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TWI660740B - 水膠組合物及包含其之藥物傳輸系統 - Google Patents

水膠組合物及包含其之藥物傳輸系統 Download PDF

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TWI660740B
TWI660740B TW106135658A TW106135658A TWI660740B TW I660740 B TWI660740 B TW I660740B TW 106135658 A TW106135658 A TW 106135658A TW 106135658 A TW106135658 A TW 106135658A TW I660740 B TWI660740 B TW I660740B
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姜文軒
羅友文
鄭淑珍
呂瑞梅
邱雅玲
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財團法人工業技術研究院
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Abstract

本揭露提供一種水膠組合物，包括：聚麩胺酸，包含馬來醯亞胺基團；以及聚乙二醇，包含末端硫醇基團，其中該水膠組合物之酸鹼值介於4.0-6.5。本揭露亦提供一種藥物傳輸系統，包括：上述水膠組合物；以及藥物活性成分，包覆於該水膠組合物中。

Description

水膠組合物及包含其之藥物傳輸系統
本揭露係有關於一種水膠組合物，特別是有關於一種酸性水膠組合物及包含其之藥物傳輸系統。
目前，一般的藥物傳輸載體並無法攜帶高濃度藥物。然而，許多抗體藥物的使用需要相對較高的劑量才能有效。因此，抗體藥物的控釋技術正面臨困難的問題。在製備一般載體時，有機溶劑的使用是必要的。然而，有機溶劑經常導致蛋白質的失活。此外，在藥物釋放期間，藥物分子結構與生物活性的完整性及穩定性通常難以維持。
因此，開發一種可攜帶高濃度藥物，且在藥物釋放期間，可維持負載藥物分子結構與生物活性的完整性及穩定性的載體是眾所期待的。
根據本揭露之一實施例，提供一種水膠組合物，包括：聚麩胺酸(polyglutamic acid，PGA)，包含馬來醯亞胺(maleimide)基團；以及聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)，包含末端硫醇(thiol)基團。值得注意的是，該水膠組合物之酸鹼值介於4.0與6.5之間。
根據本揭露之另一實施例，提供一種藥物傳輸系統，包括：上述水膠組合物；以及藥物活性成分，包覆於該水膠組合物中。
為讓本發明之上述目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉一較佳實施例，並配合所附的圖式，作詳細說明如下。
第1圖係根據本揭露之一實施例，一種血清濃度-時間曲線圖。
第2圖係根據本揭露之一實施例，一種腫瘤體積變化曲線圖。
根據本揭露的一實施例，提供一種水膠組合物，包括：聚麩胺酸(polyglutamic acid，PGA)，包含馬來醯亞胺(maleimide)基團；以及聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)，包含末端硫醇(thiol)基團。值得注意的是，上述水膠組合物的酸鹼值大約介於4.0與6.5之間。
在部分實施例中，上述包含馬來醯亞胺基團的聚 麩胺酸(PGA)(例如)的分子量大約介於10kDa與1,000kDa之間。
在部分實施例中，上述包含馬來醯亞胺(maleimide)基團的聚麩胺酸(PGA)的接枝率(grafting ratio)大約介於5%與40%之間。
在部分實施例中，上述包含馬來醯亞胺基團的聚麩胺酸(PGA)於水膠組合物中的濃度大約介於0.75wt%與10wt%之間。
在部分實施例中，上述包含馬來醯亞胺基團的聚麩胺酸(PGA)未包含硫醇(thiol)基團。
在部分實施例中，上述包含末端硫醇基團的聚乙二醇(PEG)的分子量大約介於2kDa與20kDa之間。
在部分實施例中，上述包含末端硫醇基團的聚乙二醇(PEG)於水膠組合物中的濃度大約介於0.75wt%與10wt%之間。
在部分實施例中，上述包含末端硫醇基團的聚乙二醇(PEG)可為四臂型分子(例如 )、八臂型分子、或Y型分子。
在部分實施例中，上述包含末端硫醇基團的聚乙二醇(PEG)未包含馬來醯亞胺(maleimide)基團。
在部分實施例中，上述包含末端硫醇基團的聚乙二醇(PEG)與上述包含馬來醯亞胺基團的聚麩胺酸(PGA)的硫醇(thiol)基團與馬來醯亞胺(maleimide)基團的莫耳比大約介於0.2與5.0之間。
在部分實施例中，上述包含末端硫醇基團的聚乙二醇(PEG)與上述包含馬來醯亞胺基團的聚麩胺酸(PGA)的硫醇(thiol)基團與馬來醯亞胺(maleimide)基團的莫耳比大約介於1.0與1.5之間。
根據本揭露的另一實施例，提供一種藥物傳輸系統，包括：水膠組合物；以及藥物活性成分，包覆於上述水膠組合物中。
在部分實施例中，上述水膠組合物可包括：聚麩胺酸(polyglutamic acid，PGA)，包含馬來醯亞胺(maleimide)基團；以及聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)，包含末端硫醇(thiol)基團。上述水膠組合物的酸鹼值大約介於4.0與6.5之間。
在部分實施例中，上述包含馬來醯亞胺(maleimide)基團的聚麩胺酸(PGA)的分子量大約介於10kDa與1,000kDa之間。
在部分實施例中，上述包含馬來醯亞胺(maleimide) 基團的聚麩胺酸(PGA)的接枝率(grafting ratio)大約介於5%與40%之間。
在部分實施例中，上述包含馬來醯亞胺基團的聚麩胺酸(PGA)於水膠組合物中的濃度大約介於0.75wt%與10wt%之間。
在部分實施例中，上述包含馬來醯亞胺基團的聚麩胺酸(PGA)未包含硫醇(thiol)基團。
在部分實施例中，上述包含末端硫醇基團的聚乙二醇(PEG)的分子量大約介於2kDa與20kDa之間。
在部分實施例中，上述包含末端硫醇基團的聚乙二醇(PEG)於水膠組合物中的濃度大約介於0.75wt%與10wt%之間。
在部分實施例中，上述包含末端硫醇基團的聚乙二醇(PEG)可為四臂型(4-arm type)分子、八臂型(8-arm type)分子、或Y型分子。
在部分實施例中，上述包含末端硫醇基團的聚乙二醇(PEG)未包含馬來醯亞胺(maleimide)基團。
在部分實施例中，上述包含末端硫醇基團的聚乙二醇(PEG)與上述包含馬來醯亞胺基團的聚麩胺酸(PGA)的硫醇(thiol)基團與馬來醯亞胺(maleimide)基團的莫耳比大約介於0.2與5.0之間。
在部分實施例中，上述包含末端硫醇基團的聚乙二醇(PEG)與上述包含馬來醯亞胺基團的聚麩胺酸(PGA)的硫醇(thiol)基團與馬來醯亞胺(maleimide)基團的莫耳比大約介於1.0與1.5之間。
在部分實施例中，上述藥物活性成分可選自由生長因子、激素、胜肽、蛋白質、抗體、親水性小分子與疏水性小分子所組成的族群。
在部分實施例中，上述藥物活性成分可選自由完整抗體與抗體片段所組成的族群。
在部分實施例中，上述藥物活性成分可選自由鼠抗體(murine antibodies)、嵌合抗體(chimeric antibodies)、人源化抗體(humanized antibodies)與人抗體(human antibodies)所組成的族群。
在部分實施例中，上述藥物活性成分可選自由抗腫瘤藥(antineoplastic agents)、抗精神病藥(antipsychotics)、鎮痛藥(analgesics)與抗生素(antibiotics)所組成的族群。
在部分實施例中，上述藥物活性成分更包括可與高分子、金屬、帶電化合物、或帶電顆粒進一步聯合形成複合體(complex)。
在部分實施例中，上述高分子可包括聚麩胺酸(PGA)、或其他適合的高分子，例如透明質酸(hyaluronic acid)、殼聚醣(chitosan)、海藻酸鈉(alginate)、或葡聚醣(dextran)。
在部分實施例中，上述金屬可包括鋅、或其他適合的金屬，例如鈣、鎂、或鐵。
在部分實施例中，上述複合體的尺寸大約介於10奈米與100微米之間。
在部分實施例中，上述藥物活性成分或複合體的濃度大約介於1mg/mL與300mg/mL之間。
聚(γ-麩胺酸)(γ-PGA)是由γ-連接的麩胺酸單元與α-羧酸側鏈所組成的高分子量多肽。聚(γ-麩胺酸)(γ-PGA)是理想的生物材料，由於其具有諸多優點，例如無毒性、親水性、生物可降解性、及避免抗原性(antigenicity)或免疫原性(immunogenicity)，因此，可應用於製作功能化水膠系統。此外，聚(γ-麩胺酸)(γ-PGA)鏈上富含的羧基可進行化學修飾，並根據靜電相互作用與可溶性抗體分子結合。
