TWI611185B - 檢測裝置 - Google Patents
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Abstract
一種檢測裝置，其包括一基板、一蓋體、一微感測晶片以及一微流道結構，其中至少基板與蓋體其中之一包含多孔性材料。基板具有第一表面，第一表面上具有凹陷部，凹陷部包括底部與斜坡，其中底部是嵌入於基板中，斜坡連接第一表面與底部並且配置於凹陷部靠近一注入口之一端。蓋體具有第二表面面向第一表面。微感測晶片是嵌入於該基板。微流道結構嵌入於該第二表面與該第一表面形成一微流道一檢體從注入口經由微流道進入凹陷部且被分離成下層液停留在底部以及上層液從凹陷部流至微感測晶片，而檢測檢體的過程皆無施加額外動力於檢測裝置。
Description
本發明係有關於一種檢測裝置，特別是有關於一種具可攜性且檢驗過程無須外加動力下，將檢體中質量較重的分子與質量較輕的分子進行分離並且同時進行相關檢驗的檢測裝置。
在現有的微流體的檢測裝置中，藉由檢體與微流道之間的附著力與檢體本身的內聚力之間的差異所形成的毛細現象，使檢體可以在微流道中流動。當檢體在微流道中通過一測試區後，在測試區中的微感測晶片可以針對檢體進行檢測。最後，研究人員將微感測晶片所讀取之檢測訊號傳送至外部的分析儀器中，進行相關之研究與數據分析。然而，現今的檢測裝置皆必須外加動力驅使微流道中之微流體流動，如此一來大為降低檢測裝置之可攜性。
在某些特定檢體之檢測程序中，研究人員需要先將檢體進行篩選以取得檢體內之特定分子，然後再針對該特定分子進行分析與研究。例如檢體為血液時，為了將血球與血漿分離，習知的檢測方式利用血球與血漿具有不同的質量之特性，以離心分離機將血液分離成血球與血漿。因此，採用上述之習知技術作法，不但程序煩雜，檢測時間冗長，更需要提供離心分離機電力以進行檢測，如此甚為不便。
有鑑於此，本發明之目的在於提供一種檢測裝置，可以直接將檢體分離成質量較重的分子與質量較輕的分子，並針對已分離分子之檢體進行檢測，因此不需要以離心分離機分離檢體，不但簡化檢測程序具有方便性，更有節省能源的綠色環保概念。
本發明之另一目的在於提供一種檢測裝置，具有高度可攜性，檢測檢體過程中無須外加動力。
為了達成上述目的，本發明之檢測裝置包括：一基板，具有一第一表面，第一表面上具有一凹陷部，凹陷部包括一底部與一斜坡，底部嵌入於基板，斜坡連接第一表面與底部並且配置於凹陷部的一端；一蓋體，具有一第二表面面向第一表面；一微感測晶片，嵌入於基板；以及一微流道結構，嵌入於第二表面，其中蓋體覆蓋於該基板之後，第一表面與第二表面相互密合，使微流道結構與第一表面聯結成一微流道包含至少一注入口以及一容量控制槽控制一檢體在微流道中之流量，該檢體從注入口經由微流道進入凹陷部，檢體於凹陷部被分離成一下層液以及一上層液，下層液停留在該底部，上層液從該凹陷部流至微感測晶片；其中微流道包含一流阻流道以及一反應槽，反應槽係連通於微感測晶片，流阻流道形成於反應槽及該容量控制槽之間；其中至少基板與蓋體其中之一包含多孔性材料。
在本發明的一實施例中，上述之檢體為血液，下層液為血球，而上層液為血漿。
在本發明的一實施例中，上述之微流道的一端具有一容量控制槽，可以控制檢體在微流道中之流量。
在本發明的一實施例中，上述之斜坡配置於該凹陷部內靠近該注入口之一端。
在本發明的一實施例中，上述之微感測晶片具有至少一檢測結構，檢測結構能量化檢體中的生物微粒或生物聚合物。
在本發明的一實施例中，上述之檢測裝置更包括複數個端子，設於基板上並連接於微感測晶片，複數個端子可耦接於一讀取裝置。
在本發明的一實施例中，上述之複數個端子是以打線接合(wire bonding)的方式連接於微感測晶片。
在本發明的一實施例中，上述之檢測結構係利用奈米感測材料做為基礎的電阻型、電容型、阻抗型、或電晶體型、或電化學型、或計數型、或光電型的感測器，奈米材料經過一生物高分子的官能化，該生物高分子係選自抗體、適體或醣分子或酵素。除了以奈米感測材料作為基礎外，檢測結構也可選擇純粹的電化學型或光電型感測器。
在本發明的一實施例中，上述之奈米感測材料係選自奈米碳管、石墨烯(graphene)、還原態石墨烯氧化物(reduced graphene oxide,rGO)、石墨烯氧化物(graphene oxide,GO)、奈米絲帶石墨烯(nanoribbon graphene)、奈米矽線、奈米InP線、奈米GaN線、奈米半導體線或奈米半導體薄膜。
在本發明的一實施例中，上述之基板的材料為壓克力(polymethylmethacrylate,PMMA)、聚對苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate,PET)、聚碳酸脂(polycarbonate,PC)、多孔性的聚二甲基矽氧烷(polydimethylsilicon，PDMS)、多孔性的矽膠、橡膠、塑膠或玻璃。
在本發明的一實施例中，上述之蓋體的材料為壓克力(polymethylmethacrylate,PMMA)、多孔性的聚對苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate,PET)、聚碳酸脂(polycarbonate,PC)、多孔性的聚二甲基矽氧烷(polydimethylsilicon，PDMS)、多孔性的矽膠、橡膠或塑膠。
