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CN111448192B - 用于制备驱蠕虫的4-氨基-喹啉-3-甲酰胺衍生物的方法 - Google Patents

用于制备驱蠕虫的4-氨基-喹啉-3-甲酰胺衍生物的方法 Download PDF

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CN111448192B CN201880080813.2A CN201880080813A CN111448192B CN 111448192 B CN111448192 B CN 111448192B CN 201880080813 A CN201880080813 A CN 201880080813A CN 111448192 B CN111448192 B CN 111448192B
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Abstract

本发明涉及一种用于制备通式(II)的喹啉化合物的新方法：其中Q、A、R4、R3和R3’如本文中定义，以及涉及所述新方法的中间体化合物。

Description

用于制备驱蠕虫的4-氨基-喹啉-3-甲酰胺衍生物的方法
本发明涉及用于制备通式(II)的喹啉化合物的新方法：
其中
R3和R3' 可以具有氢、C1-C3-烷基的含义，或者与它们所键合的氮一起形成吗啉基环，R4可以具有氢或卤素的含义，Q可以具有苯基的含义，所述苯基可以被1-5个取代基Z1至Z5取代，所述取代基选自氢、卤素、C1-C4-烷基和具有1-5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基，且A是选自以下的基团
。
本发明进一步涉及本发明的新方法的中间体化合物。
背景
本发明涉及一种新的且改进的用于制备上述通式(II)的喹啉化合物，诸如具体地根据式(III)的喹啉化合物的方法：
其中A、R4和Z1至Z5如本文中所定义，以及所述新方法的中间体化合物。
通过本发明的方法可得到的通式(II)和(III)的化合物表现出有价值的药理作用谱，并且已发现与Slo-1有效相互作用，并因此可用于控制、治疗和/或预防蠕虫感染，尤其是胃肠道和肠外蠕虫感染。
在JP2008-214323A中描述了某些喹啉甲酰胺，作为适合用于治疗和/或预防皮肤疾病如寻常痤疮、皮炎等的试剂。
WO2017103851公开了作为H-PGDS抑制剂的喹啉-3-甲酰胺，其可用于治疗动脉粥样硬化、银屑病、鼻窦炎和杜兴肌营养不良。
此外，未公开的国际申请PCT/EP2017/078319公开了本发明的通式(II)和(III)所涵盖的喹啉衍生物以及获得此类化合物的方法，其包括6个方法步骤。用其中描述的6步法，可以达到小于37%的总收率。
因此，本发明的目的是提供一种用于制备本文所述的根据式(II)和(III)的化合物的改进的方法。所述改进的方法尤其应提供增加的空间-时间收率，并因此特别适合于允许在较短的时间内制备较高的产量并应用经优化的方法条件，所述条件具体地是容易放大的、有成本效益的、对环境友好的并且能够一贯地产生高纯度化合物。
通过提供本发明的新方法已经解决了该目的，该方法包括4个方法步骤，包括脱羟基胺化步骤、Suzuki偶联步骤、皂化步骤和另一个酰胺偶联步骤。所述新方法可以进一步包括使用Eaton氏试剂制备本发明的起始化合物(I)的先前环缩合步骤。
现有技术描述了脱羟基胺化，例如在Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 第1487-1490页中或在WO 2013/118071 A1和对应的US 2013/210844中。
在J. Am. Chem. Soc. 1946, 第1204-1208页, Org. Proc. Res. Dev. 2006,第493-499页, Org. Proc. Res. Dev. 2014, 第1482-1491页或EP1258252和US2003/0144507中已经描述了通过使用热方法和Eaton氏试剂的环缩合。
特别是考虑到未公开的国际申请PCT/EP2017/078319，通过替代如在未公开的国际申请PCT/EP2017/078319中所使用的偶联剂HATU ([双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)，用本发明的新方法可能使偶联步骤(步骤B-d)的收率从66%增加至90%。通过提供新的集中式(telescoped)脱羟基胺化，本发明的改进的脱羟基胺化步骤(步骤B-a)使反应时间从27小时显著减少至6小时，并且收率基本相同，其中到目前为止发生的脱氯胺化的另外方法步骤可以在一锅反应中进行集中，从而防止了不稳定的氯中间体的分离，并从而提高了空间-时间收率。另外，通过在改进的化学活化而不是热活化下进行先前环缩合步骤（步骤A），可能进一步提高空间-时间收率，从而实现从68%至90%的起始化合物(I)的收率增加。
如上所述，与未公开的国际申请PCT/EP2017/078319中所述的六步法相比，可能在用于制备根据式(II)或(III)的化合物的方法中使总收率从约37%增加至超过59%，并且同时减少合成步骤的量和方法的总时间，从而导致空间-时间收率的显著提高。
发明描述
根据第一方面，本发明涉及从根据式(I)的化合物制备根据上面式(II)的化合物的方法：
其中
Y具有卤素或Q的含义；
X具有C=O、C-OH或C-NR3R3'的含义；
指示芳族环系，或在X是C=O的情况下，指示环系中的有效双键；
R1在X是C-OH或C-NR3R3'的情况下不存在，或在X是C=O的情况下是氢原子；
R2具有氢或C1-C3-烷基的含义；
R3和R3' 独立地具有氢或C1-C3-烷基的含义，或
R3和R3' 与它们所键合的氮一起形成吗啉基环
R4具有氢或卤素的含义；
Q具有苯基的含义，所述苯基被1-5个取代基Z1至Z5取代，其中
Z1至Z5可以独立地选自氢、卤素、C1-C4-烷基和具有1-5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；且
A是选自以下的基团
其中在所述方法中，通过步骤B-a、B-b、B-c和B-d通过式(I)中的基团R2、X和Y的反应得到在式(II)中的基团Q、NR3R3’和NH-A，所述步骤可以以任意次序进行，前提条件是，步骤B-d不在步骤B-c之前进行：
步骤B-a：
其中T指示基团-O-R2或-NH-A，其中R2是氢或C1-C3-烷基；且
其中X是C=O且R1是氢或X是C-OH且R1不存在，对应于式(a-I-a)和(a-I-b)：
且其中使用亚硫酰氯(SOCl2)进行所述方法步骤B-a；
步骤B-b：
其中Y是卤素，T指示基团-O-R2或-NH-A，其中R2是氢或C1-C3-烷基，且G指示适合用于进行Suzuki-反应的硼化合物，其可以如下定义：
G代表以下通式的硼化合物
其中
n = 0、1、2或3
或者
G代表以下通式的硼化合物
其中
M = 锂、钠或钾，
或者
G代表以下通式的硼化合物
其中
M = 锂、钠或钾，
或者
G代表以下通式的硼化合物
步骤B-c：
其中R2是C1-C3-烷基；其中碱对应于任何碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，以及任何碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐。酸对应于任何无机酸。
步骤B-d：
其中通过使用4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物(DMT-MM)作为偶联剂进行所述方法步骤B-d；
且其中在反应步骤B-a至B-d中，剩余的取代基具有与各自方法阶段对应的含义。这意味着，取决于方法步骤B-a、B-b、B-c和B-d的各自次序，具体地如上定义的各自起始化合物的取代基Y、X、T或R2具有由各自先前反应步骤产生的含义。
如上所述，在本发明的方法中，原则上反应步骤B-a、B-b、B-c和B-d可以以任意次序进行，但是，前提条件是，步骤B-d不在步骤B-c之前进行。
根据本发明的第二方面，如上定义的方法可以进一步包括用于制备根据式(I)的化合物的先前步骤A：
步骤A：
其中Y、R4、R1和R2具有如上定义的含义，且
其中以> 1当量P2O5的绝对量和以相对于甲磺酸(MSA)为15-25重量%的量使用P2O5进行所述方法步骤A。
方法步骤的描述
方法步骤A：
在本发明的第二方面的先前方法步骤A中，在有P2O5和甲磺酸(MSA)存在下使苯胺与2-(R2-氧基亚甲基)丙烷二酸二乙酯化合物缩合。令人惊讶地发现，所述反应的化学选择性依赖于P2O5的绝对量和相对于MSA的量。
在本发明的方法步骤A中使用≥1当量，优选地> 1当量，更优选地在1.5至3.5当量之间，优选地在2.0至3.0当量之间，更优选地约2.5当量的P2O5的绝对量以实现增加的收率，尤其是最高达90%的收率。
进一步，在方法步骤A中，相对于MSA的量，P2O5的量是7.0-23.0重量%，优选地15.0-23.0重量%，更优选约23.0重量%。
令人惊讶地发现，当使用过低浓度的P2O5或在纯的甲磺酸中时，环化前体是不稳定的并分解。
方法步骤A包括通过苯胺与2-(R2-氧基亚甲基)丙烷二酸酯化合物的缩合来制备环化前体，所述缩合可以在70-140℃，优选80-130℃，更优选90-120℃的温度进行。所述反应优选在50毫巴至1个大气压下进行。优选地，在所述步骤中，除去残留的乙醇以在随后的环化步骤中获得优异的化学选择性。
