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TWI650119B - Ｇａｂａａ受體增強劑用於製備鎮靜麻醉藥物的用途 - Google Patents

Ｇａｂａａ受體增強劑用於製備鎮靜麻醉藥物的用途 Download PDF

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TWI650119B
TWI650119B TW104129138A TW104129138A TWI650119B TW I650119 B TWI650119 B TW I650119B TW 104129138 A TW104129138 A TW 104129138A TW 104129138 A TW104129138 A TW 104129138A TW I650119 B TWI650119 B TW I650119B
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李芳瓊
劉建餘
余彥
李洪湖
牟紅
張玉權
于慶洋
程福軍
嚴龐科
趙紫微
秦琳琳
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大陸商四川海思科製藥有限公司
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Abstract

本發明關於一種式(I)化合物或其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥的藥物製劑、醫藥組合物以及用於哺乳動物全身麻醉或鎮靜的新方法，同時提供該藥物以及該醫藥組合物的藥劑盒、製造品以及使用該醫藥組合物的方法。R1、R2和n的定義如說明書所述。

Description

GABAA受體增強劑用於製備鎮靜麻醉藥物的用途
本發明關於一種含苯酚衍生物的藥物製劑、醫藥組合物及其在中樞神經領域的應用，特別是在鎮靜麻醉中的應用。還關於給予一種苯酚衍生物用於鎮靜麻醉的方法。
GABAA受體(γ-氨基丁酸A型受體)是中樞神經系統中主要的抑制性神經傳導物質受體。GABAA受體關於麻醉、抑鬱、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴等多種疾病的發病機制和診斷治療。因此，GABAA受體是藥理學和臨床上重要的藥物作用標靶。丙泊酚是一種以GABAA為標靶的化合物，用於麻醉誘導、麻醉維持、ICU危急嚴重病人鎮靜的一種新型快速、短效靜脈麻醉藥。
丙泊酚可增強多種GABAA亞型受體的活化，是一個臨床上成熟的靜脈麻醉藥，廣泛用於全身麻醉的誘導和維持。丙泊酚麻醉具誘導生效快、甦醒迅速且功能恢復完善，術後噁心嘔吐發生率低等優點。然而，治療劑量或接近治療劑量產生的不良副作用如呼吸抑制、丙泊酚輸注綜合症、注射疼痛和血液動力學效應限制其在多種臨床情況中的應用，尤其是血液動力學效應。丙泊酚給藥，特別是注射形式常降低血壓但心率沒有代償性增加。因為丙泊酚的不良反應和可能有害的血液動力學結果，各種臨床情況與其應用不相容，這些情況包括心血管疾病(例如冠狀動脈疾病、心肌病變、缺血性心臟病、板模型心臟病和先天性心臟病)、慢性高血壓、腦損傷、出血性休克患者等。
目前臨床中用於誘導維持全身麻醉或鎮靜的靜脈麻醉藥物包括丙泊 酚、咪達唑侖、氯胺酮、硫噴妥鈉、羥丁酸鈉和依託咪酯，但是仍然存在對新的靜脈麻醉藥物和給予這類靜脈麻醉藥物用於誘導維持麻醉或鎮靜的方法的需求。
然而，丙泊酚也有顯而易見的局限性和缺點。據報導，約70%的病人在注射丙泊酚時有一定程度的疼痛或不適(Pascale Picard(2000).Anesthesia& Analgesia,90,963-969)。雖然有報導用其他藥物預處理或聯合用藥的方法可降低丙泊酚注射疼痛的發生率和嚴重程度(C.H.Tan等(1998).Anaesthesia,53,302-305)，但這種疼痛仍難以避免。給藥劑量一般為2.0~2.5mg/kg，一般與止痛劑配合使用，用於麻醉誘導部分的丙泊酚注射液，可以以大於20：1的比例與0.5%或1%的利多卡因注射液混合使用，來減少注射疼痛。丙泊酚已被證明可降低收縮壓，舒張壓和平均動脈血壓，因此在臨床上會引起低血壓。同時，呼吸抑制也是使用丙泊酚時不可忽視的風險。這些不良反應很大程度上阻礙了丙泊酚在一些臨床病例中的應用，如心血管疾病，腦損傷和慢性低血壓。
本發明的化合物為丙泊酚類似物，是一種高脂溶性物質，直接給予到血流中，可引起麻醉的迅速生效。
本發明目的在於提供一種穩定、藥效高、用量少、安全性好、減少注射疼痛、順應性(compliance)好、成本低或無需引入其它製劑配合使用的苯酚衍生物的藥物製劑，及其在製備用於誘導和維持動物或者人類的麻醉、促進動物或者人類的鎮靜催眠、治療和/或預防焦慮、抑鬱、失眠、噁心、嘔吐、偏頭痛、精神分裂、驚厥和癲癇藥物中的用途。
本發明還提供一種鎮靜麻醉的方法以及一種醫藥組合物及其在鎮靜麻醉中的應用。
化合物(I)具有比丙泊酚更強的GABAA增強活性，在動物實驗上顯示更大治療指數、更高安全指數，更寬的治療範圍(therapeutic window)，對應製劑中水相的游離濃度低，可預測有避免注射痛的效果，具有良好的臨床 應用前景。