在本發明的一實施例中，在凹陷部與注入口之間具有一前處理部，適於對該檢體進行分離或與其他試劑混合。
在本發明的一實施例中，上述之第二表面與第一表面組裝結合時，第二表面之邊線位於第一表面之邊線內側。
在本發明的一實施例中，上述完成抽真空程序後之檢測裝置被封裝在一真空包裝袋中。
在本發明的一實施例中，上述之第一表面與微感測晶片之頂面為同一平面。
在本發明的一實施例中，上述之微流道位於微感測晶片與凹陷部之間之區域，該微流道內之通道截面積縮小。
為了達成上述目的，本發明之一種檢測裝置包括：一基板，具有一第一表面包含一凹陷部以及至少一反應槽；一蓋體，具有一第二表面覆蓋於蓋體之第一表面；一微感測晶片嵌入基板，包含至少一感測區；一第一注入口；一第二注入口；以及一微流道系統形成於基板與蓋體間，包括一第一微流道形成於基板之第一表面且連通些反應槽及第二注入口、一第二微流道形成於蓋體之第二表面以及一容量控制槽形成於蓋體之第二表面且連通於第二微流道、以及一第三微流道連接些反應槽至微感測晶片
至少一感測區；其中第二微流道包含一第一部份及一第二部分，第一部份係由第一注入口延伸至容量控制槽且連通於凹陷部，第二部分係由容量控制槽延伸至至少一反應槽；其中至少基板與蓋體其中之一包含多孔性材料。
為了達成上述目的，本發明之一種檢測裝置包括：一基板，具有一第一表面包含一凹陷部以及一分解槽；一蓋體，具有一第二表面覆蓋於蓋體該第一表面；一微感測晶片嵌入基板，包含一感測區；一微流道形成於基板與蓋體間，且連通凹陷部及微感測晶片之感測區；一加熱組件形成於微流道之一部分下方；其中至少基板與蓋體其中之一包含多孔性材料；其中一分解液內含一具有DNA之檢體充滿分解槽及凹陷部後經由微流道流往加熱組件上方，被加熱組件循環加熱而大量複製，再經由微流道流往微感測晶片之感測區。
為了讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉出實施例並配合所附圖式作詳細說明。
10、20、30‧‧‧檢測裝置
100、700‧‧‧基板
101‧‧‧第一表面
102、702‧‧‧凹陷部
103‧‧‧底部
104‧‧‧斜坡
200、800‧‧‧蓋體
300、900‧‧‧微感測晶片
814‧‧‧第一感測腔
816‧‧‧第二感測腔
818‧‧‧第三感測腔
820‧‧‧第四感測腔
400‧‧‧微流道結構
401、802、804、704‧‧‧微流道
402‧‧‧注入口
403、803‧‧‧定量控制結構
404‧‧‧前處理部
405、805‧‧‧容量控制槽
408、808‧‧‧流阻流道
409‧‧‧反應槽
500、720‧‧‧端子載板
501、721‧‧‧複數個端子
600‧‧‧檢體(血液)
601‧‧‧下層液(血球)
602‧‧‧上層液(血漿)
603‧‧‧生物標記
604‧‧‧適體
706‧‧‧第一反應槽
708‧‧‧第二反應槽
710‧‧‧第三反應槽
712‧‧‧第四反應槽
750‧‧‧加熱組件
751‧‧‧加熱晶片
752‧‧‧電阻線
752a、752b‧‧‧導電端
760‧‧‧分解槽
809‧‧‧感測腔
810‧‧‧第一注入口
812‧‧‧第二注入口
第1圖為本發明一實施例之檢測裝置的立體示意圖。
第2圖為本發明一實施例之檢測裝置的基板立體示意圖。
第3圖為本發明一實施例之凹陷部立體示意圖。
第4圖為本發明一實施例之檢測裝置的基板與蓋體立體分解示意圖。
第5圖為本發明另一實施例之檢測裝置的基板與蓋體立體分解示意圖。
第6圖為本發明一實施例之凹陷部內之檢體示意圖。
第7圖為本發明一實施例之微流道內之截面積縮小示意圖
第8圖為本發明一實施例之前處理部之示意圖。
第9圖為本發明一實施例之檢測裝置實驗記錄表。
第10圖為本發明另一實施例之立體示意圖。
第11A圖及第11B圖為本發明另一實施例之上視示意圖。
第12圖至第16圖係顯示本發明另一實施例關於基板之凹陷部的不同實施例。
第17圖係顯示本發明另一實施例之上視透視圖。
第18圖，係顯示本發明檢測裝置之另一實施例之上視透視圖。
除非另有指明，所有在此處使用的技術性和科學性術語具有如同本發明所屬技藝中之通常技術者一般所瞭解的意義。
本文中所使用的「一」乙詞，如未特別指明，係指至少一個(一個或一個以上)之數量。
第1圖繪示為本發明一實施例之檢測裝置的立體示意圖，第2圖繪示為本發明一實施例之檢測裝置的基板立體示意圖，第3圖繪示為本發明一實施例之凹陷部立體示意圖，第4圖繪示為本發明一實施例之檢測裝置的基板與蓋體立體分解示意圖，第5圖繪示為本發明另一實施例之檢測裝置的基板與蓋體立體分解示意圖。請參閱第1圖、第2圖、第3圖、第4圖以及第5圖，本發明的檢測裝置10包括基板100、蓋體200、微感測晶片300以及
微流道結構400。在基板100上，具有第一表面101，而在第一表面101上，具有一凹陷部102。凹陷部102是由底部103與斜坡104所組成，其中，底部103嵌入於基板101，斜坡104是位於凹陷部102內靠近注入口402之一端。