得到的环化前体可以以熔化物的形式用于随后的反应中，或在惰性溶剂中稀释。如果使用熔化物，则需要至少80℃的反应温度。优选地，以稀释形式使用中间冷凝物。稀释可以在任何合适的溶剂，包括例如甲苯、氯苯、二甲苯、茴香醚、均三甲苯、1,2-二氯苯等、或其混合物中进行。优选的溶剂是甲苯、氯苯和二甲苯，其中甲苯是最优选的。
优选地，选择甲苯作为惰性溶剂。稀释中间冷凝物，例如在甲苯中(最高达27重量%)，会提供技术上更好地可行添加至Eaton氏试剂并防止其结晶的优点。
浓缩的Eaton氏试剂是单独制备的，优选地在制备环化前体的同时制备。
然后，将环化前体和Eaton氏试剂合并以激活环缩合反应。其中，可以将环化前体添加到Eaton氏试剂中，或可以反过来添加。优选的是，将环化前体添加到制备的Eaton氏试剂中。
随后的环化反应可以在30-110℃，优选地60-100℃，更优选地70-90℃的温度进行。
五氧化二磷的总量可以分为两份或更多份，优选最多八份，并分批加入。
化合物(I)可以通过酸性母液的部分中和（例如用钠碱液）来分离，而中和必须受控制以避免产物皂化为相应的羧酸。
可以将得到的滤饼洗涤和干燥。
方法步骤B-a：
在本发明的方法的方法步骤B-a中，在一锅反应中进行集中式脱羟基胺化，而不必从脱羟基氯化分离不稳定的氯中间体。通过使用化学计量的量的亚硫酰氯(SOCl2)，可以令人惊讶地实现这一点。
其中，对于第一个活化脱羟基氯化步骤，将亚硫酰氯加入起始化合物中。优选地，将亚硫酰氯在80-110℃，优选地85-105℃，更优选地90-100℃的温度加入到起始化合物中。在这些反应条件下，反应证明是特别可控的和有效率的。
优选地，亚硫酰氯的添加量为1.15-2.30当量，优选为1.15-1.50当量，更优选为1.15-1.30当量。
该反应优选地用催化量的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二乙基甲酰胺(DEF)、N, N-二正丁基甲酰胺(DBF)、N,N-二异丙基甲酰胺(DIF)，优选地用DEF、DBF或DIF，更优选地用DIF进行。
催化剂的优选量为0.8-5.0摩尔%，更优选地为0.8-3.0摩尔%，甚至更优选地为0.8-1.5摩尔%。
将残留的亚硫酰氯和氯化氢蒸馏出，并随后将所需的胺加入到包含氯中间体的反应混合物中。胺可以以气态形式或在水溶液中使用，后者是优选的。特别优选使用二甲胺。由此，通过单独添加胺可以进行氯中间体的脱氯胺化。优选地，以≥1.35当量，优选地1.35-2.70当量，更优选地1.35-1.50当量的量添加胺化合物，诸如优选二甲胺。
胺化合物诸如优选二甲胺的添加优选地在20至60℃，优选30至50℃，更优选在约40℃的温度进行。
该反应可以在1.0至6.0巴，优选1.0至3.0巴，更优选在大气压下进行。
可以对生成的盐酸进行中和以减少所需的胺的最小量。然后，应将pH控制在约pH8-10之间，优选在约pH 9-10之间。特别地，pH不应超过pH 10，以避免化合物(I)的再生或酯皂化。
为了中和和pH调节，可能使用常见的碱性化合物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂溶液，或碱性碳酸盐(alkaline carbonates)和碱土金属碳酸盐的水溶液。原则上，任何能够调节和维持8-10，优选9-10的pH的碱是合适的，只要所述碱的亲核性等于或小于用于胺化的胺化合物（例如二甲胺或吗啉）的亲核性即可。因此，也可能使用三烷基胺来调节pH。优选地，使用氢氧化钠水溶液。特别令人惊奇的是，新方法步骤B-a不需要使用干燥的胺化合物，例如干燥的二甲胺，但是可以在本文所述的碱性水溶液中进行。
可以如下以纯形式分离得到的产物：萃取进盐酸水溶液中，并在中和（例如用钠碱液）后结晶。
使用合适的溶剂诸如甲苯、氯苯、二甲苯、均三甲苯、1,2-二氯苯等可以进行方法步骤B-a。优选的溶剂是甲苯、氯苯和二甲苯，其中甲苯是最优选的。
与未公开的国际申请PCT/EP2017/078319中已知的方法相比，利用本发明的该特定方法步骤B-a，令人惊讶地可能消除一个额外的方法步骤。尤其令人惊奇的是，水解不稳定的中间体在水性条件下的反应变得可能，并且具有优秀收率。
方法步骤B-b：
在本发明的方法的方法步骤B-b中，使用合适的硼化合物G和钯催化剂进行Suzuki-偶联。
合适的催化剂通常是能够进行Suzuki-偶联反应的所有钯催化剂。例子是钯(0)-和钯(II)预催化剂诸如PdCl2、Pd(OAc)2 (Ac = 乙酸根)、Pd(NO3)2、Pd(acac)2 (acac = 乙酰基-丙酮酸根)、Pd(dba)2 (dba = 二-亚苄基丙酮)或在支持物诸如活性炭上的钯（其不与或与膦配体L组合）和预形成的钯(0)-和钯(II)-催化剂诸如PdCl2(L)2或Pd(L)4。
优选的是Pd(OAc)2、Pd(acac)2和PdCl2(L)2，其不与或与膦配体组合。最优选的是与膦配体组合的Pd(acac)2。
一般而言，合适的配体L是所有已知可为Suzuki-偶联反应提供活性钯催化剂的膦配体。优选的是单配位基膦配体P(Ar)n(烷基)3-n，其中n = 0、1、2或3，诸如PPh3、P(邻-甲苯基)3、P(邻-茴香基)3、P(对-茴香基)3、P(nBu)3、P(tertBu)3、P(金刚烷基)2Ph、PPh2(tertBu)或PPh(tertBu)2。优选的是P(tertBu)3、PPh2(tertBu)和PPh(tertBu)2。最优选的是P(tertBu)3。
为了更好地处理对空气高度敏感的游离膦，可能使用四氟硼酸盐。但是，也可能使用游离膦的溶液，例如在甲苯中，如果所有处理都在惰性气氛下例如在氩气下进行的话。
配体L与钯的摩尔比可以在宽范围内变化。优选使用0.5至10之间的L/Pd比率；更优选的是1-6之间的比率。
在方法步骤B-b中，可以使用宽范围的溶剂，诸如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、庚烷、环己烷、甲基-环己烷、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2,5-二甲基-四氢呋喃、甲基-叔丁基-醚、环戊基-甲基-醚、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、水、或这些溶剂的混合物。优选的是甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、甲基-叔丁基-醚、水、和这些溶剂的混合物。最优选的是甲基-叔丁基-醚和水的混合物。
在方法步骤B-b中，可以使用宽范围的无机和有机碱。优选的是无机碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氟化钠和氟化钾。更优选的是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。
在根据本发明的方法步骤B-b中，硼化合物G代表以下通式的硼化合物
其中
n =1、2或3
或者
G代表以下通式的硼化合物
其中
M = 锂、钠或钾，
或者
G代表以下通式的硼化合物
其中
M = 锂、钠或钾，
或者
G代表以下通式的硼化合物
其中，硼化合物可以选自合适的硼酸、次硼酸(borinic acids)、硼酸盐、次硼酸盐(borinates)或MIDA-保护的硼酸酯(MIDA = N-甲基亚氨基二乙酸)。优选地，硼化合物G代表硼化合物，其选自(3,5-二氯苯基)硼酸、双(3,5-二氯苯基)次硼酸、三(3,5-二氯苯基)硼；四(3,5-二氯苯基)硼酸钠、(3,5-二氯苯基)三氟硼酸钾或2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(MIDA硼酸盐)。最优选的是双(3,5-二氯苯基)次硼酸和(3,5-二氯苯基)硼酸。
在方法步骤B-b中，惊人的低催化剂负载可以用于获得高收率。相对于起始原料，优选的催化剂负载为0.1至1摩尔%。更优选的催化剂负载为0.2至0.8摩尔%。最优选的催化剂负载为0.3至0.6摩尔％。
优选地应控制本发明的方法步骤B-b，使得残留钯的量减少至≤200 ppm，优选地<200 ppm，更优选地将残留钯的量减少至≤100 ppm，最优选地< 100 ppm。利用本发明的方法步骤B-b，令人惊讶地可能实现如此低的残留钯量。如果必要的话，可以通过应用随后的重结晶步骤来实现进一步的减少。
也可能通过应用采用乙酰半胱氨酸水溶液的随后的萃取来进一步减少残留的钯。由此可以实现有效率的脱钯，以防止在随后的皂化步骤(例如步骤B-c)中的部分加氢脱氯。因此，如果在本发明的方法步骤B-c之前进行方法步骤B-b，这种额外的乙酰半胱氨酸处理是特别合适的。
通过应用乙酰半胱氨酸处理和/或重结晶步骤，可能进一步降低残留的钯含量。
进一步证明，令人惊讶的是，利用本发明的方法步骤B-b，也可能实现从> 4000ppm至< 500 ppm的PCB80的减少。
方法步骤B-c：
在本发明的方法的方法步骤B-c中，进行基团[-(C=O)-O-C1-C3-烷基]的皂化。
其中，通过应用常见的皂化条件可以进行皂化。具体地，可能使用常见的氢氧化物化合物诸如碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，例如特别是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。优选地，使用氢氧化钠。
