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TWI667028B - 抗微生物聚醯胺組合物及乳腺炎治療 - Google Patents

抗微生物聚醯胺組合物及乳腺炎治療 Download PDF

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TWI667028B
TWI667028B TW103109522A TW103109522A TWI667028B TW I667028 B TWI667028 B TW I667028B TW 103109522 A TW103109522 A TW 103109522A TW 103109522 A TW103109522 A TW 103109522A TW I667028 B TWI667028 B TW I667028B
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蘇珊 曼席尼 凱迪
伊莎貝拉 高爾斯卡
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美商百靈佳殷格翰動物保健美國有限公司
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Abstract

本發明係關於獸醫學組合物及治療及/或預防非人類哺乳動物之乳腺炎的方法。更特別地，本發明係關於牛之乳腺炎的治療。該獸醫學組合物包含水溶性、局部作用的抗微生物胺官能聚醯胺聚合物。

Description

抗微生物聚醯胺組合物及乳腺炎治療
本申請案主張2013年3月15日申請的臨時申請案USSN 61/790,231的優先權，其以全文引用的方式併入本文中。本文中所引用或參考之所有文件(「本文中所引用之文件」)及本文中所引用之文件中所引用或參考之所有文件以及本文中或以引用的方式併入本文中之任何文件中所提及之任何產品的任何製造商之說明書、描述、產品規格及產品表單皆特此以引用的方式併入本文中，且可用於實施本發明。
本發明最大體地關於水溶性、抗微生物的胺官能聚醯胺在製造安全且有效的獸醫學組合物中之用途。本發明進一步關於使用此等組合物來預防及治療動物(包括乳牛)之乳腺炎。預想本發明之組合物亦可用於預防及治療由經由易感染的黏膜、創口或經由手術後/內程序已進入動物之病原體引起之感染。
乳腺炎為乳牛之最常見疾病。在商品畜群中，歸因於乳汁品質降低之成本可為極顯著的。此成本可歸因於生產減少及自處理流中扣留污染之乳汁的需求。乳腺炎為因某種形式損傷所致之乳房組織的發炎反應，最常見為細菌感染。發炎反應由乳房組織及乳汁中血液蛋白及白血球增加組成。體細胞計數(SCC)自約200,000SC/mL乳汁(未受感染)增加至超過300,000SC/mL乳汁(發炎/感染)。此反應之目的為消 滅刺激物、修復損傷組織及使乳房回到正常功能。發炎特徵在於：(a)乳房腫脹，其中持續發炎引起組織損傷以及非生產性結締組織代替乳房內之分泌組織，(b)乳汁凝結，其中此等凝塊為凝結之白血球、分泌細胞及蛋白質及(c)較低產乳量。此外，乳汁污染使人類消費者暴露於包括結核病、咽喉痛、Q熱、布氏桿菌病(brucellosis)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)等之疾病。
乳腺炎在細菌穿過乳頭管且進入稱為乳槽之一部分乳頭之後開始。重要的引起乳腺炎之病原體包括(但不限於)葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)(包括金黃色葡萄球菌(S.aureus))、鏈球菌屬(Streptococcus spp.)(包括無乳鏈球菌(S.agaldctiae)及停乳鏈球菌(S.dysgalactiae)及乳房鏈球菌(S.uberis))及大腸桿菌(E.coli)。存在可發生此情況之兩個主要的時期：在泌乳期期間或在非泌乳(乾乳)期期間。在泌乳期期間，對乳頭之侵害通常在擠乳期間發生。在擠乳之後，乳頭管仍然擴張1-2小時，而損傷之乳頭管可永久地保持部分打開。此情況使得來自環境之生物體或在受損皮膚上可見之生物體易於進入乳頭管。細菌附著於組織內層乳槽及管道可防止在擠乳期間衝出且有助於確立感染。細菌最終進入腺組織，在該等腺組織中其影響腺泡細胞。由細菌產生之毒素引起泌乳性上皮細胞之死亡或損傷，且此等細胞向血流中產生會增大血管滲透性之物質。由此使得白血球自血液移動至腺泡中，在該等腺泡中其藉由吞沒細菌而起作用。
在泌乳期結束時及每當本季擠乳已停止時，乳頭管即藉由形成自然角蛋白乳頭栓塞而關閉。此現象通常經2-3週時間發生。然而，在形成此乳頭栓塞之前，乳頭管為開放的且高度易受細菌感染。其亦可為這樣的情況：若乳頭栓塞發展較差，則存在持續感染之機會。實際上，大部分母牛需要在一與九週之間來形成此栓塞且至多5%母牛從未形成一個栓塞。通常，50%乳頭在乾乳後10天時仍可為「打開 的」(參見例如Williamson JH,Woolford MW,Day AM.The prophylactic effect of a dry cow antibiotic against Streptococcus uberis.New Zealand Veterinary Journal(1995)43,228-234)。
為了在乾乳期期間預防新的乳腺炎病例，許多牧場主用乳房內抗生素之防治性療法治療母牛。此以注入抗生素之糊狀物或凝膠形式投與。注射器用於將該物質經由乳頭基部之開口直接插入乳頭管中。乳腺炎之預防依賴於滯留在乳頭管中之充足的抗生素，從而殺光可在乾乳期內進入乳頭管之任何細菌。然而，近年來，關於在乳牛中使用傳統抗生素(例如β-內醯胺、大環內酯及其類似物)之顧慮增加。此歸因於兩個原因：(a)抗生素殘留在乳汁中之可能性，此可在製造基於培養物之乳製品中引起乳汁處理器問題及(b)細菌耐抗生素性由動物跨越至人類菌株之發展的可能性。因此，將高度需要發展新的抗微生物劑及用於傳遞其之方法及組合物，其不存在此等缺陷，從而解決代價高的乳牛乳腺炎問題。此類改良之抗微生物劑可同樣充分地保護動物對抗大量病原體，包括經由易感染膜(例如口腔、鼻、肺等)、創口及術後切口進入者。
針對關於先前技術之其他背景，請參見頒予Merial Limited之US 2010/0143510 A1：頒予the University of Saskatchewan之US6740322 B2；及頒予Bayer Animal Health之WO 2014/001353 A1。
在一個態樣中，本發明提供安全且有效的獸醫學組合物，其包含水溶性、抗微生物的胺官能聚醯胺，該等胺官能聚醯胺具有如式I-V中闡述之通式結構。亦提供數種特定合成方法，但由於已披露抗微生物聚醯胺之種類，故熟習技術者將能使用常規技術製造許多其他聚醯胺物質。
在另一態樣中，本發明提供使用組合物來治療及預防有需要之 動物中之微生物感染之方法。在一特定實施例中，局部起作用的抗微生物組合物極其充分適用於治療及預防乳牛之乳腺炎。
在一實施例中，聚醯胺是式(I)化合物：
其中：i)m為0、1、2或3；ii)n為0、1、2或3；iii)o為0、1、2或3；iv)p為0或1；v)r為0或1；vi)q為1至400的整數；vii)Qx為NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基；viii)Qy為NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，其中Rw不存在或為(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)雜芳基；ix)Rx及Ry各自獨立地為醫藥學上可接受之端基。
在另一實施例中，聚醯胺具有式(II)結構：
其中：i)m為0、1、2或3； ii)n為0、1、2或3；iii)o為0、1、2或3；iv)p為0或1；v)r為0或1；vi)q為1至400的整數；vii)Qx為NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基；viii)Qy為NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，其中Rw不存在或為(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)雜芳基；ix)Rx及Ry各自獨立地為醫藥學上可接受之端基；x)X-各自獨立地為鹵基或任何醫藥學上可接受之陰離子；xi)Y1及Y2各自獨立地為H或視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之(C1-C10)烷基：(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、-S-O-(C1-C10)烷基、-O(O)C-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)環烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、醯胺、由式(D)表示之二羥基， 其中d為0至25之整數，或由式(E)表示之聚乙二醇基團
其中e為1至25之整數。
在另一實施例中，聚醯胺具有式(III)結構：
其中：i)m為0、1、2或3；ii)n為0、1、2或3；iii)o為0、1、2或3；iv)p為0或1；v)r為0或1；vi)q為1至400的整數；vii)Qx為NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基；viii)Qy為NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，其中Rw不存在或為(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)雜芳基；i)Rx及Ry各自獨立地為醫藥學上可接受之端基；ix)X-為鹵基或任何醫藥學上可接受之陰離子；x)Y1為H或視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之(C1-C10)烷基：(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、-S-O-(C1-C10)烷基、-O(O)C-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)環烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、醯胺、由式(D)表示之二羥基， 其中d為0至25之整數，或由式(E)表示之聚乙二醇基團，
其中e為1至400之整數。
在另一實施例中，聚醯胺具有式(IV)結構：
其中：i)u為0、1、2或3；ii)v為0、1、2或3；iii)q為1至400的整數；iv)Qx為NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基；v)Qy為NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，其中Rw不存在或為(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)雜芳基；vi)Rx及Ry各自獨立地為醫藥學上可接受之端基。
在另一實施例中，聚醯胺具有式(V)結構：
