TWI610690B - 新穎劑型及調配物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種用於吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或藥學上可接受鹽類，提供吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之定量標稱劑量(metered nominal dose)約1.25或約2.5微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。本發明也提供該藥學組成物使用於治療例如哮喘及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)之呼吸道疾病。
Description
本發明涉及一種阿貝特羅(abediterol)之新穎劑型及使用阿貝特羅(abediterol)以治療哺乳動物中呼吸道疾病，特別是哮喘及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，的新穎方法及調配物。
阿貝特羅(abediterol)[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮][5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one]揭示於WO 2006/122788、WO 2008/095720及WO 2010/072354。其具有下列所示之結構。
阿貝特羅(abediterol)是目前在臨床試驗中一個有效、長作用及選擇性的β2腎上腺素受體促進劑，用以藉由吸入給藥治療呼吸道疾病，尤其是哮喘及COPD。
乾粉吸入器是眾所周知的裝置，用於給予藥學上活性試劑至呼吸道。它們特別適用於在治療呼吸道疾病如哮喘、COPD、肺氣腫或類似物中給予活性試劑。
Genuair®吸入器是一種新穎、呼吸驅動多劑量、乾粉吸入器，設計以有效地傳遞各類吸入藥物(Greguletz et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2009,179,：A4578)。此已自Novolizer®吸入器(WO97/000703)發展之吸入器，採用了多項進步技術，包括改進的流體和粒子動力學，以確保在吸入期間粉末的夾帶及吸入粉末有效解聚到一個適當氣溶膠，即使在低的流速和體積(WO03/000325和WO2006/008027)。此外，Genuair®吸入器已被用於臨床試驗，以可靠地傳遞各類藥物如單藥治療和聯合治療(H.Chrystyn et al.,Int.J.Clinical Practice,66,3,309-317,2012,H.Magnussen et at.Respiratory Medicine(2009)103,1832-1837.)。
現已發現，用於治療人類呼吸系統疾病，特別是哮喘和COPD，阿貝特羅(abediterol)是在吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量(metered nominal dose)約1.25或約2.5微克的游離鹼中最有效的。
當以Genuair®吸入器給藥時，一定量標稱劑量約1.25微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)相當於約1.1微克傳遞劑量(delivered dose)及約0.45微克之細顆粒劑量(fine particle dose)。
在類似的方式中，一定量標稱劑量約2.5微克游離鹼阿貝特羅(abediterol)相當於約2.3微克傳遞劑量及約1.0微克之細顆粒
劑量。
因此，本發明在第一實施例中提供用於吸入之乾燥粉末形式之一藥物組合物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供在吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約1.25或約2.5微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
在另一實施例中，本發明也提供用於吸入之乾燥粉末形式之一藥物組合物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供一定量標稱劑量約1.25或約2.5微克的阿貝特羅(abediterol)。
此藥學組成物可被提供以作為一單劑量調配物或作為一多劑量調配物。在上述例子中，吸入器裝置被調整以提供相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約1.25或約2.5微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)之劑量。此組成物可每天給予一或多次，較佳為一天一或兩次，更佳為一天一次。
本發明也提供一種在需治療之病患中治療例如選自於哮喘及慢性阻塞性肺疾病之呼吸道狀態之方法，包含給予依據前面段落之藥學組成物並提供相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約1.25或約2.5微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)之劑量。本發明更提供在製造如前面段落所述之藥學組成物中阿貝特羅(abediterol)的使用，以使用於上述方法中。
阿貝特羅(abediterol)可被給予為單一治療，或與一或多個額外抗發炎及/或支氣管擴張劑組合，如亞丁皮質醇(budesonide)、莫美他松(mometasone)或氟替卡松(fluticasone)、PDE IV抑制劑，如
羅氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast)及M3抗毒蕈鹼試劑(antimuscarinic agents)，如格隆銨(glycopyrronium)、噻托銨(tiotropium)或阿地銨(aclidinium)。因此，本發明還提供如前所述之藥物組合物，更包含上述添加劑，以及包含給予這些組成物之治療呼吸系統疾病的方法。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供在吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量(metered nominal dose)約1.25微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
一般而言，本發明也提供一種用於吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供在吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約2.5微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
術語"有效療效量(therapeutically effective amount)"意指當給予病患所需治療時，足以有效治療的量。
術語"定量標稱劑量"意指傳遞裝置之計量室中所含藥
物成分的數量且通常表示為單次吸入的量。
在致動時，藥物成分離開這個裝置且提供給病人作為一個所謂的“傳遞劑量(delivered dose)”(也被稱為“發射劑量(emitted dose)”)，由於裝置的機制，其通常是小於定量標稱劑量。因此，傳遞劑量為可用於口部吸入的藥物量。傳遞劑量可以使用本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術來測量。
術語"細顆粒劑量(fine particle dose)"意指在傳遞試劑中藥物成分的量低於5微米之氣動門檻切斷，即傳遞劑量之空氣動力學粒徑小於5微克可沉積在肺部。細顆粒劑量可以使用本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術來測量。
在活性試劑的劑量成分中，本文中使用之“約”意指在由歐洲和美國藥典所定義的可接受的變化的正常範圍加/減35%或較佳可接受的變化如當前最嚴格要求所定義，美國FDA草案指南之吸入器加/減25%或可接受的變化由CHMP指引的藥品質量吸入和鼻產品加/減15%所定義。
因此，“約1.1微克”之傳遞劑量是指目標劑量介於0.71至1.49微克，較佳介於0.82至1.38微克，更佳介於0.93至1.27微克。同樣地，“約2.3微克”之傳遞劑量是指目標劑量介於1.49至3.11微克，較佳介於1.72至2.88微克，更佳介於1.95至2.65微克。
同樣地，細粒劑量也易進行相同的變化，並且正比於傳遞劑量。因此，“約1.1微克”之傳遞劑量對應於“約0.45微克”之細粒劑量，即介於0.29至0.61之範圍，較佳介於0.33至0.57微克，更佳介於0.38到0.52微克。約2.3微克”之劑量對應於約1.0微克之細粒劑量，即介於0.65到1.35微克，較佳介於0.75到1.25微克，
更佳介於0.85~1.15微克。
以同樣的方式，“約2.5微克”之定量標稱劑量是指一個目標標稱劑量介於1.62至3.38微克之範圍，較佳介於1.87至3.13，更佳介於2.12到2.88微克。同樣地，“約1.25微克”之定量標稱劑量是指一個目標標稱劑量介於0.81至1.69微克之範圍，較佳介於0.93至1.57，更佳介於1.06到1.44微克。
因此，在另一實施例中，本發明提供一種用於吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供在吸入一傳遞劑量介於0.71至1.49微克，較佳介於0.82至1.38微克，更佳介於0.93至1.27微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
在另一實施例中，本發明提供一種用於吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供在吸入一傳遞劑量介於1.49至3.11微克，較佳介於1.72至2.88微克，更佳介於1.95至2.65微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
在又一實施例中，本發明提供一種用於吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供在吸入一細顆粒劑量介於0.29至0.61微克，較佳介於0.33至0.57微克，更佳介於0.38至0.52微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
在又一實施例中，本發明提供一種用於吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供在吸入一細顆粒劑量介於
0.65至1.35微克，較佳介於0.75至1.25微克，更佳介於0.85至1.15微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
在另一實施例中，本發明提供一種用於吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供在吸入一定量標稱劑量介於0.81至1.69微克，較佳介於0.93至1.57微克，更佳介於1.06至1.44微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
本發明也提供一種用於吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供在吸入一定量標稱劑量介於1.62至3.38微克，較佳介於1.87至3.13微克，更佳介於2.12至2.88微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
在又一實施例中，本發明提供一種用於吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供在吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約0.625微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。0.625克阿貝特羅(abediterol)之劑量令人驚奇地被發現是對於其他β2腎上腺素受體促進劑化合物，如沙丁胺醇(salbutamol)和茚達特羅(indacaterol)，具有相似治療之最低劑量。
在又一實施例中，本發明提供一種用於吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供一定量標稱劑量約0.625微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
當以Genuair®吸入器給藥時，一定量標稱劑量約0.625
微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)相當於約0.562微克傳遞劑量及約0.22微克之細顆粒劑量。
如前所述，傳遞劑量在如前所定義之可接受變化之正常範圍內。因此，“約0.562微克”之傳遞劑量是指目標傳遞劑量介於0.365至0.759微克，較佳介於0.421至0.703微克，更加介於0.477至0.647微克。
同樣地，“約0.22微克”之細粒劑量是指目標劑量介於0.14至0.30微克，較佳介於0.16至0.28微克，更佳介於0.18至0.26微克。
同樣地，“約0.625微克”之定量標稱劑量也在如前所定義之相同變化限制，因此“約0.625微克”之定量標稱劑量是指目標劑量介於0.406至0.844微克，較佳介於0.468至0.782微克，更佳介於0.531至0.719微克。
