TWI605045B - 殺線蟲磺醯胺之製備 - Google Patents
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Description
8-氯-N-[(2-氯-5-甲氧苯基)磺醯基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺之製備及其作為一殺線蟲劑之用途係描述於PCT專利公開案第WO 2010/129500號中。然而，仍然需要適用於快速經濟提供8-氯-N-[(2-氯-5-甲氧苯基)磺醯基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺之全新或改良方法。
本發明提供一種用於製備一式1化合物
之方法，其包含(A)使一式2化合物
其中R1為C1-C4烷基與一式3化合物
及至少一種式4鋁試劑Al(R2a)(R2b)(R2c) 4，其中R2a、R2b與R2c各獨立為H、Cl或C1-C4烷基於一惰性溶劑存在下接觸以形成一第一反應產物，(B)使該第一反應產物與一C1-C4烷醇接觸以形成一第二反應產物以及(C)使該第二反應產物與水及一質子酸接觸以產生該式1化合物。
圖1顯示化合物1之多形體形式TS、XS與A的Cu(Kα1)-粉末X射線繞射圖型，其以絕對X射線強度(單位為計數值)對2θ反射位置(單位為度數)作圖來顯示。
如本文中所使用，用語「包含」、「包括」、「具有」、「含有」、「特徵為」或其任何其他的變化，係意欲涵蓋非排他性的涵括，並受到任何明確表示的限制。例如，包含元素列表的組成物、混合物、製程、方法、物品或裝置不必僅限於那些元素，而是可以包括未明確列出的或該組成物、混合物、製程、方法、物品或裝置所固有的其他元素。
連接詞「由……組成」則排除任何未明確說明的元素、步驟或成分。若是在申請專利範圍中出現，則此類詞語會將申請專利範圍封閉在所敍述者以外的材料包括，除了一般與其有關的雜質以外。當該連接詞「由……組成」出現在申請專利範圍主體的子句，而非緊接著序言，其只限制在該子句中提到的元素；其他元件並不排除於該項申請專利範圍之整體外。
若申請人以開放式用語如「包含」定義一發明或其部分，則表示(除非另有說明)該敘述應解讀為亦以「主要由……所組成」或「由……所組成」描述該發明。
此外，除非有相反的明確說明，「或」是指涵括性的「或」，而不是指排他性的「或」。例如：以下任一者即滿足條件A
或B：A是真(或存在的)且B是偽(或不存在的)，A是偽(或不存在的)且B是真(或存在的)，以及A和B都是真(或存在的)。
同樣地，位於本發明之元素或成份之前的不定冠詞「一」及「一個」旨在非限制性地說明該元素或成份的實例數目(即出現數)。因此「一」或「一個」應理解為包括一個或至少一個，且該元素或成分的單數詞形也包括複數，除非該數目顯然是指單數。
用語「環境溫度」或「室溫」如本揭露中所用者，係指介於約18℃與約28℃間的溫度。
用語「多形體」意指一化學化合物之一種特定結晶形式(亦即晶格結構)，該化合物在固態時可存在為超過一種之結晶形式。
在以上敘述中，用語「烷基」包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或不同之丁基異構物。鹵烷為部分或全部經鹵素原子(氟、氯、溴或碘)取代之烷。鹵烷的例子包括CH2Cl2、ClCH2CH2Cl與CCl3CH3。鹵化苯為部分或全部經鹵素原子(氟、氯、溴或碘)取代之苯。鹵化苯包括氯苯、1,2-二氯苯與溴苯。C7-C10芳族烴為含有一個經烷基基團取代之苯環的化合物。C7-C10芳族烴的例子為甲苯、二甲苯、乙苯與異丙苯(異丙基苯)。
實施例P.一種用於製備式1化合物
之方法，其包含(A)使一式2化合物
其中R1為C1-C4烷基與一式3化合物
及至少一種式4p鋁試劑Al(R2)3 4p，其中
各R2獨立為H、Cl、CH3、CH2CH3或CH2CH(CH3)2於一惰性溶劑存在下接觸以形成一第一反應產物，(B)使該第一反應產物與一C1-C4烷醇接觸以形成一第二反應產物以及(C)使該第二反應產物與水及一質子酸接觸以產生該式1化合物。
實施例1.實施例P之方法或發明內容中所述用於製備該式1化合物
之方法，其包含(A)使一式2化合物
其中R1為C1-C4烷基
與一式3化合物
及至少一種式4鋁試劑Al(R2a)(R2b)(R2c) 4，其中R2a、R2b與R2c各獨立為H、Cl或C1-C4烷基於一惰性溶劑存在下接觸以形成一第一反應產物，(B)使該第一反應產物與一C1-C4烷醇接觸以形成一第二反應產物以及(C)使該第二反應產物與水及一質子酸接觸以產生該式1化合物。