作為未帶電親水鏈段的聚乙二醇(PEG)由於其生物相容性，已被廣泛用於構建化學或物理交聯的水膠系統。以聚乙二醇(PEG)為基礎的水膠已被用來作為細胞支架、黏合劑醫療應用、以及傳輸載體。特別是以聚乙二醇(PEG)為基礎的水膠具備柔性與可調控交聯密度的特性能應用於細胞包封(cell encapsulation)與組織生長。
在本揭露中，為了實現高藥物負載量(超過150mg/mL以上)以及持久的持續藥物釋放(達21天以上)，開發一種由聚(γ-麩胺酸)(γ-PGA)與4-臂型聚乙二醇(PEG)所組成的皮下注射與原位形成的水膠系統。利用醯胺化反應將聚(γ-麩胺酸)(γ-PGA)以N-(2-氨基乙基)馬來醯亞胺進行部分修飾。將得到的含馬來醯亞胺的聚(γ-麩胺酸)(γ-PGA-MA)與4-臂型聚乙二醇(PEG)-硫醇(thiol)基在水溶液中混合。藉由馬來醯亞胺基與硫醇基之間對酸鹼值敏感的Michael加成反應，形成化學交聯式水膠。
實施例/比較例
實施例1
本揭露水膠組合物的製備(1)
首先，將0.002g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：31.6%)溶於50μL PBS，以製備第一溶液(濃度：4.0wt%)。之後，將0.002g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL PBS，以製備第二溶液(濃度：4.0wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.4，以及混合溶液的酸鹼值為5.5。經目視確認，膠化成功。
實施例2
本揭露水膠組合物的製備(2)
首先，將0.002g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：31.6%)溶於50μL PBS，以製備第一溶液(濃度：4.0wt%)。之後，將0.004g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL PBS，以製備第二溶液(濃度：8.0wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.8，以及混合溶液的酸鹼值為5.5。經目視確認，膠化成功。
實施例3
本揭露水膠組合物的製備(3)
首先，將0.002g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：31.6%)溶於50μL PBS，以製備第一溶液(濃度：4.0wt%)。之後，將0.005g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL PBS，以製備第二溶 液(濃度：10wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為5.5。經目視確認，膠化成功。
實施例4
本揭露水膠組合物的製備(4)
首先，將0.001g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：31.6%)溶於50μL PBS，以製備第一溶液(濃度：2.0wt%，酸鹼值：4.0)。之後，將0.002g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL PBS，以製備第二溶液(濃度：4.0wt%，酸鹼值：7.2)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.8，以及混合溶液的酸鹼值為5.6。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為12分鐘。
實施例5
本揭露水膠組合物的製備(5)
首先，將0.001g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：31.6%)溶於50μL PBS，以製備第一溶液(濃度：2.0wt%，酸鹼值：4.0)。之後，將0.002g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL去離子水，以製備第二溶液(濃度：4.0wt%，酸鹼值：4.4)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.8，以及混合溶液的酸鹼值為4.3。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為20分鐘。
實施例6
本揭露水膠組合物的製備(6)
首先，將0.001g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：31.6%)溶於50μL去離子水，以製備第一溶液(濃度：2.0wt%，酸鹼值：3.9)。之後，將0.002g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL去離子水，以製備第二溶液(濃度：4.0wt%，酸鹼值：4.4)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.8，以及混合溶液的酸鹼值為4.1。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為6小時以上。
實施例7
本揭露水膠組合物的製備(7)
首先，將0.002g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：31.6%)溶於50μL PBS，以製備第一溶液(濃度：4.0wt%，酸鹼值：3.9)。之後，將0.002g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL去離子水，以製備第二溶液(濃度：4.0wt%，酸鹼值：4.4)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.4，以及混合溶液的酸鹼值為4.2。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為10分鐘。
實施例8
本揭露水膠組合物的製備(8)
首先，將0.001g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分 子量：1,000kDa，接枝率(DS)：31.6%)溶於50μL PBS，以製備第一溶液(濃度：2.0wt%，酸鹼值：4.0)。之後，將0.002g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：10kDa，四臂型分子)溶於50μL PBS，以製備第二溶液(濃度：4.0wt%，酸鹼值：7.2)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.4，以及混合溶液的酸鹼值為5.6。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為2至3分鐘。
實施例9
本揭露水膠組合物的製備(9)
首先，將0.001g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：31.6%)溶於50μL PBS，以製備第一溶液(濃度：2.0wt%，酸鹼值：4.0)。之後，將0.0015g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：10kDa，四臂型分子)溶於50μL PBS，以製備第二溶液(濃度：3.0wt%，酸鹼值：7.2)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.3，以及混合溶液的酸鹼值為5.6。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為6至8分鐘。
實施例10
本揭露水膠組合物的製備(10)
首先，將0.002g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.5%)溶於50μL氯化鈉溶液(0.9%)，以製備第一溶液(濃度：4.0wt%，酸鹼值：4.2)。之後，將0.004g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL氯化鈉溶液(0.9%)，以製備第二溶液(濃度：8.0wt%，酸鹼 值：5.5)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為2.0，以及混合溶液的酸鹼值為4.9。經目視確認，膠化成功，膠化時間少於約5分鐘。
實施例11
本揭露水膠組合物的製備(11)
首先，將0.002g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.5%)溶於50μL氯化鈉溶液(0.9%)，以製備第一溶液(濃度：4.0wt%，酸鹼值：4.2)。之後，將0.006g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL氯化鈉溶液(0.9%)，以製備第二溶液(濃度：12.0wt%，酸鹼值：5.5)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為3.0，以及混合溶液的酸鹼值為4.9。經目視確認，膠化成功，膠化時間少於約5分鐘。