在又一實施例中，本發明提供一種用於吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供在吸入一傳遞劑量介於0.365至0.759微克，較佳介於0.421至0.703微克，更佳介於0.477至0.647微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
在另一實施例中，本發明提供一種用於吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供在吸入一細顆粒劑量介於0.14至0.30微克，較佳介於0.16至0.28微克，更佳介於0.18至0.26微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
在又一實施例中，本發明提供一種用於吸入之乾燥粉末
形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供在吸入一標稱劑量介於0.406至0.844微克，較佳介於0.468至0.782微克，更佳介於0.531至0.719微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
此藥學組成物可被提供以作為一單劑量調配物或作為一多劑量調配物。在上述例子中，吸入器裝置被調整以提供以Genuair®吸入器給藥之如前所定義之游離鹼阿貝特羅(abediterol)之劑量。
如在此所使用之術語"治療"意指治療病患中的疾病或醫療狀況，其中包括：(a)預防疾病或醫療狀態的發生，即病患的預防性治療；(b)改善疾病或醫療狀態，即復原病患的疾病或醫療狀態；(c)抑制疾病或醫療狀態，即減緩病患體內的疾病或醫療狀態的發展；或者(d)減輕病患的疾病或醫療狀態的症狀。
一般而言，阿貝特羅(abediterol)是以自藥學上可接受酸衍生之鹽類之形式給藥，包含乙酸(acetic)、苯磺酸(benzenesulphonic)、苯甲酸(benzoic)、樟腦磺酸(camphosulphonic)、檸檬酸(citric)、乙磺酸(ethanesulphonic)、富馬酸(fumaric)、葡糖酸(gluconic)、麩胺(glutamic)、氫溴酸(hydrobromic)、鹽酸(hydrochloric)、乳酸(lactic)、馬來酸(maleic)、蘋果酸(malic)、扁桃酸(mandelic)、甲磺酸(methanesulphonic)、粘酸(mucic)、萘-1,5-二磺酸(naphthalene-1,5-disulphonic acid)(萘二磺酸(napadisylate))、硝酸(nitric)、泛酸(pantothenic)、磷酸(phosphoric)、琥珀酸(succinic)、硫
酸(sulphuric)、酒石酸(tartaric)、對甲苯磺酸(p-toluenesulphonic)、辛那酸(xinafoic)(1-羥基-2-萘甲酸(1-hydroxy-2-naphthoic acid))。較佳為自富馬酸(fumaric)、氫溴酸(hydrobromic)、鹽酸(hydrochloric)、乙酸(acetic)、硫酸(sulphuric)、甲磺酸(methanesulphonic)、萘-1,5-二磺酸(naphthalene-1,5-disulphonic acid)、辛那酸(xinafoic)及酒石酸(tartaric)衍生之鹽類。更佳為自甲磺酸(methanesulphonic)、萘-1,5-二磺酸(naphthalene-1,5-disulphonic acid)衍生之鹽類。
自萘-1,5-二磺酸衍生之鹽類通常為單萘二磺酸鹽(mononapadisylate)或半萘二磺酸鹽(heminapadisylate)及其藥學上可接受的溶劑化物。阿貝特羅(abediterol)較佳以具有下列化學結構之半萘二磺酸鹽(heminapadisylate)之形式給藥：
將理解的是，在本發明中描述阿貝特羅(abediterol)的所有劑量值都涉及作為游離鹼之阿貝特羅(abediterol)的劑量，因此相對應的鹽類量應考慮在內。因此，在所使用鹽類為半萘二磺酸鹽(heminapadisylate)的情況下，前述所定義之阿貝特羅(abediterol)游離鹼之定量標稱劑量1.25微克將對應於約1.64微克阿貝特羅(abediterol)半萘二磺酸鹽(heminapadisylate)之定量標稱劑量。以同樣的方式，如上所定義之定量標稱劑量2.5微克將對應於定量標稱劑量約3.28微克
的阿貝特羅(abediterol)半萘二磺酸鹽(heminapadisylate)且如上所定義之定量標稱劑量0.625微克將對應於定量標稱劑量約0.82微克的阿貝特羅(abediterol)半萘二磺酸鹽(heminapadisylate)。
在所使用鹽類為甲磺酸鹽(mesylate)的情況下，前述所定義之定量標稱劑量1.25微克將對應於約1.51微克阿貝特羅(abediterol)甲磺酸鹽(mesylate)之定量標稱劑量。以同樣的方式，如上所定義之定量標稱劑量2.5微克將對應於定量標稱劑量約3.02微克的阿貝特羅(abediterol)甲磺酸鹽(mesylate)且如上所定義之定量標稱劑量0.625微克將對應於定量標稱劑量約0.755微克的阿貝特羅(abediterol)甲磺酸鹽(mesylate)。
阿貝特羅(abediterol)較佳以藥學上可接受鹽類之乾燥粉末的形式、與一載體混合，如乳糖粉末，而吸入給藥。舉例來說，阿貝特羅(abediterol)為與乳糖粉末混合之阿貝特羅半萘二磺酸鹽(abediterol heminapadisylate)。
將以本發明之調配劑及方法治療之呼吸系統疾病或狀態通常為哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、支氣管高反應性或鼻炎，特別是哮喘或慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)。
通常，本發明的藥學組合物適用於藉由吸入給藥，並且可以進一步包括如在此定義之有效療效量之一或多個治療試劑。然而，
任何其他形式的局部、非口服或口服應用程序是可能的。吸入劑型的應用體現了較佳的應用形式，特別是在治療肺的疾病或病症。
本發明的藥學組合物可以藉由在製藥領域眾所周知的方法中任一項而製備。所有的方法包括將活性成分與載體帶入之步驟。一般而言，藥學組成物藉由均勻且緊密地帶進結合活性成分與液體載體或細碎固體載體或兩者，然後，如果必要時，將產物成形為所需的形式。
用於乾燥粉末形式的藥學組合物的載體通常選自澱粉或藥學上可接受的糖，如乳糖或葡萄糖。較佳為乳糖。
額外適當載體可在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy,20th Edition,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000中發現。
用於吸入之藥學組成物在吸入器的幫助下被傳第，如乾粉吸入劑、氣霧劑或噴霧器。此吸入器通常被配置以在致動時傳遞有效療效量之一或多個其它治療試劑，如本文所定義。
在吸入器中的本發明之化合物的包裝可適用於單一劑量或多劑量傳遞。在多劑量傳遞之例子中，本發明之化合物可以預先計量或計量中使用。乾粉吸入器可分為三組：(a)單一劑量、(b)多單位劑量及(c)多劑量裝置。
對於第一種類型(a)的吸入器，單一劑量已被製造商秤重至小容器中，其中大多是硬凝膠膠囊。膠囊必須從一個單獨的盒子或
容器中取出並嵌入至吸入器之貯藏面積中。接著，膠囊必須被打開或以針或切割刀片穿孔，以允許部分吸入空氣氣流通過膠囊而夾帶粉末，或是自膠囊中在吸入期間藉由離心力方式經由這些穿孔排出粉末。吸入後，空膠囊再次從吸入器被移除。大多數情況下，為了嵌入或移除膠囊，吸入器的拆卸是必要的，其對於一些病人可能是困難和繁重的操作。有關使用吸入粉末的硬凝膠膠囊的其他缺點是(a)難以防止周圍空氣中的水分吸入，(b)在膠囊已暴露於極端相對濕度後，開口或穿孔的問題，其導致分解或契約，及(c)吸入膠囊碎片的可能。此外，對於一些膠囊吸入器，不完整的排出已被報導。
一些膠囊吸入器具有從單個膠囊可以被轉移到一個接收室中之藥匣，其發生穿孔和排空，如WO92/03175中所描述。其他膠囊吸入器具有旋轉藥匣及可帶來符合劑量排出之空氣管道之膠囊室(例如WO91/02558及GB2242134)。它們包括不同的多單位劑量吸入器(b)及氣泡吸入器，其具有在盤上或在帶上供給有限數量的單位劑量。
氣泡吸入器相較於膠囊吸入器提供更好的防潮保護。粉末係藉由穿孔蓋體如氣泡薄膜，或藉由撥離覆蓋薄膜而獲得。當使用氣泡帶取代盤時，可以增加劑量之數目，但是對病人而言更換空的帶子是不方便的。因此，上述裝置往往是可拋棄式地結合劑量系統，包括所使用的技術以運輸帶及打開氣泡袋。
多劑量裝置(c)不包含粉末配方之預先測量數量。它們由
相對較大的容器及需為由患者操作的劑量測量原理組成。此容器承載藉由體積排量而自大量粉末單獨隔離之多個劑量。不同劑量測量原理存在，包括旋轉膜(例如EP0069715)或盤(如GB2041763；EP0424790；DE4239402和EP0674533)，旋轉圓筒(如EP0166294；GB2165159和WO92/09322)和旋轉錐台(例如WO92/00771)，皆具有必須自容器填滿粉末之腔室。其他多劑量裝置具有測量柱塞及局部或周圍凹陷以從容器中移除一特定體積的粉末至傳輸室或空氣導管(如EP0505321，WO92/04068和WO92/04928)，或測量滑軌如Novolizer SD2FL(如Sofotec)，又稱為Genuair®設計，如上所述。
重複劑量測量是多劑量吸入器裝置主要關注的問題之一。由於劑量測量杯或空腔的填充主要是在重力作用的影響下，粉末調配物必須呈現良好而穩定的流動特性。對於重新加載的單劑量和多單位劑量吸入器，劑量測量的準確性和重複性可以由製造商保證。另一方面，多劑量吸入器可以包含多劑量數，而裝卸的數目灌注的劑量通常較低。
由於在多劑量裝置中的吸氣空氣流通常是直接穿過劑量測量腔，且由於多劑量吸入器的大量和剛性的劑量測量系統不能藉由這個吸氣空氣流攪拌，粉末質量是簡單地從夾帶腔帶入且小解聚是在排出過程中獲得的。
因此，單獨的崩解裝置是必要的。然而，在實際情況中，它們並不總是吸入器設計的一部分。由於多劑量裝置中大量的劑量，
粉末粘附在空氣導管以及解聚裝置的內壁上必須最小化及/或盡可能定期清洗這些部件，以不影響裝置中的剩餘劑量。一些多劑量吸入器具有可替換的一次性藥物容器後，在規定的劑量數已採取之後(例如WO97/000703)。對於這種半永久性的多劑量吸入器與一次性藥物容器，防止藥物蓄積是更嚴格要求的。
在另一實施例中，阿貝特羅(abediterol)也可以通過單劑量乾粉吸入器給藥，如WO 2005/113042或EP1270034中所描述。這些裝置為低電阻單位劑量型吸入器。乾粉調配物之單位劑量形式通常為由明膠或合成聚合物製成之膠囊，較佳為羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC)，也被稱為羥丙甲纖維素(hypromellose)。羥丙甲纖維素膠囊較佳是包裝在氣泡中。氣泡較佳為在患者不損壞和優化產品穩定性下允許病患移除所儲存膠囊之剝離鋁箔泡罩。
除了應用於乾粉吸入器，本發明之組成物可以藉由氣體推進劑或所謂的霧化器的氣溶膠給藥，經由藥學活性物質的溶液或懸浮液可以在高壓下噴灑，以產生可吸入顆粒的噴霧。
通過吸入給藥的藥物具有受控制的顆粒大小。吸入進入支氣管系統的最佳顆粒尺寸通常為1-10μm，較佳為2-5μm。當吸入到達小氣道時，具有顆粒尺寸大於20μm的顆粒通常太大。為了實現這些顆粒的尺寸，所產生的活性成分顆粒可以藉由常規方法，例如微粒化或超臨界流體技術，而縮小尺寸。所需部分可藉由空氣分級或篩
選被分離出來。較佳地，這些顆粒是結晶。
因為流動性差和極端的集聚傾向，實現微粒化粉末的高劑量重複性是困難的。為了提高乾粉組成物的效率，顆粒在吸入器中應該是大的，而進入呼吸道時是小的。因此，賦形劑，例如單-、二-或多醣或糖醇，如乳糖(lactose)、甘露糖醇(mannitol)或葡萄糖(glucose)通常是被使用的。在本發明中，賦形劑的顆粒大小通常是遠大於吸入藥物。當賦形劑是乳糖，通常表示為乳糖顆粒，較佳為結晶性α-乳糖單水合物，例如，具有平均粒徑範圍為20-1000μm，較佳為90-150μm的範圍內。使用本發明所屬技術領域中已知的標準技術，可以測量平均顆粒尺寸。
中值粒徑約對應平均直徑且為具有較大等效直徑之50質量%的顆粒之直徑，而其餘50質量%具有較小的等效直徑。因此，平均粒徑在本領域中一般意指為d50。粒徑分佈周圍可能影響流動性、體積密度等。因此為了特徵化顆粒大小直徑，其他等效直徑除了d50之外可以使用在，如d10和d90。d10是10質量%的顆粒具有較小直徑之等效直徑(因而其餘90%是粗糙的)。d90是90質量%的顆粒具有較小直徑之等效直徑。在一實施例中，使用於本發明調配物的乳糖顆粒具有90-160μm之d10、170-270μm之d50及290-400μm之d90。
d10、d50及d90之數值可使用本發明所屬技術領域中已知的標準技術測量。
在本發明中所使用之適當乳糖材料是市售的，如購自
DMV Internacional(Respitose GR-001、Respitose SV-001、Respitose SV-003或其混合物)、Meggle(Capsulac 60、Inhalac 70、Inhalac 120、Inhalac 230、Capsulac 60 INH、Sorbolac 400或其混合物)及Borculo Domo(Lactohale 100-200、Lactohale 200-300及Lactohale 100-300或其混合物)。