其中： i)u為0、1、2或3；ii)v為0、1、2或3；iii)q為1至400的整數；iv)Qx為NH、(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基；v)Qy為NH-Rw、NH-CH2-Rw、(C1-C10)烷基或(C6-C14)芳基，其中Rw不存在或為(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C6-C14)芳基或(C2-C9)雜芳基；vi)Rx及Ry各自獨立地為醫藥學上可接受之端基；vii)X-獨立地為鹵基或任何醫藥學上可接受之陰離子；viii)Y1及Y2獨立地為H或視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之(C1-C10)烷基：(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、-S-O-(C1-C10)烷基、-O(O)C-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)環烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、醯胺、由式(D)表示之二羥基， 其中d為0至25之整數，或由式(E)表示之聚乙二醇基團
其中e為1至400之整數。
本發明之一目的在於本發明內不涵蓋任何先前已知產品、製造該產品之製程或使用該產品之方法，從而本申請人保留權利且特此揭 示任何先前已知產品、製程或方法之免責聲明。進一步應指出，本發明並不意欲在本發明範疇內涵蓋不符合USPTO(35 U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC之第83條)之書面描述及啟用要求之任何產品、製程、或該產品之製造或使用該產品之方法，從而本申請人保留權利且特此揭示任何先前所述產品、製造該產品之製程或使用該產品之方法的免責聲明。
此等及其他實施例揭示於或顯而易知於且涵蓋於下列【實施方式】中。
在本發明之一個態樣中，提供獸醫學組合物，其包含水溶性、抗微生物的胺官能聚醯胺，且其適用於治療及預防乳腺炎。抗微生物聚醯胺可為由式I、II、III、IV或V表示之任何聚醯胺。在一特定實施例中，聚醯胺係選自表1中所列之二十五種聚合物(A-Y)中之一者。除此處呈現尤其有效的抗微生物聚醯胺物質以外，熟習技術者在應用非常規實驗情況下可鑑別所揭示種類之其他活性成員。
如以下實例中所示，聚醯胺B及C以低至0.25μg/mL之含量對抗廣泛範圍之引起乳腺炎之病原體尤其有效。聚醯胺U及W對抗牛支原體(Mycoplasma bovis，在牛中引起難醫治的呼吸道感染、中耳炎、關節炎、乳腺炎及大量其他疾病)尤其有效，且聚醯胺B-D及G對抗牛莫拉氏菌(Moraxella bovis，引起牛角膜結膜炎或「火眼」)尤其有效。
重要的是，表1中「MW」之值指示藉由尺寸排阻層析法(SEC；其為GPC之水性型式)測定之「重量平均分子量」。因此，如本文所用，例如「聚合物B」意欲涵蓋含有重量平均MW為約7.76kDa之聚合物B之組合物。此外，除非另外明確地陳述，否則「MW」意欲意謂 「重量平均分子量」。
如表1中所指示，聚合物B、C及D各自具有相同的重複結構(本文中定義為聚(4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-二胺基丙烷))，但具有不同的重量平均MW。此外，MIC資料展示聚合物B、C及D傾向於可比較地有效對抗病原體組。因此，本申請人已展示廣泛範圍之聚(4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-二胺基丙烷)MW等級為活性抗微生物劑(亦即MW等級為至少約2.5g/mol至至少約10.6g/mol)。
如本文所用，聚合物含有以下重複單元：A[4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-4,4'-二哌啶]；B-D[4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-二胺基丙烷]；E[2,2'-二吡咯啶雙丙酸-戊二胺]；G[4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-二胺基丙烷]；H[4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-N(2-胺基乙基)-二胺基乙烷]；I[4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-N(3-胺基丙基)1,3-丙二胺]；J[4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-3,3'-二胺基-N-甲基-二丙胺]；K[4,4'-二哌啶雙丙酸-2,2'-二胺基二乙胺]；L[4,4'-二哌啶雙丙酸-2,2'-二胺基N-甲基二乙胺]；M[4,4'-二哌啶雙丙酸-3,3'-二胺基-二丙胺]；N[4,4'-二哌啶雙丙酸-3,3'-二胺基-N-甲基-二丙胺]；O[4,4'-三亞甲基二哌啶-1,3-二胺基丙烷-N,N'-二-3-丙酸]；P[4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-N,N'-二甲基-1,3-二胺基丙烷]；R[4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-4,4'-二哌啶]；S[4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-二胺基丙烷]；及T[4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-N-縮水甘油二伸乙基三胺]及其組合。
本發明由此提供新穎且非顯而易見的抗微生物聚醯胺組合物以及使用其治療及預防非人類動物之乳腺炎的方法。該等方法通常包含向經感染動物投與有效量之獸醫學組合物以完全或實質上消除或治癒引起乳腺炎之病原體。如以下詳述，聚醯胺化合物針對較廣範圍之其他重要的人類及動物病原體亦為高度活性的。此外，已顯示聚醯胺在小鼠及大鼠中良好耐受。舉例而言，4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共- 1,3-二胺基丙烷之最大耐受劑量為約5mg/kg(IP)及40mg/kg(IV)。
本發明之獸醫學組合物可呈增稠(或黏度改變)之溶液、凝膠、軟膏、懸浮液、糊狀物或任何其他適合劑型形式。舉例而言，調配物可為凝膠，其為安全的且易於投與乳牛之乳頭。此類凝膠之黏度可利用任何獸醫學上或醫藥學上安全且有效的流變學/黏度調節劑調節。在一實施例中，獸醫學凝膠可為觸變的，因為其黏度在施加剪切力時減小(例如擠壓牙膏管使糊狀物流出)。因此，在一實施例中，組合物可剪切稀化。
在其他實施例中，本發明之組合物可包括一或多種其他活性劑。舉例而言，在組合物在泌乳結束(亦即乾乳期開始)時投與乳牛之情況下，其可能需要包括會刺激角蛋白栓塞形成之藥劑。在母牛之乳頭括約肌包含在內之情況下，黏度稍微較高之組合物可用於改良在乳腺中之滯留。抗微生物聚合物亦可添加至其他當前已知或有待發展之乾乳期糊狀物或凝膠組合物中。組合物之黏度可例如使用Brookfield LV-E數位黏度計量測；可使用不同量測速度。
組合物應理想地經滅菌以確保良好儲存穩定性。在一實施例中，滅菌前組合物之黏度高於滅菌後組合物之黏度，從而適應可在滅菌期間發生之黏度損失。在另一實施例中，滅菌前組合物之黏度較低，以適應滅菌介導之黏度增加。
在一實施例中，組合物黏度回應於乳房內條件(包括溫度、pH值或兩者)為回應性的或「可調節的」。在一特定實施例中，組合物黏度在暴露於乳腺內部乳汁典型pH值時黏度增加。在另一實施例中，組合物為熱可逆的、水基組合物，其在投與之前為高度可流動的，但藉由動物乳房溫度之作用而迅速膠凝。此類情形或環境依賴性黏度可藉由在組合物中包括多種離子強度、熱或pH值可調節的聚合物來實現。pH值回應性的微凝膠流變改質劑之非詳盡實例包括粉末狀CARBOPOL®聚合物及含有甲酸部分之鹼可膨脹乳液(ASE)聚合物。此等物質之關鍵特徵為在pH值上升高於酸基之pKa時個別交聯聚合物粒子之直徑較大增加。其他流變改質劑可包含利用各種界面活性劑活化之丙烯酸烷基酯及羥烷基酯之交聯兩親媒性共聚物。
因此，為了達成所需流變學及黏度性質，組合物可進一步包含獸醫學上可接受之增稠劑或流變改質劑(TRM)。TRM非排他性地包括：纖維素衍生物、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、EC N50、羥甲基纖維素(HMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、嵌段共聚物、基於交聯丙烯酸之聚合物、卡波姆(carbomer)、CARBOPOL®聚合物、鹼可膨脹乳液(ASE)聚合物、多醣、改質多醣、改質澱粉、部分或預膠凝澱粉、硬脂酸鋁、12-羥基硬脂酸、THIXCIN®、蜂蠟、乳化蠟、氫化花生油、蓖麻油、氫化蓖麻油、硬/軟石蠟、脂肪酸之金屬鹽、黏膜黏著劑、甲基硫酸烷基三銨、辛酸鯨蠟硬脂基酯、聚乙烯醇、甘油、聚殼糖、聚殼糖衍生物、 三甲基化聚殼糖、三仙膠、瓜爾膠、玻尿酸、熱膠凝劑、剪切稀化劑、剪切膠凝劑、聚卡波非(polycarbophil)、聚氧化乙烯、二氧化矽、煙霧狀二氧化矽、任何煙霧狀金屬氧化物、無毒重金屬鹽、氫化油、氫化蓖麻油及其組合。
對於基於纖維素之TRM(HPMC、HEC、HPC及其類似物)，膠凝或增稠作用係利用至少1)可用於形成H-鍵結之羥基之數目及2)聚合物之MW進行測定的。通常，極高MW等級基於纖維素之TRM相對於其較低MW等級對應物(在溶液中得到相同w/v百分比)形成顯著較高黏度的溶液。熟習技術者知道此等特徵，且瞭解如何「調節」組合物黏度以在任何合理溫度下膠凝。因此，在一實施例中，組合物如此「經調節」以在泌乳動物乳房溫度下膠凝。
在另一實施例中，在將組合物自約20℃之溫度移動至約33℃時，組合物中基於纖維素之TRM之存在與黏度之略微降低(在同一數量級內)相關。在此類實施例中，組合物仍極好地滯留在乳房中，但同時，由於其乳房液可混性增強(由於其降低之黏度)，故API可相對更快速地釋放。本發明人預想各式各樣常規實施的組合物黏度之熱、壓力/剪切力及/或pH值調節可用於達成所需黏度特徵。
組合物亦可增稠至其被視為「糊狀物」之程度。糊狀物稠度可藉由添加足夠量之二氧化矽或其他適合之增稠物質來達成。黏膜黏著劑及糊狀物成型劑可有助於較長乳房滯留時間，尤其對於「乾乳牛」施用而言。在一特定實施例中，黏膜黏著劑可為基於交聯丙烯酸之聚合物、聚卡波非、聚殼糖(或其衍生物，諸如三甲基化聚殼糖)、聚氧化乙烯或其組合。
在一實施例中，糊狀物組合物可包含至少一種無毒重金屬鹽，包括次硝酸鉍。獸醫學上適合之糊狀物亦可包含凝膠基質(包含液體石蠟)、硬脂酸鋁及二氧化矽。煙霧狀二氧化矽(諸如AEROSIL®)為尤 其適用之TRM及搖變減黏劑。然而，任何獸醫學上可接受之煙霧狀金屬氧化物可用於實施本發明。
獸醫學組合物可進一步包含一或多種選自以下之抗氧化劑：α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、反丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉(sodium metabisulfate)、沒食子酸正丙酯、BHA、BHT及單硫代甘油。組合物亦可包含一或多種選自以下之防腐劑：對羥基苯甲酸酯、氯化苯甲烷銨、苄索氯銨、苯甲酸、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、西曲溴銨(cetrimide)、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、咪唑啶基脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸及硫柳汞(thimerosal)。