進一步的，在本發明之實施例中，至少基板100與蓋體200其中之一包含多孔性材料，蓋體200上具有第二表面201，當蓋體200覆蓋至基板100上時，第一表面101面向第二表面201，並且兩者之間是相互密合。在第二表面201上具有微流道結構400，當蓋體200覆蓋於基板100時，微流道結構400與第一表面101結合形成一微流道401，當至少基板100與蓋體200其中之一的多孔性材料與微流道401內側形成真空狀態之後，將檢體600放置於微流道401之注入口402，藉由微流道401內真空產生的吸力，驅動檢體600從注入口402經由微流道401進入該凹陷部102，檢體600於凹陷部102被分離成下層液601以及上層液602(如第6圖所示)，下層液601停留在該底部103，上層液602從該凹陷部102流至該微感測晶片300。
在本發明的實施例中，檢體600可以是指體液(Body fluid)，包括血液、腦脊髓液、胃液及各種消化液、精液、唾液、淚液、汗液、尿液、陰道分泌液等或是含有檢體600的溶液。在本實施例中以血液為例，血液沿著微流道401進入凹陷部102時，質量較重的血球(下層液601)會沉澱在凹陷部102之底部103，而質量較輕的血漿(上層液602)會從凹陷部102離開並沿著微流道401進入微感測晶片300。當檢體600較為濃稠，例如為血液時，為使檢體600更平順的由注入口402注入，注入口402的底部及/或側壁可塗佈一抗凝血劑。
值得一提的是，本發明的凹陷部102之斜坡104具有確保檢體
600能在凹陷部102進行分離之功能。在習知的技術中，檢體600往往因為分離的效果不佳，導致分離後之檢體600經由微感測晶片300判讀時，產生了誤判的結果。在本發明之檢測裝置10中，凹陷部102靠近注入口402的一端之斜坡104具有使檢體600在微流道401中流動時更為平順之功能，當檢體600在微流道401中可以平順的流動至凹陷部102時，不同重量之分子就可以在相對較少的外界干擾下，依照重量的不同產生不同之沉殿速率，也因此，不同重量之分子可以更有效率的進行分離。為了增加凹陷部102分離檢體600之效果，可於凹陷部102與微流道401之交界處形成有陣列狀排列之微柱體(micro pillars)彼此間距小於3微米以攔截3微米以上之懸浮物，或形成彼此間距介於10至100微米間之微柱體，再搭配複數尺寸大於複數微柱體彼此間距的複數微球體以形成複數空隙，以攔截大於空隙尺寸之懸浮物，也可增加凹陷部102之斜坡104的傾斜度及/或表面粗糙度以攔截更多懸浮物。凹陷部102底部103及斜坡104之表面可由氧電漿或介面活性劑等處理以增加親水性，增進檢體600中懸浮物沉降之機率。若檢體600是含有血小板之血液，可在凹陷部102之底部103及斜坡104塗佈例如為氯化鈣(CaCl)之凝血劑，以促進血球凝結聚集而沉降於凹陷部102中。若檢體600是例如為生乳中的體細胞之非血液檢體，可在凹陷部102之底部103及斜坡104塗佈或在檢體600中添加一混合物包含凝血酶(Thrombin)、纖維蛋白元(fibrinogen)以及鈣離子(Calcium ion)以形成一纖維網(fibrin mesh)，增加懸浮物沉降於凹陷部102之機率。
當檢體600在分離的過程中，研究項目通常也包括了對分離之樣品進行定量分析。在本發明之實施例中，在微流道401內相對於注入口
402之另一端具有一容量控制槽405，其目的就是針對定量檢體600分析所設計之結構。當檢體600自注入口402進入微流道401後，會經過凹陷部102與微感測晶片300，最後檢體600儲存至容量控制槽405中。當檢體600充滿了容量控制槽405後，在注入口402之檢體600就不會再進入微流道401，所以微感測晶片300所偵測到的訊號，就是由容量控制槽405內之定量檢體600所產生之訊號。在本實施例中，假設容量控制槽405具有0.5cc之容量，雖然施加在注入口402之檢體600遠大於0.5cc，但是可以被微感測晶片300偵測到的訊號檢體600只有0.5cc。如果將被微感測晶片300偵測到的訊號除以0.5cc，該訊號之單位則以濃度方式呈現。在本實施例中，在第二表面201上具有一定量控制結構403，藉由第一表面101與定量控制結構403之結合可以形成該容量控制槽405。
在本發明之一實施例中，微感測晶片300是嵌入於基板100，並且微感測晶片300之頂面與第一表面101必須為同一平面以確保微流道401內之檢體600可流入該微感測晶片300。本實施例中，微流道401從上方通過微感測晶片300的至少一檢測結構，而另一實施例中，也可以將微流道401從下方通過微感測晶片300的至少一檢測結構。每一檢測結構利用生物耦合修飾，能針對檢體600中的生物微粒或生物聚合物加以量化，也可進一步經由微感測晶片300上例如電阻型、電容型、阻抗型、或電晶體型、或電化學型包含奈米或非奈米、或計數型、光電型包含奈米或非奈米感測元件，轉換成電性訊號，最後微感測晶片300的I/O銲墊電性連接於複數個端子501，再由複數個端子501電性連接至外界讀取裝置，將檢測訊號輸出以提供相關之研究與分析。在本發明之實施例中，複數個端子501也可以利用打
線接合(wire bonding)的方式連接於微感測晶片300。在某些實施例中，微感測晶片300也可包含放大器電路，以放大所偵測到微弱的電子訊號。