在另一實施例中，所使用之載體可為具有不同顆粒尺寸之不同種類載體之混合形式。舉例來說，細載體及粗載體的混合可存在於調配物中，其中細載體之平均顆粒尺寸小於粗載體之平均顆粒尺寸。細載體較佳可具有1-50μm之平均顆粒尺寸，較佳為2-20μm，更佳為5-15μm。粗載體可具有20-1000μm之平均顆粒尺寸，較佳為50-500μm，更佳為90-400μm，最佳為150-300μm。細載體相較於全部粗載體的重量之含量可自1%至10%而改變，較佳為3%至6%，例如5%。
在一實施例中，本發明之調配物中所使用之乳糖顆粒為具有90-160μm之d10、170-270μm之d50及290-400μm之d90之粗乳糖以及具有2-4μm之d10、7-10μm之d50及15-24μm之d90之細乳糖之混合物。
乳糖顆粒及阿貝特羅(abediterol)之重量比例決定於所使用之吸入裝置，但通常為，如1000：1至40000：1，例如2000：1至20000：1，如4000-10000：1。
在一較佳實施例中，阿貝特羅(abediterol)以乾粉藥學上
可接受鹽類混合乳糖之形式給藥，並適當地經由乾粉吸入器以活性成分對乳糖重量比例為1：20000至1：2000之形式給予，其中活性成分顆粒具有直徑1.5至5μm之平均顆粒尺寸，例如，直徑小於3μm，且乳糖顆粒具有90-160μm之d10、170-270μm之d50及290-400μm之d90。所述乳糖顆粒選擇性地與顆粒尺寸2-4μm之d10、7-10μm之d50及15-24μm之d90之細乳糖混合。
額外活性試劑如M3拮抗劑(抗膽鹼試劑)、PDE IV抑制劑、皮質類固醇(corticosteroid)、白三烯D4拮抗劑(leukotriene D4 antagonists)、表皮生長因子受體激酶抑制劑(inhibitors of egfr-kinase)、p38激酶抑制劑(p38 kinase inhibitors)或NK1受體促進劑，可使用於本發明之方法和調配物。舉例來說，如本文中所描述本發明提供阿貝特羅(abediterol)調配物更包含有效量之上述額外活性試劑，例如更包含有效量之M3拮抗劑(antagonists)、PDE IV抑制劑或皮質類固醇(corticosteroid)。本發明也提供如本文中先前描述用以治療呼吸道狀態之方法，如哮喘或COPD，包含給予如本文中描述之阿貝特羅(abediterol)調配物且更包含同時給予有效量之上述額外試劑，如更包含有效量之M3拮抗劑(antagonists)、PDE IV抑制劑或皮質類固醇(corticosteroid)。
可與阿貝特羅(abediterol)結合之適當M3拮抗劑(抗膽鹼試劑(anticholinergic agent))之例子為噻托銨鹽(tiotropium salts)、氧托銨鹽(oxitropium salts)、氟托銨鹽(flutropium salts)、異丙托銨鹽
(ipratropium salts)、格隆銨鹽(glycopyrronium salts)、曲司銨鹽(trospium salts)、扎非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、達羅溴銨(darotropium bromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧丙基)-1-氮雙環[2.2.2]辛烷鹽(3-[2-Hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane salts)(特別是阿地尼亞鹽(aclidinium salts)，較佳為阿地溴銨(aclidinium bromide))、1-(2-苯乙基)-3-(9H-呫噸-9-基羰氧基)-1-氮雙環[2.2.2]辛烷鹽(1-(2-Phenylethyl)-3-(9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane salts)、2-氧代-1,2,3,4-四氫喹唑啉-3-羧酸內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯鹽(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-3-carboxylic acid endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl ester salts，DAU-5884)、3-(4-芐基哌嗪-1-基)-1-環丁基-1-羥基-1-苯基丙烷-2-酮(3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-1-cyclobutyl-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-one，NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-環戊基]-2-羥基-2-苯乙醯胺(N-[1-(6-Aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-cyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide，J-104135)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯乙醯胺(2(R)-Cyclopentyl-2-hydroxy-N-[1-[4(S)-methylhexyl]piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide，J-106366)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯乙醯胺(2(R)-Cyclopentyl-2-hydroxy-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)-4-piperidinyl
]-2-phenylacetamide，J-104129)、1-[4-(2-胺基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟環戊-1(R)-基]-2-羥基-2-苯基乙烷-1-酮(1-[4-(2-Aminoethyl)piperidin-1-yl]-2(R)-[3,3-difluorocyclopent-1(R)-yl]-2-hydroxy-2-phenylethan-1-one，Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(環己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]胺甲醯基]乙基]胺甲醯基甲基]-3,3,3-三苯基丙醯胺(N-[N-[2-[N-[1-(Cyclohexylmethyl)piperidin-3(R)-ylmethyl]carbamoyl]ethyl]carbamoylmethyl]-3,3,3-triphenylpropionamide，Banyu CPTP)、2(R)-環戊基-2-羥基-2-苯乙酸4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(2(R)-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid 4-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-butynyl ester，Ranbaxy 364057)、3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯烷碘(3(R)-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-1-methyl-1-[2-oxo-2-(3-thienyl)ethyl]pyrrolidinium iodide)、N-[1-(3-羥基苄基)-1-甲基哌啶-3(S)-基]-N-[N-[4-(異丙氧基羰基)苯基]胺甲醯基]-L-酪胺酸三氟乙酸(N-[1-(3-Hydroxybenzyl)-1-methylpiperidinium-3(S)-yl]-N-[N-[4-(isopropoxycarbonyl)phenyl]carbamoyl]-L-tyrosinamide trifluoroacetate)、UCB-101333、Merck’s OrM3、7-內-(2-羥基-2,2-二苯基乙醯氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮三環[3.3.1.0(2,4)]壬烷鹽(7-endo-(2-hydroxy-2,2-diphenylacetoxy)-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0(2,4)]nonane salts)、3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯烷碘(3(R)-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-1-methyl-1-(2-
phenylethyl)pyrrolidinium iodide)、購自諾華(Novartis)的反式-4-[2-[羥基-2,2-(二噻吩-2-基)乙醯氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶溴(trans-4-[2-[Hydroxy-2,2-(dithien-2-yl)acetoxy]-1-methyl-1-(2-phenoxyethyl)piperidinium bromide，412682)、7-(2,2-二苯基丙醯氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷鹽(7-(2,2-diphenylpropionyloxy)-7,9,9-trimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0*2,4*]nonane salts)、7-羥基-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯鹽(7-hydroxy-7,9,9-trimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0*2,4*]nonane9-methyl-9H-fluorene-9-carboxylic acid ester salts)，上述全部係選擇性地為其消旋物(racemates)、對掌異構物(enantiomers)、非對映立體異構物(diastereomers)及其混合物之形式，且選擇性地為其藥學上相容酸加成鹽類之形式。上述鹽類氯化物中，較佳為氯化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸酯(methanesulphonates)。
可與阿貝特羅(abediterol)結合之適當皮質類固醇(corticosteroid)及葡萄糖皮質素(glucocorticoids)之例子為培尼皮質醇(prednisolone)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、醋酸地塞米松(dexamethasone acetate)、地塞米松培酯(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、醋酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、亞丁皮質醇(budesonide)、二丙酸貝可皮質醇(beclomethasone dipropionate)、氫化皮質酮(hydrocortisone)、丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)、丙酮氟洛皮質醇(fluocinolone acetonide)、氟洛奈皮質醇(fluocinonide)、
新戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、醋丙甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、地塞米松棕櫚酸(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋丙氫可體松(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸安氯皮質醇(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、莫美他松(mometasone)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RS-85095、CGP-13774、GW-250495、氫化可的松(deltacortisone)、一氧化氮-培尼皮質醇(NO-Prednisolone)、一氧化氮-亞丁皮質醇(NO-Budesonide)、艾潑諾酯(etiprednol dicloacetate)、QAE-397、7beta-OH-EPIA、RPR-106541、德普羅酮丙酸酯(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、鹵倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、培尼皮質酮(prednisone)、磷酸鈉迪皮質醇(dexamethasone sodium phosphate)、特安皮質醇(triamcinolone)、倍他米松戊酸酯(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、21-氯-11β-羥基-17α-[2-(甲硫基)乙醯氧基]-4-孕烯-3,20-二酮(21-Chloro-11beta-hydroxy-17alpha-[2-(methylsulfanyl)acetoxy]-4-pre