實施例2.實施例1之方法，其中R1為CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH2(CH3)CH2CH3。
實施例3.實施例2之方法，其中R1為CH3或CH2CH3。
實施例4.實施例3之方法，其中R1為CH2CH3。
實施例5.實施例1至4之任一者的方法，其中R2a、R2b與R2c各獨立為H、Cl、CH3、CH2CH3或CH2CH(CH3)2。
實施例5p.實施例1至4之任一者的方法，其中各R2獨立為Cl、CH3或CH2CH3。
實施例6.實施例5p之方法，其中各R2獨立為Cl或CH2CH3。
實施例7.實施例1至6之任一者的方法，其中至少一種式4鋁試劑包含一或多種選自由ClAl(CH2CH3)2、Cl2Al(CH2CH3)、Al(CH2CH3)3、Al(CH3)3、Al[CH2CH(CH3)2]3與HAl[CH2CH(CH3)2]2所組成之群組的化合物。
實施例8.實施例7之方法，其中該至少一種式4鋁試劑包含一或多種選自由ClAl(CH2CH3)2、Cl2Al(CH2CH3)與Al(CH2CH3)3所組成之群組的化合物。
實施例9.實施例8之方法，其中該至少一種式4鋁試劑包含ClAl(CH2CH3)2。
實施例10.實施例1至9之任一者的方法，其中該惰性溶劑包含一或多種選自由C1-C6鹵烷、鹵化苯與C7-C10芳族烴所組成之群組的溶劑。
實施例11.實施例10之方法，其中該惰性溶劑包含一或多種選自由甲苯、二甲苯、乙苯、異丙苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、1,1,1-三氯乙烷、氯苯、1,2-二氯苯與正氯丁烷所組成之群組的溶劑。
實施例12.實施例11之方法，其中該惰性溶劑包含甲苯。
實施例12a.實施例11之方法，其中該惰性溶劑包含正氯丁烷。
實施例12b.實施例11之方法，其中該惰性溶劑包含一或多種選自由1,2-二氯乙烷、二氯甲烷與正氯丁烷所組成之群組的溶劑。
實施例12c.實施例12b之方法，其中該惰性溶劑包含一或多種選自由1,2-二氯乙烷、二氯甲烷所組成之群組的溶劑。
實施例12d.實施例12c之方法，其中該惰性溶劑包含1,2-二氯乙烷。
實施例12e.實施例12c之方法，其中該惰性溶劑包含二氯甲烷。
實施例13.實施例1至12e之任一者的方法，其中在步驟(A)中該溫度係在20至150℃的範圍。
實施例14.實施例13之方法，其中在步驟(A)中該溫度係在50至100℃的範圍。
實施例15.實施例14之方法，其中在步驟(A)中該溫度係在60至80℃的範圍。
實施例16.實施例1至15之任一者的方法，其中在步驟(A)中該溫度係在50至100℃的範圍，該惰性溶劑包含二氯甲烷，並且該惰性溶劑上之壓力係在100至700kPa的範圍。
實施例16a.實施例1至16之任一者的方法，其中在步驟(A)中，使該式2化合物與該式3化合物於一惰性溶劑存在下合併，接著將該式4鋁試劑加入。
實施例17.實施例1至16a之任一者的方法，其中該式2化合物對該式3化合物的莫耳比例係在1.1：1.0至1.0：1.1的範圍。
實施例18.實施例17之方法，其中該式2化合物對該式3化合物的莫耳比例為1.0：1.0。
實施例19.實施例1至18之任一者的方法，其中該式2化合物對該鋁試劑的莫耳比例係在1.0：1.0至1.0：1.5的範圍。
實施例20.實施例19之方法，其中該式2化合物對該鋁試劑的莫耳比例為1.0：1.1。
實施例21.實施例1至20之任一者的方法，其中在步驟(B)中該C1-C4烷醇包含一或多種選自由甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇與二級丁醇所組成之群組的烷醇。
實施例22.實施例21之方法，其中在步驟(B)中該C1-C4烷醇包含一或多種選自由甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇所組成之群組的烷醇。
實施例23.實施例22之方法，其中在步驟(B)中該C1-C4烷醇包含異丙醇。
實施例24.實施例1至23之任一者的方法，其中在步驟(B)中該C1-C4烷醇對該式2化合物的莫耳比例係在2.5：1.0至1.8：1.0的範圍。
實施例25.實施例24之方法，其中在步驟(B)中該C1-C4烷醇對該式2化合物的莫耳比例為2.0：1.0。
實施例26.實施例1至25之任一者的方法，其中在步驟(B)中該溫度係在20至80℃的範圍。