本發明提供一種藥物製劑，其特徵在於包含活性成分，所述的活性成分為通式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中R1和R2各自獨立的選自C1-4烷基或C3-6環烷基；n選自1或2。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的活性成分為通式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中R1選自甲基、乙基或異丙基；R2選自甲基、乙基、異丙基或環丙基，n選自1或2。
本發明較佳實施態樣，所述的通式(I)化合物選自以下結構之一： 或者 較佳為或
本發明提供一種藥物製劑，其特徵在於包含0.01w/v%~5w/v%活性成 分，所述的活性成分為通式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的藥物製劑為水溶液製劑，包含：1)通式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其含量為0.01w/v%~5w/v%；較佳為0.05w/v%~3w/v%；進一步較佳為0.1w/v%~2w/v%；2)增溶劑，其含量為0.1w/v%~20w/v%；較佳為0.1w/v%~15w/v%；進一步較佳為0.2w/v%~10w/v%；3)共溶劑(cosolvent)，其含量為0w/v%~w/v30%；較佳為0.1w/v%~20w/v%；進一步較佳為0.1w/v%~10w/v%。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的增溶劑選自吐溫-80、吐溫-20、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(即solutol HS15)或泊洛沙姆中的任一種或多種任意比例的混合物；較佳為吐溫-80、吐溫-20或聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(即solutol HS15)；所述的共溶劑(cosolvent)選自乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇中的任一種或多種任意比例的混合物。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的藥物製劑為凍乾製劑，包含：1)通式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥；2)增溶劑；3)共溶劑；4)填充劑。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的藥物製劑為凍乾製劑，其配液完畢、待凍乾的溶液包含：1)通式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其含量為0.01w/v%~5w/v%；較佳為0.05w/v%~3w/v%；進一步較佳為0.1 ~2w/v%；2)增溶劑，其含量為0.1w/v%~20w/v%；較佳為0.1w/v%~15w/v%；進一步較佳為0.2w/v%~10w/v%；3)共溶劑(cosolvent)，其含量為0~30w/v%；較佳為0.1w/v%~20w/v%；進一步較佳為0.1w/v%~10w/v%；4)填充劑，其含量為1w/v%~30w/v%；較佳為3w/v%~15w/v%；進一步較佳為5w/v%~10w/v%。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的藥物製劑包含：1)通式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其含量為0.01w/v%~5w/v%；較佳為0.05w/v%~3w/v%；進一步較佳為0.1~2w/v%；2)增溶劑，其含量為0.1w/v%~20w/v%；較佳為0.1w/v%~15w/v%；進一步較佳為0.2w/v%~10w/v%；3)共溶劑(cosolvent)，其含量為0~30w/v%；較佳為0.1w/v%~20w/v%；進一步較佳為0.1w/v%~10w/v%；4)填充劑，其含量為1w/v%~30w/v%；較佳為3w/v%~15w/v%；進一步較佳為5w/v%~10w/v%。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的藥物製劑配液完畢後、進一步被凍乾。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的增溶劑選自吐溫-80、吐溫-20、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯或泊洛沙姆中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的共溶劑(cosolvent)選自乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、氯化鈉、磷酸氫二鈉、半胱胺酸、甘胺酸、山梨醇、乳糖酸鈣、右旋糖酐或聚乙烯吡咯烷酮中的任一種或多種任意比例的混合物。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的凍乾製劑或水溶液製劑 還包含至少一種pH調節劑，其含量為0~10w/v%，較佳為0-5w/v%。