gnene-3,20-dione)、去異丁基環索奈德(desisobutyrylciclesonide)、醋酸氫可體松(hydrocortisone acetate)、氫可體松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、磷酸培尼皮質醇鈉(prednisolone sodium phosphate)及丙丁酸氫可體松(hydrocortisone probutate)、潑尼松龍間磺苯甲酸鈉(prednisolone sodium metasulfobenzoate)及丙酸氯貝皮質醇(clobetasol propionate)。
可與阿貝特羅(abediterol)結合之適當PDE4抑制劑之例子為馬來酸氫苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶鹼(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、紮達維林(zardaverine)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰魯司特(tipelukast)、妥非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普蘭(mesopram)、鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)、利米司特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奧米司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、雷帕司特(revamilast)、雷美司特(ronomilast)、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶((R)-(+)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine，CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺(N-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetamide，GSK-842470)、9-(2-氟芐基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤
(9-(2-Fluorobenzyl)-N6-methyl-2-(trifluoromethyl)adenine，NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺(N-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)-8-methoxyquinoline-5-carboxamide，D-4418)、3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙基氨基)8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽(3-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxybenzyl]-6-(ethylamino)-8-isopropyl-3H-purine hydrochloride，V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基胺甲醯基)苯基磺醯基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(6-[3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)phenylsulfonyl]-4-(3-methoxyphenylamino)-8-methylquinoline-3-carboxamide hydrochloride，GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]-1-(2-methoxyethyl)pyridin-2(1H)-one，T-440)、(-)-反式-2-[3'-[3-(N-環丙基胺甲醯基)-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-1-基]-3-氟聯苯基-4-基]環丙烷羧酸((-)-trans-2-[3'-[3-(N-Cyclopropylcarbamoyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1-yl]-3-fluorobiphenyl-4-yl]cyclopropanecarboxylic acid，MK-0873)、CDC-801、GSK-356278、TA-7906、CP-80633、RPL-554、NIK-616、GPD-1116、D4396、UK-500001、BLX-914、2-甲氧甲醯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己1-酮(2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluroromethoxyphenyl)-cyclohexanl-one)、順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇(cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol]、5(S)-[3-(環戊氧基)-4-甲氧苯基]-3(S)-(3-甲基芐基)哌啶-2-
酮(5(S)-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3(S)-(3-methylbenzyl)piperidin-2-one，IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J 2003,22(Suppl.45)：Abst 2557)及國際專利申請號WO03/097613、WO2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693、WO 2005/123692及WO 2010/069504請求保護之化合物。
特別的是，較佳額外試劑選自於由噻托銨(tiotropium)、格隆銨(glycopirrolium)、阿地銨(aclidinium)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-呫噸-9-基羰氧基)-1-氮雙環[2.2.2]辛烷(1-(2-Phenylethyl)-3-(9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane)、莫美他松(mometasone)、氟替卡松(fluticasone)、亞丁皮質醇(budesonide)、咯利普蘭(rolipram)、羅氟司特(roflumilast)及西洛司特(cilomilast)所組成之族群，更佳為噻托銨(tiotropium)、阿地銨(aclidinium)、莫美他松(mometasone)、氟替卡松(fluticasone)及羅氟司特(roflumilast)，以游離或藥學上可接受鹽類形式。
舉例來說，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約1.25或約2.5微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)以及一劑量相當於一定量標稱劑量約50-900μg(如50、70、80、85、100、110、150、170、200、220、300、330、340、350、400、440、800、880或900μg)的游離莫
美他松(mometasone)或藥學上可接受鹽類形式。較佳之莫美他松(mometasone)為糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
因此，在一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約1.25微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)以及一劑量相當於一定量標稱劑量約85微克的糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在一較佳實施例中，本發明也提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約1.25微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)以及一劑量相當於一定量標稱劑量約170微克的糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在另一較佳實施例中，本發明也提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約1.25微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)以及一劑量相當於一定量標稱劑量約340微克的糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
同樣地，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥
學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約2.5微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)以及一劑量相當於一定量標稱劑量約85微克的糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在一較佳實施例中，本發明也提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約2.5微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)以及一劑量相當於一定量標稱劑量約170微克的糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在另一較佳實施例中，本發明也提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約2.5微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)以及一劑量相當於一定量標稱劑量約340微克的糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
當以Genuair®吸入器給藥時，一定量標稱劑量約85微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)相當於約76微克傳遞劑量及約30微克之細顆粒劑量。在類似的方式中，以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約170微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)
相當於約150微克傳遞劑量及約65微克之細顆粒劑量。最後，以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量約340微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)相當於約300微克傳遞劑量及約130微克之細顆粒劑量。
如前所述，糠酸莫美他松(mometasone furoate)之傳遞劑量也易進行如歐洲和美國藥典所定義的可接受變化限制。“約76微克”之傳遞劑量是指目標傳遞劑量介於49.40至102.60微克(加/減35%)，較佳介於57至95微克(加/減25%)，更加介於64.6至87.4微克(加/減15%)。同樣地，“約150微克”之傳遞劑量是指目標傳遞劑量介於97.50至202.50微克，較佳介於112.50至187.50微克，更加介於127.50至172.50微克。同樣地，“約300微克”之傳遞劑量是指目標傳遞劑量介於195至405微克，較佳介於225至375微克，更加介於255至345微克。
如前所述，細顆粒劑量意指在傳遞試劑中藥物成分的量低於5微米之氣動門檻切斷，因此也易進行相同之可接受變化限制且如歐洲和美國藥典所定義正比於傳遞劑量。
因此，“30微克”之細顆粒劑量是指目標細顆粒劑量介於19.50至40.5微克，較佳介於22.5至37.5微克，更加介於25.5至34.5微克。同樣地，“約65微克”之細顆粒劑量是指目標傳遞劑量介於42.25至87.75微克，較佳介於48.75至81.25微克，更加介於55.25至74.75微克。同樣地，“約130微克”之細顆粒劑量是指目