在一特定實施例中，流變改質劑可選自12-羥基硬脂酸(THIXCIN®)、硬脂酸鋁、纖維素衍生物(例如羥丙基纖維素(HPC)；羥丙基甲基纖維素(HPMC)；羥乙基纖維素(HEC)；乙基纖維素(EC N50))、蜂蠟、氫化花生油、蓖麻油、硬/軟石蠟、脂肪酸之金屬鹽及其組合。如本文所用，「以重量計」意謂全部組合物之重量百分比。
在一特定實施例中，獸醫學組合物包含黏度為約200cP至約8,000cP之羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一特定實施例中，黏度在約4,000cP至約6,000cP之間或為約5,600cP。熟習流變學改質者充分瞭解各種組合物黏度可藉由改變聚合物分子量(MW)或其濃度(或兩者)來達成。尤其適用之HPC為具有CAS號9004-65-3之HPC，不過任何其他獸醫學上可接受之改質纖維素或澱粉均可用於實施本發明。在所有 MW範圍等級下之改質纖維素(或其組合)可用於傳遞所需調配物黏度及API釋放曲線。舉例而言，離子膠凝劑可用於改變API釋放，且廣泛交聯的改質纖維素可用於增加乳房滯留。
羥丙基纖維素(HPC/KLUCEL)之增稠水溶液作為水溶液之黏度調節劑評估。如表4中所指示，溶液之黏度可利用聚合物之濃度及等級(亦即MW)調節。
在另一實施例中，獸醫學組合物進一步包含泊洛沙姆，其為聚環氧乙烷、聚環氧丙烷b-聚環氧乙烷a[PEOa-PPOb-PEOa]之三嵌段共聚物。此類聚合物之各種成員(例如POLOXAMER 188及POLOXAMER 407)在生理學溫度範圍內展示逆熱敏性。因此，此等聚合物在水溶液中在低溫下為可溶的，但在較高溫度下膠凝。POLOXAMER 407為平 均分子量為約12,500且聚環氧丙烷部分為約30%之聚環氧丙烷-聚環氧乙烷嵌段共聚物。此類可逆膠凝系統在任何需要以流體狀態處理物質但表現較佳地處於膠凝或較黏稠狀態之地方均適用。
在另一實施例中，獸醫學組合物包含獸醫學上可接受之礦物油或來自天然來源之脂肪酸酯或其混合物，其適用於攜帶抗微生物聚醯胺，且其完全適用於乳房內輸注。
礦物油為藥物中已知液體烴之混合物，如液體石蠟、輕液體石蠟或石油，例如美國藥典(USP)或英國藥典(BP)之該等。尤其良好結果已用液體石蠟達成。液體石蠟(礦物油)為來自石油之液體飽和烴之混合物。
來自天然來源之脂肪酸酯方便地藉由脂肪酸，接著用給定醇酯化此等酸來製備。具有所需組成之分餾植物油為可購得的。舉例而言，MIGLYOL® 812(癸酸/辛酸三甘油酯)及MIGLYOL® 840(丙二醇二辛酸酯/癸酸酯)。
在一個實施例中，獸醫學組合物包含微晶蠟，油醯基聚乙二醇甘油酯及棉籽油。在另一實施例中，組合物包含氫化花生油、單硬脂酸鋁及花生油。當需要乳液(例如以併入油性組分中)時，可向組合物中添加包括油醯基聚乙二醇-6甘油酯之界面活性劑。因此，在一實施例中，組合物可為乳液，其中API抗微生物聚合物溶解於水相中。
另外，調配物可含有其他非API成分，諸如pH值調節劑、抗氧化劑、防腐劑及著色劑。此等化合物在調配技術中已眾所周知。可向本發明調配物中添加抗氧化劑，諸如α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、反丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉、沒食子酸正丙酯、BHA(丁基化羥基大茴香醚)、BHT(丁基化羥基甲苯)單硫代甘油及其類似物。抗氧化劑通常以基於調配物之總重量約0.01%至約2.0%之量添加至調配物中，其中約0.05%至約1.0%尤其較佳。防腐 劑，諸如對羥基苯甲酸酯(對羥基苯甲酸甲酯及/或對羥基苯甲酸丙酯)適當地以在約0.01%至約2.0%範圍內之量用於調配物，其中約0.05%至約1.0%尤其較佳。其他防腐劑包括氯化苯甲烷銨、苄索氯銨、苯甲酸、苯甲醇、溴硝丙二醇、對羥基苯甲酸丁酯、西曲溴銨、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、咪唑啶基脲、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞及其類似物。此等化合物之範圍包括最終組合物之約0.01%至約5%(w/w)。亦可添加著色劑以有助於完全施用調配物以及觀測在乳房中之滯留或經感染四分之一區之標記。較佳範圍包括約0.5%至約25%(w/w)。
在另一實施例中，聚醯胺組合物有效對抗伴侶動物(包括犬)之耳炎。包含聚合物B至D中任一者之獸醫學組合物展示對抗葡萄球菌屬(其通常見於犬耳中)之良好功效。聚合物為水溶性的且可易於調配於具有黏著或原位膠凝性質(例如熱可調節的聚合物)之媒劑中。因此，本發明之一特定實施例提供軟膏(或其他適當黏著的聚醯胺組合物)，其一經與耳道接觸即可膠凝，以用於治療犬或貓的耳炎。
在一實施例中，組合物可調配為噴霧劑或黏著帶以用於火眼及其他需要外用之適應症。噴霧劑可包含黏膜黏著劑、黏度調節劑、快速蒸發溶劑組分或其組合。噴霧劑可在溶劑已蒸發之後調配成凝膠。在一實施例中，黏著帶(例如貯器或基質)可在目標區域(例如火眼中之眼睛)附近及/或上方施用，以使API以經控制及/或延長方式釋放。
「經取代」意謂以烷基、雜環或芳基中之碳經一或多個非碳取代基取代。非碳取代基係選自氮、氧及硫。
「未經取代」意謂僅包含氫及碳之基團。
術語「聚合物」意謂包含重複單元之分子。術語「重複單元」或「單體」意謂在聚合物中重複或出現多次之聚合物中之基團。若重 複單元或「共聚單體」在化學上及在結構上彼此不同，則聚合物可為共聚物。
術語「醫藥學上可接受之陰離子」意謂適用於醫藥用途之陰離子。醫藥學上可接受之陰離子包括(但不限於)鹵根、碳酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫酸氫根、氫氧根、硝酸根、過氧硫酸根、亞硫酸根、乙酸鹽、抗壞血酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、二氫檸檬酸根、一氫檸檬酸根、草酸根、丁二酸根、酒石酸根、牛磺膽酸根、甘膽酸根及膽酸根。
術語「醫藥學上可接受之端基」意謂適用於醫藥用途之端基。醫藥學上可接受之端基之實例包括(但不限於)H、(C1-C10)烷基、(C2-C9)雜烷基、(C3-C10)環烷基、(C2-C9)雜環烷基、(C6-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C10)烷基胺、-O(O)C-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基-COOH、(C3-C10)環烷基-COOH、-(O)CH3、-OH、醯胺、胍基、氯化鈲基、胍基苯基、二羥基及聚乙二醇基。
術語所揭示之胺官能聚醯胺之「有效量」為足以對所治療之特定病況達成治療及/或防治性作用之量，諸如引起與乳腺炎相關之症狀之預防或減少之量。所投與之所揭示之胺官能聚醯胺之精確量將視所治療之乳腺炎或感染之類型及嚴重性而定及視動物之特徵(諸如一般健康、年齡、體重及對藥物之耐受性)而定。
本發明因此在一特定實施例中係有關獸醫學聚醯胺組合物及此等組合物預防或治療非人類的產乳哺乳動物之乳腺炎。該等獸醫學組合物完全適用於在濕乳期或乾乳期期間乳房內(IMM)投與。組合物尤其完全適用於IMM施用，因為抗微生物聚醯胺實質上不能跨越「乳汁血液障壁」(歸因於其電荷及相對較大分子量)。舉例而言，「聚合物B」聚醯胺之平均分子量比頭孢噻呋(ceftiofur，其為一種熟知的全身起作用的抗生素)高大於10倍。跨越血液-乳汁障壁移動之藥物通常經 由被動擴散如此移動。在約6.4至約6.8之乳汁pH值下，抗微生物聚合物之端基應保持帶電荷，由此將其自全身循環中排除。
在該方法之一個實施例中，向經感染動物IMM投與有效量之聚醯胺組合物以在該動物中產生足以消除或治癒引起乳腺炎之感染之非全身性/局部聚醯胺暴露水準。在一特定實施例中，局部(例如乳頭管)暴露水準足以完全消除或治癒微生物感染。在一更特定實施例中，聚醯胺保持充分地非全身性使得僅需要最短回乳時間。在一甚至更特定實施例中，回乳僅需要不到約24小時。理想地，在用局部起作用聚醯胺組合物治療乳頭管之後需要約零回乳時間。
根據本發明之另一態樣，提供一種治療乳腺炎之方法，其包含向患有乳腺炎之非人類哺乳動物投與有效量之包含胺官能聚醯胺聚合物之獸醫學組合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種預防乳腺炎之方法，其包含向非人類哺乳動物投與有效量之包含抗微生物胺官能聚醯胺聚合物之獸醫學組合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含抗微生物胺官能聚醯胺之獸醫學組合物用於治療或預防非人類哺乳動物之乳腺炎之用途。
根據本發明之另一態樣，提供一種胺官能聚醯胺用於製造供治療或預防非人類哺乳動物之乳腺炎之乳房內獸醫學組合物的用途。
根據製造用途之一個特定實施例，組合物(較佳獸醫學組合物)包含抗微生物胺官能聚醯胺。
如本文所用，「完全治癒」意謂一種給予之治療方案已造成感染病原體實質減少，且病原體所引起之臨床症狀不復發。舉例而言，牛細菌(其引起乳腺炎)之「完全治癒」將恢復至具有低於300,000SC/mL乳汁。由於SCC為動物自身對抗病原體之免疫反應之指示，故預期在組合物已治癒感染之後SCC將保持在「乳腺炎峰值」一段時間。因 此，當本文中敍述治療後SCC濃度時，假設牛已經過足夠時間段返回感染前基線SCC乳汁濃度。基線SCC在品種間及在單一品種之成員間可不同，但熟習技術者將能評估給予治療後SCC與經感染牛或與未感染牛一致。
在一個特定實施例中，完全治癒之牛已低於250,000SC/mL。在一個甚至更特定實施例中，在適合量之恢復時間之後(治療後)，完全治癒之牛具有不超過約200,000SC/mL乳汁。在任何情況下，牛治療後將具有與其未感染群體(例如約相同品種及約相同年齡之共圈養乳牛)約相同的SC/mL。
醫藥組合物
根據本發明，用於此治療之獸醫學組合物包含水溶性抗微生物聚醯胺聚合物。尤其有效聚醯胺包括聚合物B、C、D、U及T。
獸醫學組合物意欲為局部起作用的乳房內產品。較佳乳房內抗微生物聚醯胺不進入全身循環或僅在趨於零地較小程度上進入。在一個實施例中，獸醫學組合物為經由乳頭套孔投與以治療或預防非人類產乳哺乳動物之乳腺炎之乳房內產品。
如本文所用，術語「獸醫學上有效量」係指足以在投與該組合物之動物中預防或治療乳腺炎之劑量。劑量視活性成分、所治療動物、病況狀態及病況嚴重性而定。該等因素之測定完全處於熟習此項技術者之水準內。本發明較佳以乳房內軟膏、懸浮液、溶液或凝膠形式製備。
方法
本發明之獸醫學組合物可用於預防或治療動物之乳腺炎。乳腺炎可與數種病原體相關，該等病原體尤其包括大腸桿菌、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、腸內桿菌屬(Enterobacter spp.)、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、沙雷氏菌屬 (Serratia spp.)、志賀桿菌屬(Shigella spp.)、愛德華氏菌屬(Edwardsiella spp.)、哈夫尼菌屬(Hafnia spp.)、摩根氏菌屬(Morganella spp.)、普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)、耶爾森氏菌屬(Yersinia spp.)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、葡萄球菌屬、假單胞菌屬(Pseudomonas spp.)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、停乳鏈球菌(Streptococcus dysgalactiae)、鏈球菌屬、腸球菌(Enterococci)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp.)、隱秘桿菌屬(Arcanobacterium spp.)、放線菌屬(Actinomyces spp.)、分支桿菌屬(Mycobacterium spp.)、原壁菌屬(Prototheca spp.)、支原體屬(Mycoplasma spp.)、歐文氏菌屬(Erwinia spp.)、乳桿菌屬(Lactobacillus spp.)。
