CN108367026A

CN108367026A - 抗微生物配制品

Info

Publication number: CN108367026A
Application number: CN201680046713.9A
Authority: CN
Inventors: 巴赫拉姆·姆麻扎德
Original assignee: Common Pharma Inc
Current assignee: Common Pharma Inc
Priority date: 2015-06-18
Filing date: 2016-06-17
Publication date: 2018-08-03
Also published as: WO2016205574A1; EP3310363A1; EP3310363A4

Abstract

披露了一种药物配制品，该药物配制品包含pH小于约5.0且大于约2.0的丙烯酸聚合物和硼酸。

Description

抗微生物配制品

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年6月18日提交的美国临时申请62/181,302的权益。

技术领域

本发明涉及微生物组合物和配制品，当治疗感染的人或动物皮肤、组织、指甲和毛发时，该微生物组合物和配制品提供局部抗真菌、抗病毒和抗细菌(抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌)活性。该组合物也可以用于阴道和口腔感染或疾病。

背景技术

目前，具有多种活性成分和载体的多种配制品被开处方、批准、销售、以及用于局部感染(包括脓疱病、痤疮、甲癣(趾甲的真菌感染)、病毒感染、毛发真菌感染、运动员脚(足癣)、以及其他病症)。

是一种新批准的具有有限疗效的指甲局部用溶液，并作为处方药销售。的主要成分是以10％的浓度存在的艾氟康唑。由于艾氟康唑的高浓度，是昂贵的。此外，它具有约20％完全治愈率的有限疗效。

是来自安那卡公司(Anacor Corporation)的另一个新批准的产品。它是5％tavaborole溶液。它也与具有相似的疗效和成本。

针对运动员脚(足癣)的药物大多是不需处方即可合法出售的，但严重的病例则通过使用口服处方药来治疗。局部用产品的实例是(其在1％配制品中含有药物克霉唑)和(1％盐酸特比萘芬溶液)。大多数销售产品是昂贵的、不是非常有效的或有副作用(例如皮肤干燥、皮疹和刺激)。

聚合物现有技术的总结

以下示出聚卡波非(丙烯酸聚合物)的简单配制品的实例。下面右边所示的具体实例是丙烯酸的线性非交联的聚合物。

AA-1聚卡波非

AA-1聚卡波非(USP)是与二乙烯基乙二醇交联的高分子量丙烯酸聚合物，并且由俄亥俄州威克里夫的路博润公司(Lubrizol Corporation)生产。它提供了极好的生物黏附特性，并已被广泛用于增强活性成分向不同粘膜的递送。Noveon AA-1聚卡波非可用于配制口腔、鼻、眼科、阴道和直肠生物黏附产品。Noveon AA-1聚卡波非也可在口腔固体剂量应用中用作控释聚合物。用于在通过水法制粒制造的片剂中实现控释特征的典型使用量为5-10wt.％。

Noveon AA-1和其他交联丙烯酸聚合物是一系列药物级聚合物。根据制造商，针对合适的胶凝和稳定性，Noveon AA-1产品系列具有有限的可接受的pH范围。该pH范围在pH 5和pH 8之间。更具体地说，推荐的范围是pH 6至pH7。

通过使用化学碱(例如氢氧化物或胺)的中和进行胶凝的标准程序是用于制造商技术通报中描述的聚卡波非的唯一推荐方法。迄今为止，药物和化妆品制剂没有在低于最低推荐pH的pH下使用这些聚合物。中和程序通常遵循制造商提出的生产临床产品、商业产品和化妆品产品的建议。

目前用于治疗局部微生物感染的配制品在很大程度上取决于例如艾氟康唑、tavaborole、克霉唑和特比萘芬化合物。这些是合成昂贵的比较复杂的有机化合物。需要一种用于治疗微生物感染的局部配制品，该局部用配制品是基于相对便宜的非有机活性药物成分。

发明内容

本发明是基于使用硼酸和硼酸盐化合物与聚合物的组合，该聚合物有助于向局部位点施用并且相对便宜。硼酸和硼酸盐化合物具有已知的抗微生物特征，但从未在低pH下与聚丙烯酸聚合物一起使用。