除了这些碱之外，还可以使用碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，例如特别是碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸镁或碳酸钙。
该反应优选地在水/醇混合物中在20-70℃的温度进行。作为醇，可以使用脂族醇。优选地，使用乙醇和甲醇。
在方法步骤B-c中，特别优选地使用酯化合物作为起始化合物，其具有≤200 ppm，优选地≤100 ppm的残留钯含量。当在皂化步骤B-c中使用酯化合物作为具有较高钯水平的起始化合物时，可发生大量的加氢脱氯酯和加氢脱氯皂化羧酸。
优选地，在剧烈搅拌下进行皂化。
进一步优选的是，在步骤B-c中，皂化产物作为盐，优选作为HCl盐被转移和分离。已发现，与步骤B-c的皂化产物的游离羧酸形式相比，当在进一步的反应步骤中储存和应用时，盐表现出增加的稳定性，并且表现出较少的分解趋势。
方法步骤B-d：
在本发明的方法的方法步骤B-d中，进行如上定义的基团A的进一步偶联。
优选地，在步骤B-d中，如在上文方法步骤B-c的背景下所述，以盐的形式，优选以HCl盐的形式使用起始化合物。
在本发明的方法步骤B-d中，将4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物(DMT-MM)用作偶联剂。令人惊讶地发现，使用DMT-MM替代例如在未公开的国际申请PCT/EP2017/078319中描述的TBTU (2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵(aminium)四氟硼酸盐)或HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)进行偶联是有利的。具体地，使用DMT-MM代替HATU将收率从66％显著提高到90％。此外，在本发明的方法中使用的DMT-MM具有远远更高的成本效益和技术上的可行性。
通过使用分离的偶联剂DMT-MM可以进行偶联反应。但是，令人惊讶地发现，通过从2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)和N-甲基吗啉(NMM)原位制备DMT-MM也可以进行偶联反应。
由于在120℃的起始温度下-1110 J/g的不利能量势，分离的偶联剂CMT-MM的浓度必须更高，而DMT-MM的原位制备允许减少相应制备的DMT-MM的量。因此，在本发明的方法步骤B-d中，特别优选从NMM和CDMT原位产生偶联剂DMT-MM。
为了防止在加入化合物A-NH2后的产物结晶，可以进行晶体破碎。
可以使用合适的溶剂诸如甲苯、氯苯、茴香醚、四氢呋喃等进行方法步骤B-d。优选的溶剂是甲苯和氯苯，其中甲苯是最优选的。
优选地，胺结构单元的量是1.05-1.4当量, 优选地1.1-1.3当量, 更优选地1.1-1.2当量。
优选地，NMM的量是5.0-15.0当量, 优选地5.0-10.0当量, 更优选地5.0-7.5当量。
优选地，CDMT的量是1.25-2.00当量, 优选地1.25-1.80当量, 更优选地1.25-1.35当量。
优选地，在20-60℃，优选地25-50℃，更优选地30-40℃之间的温度进行反应。
产物从步骤B-d的分离优选地在回流下在叔丁基甲基醚中进行，这会加速反应溶剂的汽提。
本发明的方法的其它方面：
可以对由根据本发明的方法得到的产物进行进一步的加工步骤，包括例如洗涤、纯化、重结晶和干燥步骤，它们是技术人员通常已知的。
根据本发明的方法生产的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员众所周知的，并且可能存在数种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，所述化合物可以通过结晶来纯化。在某些情况下，可以使用合适的溶剂进行搅拌来除去杂质。在某些情况下，可以如下纯化所述化合物：通过色谱法，特别是快速柱色谱法，使用例如预填充的硅胶柱，例如与Biotage自动纯化仪系统(SP4®或Isolera Four®)组合的Biotage SNAP柱KP-Sil®或KP-NH®和洗脱液诸如己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇的梯度。在某些情况下，通过制备型HPLC可以纯化所述化合物，其中使用例如与合适的预填充的反相柱和洗脱液诸如可能含有添加剂（诸如三氟乙酸、甲酸或氨水）的水和乙腈的梯度组合的Waters自动纯化仪，其配备二极管阵列检测器和/或在线电喷射电离质谱仪。
在某些情况下，如上文所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性或酸性官能度的那些本发明的化合物，例如，在足够碱性的本发明化合物的情况下，例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在足够酸性的本发明化合物的情况下，例如铵盐。这类盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成其游离碱或游离酸形式，或者作为盐用在随后的生物学测定中。应当理解，分离的和如本文中所述的本发明的化合物的具体形式(例如盐、游离碱等)不一定是其中所述化合物可以应用于生物学测定以便定量具体生物学活性的唯一形式。
通过本领域技术人员已知的任何方法，可以将根据本发明的方法得到的产物（化合物和中间体）转化为任何盐，优选药学上可接受的盐。类似地，通过本领域技术人员已知的任何方法可以将本发明的化合物或中间体的任何盐转化为游离化合物。
通过用试剂的同位素变体，优选含氘的试剂取代所述试剂，也可能用本文所述的方法制备根据本发明的化合物的同位素变体。取决于期望的氘代位点，在某些情况下，可以将来自D2O的氘直接掺入化合物中或掺入可用于合成此类化合物的试剂中。氘气也是用于将氘掺入分子的有用试剂。烯键和炔键的催化氘化是掺入氘的快速途径。在有氘气存在下金属催化剂(即Pd、Pt和Rh)可以用来将氘直接交换含烃官能团中的氢。多种氘化试剂和合成的结构单元可商购得自公司，例如C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; CambridgeIsotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA；和CombiPhos Catalysts, Inc.,Princeton, NJ, USA。
利用本发明的方法，可能以高收率和高纯度获得期望的产物。
还可能以> 80%，优选地> 85%，优选地> 90%，更优选地> 95%或甚至最高达99%的对映体过量提供期望的产物。
此外，可能制备具有≤1.0 ppm，优选地≤0.5 ppm，更优选地≤0.1 ppm的非常低的PCB80含量和≤20 ppm，优选地≤10 ppm的非常低的残留钯含量的期望产物。
定义
在本发明的上下文中，术语“取代”是指在指定原子或基团上的一个或多个氢原子被来自指定群组中的选择替代，前提条件是，不超过在现有情况下指定的原子的正常价。取代基和/或变量的组合是允许的。
术语“任选地被取代”是指取代基的数目可以等于或不同于零。除非另有说明，否则任选地被取代的基团可能被像可以通过在任何可利用的碳或氮原子上用非氢取代基替代氢原子来容纳的一样多的任选取代基取代。通常，当存在时，任选的取代基的数目可能是1、2、3、4或5，特别是1、2或3。
本文中使用的术语“一个或多个”，例如，在本发明化合物的取代基的定义中，是指“1、2、3、4或5个，特别是1、2、3或4个，更特别是1、2或3个，甚至更特别是1或2个”。
如本文中使用的，将各自取代基连接至分子的其余部分的位置可以在所示结构中以所述取代基中的井号(#)或虚线表示。
当用于本说明书中时，术语“包含”包括“由……组成”。
如果在本文中任何项目被称为“如本文提及的”或“如本文所述的”，则意味着可以在本文中的任何地方提及或描述该项目。
在本文中提及的术语具有下述含义：
术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。
术语“C1-C4-烷基”是指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链的、饱和的、单价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基或其异构体。术语“C1-C3-烷基”是指具有1、2或3个碳原子的直链或支链的、饱和的、单价烃基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C4-卤代烷基”是指这样的直链或支链的、饱和的、单价烃基，其中术语“C1-C4-烷基”如上所定义，且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地替代。具体地，所述卤素原子是氟原子。更具体地，所有的所述卤素原子是氟原子(“C1-C4-氟烷基”)。所述C1-C4-卤代烷基是，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙烷-2-基。
一般而言，和除非另外提及，杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如: 关于与分子的其余部分的连接点的互变异构体和位置异构体。
在本文中例如在“C1-C4-烷基”或“C1-C4-卤代烷基”的定义的上下文中使用的术语“C1-C4”是指具有1-4个碳原子（即1、2、3或4个碳原子）的有限数目的烷基。