組合物亦可用於預防或治療其他動物中由其他病原體引起之感染。
獸醫學組合物可用於各種應用，其中施用途徑及劑量方案由擠乳頻率及/或動物乳腺狀況決定。
獸醫學組合物可施用至需要治療或預防乳腺炎之所有非人類產乳哺乳動物，諸如黃牛、駱駝、水牛、山羊或綿羊，然而在用於產乳供人類消費之反芻動物(諸如黃牛、水牛、綿羊及山羊)中尤其重要。
乳腺炎之治療為治癒或改善已感染乳腺炎之動物，亦即減少乳腺炎之至少一種症狀。乳腺炎係指乳腺發炎。乳汁中物理、化學及通常細菌學變化及腺組織中之病理變化表現其特徵。腺變化經常引起許多症狀性病況，諸如乳汁變色、存在凝塊及存在大量白血球。臨床上，乳腺炎視為乳腺中腫脹、熱、疼痛及變硬，經常引起乳房變形。發炎之乳房明顯可見或經由乳房觸診判定。在許多情況下，亞臨床感染之診斷已很大程度上開始視間接測試而定，該等間接測試視以下而定：乳汁(片狀、凝塊或漿液狀乳汁)之白血球含量，在來自乳房之至 少100mL乳汁中偵測出至少1種細菌，升高之體細胞計數(SCC)通常高於300,000個細胞/毫升及/或乳汁之導電性自正常增大。乳腺炎之預防意謂預防出現感染。預防亦包括治療不展現任何乳腺炎體征但在其他具有至少一種乳腺炎體征之母牛存在下之母牛，從而將乳腺炎自一隻母牛至另一隻母牛之傳遞或潛在傳遞減至最少或加以預防。
獸醫學組合物治療動物乳腺炎之有效性被量化為經清除乳腺(亦即來自一個乳頭之乳汁沒有任何細菌)之百分比。在一個實施例中，獸醫學組合物清除動物之至少50%乳腺。在另一實施例中，獸醫學組合物清除動物之約50%至約100%乳腺。在另一實施例中，獸醫學組合物清除動物之約75%至約100%乳腺。
獸醫學組合物可經由乳頭套孔乳房內(IMM)投與至乳腺及其相關乳腺管系統之內部空腔中。獸醫學組合物可呈軟膏、懸浮液、溶液或凝膠形式。
用於治療一個四分之一乳房之聚醯胺之劑量可含有約20mg至約3000mg聚醯胺；約100mg至約2000mg；約200mg至約1500；約250mg至約1000mg；約300mg至約500mg；或約300mg。
治療或預防劑量可在一至八天時間內重複投與。在一個實施例中，劑量在二至八天時間內一天投與一或兩次。在另一實施例中，劑量在四至六天時間內一天投與一或兩次。咸信劑量及時間安排之確切組合將服從廣泛範圍變化，且在治療或預防疾病方面有效之許多組合可由一般技術者考慮本發明容易地確定。
鑒於上文，將發現本發明之若干目的得以達成且獲得其他有利結果。因為在不偏離本發明之範疇的情況下，可在以上調配物、產物及方法中進行各種改變，所以意欲含於以上描述中及展示於附圖中之所有事物應被解釋為說明性的且並不為限制性意義。
當介紹本發明或其較佳實施例之元素時，冠詞「一」及「該」 意欲意謂存在一或多個該等元素。術語「包含」、「包括」及「具有」意欲為包括性的，且意謂可能存在不同於所列元素之其他元素。此外，術語「基本上由......組成」意欲意謂可能存在除所列元素以外的其他元素，但並非會被視為「活性成分」之元素(例如非活性賦形劑)。且最後，術語「由......組成」意欲意謂僅包括所列元素。
除非另外指出，否則技術術語係根據習知用途使用的。分子生物學中常見術語之定義可見於：Benjamin Lewin,Genes V.由Oxford University Press出版，1994(ISBN 0-19-854287-9)；Kendrew等人(編)，The Encyclopedia of Molecular Biology，由Blackwell Science Ltd.出版，1994(ISBN 0-632-02182-9)；及Robert A.Meyers(編)，Molecular Biology and Biotechnology：a Comprehensive Desk Reference，由VCH Publishers,Inc.出版，1995(ISBN 1-56081-569-8)。
以下實例僅意欲進一步說明及解釋本發明。因此，該等實例不應視為限制本發明範疇或其可實施之方式。
實例 實例1. 培養液中之最低抑制濃度(MIC)
使用MIC分析來評估二十五種抗微生物聚合物(及紅黴素)之抗微生物功效。針對各研究，以2×最終濃度範圍(0.12至16μg/mL)製備各抗微生物聚合物之倍比稀釋濃度，且將100μL無API調配物分配至陰性對照孔中。總體而言，與紅黴素(ERY)相比，含抗微生物聚合物之組合物可比較地表現良好或更好地對抗病原體。
MHB=莫勒興頓培養液(Mueller Hinton Broth)，LHB=具有3%溶解之馬血液之莫勒興頓培養液，VFM=獸醫學苛求培養基(Veterinary Fastidious media)，HBAN=具有Alamar Blue®及β-NAD之改良海弗利克氏培養液(Modified Hayflick's broth)
實例2. UHT乳汁中之最低抑制濃度(MIC)
除了使用UHT乳汁代替培養液，該研究如實例1中所描述進行。「MIC」定義為不允許細菌濃度顯著增大之最低抗微生物濃度，與所接種濃度相比(與接種物比較增加不到1 log)。「MBC」定義為與所接種濃度比較，觀察到降低至少3 log之最低濃度。由於乳汁中MIC預計 培養液中MIC，故測試在0.12-32μg/mL之間的濃度。鑑別為典型的分離菌對三種化合物(B、T、U)進行易感性測試。總體而言，組合物在乳汁中具活性且穩定。特定言之，最佳表現的API(聚合物B)之兩個濃度在經過濾器滅菌之後保留其抗微生物活性。
實例3. 各種調配物之投與容易性及滯留之評估
對三隻年齡約32至54個月之健康的泌乳成年荷蘭乳牛(Holstein cow)進行研究以評估用於乳房內輸注之媒劑之各種調配物之可接受性及滯留(相對於鹽水)。在第0天，將來自三隻泌乳乳牛之三個乳腺四分之一區指定至三種療法中之一種。組1(LFQ)=8mL鹽水；組2(RFQ)=8mL A0202-93A；組3(LRQ)=8mL A0202-93B。A0202-93A為每8mL含有約300mg聚合物A之2% w/w HPMC水溶液；且A0202-93B為每8mL含有約300mg聚合物B之1.5% w/w HPMC溶液。使用一次性注射器針對所有治療組針對每隻動物各四分之一區乳房內(IMM)投與一次療法。在第0天開始進行每日健康狀況觀察。
在投與療法時判定投與容易性及輸注滯留。輸注滯留及療法副作用在治療後約30分鐘測定。表8列出動物資料，療法投與容易性及輸注滯留分數。表9列出治療後30分鐘輸注滯留及副作用。
所有治療組針對所有動物得到投與容易性分數為1(可接受；易於投與)。在投與療法時及療法投與後約30分鐘，所有治療組及所有動 物之輸注滯留分數為1(滯留)。在治療後30分鐘未觀察到因療法投與所致之副作用。
1 LF=左前四分之一區(qtr)，RF=右前qtr，LR=左後qtr，RR=右後qtr
2 組1=8mL/qtr鹽水；組2=8mL/qtr A0202-93A；組3=8mL/qtr A0202-93B
3 1=可接受(易於投與)；2=不可接受(難以投與)
4 1=滯留；2=最少藥物損失；3=中度藥物損失；4=藥物不滯留
實例4. 抗微生物組合物在泌乳乳牛中之臨床功效
對五隻泌乳乳牛(各具有至少一個受急性乳腺炎影響之四分之一 區)進行溯源且編入此研究中。在第0-2天，投與母牛之一個乳腺四分之一區8mL調配物(「B」聚合物)。調配物在1.75% HPMC水溶液中含有3.75% w/v聚合物B。針對功效、安全性、投與容易性及滯留評估調配物。
乳房內輸注在下午擠乳之後投與且在投與之後立即針對投與容易性以及滯留進行評估。在治療後30分鐘(+15分鐘)，評估滯留及療法之任何副作用。在研究期間每天一次(在上午擠乳時)進行動物之臨床評估，包括乳腺及乳汁(擠乳前)之評估。在第0天(治療前)及在第3、5及7天(在上午擠乳時)培養母牛乳腺之四個四分之一區。母牛因此在該研究期間每日擠乳兩次。
在療法投與之前，個別地評估各動物之乳腺四分之一區。僅將判定患有急性乳腺炎之乳腺四分之一區用於投與(每隻母牛四分之一區)。經由IMM投與8mL調配物(含有300mg API)。在第0天(輸注前)及在第3、5及7天培養來自各四分之一區之拭子。類似地，在補充有七葉苷(esculin)之血瓊脂(5%綿羊血)以及支原體瓊脂兩者上培養乳汁樣品。瓊脂平板在約37℃下培育(針對支原體培養物添加CO2)。在24及48小時檢查血瓊脂，且在接種後4及10天檢查支原體瓊脂。對動物進行評估，如表10中所概述。
提供部分乳汁評分結果(腫脹、疼痛及乳汁)。在第7天，一隻母牛自(腫脹3；疼痛1；乳汁1)改善至所有項為「0」。約一半經治療母牛展示改善，因此，較高含量API及/或其他治療天數可適用於完全消除引起乳腺炎之感染。良好耐受、高度可溶的抗微生物聚醯胺完全適用於該較高API含量及長期治療方案。
實例5. 胺官能聚醯胺之合成 實例5-1：4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯之合成
向含5.0g 4,4'-三亞甲基二哌啶之20mL甲醇溶液(20mL)中逐滴添加4.6g丙烯酸甲酯。將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物使用包含100%己烷至100%乙酸乙酯之梯度溶劑系統藉由管柱層析法純化。在減壓下移除溶劑，得到7g呈白色固體狀之所需產物。
實例5-2：4,4'-二哌啶雙丙酸乙酸酯之合成
向溶解於80mL甲醇中之10.0g 4,4'-二哌啶鹽酸鹽中添加12.6g碳酸鉀。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，與此同時緩慢添加8.03g丙烯酸甲酯。接著，將所得反應溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下蒸發至乾燥。用300mL乙酸乙酯處理殘餘物。將所得懸浮液在室溫下攪拌2小時，接著過濾。在減壓下將濾液蒸發至乾燥。將所得物質在室溫下在真空下乾燥，得到11.34g呈灰白色固體狀之所需產物。
實例5-3：哌嗪雙丙酸乙酸酯之合成
以逐滴方式向溶解於40mL甲醇中之10g六水合哌嗪中添加9.97g丙烯酸甲酯。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。在此時間結束時， 將反應混合物在減壓下蒸發至乾燥。殘餘物從己烷/二氯甲烷(1：1 v/v)中再結晶。在過濾且在室溫下在減壓下乾燥之後，獲得12.2g呈白色固體狀之所需產物。
實例5-4：1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶之合成
在0℃下以逐滴方式向溶解於50mL二氯甲烷中之3.8g丙烯醯氯中添加4.0g 4,4-三亞甲基二哌啶溶解於20mL二氯甲烷中之溶液。用注射器向此溶液中緩慢添加4.23g三乙胺。將所得反應混合物攪拌18小時且將其溫至室溫。將反應混合物過濾並收集濾液。在減壓下移除溶劑後，用100mL乙酸乙酯處理殘餘物。溶液用1M HCl(1×100mL)、飽和NaHCO3(2×100mL)且最後用鹽水(2×100mL)萃取。收集有機層且經Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下蒸發至乾燥。殘餘物使用100%己烷至100%乙酸乙酯之梯度溶劑系統藉由管柱層析法純化。在移除溶劑後，獲得3g呈黏性油狀物之所需產物。
實例5-5：2,2'-二吡咯啶雙丙酸乙酸酯之合成
以逐滴方式向5g 2,2'-二吡咯啶於20mL甲醇中之溶液中添加6.9g丙烯酸甲酯(6.9g，80mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物蒸發至乾燥，得到10g呈黏性油狀物之所需產物。