该组合物的主要有效成分是在水和所添加的硼酸中水合的丙烯酸聚合物的均聚物和共聚物。优选的聚合物是交联丙烯酸聚合物(以商品名例如和-AA1销售)。聚卡波非是一种用作粪便稳定剂的仿制药品。在化学上，它是与二乙烯基乙二醇或其他交联剂交联的聚丙烯酸的合成聚合物。和是路博润先进材料公司(Lubrizol Advanced Materials,Inc.)的商标。这些聚合物被称为聚丙烯酸或聚(丙烯酸)。该配制品的最有效的pH范围约等于或大于2且约等于或小于5。该配制品的pH可以通过添加少量的稀酸(例如盐酸、乙酸、抗坏血酸或柠檬酸)来实现。最优选地，酸是0.1NHCl。

此外，硼酸具有已知的抗炎特性。这种特性与抗菌特性相结合有助于所提出的组合物在治疗寻常痤疮中的有效性。

通过在低pH(小于或等于约pH 5.0，该pH在聚丙烯酸聚合物的不同制造商推荐的正常使用范围之外)下配制组合物来进一步区分本发明。

该配制品的最有效的pH范围在约2.0和约5.0之间，包括端值。可以通过添加少量的稀盐酸溶液来降低该配制品的pH。该产品在pH范围的下限更有效。

在此pH范围的配制品需要特殊的制备方法，这样使得由聚丙烯酸聚合物形成的凝胶不破裂、形成块状并变得不均匀。简单的pH调节可导致聚合物凝胶的破裂。

该问题的解决方法是将硼酸添加到先前没有调节其pH的聚合物溶液中。这将导致稳定的凝胶和将pH调节至约pH 3(以1％硼酸和2％聚合物浓度)的能力。本发明的不同实施例的任何组分的浓度的所有参考都是对基于W/W基的百分比的参考。通过将硼酸浓度调节至更低或更高的浓度(根据需要)以适当地调节pH，可以获得更准确的和所希望的pH。可替代地，通过添加少量的稀盐酸(例如0.1N HCl)直至达到所希望的pH，可以实现低于3.0的pH。

用聚卡波非配制硼酸(尤其是在pH≤5.0下)是一个挑战，因为碱的任何添加(硼酸钠或氢氧化钠)都会引起粘度(人眼可见)的显著降低，并且这种现象称为“凝胶打碎(crashing of the gel)”。强调这一点也很重要硼酸溶液的pH恰好低于pH 5。在没有任何pH调节的情况下，水合聚卡波非聚合物的pH为约2.0。如果在添加硼酸之前调节聚丙烯酸聚合物的水合溶液的pH，则需要添加氢氧化钠或硼酸钠，这具有使凝胶打碎或获得在可接受的pH范围之外的pH的风险。

本发明的配制品和方法导致处于等于或低于约5.0的pH的含有硼酸的凝胶样配制品。一旦施用在皮肤上，该配制品将在短时间(通常5-10分钟)内干燥。较短的干燥时间对患者来说更为方便，并增强了配制品在组织上的保留，并且因此增加了患者依从性和治疗有效性。

在本发明的一个实施例中，通过简单添加和混合将Noveon AA-1在蒸馏水中水合。水合可以通过检查溶液来确定。溶液的光学均匀性表明完全水合。在完全水合后，添加硼酸(在溶液中或作为粉末)以实现硼酸盐浓度从小至约0.5％至约5.5％。然后将溶液混合直至溶液视觉上澄清。测量该pH，并且该pH一般在3和4之间(取决于溶液中硼酸盐的浓度)。还通过较低的pH来增强硼酸和丙烯酸聚合物的抗微生物疗效。

将所得凝胶转移到塑料或玻璃容器中供使用。将该配制品涂刷或直接施用于真菌感染的指甲(甲癣)、皮肤或任何感染区域。然后允许凝胶干燥5至10分钟。治疗每天重复若干次，并根据需要持续多天。例如，如果配制品用于治疗甲癣，一般来说，需要施用该配制品持续生长出完整的新指甲花费的足够长时间，这通常是6-12个月。

在另一个实例中，使用相同的方法来生产混合物，但是已经添加了pH调节步骤。在添加硼酸后，逐滴添加低浓度硼酸盐缓冲液以将pH调节至高于pH 3。将所得的凝胶转移到小瓶、管或其他合适的储存装置中用于局部、皮肤或眼科治疗。典型地，低浓度硼酸盐缓冲液由1.0mM硼酸钠溶液组成，其中将该pH用硼酸调节至约8.0的pH。最重要的因素是低浓度硼酸盐缓冲液的Na⁺浓度等于或低于0.1％。只要Na⁺离子浓度等于或低于0.1％，可以使用其他浓度。