当给出值的范围时，所述范围包括在所述范围内的每个值和子范围。
例如：
“C1-C4”包括C1、C2、C3、C4、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C4、C2-C3和C3-C4；
“C1-C3”包括C1、C2、C3、C1-C3、C1-C2和C2-C3；
本文中使用的术语“离去基团”是指在化学反应中被替换为具有成键电子的稳定物质的原子或原子团。具体地，这样的离去基团选自：卤化物，尤其是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物、(甲基磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟代丁基)磺酰基]氧基、(苯磺酰基)氧基、[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
氧代取代基在本发明的上下文中是指氧原子，其经由双键结合至碳原子，例如形成基团[-(C=O)-]。
当在本文中使用复数形式的词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等时，这还指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或者“稳定的结构”是指这样的化合物：其足够稳固以承受从反应混合物中分离至有用的纯度和配制到有效的治疗剂中。
本发明的化合物任选地含有一个或多个不对称中心，取决于期望的各个取代基的位置和性质。一个或多个不对称碳原子可能以(R)或(S)构型存在，这在单个不对称中心的情况下可以产生外消旋混合物，并在多个不对称中心的情况下可以产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于绕给定键，例如，与指定化合物的两个取代的芳环邻接的中心键的受限旋转，也可能存在不对称性。
优选的化合物为产生更理想的生物学活性的那些。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。所述物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术完成。
优选的异构体是产生更合乎需要的生物活性的那些。本发明的化合物的这些分离的、纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。所述物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术完成。
光学异构体可通过根据常规方法，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐或形成共价的非对映异构体而拆分外消旋混合物而获得。适当的酸的例子为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于各非对映异构体的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法(例如，通过色谱法或分步结晶）分离为其单个的非对映异构体。光学活性的碱或酸随后从所分离的非对映异构的盐中释放。分离光学异构体的一种不同方法涉及利用手性色谱法(例如，使用手性相的HPLC柱)，通过或不通过常规衍生化(最佳地被选择以使对映异构体的分离最大化)。合适的使用手性相的HPLC柱是商购可得的，诸如由Daicel制造的那些，例如，Chiracel OD和Chiracel OJ以及许多其它的柱，它们全部是常规可选择的。酶法分离（通过或不通过衍生化）也是有用的。本发明的光学活性的化合物也可通过使用光学活性原料的手性合成而获得。
为了区分彼此不同类型的异构体，参考IUPAC Rules Section E (Pure ApplChem 45, 11-30, 1976)。
本发明包括本发明的化合物和中间体的所有可能的立体异构体，无论是单一的立体异构体的形式，或是任意比例的所述立体异构体（例如(R)-或(S)-异构体）的任意混合物的形式。本发明的化合物的单一的立体异构体(例如，单一的对映异构体或单一的非对映异构体）的分离通过任何合适的现有技术方法如色谱法，尤其是例如手性色谱法而实现。
此外，本发明的化合物和中间体可能作为互变异构体存在。本发明包括本发明的化合物和中间体的所有可能的互变异构体，无论是单一的互变异构体的形式，或是任意比例的所述互变异构体的任意混合物的形式。
此外，本发明的化合物可以以N-氧化物的形式存在，所述N-氧化物被定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这样的可能的N-氧化物。
本发明还涵盖了本发明的化合物和中间体的有用形式，诸如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀物。
本发明的化合物和中间体可以以水合物的形式或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物和中间体含有极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇作为化合物晶格的结构要素。极性溶剂（特别是水）的量可能以化学计量或非化学计量的比例存在。对于化学计量的溶剂合物(例如水合物），可分别为半-（hemi-、(semi-)）、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。本发明包括所有这样的水合物或溶剂合物。
此外，本发明的化合物和中间体可能以游离形式（例如，作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子）存在，或可能以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，有机或无机加成盐，特别是药学中通常所使用的任何药学上可接受的有机或无机加成盐，或者其例如用于分离或纯化本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge等人, “Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是，例如，在链中或在环中带有氮原子（例如，其是足够碱性的）的本发明化合物的酸加成盐，诸如与无机酸(inorganicacid或“mineral acid”)或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、bisulfuric acid、磷酸或硝酸，所述有机酸是例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘（naphthaline）二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡萄糖庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
此外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适当地药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙、镁或锶盐，或铝或锌盐，或从氨或从具有1-20个碳原子的有机伯、仲或叔胺（诸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-还原葡糖胺、N,N-二甲基-还原葡糖胺、N-乙基-还原葡糖胺、1,6-己烷二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇）衍生出的铵盐，或与具有1-20个碳原子的季铵离子（诸如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苯扎铵）形成的盐。
本领域技术人员将进一步认识到，通过许多已知方法中的任一种使化合物与适当的无机或有机酸反应，可能制备本发明的化合物的酸加成盐。可替换地，通过多种已知方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐。
本发明包括本发明的化合物和中间体的所有可能的盐，无论是单一的盐的形式，或是任意比例的所述盐的任意混合物的形式。
在本文中，特别是在实验部分中，关于本发明的中间体和实施例的合成，当提及化合物作为与对应的碱或酸形成的盐形式时，所述盐形式的精确化学计量组成（如通过各自制备和/或纯化方法所得到的）在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，否则与盐有关的化学名称或结构式的后缀，诸如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”，均指盐形式，未指定所述盐形式的化学计量。
这类似地适用于这样的情况：其中通过所述的制备和/或纯化方法已经得到合成中间体或实施例化合物或其盐，作为溶剂合物，诸如水合物，具有(如果定义的话)未知化学计量组成。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，作为单一多晶型物，或作为任何比例的超过一种多晶型物的混合物。
其它实施方案
根据第三方面，本发明涉及用于制备如上所述的根据式(II)的化合物的方法，其中所述方法步骤用具有本文所定义的具体含义的取代基按以下顺序进行：
步骤B-a：