實例5-6：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)之合成
將由1g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯(實例5-1)及0.387g 1,3-二胺基丙烷組成之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下加熱18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。濾出溶劑後，將殘餘物溶解於20mL去離子(DI)水中。藉由添加HCl，使溶液之pH值達至2。所得溶液使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析24小時。透析袋中剩餘之溶液藉由凍乾進行乾燥，得到90mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-7：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-二胺基乙烷)之合成
將含有0.5g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯(實例5-1)及0.157g二胺基乙烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到50mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-8：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,4-二胺基丁烷)之合成
將含有0.5g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.23g 1,4-二胺基丁烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL CH2Cl2中且接著在50mL乙酸乙酯中沈澱。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到60mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-9：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,2-雙(2-胺基乙氧基)乙烷)之合成
將含有0.5g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.26g 1,2-雙(2-胺基乙氧基)乙烷之反應混合物在100℃在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱物藉由過濾分離且溶解於20mL DI水中。在溶液之pH調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到60mg呈淡黃色固體之所需產物。
實例5-10：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,4-雙(胺基甲基)苯)之合成
將含有0.5g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.7g 1,4-雙(胺基甲基)苯(0.7g，5.1mmol)之反應混合物在100℃在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯 中。沈澱物藉由過濾分離且溶解於20mL DI水中。在溶液之pH調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到40mg呈淡黃色固體之所需產物。
實例5-11：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-2,2'二胺基二乙胺)之合成
將含有0.5g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.35g 2,2'二胺基二乙胺之反應混合物在100℃在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱物藉由過濾分離且溶解於20mL DI水中。在溶液之pH調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到63mg呈淡黃色固體之所需產物。
實例5-12：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-N-甲基-2,2'二胺基二乙胺)之合成
將含有1g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.61g N-甲基-2,2'二胺基二乙胺(0.61g，5.2mmol)之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到130mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-13：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-N-(3-胺基丙基)-1,3-丙二胺)之合成
將含有1g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.68g N-(3-胺基丙基)-1,3-丙二胺(0.68g，5.2mmol)之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液 之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到180mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-14：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-3,3'-二胺基-N-甲基二丙胺)之合成
將含有1g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.76g 3,3'-二胺基-N-甲基二丙胺之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到110mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-15：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,3-二胺基-2-丙醇)之合成
將含有1g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.47g 1,3-二胺基-2-丙醇(0.47g，5.2mmol)之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到60mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-16：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-4-(4-胺基-丁氧基)-丁胺)之合成
將4-(4-胺基-丁氧基)-丁胺鹽酸鹽(1g)溶解於20mL甲醇中。向此溶液中添加0.72g氫氧化鈉水溶液(50% w/w)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濾出固體後，將濾液蒸發至乾燥。用20mL乙醇處理殘餘物。過濾反應混合物，且將濾液蒸發至乾燥，得到0.55g灰白色固 體。將此固體與0.75g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯合併，且將所得反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到90mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-17：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-3,5-二胺基-1,2,4-三唑)之合成
用1mL DMSO處理含有1g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.31g 3,5-二胺基-1,2,4-三唑之反應混合物。將所得反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到10mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-18：聚(哌嗪雙丙酸-共-二胺基乙烷)之合成
將含有1g哌嗪雙丙酸乙酸酯(實例5-3)及0.47g二胺基乙烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到10mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-19：聚(哌嗪雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)之合成
將含有1g哌嗪雙丙酸乙酸酯(實例5-3)及0.5g 1,3-二胺基丙烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其 溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到30mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-20：聚(哌嗪雙丙酸-共-1,4-二胺基丁烷)之合成
將含有1g哌嗪雙丙酸乙酸酯(實例5-3)及0.6g 1,4-二胺基丁烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到60mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-21：聚(哌嗪雙丙酸-共-1,2-雙(2-胺基乙氧基)乙烷)之合成
將含有1g哌嗪雙丙酸乙酸酯(實例5-3)及1.15g 1,2-雙(2-胺基乙氧基)乙烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到30mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-22：聚(哌嗪雙丙酸-共-2,2'二胺基二乙胺)之合成
將含有1g哌嗪雙丙酸乙酸酯(實例5-3)及0.8g 2,2'-二胺基二乙胺之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到60mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-23：聚(哌嗪雙丙酸-共-N-甲基-2,2'二胺基二乙胺)之合成
將含有1g哌嗪雙丙酸乙酸酯(實例5-3)及0.9g N-甲基-2,2'-二胺基 二乙胺之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到50mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-24：聚(哌嗪雙丙酸-共-N-(3-胺基丙基)-1,3-丙二胺)之合成