實施例27.實施例26之方法，其中在步驟(B)中該溫度係在50至80℃的範圍。
實施例28.實施例1至27之任一者的方法，其中在步驟(C)中該質子酸包含一或多種選自由乙酸、氫氯酸、檸檬酸、甲酸與硫酸所組成之群組的質子酸。
實施例29.實施例28之方法，其中在步驟(C)中該質子酸包含乙酸。
實施例30.實施例1至29之任一者的方法，其中在步驟(C)中該溫度係在20至30℃的範圍。
實施例31.實施例1至30之任一者的方法，其中在步驟(C)中該質子酸對該式2化合物的莫耳比例係在3.0：1.0至2.0：1.0的範圍。
實施例32.實施例31之方法，其中在步驟(C)中該質子酸對該式2化合物的莫耳比例為2.5：1.0。
本發明之實施例(包括以上實施例P與1-32)以及任何其他本說明書中所述之實施例可用任何方式加以組合，並且對於實施例中之變項的描述不僅適用於式1化合物，亦適用於可用來藉由此方法製備式1化合物的起始化合物與中間化合物。在本發明之實施例中，將對於式4之指涉視為亦指涉式4p。
除非另有指明，在下列流程1中，式2與4化合物中之R1與R2的定義係如同以上於發明內容與實施例說明中所定義者。
在本發明之方法中，使一式2化合物與一式3化合物於一式4鋁試劑存在下反應，然後用一醇與酸水溶液處理後形成式1化合物。本發明之方法的步驟(A)包含使一式2化合物與一式3化合物於至少一種的式4鋁試劑存在下偶合以形成一第一反應產物。在步驟(B)中，將一反應產物(即PA)用一C1-C4烷醇來處理以形成一第二反應產物。在步驟(C)，將該第二反應產物(即PB)用一質子酸在水中處理以產生該式1化合物，如流程1中所示。
通常未將該第一反應產物PA與該第二反應產物PB分離出來但據信它們為鋁錯合物。將含PA之反應混合物直接用於步驟(B)中並且將含PB之反應混合物直接用於步驟(C)。
可用於在步驟(A)中偶合式2化合物與式3化合物之化合物4的鋁試劑的例子包括但不限於ClAl(CH2CH3)2、Cl2Al(CH2CH3)、Al(CH2CH3)3、Al(CH3)3、Al[CH2CH(CH3)2]3與HAl[CH2CH(CH3)2]2。對於步驟(A)之偶合特別有用的鋁試劑為ClAl(CH2CH3)2，即氯化二乙基鋁(diethylaluminum chloride)。
鋁試劑對於流程1之程序中存在的空氣與水皆為敏感。許多者(例如氯化二乙基鋁)皆具發火性，並且會於空氣與水存在下自燃。因此本方法較佳為在一實質無氧與水之溶劑中進行。可用於獲得無氧溶劑之標準技術包括例如在一惰性氣氛(如氮或氬)中回流或蒸餾該溶劑，或者以一惰性氣體(如氮或氬)鼓泡該溶劑。可使用標準乾燥劑例如分子篩、碳酸鉀與硫酸鎂。
步驟(A)中式2化合物與式3化合物之偶合可在惰性溶劑中達成，惰性溶劑例如C1-C6鹵烷、鹵化苯與C7-C10芳族烴。這些類型溶劑的例子包括但不限於甲苯、二甲苯、乙苯、異丙苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、1,1,1-三氯乙烷、氯苯、1,2-二氯苯與正氯丁烷。對於此偶合特別有用之溶劑為甲苯、正氯丁烷、1,2-二氯乙烷與二氯甲烷。鹵烷溶劑(例如正氯丁烷、1,2-二氯乙烷與二氯甲烷)為特別有用者，因為可自其中將式1化合物以非溶劑合形式(多形體形式A)分離出來。
步驟(A)中式2化合物與式3化合物之偶合可在廣泛範圍的溫度下進行，即在20至150℃範圍中的溫度。50至100℃範圍中的溫度為尤其有用者。60至80℃範圍中的溫度為特別有用者。
反應在二氯甲烷(沸點40℃)中在大氣壓力下會花費約24小時以達到完成。為了要降低在二氯甲烷中的反應時間，可使反應在高於沸點的反應溫度(50至100℃)下在100至700kPa(約15至100psi)的中等壓力下進行。反應時間在較高溫度下遠為較短(1至3小時)。可使用程序化學技術領域中所習知的標準工程技術與設備，來使反應容器維持在此範圍中之溫度與壓力下。
在步驟(A)中，該式2化合物對該式3的莫耳比例係在1.1：1.0至1.0：1.1的範圍。該式2化合物對該式3化合物之一尤其有用莫耳比例為1.0：1.0。
在步驟(A)中，該式2化合物對該式4鋁試劑的莫耳比例係在1.0：1.0至1.0：1.5的範圍。該式2化合物對該式3化合物之一尤其有用莫耳比例為1.0：1.1。
流程1之步驟(A)可使用標準工程常規操作來進行。較佳為將試劑在無氧環境中置入反應容器中。可使用用於獲得無氧環境之標準技術，包括例如抽氣(evacuating)反應容器並以一惰性氣體再度加壓至大氣壓力。此方法可重複兩次以上以進一步降低反應容器中存在的氧。