本发明是基于三个新的且非显而易见的发现。

第一：有可能用硼酸配制丙烯酸聚合物，并在pH≤5.0和pH≥2.0下获得一致的凝胶。

第二：在使用非常低浓度的硼酸钠/硼酸缓冲液的逐步pH调节的情况下，有可能用聚丙烯酸聚合物和硼酸来配制有效的凝胶。

第三：有可能通过添加稀盐酸将在水中的聚丙烯酸聚合物和硼酸的混合物的pH调节至低至2.0来配制有效的凝胶。

本发明包括由聚丙烯酸聚合物和硼酸组成的配制品，其中不调节pH，导致约3.2的pH。本发明还包括相同组合物的配制品，其中通过使用稀硼酸盐缓冲溶液(硼酸钠和硼酸)并且使pH值向上调节至最高pH 5.0，将pH调节至较高值。可替代地，可以使用稀盐酸将初始配制品(聚丙烯酸和硼酸)的pH调节至2.0。

具体实施方式

本发明将硼酸的抗微生物有效性和聚丙烯酸及其相关交联聚合物的凝胶形成特性整合在一种方便、稳定、安全和有效的配制品中，其中pH等于或大于约2.0，并且该pH等于或小于约5.0。该配制品还可以整合另外的药学上可接受的赋形剂、聚合物、香料、粘度调节剂、着色物质、另外的抗微生物剂和抗生素，以具有改进的疗效和/或患者依从性。

本发明可以储存和用于不同容器中，可以具有或没有刷子、递送喷嘴、涂药器和性能容器(例如雾化器、泵、计量给药工具或按摩工具)。为了与递送或施用装置相容，可以根据需要将配制品的粘度调节到在500厘泊(cps)和20,000cps之间。凝胶可以通过雾化器或定量给药装置进行分散，因为凝胶具有剪切稀化的特性，并且机械递送装置的应用将降低粘度并使其能够从容器中递送。

本披露描述了硼酸和聚丙烯酸聚合物(例如聚卡波非，并且特别是NoveonAA-1)和同一族聚合物的其他成员的共同配制品。该配制品优选仅在水中生产。然而，可以生产不同乳液和悬浮液。以一种方式在这些聚合物中配制硼酸，使得所得凝胶不崩解或分离，并保持一定程度的稳定粘度。添加氢氧化钠或大量硼酸钠会增加pH和粘度，但会对凝胶的稳定性产生不利影响，并最终导致凝胶的崩解。本发明描述了一种调节pH的方法，(如果需要的话)该方法不会导致凝胶的这种崩解并可以产生治疗有效的凝胶/硼酸盐配制品。这种方法限制了造成凝胶崩解的一价和二价盐如钠或钙的存在。此外，必须将pH调节为等于或小于pH5.0，并且该pH等于或大于2.0。

优选实施例

I.一个优选实施例具有以下组成：

-硼酸1％，

-Noveon AA-1聚卡波非2％，以及

-用纯净水补足。

这导致具有约3.13的pH的溶液。

配制程序：

a.在室温下，将Noveon AA-1(2克)首先在水中(90克)水合2小时。

b.然后将1克悬浮于5克水中的硼酸添加到Noveon溶液中。然后用2克水来漂洗装有该硼酸悬浮液的容器，该2克水也被添加到Noveon AA-1溶液中。作为一种替代方案，可以将干粉状硼酸直接添加到Noveon AA-1溶液中。

c.将该混合物搅拌另外2小时，得到最终配制品。该配制品导致1％硼酸和2％Noveon AA-1配制品。然而，每一种的浓度可以在0.5％至5.5％的范围内。

取决于硼酸与Noveon AA-1的比例，上述溶液的pH可以是酸性或碱性的

II.如果上述溶液的pH过于碱性，则可以通过添加稀HCl溶液(例如0.1NHCl)将其调节至更低。

III.如果上述溶液的pH过于酸性，则可以通过添加稀硼酸盐溶液(例如10nM硼酸钠)将其调节至更高。

IV.在另一个实施例中，使用药物级丙酮和表面活性剂(非离子型或离子型，例如泊洛沙姆188(0.1至5％)或十二烷基硫酸钠(0.1％至1％))，用水溶液中的20％丙酮来制备乳液。泊洛沙姆是非离子型三嵌段共聚物。将等体积的该乳液以及在水中的聚卡波非聚合物和硼酸的2X混合物(4％聚卡波非和2％硼酸)进行混合，以形成稳定的乳液。可以将这种混合物施用于组织或指甲上，并且由于有机物的含量将会较快干燥。