將含有1g哌嗪雙丙酸乙酸酯(實例5-3)及1.02g N-(3-胺基丙基)-1,3-丙二胺之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到90mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-25：聚(哌嗪雙丙酸-共-3,3'-二胺基-N-甲基二丙胺)之合成
將含有1g哌嗪雙丙酸乙酸酯(實例5-3)及1.12g 3,3'-二胺基-N-甲基二丙胺之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到120mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-26：聚(4,4'-二哌啶雙丙酸-共-二胺基乙烷)之合成
將含有1g 4,4'-二哌啶雙丙酸乙酸酯(實例5-2)及0.31g二胺基乙烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到90mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-27：聚(4,4'-二哌啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)之合成
將含有1g 4,4'-二哌啶雙丙酸乙酸酯(實例5-2)及0.38g 1,3-二胺基丙烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到60mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-28：聚(4,4'-二哌啶雙丙酸-共-1,4-二胺基丁烷)之合成
將含有1g 4,4'-二哌啶雙丙酸乙酸酯(實例5-2)及0.45g 1,4-二胺基丁烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到90mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-29：聚(4,4'-二哌啶雙丙酸-共-1,2-雙(2-胺基乙氧基)乙烷)之合成
將含有1g 4,4'-二哌啶雙丙酸乙酸酯(實例5-2)及0.76g 1,2-雙(2-胺基乙氧基)乙烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到100mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-30：聚(4,4'-二哌啶雙丙酸-共-2,2'二胺基二乙胺)之合成
將含有1g 4,4'-二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.45g 2,2'二胺基二乙胺之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之 分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到310mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-31：聚(4,4'-二哌啶雙丙酸-共-N-甲基-2,2'二胺基二乙胺)之合成
將含有1g 4,4'-二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.52g N-甲基-2,2'二胺基二乙胺之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到480mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-32：聚(4,4'-二哌啶雙丙酸-共-N-(3-胺基丙基)-1,3-丙二胺)之合成
將含有1g 4,4'-二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.58g N-(3-胺基丙基)-1,3-丙二胺之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到540mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-33：聚(4,4'-二哌啶雙丙酸-共-3,3'-二胺基-N-甲基二丙胺)之合成
將含有1g 4,4'-二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.64g 3,3'-二胺基-N-甲基二丙胺之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到420mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-34：聚(1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶-共-1,3-二胺基丙 烷)之合成
將含有1g 1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶、0.35g 1,3-二胺基丙烷及1mL甲醇之反應混合物在室溫下攪拌18小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到640mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-35：聚(1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶-共-N,N'-二甲基-1,3-丙二胺)之合成
將含有1g 1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶、0.36g N,N'-二甲基-1,3-丙二胺及1mL甲醇之反應混合物在60℃下攪拌24小時。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於20mL DI水中。藉由添加HCl，將溶液之pH值調整成2。聚合物溶液使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到180mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-36：聚(1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶-共-4,4'-三亞甲基二哌啶)之合成
將含有1g 1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶、0.99g 4,4'-三亞甲基二哌啶、1mL甲醇之反應混合物在60℃下攪拌12小時。將所得產物溶解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到220mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-37：聚(1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶-共-哌嗪)之合成
將含有1g 1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶、0.91g六水合哌嗪及1mL甲醇之反應混合物在60℃下攪拌12小時。將所得產物溶 解於5mL二氯甲烷中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到80mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-38：聚(1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶-共-4,4'-聯哌啶)之合成
用1.14g碳酸鉀處理含有1.14g 4,4'-二哌啶鹽酸鹽及5mL甲醇之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾，且將濾液與溶解於3mL甲醇中之1g 1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶合併。將所得反應混合物在60℃下攪拌15小時。將所得產物傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到140mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-39：聚(1,1'二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶-共-組織胺)之合成
將含有1g 1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶、0.5g組織胺及1mL甲醇之反應混合物在60℃下攪拌18小時。將所得產物傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到120mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-40：聚(1,1'二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶-共-3-(二甲基胺基)-1-丙胺)之合成
將含有1g 1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶、0.53g 3-(二甲基胺基)-1-丙胺及1mL甲醇之反應混合物在50℃下攪拌10小時。將所 得產物傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到1g呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-41：聚(1,1'二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶-共-丙胺)之合成
將含有0.64g 1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶、0.35g丙胺及1mL甲醇之反應混合物在60℃下攪拌20小時。將所得產物傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到740mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-42：聚(1,1'二丙烯醯基4,4'-三亞甲基二哌啶-共-1-胺丁基-3-胺甲醯基吡錠)之合成
將含有0.5g 1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶、0.35g 1-胺丁基-3-胺甲醯基吡錠及3mL甲醇之反應混合物在50℃下攪拌20小時。將所得產物傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到20mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-43：聚(1,1'二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶-共-1-胺丁基-3-胺甲醯基吡錠)-共-4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-2-羥基-1,3-二胺基丙烷)之合成