實施例12
本揭露水膠組合物的製備(12)
首先，將0.002g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.5%)溶於50μL氯化鈉溶液(0.9%)，以製備第一溶液(濃度：4.0wt%，酸鹼值：4.2)。之後，將0.01g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL氯化鈉溶液(0.9%)，以製備第二溶液(濃度：20wt%，酸鹼值：5.5)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為 5.0，以及混合溶液的酸鹼值為4.9。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為1天以上。
實施例13
本揭露水膠組合物的製備(13)
首先，將0.01g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：5.4%)溶於50μL氯化鈉溶液(0.9%)，以製備第一溶液(濃度：20wt%，酸鹼值：4.2)。之後，將0.005g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL氯化鈉溶液(0.9%)，以製備第二溶液(濃度：10wt%，酸鹼值：5.5)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為4.9。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為2至3分鐘。
實施例14
本揭露水膠組合物的製備(14)
首先，將0.01g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.5%)溶於50μL PBS，以製備第一溶液(濃度：20wt%，酸鹼值：4.2)。之後，將0.01g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL氯化鈉溶液(0.9%)，以製備第二溶液(濃度：20wt%，酸鹼值：5.5)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為4.9。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為1至2分鐘。
實施例15
本揭露藥物傳輸系統的製備(1)
將0.00106g賀癌平(Herceptin)粉末溶於氯化鈉溶液(0.9%)，以製備藥物溶液(濃度：10.6mg/mL)。之後，將0.001g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：12.5%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：2.0wt%)。之後，將0.001g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：2.0wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.89，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為4分鐘。
實施例16
本揭露藥物傳輸系統的製備(2)
將0.00106g Herceptin粉末溶於氯化鈉溶液(0.9%)，以製備藥物溶液(濃度：10.6mg/mL)。之後，將0.001g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：12.5%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：2.0wt%)。之後，將0.00075g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：1.5wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.67，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為5分鐘。
實施例17
本揭露藥物傳輸系統的製備(3)
將0.00106g Herceptin粉末溶於氯化鈉溶液(0.9%)，以製備藥物溶液(濃度：10.6mg/mL)。之後，將0.0015g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：5.3%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：3.0wt%)。之後，將0.001g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：2.0wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.33，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為5分鐘。
實施例18
本揭露藥物傳輸系統的製備(4)
將0.00106g Herceptin粉末溶於氯化鈉溶液(0.9%)，以製備藥物溶液(濃度：10.6mg/mL)。之後，將0.0015g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：5.3%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：3.0wt%)。之後，將0.00075g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：1.5wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為6分鐘。
實施例19
本揭露藥物傳輸系統的製備(5)
將0.1g Herceptin粉末溶於去離子水，並於4℃下，以 氯化鈉水溶液(0.9%)進行透析(MWCO：10,000)達24小時，以製備藥物溶液。之後，將藥物溶液進行離心(4,000g，4℃)，並濃縮至濃度145.5mg/mL。之後，將0.0015g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：5.3%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：3.0wt%)。之後，將0.001g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：2.0wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.33，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為1分鐘。
實施例20
本揭露藥物傳輸系統的製備(6)
將0.1g Herceptin粉末溶於去離子水，並於4℃下，以氯化鈉水溶液(0.9%)進行透析(MWCO：10,000)達24小時，以製備藥物溶液。之後，將藥物溶液進行離心(4,000g，4℃)，並濃縮至濃度145.5mg/mL。之後，將0.0015g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：5.3%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：3.0wt%)。之後，將0.00075g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：1.5wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為1分鐘。
實施例21
本揭露藥物傳輸系統的製備(7)
將0.1g Herceptin粉末溶於去離子水，並於4℃下，以氯化鈉水溶液(0.9%)進行透析(MWCO：10,000)達24小時，以製備藥物溶液。之後，將藥物溶液進行離心(4,000g，4℃)，並濃縮至濃度145.5mg/mL。之後，將0.00075g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：12.5%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：1.5wt%)。之後，將0.0006g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：1.2wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.71，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為1分鐘。