在使用檢測裝置10量測檢體600時，為了進行低濃度檢體600之檢測，本發明在微流道401位於微感測晶片300與凹陷部102之間之區域，設計將微流道401內之截面積縮小，使進入微感測晶片300之檢體600流速降低，如此即可增加檢體600在微感測晶片300停留之時間，也可使多數檢體600更靠近微感測晶片300，以利低濃度檢體600之檢測。如第7圖所示，在本發明之一實施例中，微流道401之流道深度原為60μm，可將位於微感測晶片300與凹陷部102之間的流道深度以一斜坡平緩縮減至10μm，如此使微流道401上游深流道(60μm)的生物標記603可以因此透過斜坡，減緩其流速，並限制其懸浮範圍，並因此衝向微流道401底部的適體604，使得多數的生物標記603都給微流道401底部的適體604捕捉去，由於流速低，因此凡被捕捉到的生物標記603皆會固定於適體604上。
在本發明之檢測裝置10中，檢測結構係利用奈米感測材料做為基礎的電阻型、電容型、阻抗型、或電晶體型、電化學型、計數型的感測器，奈米感測材料經過生物高分子的官能化，該生物高分子特別是指至少抗體、或適體(aptamer)、或醣分子、或酵素分子的其中之一。感測器可以是複數個或是陣列型，以提供檢體600內的多種標的物的定量檢驗。在上述之奈米感測材料可以是適用於感測用的奈米線(nanowire)例如奈米碳管、奈米矽線、奈米InP線，奈米GaN線等具有半導體特性的材料，或奈米半導體線，或奈米半導體薄膜，或是石墨烯(graphene)、還原態石墨烯氧化物(reduced graphene oxide,rGO)、石墨烯氧化物(graphene oxide,GO)、
奈米絲帶石墨烯(nanoribbon graphene)等。除了以奈米感測材料作為基礎外，檢測結構也可選擇純粹的電化學型或光電型感測器。
在本發明之檢測裝置10的實施例中，基板100的材料可以是壓克力(polymethylmethacrylate,PMMA)、聚對苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate,PET)、聚碳酸脂(polycarbonate,PC)、多孔性的聚二甲基矽氧烷(polydimethylsilicon，PDMS)、多孔性的矽膠、橡膠、塑膠或玻璃；蓋體200的材料可以是壓克力(polymethylmethacrylate,PMMA)、聚對苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate,PET)、聚碳酸脂(polycarbonate,PC)、多孔性的聚二甲基矽氧烷(polydimethylsilicon，PDMS)、多孔性的矽膠、橡膠或塑膠。
提得一提的是，在選用基板100與蓋體200的材料時，必需考慮到基板100與蓋體200兩者之間的材料特性。當蓋體200覆蓋於基板100時，微流道401內側必需抽氣形成真空狀態以提供驅動檢體600在微流道401內流動的吸力。因此，至少基板100與蓋體200其中之一必須是多孔性材料，較佳地，基板100與蓋體200兩者之間的材料硬度特性可為一硬與一軟。以本發明之一實施例為例，基板100材料是選用硬度較高的塑膠，而蓋體200是選用硬度較低的多孔性聚二甲基矽氧烷(polydimethylsilicon，PDMS)，並且在硬度較低的蓋體200上形成微流道結構400，所以當微流道401內被抽真空時，硬度較低的多孔性聚二甲基矽氧烷(polydimethylsilicon，PDMS)就會貼附至硬度較高的塑膠基板100上，同時PDMS的孔隙內的空氣會被抽除，以維持微流道401內真空狀態。當檢測裝置10暴露在正常大氣壓力下時，多孔性聚二甲基矽氧烷(polydimethylsilicon，PDMS)的孔隙真空狀態
會逐漸被外界空氣填入，但是只要未與外界的壓力平衡之前，即可提供微流道401負壓以驅使檢體600流動。
上述之實施例中，基板100是選用硬度較高的塑膠材料，而蓋體200之材料是選用硬度較低且具多孔性的聚二甲基矽氧烷(polydimethylsilicon，PDMS)。而本發明不以此為限，基板100也可以是選用硬度較低的材料，而蓋體200是硬度較高之材料。值得注意的是，為了將本發明可以大量生產，除了選擇基板100與蓋體200之材料必須是可以應用於射出成型(mold injection)之技術中，另外為預防已組合並抽真空之基板100與蓋體200因為運輸搬運過程中產生碰撞以致該基板100與蓋體200之間無法密合維持真空狀態，本發明特別設計將第一表面101與第二表面201相互貼合組裝時，第二表面201之邊線皆位於第一表面101之邊線內側(如第1圖所示)。因為第一表面101與第二表面201兩者在相互貼合時產生了縫細，在大量生產時，自動化設備只須使用封膠封閉該縫細，即可針對注入口實施抽真空，使微流道內部形成真空狀態。在本發明之實施例中，完成抽真空程序後之檢測裝置10被封裝在一真空包裝袋中。
在本發明之另一實施例中，凹陷部102、微感測晶片300、微流道結構400及定量控制結構403是配置於基板100上，在又一實施例中，凹陷部102、微感測晶片300、微流道結構400及定量控制結構403也可以配置於蓋體200上。在本發明之另一較佳實施例中，基板100上可以配置多條微流道401、多個凹陷部102、多個微感測晶片300及多個定量控制結構403，經由特別之基板100與蓋體200配置組合，可以使單一檢測裝置10同時處理多項測試樣本，不但有效率並且節省時間成本；而在本發明之又一較佳實