本發明步驟(A)中之式2、3與4試劑可用各種不同的次序來合併。一尤其有用之方法為使該式2化合物與該式3化合物於一惰性溶劑存在下合併接著加入該式4鋁試劑。該鋁試劑的加入速率可為慢到足以將溫度維持在60至80℃的範圍。在加入該鋁試劑4後，該反應混合物典型為一需要有效率攪拌之稠漿體。
在步驟(B)中，將該第一反應產物(即PA)用一C1-C4烷醇來處理，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或二級丁醇。尤其有用之溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。一特別有用之烷醇為異丙醇。
在步驟(B)中，該C1-C4烷醇對該式2化合物的莫耳比例係在2.5：1.0至1.8：1.0的範圍。一尤其有用之該C1-C4烷醇對該式2化合物的莫耳比例為2.0：1.0。
步驟(B)中將該第一反應產物PA用一C1-C4烷醇處理可在廣泛範圍的溫度下進行，即在20至80℃範圍中的溫度。50至80℃範圍中的溫度為尤其有用者。
在步驟(C)中，將該第二反應產物(即PB)用一質子酸於水存在下處理。質子酸的例子包括但不限於乙酸、氫氯酸、檸檬酸、甲酸與硫酸。一尤其有用之酸為乙酸。
在步驟(C)中，該質子酸對該式2化合物的莫耳比例係在3.0：1.0至2.0：1.0的範圍。一尤其有用之該質子酸對該式2化合物的莫耳比例為2.5：1.0。
步驟(C)中將該第二反應產物PB用一質子酸處理可在20至30℃的溫度範圍中進行。
反應進展可藉由現有方法來監測，例如HPLC與等分試樣的1H NMR分析。
本發明步驟(A)中所用之式2化合物與式3化合物皆如PCT專利公開案第WO 2010/129500號中所述者來製備。許多種式4鋁試劑皆為市售可得者。
可選擇地藉由該項技術領域中習知的標準技術來將式1化合物分離出來，這些標準技術包括過濾、萃取、蒸發與結晶。因為該式1化合物在環境溫度下為固體，最容易的是可藉由過濾將其分離出來，可選擇地接著用水及/或一有機溶劑(二甲苯、甲苯、正氯丁烷)洗滌。額外產物可藉由下列方式而分離出來，即在減壓下濃縮濾液、在一有機溶劑中漿化所生成的殘餘物、過濾然後可選擇地用水及/或一有機溶劑(二甲苯、甲苯、正氯丁烷)洗滌。該固體產物可進一步藉由自一適當有機溶劑再結晶而進一步純化。
化合物1之固態可製備為超過一種的固體形式。這些固體形式包括一非晶固體形式，其中分子位置並無長程規則性(例如發泡體及玻璃體)。這些固體形式亦包括結晶形式，其中構成分子係以在三維方向延伸的規則重複式樣排列。用語「多形體」意指一化學化合物之一種特定結晶形式，該化合物在固態時可存在為超過一種之結晶結構(例如晶格類型)。本發明中之化合物1的結晶形式涉及單一多形體(即單晶形式)。多形體可以在化學、物理和生物特性上有所不同，像是晶體形狀、密度、硬度、顏色、化學穩定性、熔點、吸濕性、懸浮率、溶解度、溶解速率和生物利用度。熟習該項技術者將會明瞭，化合物1之一多形體相對於化合物1之另一多形體或多形體混合物，可展現出有益的效果(例如，適合製備有用
的配方、穩定性、改進生物效能)。關於化學安定性、可過濾性、溶解度、吸濕性、熔點、固體密度與可流動性的差異，可對於製造方法與配方的開發以及線蟲防治效力造成顯著影響。
指定為多形體形式TS的一種化合物1結晶多形體形式為1：1(莫耳比例)甲苯溶劑合物。多形體形式TS可藉由X射線粉末繞射法來特徵化。
化合物1之多形體形式TS的粉末X射線繞射圖型係示於圖1中。相對應的2θ值係表列於特徵化實例1的表1中。化合物1之多形體形式TS可藉由一具有至少下列2θ反射位置(單位為度數)的室溫粉末Cu(Kα1)X射線繞射圖型來識別
多形體形式TS可在化合物1的製備期間自其起始材料於甲苯溶劑存在下直接製備，如製備實例1中所描述者。
化合物1之第二結晶多形體形式係指定為多形體形式A。此固體形式為非溶劑化的。多形體形式A可藉由其粉末X射線繞射圖型來特徵化。
化合物1之多形體形式A的粉末X射線繞射圖型係示於圖1中。相對應的2θ值係表列於特徵化實例2的表2中。化合物
1之多形體形式A可藉由一具有至少下列2θ反射位置(單位為度數)的室溫粉末Cu(Kα1)X射線繞射圖型來識別
多形體形式A可製備自多形體形式TS，如製備實例2中所描述者。
多形體形式A亦可在化合物1製備期間自其起始材料於正氯丁烷溶劑存在下直接製備，如製備實例3中所描述者。
指定為多形體形式XS之化合物1的第三結晶多形體形式為一二甲苯溶劑合物。多形體形式XS可藉由其粉末X射線繞射圖型來特徵化。