在一个可替代的实施例中，可以使用任何以下溶剂代替丙酮：

表I药学上可接受的溶剂：(FDA列表的类别3)

丙酮	乙酸异丁酯
		乙酸	乙酸异丙酯
苯甲醚	乙酸甲酯
		2-丁醇	3-甲基-1-丁醇
1-丁醇	2-甲基-1-丙醇
		乙酸丁酯	甲基乙基酮
叔-丁基甲基醚	甲基异丁基酮
		二甲基亚砜	戊烷
乙醇	乙酸丙酯
		乙基醚	1-戊醇
乙酸乙酯	1-丙醇
		甲酸乙酯	2-丙醇
甲酸
		庚烷

在一个可替代的实施例中，II中所示的以下聚丙烯酸聚合物中任一种可以用来代替Noveon AA-1。

表II-由路博润公司供应的聚丙烯酸聚合物的一般类别¹

¹列出的聚合物是所有与Noveon AA-1相同但是具有不同程度的交联和/或不同的交联剂的类别。对于本文披露的配制品，任何上述列出的聚合物都可以替代为Noveon AA-1。可能需要调节浓度以实现所希望的pH。

表III-由路博润公司提供的具体聚合物列表²

²这些具体聚合物中的每一种都属于表II中列出的聚合物的类别之一。

实例

以下实例用于进一步说明本发明，但并不意味着以任何方式限制或约束本发明的有效范围。

实例1：将300克纯净水放入玻璃瓶中。将Noveon AA-1(2.2gm)作为粉末逐渐添加到纯净水中并混合以获得聚合物的完全水合，这需要约2小时。另外，将3.3gm硼酸添加到20gm纯净水中并混合20分钟以获得悬浮液。将该硼酸悬浮液添加到聚合物混合物中，并混合1小时以完全溶解硼酸。将装有该硼酸悬浮液的容器用10克纯净水漂洗并添加到聚合物混合物中。将另外两等分试样的Noveon AA-1(2.2gm和2.3gm)添加到混合物中。将每等分试样缓慢添加并进行混合直到完全水合(每个1小时)。在第二个另外的等分试样完全水合后，pH为3.2并且这不是所调节的pH。可替代地，可以将Noveon AA-1作为单一等分试样添加。

使用上述配制品的治疗

将本发明的配制品施用于具有真菌感染的脚趾甲的患者的左右大脚趾。将配制品置于具有附接至盖上的刷子的小塑料瓶中。将该配制品刷上至完全覆盖大脚趾的指甲，以及刷在指甲和甲床的暴露部分的下面。允许暴露的大脚趾干燥5-10分钟。然后穿上鞋和袜子，并且患者进行正常的日常活动。从2014年12月12日至2015年3月20日，每天早上重复施用。

测量每个脚趾甲的全长和指甲的健康部分的长度。以下给出了健康指甲与指甲总长的比例。

表IV-脚趾甲真菌的治疗

	左脚趾	右脚趾
			2014年12月12日	0.18(4mm/22mm)	0.14(3.2mm/21mm)
2015年1月29日	0.33(6mm/18mm)	0.28(5mm/18mm)
			2015年2月27日	0.40(8mm/20mm)	0.26(5.5mm/21mm)
2015年3月20日	0.50(9mm/18mm)	0.41(7mm/17mm)

如表IV所示，在记录的日期中，健康指甲与全指甲长度的比例增加了近2.5倍。

实例2：将20克Noveon AA-1添加到970克水中并混合/水合，直到所有的聚集体都被清除和水合(用架空混合器低速混合约2小时)。与实例1中使用硼酸悬浮液相反，将10克硼酸直接添加到水合聚合物中并进行混合直到溶解。混合持续总共一个小时。再进行一个小时的混合以便确保混合物的均匀性。测量最终的pH(结果：3.25)。将所得凝胶填充到具有刷子/封盖组合的15mL玻璃钴瓶中。该配制品的疗效测试正在进行中。