施例中，凹陷部102與注入口402之間具有一前處理部404(如第8圖所示)，其適於對檢體600進行分離或與其他試劑混合。某些特殊之檢體600在實際檢測之前，必需將原始檢體600中之雜質去除掉，或是與其他物質先行混合，而本發明之前處理部404具有提供上述分離與混合之功能。
值得注意的是，本發明之檢測裝置10是利用抽真空之方式，搭配基板100與蓋體200其中之一為多孔性材料，使其內部之微流道401、凹陷部102及容量控制槽405相對於外部大氣壓力產生一負壓，當檢體600放置於注入口402時，藉由大氣壓力與負壓之壓力差，檢體600才得以沿著微流道401流經凹陷部102、微感測晶片300至容量控制槽405，完成此次之檢測，且在檢測過程中無須使用例如幫浦或閥件等動力元件提供額外動力來驅動檢體600流動。第9圖為本發明一實施例之檢測裝置10實驗記錄表，請參閱第9圖，在測試樣本1中，因為檢測裝置10沒有先經過抽真空處理，雖然將檢體600滴至注入口402，經過一天後，檢體600仍無法流至凹陷部102；在測試樣本2至6中，檢測裝置10分別經過6分30秒至7分鐘之抽真空處理後，該檢體600大約需14至17鐘流至微感測晶片300入口。因此從實驗得知，本發明之檢測裝置10經過特定時間之抽真空處理後，檢體600在該檢測裝置10中流動方式具有一致性與重複性。
請參閱第10圖，於另一實施例中本發明檢測裝置10之複數個端子可形成於一端子載板500上，而端子載板500係形成於基板100的第一表面101上且凸出於基板100之一側。本實施例之微感測晶片300可相似於前述實施例；蓋體200、容量控制槽405、注入口402、凹陷部102及微流道401亦可相似於前述實施例。
請參閱第11A圖及第11B圖，本發明前述各實施例的檢測裝置10可更包含：一流阻流道408形成於微流道401中；以及一反應槽409連通微感測晶片300，其中流阻流道408形成於容量控制槽405與反應槽409間，以進一步延遲檢體600流動至定量控制結構403的時間，增加檢體600與微感測晶片300反應的時間，進而增進檢測的準確度。由於檢體600係包含檢體液及待測標的物懸浮於檢體液中，必須有足夠的待測標的物沉澱在微感測晶片300上方能做出最正確的分析，流阻流道408可使檢體600充滿反應槽409後使檢體600停留在反應槽409的時間達到3~7分鐘，於一實施例中，可達約5分鐘。流阻流道408減緩檢體600流速的效果可使一定量的檢體600與微感測晶片300充分的反應，當反應槽409所對應之腔體充滿了檢體600時，檢體600由流阻流道408持續往容量控制槽405流動，惟流阻流道408的容積相對反應槽40甚小，因此在檢體600流至容量控制槽405前，在反應槽409內的檢體600可視為靜止的狀態，即在一單位時間內，微感測晶片300係與一定量的檢體600反應，因此反應槽409與基板100結合的腔體的容積可作為一定量分析的單位。流阻流道408可具有曲折圖案，如第11A圖曲折次數較多、曲折振幅短且流道寬度窄之形式，或第11B圖曲折次數較少、曲折振幅較長且流道寬度較寬之形式。
請參閱第12圖至第16圖，係顯示本發明的檢測裝置10之基板100的凹陷部102可有不同的變化。如第12圖所示，凹陷部102之平坦底部103係較斜坡104靠近注入口401。如第13圖所示，凹陷部102可僅具有斜坡104而無平坦之底部，斜坡104之深度係越遠離注入口401越深。如第14圖所示，凹陷部102可僅具有斜坡104而無平坦之底部，斜坡104之深度係越遠離注入
口401越淺。如第15圖所示，凹陷部102之寬度可呈越遠離注入口401越窄。如第16圖所示，凹陷部102之寬度可呈越遠離注入口401越寬。
綜上所述，本發明的檢測裝置10可以藉由凹陷部102的設計，將檢體600中質量較重的分子與質量較輕的分子進行分離。因為無需使用離心分離機，並且可以直接進行檢體600分離，所以本發明的檢測裝置10在使用上具有方便性與節省能源的綠色環保概念。當本發明的檢測裝置10電性連接於外接裝置時，分離後之檢體600可以在進行檢測的同時，將檢測訊號上傳至外接裝置，以供研究人員進行後續相關之研究與分析，所以本發明的檢測裝置10也具有檢測快速與操作簡單的優點。
請參閱第17圖之上視透視圖，係顯示本發明檢測裝置另一實施例。本發明檢測裝置20包含：一基板700包含一凹陷部702、一微流道704以及至少一反應槽可例如包含一第一反應槽706、一第二反應槽708、一第三反應槽710及一第四反應槽712，其中第一~四反應槽係被微流道704所連通；一蓋體900包含複數注入口例如一第一注入口810、一第二注入口812、微流道802、804、一第一感測腔814、至少一感測腔可例如包含一第二感測腔816、一第三感測腔818及一第四感測腔820以及一定量控制結構803；一微感測晶片900嵌入於基板700；以及一端子載板720連接微感測晶片900且表面形成有複數個端子721。微流道802可包含一第一部分位於第一注入口810與定量控制結構803之間以及一第二部分大致平行於第一部分且由定量控制結構803朝第二注入口812延伸，其中微流道802之第一部分及第二部分係連通於定量控制結構803之兩不同位置。蓋體800可更包含一流阻流道808形成於微流道802之第一部份。由先前所述之實
施例可知，定量控制結構803除了可形成於蓋體800外也可形成在基板700。