化合物1之多形體形式XS的粉末X射線繞射圖型係示於圖1中。相對應的2θ值係表列於特徵化實例3的表3中。化合物1之多形體形式XS可藉由一具有至少下列2θ反射位置(單位為度數)的室溫粉末Cu(Kα1)X射線繞射圖型來識別
多形體形式XS可在化合物1的製備期間自其起始材料於二甲苯溶劑存在下直接製備，如製備實例4中所描述者。
即使沒有進一步的闡述，相信使用上述說明的熟習該項技術者仍能夠最大程度地利用本發明。因此，下面的實例應理解為僅僅是說明性的，而且不管是以任何方式，都不作為此處揭露內容的限制。實例中所使用的縮寫如下：rpm為每分鐘的轉數，pXRD為粉末X射線繞射，wt%為以HPLC(使用校準標準品)所量得的重量百分比，a%為以HPLC在230nm的波長下所量得的面積百分比。
製備實例中所使用的分析方法係描述於下文或特徵化實例中。
粉末X射線繞射係用來識別化合物1之各式樣本的晶相。數據係以Philips X’PERT自動粉末繞射計(Model 3040)來獲得。由銅陽極X射線源所產生的輻射包括Cu-K(alpha1)、Cu-K(alpha2)與Cu-K(beta)。繞射計配備有鎳濾光片，其會濾除Cu-K(beta)輻射而在原始數據中留下Cu-K(alpha1)與Cu-K(alpha2)。源自Cu-K(alpha2)的峰會在Jade Software(MDI/Jade軟體版本9.1)的搜尋峰(find peaks)常式期間移除，而留下所列出之來自Cu-K(alpha1)的峰。國際
X射線結晶學表(International Tables for X-ray Crystallography)中所列出的Cu-K(alpha1)或Cu(Kα1)輻射波長為0.154056nm。
HPLC分析係使用Hewlett Packard 1100系列HPLC系統來執行，該系統具備DAD/UV偵測器與逆相管柱(Agilent Eclipse XDB-C8(4.6×150)mm,5μm,Part.No.993967-906)。流率為1.0mL/min，分析時間25min，注射體積3.0μL，而管柱溫度為40℃。動相A為0.075%正磷酸(aq)而動相B為乙腈(HPLC級)。關於wt%測定，測試樣本的濃度均對標準品進行校正，並且a%純度記述係得自樣本層析圖。出現在空白樣本的峰未被積分，所有其他的峰均被積分且a%純度記述係得自樣本層析圖。關於測定wt%，測試樣本的濃度均對標準樣品進行校正。
質子-NMR分析係在Bruker Advance 300/400儀器上執行。操作頻率為400MHz，譜頻範圍0-16ppm，延遲時間2秒，12μs脈寬，掃描的最小數量為8。樣本係藉由下列方法製備：稱量約0.01g的樣本或參考標準品，加入0.6mL的DMSO-d6以溶解內容物並轉移至NMR管中。氘化DMSO(DMSO-d6)係得自劍橋同位素實驗室(Cambridge Isotope Laboratory)。1H NMR光譜係以四甲
基矽烷作為內部標準的低場化學位移(單位：ppm)來記述；「s」代表單峰，「d」代表雙重峰而「dd」代表雙重雙重峰。
在60分鐘的期間內將8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2,a]吡啶-2-甲酸乙酯(請參見PCT專利公開案第WO 2010/129500以瞭解其製備)(10g，33.7mmol，基於HPLC wt%=98.9%)與2-氯-5-甲氧基苯磺醯胺(請參見PCT專利公開案第WO 2010/129500號以瞭解其製備)(8g,35.9mmol,1.05equiv)在甲苯(70mL)中的經攪拌漿體在23℃下在氮氣下加熱至55℃。在約10分鐘內於此漿體中在氮氣下加入在甲苯中的1M氯化二乙基鋁(34mL,33.7mmol,1equiv)。加入氯化二乙基鋁會造成約10℃的溫度升高及中度發泡現象。在加入氯化二乙基鋁完成後，在30分鐘的期間內將反應混合物的溫度調整至75℃。利用有效率攪拌使反應混合物在73-75℃下保持4小時，在此期間其會變為極稠漿體。在約4小時後，HPLC分析指出剩下<1面積%的8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2,a]吡啶-2-甲酸乙酯。將異丙醇(5.2mL,68.3mmol,2equiv)加入然後使混合物冷卻至20-25℃。接著在1小時的期間內將10%乙酸水溶液(47mL,85.4mmol,2.5equiv)在20-35℃下加入。將反應保持在25℃下額外1小時接著過濾、用水(80ml)與甲苯(20mL)依序洗滌然後抽乾5小時。