其中R2是C1-C3-烷基且R3、R3’和R4具有如上定义的含义；和
其中X是C=O且R1是氢或X是C-OH且R1不存在，对应于式(a-I-c)和(a-I-d)：
且其中所述方法步骤B-a使用亚硫酰氯(SOCl2)进行；随后
步骤B-b：
其中G指示适合用于进行Suzuki-反应的硼化合物，其中G具有如上定义的含义；随后
步骤B-c：
其中碱对应于任何碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物以及任何碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐；酸对应于任何无机酸；随后
步骤B-d：
其中A具有如上定义的含义；和
其中所述方法步骤B-d通过使用DMT-MM作为偶联剂进行。
根据第四方面，本发明涉及如本文中所述的方法，其中方法步骤以下述顺序进行并由下式表示：
步骤B-a：
其中R4具有如上定义的含义，且其中所述方法步骤B-a使用亚硫酰氯(SOCl2)进行；随后
步骤B-b：
其中G指示适合用于进行Suzuki-反应的硼化合物，其中G具有如上定义的含义，其中
Q是可以被1-5个取代基Z1至Z5取代的苯基，其中
Z1至Z5独立地选自氢、卤素、C1-C4-烷基和具有1-5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；随后
步骤B-c：
其中碱对应于任何碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，以及任何碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐。酸对应于任何无机酸。
步骤B-d：
其中A选自如上定义的基团，且
其中DMT-MM用作偶联剂。
根据第五方面，本发明涉及如本文中所述的方法，其中
R4选自氢和氟；
Z1、Z3和Z5是氢
Z2和Z4是氯且
A是基团
。
根据第六方面，本发明涉及如本文中所述的方法，其中基团A选自：
。
通过使用具有在上面第六方面中定义的基团A的化合物，可能以各自对映异构形式得到本发明的化合物(和中间体)，诸如尤其分别是对映异构形式的化合物(II)、(d-II)或(III)
。
根据第七方面，本发明涉及如本文中所述的方法，其中通过以下方法条件中的一个或多个进一步表征方法步骤B-a、B-b、B-c和B-d中的一个或多个：
在步骤B-a中进一步优选的方法条件：
优选地，在步骤B-a中，使用化学计量的量的亚硫酰氯。
优选地，在步骤B-a中，调节8-10的pH。
在步骤B-b中进一步优选的方法条件：
优选地，在步骤B-b中，使用≥0.3摩尔%的量的钯-催化剂Pd(acac)2。
优选地，在步骤B-b中，使残余钯的量降低至≤200 ppm。
更优选地在步骤B-b中，使残余钯的量降低至≤100 ppm。
优选地，在步骤B-b中，进行随后的乙酰半胱氨酸萃取和/或重结晶步骤。
在步骤B-c中进一步优选的方法条件：
优选地，在步骤B-c中，用作起始化合物的酯化合物的钯含量≤200 ppm。
更优选地，在步骤B-c中，用作起始化合物的酯化合物的钯含量≤100 ppm。
优选地，在步骤B-c中，通过使用NaOH进行所述酯化合物的皂化。
优选地，在步骤B-c中，将皂化产物作为盐转移和分离。
更优选地，将皂化产物作为HCl盐转移和分离。
在步骤B-d中进一步优选的方法条件：
优选地，在步骤B-d中，以HCl盐的形式使用起始化合物。
优选地，在步骤B-d中，从NMM和CDMT原位产生偶联剂DMT-MM。
根据另一个方面，本发明涉及如本文中所述的方法，其中通过以下方法条件中的一种或多种进一步表征方法步骤A。
在步骤A中进一步优选的方法条件：
优选地，在步骤A中，将制备的中间环化前体在惰性溶剂中稀释后用在后续反应中。
更优选地，所述中间环化前体在甲苯中稀释后使用。
优选地，在步骤A中，五氧化二磷的总量以两个或更多个部分分批加入。
更优选地，五氧化二磷的总量以最多八个部分分批加入。
根据本发明的另一个方面，方法步骤A如下式所示进行：
根据第八方面，本发明涉及本文任何地方描述的关于制备下式化合物的方法
根据本发明的其它方面，可能以下述顺序：方法步骤B-a、B-b、B-c和B-d（每个如本文任何地方所定义）进行如本文中所述的方法：
根据本发明的方法，其中以下述顺序进行方法步骤：从方法步骤B-b开始，随后是方法步骤B-a，随后是方法步骤B-c，随后是方法步骤B-d。
根据本发明的方法，其中以下述顺序进行方法步骤：从方法步骤B-b开始，随后是方法步骤B-c，随后是方法步骤B-d，随后是方法步骤B-a。
根据本发明的方法，其中以下述顺序进行方法步骤：从方法步骤B-b开始，随后是方法步骤B-c，随后是方法步骤B-a，随后是方法步骤B-d。
根据本发明的方法，其中以下述顺序进行方法步骤：从方法步骤B-c开始，随后是方法步骤B-d，随后是方法步骤B-a，随后是方法步骤B-b。
根据本发明的方法，其中以下述顺序进行方法步骤：从方法步骤B-c开始，随后是方法步骤B-d，随后是方法步骤B-b，随后是方法步骤B-a。
根据本发明的方法，其中以下述顺序进行方法步骤：从方法步骤B-c开始，随后是方法步骤B-a，随后是方法步骤B-b，随后是方法步骤B-d。
根据本发明的方法，其中以下述顺序进行方法步骤：从方法步骤B-c开始，随后是方法步骤B-a，随后是方法步骤B-d，随后是方法步骤B-b。
根据本发明的方法，其中以下述顺序进行方法步骤：从方法步骤B-c开始，随后是方法步骤B-b，随后是方法步骤B-a，随后是方法步骤B-d。
根据本发明的方法，其中以下述顺序进行方法步骤：从方法步骤B-c开始，随后是方法步骤B-b，随后是方法步骤B-d，随后是方法步骤B-a。
根据本发明的另一个方面，如上所述，如上定义的方法步骤A可以在上述这些可替代的方法顺序中的任一个之前进行。另外的方法步骤，包括例如在上面“本发明的方法的其它方面”下提及的进一步洗涤、纯化、重结晶、干燥等，当然可以如本文中所述的那样类似地进行。
根据第九方面，本发明涉及一种通过进行如本文任何地方所定义的方法步骤B-a，随后分离和任选地纯化得到的化合物制备
根据如上定义的式的中间体化合物和/或具有下式的中间体化合物
的方法。其中，分离具体地是指以固体形式回收。
根据另一个方面，本发明涉及一种通过进行如本文任何地方所定义的方法步骤A，随后分离和任选地纯化得到的化合物制备根据下式的中间体化合物的方法
。其中，分离具体地是指以固体形式回收。
根据第十方面，本发明涉及一种通过进行如本文任何地方所定义的方法步骤B-b，随后分离和任选地纯化得到的化合物制备
根据如上定义的式的中间体化合物和/或具有下式的中间体化合物
的方法，其中Z1至Z5具有如上定义的含义。其中，分离具体地是指以固体形式回收。
根据第十一方面，本发明涉及一种通过进行如本文任何地方所定义的方法步骤B-c，随后分离和任选地纯化得到的化合物制备
根据如上定义的式的中间体化合物和/或具有下式的中间体化合物
的方法，其中Z1至Z5具有在前述权利要求中的任一项中所定义的含义。其中，分离具体地是指以固体形式，优选地作为无机酸盐，优选地作为HCl盐回收。
根据第十二方面，本发明涉及一种通过进行如本文任何地方所定义的方法步骤B-d，随后分离和任选地纯化得到的化合物制备
根据如上定义的式的中间体化合物的方法。其中，分离具体地是指以固体形式回收。技术人员显而易见，在所述第十一方面，如果所述步骤B-d不作为将产生本发明的式(II)或(III)的化合物的最终的方法步骤进行，才可以获得中间体化合物。
在第九至第十二方面的一个特定实施方案中，通过使用具有在上面第六方面中定义的基团A的化合物制备中间体，从而以各自对映异构形式提供如上定义的各自中间体。
根据第十三方面，本发明涉及根据如上定义的式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-III)、(a-IV)、(a-V)、(a-VI)、(b-II)、(b-II-1)、(b-III)、(b-IV)、(b-V)、(c-II)、(c-II-1)、(c-III)、(c-IV)、(c-V)和(d-II)中的任一个的中间体化合物或其各自对映异构形式(可通过使用具有在上面第六方面中定义的基团A的化合物得到)。
根据第十四方面，本发明涉及如上定义的中间体化合物或通过如上面关于制备根据式(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合物所定义的方法可得到的中间体化合物或其各自对映异构形式(可通过使用具有在上面第六方面中定义的基团A的化合物得到)、诸如具体地如上定义的根据式(IV’)和/或(V’)的化合物的用途。
根据第十五方面，本发明涉及根据如上定义的式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-III)、(a-IV)、(a-V)和(a-VI)的中间体化合物或通过如上面关于制备根据式(b-II)、(b-II-1)、(b-III)、(b-IV)、(b-V)、(c-II)、(c-II-1)、(c-III)、(c-IV)、(c-V)和(d-II)（各自如上定义）的中间体化合物所定义的方法可得到的中间体化合物以及其各自对映异构形式(可通过使用具有在上面第六方面中定义的基团A的化合物得到)的用途。
根据第十六方面，本发明涉及根据如上定义的式(b-II)、(b-II-1)、(b-III)、(b-IV)和(b-V)的中间体化合物或通过如上面关于制备根据式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-III)、(a-IV)、(a-V)、(a-VI) (c-II)、(c-II-1)、(c-III)、(c-IV)、(c-V)和(d-II)（各自如上定义）的中间体化合物所定义的方法可得到的中间体化合物以及其各自对映异构形式(可通过使用具有在上面第六方面中定义的基团A的化合物得到)的用途。