實施例22
本揭露藥物傳輸系統的製備(8)
將0.1g Herceptin粉末溶於去離子水，並於4℃下，以氯化鈉水溶液(0.9%)進行透析(MWCO：10,000)達24小時，以製備藥物溶液。之後，將藥物溶液進行離心(4,000g，4℃)，並濃縮至濃度128.6mg/mL。之後，將0.00075g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.3%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：1.5wt%)。之後，將0.00075g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：1.5wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為 6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為20分鐘。
實施例23
本揭露藥物傳輸系統的製備(9)
將0.1g Herceptin粉末溶於去離子水，並於4℃下，以氯化鈉水溶液(0.9%)進行透析(MWCO：10,000)達24小時，以製備藥物溶液。之後，將藥物溶液進行離心(4,000g，4℃)，並濃縮至濃度128.6mg/mL。之後，將0.001g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.3%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：2.0wt%)。之後，將0.001g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：2.0wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為10分鐘。
實施例24
本揭露藥物傳輸系統的製備(10)
將0.1g Herceptin粉末溶於去離子水，並於4℃下，以氯化鈉水溶液(0.9%)進行透析(MWCO：10,000)達24小時，以製備藥物溶液。之後，將藥物溶液進行離心(4,000g，4℃)，並濃縮至濃度128.6mg/mL。之後，將0.0015g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.3%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：3.0wt%)。之後，將0.0015g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：3.0wt%)。之後，以等體積(50μL)混合 第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為4分鐘。
實施例25
本揭露藥物傳輸系統的製備(11)
將0.1g Herceptin粉末溶於去離子水，並於4℃下，以氯化鈉水溶液(0.9%)進行透析(MWCO：10,000)達24小時，以製備藥物溶液。之後，將藥物溶液進行離心(4,000g，4℃)，並濃縮至濃度205mg/mL。之後，將0.00075g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.3%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：1.5wt%)。之後，將0.00075g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：1.5wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為15至17分鐘。
實施例26
本揭露藥物傳輸系統的製備(12)
將0.1g Herceptin粉末溶於去離子水，並於4℃下，以氯化鈉水溶液(0.9%)進行透析(MWCO：10,000)達24小時，以製備藥物溶液。之後，將藥物溶液進行離心(4,000g，4℃)，並濃縮至濃度205mg/mL。之後，將0.001g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.3%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：2.0wt%)。之後，將0.001g含硫醇基的 聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：2.0wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為5至6分鐘。
實施例27
本揭露藥物傳輸系統的製備(13)
將0.1g Herceptin粉末溶於去離子水，並於4℃下，以氯化鈉水溶液(0.9%)進行透析(MWCO：10,000)達24小時，以製備藥物溶液。之後，將藥物溶液進行離心(4,000g，4℃)，並濃縮至濃度205mg/mL。之後，將0.0015g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.3%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：3.0wt%)。之後，將0.0015g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：3.0wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為2至3分鐘。
實施例28
本揭露藥物傳輸系統的製備(14)
將0.1g Herceptin粉末溶於去離子水，以製備藥物溶液(濃度：190mg/mL)。之後，將0.001g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.3%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：2.0wt%)。之後，將0.001g含硫醇基的 聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：2.0wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為3至5分鐘。
實施例29
本揭露藥物傳輸系統的製備(15)
將0.1g Herceptin粉末溶於去離子水，以製備藥物溶液(濃度：160mg/mL)。之後，將0.00075g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：19.8%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：1.5wt%)。之後，將0.0015g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：3.0wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間少於約2分鐘。
實施例30
本揭露藥物傳輸系統的製備(16)
混合50μL溶有0.01848g Herceptin粉末的MOPS緩衝液與50μL溶有0.001g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.3%)的MOPS緩衝液，以製備複合體溶液，並進行離心除去30μL上清液。之後，將0.001g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於30μL氯化鈉溶液(0.9%)，並與複合體溶液混合，以完成水膠的製備(最終藥物濃度： 184.8mg/mL)。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為5分鐘。
實施例31
本揭露藥物傳輸系統的製備(17)
以氯化鈉溶液(0.9%)作為緩衝液，製備濃度128.0mg/mL的Herceptin/鋅複合體溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：12.5%)與含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin/鋅複合體溶液，以製備Herceptin水膠(聚麩胺酸(PGA)濃度：1.0wt%，聚乙二醇(PEG)濃度：0.75wt%)。硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.7。在酸鹼值為5.0的酸性條件下，完成水膠的製備。膠化時間超過30分鐘。
實施例32
本揭露藥物傳輸系統的製備(18)