基板700之材料可相似於前述實施例為硬度較高的塑膠或親水性材料，蓋體800之材料可相似於前述實施例為硬度較軟的多孔性PDMS或其他疏水性材料，意即蓋體800之疏水性較基板700高。當蓋體800覆蓋至基板700後，微流道802的第一部分係連通於基板700的凹陷部702與微感測晶片900之一第一感測區，第一反應槽706、第二反應槽708、第三反應槽710以及第四反應槽712之上方被蓋體800所封閉且分別被微流道802之第二部分的分支所連通，蓋體800的定量控制結構803與基板100形成一容量控制槽805。當蓋體800覆蓋至基板700後，第一感測腔814、第二感測腔816、第三感測腔818及第四感測腔820係分別覆蓋在微感測晶片900之一第二感測區之四個不同感測部，第一感測腔814、第二感測腔816、第三感測腔818及第四感測腔820並分別透過一微流道804連通於第一反應槽706、第二反應槽708、第三反應槽710以及第四反應槽712。微流道802的第一部分在對應微感測晶片900處可選擇性的變寬。微流道802、804、704、容量控制槽805可視為一微流道系統。雖然第本實施例之檢測裝置20具有四個反應槽搭配四個感測腔，但於其他實施例中，檢測裝置20亦可僅具有一反應槽及一感測腔。雖然本實施例之檢測裝置20具有兩感測區，但於其他實施例中亦可僅具有一感測區。因蓋體800具有疏水性而基板700具有親水性，因此當由第一注入口810通入一檢體進入微流道802時，檢體會自動地被微流道802中基板700之一側所吸附，直到基板700吸附檢體超過其親水性之飽和值後檢體才會充滿微流道802，因此當檢體流至例如為凹陷部702或容量控制槽805等槽體時，也會充滿槽體後
再由微流道802流出而往下一槽體流動。
本實施例之檢測裝置20可應用於抗藥性檢測，如以下步驟：
Step 1：第一反應槽706、第二反應槽708、第三反應槽710以及第四反應槽712已預先填入四種針對一細菌之抗生素(圖未示)，以貼片形式貼附於各槽體底部。
Step 2：第一注入口810滴入檢體(圖未示)，檢體經由微流道802之第一部分進入凹陷部702以過濾雜質。由前述實施例可知檢測裝置20的微流道802的真空狀態可使檢體自動往容量控制槽805方向流動，必要時可由蓋體800按壓容量控制槽805產生形變以形成負壓，以驅動檢體的流動。
Step 3：凹陷部702填滿後，經過濾的檢體經由微流道802之第一部分抵達微感測晶片900之第一感測區，此時微感測晶片900會先判斷檢體中是否具有要檢測抗藥性之細菌。
Step 4：由第二注入口812滴入培養液，由於第一反應槽706、第二反應槽708、第三反應槽710以及第四反應槽712係被微流道704所連通，可利用連通管原理將四個反應槽的液面高度控制在95%的反應槽高度。
Step 5：經過濾的檢體被微感測晶片900初步判讀完成後注入容量控制槽805，待容量控制槽805收集滿經過濾後的檢體後，經過濾後的檢體就開始經由微流道802之第二部分的四個分支分別注入第一反應槽706、第二反應槽708、第三反應槽710以及第四反應槽71，當四個反應槽被注滿後，經過濾後的檢體隨即經由微流道804注滿第一感測腔814、第二
感測腔816、第三感測腔818及第四感測腔82。
Step 6：讀取微感測晶片900第二感測區之四個感測部之四個電訊號。
Step 7：第一反應槽706、第二反應槽708、第三反應槽710以及第四反應槽71內的細菌培養約半小時後，再次讀取微感測晶片900第二感測區之四個感測部之四個電訊號。
Step 8：比較Step 6與Step7的電訊號，若有明顯變化，即可判斷對應抗生素的抗藥性。例如，在Step7若微感測晶片900對應第一感測腔814的電訊號相較Step6增加，代表細菌對第一反應槽706中的抗生素具有抗藥性，反之在Step7若微感測晶片900對應第一感測腔814的電訊號相較Step6無明顯增加，代表第一反應槽706中的抗生素具有抑制此細菌生長的效果。
本實施例之檢測裝置20亦可應用於檢測血液中的外來體(exosome)，如以下步驟：
Step 1：由第一注入口810滴入帶有胞外染色體之血液(圖未示)，血液經微流道之第一部份進入凹陷部702後血球被凹陷部702所攔截，血漿持續往微感測晶片900流動。由前述實施例可知檢測裝置20的微流道802的真空狀態可使血漿自動往容量控制槽805方向流動，必要時可由蓋體800按壓容量控制槽805形成負壓，以驅動血漿的流動。
Step 2：由第二注入口812滴入細胞分解液(lysis buffer)，由於第一反應槽706、第二反應槽708、第三反應槽710以及第四反應槽712係被微流道704所連通，基於連通管原理，將四個反應槽的液面高度控制
在95%的反應槽高度。由於檢測裝置20應用於檢測血液中的外來體時毋須判斷外來體是否為預設之種類，因此檢測裝置20之微感測晶片900也可僅具有一感測區、一反應槽及連通於微感測晶片900之一感測腔。
Step 3：待容量控制槽805由微流道802之第一部份收集滿血漿，血漿就由微流道803之第二部分的四個分支分別注入第一反應槽706、第二反應槽708、第三反應槽710以及第四反應槽712並與細胞分解液反應，細胞分解液可分解外來體的細胞壁以暴露外來體的蛋白質。當四個反應槽被注滿後，經反應後的血漿隨即經由微流道804注滿第一感測腔814、第二感測腔816、第三感測腔818及第四感測腔82。