將固體產物在真空烘箱中在80℃下進一步乾燥90小時以產生呈灰白色固體之標題化合物(13.7g)，其純度=98.6a%(以HPLC)；檢定=97.9wt%(以HPLC)。
1H-NMR與化合物1[(DMSO-d6)δ 3.86(s,3H),7.30(d,1H),7.57(dd,1H),7.64(d,1H),7.96(d,1H),8.84(s,1H),9.34(d,1H)](含甲苯)一致。甲苯與化合物1的莫耳比例為1，指示為1：1甲苯溶劑合物。多形體形式TS係以其粉末X射線繞射圖型來特徵化(請參見特徵化實例1)。
於500mL三頸圓底燒瓶(配備有頂置攪拌器、油浴、迪安-斯塔克(Dean-Stark)裝置與溫度探針)中倒入25g的化合物1(甲苯含量=17.3wt%)與25℃下的水(75mL)。將所生成的反應物料加熱至95℃(反應物料溫度)然後維持在95-96℃下經過5小時的期間，同時以約850rpm攪拌。將收集自迪安-斯塔克裝置的水再循環以維持約略恆定的反應體積，同時自反應混合物移除甲苯。在約3小時後即未觀察到甲苯進一步蒸餾出來。在攪動下自反應物料採取漿體樣本。以GC分析測定漿體的甲苯與乙酸乙酯含量，分別為56ppm與17ppm。自反應混合物採取約10mL的樣本、將其冷卻至25℃、過濾然後在布赫納(Büchner)漏斗上真空乾燥15分鐘。濕濾餅顯示約429ppm的甲苯與36ppm的乙酸乙酯。將濕濾餅在真
空烘箱中在55℃下(8-15kPa絕對壓力)乾燥約1小時以提供標題化合物。
1H-NMR與化合物1[(DMSO-d6)δ 3.86(s,3H),7.30(d,1H),7.57(dd,1H),7.64(d,1H),7.96(d,1H),8.84(s,1H),9.34(d,1H)](為非溶劑合形式)一致。多形體形式A係以其粉末X射線繞射圖型來特徵化(請參見特徵化實例2)。
因為來自反應物料的樣本部分指出有轉化為形式A，將整體反應物料過濾、在真空烘箱(8-15kPa絕對壓力)中在55℃下乾燥1小時以提供額外標題化合物。
將8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2,a]吡啶-2-甲酸乙酯(3.0g,10.3mmol)與2-氯-5-甲氧基苯磺醯胺(2.39g,10.8mmol,1.05equiv)在正氯丁烷(45mL)中的經攪拌漿體在氮氣下加熱至50℃。於此漿體中加入純氯化二乙基鋁(1.40mL,11.3mmol)。在加入氯化二乙基鋁完成後，將反應混合物的溫度調整至65-70℃然後在此溫度下保持4.5小時。將額外一份的正氯丁烷(12mL)加入然後持續在70℃下加熱額外1.5小時。將異丙醇(1.6mL,20.5mmol,2equiv)在70℃下加入然後將所生成的混合物攪拌5分鐘。接著在10分鐘的期間內在60-65℃下將10%乙酸水溶液(15mL,25.6mmol,2.5equiv)加
入。讓反應冷卻至室溫接著攪拌整夜。將所生成的固體濾出、用水(12mL)接著正氯丁烷(12mL)洗滌然後抽乾。將固體產物在真空烘箱中在50-60℃下進一步乾燥以產生標題化合物(4.09g,85.2%)。粉末X射線繞射數據符合化合物1之形式A，如在特徵化實例2中所示者。
將8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2,a]吡啶-2-甲酸乙酯(5.0g,17.1mmol)與2-氯-5-甲氧基苯磺醯胺(3.98g,17.9mmol)在二甲苯(60mL)中的經攪拌漿體在23℃下在氮氣下加熱至60℃。在約略5分鐘內於此漿體中加入純氯化二乙基鋁(2.4mL,18.8mmol)。加入氯化二乙基鋁會造成約15℃的溫度升高及中度發泡現象。加熱持續1.5小時。接著用二甲苯(5mL)稀釋反應混合物然後在60℃下加熱額外2小時。將反應混合物冷卻至53℃。將異丙醇(2.6mL,34.17mmol)加入然後將反應混合物冷卻至20-25℃。接著在30分鐘的期間內將氫氯酸(2N,22mL,42.7mmol)加入。接著將反應過濾、依序用水(20mL)與二甲苯(10mL)洗滌以產出一固體。將一部分的固體產物(1.5g)漿化於乙酸(0.75mL)與水(15mL)的混合物中、伴隨有效率攪拌加熱至75℃然後在此溫度下保持4小時。將反應混合物熱濾
然後用水(6mL)洗滌濾出的固體，接著使固體在真空烘箱中在45℃下乾燥整夜以產生呈灰白色固體的標題化合物(0.91g)。
1H-NMR與化合物1[(DMSO-d6)δ 3.86(s,3H),7.30(d,1H),7.57(dd,1H),7.64(d,1H),7.96(d,1H),8.84(s,1H),9.34(d,1H)](含二甲苯)一致。多形體形式XS係以其粉末X射線繞射圖型來特徵化(請參見特徵化實例3)。