以0.5M組胺酸(histidine)溶液作為緩衝液，製備濃度208.0mg/mL的Herceptin/鋅複合體溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：12.5%)與含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin/鋅複合體溶液，以製備Herceptin水膠(聚麩胺酸(PGA)濃度：1.3wt%，聚乙二醇(PEG)濃度：0.8wt%)。硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.6。在酸鹼值為4.3的酸性條件下，完成水膠的製備。膠化時間約為5至10分鐘。
實施例33
本揭露藥物傳輸系統的製備(19)
將0.004g阿黴素(Doxorubicin)粉末溶於去離子水，以製備藥物溶液(濃度：4.0mg/mL)。之後，將0.0015g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.5%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：3.0wt%)。之後，將0.0015g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：3.0wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為4.5。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為20至30分鐘。
比較實施例1
藥物傳輸系統的製備
首先，將0.002g Doxorubicin粉末溶於去離子水，以製備藥物溶液(濃度：2.0mg/mL)。之後，將0.001g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.5%)溶於50μL藥物溶液，以製備第一溶液(濃度：2.0wt%)。之後，將0.006g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於50μL藥物溶液，以製備第二溶液(濃度：12wt%)。之後，以等體積(50μL)混合第一溶液與第二溶液，以完成水膠的製備。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為6.0，以及混合溶液的酸鹼值為5.0。然而，經目視確認，膠化失敗。
實施例34
評估酸鹼值對於製備水膠的影響
以不同緩衝液製備濃度1.5wt%的含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.5%)溶液。以不同緩衝液製備濃度1.5wt%的含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶液。在不同酸鹼值環境下，混合含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)溶液與含硫醇基的聚乙二醇(PEG)溶液，以製備水膠。觀察成膠過程。將例如膠化時間(gelation time)、均勻性(homogeneity)、水膠剛度(hydrogel stiffness)的試驗結果揭示於表1。
在本實施例中，在酸性pH值環境下(例如pH=4.2、4.5、5.0、6.5)，於製備過程中，可獲得具有適當膠化時間與均勻性的混合物。此外，以此條件製備形成的水膠，亦具有較佳機械強度。
比較實施例2
評估鹼性pH值對於負載藥物水膠其包覆及溶離的影響
製備pH值7.8及濃度50.0mg/mL的Herceptin溶液。之後，將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率：31.6%)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度2.0wt%的第一溶液。將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度4.0wt%的第二溶液。於pH值7.8(鹼性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.72)，以製備水膠GAEG01。膠化時間少於約2分鐘。
接著，將適量含馬來醯亞胺(maleimide)基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率：31.6%)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度2.0wt%的第一溶液。將適量含硫醇(thiol)基的聚乙二醇(PEG)(分子量：10kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度4.0wt%的第二溶液。於pH值7.8(鹼性條件)下， 混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.36)，以製備水膠GAEG02。膠化時間亦少於約2分鐘。
在本比較實施例中，由於快速膠化(少於約2分鐘)，使得第一溶液與第二溶液的混合物在製備過程中呈現不均勻現象。在藥物釋放行為的測試中，Herceptin從水膠的釋放並不完整。水膠(GAEG01、GAEG02)僅釋放Herceptin約28天。此外，在藥物結構與活性的測試中，Herceptin分子結構的完整性被嚴重破壞(形成多個Herceptin片段)，且其活性喪失(與抗原的結合能力明顯下降)。
實施例35
評估酸性pH值對於負載藥物水膠其包覆及溶離的影響
水膠GAEG13由實施例25所製備。水膠GAEG14由實施例26所製備。水膠GAEG15由實施例27所製備。進一步評估酸性pH值對於負載藥物水膠(GAEG13、GAEG14、GAEG15)其包覆及溶離的影響。
在本實施例中，水膠(GAEG13、GAEG14、GAEG15)的最大藥物負載濃度可達205mg/mL。由於足夠的膠化時間(2至17分鐘)，使得第一溶液與第二溶液的混合物(水膠/藥物)在製備過程中呈現均勻現象。在藥物釋放行為的測試中，Herceptin可從水膠完整釋放。水膠(GAEG13、GAEG14、GAEG15)釋放Herceptin可長達約50天(即，水膠具有持續釋放能力(sustained-release capacity))。此外，在藥物結構與活性的測試中，Herceptin分子結構的完整性可獲維持，例如，至第35天，仍未有Herceptin片段的 形成。其生物活性可因此獲得維持(與抗原的結合能力仍高)。
實施例36
評估負載藥物複合體水膠(drug complex-loaded hydrogel)的溶離效果(1)
首先，混合50μL溶有0.01848g Herceptin粉末的MOPS緩衝液與50μL溶有0.001g含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.3%)的MOPS緩衝液，以製備複合體溶液，並進行離心除去30μL上清液。之後，將0.001g含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於30μL氯化鈉溶液(0.9%)，並與上述複合體溶液混合，以完成水膠PGA01的製備(最終藥物濃度：184.8mg/mL)。在此製備過程中，硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0，以及混合溶液的酸鹼值為6.0。經目視確認，膠化成功，膠化時間約為5分鐘。
在本實施例中，在藥物釋放行為的測試中，Herceptin可從水膠完整釋放。水膠PGA01釋放Herceptin可長達約42天(即，水膠具有持續釋放能力(sustained-release capacity))。此外，在藥物結構與活性的測試中，Herceptin分子結構的完整性可獲維持，例如，至第28天，仍未有Herceptin片段/聚合體的形成。其生物活性可因此獲得維持(與抗原的結合能力仍高)。
實施例37
評估負載藥物複合體水膠(drug complex-loaded hydrogel)的溶離效果(2)
以氯化鈉溶液(0.9%)作為緩衝液，製備濃度128.0mg/mL的Herceptin/鋅複合體溶液。將適量含馬來醯亞胺基 的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：12.5%)與含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin/鋅複合體溶液，以製備Herceptin水膠(聚麩胺酸(PGA)濃度：1.0wt%，聚乙二醇(PEG)濃度：0.75wt%)。硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.7。在酸鹼值為5.0的酸性條件下，製備水膠GAEGZ001。膠化時間超過30分鐘。