实例3：上述配制品用于患有中度寻常痤疮的人(在面部有炎性和黄头病变)。大部分病变位于面部的正面。在四天内，获得了80％的改进，并且持续每天一次用小刷子将配制品直接施用在病变处。

抗微生物有效性测试

样品1

针对5种微生物测试具有2％Noveon的1.5％硼酸盐的配制品：

a.巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)(真菌)

b.白念珠菌(Candida albicans)(真菌)

c.大肠杆菌（Escherichia coli）（细菌）

d.铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosas）（细菌）

e.金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureas）（细菌）

根据USP 38 <51>进行测试。

测试样品-从初始接种物的对数减少

生物体	24小时	48小时	72小时
				a.巴西曲霉（Aspergillus brasiliensis）（真菌）	2.1	3.1	3.1
b.白念珠菌（Candida albicans）（真菌）	0.2	0.1	0.5
				c.大肠杆菌（Escherichia coli）（细菌）	5.0	5.0	5.0
d.铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosas）（细菌）	4.7	4.7	4.7
				e.金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureas）（细菌）	5.0	5.0	5.0

安慰剂-从初始接种物的对数减少

生物体	24小时	48小时	72小时
				a.巴西曲霉（Aspergillus brasiliensis）（真菌）	0.5	0.2	0.2
b.白念珠菌（Candida albicans）（真菌）	0.2	0.1	0.8
				c.大肠杆菌（Escherichia coli）（细菌）	5.0	5.0	5.0
d.铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosas）（细菌）	4.7	4.7	4.7
				e.金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureas）（细菌）	5.0	5.0	5.0

抗微生物有效性测试

样品2

针对5种微生物测试具有2% Noveon的1.5%硼酸盐的配制品：

a.巴西曲霉（Aspergillus brasiliensis）（真菌）

b.白念珠菌（Candida albicans）（真菌）

c.大肠杆菌（Escherichia coli）（细菌）

d.铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosas）（细菌）

e.金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureas）（细菌）

根据USP 38<51>进行测试。

测试样品-从初始接种物的对数减少

生物体	14天	28天
			a.巴西曲霉（Aspergillus brasiliensis）（真菌）	4.6	4.6
b.白念珠菌（Candida albicans）（真菌）	4.1	4.1
			c.大肠杆菌（Escherichia coli）（细菌）	5.0	5.0
d.铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosas）（细菌）	5.0	5.0
			e.金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureas）（细菌）	5.0	5.0

安慰剂-从初始接种物的对数减少

生物体	14天	28天
			a.巴西曲霉（Aspergillus brasiliensis）（真菌）	0.1	0.9
b.白念珠菌（Candida albicans）（真菌）	3.0	3.5
			c.大肠杆菌（Escherichia coli）（细菌）	5.0	5.0
d.铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosas）（细菌）	5.0	5.0
			e.金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureas）（细菌）	5.0	5.0

新西兰白兔中的皮肤刺激测试

根据ISO 10993-10:2010进行测试。测试样品是在水中的2% Noveon和2%硼酸。还测试了安慰剂，该仅是在水中的2% Noveon。所有的测试都在GLP条件下进行。使用用于注射0.9%氯化钠的阴性对照（USP），并且使用在水中20%W/V的十二烷基硫酸钠（SDS）的阳性对照。

在1、24、48和72小时的时间处来检查测试动物。测试组、安慰剂组和阴性对照组中的所有动物完全没有显示出刺激。阳性对照显示出2-4的观察等级，这些等级如下分配：

平均分	反应类别
		0至0.4	可忽略
0.5至1.9	轻
		2至4.9	中
5至8	重

分析报告

当在25℃下RVT、主轴27、以20rpm测量时，对测试样品进行分析并且该测试样品显示出3.0的pH以及6,000cps的粘度。当在25℃下RVT、主轴27、以20rpm测量时，对安慰剂进行分析，该安慰剂显示出3.2的pH以及11,625cps的粘度。

尽管已经参考具体实例描述了本发明，但是应该理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以进行各种修改和变化。因此，上述披露应该被解释为仅仅是说明性的，而不应该被解释为限制性的意思。本发明仅由以下权利要求的范围来限定。