在約5分鐘內於8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2,a]吡啶-2-甲酸乙酯(請參見PCT專利公開案第WO 2010/129500號以瞭解其製備)(8g,27.3mmol)與2-氯-5-甲氧基苯磺醯胺)(請參見PCT專利公開案第WO 2010/129500以瞭解其製備)(6.4g,28.7mmol,1.05equiv)在1,2-二氯乙烷(41mL)中的經攪拌漿體中在22℃下在氮氣下加入氯化二乙基鋁(4mL,31.9mmol,1.18equiv)。加入氯化二乙基鋁會造成約23℃的溫度升高及中度發泡現象。在加入氯化二乙基鋁完成後，將反應混合物的溫度調整至75℃。利用有效率攪拌使反應混合物在75℃下保持1.5小時，在此期間其會變為灰白色漿體。在約1.5小時後，HPLC分析指出剩下<1面積%的8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2,a]吡啶-2-甲酸乙酯。接著將10%乙酸水溶液(41mL,68.3mmol,2.5equiv)加入導致一些泡沫，然後反應物料轉變為
稠漿體接著變為清澈雙相溶液。接著使反應物料冷卻至45℃然後兩相會分離。接著將有機相連同額外1,2-二氯乙烷(20mL)轉移至夾套反應器，二氯乙烷係用來溶解一些沉澱固體。將有機相加熱以在大氣壓力下蒸餾出1,2-二氯乙烷。在收集約30ml的餾出物後，將乙酸(17mL)加至夾套反應器然後繼續蒸餾。在反應器的溫度達到102℃時，將水(64mL)加至其中然後繼續蒸餾。在收集另一份30mL的餾出物後，將水(約40mL)加至反應器，結束蒸餾然後使批料降至室溫。接著將批料溫熱至75℃然後保持攪拌約5.5小時。接著將批料冷卻至室溫然後過濾。將濾餅用水(20ml)洗滌。將固體產物分成兩份，使較大的一份在真空烘箱中在80℃下乾燥16小時，並使較小的一份風乾16小時以提供標題化合物(分別為9.98g與1.48g)，合併的產率為89.6%而純度=96.7a%(以HPLC)。風乾與真空乾燥的產物皆符合多形體形式A。多形體形式A係以其粉末X射線繞射圖型來特徵化(請參見特徵化實例2)。
在約1分鐘內於8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2,a]吡啶-2-甲酸乙酯(請參見PCT專利公開案第WO 2010/129500號以瞭解其製備)(3g,10.3mmol)與2-氯-5-甲氧基苯磺醯胺(請參見PCT專利公開案第WO 2010/129500以瞭解其製備)(2.4g,10.8mmol,1.05
equiv)在二氯甲烷(24mL)中的經攪拌漿體中在17℃下在氮氣下加入氯化二乙基鋁(1.5mL,12.0mmol,1.16equiv)。加入氯化二乙基鋁會造成約13℃的溫度升高及氣體逸出。在加入氯化二乙基鋁完成後，將反應混合物的溫度調整至40℃然後批料會變為灰白色漿體。使反應混合物在40℃下保持攪拌約24小時。HPLC分析(在24小時後)指出剩下3.6面積%的8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2,a]吡啶-2-甲酸乙酯。將異丙醇(1.6mL)與庚烷(12mL)分別加至反應，導致更稠漿體形成。接著將10%乙酸水溶液(15mL,25.6mmol,2.5equiv)加入，導致強烈放熱。使反應物料在20-25℃下保持約1.5小時然後過濾，接著用水(12ml)洗滌濾餅。將固體產物分成兩份，使較大的一份在真空烘箱中在80℃下乾燥16小時，並使較小的一份風乾16小時以提供標題化合物(分別為2.8g與0.95g)，合併的產率為86.8%。真空乾燥的產物符合多形體形式A而風乾的一份則不符合。多形體形式A係以其粉末X射線繞射圖型來特徵化(請參見特徵化實例2)。
使用粉末X射線繞射來特徵化化合物1之甲苯溶劑合物多形體形式(多形體形式TS)。數據係以Philips X’PERT自動粉末繞射計(Model 3040)來獲得。該繞射計配備有自動可變防散射器及發散狹縫、X’Celerator RTMS偵檢器及Ni濾光片。輻射為Cu-K(alpha)(45kV,40mA)。數據係在室溫下利用θ-θ幾何中具有