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的pH調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、鹽酸、磷酸、枸櫞酸、醋酸、蘋果酸中的任一種或多種；較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、磷酸、枸櫞酸、或鹽酸中的任一種或多種任意比例的混合物；進一步較佳為氫氧化鈉或鹽酸中的任一種或多種任意比例的混合物。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的凍乾製劑或水溶液製劑還包含至少一種等滲調節劑，其含量為0~5w/v%，較佳為0-2w/v%。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的等滲調節劑選自甘油、糖類或糖醇類中的任一種或多種任意比例的混合物；較佳為甘油、葡萄糖、果糖，麥牙糖、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、木糖醇或甘露醇中的任一種或多種任意比例的混合物；更佳為甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇或甘露醇中的任一種或多種任意比例的混合物；再較佳為甘油、聚乙二醇或甘露醇中的任一種或多種任意比例的混合物；進一步較佳為甘油。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的藥物製劑為脂肪乳劑，包含：1)通式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥；2)油性成分。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的油性成分選自符合生物相容性、可以在人體被新陳代謝的天然或(和)合成油脂的任一種或多種任意比例的混合物；較佳為大豆油、亞麻油、中鏈三酸甘油酯、結構三酸甘油脂、橄欖油、玉米油、棉籽油、菜籽油、花生油、紅花油、椰子油、蓖麻油、魚油、芝麻油或茶油中的任一種或多種任意比例的混合物；較佳為大豆油、橄欖油、魚油、結構三酸甘油脂、亞麻油或中鏈三酸甘油酯中的任一種或多種任意比例的混合物；進一步較佳為大豆油、中鏈三酸甘油酯中的任一種或兩種任意比例的混合物。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的脂肪乳劑還包含至少一 種乳化劑。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的乳化劑選自甘油單油酸酯、吐溫-80、吐溫-20、泊洛沙姆、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、蛋黃卵磷脂、蛋黃磷脂醯膽鹼、大豆卵磷脂、大豆磷脂醯膽鹼，氫化蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂醯膽鹼、氫化大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂醯膽鹼、二棕櫚酸磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯膽鹼等二棕櫚酸磷脂醯甘油、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯甘油等、二棕櫚酸磷脂醯乙醇胺、二豆蔻醯磷脂醯乙醇胺、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺或二油醯磷脂醯乙醇胺中的任一種或多種任意比例的混合物；進一步較佳為泊洛沙姆、吐溫-80、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂中的任一種或多種任意比例的混合物；更佳為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂中的任一種或兩種任意比例的混合物。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的脂肪乳劑，包含：1)通式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其含量為0.01w/v%~5w/v%；較佳為0.05w/v%~3w/v%；進一步較佳為0.1w/v%~2w/v%；2)油性成份，其含量為5w/v%~30w/v%；較佳為5w/v%~20w/v%；進一步較佳為5w/v%~15w/v%；3)乳化劑，其含量為0.5w/v%~5w/v%；較佳為0.5w/v%~3w/v%；進一步較佳為0.5w/v%~2w/v%。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的脂肪乳劑還包含至少一種助乳化劑，其含量為0~0.2w/v%。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的助乳化劑選自油酸鈉、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、油酸、膽酸、脫氧膽酸或膽固醇中的任一種或多種任意比例的混合物；較佳為油酸、油酸鈉中的任一種或兩種任意比例的混 合物。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的脂肪乳劑還包含至少一種等滲調節劑，其含量為0w/v%~5w/v%。