以0.5M組胺酸(histidine)溶液作為緩衝液，製備濃度208.0mg/mL的Herceptin/鋅複合體溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：1,000kDa，接枝率(DS)：12.5%)與含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin/鋅複合體溶液，以製備Herceptin水膠(聚麩胺酸(PGA)濃度：1.3wt%，聚乙二醇(PEG)濃度：0.8wt%)。硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.6。在酸鹼值為4.3的酸性條件下，製備水膠GAEGZ002。膠化時間約為5至10分鐘。
在本實施例中，水膠GAEGZ002的藥物負載濃度高達208mg/mL。水膠GAEGZ001釋放Herceptin可長達約42天，以及水膠GAEGZ002釋放Herceptin甚至長達約70天(即，水膠具有強大的持續釋放能力)。此係由於Herceptin與鋅相互作用形成螯合物，從而增加緩釋效果。此外，在藥物結構與活性的測試中，Herceptin分子結構的完整性與穩定性可獲維持，例如，被釋Herceptin的單體超過90%。其生物活性可因此獲得維持(與抗原的結合能力仍高)。
實施例38
評估負載藥物水膠的釋放行為
以氯化鈉溶液(0.9%)作為緩衝液，製備濃度10.6mg/mL的Herceptin溶液。之後，將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：11.3%)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度3.0wt%的第一溶液。之後，將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度3.0wt%的第二溶液。於pH值6.0(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0)，以完成水膠的製備。膠化時間約為10至15分鐘。
以氯化鈉溶液(0.9%)作為緩衝液，製備濃度128.6mg/mL的Herceptin溶液。之後，將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：11.3%)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度3.0wt%的第一溶液。之後，將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度3.0wt%的第二溶液。於pH值6.0(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0)，以完成水膠GAEG11的製備。膠化時間約為4分鐘。
以氯化鈉溶液(0.9%)作為緩衝液，製備濃度205.0mg/mL的Herceptin溶液。之後，將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：11.3%)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度3.0wt%的第一溶液。之後，將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度3.0wt%的第二溶液。於pH值6.0(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0)，以完成水膠GAEG15的製備。膠化時間約為4分鐘。
在本實施例中，在藥物釋放行為的測試中，結果顯示，藥物負載濃度愈高，藥物釋放期間愈長。當藥物負載濃度達128.6mg/mL或205.0mg/mL時，藥物釋放期間可長達約42天。
實施例39
評估負載藥物複合體水膠(drug complex-loaded hydrogel)的釋放行為
以0.5M組胺酸(histidine)溶液作為緩衝液，製備濃度9.3mg/mL的Herceptin/鋅複合體溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：9.0%)與含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin/鋅複合體溶液，以製備Herceptin水膠(聚麩胺酸(PGA)濃度：1.5wt%，聚乙二醇(PEG)濃度：1.5wt%)。硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0。在酸鹼值為4.1的酸性條件下，製備水膠GAEGZ007。膠化時間約為50至60分鐘。
以0.5M組胺酸(histidine)溶液作為緩衝液，製備濃度93.0mg/mL的Herceptin/鋅複合體溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：9.0%)與含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin/鋅複合體溶液，以製備Herceptin水膠(聚麩胺酸(PGA)濃度：1.5wt%，聚乙二醇(PEG)濃度：1.5wt%)。硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0。在酸鹼值為4.2的酸性條件下，製備水膠GAEGZ008。膠化時間約為35至40分鐘。
以0.5M組胺酸(histidine)溶液作為緩衝液，製備濃度171.7mg/mL的Herceptin/鋅複合體溶液。將適量含馬來醯亞胺基 的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：9.0%)與含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin/鋅複合體溶液，以製備Herceptin水膠(聚麩胺酸(PGA)濃度：1.5wt%，聚乙二醇(PEG)濃度：1.5wt%)。硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0。在酸鹼值為4.3的酸性條件下，製備水膠GAEGZ009。膠化時間約為25至30分鐘。
在本實施例中，在藥物釋放行為的測試中，結果顯示，藥物負載濃度愈高，藥物釋放期間愈長。當藥物負載濃度達93.0mg/mL或171.7mg/mL時，藥物釋放期間可長達約35天。
實施例40
評估酸性pH值對於負載藥物水膠其包覆及溶離的影響
製備濃度141.3mg/mL的依那西普(Etanercept)溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：5.0%)溶於上述Etanercept溶液，以製備濃度4.1wt%的第一溶液。將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Etanercept溶液，以製備濃度1.5wt%的第二溶液。於pH值6.3(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.8)，以完成水膠的製備。膠化時間約為90至120分鐘。
接著，將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：5.0%)溶於上述Etanercept溶液，以製備濃度4.9wt%的第一溶液。之後，將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Etanercept溶液，以製 備濃度1.5wt%的第二溶液。於pH值6.3(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.67)，以完成水膠的製備。膠化時間約為45至90分鐘。
接著，將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：5.0%)溶於上述Etanercept溶液，以製備濃度5.7wt%的第一溶液。之後，將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Etanercept溶液，以製備濃度1.5wt%的第二溶液。於pH值6.3(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.57)，以完成水膠的製備。膠化時間約為30至45分鐘。
接著，將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：5.0%)溶於上述Etanercept溶液，以製備濃度6.5wt%的第一溶液。之後，將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Etanercept溶液，以製備濃度1.5wt%的第二溶液。於pH值6.3(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為0.5)，以完成水膠的製備。膠化時間約為30至45分鐘。
在本實施例中，水膠的最大藥物負載濃度可達141.3mg/mL。由於足夠的膠化時間(30至120分鐘)，使得第一溶液與第二溶液的混合物(水膠/藥物)在製備過程中呈現均勻現象。在藥物釋放行為的測試中，Etanercept可從水膠完整釋放。水膠釋放Etanercept可長達約30天(即，水膠具有持續釋放能力)。此外，在藥物結構與活性的測試中，Etanercept分子結構的完整性可獲維持。其生物活性可因此獲得維持(與抗原的結合能力仍高)。
