣是無毒。
本發明的其他細節是在實例中證明，但是本發明的申請專利範圍不受限於這些實例。
將300毫克(0.654毫莫耳)的曲伏前列素酸(式(II)化合物)溶解在6毫升異丙醇中。將溶液冷卻至0℃。在此溫度攪拌下，在溶液中加入59毫克的三級丁醇鉀、133毫克(0.785毫莫耳)的2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓(DMC)活化劑及274微升(1.963毫莫耳)的三乙胺。將反應混合物在1小時的時間內逐漸加熱至70℃並在此溫度攪拌直到起始物質消失(約1小時)。藉由TLC追蹤反應。
將反應混合物倒入醋酸異丙酯與1M NaHSO4溶液的混合物中。將液層分離，將水層用醋酸異丙酯清洗兩次。將結合的有機層用1M NaHCO3溶液清洗，隨後用水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。得到289毫克(0.577毫莫耳)的曲伏前列素(式(I)化合物)粗產物，產率88%。
使用甲苯-丙酮洗提液，在矽膠上經由層析法將粗產物純化。
將300毫克(0.654毫莫耳)的曲伏前列素酸(式(II)化合物)溶解在6毫升異丙醇中。在室溫攪拌下，在溶液中加入182微升(1.309毫莫耳)的三乙胺及982微升(0.982毫莫耳)的1M氯甲酸異丙酯之甲苯溶液。將反應混合物在20-25℃攪拌30分鐘，隨後冷卻至-10±10℃並在其中加入37毫克(0.327毫莫耳)的三級丁醇鉀之2毫升異丙醇溶液。將反應混合物在此溫度攪拌1小時，然後在1小時的時間內逐漸加熱至70℃並在此溫度攪拌直到起始物質消失(約1小
時)。藉由TLC追蹤反應。
將反應混合物倒入醋酸異丙酯與1M NaHSO4溶液的混合物中。將液層分離，將水層用醋酸異丙酯清洗兩次。將結合的有機層用1M NaHCO3溶液清洗，隨後用水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。得到285毫克(0.569毫莫耳)的曲伏前列素(式(I)化合物)粗產物，產率87%。使用己烷-醋酸異丙酯洗提液，在矽膠上經由層析法將粗產物純化。
將6.3毫克(0.066毫莫耳)的無水氯化鎂、143毫克(0.654毫莫耳)的二碳酸二三級丁酯及300毫克(0.654毫莫耳)的曲伏前列素酸(式(II)化合物)在1毫升乙腈中攪拌，隨後加入100毫升(1.31毫莫耳)的異丙醇並將混合物攪拌過夜。藉由TLC追蹤反應。
將反應混合物倒入醋酸異丙酯與1M NaHSO4溶液的混合物中。將液層分離，將水層用醋酸異丙酯清洗兩次。將結合的有機層用1M NaHCO3溶液清洗，隨後用水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。得到270毫克(0.539毫莫耳)的曲伏前列素粗產物，產率82%。使用甲苯-丙酮洗提液，在矽膠上經由層析法將曲伏前列素(式(I)化合物)粗產物純化。
將255.2毫克(0.654毫莫耳)的拉坦前列素酸(式(IV化合物其中Q及Z是羥基且R3是苄基且在13,14位置沒有雙鍵))溶解在6毫升異丙醇中。將溶液冷卻至0℃。在此溫度攪拌下，在溶液
中加入59毫克三級丁醇鉀、133毫克(0.785毫莫耳)的2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓(DMC)活化劑及274微升(1.963毫莫耳)的三乙胺。將反應混合物在1小時的時間內逐漸加熱至70℃並在此溫度攪拌直到起始物質消失(約1小時)。藉由TLC追蹤反應。
將反應混合物倒入醋酸異丙酯與1M NaHSO4溶液的混合物中。將液層分離，將水層用醋酸異丙酯清洗兩次。將結合的有機層用1M NaHCO3溶液清洗，隨後用水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。得到230毫克(0.532毫莫耳)的拉坦前列素粗產物，產率81.3%。
使用異丙醚-丙酮洗提液，在矽膠上經由層析法將拉坦前列素粗產物純化。
Claims (18)