0.02度之等效步級(equivalent step size)及每步320秒之計數時間的連續掃描從3到50度2θ收集而得。視需要將樣本以瑪瑙研缽及杵輕輕研磨，並在低背景值的矽標本載台上準備成一粉末狀材料薄層。使用MDI/Jade 9.1版本軟體以International Committee for Diffraction Data資料庫PDF4+ 2008來進行相鑑定。化合物1之形式TS的Cu-K(alpha1)X射線繞射峰係使用MDI/Jade「Find Peaks」常式來計算而得，並且係列示於表1中。
粉末X射線繞射係用來識別化合物1之各式樣本的晶相。數據係以Philips X’PERT自動粉末繞射計(Model 3040)來獲得。該繞射計配備有自動可變防散射器及發散狹縫、X’Celerator RTMS偵檢器及Ni濾光片。輻射為Cu-K(alpha)(45kV,40mA)。數據係在室溫下利用θ-θ幾何中具有0.02度之等效步級(equivalent step size)
及每步320秒之計數時間的連續掃描從3到50度2θ收集而得。視需要將樣本以瑪瑙研缽及杵研磨，並在低背景值的非晶二氧化矽標本載台上準備成一粉末狀材料薄層。使用MDI/Jade 9.1版本軟體以International Committee for Diffraction Data資料庫PDF4+ 2008來進行相鑑定。化合物1之形式A的Cu-K(alpha1)射線繞射峰係使用MDI/Jade「Find Peaks」常式來計算而得，並且係列示於表2中。
使用粉末X射線繞射來特徵化化合物1的二甲苯溶劑合物多形體形式(多形體形式XS)。數據係以Philips X’PERT自動粉末繞射計(Model 3040)來獲得。該繞射計配備有自動可變防散射器及發散狹縫、X’Celerator RTMS偵檢器及Ni濾光片。輻射為Cu-K(alpha)(45kV,40mA)。數據係在室溫下利用θ-θ幾何中具有
0.02度之等效步級(equivalent step size)及每步320秒之計數時間的連續掃描從3到50度2θ收集而得。視需要將樣本以瑪瑙研缽及杵輕輕研磨，並在低背景值的矽標本載台上準備成一粉末狀材料薄層。使用MDI/Jade 9.1版本軟體以International Committee for Diffraction Data資料庫PDF4+ 2008來進行相鑑定。化合物1之形式XS的Cu-K(alpha1)X射線繞射峰係使用MDI/Jade「Find Peaks」常式來計算而得，並且係列示於表1中。
Claims (15)
- 一種用於製備一式1化合物之方法，
- 如請求項1所述之方法，其中R1為CH3或CH2CH3。
- 如請求項1所述之方法，其中該至少一種式4鋁試劑包含一或多種選自由ClAl(CH2CH3)2、Cl2Al(CH2CH3)、Al(CH2CH3)3、Al(CH3)3、Al[CH2CH(CH3)2]3與HAl[CH2CH(CH3)2]2所組成之群組的化合物。
- 如請求項3所述之方法，其中該至少一種式4鋁試劑包含ClAl(CH2CH3)2。
- 如請求項1所述之方法，其中該惰性溶劑包含一或多種選自由C1-C6鹵烷、鹵化苯與C7-C10芳族烴所組成之群組的溶劑。
- 如請求項5所述之方法，其中該惰性溶劑包含一或多種選自由甲苯、二甲苯、乙苯、異丙苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、1,1,1-三氯乙烷、氯苯、1,2-二氯苯與正氯丁烷所組成之群組的溶劑。
- 如請求項6所述之方法，其中該惰性溶劑為甲苯。
- 如請求項6所述之方法，其中該惰性溶劑包含一或多種選自由1,2-二氯乙烷、二氯甲烷與正氯丁烷所組成之群組的溶劑。
- 如請求項1所述之方法，其中在步驟(A)中該溫度係在20至150℃的範圍。
- 如請求項1所述之方法，其中在步驟(A)中，使該式2化合物與該式3化合物於一惰性溶劑存在下合併，接著將該式4鋁試劑加入。
- 如請求項1所述之方法，其中在步驟(B)中該C1-C4烷醇選自由甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇與二級丁醇所組成之群組的烷醇。
- 如請求項11所述之方法，其中在步驟(B)中該C1-C4烷醇為異丙醇。
- 如請求項1所述之方法，其中在步驟(B)中該溫度係在20至80℃的範圍。
- 如請求項1所述之方法，其中在步驟(C)中該質子酸選自由乙酸、氫氯酸、檸檬酸、甲酸與硫酸所組成之群組的質子酸。
- 如請求項14所述之方法，其中在步驟(C)中該質子酸為乙酸。
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