根据第十七方面，本发明涉及根据如上定义的式(c-II)、(c-II-1)、(c-III)、(c-IV)和(c-V)的中间体化合物或通过如上面关于制备根据式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-III)、(a-IV)、(a-V)、(a-VI)、(b-II)、(b-II-1)、(b-III)、(b-IV)、(b-V)和(d-II)（各自如上定义）的中间体化合物所定义的方法可得到的中间体化合物以及其各自对映异构形式(可通过使用具有在上面第六方面中定义的基团A的化合物得到)的用途。
根据第十八方面，本发明涉及根据如上定义的式(d-II)的中间体化合物或通过如上面关于制备根据式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-III)、(a-IV)、(a-V)、(a-VI)、(b-II)、(b-II-1)、(b-III)、(b-IV)、(b-V)、(c-II)、(c-II-1)、(c-III)、(c-IV)和(c-V)（各自如上定义）的中间体化合物所定义的方法可得到的中间体化合物以及其各自对映异构形式(可通过使用具有在上面第六方面中定义的基团A的化合物得到)的用途。
实验部分
通过以下实施例举例说明本申请描述的发明的各个方面，并不意图以任何方式限制本发明。
实验部分–一般部分
所有在实验部分中没有描述其合成的试剂是商购可得的，或是已知的化合物，或可以由本领域技术人员通过已知的方法从已知的化合物形成。
实施例1 - N-[(4S)-色满-4-基]-8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲 酰胺的合成
实施例1的目标化合物是具有式(IV’)的化合物，其通过五个步骤制备，所述五个步骤从2-溴苯胺和方法步骤A开始，随后是按照该具体顺序的方法步骤B-a、B-b、B-c和B-d：
方法步骤A：
在第一步中，使2-溴苯胺与2-(乙氧基亚甲基)丙烷二酸二乙酯(DEMP)缩合，以90%收率(96 w%纯度)产生8-溴-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯。
在配有可加热的滴液漏斗、回流冷凝器、机械搅拌器和温度计的4-颈圆底烧瓶A(4000 mL)中，放入3.383 kg甲磺酸。将所述酸加热至125℃内部温度。向所述酸加入0.508kg五氧化二磷。完全溶解(1小时)以后，历时2小时向溶液中加入另一部分的0.508 kg五氧化二磷。在溶解过程中，给配有蒸馏头和温度计的另一个2-颈圆底烧瓶B (1000 mL)装入0.660 kg 2-(乙氧基亚甲基)丙烷二酸二乙酯和0.500 kg 2-溴苯胺。将混合物在搅拌下加热至120℃内部温度并历时4小时蒸馏出乙醇，直到HPLC测量指示完全转化为环化前体并收集到125 mL乙醇。然后，将压强降低至70毫巴，以从混合物除去残留的25 mL乙醇。此后，将容器B的内容物填充进容器A的滴液漏斗中，后者已经预热至100℃夹套温度。然后在80℃内部温度将前体历时1小时加入烧瓶B。将得到的深色溶液进一步搅拌另外1小时，直到HPLC测量指示完全转化。然后将深色溶液加到7.500 kg冰上并将得到的浆搅拌直到得到黄色混悬液。在搅拌下向混悬液加入3.524 kg钠碱液(33 w%)，使得内部温度不超过30℃。此后，将固体滤出，并用3.000 kg去离子水洗涤直到得到pH中性洗液。然后将固体用1.950 kg乙腈洗涤，直到洗液变亮至微黄色。然后将黄色和沙样固体在真空中干燥。
如通过Q-NMR-分析所确定的，剩余的0.792 kg固体含有96 w%的8-溴-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯，其对应于0.760 kg纯产物和90%的收率。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 11.62 (bs, 1H), 8.45 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J =8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
方法步骤B-a：
在第二步中对8-溴-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯进行用亚硫酰氯的脱羟基氯化和用二甲胺的随后酰胺化，以93%收率(96 w%纯度)和以集中方式产生8-溴-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯。
在配有滴液漏斗、回流冷凝器（具有压强平衡器）、机械搅拌器和温度计的4-颈圆底烧瓶（4000 mL）中，放入500.0 g 8-溴-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯(纯度: 96.7 w%)、1.65 g N,N-二异丙基甲酰胺和1500.0 g甲苯。将混悬液加热至100℃内部温度，同时轻轻混合。在已经达到该温度以后，历时1.5 h将223.4 g亚硫酰氯加入混合物。加入结束以后，将混合物搅拌另外1.5 h，直到HPLC测量指示完全转化成氯取代的中间体。此后，将所有250mL残留的亚硫酰氯、氯化氢和一些甲苯蒸馏出以得到可充分混合的深色溶液，将其冷却至40℃内部温度。用pH电极替换回流冷凝器。然后，将248.4 g二甲胺(40 w%在水中)在30分钟内加入溶液。用共365.0 g钠碱液(15 w%)调节pH以保持在9-10的范围内。将混合物在40℃搅拌另外2.0 h直到HPLC测量指示完全转化。然后将混合物冷却至25℃，并然后加入600 mL甲苯和1000 mL去离子水的混合物中。相分离以后，将有机相用各600 mL半浓缩盐水(13w%)洗涤2次。抛弃合并的水相。然后将有机相用100 mL 20 w%盐酸水溶液和400 mL去离子水的混合物萃取1次，并用100 mL 20 w%盐酸水溶液和200 mL去离子水的混合物萃取第2次。然后抛弃有机相。最后，将合并的水相通过加入共640 g 15 w%钠碱液进行中和以达到pH = 10，实现完全产物沉淀。将固体滤出，并用共2500 mL去离子水洗涤，直到洗液不含卤化物。将固体在真空中干燥以接收浅黄色。
如通过Q-NMR-分析所确定的，剩余的0.506 kg固体含有96.6 w%的8-溴-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯，其对应于0.489 kg纯产物和93%的收率。
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm) = 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
方法步骤B-b：
然后在Suzuki-反应中将8-溴-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯与3,5-二氯苯基硼酸偶联，得到8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯：
在配有回流冷凝器(具有压强平衡器)、机械搅拌器和温度计的4-颈圆底烧瓶(4000 mL)中，以该顺序放入167.9 g 8-溴-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(纯度:96.9)、2.375 kg MTBE (3.209 L)、0.687 kg H2O、139.2 g K2CO3和100 g 3,5-二氯苯基硼酸。将反应混合物在搅拌下用氩气净化30分钟。此后，加入0.920 g Pd(acac)2和0.876 gHP(t-Bu)3BF4。将反应混合物加热至54℃内部温度(回流)，同时在温和的氩气流下搅拌。6小时以后，HPLC测量指示完全转化。将混合物冷却至20℃。在相分离并使浆相分配至水层以后，将有机相经15 g MgSO4干燥并将干燥剂滤出。从溶液蒸馏出1.500 L MTBE。然后向溶液中加入425 mL EtOH。将残留的MTBE在环境压强下在70℃蒸馏以剩下在EtOH中的产物溶液。将溶液逐渐冷却至22℃，导致产物的结晶。将固体过滤，并用100 mL冰冷的EtOH洗涤。此后，将黄色固体在真空中干燥。通过合并的母液和洗液的HPLC内部标准品方法进行的产物含量分析揭示在滤液中的24.79 g 8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯，其对应于13%的收率。
如通过Q-NMR-分析所确定的, 剩余的0.165 kg固体含有99 w%的8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯，其对应于0.163 kg纯产物和83%的收率。
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ= 8.77 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5; 1.4Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 7; 1.4 Hz, 1H), 7.7 (dd, J = 8.5; 7 Hz; 1H), 7.6 (m,3H), 4.4 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm。