- 一種用於製備式(I)的曲伏前列素(travoprost)之方法，其特徵是式(II)之自由態酸是a.)用2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓(DMC)活化並將所得經活化的羧酸中間物與任意地經活化的異丙醇反應，或b.)用直鏈或支鏈的鹵甲酸C1-6烷基酯活化並將所得的混合酐與任意地經活化的異丙醇反應，或c.)用直鏈或支鏈的二碳酸C1-8二烷基酯活化，並在無水鎂鹽存在下與任意地經活化的異丙醇反應。
- 一種用於製備通式(III)的前列腺素酯之方法，其中取代基之意義如下：在虛線中的鍵可以是單鍵或雙鍵，在位置5,6及13,14分別是雙鍵之情形下，其可為順式或反式方位，Q及Z代表羥基，R1代表直鏈或支鏈的C1-10烷基，及R3代表直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C4-6烴基、或C4-10烷基環烷基-或環烷基、或隨意地經烷基、鹵素原子或三氟甲基取代之苯基、C7-10烷基芳基、或雜芳基，其特徵是通式(IV)之酸其中虛線、Q、Z、R3、Y及n在式中的意義是如上述所定義，a.)用2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓(DMC)活化並將所得經活化的羧酸中間物在鹼的存在下與任意地經活化的具通式R1OH之醇反應，其中R1的意義是如上述所定義，或b.)用直鏈或支鏈的鹵甲酸C1-6烷基酯活化並將所得的混合酐與任意的具通式R1OH之醇反應，其中R1的意義是如上述所定義，或c.)用直鏈或支鏈的二碳酸C1-8二烷基酯活化且隨後在無水鎂鹽存在下與任意地經活化的具通式R1OH之醇反應，其中R1的意義是如上述所定義。
- 根據申請專利範圍第1或2項定義之方法，其中步驟1a或2a之特徵是該經活化的羧酸中間物之製備是在極性非質子、芳族、鹵化的酯-或醚-類或適當的醇溶劑存在下進行。
- 根據申請專利範圍第1或2項定義之方法，其中步驟1b或2b之特徵是該經活化的混合酐中間物之製備是在極性非質子、芳族、鹵化的酯-或醚-類或適當的醇溶劑存在下進行。
- 根據申請專利範圍第1或2項定義之方法，其中步驟1c或2c之特徵是該經活化的羧酸中間物之製備是在極性非質子、芳族、鹵化的酯-或醚-類溶劑存在下進行。
- 根據申請專利範圍第3或4項定義之方法，其特徵是施用異丙醇作為溶劑。
- 根據申請專利範圍第5項定義之方法，其特徵是施用乙腈作為溶劑。
- 根據申請專利範圍第1或2項定義之方法，其中步驟1a或2a之特徵是該經活化的羧酸衍生物是在0-80℃的溫度範圍形成。
- 根據申請專利範圍第1或2項定義之方法，其中步驟1a或2a之特徵是該經活化的羧酸衍生物是在0℃形成。
- 根據申請專利範圍第1或2項定義之方法，其中步驟1b或2b之特徵是該經活化的混合酐是在(-)10-40℃的溫度範圍形成。
- 根據申請專利範圍第1或2項定義之方法，其中步驟1b或2b之特徵是該經活化的混合酐是在室溫形成。
- 根據申請專利範圍第1或2項定義之方法，其中步驟1c或2c之特徵是該經活化的羧酸衍生物是在0-80℃的溫度範圍形成。
- 根據申請專利範圍第1或2項定義之方法，其中步驟1c或2c之特徵是該經活化的羧酸衍生物是在25℃形成。
- 根據申請專利範圍第1或2項定義之方法，其特徵是施用經活化的醇作為醇。
- 根據申請專利範圍第14項定義之方法，其特徵是該醇成份是用金屬醇鹽活化。
- 根據申請專利範圍第15項定義之方法，其特徵是施用三級丁醇鉀作為金屬醇鹽。
- 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中步驟1c或2c之特徵是施用氯化鎂作為無水鎂鹽。
- 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中步驟1c或2c之特徵是使用二碳酸二-三級丁酯進行活化。
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