標傳遞劑量介於84.5至175.5微克，較佳介於97.5至162.5微克，更加介於110.5至149.50微克。
同樣地，“約85微克”之定量標稱劑量是指目標定量標稱劑量介於55.25至114.75微克，較佳介於63.75至106.25微克，更加介於72.25至97.75微克。同樣地，“約170微克”之定量標稱劑量是指目標定量標稱劑量介於110.50至229.50微克，較佳介於127.50至212.50微克，更加介於144.50至195.50微克。同樣地，“約340微克”之定量標稱劑量是指目標定量標稱劑量介於221至459微克，較佳介於255至425微克，更加介於289至391微克。
因此，在一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入傳遞劑量介於0.365至0.759微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於49.40至102.60微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量較佳介於0.421至0.703微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於57至95微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量更佳介於0.477至0.647微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於64.6至87.4微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)
或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入傳遞劑量介於0.365至0.759微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於97.50至202.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量較佳介於0.421至0.703微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於112.50至187.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量更佳介於0.477至0.647微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於127.50至172.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明也提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入傳遞劑量介於0.365至0.759微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於195至405微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量較佳介於0.421至0.703微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於225至375微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量更佳介於0.477至0.647微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於255至345微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone
furoate)，提供在吸入傳遞劑量介於0.71至1.49微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於49.40至102.60微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量較佳介於0.82至1.38微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於57至95微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量更佳介於0.93至1.27微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於64.6至87.4微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入傳遞劑量介於0.71至1.49微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於97.50至202.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量較佳介於0.82至1.38微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於112.50至187.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量更佳介於0.93至1.27微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於127.50至172.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明也提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入傳遞劑量介於0.71至1.49微克之游離鹼阿貝特羅
(abediterol)及傳遞劑量介於195至405微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量較佳介於0.82至1.38微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於225至375微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量更佳介於0.93至1.27微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於255至345微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入傳遞劑量介於1.49至3.11微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於49.40至102.60微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量較佳介於1.72至2.88微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於57至95微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量更佳介於1.95至2.65微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於64.6至87.4微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入傳遞劑量介於1.49至3.11微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於97.50至202.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量較佳介於1.72至2.88微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳
遞劑量介於112.50至187.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量更佳介於1.95至2.65微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於127.50至172.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入傳遞劑量介於1.49至3.11微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於195至405微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量較佳介於1.72至2.88微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於225至375微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量更佳介於1.95至2.65微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於255至345微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入細顆粒劑量介於0.14至0.30微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於19.50至40.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量較佳介於0.16至0.28微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於22.5至37.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量更佳介於0.18至0.26微克之游離
鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於25.5至34.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入細顆粒劑量介於0.14至0.30微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於42.25至87.75微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量較佳介於0.16至0.28微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於48.75至81.25微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量更佳介於0.18至0.26微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於55.25至74.75微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入細顆粒劑量介於0.14至0.30微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於84.5至175.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量較佳介於0.16至0.28微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於97.5至162.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量更佳介於0.18至0.26微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於110.5至149.50微克之糠酸莫