將含有1.0g 1,1'-二丙烯醯基-4,4'-三亞甲基二哌啶、0.36g 1-胺丁基-3-胺甲醯基吡錠、0.27g單N-boc-1,3-二胺基丙烷及3mL甲醇之反應混合物在50℃下攪拌20小時。將反應混合物傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離。殘餘物用乙酸乙酯(3×50mL)洗滌且在減 壓下乾燥。
將以上產物溶解於5mL甲醇中且與0.5g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸及0.25mL濃HCl混合。將所得反應混合物在50℃下攪拌6小時。將所得產物傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到210mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-44：聚(2,2'-二吡咯啶雙丙酸-共-二胺基乙烷)之合成
將含有1.0g 2,2'-二吡咯啶雙丙酸乙酸酯及0.38g二胺基乙烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌20小時。將所得產物溶解於3mL甲醇中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到10mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-45：聚(2,2'-二吡咯啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)之合成
將含有1.0g 2,2'-二吡咯啶雙丙酸乙酸酯及0.47g 1,3-二胺基丙烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌20小時。將所得產物溶解於3mL甲醇中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到540mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-46：聚(2,2'-二吡咯啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丁烷)之合成
將含有1.0g 2,2'-二吡咯啶雙丙酸乙酸酯及0.56g 1,4-二胺基丁烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌20小時。將所得產物溶解於3mL甲醇中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之 分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到380mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-47：聚(2,2'-二吡咯啶雙丙酸-共-1,5-二胺基戊烷)之合成
將含有1.0g 2,2'-二吡咯啶雙丙酸乙酸酯及0.65g 1,5-二胺基戊烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌20小時。將所得產物溶解於3mL甲醇中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到10mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-48：聚(2,2'-二吡咯啶雙丙酸-共-1,6-二胺基己烷)之合成
將含有1.0g 2,2'-二吡咯啶雙丙酸乙酸酯及0.74g 1,6-二胺基己烷之反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌20小時。將所得產物溶解於3mL甲醇中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到10mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-49：聚(4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-4-(1,2二醇)-1,4,7-三氮雜庚烷)之合成 實例5-49(a)：4-(1,2二醇)-1,4,7-三氮雜庚烷之合成
在5mL乙醇中添加1g 1,7-雙Boc-1,4,7-三氮雜庚烷及0.3g縮水甘油，且將反應混合物回流15小時。所得產物藉由管柱層析法使用在100%己烷至100%範圍內之梯度溶劑系統純化，得到0.4g 1,7-雙-boc-4-(1,2-二醇)-1,4,7-三氮雜庚烷。向溶解於2mL甲醇中之0.4g 1,7-雙-boc-4-(1,2-二醇)-1,4,7-三氮雜庚烷中添加0.3mL濃HCl。將反應混合物在50℃下攪拌24小時。在減壓下移除溶劑後，將殘餘物溶解於10mL甲醇：水(1：1 v/v)中。向此溶液中添加5.0g Amberlyst OH 26樹脂。 在室溫下攪拌3小時後，濾出樹脂。在減壓下蒸發溶劑。將所得油狀物凍乾至乾燥，得到0.15g呈黏稠液體狀之所需產物。
實例5-49(b)：聚(4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-4-(1,2二醇)-1,4,7-三氮雜庚烷)之合成
將含有0.288g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.15g 4-(1,2二醇)-1,4,7-三氮雜庚烷(實例5-49(a))之反應混合物在100℃下攪拌18小時。將所得產物溶解於3mL甲醇中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到160mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-50：聚(4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-4-(1,2二醇)-1,4,7-三氮雜庚烷-共-1,3-二胺基丙烷)之合成
將含有0.25g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯、0.09g 4-(1,2二醇)-1,4,7-三氮雜庚烷(實例5-49(a))及0.05g 1,3-二胺基丙烷之反應混合物在100℃下攪拌18小時。將所得產物溶解於3mL甲醇中且傾入50mL乙酸乙酯中。沈澱藉由過濾來分離且將其溶解於20mL DI水中。在溶液之pH值調整至2之後，其使用1000Da之分子量截斷之透析膜針對DI水透析。將透析膜中剩餘之溶液凍乾至乾燥，得到150mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-51：聚(4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮雜壬烷)之合成 實例5-51(a)：5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮雜壬烷之合成
將含有1.5g 1,9-雙-BOC-1,5,9-三氮雜壬烷、0,34g縮水甘油及10mL乙醇之反應混合物回流15小時。移除溶劑後，殘餘物藉由管柱層析法使用在100%己烷至100%乙酸乙酯範圍內之梯度溶劑系統純化， 得到0.7g 1,9-雙-boc-5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮雜壬烷。向溶解於2mL甲醇中之0.7g 1,9-雙-boc-5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮雜壬烷中添加0.25mL濃HCl，且將反應混合物在50℃下攪拌24小時。在減壓下移除溶劑後，將殘餘物溶解於10mL甲醇/水(1：1)混合物中，且向其中添加5g Amberlyst OH 26樹脂。在室溫下攪拌3小時後，濾出樹脂。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物凍乾至乾燥，得到0.28g呈淡黃色油狀物之所需產物。
實例5-51(b)：聚(4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮雜壬烷)之合成
將含有0.23g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯及0.15g 5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮雜壬烷之反應混合物在100℃下攪拌18小時。將所得反應混合物溶解於5mL甲醇中且傾入50mL乙酸乙酯中。濾出溶劑後，將殘餘物溶解於20mL DI水中。藉由添加稀HCl，將溶液之pH值調整成2，且溶液使用分子量截斷為1000Da之Microsep膜過濾器進行離心。對分子量高於1000Da之溶離份進行收集且凍乾至乾燥，得到100mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-52：聚(4,4-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮雜壬烷-共-1,3-二胺基丙烷)之合成.
將含有0.125g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯(實例5-1)、0.05g 5-(1,2-二醇)-1,5,9-三氮雜壬烷(實例5-51(a))及0.3g 1,3-二胺基丙烷之反應混合物在100℃下攪拌18小時。將所得反應混合物溶解於5mL甲醇中，傾入50mL乙酸乙酯中。濾出溶劑後，將殘餘物溶解於20mL DI水中。藉由添加稀HCl，將溶液之pH值調整成2，且溶液使用分子量截斷為1000Da之Microsep膜過濾器進行離心。對分子量高於1000Da之溶離份進行收集且凍乾至乾燥，得到90mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-53：縮水甘油改質之聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)之合成
向溶解於2mL乙醇中之0.26g聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)(實例5-6)中添加16.5mg縮水甘油。反應混合物使用微波反應器在140℃下30分鐘。將所得反應混合物傾入50mL乙酸乙酯中。過濾後，殘餘物用乙酸乙酯(3×50mL)洗滌。隨後，將其溶解於10mL DI水中且使用分子量截斷為1000Da之Microsep膜過濾器進行離心。對分子量高於1000Da之溶離份進行收集且凍乾至乾燥，得到126mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-54：胍封端之聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)之合成
向溶解於2mL甲醇中之0.3g聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)(實例5-6)中添加0.1g 1H-吡唑-1-甲脒及0.11g N,N'-二異丙基乙胺。將反應混合物在60℃下攪拌8小時。將所得反應混合物傾入50mL乙酸乙酯中。過濾後，殘餘物用乙酸乙酯(3×50mL)洗滌。使所得固體溶解於2mL DI水中且通過PD-10 Sephadex柱。對所需溶離份進行收集，凍乾至乾燥，得到0.19g呈淡黃色固體狀之聚合物。
實例5-55：聚乙二醇(PEG-4)封端之聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)之合成.