方法步骤B-c：
将该中间体皂化成8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸盐酸盐：
在配有机械搅拌器、滴液漏斗和温度计的4-颈圆底烧瓶(500 mL)中，放入0.048kg 8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(纯度: 99 w%)、0.175 L EtOH(138.3 g)。将稠的微黄色混悬液加热至50℃内部温度并用机械搅拌器搅拌。在1 h内通过滴液漏斗加入0.096 L NaOH水溶液(10%在水中)。将混合物在50℃搅拌8 h，直到HPLC分析揭示完全转化。
反应结束以后，在42℃外部加热和80毫巴压强通过蒸馏除去0.125 kg挥发物。向0.158 g白色混悬液的剩余残余物中，在25℃搅拌下加入0.080 L去离子水。将混悬液在搅拌下冷却至5℃，并通过加入0.092 kg HCl (20%在水中)将pH调至pH=1。将固体在5℃滤出，并用0.050 L冰冷的去离子水洗涤。随后，将固体用0.050 L丙酮洗涤。然后将滤饼在真空下在40℃干燥，并得到作为白色固体的产物。
如通过Q-NMR-分析所确定的，剩余的0.048 kg固体含有95 w%的8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸盐酸盐，其对应于0.046 kg纯的8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸盐酸盐和95%的收率。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8.57 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5,1.19 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.23, 1.19 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.83 Hz, 1H),7.7 (m, 1H), 7.63 (d, J = 1.91 Hz, 2H), 3.44 (s, 6H)。
方法步骤B-d：
最后，通过利用CDMT和NMM以90%收率(>99 w%纯度)将8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸盐酸盐用(S)-色满胺·HCl酰胺化。
在配有机械搅拌器、滴液漏斗和温度计的4-颈圆底烧瓶(500 mL)中，加入20.0 g8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸盐酸盐(95 w%)、11.0 g CDMT和160 mL甲苯。通过在25 min内加入25.0 g NMM，将混悬液加热至35℃内部温度并在此后用外部加热维持。混悬液变成黄色，并在加入结束时变得更粘稠。但是，粘度随后在搅拌下下降。30 min搅拌以后，一次性加入10.4 g (S)-色满-4-胺盐酸盐。此后，将混悬液搅拌另外8小时，直到HPLC分析指示99%转化率。反应结束以后，将反应混合物冷却至室温(20-22℃)并转移进1-颈圆底烧瓶(1000 mL)。随后，加入320 mL甲基环己烷，将混悬液冷却至0℃并在该温度搅拌30 min。然后，将固体通过玻璃料(por. 3)过滤。将滤饼用100 mL冰冷的乙腈、100 mL氢氧化钠水溶液(5 w%)和300 mL去离子水洗涤。将固体在真空下干燥(40℃, 70毫巴)。此后，将所有量的24.2 g干燥固体悬浮于120 mL MTBE中。期望的多晶型物的一些晶体作为种子加入。此后，将混悬液在56℃外部加热下搅拌4小时。最后，将混悬液冷却回22℃，将固体滤出，并用20 mL MTBE洗涤。然后将产物在真空下干燥(40℃, 50-10毫巴) 2小时。得到作为白色固体的产物。
如通过Q-NMR和Q-HPLC分析所确定的，剩余的22.8 g固体含有99.1 w%的(S)-N-(色满-4-基)-8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酰胺，其对应于21.6 g纯产物和90%的收率。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 9.10 (d, J = 8.0 Hz), 8.63 (s,1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 4H),7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0,8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 2H),3.07 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H)。
总之，从2-溴苯胺开始经过五个步骤可以以59%的总收率产生目标化合物(IV’)。
实施例2 - N-[(4S)-色满-4-基]-8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-7-氟-喹 啉-3-甲酰胺的合成
实施例2的目标化合物是具有式(V’)的化合物，其以与在实施例1中所述相同的方式制备，在方法步骤A中从2-溴-3-氟-苯胺开始。

Claims (16)

1.一种从根据式(I)的化合物制备根据式(II)的化合物的方法：
其中
Y具有卤素或Q的含义；
X具有C＝O、C-OH或C-NR3R3'的含义；
指示芳族环系，或在X是C＝O的情况下，指示环系中的有效双键；
R1在X是C-OH或C-NR3R3'的情况下不存在，或在X是C＝O的情况下是氢原子；
R2具有氢或C1-C3-烷基的含义；
R3和R3'独立地具有氢或C1-C3-烷基的含义，或
R3和R3'与它们所键合的氮一起形成吗啉基环，
R4具有氢或卤素的含义；
Q具有苯基的含义，所述苯基被1-5个取代基Z1至Z5取代，其中
Z1至Z5独立地选自氢、卤素、C1-C4-烷基和具有1-5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；且
A是选自以下的基团
其中在所述方法中，通过步骤B-a、B-b、B-c和B-d通过式(I)中的基团R2、X和Y的反应得到在式(II)中的基团Q、NR3R3’和NH-A，所述步骤可以以任意次序进行，前提条件是，步骤B-d不在步骤B-c之前进行：
步骤B-a：
其中T指示基团-O-R2或-NH-A，其中R2是氢或C1-C3-烷基；且
其中X是C＝O且R1是氢或X是C-OH且R1不存在，对应于式(a-I-a)和(a-I-b)：
且其中所述方法步骤B-a使用亚硫酰氯(SOCl2)进行；
步骤B-b：
其中Y是卤素，T指示基团-O-R2、-OH或-NH-A，且G指示适合用于进行Suzuki-反应的硼化合物，其中G具有如下定义的含义：
G代表以下通式的硼化合物
(Q)nB(OH)3·n
其中
n＝1、2或3
或者
G代表以下通式的硼化合物
(Q)4B-M+
其中
M＝锂、钠或钾，
或者
G代表以下通式的硼化合物
QBF3 -M+
其中
M＝锂、钠或钾，
或者
G代表以下通式的硼化合物
步骤B-c：
其中R2是C1-C3-烷基；其中碱对应于任何碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，以及任何碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，酸对应于任何无机酸，
步骤B-d：
其中所述方法步骤B-d通过使用DMT-MM作为偶联剂进行；
且其中在反应步骤B-a至B-d中，剩余的取代基具有与各自方法阶段对应的含义。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括用于制备根据式(I)的化合物的先前步骤A：
其中P2O5以>1当量P2O5的绝对量和以相对于甲磺酸(MSA)为7.0-23.0重量％的量存在于反应批次中。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中方法步骤以下述顺序进行：
步骤B-a：
其中R2是C1-C3-烷基且R3、R3’和R4具有在权利要求1或2中定义的含义，且其中X是C＝O且R1是氢或X是C-OH且R1不存在，对应于式(a-I-c)和(a-I-d)：
且其中所述方法步骤B-a使用亚硫酰氯(SOCl2)进行；随后
步骤B-b：
其中G指示具有在权利要求1或2中定义的含义的适合用于进行Suzuki-反应的硼化合物；
随后
步骤B-c：
其中R2是C1-C3-烷基；其中碱对应于任何碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，以及任何碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，酸对应于任何无机酸；
随后
步骤B-d：
其中A具有在权利要求1或2中定义的含义；和