Claims

1.一种药物配制品，该药物配制品包含：

以下的水溶液：

硼酸和

一种或多种交联丙烯酸聚合物

该水溶液的pH低于约5.0。

2.如权利要求1中所描述的药物配制品，其中该pH低于约5.0并且该pH高于约2.0。

3.如权利要求1中所描述的药物配制品，其中该交联丙烯酸聚合物选自下组，该组由以下组成：

与烯丙基蔗糖交联的丙烯酸的均聚物；

与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的均聚物；

与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸和C10-C30丙烯酸烷基酯的共聚物；

由长链C10-C30丙烯酸烷基酯修饰的并与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的聚合物；以及

与二乙烯乙二醇交联的丙烯酸的聚合物。

4.如权利要求3中所描述的药物配制品，其中该交联丙烯酸聚合物是与二乙烯乙二醇交联的丙烯酸的聚合物。

5.如权利要求1中所描述的药物配制品，其中该硼酸以约0.5％至约5.5％的浓度存在。

6.如权利要求1中所描述的药物配制品，其中该交联丙烯酸聚合物以小于约5.5％的浓度存在。

7.一种药物配制品，该药物配制品包含：

有机溶剂；

表面活性剂；

交联丙烯酸聚合物，以及

硼酸。

8.如权利要求7中所描述的药物配制品，其中该交联丙烯酸聚合物选自下组，该组由以下组成：

与烯丙基蔗糖交联的丙烯酸的均聚物；与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的均聚物；

与二乙烯乙二醇交联的丙烯酸的聚合物。

9.如权利要求8中所描述的药物配制品，其中该交联丙烯酸聚合物是与二乙烯乙二醇交联的丙烯酸的聚合物。

10.如权利要求8中所描述的药物配制品，其中该硼酸以约0.5％至约5.5％的浓度存在。

11.如权利要求10中所描述的药物配制品，其中该交联丙烯酸聚合物以小于约5.5％的浓度存在。

12.如权利要求11中所描述的药物配制品，其中该有机溶剂选自下组，该组由以下组成：丙酮、乙酸、苯甲醚、2-丁醇、1-丁醇、乙酸丁酯、叔-丁基甲基醚、二甲基亚砜、乙醇、乙基醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-l-丁醇、2-甲基-l-丙醇；甲基乙基酮、戊烷、乙酸丙酯、1-戊醇、1-丙醇、和2-丙醇。

13.如权利要求10中所描述的药物配制品，其中该表面活性剂选自下组，该组由以下组成：非离子型表面活性剂和离子型表面活性剂。

14.如权利要求13中所描述的药物配制品，其中该非离子型表面活性剂是具有0.1％至5％的浓度的泊洛沙姆188。

15.如权利要求14中所描述的药物配制品，其中该离子型表面活性剂是具有0.1％至1％的浓度的SDS。

16.如权利要求1中所描述的药物配制品，其中该配制品具有约500厘泊至约20,000厘泊的粘度。

17.一种制备药物配制品的方法，该方法包括以下步骤：

a.制备交联丙烯酸聚合物和硼酸的水溶液；

b.混合该水溶液直至该丙烯酸聚合物被完全水合并且该硼酸被溶解；

c.只进行以下步骤之一：

1.如果该水溶液高于预先确定的pH，则用稀酸将该聚合物/硼酸盐溶液的pH降低至最终pH；或

2.如果该水溶液低于预先确定的pH，则用稀碱将该聚合物/硼酸盐溶液的pH提高至最终pH；

其中该硼酸以约0.5％至约5.5％的终浓度存在，并且该交联丙烯酸聚合物以约0.5％至约5.5％的终浓度存在。

18.一种制备如权利要求17中所描述的药物配制品的方法，其中该稀酸选自下组，该组由以下组成：稀HCl、稀乙酸、稀柠檬酸、和稀抗坏血酸。

19.一种制备如权利要求17中所描述的药物配制品的方法，其中该最终pH小于约5.5和大于约2.0。

20.一种制备如权利要求17中所描述的药物配制品的方法，其中该配制品具有约500厘泊至约20,000厘泊的粘度。

21.一种制备如权利要求20中所描述的药物配制品的方法，其中该稀酸是0.1N HCl。

22.一种制备药物配制品的方法，该方法包括以下步骤：

a.逐渐将已知重量的交联丙烯酸聚合物添加到水中并混合以获得该聚合物的完全水合；

b.将已知重量的硼酸与水混合，并进行混合以获得悬浮液；

c.将该硼酸悬浮液添加到该水合聚合物中，并混合约1小时以完全溶解该硼酸；

其中该药物配制品的粘度在约500厘泊至约20,000厘泊的范围内。