美他松(mometasone furoate)。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入細顆粒劑量介於0.29至0.61微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於19.50至40.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量較佳介於0.33至0.57微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於22.5至37.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量更佳介於0.38至0.52微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於25.5至34.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入細顆粒劑量介於0.29至0.61微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於42.25至87.75微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量較佳介於0.33至0.57微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於48.75至81.25微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量更佳介於0.38至0.52微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於55.25至74.75微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入細顆粒劑量介於0.29至0.61微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於84.5至175.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量較佳介於0.33至0.57微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於97.5至162.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量更佳介於0.38至0.52微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於110.5至149.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入細顆粒劑量介於0.65至1.35微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於19.50至40.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量較佳介於0.75至1.25微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於22.5至37.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量更佳介於0.85至1.15微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於25.5至34.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之
藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入細顆粒劑量介於0.65至1.35微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於42.25至87.75微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量較佳介於0.75至1.25微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於48.75至81.25微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量更佳介於0.85至1.15微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於55.25至74.75微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入細顆粒劑量介於0.65至1.35微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於84.5至175.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量較佳介於0.75至1.25微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於97.5至162.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量更佳介於0.85至1.15微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於110.5至149.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅
(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入定量標稱劑量介於0.406至0.844微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於55.25至114.75微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量較佳介於0.468至0.782微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於63.75至106.25微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量更佳介於0.531至0.719微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於72.25至97.75微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入定量標稱劑量介於0.406至0.844微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於110.50至229.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量較佳介於0.468至0.782微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於127.50至212.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量更佳介於0.531至0.719微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於144.50至195.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在
吸入定量標稱劑量介於0.406至0.844微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於221至459微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量較佳介於0.468至0.782微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於255至425微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量更佳介於0.531至0.719微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於289至391微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入定量標稱劑量介於0.71至1.49微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於55.25至114.75微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量較佳介於0.93至1.57微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於63.75至106.25微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量更佳介於1.06至1.44微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於72.25至97.75微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入定量標稱劑量介於0.81至1.69微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)
及定量標稱劑量介於110.50至229.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量較佳介於0.93至1.57微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於127.50至212.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量更佳介於1.06至1.44微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於144.50至195.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入定量標稱劑量介於0.81至1.69微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於221至459微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量較佳介於0.93至1.57微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於255至425微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量更佳介於1.06至1.44微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於289至391微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入定量標稱劑量介於1.62至3.38微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於55.25至114.75微克之糠酸莫美他松(mometasone
furoate)，定量標稱劑量較佳介於1.87至3.13微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於63.75至106.25微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量更佳介於2.12至2.88微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於72.25至97.75微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入定量標稱劑量介於1.62至3.38微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於110.50至229.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量較佳介於1.87至3.13微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於127.50至212.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量更佳介於2.12至2.87微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於144.50至195.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入定量標稱劑量介於1.62至3.38微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於110.50至229.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量較佳介於1.87至3.13微克之游離
鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於127.50至212.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量更佳介於2.12至2.87微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於144.50至195.50微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在另一實施例中，本發明也提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在以Genuair®吸入器給藥之吸入劑量相當於定量標稱劑量約1.25微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及劑量相當於定量標稱劑量約70微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。本發明也提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在以Genuair®吸入器給藥之吸入劑量相當於定量標稱劑量約2.5微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及劑量相當於定量標稱劑量約70微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。本發明也提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在以Genuair®吸入器給藥之吸入劑量相當於定量標稱劑量約0.625微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及劑量相當於定量標稱劑量約70微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