Step 4：讀取微感測晶片900第二感測區之四個感測部之四個電訊號。
Step 5：四個反應槽內的外來開始反應約半小時後，再次讀取微感測晶片900第二感測區之四個感測部之四個電訊號。
Step 6：比較Step 5與Step4的電訊號，可由兩步驟電訊號的變化推算外來體的濃度。
請參閱第18圖，係顯示本發明檢測裝置之另一實施例之上視透視圖。檢測裝置30包含：一基板700包含一凹陷部702及一分解槽760；一蓋體800包含一微流道802、一感測腔809、一第一注入口810及一第二注入口812；一微感測晶片900嵌入於該基板700且具有一感測區被該感測腔809所連通；一加熱組件750包含一加熱晶片751及一電阻線752曲折狀地形成於加熱晶片751上；以及一端子載板720連接微感測晶片900且表面形成有複數個端子721。凹陷部702可為前述各實施例之凹陷部，例如
第12至第16圖之不同形式，及/或與微流道802之交界處形成有陣列狀排列之微柱體(micro pillars，圖未示)或其他已揭示之結構可增加檢體之懸浮物沉降機率。加熱組件750之電阻線752係具有兩導電端752a、752b分別電性連接於一電源供應器(圖未示)之兩接點，電阻線752之溫度會上升而加熱上方的微流道802，加熱晶片751則可調控電阻線752之溫度。檢測裝置30復可包含一容量控制槽805其定量控制結構可形成於蓋體800或基板700；以及一流阻流道808形成於微流道802中且位於容量控制槽805與感測腔809之間。
本實施例之檢測裝置30可應用於聚合脢連鎖反應(Polymerase Chain Reaction，PCR)萃取DNA之檢測，一具有DNA之檢體例如為血液(圖未示)可由第一注入口810注入分解槽760，一細胞分解液則可由第二注入口812注入。細胞分解液充滿分解槽760後可連同檢體由微流道802流向凹陷部702，檢體可在凹陷部702被過濾，接著由微流道802流往加熱組件750上方而被加熱，微流道802在加熱組件750上係呈曲折狀且其曲折之方向大致與電阻線752之曲折狀方向垂直，使檢體可被均勻地加熱。檢體被加熱組件750在95度C與65度C之間循環加熱多次後，內含之DNA係大量的複製，接著由微流道802流往感測腔809且與微感測晶片900反應，微感測晶片900上亦可有複數感測部以對DNA做不同的檢測。與前述實施例相同地，流阻流道808搭配容量控制槽805可使檢測裝置30定量的分析檢體。
本發明雖以實施例揭露如上，然其非用以限定本發明的範圍，任何熟習此項技藝者，在不脫離本發明的精神範圍內，當可做些許的
更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
10‧‧‧檢測裝置
100‧‧‧基板
101‧‧‧第一表面
102‧‧‧凹陷部
200‧‧‧蓋體
300‧‧‧微感測晶片
401‧‧‧微流道
402‧‧‧注入口
405‧‧‧容量控制槽
501‧‧‧複數個端子
Claims (29)
- 一種檢測裝置，包括：一基板，具有一第一表面，該第一表面上具有一凹陷部，該凹陷部包括一底部與一斜坡，該底部嵌入於該基板，該斜坡連接該第一表面與該底部並且配置於該凹陷部的一端；一蓋體，具有一第二表面面向該第一表面，一微感測晶片，嵌入於該基板；以及一微流道結構，嵌入於該第二表面，其中該蓋體覆蓋於該基板之後，該第一表面與該第二表面相互密合，使該微流道結構與該第一表面聯結成一微流道包含至少一注入口以及一容量控制槽控制一檢體在該微流道中之流量，該檢體從該注入口經由該微流道進入該凹陷部，該檢體於該凹陷部被分離成一下層液以及一上層液，該下層液停留在該底部，該上層液從該凹陷部流至該微感測晶片；其中該微流道包含一流阻流道以及一反應槽，該反應槽係連通於該微感測晶片，該流阻流道形成於該反應槽及該容量控制槽之間；其中至少該基板及該蓋體之其中之一包含多孔性材料，及該蓋體相較該基板之疏水性高。
- 如申請專利範圍第1項所述之檢測裝置，其中該檢體為血液，該下層液為血球，且該上層液為血漿。
- 如申請專利範圍第1項所述之檢測裝置，其中該斜坡配置於該凹陷部內靠近該注入口之一端。
- 如申請專利範圍第1項所述之檢測裝置，其中該微感測晶片具有至少一檢測結構，該檢測結構能量化該檢體中的生物微粒或生物聚合物。
- 如申請專利範圍第1項所述之檢測裝置，其更包括複數個端子，設於該基板上並連接於該微感測晶片，該些端子可耦接於一讀取裝置。
- 如申請專利範圍第6項所述之檢測裝置，其中該些端子係以打線接合(wire bonding)的方式連接於該微感測晶片。
- 如申請專利範圍第5項所述之檢測裝置，其中該檢測結構係利用奈米感測材料做為基礎的電阻型、電容型、或電晶體型、或電化學的感測器，奈米材料經過一生物高分子的官能化，該生物高分子係選自抗體、適體或醣分子或酵素，或該檢測結構包含非奈米之電化學型或光電型感測器。
- 如申請專利範圍第8項所述之檢測裝置，其中該奈米感測材料係選自奈米碳管、石墨烯(graphene)、還原態石墨烯氧化物(reduced graphene oxide,rGO)、石墨烯氧化物(graphene oxide,GO)、奈米絲帶石墨烯(nanoribbon graphene)、奈米矽線、奈米InP線、奈米GaN線、奈米半導體線或奈米半導體薄膜。