實施例41
評估酸性pH值對於負載藥物水膠其包覆及溶離的影響
製備濃度100mg/mL的人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：12.1%)溶於上述人血清白蛋白(HSA)溶液，以製備濃度2.0wt%的第一溶液。將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述人血清白蛋白(HSA)溶液，以製備濃度2.0wt%的第二溶液。於pH值5.0-6.15(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0)，以完成水膠A的製備。膠化時間約為8至12分鐘。
製備濃度200mg/mL的人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：12.1%)溶於上述人血清白蛋白(HSA)溶液，以製備濃度2.0wt%的第一溶液。將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述人血清白蛋白(HSA)溶液，以製備濃度2.0wt%的第二溶液。於pH值5.0-6.15(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0)，以完成水膠B的製備。膠化時間約為2.5至4.2分鐘。
製備濃度300mg/mL的人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：12.1%)溶於上述人血清白蛋白(HSA)溶液，以製備濃度2.0wt%的第一溶液。將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述人血清白蛋白(HSA) 溶液，以製備濃度2.0wt%的第二溶液。於pH值6.15(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0)，以完成水膠C的製備。膠化時間少於約1分鐘。
在本實施例中，水膠(A、B、C)的最大藥物負載濃度可達100-300mg/mL。由於足夠的膠化時間，使得第一溶液與第二溶液的混合物(水膠/藥物)在製備過程中呈現均勻現象。此外，在藥物結構的測試中，人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)分子結構的完整性與穩定性可獲維持，例如，從水膠(A、B、C)釋放的人血清白蛋白(HSA)的單體分別達94.1%、92.8%、92.6%。
比較實施例3
評估鹼性pH值對於負載藥物水膠其包覆及溶離的影響
製備濃度50mg/mL的人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：12.1%)溶於上述人血清白蛋白(HSA)溶液，以製備濃度2.0wt%的第一溶液。將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述人血清白蛋白(HSA)溶液，以製備濃度2.0wt%的第二溶液。於pH值8.18(鹼性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0)，以完成水膠D的製備。然而，水膠D產生立即膠化的現象。
在本比較實施例中，由於快速膠化(即水膠立即膠化)，使得第一溶液與第二溶液的混合物在製備過程中呈現不均勻現象。此外，在藥物結構的測試中，人血清白蛋白(HSA)分子結構的完整性亦被嚴重破壞(形成多個人血清白蛋白(HSA)片段)。從 水膠D釋放的人血清白蛋白(HSA)的單體僅僅達75.8%。
實施例42
評估酸性pH值對於負載藥物水膠其包覆及溶離的影響
製備濃度20mg/mL的利拉魯肽(Liraglutide)溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：12.1%)溶於上述Liraglutide溶液，以製備濃度2.0wt%的第一溶液。將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Liraglutide溶液，以製備濃度2.0wt%的第二溶液。於pH值5.0(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0)，以完成水膠A的製備。膠化時間約為8至12分鐘。
製備濃度20mg/mL的Liraglutide溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：300kDa，接枝率：12.1%)溶於上述Liraglutide溶液，以製備濃度3.0wt%的第一溶液。將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Liraglutide溶液，以製備濃度3.0wt%的第二溶液。於pH值5.0(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0)，以完成水膠B的製備。膠化時間約為2.5至4.2分鐘。
在本實施例中，由於足夠的膠化時間(2至12分鐘)，使得第一溶液與第二溶液的混合物(水膠/藥物)在製備過程中呈現均勻現象。此外，在藥物結構的測試中，Liraglutide分子結構的完整性與穩定性可獲維持，例如，從水膠(A、B)釋放的Liraglutide的單體達100%。
實施例43
負載藥物水膠的體內藥物動力學(PK)研究
首先，製備濃度20.0mg/mL的Herceptin溶液作為對照組。
製備濃度20mg/mL的另一Herceptin溶液。接著，將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：11.4%)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度3.0wt%的第一溶液。將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度3.0wt%的第二溶液。於pH值6.0(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0)，以製備負載Herceptin的水膠作為實驗組。
利用大鼠，以Herceptin作為對照組，以負載Herceptin的水膠作為實驗組，進行藥物動力學(pharmacokinetics，PK)實驗。給藥劑量為50mg/kg。在給藥後的第7天、第14天、第21天、第28天、以及第35天分別測量血漿中的藥物濃度，以建立血清濃度-時間曲線。根據血清濃度-時間曲線的數據，可進一步獲得藥物動力學參數，例如Tmax、Cmax、T1/2、AUCD35、以及BA(生物利用度)，相關數據如表2所示。
結果顯示，對於負載Herceptin的水膠，其Cmax約為原本Herceptin的60%，Tmax延遲2倍，以及T1/2延長2.7倍。因此，負載Herceptin的水膠是具有緩釋能力的。
實施例44
負載藥物複合體水膠(drug complex-loaded hydrogel)的體內藥物動力學(PK)研究
首先，製備濃度20.0mg/mL的Herceptin溶液作為對照組。
以氯化鈉溶液(0.9%)作為緩衝液，製備濃度20.0mg/mL的Herceptin/鋅複合體溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.4%)與含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin/鋅複合體溶液，以製備負載Herceptin/鋅複合體的水膠(聚麩胺酸(PGA)濃度：1.5wt%，聚乙二醇(PEG)濃度：1.5wt%)。硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0。在酸鹼值為5.8的酸性條件下，完成水膠的製備作為實驗組。膠化時間約為40至50分鐘。
利用大鼠，以Herceptin作為對照組，以負載Herceptin/鋅複合體的水膠(Her/Zn-hydrogel)作為實驗組，進行藥物動力學(pharmacokinetics，PK)實驗。給藥劑量為50mg/kg。在給藥後的 第7天、第14天、第21天、第28天、以及第35天分別測量血漿中的藥物濃度，以建立血清濃度-時間曲線。根據血清濃度-時間曲線的數據，可進一步獲得藥物動力學參數，例如Tmax、Cmax、T1/2、AUCD35、以及BA(生物利用度)，相關數據如表3與第1圖所示。
結果顯示，對於負載Herceptin/鋅複合體的水膠，其Cmax約為原本Herceptin的30%，Tmax延遲3倍，以及T1/2延長4.2倍。因此，負載Herceptin/鋅複合體的水膠是具有緩釋能力的。
實施例45
負載藥物水膠的體內藥效動力學(PD)研究
提供杜氏磷酸鹽緩衝食鹽水(Dulbecco's phosphate-buffered saline，DPBS)溶液作為對照組。