向溶解於5mL甲醇溶液中之0.128g聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)(實例5-6)中依序添加0.2mL三乙胺及0.075g m-dPEG4-NHS酯。將反應溶液在室溫下攪拌22小時。將所得反應混合物傾入50mL乙酸乙酯中。過濾後，殘餘物用乙酸乙酯(5×50mL)洗滌。隨後，將殘餘物溶解於2mL DI水中，且所得溶液之pH值使用稀HCl調整成2，使用分子量截斷為1000Da之Microsep膜過濾器進行離 心。對分子量高於1000Da之溶離份進行收集且凍乾至乾燥，得到50mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-56：聚乙二醇(PEG-12)封端之聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)之合成
向溶解於5mL甲醇溶液中之0.1g聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)(實例5-6)中依序添加0.2mL三乙胺及0.12g m-dPEG12-NHS酯。將反應溶液在室溫下攪拌22小時。將所得反應混合物傾入50mL乙酸乙酯中。過濾後，殘餘物用乙酸乙酯(5×50mL)洗滌。隨後，將殘餘物溶解於2mL DI水中，且所得溶液之pH值使用稀HCl調整成2，使用分子量截斷為1000Da之Microsep膜過濾器進行離心。對分子量高於1000Da之溶離份進行收集且凍乾至乾燥，得到60mg呈淡黃色固體狀之所需產物。
實例5-57：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)之單分散聚合物(七聚體)之合成 實例5-57(a)：4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-1,3-二胺基丙烷三聚體之合成
將含有3g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸乙酸酯(實例5-2)及4.1g單N-boc-1,3-二胺基丙烷之反應混合物在100℃下攪拌18小時。所得反應混合物藉由管柱層析法使用胺改質之二氧化矽管柱及在100%己烷至乙酸乙酯/己烷(50/50)範圍內之梯度溶劑系統純化。收集適當溶離份，且在減壓下移除溶劑，得到2.6g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-雙-BOC-1,3-二胺基丙烷。
向溶解於5mL甲醇中之0.55g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-雙-boc-1,3-二胺基丙烷中添加0.5mL濃HCl，且將反應混合物在50℃下攪拌10小時。在減壓下移除溶劑後，將殘餘物溶解於10mL甲醇/水(1：1)中，且用5g Amberlyst OH 26樹脂處理。在室溫下攪拌3小時後，濾 出樹脂。將濾液蒸發乾燥，且將殘餘物凍乾，得到0.5g呈白色固體狀之產物。
實例5-57(b)：1-BOC-4,4'-三亞甲基-1'-丙酸之合成
向2g 1-BOC-4,4'-三亞甲基-1'丙酸甲酯中添加0.9g 50重量%氫氧化鈉水溶液，且將反應混合物在60℃下攪拌15小時。向此反應混合物中添加濃HCl，直至反應物之pH值達至7.5為止。將反應混合物蒸發至乾燥，且將殘餘物凍乾以完成乾燥。向此乾燥殘餘物中添加10mL二氯甲烷，且將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。濾出不溶性粒子後，將濾液蒸發至乾燥，得到0.7g白色固體產物。
實例5-57(c)：雙-boc-4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-1,3-二胺基丙烷五聚體之合成
向溶解於2mL二氯甲烷/DMF(1：1 v/v)中之90mg 1-boc-4,4'-三亞甲基-1'-丙酸(實例5-57(b))中添加38mg 1,1-羰基二咪唑。在室溫下攪拌1小時後，將0.05g 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-1,3-二胺基丙烷三聚體(實例5-57(a))添加至反應混合物中。將所得反應混合物在室溫下攪拌20小時。在減壓下移除溶劑後，殘餘物使用胺改質之二氧化矽管柱使用在100%乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(95/5)範圍內之梯度溶劑系統藉由管柱層析法純化，得到80mg呈無色油狀物之產物。將此油狀物溶解於2mL甲醇中，接著添加0.5mL濃HCl。將反應混合物在50℃下攪拌10小時。在減壓下蒸發移除溶劑，且將殘餘物凍乾至乾燥，得到60mg呈黃色黏性油狀物之所需產物。
實例5-57(d)：聚(4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-共-1,3-二胺基丙烷)七聚體之合成
向溶解於1mL甲醇中之35mg 4,4'-三亞甲基二哌啶雙丙酸-1,3-二胺基丙烷五聚體(實例5-57(c))中添加0.08mL三乙胺及24mg boc-(3-丙烯醯胺基)丙胺。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物傾 入10mL乙酸乙酯中。殘餘物藉由過濾來分離，且用乙酸乙酯(3×10mL)洗滌。將殘餘物在室溫下在減壓下乾燥，得到40mg白色固體。向此固體殘餘物中添加2mL甲醇及0.5mL濃HCl。將所得反應混合物在50℃下添加攪拌10小時。在減壓下移除溶劑後，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到10mg呈淡黃色黏性油狀物之所需產物。
雖然已如此詳細描述本發明之較佳實施例，但應瞭解由以上實例所定義之本發明並不限於在以上說明中所述之特定細節，因為許多其顯而易見的變化在不背離本發明之精神或範疇的情況下為可能的。

Claims (15)

  1. 一種用於治療非人類動物之乳腺炎的獸醫學組合物，其包含適合之獸醫學載劑及至少一種抗微生物聚醯胺；且其中該聚醯胺以殺細菌有效量存在於該組合物，其中該聚醯胺係具下式之化合物：
    Figure TWI667028B_C0001
    ；
    Figure TWI667028B_C0002
    ；
    Figure TWI667028B_C0003
    或
    Figure TWI667028B_C0004
    或其組合；其中n為1至400之整數。
  2. 如請求項1之獸醫學組合物，其中該聚醯胺具有以下結構：
    Figure TWI667028B_C0005
    其中重量平均分子量(WAMW)為約1.0kDa至約15.0kDa、約2.0kDa至約10kDa、約2.5kDa至約7.76kDa或約7.76kDa，係以尺寸排阻層析法測量。
  3. 如請求項1或2之獸醫學組合物，其中該組合物之一個劑量包含約20mg至約3000mg、約100mg至約2000mg、約200mg至約1500mg、約250mg至約1000mg、約300mg至約500mg或約300mg之式(I)、(II)、(III)或(IV)之聚醯胺化合物或其組合。
  4. 如請求項3之獸醫學組合物，其中該劑量含有約100mg至約2000mg、約200mg至約1500mg、約250mg至約1000mg、約300mg至約500mg或約300mg之式(I)、(II)、(III)或(IV)之聚醯胺化合物或其組合。
  5. 如請求項4之獸醫學組合物，其中該劑量含有約300mg至約500mg之式(I)、(II)、(III)或(IV)之聚醯胺化合物或其組合。
  6. 如請求項1或2之獸醫學組合物，其中該獸醫學上可接受之載劑包含增稠劑或流變改質劑(TRM)，且其中該TRM係選自任何可接受之纖維素衍生物、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、EC N50、羥甲基纖維素(HMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚乙二醇(PEGs)、泊洛沙姆(poloxamers)、嵌段共聚物、基於交聯丙烯酸之聚合物、卡波姆(carbomers)、CARBOPOL®聚合物、鹼可膨脹乳液(ASE)聚合物、多醣、改質多醣、改質澱粉、部分或預膠凝澱粉、硬脂酸鋁、12-羥基硬脂酸、THIXCIN®、蜂蠟、乳化蠟、氫化花生油、蓖麻油、氫化蓖麻油、硬/軟石蠟、脂肪酸之金屬鹽、黏膜黏著劑、甲基硫酸烷基三銨、辛酸鯨蠟硬脂基酯、聚乙烯醇、聚殼糖、聚殼糖衍生物、三甲基化聚殼糖、三仙膠、瓜爾膠、玻尿酸、熱膠凝劑、剪切稀化劑(shear-thinning agents)、剪切膠凝劑、聚卡波非(polycarbophil)、聚氧化乙烯、二氧化矽、煙霧狀(fumed)二氧化矽、任何煙霧狀金屬氧化物、無毒重金屬鹽、氫化油、氫化蓖麻油及其組合。
  7. 如請求項6之獸醫學組合物，其中該TRM為選自以下之纖維素衍生物：甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、EC N50、羥甲基纖維素(HMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)及其組合，且其中該組合物具有約200cP至約8,000cP或約4,000cP至約6,000cP之黏度(在20℃測量)；且其中該黏度係使用轉軸黏度計(spindle viscometer)測量。
  8. 如請求項7之獸醫學組合物，其中該TRM為HPMC，該HPMC具有約86kDa之WAMW、該HPMC之約28%至約30%之甲氧基含量及約7%至約12%之羥丙氧基含量；且其中該HPMC具有CAS號9004-65-3。
  9. 如請求項8之獸醫學組合物，其中在溫度自約20℃增加至約33℃或增加至大約泌乳動物之乳房溫度時，該黏度減小，且其中該黏度為約4,000cP至5,000cP(在20℃)、約3,000cP至約4,000cP(在25℃)或約2,000cP至約3,000cP(在33℃)。
  10. 如請求項9之獸醫學組合物，其中該黏度為約1300cP至約1500cP(在20℃)、約900cP至約1,200cP(在25℃)或約600cP至約800cP(在33℃)。
  11. 如請求項6之獸醫學組合物，其中該TRM為泊洛沙姆，其在溫度自約20℃增加至約33℃或增加至大約泌乳動物之乳房溫度時，引起該組合物黏度增大。
  12. 如請求項1或2之獸醫學組合物，其中該組合物為糊狀物，其包含該抗微生物聚醯胺、凝膠基質及無毒重金屬鹽，其中該凝膠基質包含液體石蠟且該重金屬鹽包含次硝酸鉍。
  13. 如請求項1或2之獸醫學組合物，其包含選自以下之抗氧化劑：α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、反丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉(sodium metabisulfate)、沒食子酸正丙酯、BHA、BHT及單硫代甘油；選自以下之防腐劑：對羥基苯甲酸酯、氯化苯甲烷銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲酸、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、西曲溴銨(cetrimide)、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、咪唑啶基脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸及硫柳汞(thimerosal)。
  14. 一種如請求項1至13中任一項之獸醫學組合物之用途，其係用以製備用於治療非人類動物之乳腺炎之藥物。
  15. 如請求項14之用途，其中該等動物為泌乳中或係處於其乾乳期，且其中該動物經重複每日用劑(dosing)至少三天。
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