當以Genuair®吸入器給藥時，一定量標稱劑量約70微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)相當於約62微克傳遞劑量及約22微克之細顆粒劑量。
如前所述，糠酸莫美他松(mometasone furoate)之傳遞劑量也易進行如歐洲和美國藥典所定義的可接受變化限制。因此，“約62微克”之傳遞劑量是指目標傳遞劑量介於40.3至83.7微克(加/減35%)，較佳介於46.5至77.5微克(加/減25%)，更加介於52.7至71.3微克(加/減15%)。因此，“27微克”之細顆粒劑量是指目標細顆粒劑量介於14.3至29.7微克，較佳介於16.5至27.5微克，更加介於18.7至25.3微克。同樣地，“約70微克”之定量標稱劑量是指目標定量標稱劑量介於45.5至94.5微克，較佳介於52.5至87.5微克，更加介於59.5至80.5微克。
因此，在一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入傳遞劑量介於0.365至0.759微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於40.3至83.7微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量較佳介於0.421至0.703微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於46.5至77.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量更佳介於0.477至0.647微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於52.7至71.3微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在又一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入傳遞劑量介於0.71至1.49微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於40.3至83.7微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量較佳介於0.82至1.38微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於46.5至77.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量更佳介於0.93至1.27微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於52.7至71.3微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在又一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入傳遞劑量介於1.49至3.11微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於40.3至83.7微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量較佳介於1.72至2.88微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於46.5至77.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，傳遞劑量更佳介於1.95至2.65微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及傳遞劑量介於52.7至71.3微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥
粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入細顆粒劑量介於0.14至0.30微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於14.3至29.7微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量較佳介於0.16至0.28微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於16.5至27.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量更佳介於0.18至0.26微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於18.7至25.3微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入細顆粒劑量介於0.29至0.61微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於14.3至29.7微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量較佳介於0.33至0.57微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於16.5至27.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量更佳介於0.38至0.52微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於18.7至25.3微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅
(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入細顆粒劑量介於0.65至1.35微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於14.3至29.7微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量較佳介於0.75至1.25微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於16.5至27.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，細顆粒劑量更佳介於0.85至1.15微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及細顆粒劑量介於18.7至25.3微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入定量標稱劑量介於0.406至0.844微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於45.5至94.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量較佳介於0.468至0.782微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於52.5至87.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量更佳介於0.531至0.719微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於59.6至80.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone
furoate)，提供在吸入定量標稱劑量介於0.71至1.49微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於45.5至94.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量較佳介於0.93至1.57微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於52.5至87.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量更佳介於1.06至1.44微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於59.6至80.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，本發明提供一種用以吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類及糠酸莫美他松(mometasone furoate)，提供在吸入定量標稱劑量介於1.62至3.38微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於45.5至94.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量較佳介於1.87至3.13微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於52.5至87.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)，定量標稱劑量更佳介於2.12至2.88微克之游離鹼阿貝特羅(abediterol)及定量標稱劑量介於59.6至80.5微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
一般而言，在這些實施例中，藥學組成物是每日給藥一次。每日可以在早上或傍晚給藥一次，較佳是在早上。
本發明也提供一種藥學組成物，包含阿貝特羅(abediterol)、如上所述之皮質類固醇(corticosteroid)以及抗膽鹼藥物
(anticholinergic)。最佳之皮質類固醇(corticosteroid)為如上所定義之糠酸莫美他松(mometasone furoate)。最佳之抗膽鹼藥物(anticholinergic)為如上所定義之阿地溴銨(aclidinium bromide)。這些三重組合適合每日給藥一次或兩次，較佳為每日一次。
例子
例子1
包含阿貝特羅半萘二磺酸鹽(abediterol heminapadisylate)及載體之吸入用藥學組成物
下列設備用以製備本發明之可吸入之粉末調配物：混合容器：Bohle Mixer LM 40 & Bohle bin 10L(2 31rpm)
Turbula Mixer & Glas bottle 3000mL(33rpm)
篩分設備：Bohle Turbo-sieve BTS 100(800rpm)。
在包含阿貝特羅半萘二磺酸鹽(abediterol heminapadisylate)及作為載體之α-乳糖單水合物(具有如，d10：90-160μm、d50：170-270μm及d90：290-400μm)之批量尺寸3kg中製備藥學組合物之過程如下：
1.將作為載體之重量百分比20%的乳糖與阿貝特羅半萘二磺酸鹽(abediterol heminapadisylate)混合。篩選所得之混合物並再次混
合。
2.混合、過篩並再次混合全部混合物於最終吸入粉末混合物。
當兩種不同類型的乳糖，例如前所定義之粗乳糖和細乳糖(具有如2-4μm之d10、7-10μm之d50及15-24μm之d90)，被使用時，如上所述，在添加如上述之阿貝特羅半萘二磺酸鹽(abediterol heminapadisylate)之前，這些乳糖類型先混合在一起。
為了製備每一劑量之1.25微克的游離鹼(即1.641微克阿貝特羅半萘二磺酸鹽(abediterol heminapadisylate))，使用下列成分量：
同樣地，為了製備每一劑量之2.5微克的阿貝特羅(abediterol)游離鹼(即3.283微克阿貝特羅半萘二磺酸鹽(abediterol heminapadisylate))，使用下列成分量：
Genuair®(H.Chrystyn等人，2009)藥筒填充此組成物。
調整Genuair®藥筒以提供30或60個定量劑量。
每一致動Genuair®提供定量劑量12毫克之組成物。
例子1.2.傳遞劑量的量測
傳遞劑量的量測係使用”採集管”裝置("collection tube" apparatus，CT)並基於歐洲藥典第2.9.18章和USP<601>而實現。對此，Genuair®吸入器藉由一配適器安裝至採集管，按下Genuair®吸入器之劑量按鍵而後釋放，接著2L或4L的空氣經由吸入器及採集管(經由吸入器之吸氣流速在4KPa壓降下約6565L/min)而被吸入。隨後，傳遞至採集管之吸入粉末以溶劑萃取並使用高效能液相層儀(High Performance Liquid chromatography，HPLC)分析。
依據本發明，每一劑量的標稱劑量2.5微克之阿貝特羅(abediterol)游離鹼傳遞約2.3微克之阿貝特羅(abediterol)游離鹼。由在吸入及鼻部產品之CHMP指引之藥品質量所定義之可接受變異為1.95-2.65微克阿貝特羅(abediterol)游離鹼。