製備濃度10mg/mL的Herceptin溶液作為第一實驗組。
製備濃度10mg/mL的另一Herceptin溶液。接著，將適 量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率：11.5%)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度3.0wt%的第一溶液。將適量含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin溶液，以製備濃度3.0wt%的第二溶液。於pH值6.0(酸性條件)下，混合第一溶液與第二溶液(硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0)，以製備負載Herceptin的水膠作為第二實驗組。
利用BT474乳腺癌小鼠，以杜氏磷酸鹽緩衝食鹽水(DPBS)作為對照組，以Herceptin作為第一實驗組，以負載Herceptin的水膠作為第二實驗組，進行藥效動力學(pharmacodynamics，PD)實驗。Herceptin與負載Herceptin的水膠的給藥劑量為50mg/kg。分別在給藥後的特定天數測量腫瘤體積(mm3)，以建立腫瘤體積變化曲線。根據腫瘤體積變化曲線的數據，計算腫瘤生長抑制(tumor growth inhibition，TGI)，相關數據如表4所示。
於給藥後第28天腫瘤體積變化的結果顯示，與DPBS相較，藉由皮下注射施予的Herceptin(劑量：50mg/kg)可抑制腫瘤 生長，其TGI計算為52.7%。
負載Herceptin的水膠的TGI與給藥後第28天的Herceptin的TGI類似。
實驗中小鼠體重(BW)無明顯變化。
實施例46
負載藥物複合體水膠(drug complex-loaded hydrogel)的體內藥效動力學(PD)研究
提供杜氏磷酸鹽緩衝食鹽水(Dulbecco's phosphate-buffered saline，DPBS)溶液作為對照組。
以氯化鈉溶液(0.9%)作為緩衝液，製備濃度10.0mg/mL的Herceptin/鋅複合體溶液。將適量含馬來醯亞胺基的聚麩胺酸(PGA)(分子量：200-400kDa，接枝率(DS)：11.5%)與含硫醇基的聚乙二醇(PEG)(分子量：5kDa，四臂型分子)溶於上述Herceptin/鋅複合體溶液，以製備負載Herceptin/鋅複合體的水膠(聚麩胺酸(PGA)濃度：1.5wt%，聚乙二醇(PEG)濃度：1.5wt%)。硫醇基與馬來醯亞胺基的莫耳比為1.0。在酸鹼值為5.9的酸性條件下，完成水膠的製備作為實驗組。膠化時間約為40分鐘。
利用BT474乳腺癌小鼠，以杜氏磷酸鹽緩衝食鹽水(DPBS)作為對照組，以負載Herceptin/鋅複合體的水膠(Her/Zn-hydrogel)作為實驗組，進行藥效動力學(pharmacodynamics，PD)實驗。負載Herceptin/鋅複合體的水膠的給藥劑量為50mg/kg。分別在給藥後的特定天數測量腫瘤體積(mm3)，以建立腫瘤體積變化曲線。根據腫瘤體積變化曲線的數據，計算腫瘤生長抑制(tumor growth inhibition，TGI)，相關數據 如表5與第2圖所示。
於給藥後第28天腫瘤體積變化的結果顯示，負載Herceptin/鋅複合體的水膠具有顯著抑制腫瘤生長的效果，其TGI計算為121.9%。
實驗中小鼠體重(BW)無明顯變化。
本揭露提供一種新穎的水膠組合物，其包括含馬來醯亞胺(maleimide，MA)基的聚麩胺酸(polyglutamic acid，PGA)，以及含硫醇(thiol，SH)基的聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)。特別是，此水膠組合物的酸性pH值的範圍大約介於4.0至6.5之間。此水膠可應用於藥物輸送系統。此水膠具有攜帶高劑量藥物的能力，其最大藥物負載濃度(maximum drug loading concentration)可高達約300mg/mL。此水膠可調節藥物的釋放行為，例如，在體外的持續釋放期間可高達至少35天。具體地說，對於負載藥物複合體的水膠(drug complex-loaded hydrogel)，其在體內的Cmax約為未被水膠覆蓋的藥物的30%，Tmax延遲3倍，以及T1/2延長4.2倍。此水膠可維持藥物分子結構與生物活性的完整性 及穩定性。此外，此水膠可包覆多元藥物，例如，大分子藥物，如抗體或蛋白質或胜肽，或親水性或疏水性小分子。
雖然本發明已以數個較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作任意之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (17)

  1. 一種水膠組合物，包括：聚麩胺酸(polyglutamic acid，PGA)，包含馬來醯亞胺(maleimide)基團，其於該水膠組合物中之濃度介於0.75wt%與10wt%之間；以及聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)，包含末端硫醇(thiol)基團，其於該水膠組合物中之濃度介於0.75wt%與10wt%之間，且該包含末端硫醇基團之聚乙二醇為四臂型、八臂型、或Y型分子，其中該硫醇基團與該馬來醯亞胺基團之莫耳比介於0.2與5.0之間，且該水膠組合物之酸鹼值介於4.0與6.5之間。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中該包含馬來醯亞胺基團之聚麩胺酸之分子量介於10kDa與1,000kDa之間。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中該包含馬來醯亞胺基團之聚麩胺酸之接枝率(grafting ratio)介於5%與40%之間。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中該包含馬來醯亞胺基團之聚麩胺酸未包含硫醇基團。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中該包含末端硫醇基團之聚乙二醇之分子量介於2kDa與20kDa之間。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中該包含末端硫醇基團之聚乙二醇未包含馬來醯亞胺基團。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中該包含末端硫醇基團之聚乙二醇與該包含馬來醯亞胺基團之聚麩胺酸之該硫醇基團與該馬來醯亞胺基團之莫耳比介於1.0與1.5之間。
  8. 一種藥物傳輸系統，包括：如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物；以及藥物活性成分，包覆於該水膠組合物中。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之藥物傳輸系統，其中該藥物活性成分選自由生長因子、激素、胜肽、蛋白質、抗體、親水性小分子與疏水性小分子所組成之族群。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之藥物傳輸系統，其中該藥物活性成分選自由完整抗體與抗體片段所組成之族群。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之藥物傳輸系統，其中該藥物活性成分選自由鼠抗體(murine antibodies)、嵌合抗體(chimeric antibodies)、人源化抗體(humanized antibodies)與人抗體(human antibodies)所組成之族群。
  12. 如申請專利範圍第9項所述之藥物傳輸系統，其中該藥物活性成分選自由抗腫瘤藥、抗精神病藥、鎮痛藥與抗生素所組成之族群。
  13. 如申請專利範圍第8項所述之藥物傳輸系統，其中該藥物活性成分更包括與高分子、金屬、帶電化合物、或帶電顆粒聯合形成複合體。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之藥物傳輸系統，其中該高分子包括聚麩胺酸、透明質酸(hyaluronic acid)、殼聚醣(chitosan)、海藻酸鈉(alginate)、或葡聚醣(dextran)。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之藥物傳輸系統，其中該金屬包括鋅、鈣、鎂、或鐵。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之藥物傳輸系統，其中該複合體之尺寸介於10奈米與100微米之間。
  17. 如申請專利範圍第13項所述之藥物傳輸系統，其中該藥物活性成分或該複合體之濃度介於1mg/mL與300mg/mL之間。
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