- 如申請專利範圍第1項所述之檢測裝置，其中該基板的材料為壓克力(polymethylmethacrylate,PMMA)、聚對苯二甲酸乙二 酯(polyethylene terephthalate,PET)、聚碳酸脂(polycarbonate,PC)、聚二甲基矽氧烷(polydimethylsilicon，PDMS)、多孔性的矽膠、橡膠、塑膠或玻璃。
- 如申請專利範圍第1項所述之檢測裝置，其中該蓋體的材料為壓克力(polymethylmethacrylate,PMMA)、聚對苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate,PET)、聚碳酸脂(polycarbonate,PC)、聚二甲基矽氧烷(polydimethylsilicon，PDMS)、多孔性的矽膠、橡膠或塑膠。
- 如申請專利範圍第1項所述之檢測裝置，其中在該凹陷部與該注入口之間具有一前處理部，適於對該檢體進行分離或與其他試劑混合。
- 如申請專利範圍第1項所述之檢測裝置，其中該第二表面與該第一表面組裝結合時，該第二表面之邊線位於該第一表面之邊線內側。
- 如申請專利範圍第1項所述之檢測裝置，其中該凹陷部之底部及斜坡塗佈有氯化鈣或一混合物包含凝血酶(Thrombin)、纖維蛋白元(fibrinogen)以及鈣離子(Calcium ion)以形成一纖維網(fibrin mesh)。
- 如申請專利範圍第1項所述之檢測裝置，其中該凹陷部與該微流道之交界處形成有陣列狀排列之微柱體彼此間距小於3微米，或該凹陷部與該微流道之交界處形成有陣列狀排列之微柱體彼此間距介於10至100微米，再搭配複數個微球體尺寸大於該些微柱體間的間距形成 複數空隙以攔截該檢體中之懸浮物。
- 如申請專利範圍第1項所述之檢測裝置，其中該微流道位於該微感測晶片與該凹陷部之間之區域，該微流道內之通道截面積縮小。
- 如申請專利範圍第1項所述之檢測裝置，其中該斜坡配置於該凹陷部內遠離該注入口之一端。
- 如申請專利範圍第18項所述之檢測裝置，其中該流阻流道係呈曲折之圖案。
- 如申請專利範圍第1項所述之檢測裝置，其中該凹陷部的寬度在一上視圖中係越遠離該注入口漸寬，或越遠離該注入口漸窄。
- 一種檢測裝置，包括：一基板，具有一第一表面包含一凹陷部以及至少一反應槽；一蓋體，具有一第二表面覆蓋於該蓋體之該第一表面；一微感測晶片嵌入該基板，包含至少一感測區；一第一注入口；一第二注入口；以及一微流道系統形成於該基板與該蓋體間，包括一第一微流道形成於該基板之該第一表面且連通該些反應槽及該第二注入口、一第二微流道形成於該蓋體之該第二表面以及一容量控制槽形成於該蓋體之該第二表面且連通於該第二微流道、以及一第三微流道連接該些反應槽至該微感測晶片至少一該感測區； 其中該第二微流道包含一第一部份及一第二部分，該第一部份係由該第一注入口延伸至該容量控制槽且連通於該凹陷部，該第二部分係由該容量控制槽延伸至該至少一反應槽；其中至少該基板及該蓋體之其中之一包含多孔性材料，及該蓋體相較該基板之疏水性高。
- 如申請專利範圍第19項所述之檢測裝置，其中該微流道系統、該至少一反應槽以及該凹陷部在未進行檢測前係呈真空狀態。
- 如申請專利範圍第19項所述之檢測裝置，其中該蓋體對應該容量控制槽處可供按壓產生形變。
- 如申請專利範圍第19項所述之檢測裝置，更包含一流阻流道形成於該第二微流道之該第一部份中。
- 如申請專利範圍第19項所述之檢測裝置，更包含一端子載板電性連接於該微感測晶片且具有複數個端子。
- 如申請專利範圍第19項所述之檢測裝置，其中該感測區包含一第一感測區被該第二微流道之該第一部分所連通以及一第二感測區被該第三微流道所連通。
- 一種檢測裝置，包括：一基板，具有一第一表面包含一凹陷部以及一分解槽；一蓋體，具有一第二表面覆蓋於該蓋體之該第一表面；一微感測晶片嵌入該基板，包含一感測區；一微流道形成於該基板與該蓋體間，且連通該凹陷部及該 微感測晶片之該感測區；一加熱組件形成於該微流道之一部分下方；其中一分解液內含一具有DNA之檢體充滿該分解槽及該凹陷部後經由該微流道流往該加熱組件上方，被該加熱組件循環加熱而大量複製，再經由該微流道流往該微感測晶片之該感測區；其中至少該基板及該蓋體之其中之一包含多孔性材料，及該蓋體相較該基板之疏水性高。
- 如申請專利範圍第25項所述之檢測裝置，其中該凹陷部與該微流道之交界處形成有陣列狀排列之微柱體彼此間距小於3微米，或該凹陷部與該微流道之交界處形成有陣列狀排列之微柱體彼此間距介於10至100微米，再搭配複數個微球體尺寸大於該些微柱體間的間距形成複數空隙以攔截該檢體中之懸浮物。
- 如申請專利範圍第25項所述之檢測裝置，更包括一第一注入口以注入該檢體及一第二注入口以注入該分解液。
- 如申請專利範圍第25項所述之檢測裝置，更包括一流阻流道、一容量控制槽及一感測腔，其中該感測腔連通於該微流道且連通於該感測區，該流阻流道係形成於該微流道中且位於該容量控制槽與該感測腔之間。
- 如申請專利範圍第25項所述之檢測裝置，其中該加熱組件包括一加熱晶片及位於該加熱晶片上且成曲折狀之一電阻線，該微流道位於該電阻線上之部分亦呈曲折狀且其曲折方向與該電阻線之曲折方向垂直。
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