其中所述方法步骤B-d通过使用DMT-MM作为偶联剂进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其由下式表示：
步骤B-a：
其中所述方法步骤B-a使用亚硫酰氯(SOCl2)进行；随后
步骤B-b：
其中G指示具有在权利要求1或2中定义的含义的适合用于进行Suzuki-反应的硼化合物，且
Q是被1-5个取代基Z1至Z5取代的苯基，其中
Z1至Z5独立地选自氢、卤素、C1-C4-烷基和具有1-5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；随后
步骤B-c：
其中碱对应于任何碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，以及任何碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，酸对应于任何无机酸；随后
步骤B-d：
其中A选自在权利要求1中定义的基团，和
其中所述方法步骤B-d通过使用DMT-MM作为偶联剂进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中
R4选自氢和氟；
Z1、Z3和Z5是氢
Z2和Z4是氯且
A是基团
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中基团A选自：
由此分别提供对映异构形式的化合物(II)、(d-II)或(III)
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中通过以下方法条件中的一种或多种进一步表征方法步骤B-a、B-b、B-c和B-d中的一个或多个：
-在步骤B-a中，使用化学计量的量的亚硫酰氯
-在步骤B-a中，亚硫酰氯的量是在1.15-2.30当量之间；
-在步骤B-a中，调节8-10的pH；
-在步骤B-a中，使用选自甲苯、氯苯或二甲苯的溶剂；
-在步骤B-a中，使用选自DMF、DEF、DBF或DIF的催化剂；
-在步骤B-a中，以0.8-5.0摩尔％之间的量使用催化剂；
-在步骤B-a中，所述HNR3R3是二甲胺；
-在步骤B-a中，以≥1.35当量的量加入所述HNR3R3；
-在步骤B-b中，以≥0.3摩尔％的量使用钯-催化剂；
-在步骤B-b中，使残余钯的量降低至≤200ppm；
-在步骤B-b中，所述钯-催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(acac)2和PdCl2(L)2，其不与或与膦配体L组合；
-在步骤B-b中，当存在时，所述膦配体L是单配位基膦配体P(Ar)n(烷基)3-n，其中n＝0、1、2或3；
-在步骤B-c中，酯化合物的钯含量≤200ppm；
-在步骤B-c中，通过使用NaOH进行酯化合物的皂化；
-在步骤B-c中，制备得到的产物的HCl盐；
-在步骤B-d中，以HCl盐的形式使用起始化合物；
-在步骤B-d中，使用选自甲苯或氯苯的溶剂；
-在步骤B-d中，将偶联剂DMT-MM作为分离的DMT-MM化合物使用或从NMM和CDMT原位产生；
-在步骤B-d中，以在1.05-1.4当量之间的量使用起始化合物；
-在步骤B-d中，使用5.0-15.0当量的量的NMM；
-在步骤B-d中，使用1.25-2.00当量的量的CDMT；
-在步骤A中，将制备的中间环化前体在惰性溶剂中稀释并用在后续反应中；
-在步骤A中，使用在1.5至3.5当量之间的绝对量的P2O5；
-在步骤A中，相对于MSA的量，P2O5的量是7.0-23.0重量％；
-在步骤A中，以两个或更多个部分分批加入五氧化二磷的总量。
8.根据权利要求7所述的方法，其中一个或多个方法步骤B-a、B-b、B-c和B-d通过下列方法条件中的一个或多个进一步表征：
-在Step B-a中，亚硫酰氯的量是在1.15-1.50当量之间；
-在Step B-a中，使用甲苯作为溶剂；
-在Step B-a中，使用选自DEF、DBF或DIF的催化剂；
-在Step B-a中，使用0.8至1.5摩尔％之间的量的催化剂；
-在Step B-a中，加入1.35至2.70当量的量的HNR3R3；
-在Step B-b中，以0.3至0.6摩尔％之间的量使用钯催化剂；
-在Step B-b中，使残余钯的量降低至≤100ppm；
-在Step B-b中，所述钯-催化剂选自Pd(acac)2，其与膦配体L组合；
-在Step B-b中，当存在时，所述膦配体L是单配位基膦配体P(Ar)n(烷基)3-n，其中n＝0、1、2或3，选自P(tertBu)3、PPh2(tertBu)或PPh(tertBu)2；
-在Step B-c中，酯化合物的钯含量≤100ppm；
-在Step B-d中，使用甲苯作为溶剂；
-在Step B-d中，以在1.1-1.3当量之间的量使用起始化合物；
-在Step B-d中，使用5.0-10.0当量的量的NMM；
-在步骤B-d中，使用1.25-1.80当量的量的CDMT；
-在步骤A中，将制备的中间环化前体在甲苯、氯苯或二甲苯中稀释并用在后续反应中；
-在步骤A中，使用在2.0至3.0当量之间的绝对量的P2O5；
-在步骤A中，相对于MSA的量，P2O5的量是15.0-23.0重量％。
9.根据权利要求7所述的方法，其中一个或多个方法步骤B-a、B-b和B-d通过下列方法条件中的一个或多个进一步表征：
-在Step B-a中，亚硫酰氯的量是在1.15-1.30当量之间；
-在Step B-a中，使用DIF作为催化剂
-在Step B-a中，加入1.35至1.50当量的量的HNR3R3；
-在Step B-b中，当存在时，所述膦配体L是P(tertBu)3；
-在Step B-d中，以在1.1-1.2当量之间的量使用起始化合物；
-在Step B-d中，使用5.0-7.5当量的量的NMM；
-在步骤B-d中，使用1.25-1.35当量的量的CDMT；
-在步骤A中，将制备的中间环化前体在甲苯中稀释并用在后续反应中；
-在步骤A中，使用2.5当量的绝对量的P2O5；
-在步骤A中，相对于MSA的量，P2O5的量是23.0重量％。
10.权利要求1或2中定义的用于制备根据式(IV)、(IV’)、(V)和/或(V’)的化合物的方法：
11.一种制备根据在权利要求1和3-6中的任一项定义的式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-IV)的中间体化合物和以下中间体化合物的方法
其通过在权利要求1-7中的任一项中定义的方法步骤B-a进行，随后分离和任选地纯化得到的化合物。
12.一种制备根据在权利要求1和3-6中任一项定义的式(b-II)、(b-II-1)、(b-III)的中间体化合物和以下中间体化合物的方法
其中Z1至Z5具有在前述权利要求中的任一项中所定义的含义，
其通过在权利要求1-7中的任一项中定义的方法步骤B-b进行，随后分离和任选地纯化得到的化合物。
13.一种制备根据在权利要求1和3-6中任一项定义的式(c-II)、(c-II-1)、(c-III)的中间体化合物和以下中间体化合物的方法
其中Z1至Z5具有在前述权利要求中的任一项中所定义的含义，
其通过在权利要求1-7中的任一项中定义的方法步骤B-c进行，随后分离和任选地纯化得到的化合物。
14.一种制备由权利要求1中的式(d-II)定义的中间体化合物的方法，
其通过在权利要求1-7中的任一项中定义的方法步骤B-d进行，前提条件是，其中步骤B-d不作为最终的方法步骤进行，随后分离和任选地纯化得到的化合物。
15.通过根据权利要求11-14的方法可得到的中间体化合物用于制备根据式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其各自对映异构形式的用途，其中所述式(II)的化合物通过权利要求3的方法制备；所述式(III)的化合物通过权利要求4的方法制备；所述式(IV)和(V)的化合物通过权利要求10的方法制备。
16.通过根据权利要求11的方法可得到的式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-IV)、(a-V)和(a-VI)的中间体化合物用于通过权利要求1-7中任一项的方法制备在前述权利要求中定义的根据式(b-II)、(b-II-1)、(b-III)、(b-IV)、(b-V)、(c-II)、(c-II-1)、(c-III)、(c-IV)、(c-V)和(d-II)的中间体化合物的用途；
或者
通过根据权利要求12的方法可得到的式(b-II)、(b-II-1)、(b-III)、(b-IV)和(b-V)的中间体化合物用于通过权利要求1-7中任一项的方法制备在前述权利要求中定义的根据式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-IV)、(a-V)、(a-VI)(c-II)、(c-II-1)、(c-III)、(c-IV)、(c-V)和(d-II)的中间体化合物的用途；
或者
通过根据权利要求13的方法可得到的式(c-II)、(c-II-1)、(c-III)、(c-IV)和(c-V)的中间体化合物用于通过权利要求1-7中任一项的方法制备在前述权利要求中定义的根据式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-IV)、(a-V)、(a-VI)、(b-II)、(b-II-1)、(b-III)、(b-IV)、(b-V)和(d-II)的中间体化合物的用途。
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