同樣地，每一劑量的標稱劑量1.25微克之阿貝特羅(abediterol)游離鹼傳遞約1.1微克之阿貝特羅(abediterol)游離鹼。由在吸入及鼻部產品之CHMP指引之藥品質量所定義之可接受變異為
0.93-1.26微克阿貝特羅(abediterol)游離鹼。
例子1.3.細顆粒劑量(Fine Particle dose，FPD)的量測
吸入粉末組成物之細粒(FPD<5μm)的空氣動力學評估測試結合Genuair®吸入器而進行。在空氣動力學評估的原則的基礎上並根據現行歐洲藥典(歐洲藥典第2.9.18章)和USP<601>借助於氣動衝擊器分析使用修改後的安德森級聯撞擊(Anderson Cascade-Impactor，ACI)，60升/分鐘配置，包括預分離器，階段-1、-0及階段1-7(過濾階段)，計算阿貝特羅(abediterol)游離鹼的細粒分率。衝擊器的每個階段上的活性成分的含量藉由HPLC決定。
依據歐洲藥典第2.9.18章和USP<601>點對點插值每用量計算細粒劑量(FPD<5μm)。線性點對點插值完成於圈住5μm標記之對應有效截止直徑的階段之間。
為了獲得細粒劑量，在數據圖的線穿過5μm標記處的累積百分比值(y值)被決定。所發現的累積百分比必須乘以在階段-1至階段7(過濾器)上之每一劑量的活性成分的質量總合，以獲得細粒劑量，<5μm，在微克中。
細粒劑量(FPD)[μg]=yFPD．F/100%
FPD=細粒劑量(Fine particle dose)<每一劑量5μm之活性成分[μg]。
yFPD=以點對點插值評估在顆粒尺寸5μm之累積質量百分比之y值[%]。
F=每一劑量在階段-1至階段7(過濾器)之質量總合[μg]。
依據本發明，標稱劑量2.5微克之阿貝特羅(abediterol)游離鹼提供每一劑量約1.0微克FPD。由在吸入及鼻部產品之CHMP
指引之藥品質量所定義之可接受變異為0.85-1.15微克阿貝特羅(abediterol)游離鹼。
同樣地，標稱劑量1.25微克之阿貝特羅(abediterol)游離鹼傳遞每一劑量約0.45微克。由在吸入及鼻部產品之CHMP指引之藥品質量所定義之可接受變異為0.38-0.52微克阿貝特羅(abediterol)游離鹼。
例子2
臨床IIa期研究：相較於在持續性哮喘病患中安慰劑及活性對照，一種隨機、單劑量、雙盲、雙模擬，6方式完整交叉、安慰劑及活性對照控制、評估療效、安全性及耐受之每天一次以吸入給藥之單劑量阿貝特羅(abediterol)。
方法：臨床診斷具有持續性哮喘之62個病患(年齡在18-70歲的成年男性和女性)，如2011年GINA指引所定義，至少6個月前篩選及與FEV1預期正常值的61-85%(根據Quanjer等人，1993年。)被隨機依序以包括單劑量阿貝特羅(abediterol)給藥治療(在Genuair®設備中定量標稱劑量為0.313、0.625、1.25和2.5微克)，以乾粉吸入器之方式給予他們沙丁胺醇(salbutamol)(在Ventolin Evohaler®裝置以定量標稱劑量400微克(100微克x4噴))及安慰劑(placebo)(在Ventolin Evohaler®裝置Genuair®中)。每一給藥之間的清洗期間為至少7天。
結果：對於所有阿貝特羅(abediterol)劑量而言，第一天的時間對峰FEV1在4h劑量內實現。在第一天阿貝特羅(abediterol)劑量依賴性增加峰FEV1(表1)。
*p<0.001 vs安慰劑，**p<0.05 vs 0.313μg &安慰劑
***p<0.05 vs 0.625 & 0.313μg &安慰劑
在所有劑量中，阿貝特羅(abediterol)相較於安慰劑明顯增加平均峰FEV1。在劑量為1.25和2.5微克，阿貝特羅(abediterol)相較於沙丁胺醇增加支氣管擴張效果。此外，阿貝特羅(abediterol)具有良好的耐受性，對於心電圖(ECG)、實驗室參數或不良事項無劑量依賴性。
例子3
臨床IIa期研究：相較於在穩定的中度至重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)病患中安慰劑及活性對照，一種隨機、單劑量、雙盲、雙模擬，6方式完整交叉、安慰劑及活性對照控制、評估療效、安全性及耐受之每天一次以吸入給藥之單劑量阿貝特羅(abediterol)。
方法：臨床診斷具有穩定的中度至重度COPD之63個病患(年齡
40歲的男性和女性)，如2011年GOLD指引所定義，在篩選前6個星期內沒有急性加重的跡象及FEV1預期正常值的30-80%(根據
Quanjer等人，1993年。)被隨機依序以包括單劑量阿貝特羅(abediterol)給藥治療(在Genuair®設備中定量標稱劑量為0.625、2.5、5和10微克)，給予茚達特羅(indacaterol)(在Onbrez Breezhaler® device裝置中每日一次定量標稱劑量150微克)及安慰劑(placebo)(在Genuair®及Onbrez Breezhaler®裝置中)。每一給藥之間的清洗期間為至少7天。肺功能測量包括(由肺活量)FEV1最低值。FEV1最低值被定義為在研究藥學產品(Investigational Medicinal Product，IMP)給藥後23和24小時之間的主FEV1值。
結果：在第一天阿貝特羅(abediterol)劑量依賴性增加峰FEV1最低值(表2)。
*p<0.001 vs安慰劑**p<0.001 vs 0.625μg &茚達特羅&安慰劑
***p<0.05 vs 2.5μg & 0.625μg &茚達特羅&安慰劑
阿貝特羅(abediterol)相較於安慰劑明顯增加平均最低值FEV1。在24小時對於所有劑量，FEV1的增加是統計學顯著的。在劑量為2.5、5和10微克，阿貝特羅(abediterol)相較於茚達特羅
(indacaterol)150微克劑量產生較大的最低值FEV1。引人注目的是，最低值FEV1的增加相較於茚達特羅(indacaterol)是統計學顯著的。在這些所有劑量中，阿貝特羅(abediterol)具有良好耐受性，，對於心電圖(ECG)、實驗室參數或不良事項無劑量依賴性。相較於茚達特羅(indacaterol)150微克，2.5微克劑量的選擇是產生較高的支氣管擴張作用的最低治療有效劑量。
結論：阿貝特羅(abediterol)對於所有劑量程度測試提供了一個持續的支氣管擴張效果隨著時間的推移持續超過24小時。在0.625微克的劑量，阿貝特羅(abediterol)如同沙丁胺醇和茚達特羅達到相同程度的支氣管擴張作用。在1.25和2.5微克的劑量，阿貝特羅(abediterol)相較於沙丁胺醇顯示增加支氣管擴張作用。此外，在劑量為2.5微克，阿貝特羅(abediterol)相較於茚達特羅150微克具有較高的支氣管擴張作用。阿貝特羅(abediterol)在沒有整體臨床相關改變的安全性結果(HR、QTcF、葡萄糖和鉀)之測試劑量中提供了良好的安全性和耐受性數據。根據療效和耐受性數據，阿貝特羅(abediterol)1.25和2.5微克選擇為哮喘及COPD病患未來長期臨床試驗的研究劑量。劑量0.625微克阿貝特羅(abediterol)因為為與沙丁胺醇和茚達特羅具有相似治療效果的最低劑量而同樣值得關注。
Claims (29)
- 一種用於吸入之乾燥粉末形式之藥學組成物，包含與一藥學上可接受載體混合之阿貝特羅(abediterol)或一藥學上可接受鹽類，提供吸入劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量1.25微克加/減35%或2.5微克加/減15%的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥學組成物，其提供吸入之一定量標稱劑量介於0.81至1.69微克的遊離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第2項所述之藥學組成物，其提供吸入之一定量標稱劑量介於0.93至1.57微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第2項所述之藥學組成物，其提供吸入之一定量標稱劑量介於1.06至1.44微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥學組成物，其提供吸入之一定量標稱劑量介於2.12至2.88微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥學組成物，其提供吸入之一傳遞劑量介於0.71至1.49微克的遊離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第6項所述之藥學組成物，其提供吸入之一傳遞劑量介於0.82至1.38微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第6項所述之藥學組成物，其提供吸入之一傳遞劑量介於0.93至1.27微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥學組成物，其提供吸入之一傳遞劑量介於1.95至2.65微克的遊離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥學組成物，其提供吸入之一細顆粒劑量介於0.29至0.61微克的遊離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第10項所述之藥學組成物，其提供吸入之一細顆粒劑量介於0.33至0.57微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第10項所述之藥學組成物，其提供吸入之一細顆粒劑量介於0.38至0.52微克的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥學組成物，其提供吸入之一細顆粒劑量介於0.85至1.15微克的遊離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第1項至第13項之任一項所述之藥學組成物，在一單一劑量之乾燥粉末調配物之形式中包含如 申請專利範圍第1項至第13項中任一項所定義之一單一劑量的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第1項至第13項之任一項所述之藥學組成物，在一多劑量之乾燥粉末吸入器裝置中用以給藥之一多劑量乾燥粉末調配劑之形式中調整以提供如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所定義之一劑量的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
- 如申請專利範圍第1項至第13項之任一項所述之藥學組成物，其中該藥學上可接受鹽類為半萘二磺酸鹽(heminapadisylate)。
- 如申請專利範圍第1項至第13項之任一項所述之藥學組成物，其中該藥學上可接受載體為乳糖顆粒。
- 如申請專利範圍第1項至第13項之任一項所述之藥學組成物，其中阿貝特羅(abediterol)對載體之重量比例係介於1：1000至1：40000。
- 如申請專利範圍第18項所述之藥學組成物，其中阿貝特羅(abediterol)對載體之重量比例係介於1：2000至1：20000。
- 如申請專利範圍第1項至第13項之任一項所述之藥學組成物，其中阿貝特羅半萘二磺酸鹽(abediterol heminapadisylate)之平均粒徑係介於1.5~5μm。
- 如申請專利範圍第1項至第13項之任一項所述之藥學組成物，其中載體顆粒具有90~160μm之d10、170~270μm之d50、以及290~400μm之d90。
- 如申請專利範圍第1項至第13項之任一項所述之藥學組成物，更包含選自於M3拮抗劑(antagonists)、PDE IV抑制劑及皮質類固醇(corticosteroids)之一或多個額外活性試劑的一有效劑量。
- 如申請專利範圍第22項所述之藥學組成物，其中該額外活性試劑係選自於遊離或藥學上可接受鹽類形式之噻托銨(tiotropium)、阿地銨(aclidinium)、莫美他松(mometasone)、氟替卡松(fluticasone)及羅氟司特(roflumilast)。
- 如申請專利範圍第1項所述之藥學組成物，其中額外活性成分為劑量相當於以Genuair®吸入器給藥之一定量標稱劑量32.5-1215微克之糠酸莫美他松(mometasone furoate)”。
- 如申請專利範圍第24項所述之藥學組成物，其中每一定量標稱劑量中存在45.5-94.5微克量之該糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
- 如申請專利範圍第24項所述之藥學組成物，其中每一定量標稱劑量中存在55.25-114.75微克量之該糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
- 如申請專利範圍第24項所述之藥學組成物，其中每一定量標稱劑量中存在110.50-229.50微克量之該糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
- 如申請專利範圍第24項所述之藥學組成物，其中每一定量標稱劑量中存在221-459微克量之該糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
- 一種阿貝特羅(abediterol)在製造用於在需要治療之病患中治療選自哮喘及慢性阻塞性肺疾病之呼吸道疾病之藥物的用途，包含給予如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所定義之一劑量的游離鹼阿貝特羅(abediterol)。
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