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的等滲調節劑選自甘油、糖類或糖醇類中的任一種或多種任意比例的混合物；較佳為甘油、葡萄糖、果糖，麥牙糖、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、木糖醇或甘露醇中的任一種或多種任意比例的混合物；更佳為甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇或甘露醇中的任一種或多種任意比例的混合物；再較佳為甘油、聚乙二醇或甘露醇中的任一種或多種任意比例的混合物；進一步較佳為甘油。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的脂肪乳劑還包含至少一種pH調節劑，其含量為0%~10w/v%，所述的pH調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、鹽酸、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、醋酸、醋酸鹽、蘋果酸中的任一種或多種；較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、或鹽酸中的任一種或多種任意比例的混合物；進一步較佳為氫氧化鈉、鹽酸中的任一種或兩種任意比例的混合物。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的脂肪乳劑，包含：1)通式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其含量為0.1w/v%~2w/v%；2)大豆油或中鏈三酸甘油酯中的任一種或兩種任意比例的混合物，其含量為5w/v%~15w/v%；3)蛋黃卵磷脂，其含量為0.5w/v%~2w/v%；4)甘油，其含量為0w/v%~5w/v%；5)油酸鈉，其含量為0~0.2w/v%；本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述脂肪乳劑的pH為3.0-10.0；較佳為4.0~9.0；進一步較佳為6.0~9.0。
本發明關於藥物製劑的較佳實施態樣，所述的藥物製劑，還可以包含其它添加劑，其它添加劑包括但不限於抗氧化劑、抗菌劑等中的任一種或 幾種任意比例的混合物。
所述的抗菌劑包括但不限於苯甲酸甲酯、焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉等中的任一種或多種；所述的抗氧劑包括但不限於焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，焦亞硫酸鉀，硫代硫酸鈉、二丁基苯酚、丁基羥基茴香醚(即BHA)、特丁基對苯二酚(TBHQ)、二丁基羥基甲苯(即BHT)、乙二胺四乙酸二鈉或乙二胺四乙酸鈣鈉等中的任一種或多種。
本發明提供一種本發明所述的藥物製劑，在製備用於誘導和維持動物或者人類的麻醉、促進動物或者人類的鎮靜催眠、治療和/或預防焦慮、抑鬱、失眠、噁心、嘔吐、偏頭痛、精神分裂、驚厥和癲癇藥物中的用途，所述活性成分為通式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥。
本發明製劑的製備方法 方法一：脂肪乳劑的製備方法
油相的製備：秤取油性成分，在惰性氣體環境下，在高速攪拌下，將乳化劑、式(I)化合物加入油性組分中，攪拌均勻作為油相，控制油相溫度為50~80℃。
水相的製備：在惰性氣體環境下，將等滲調節劑、穩定劑加入適量的注射用水中攪拌均勻，作為水相，控制水相溫度為50~80℃。
乳液製備：在惰性氣體環境下，高速攪拌下將油相緩緩加入水相混合得初乳，初乳製備可在50~80℃下進行。經高壓均質機反覆均質至乳粒合格，過濾，灌封，滅菌，冷卻後即得式(I)化合物的乳狀注射液。
本發明藥物製劑的pH值通常可調整為6.0~9.0，所述的製備方法中，攪拌的方式及轉速、時間根據需要而進行控制，初乳製備時較佳為高剪切混合乳化機，這種選擇可以根據需要而進行，對於高壓均質機勻化時，勻化的條件和時間是本領域技術人員所熟知的，只要勻化後的乳粒平均粒徑不超過350nm，95%的顆粒粒徑不超過1.5μm，且不得有大於5μm粒徑的 顆粒。所述的滅菌可通過高壓蒸汽滅菌、熱水浸提滅菌、噴淋滅菌等，作為更佳的滅菌技術例子，可利用高壓蒸汽滅菌(例如，121℃，12分鐘)。
在本發明的製備方法中，所述惰性氣體選自但不限於氮氣。
本發明採用的製備方法，其包括通式(I)化合物在注射用油和乳化劑中分散均勻並被油相包裹，然後加入水相，所製成的水包油脂肪乳劑穩定性良好，臨床副反應下，經過加速及長期穩定性試驗證明本品質量穩定，有利於規模化生產。
方法二：水溶液製劑製備方法
只要能得到澄清的液體製劑，混合所述成份的方法不限，並可根據一般的技術進行。例如：秤取本發明化合物、增溶劑、其他油溶性附加劑，控制溫度為20~80℃，攪拌均勻，得混合溶液(1)；秤取等滲調節劑、其他水溶性附加劑，加入總配製量50%~80%的注射用水攪拌溶解，得到混合溶液(2)，共溶劑可根據情況選擇加入(1)或(2)中，攪拌下將(1)與(2)混合，攪拌均勻後得澄清液；加入適量針用活性碳，攪拌吸附5~30min後脫碳過濾，調節pH至4~9，加注射用水至配製體積，攪拌均勻；0.22μm濾芯過濾後灌封；熱壓滅菌/高壓滅菌(pressure steam sterilizer)，即得水溶液製劑。
方法三：凍乾製劑製備方法
只要能得到合格的凍乾製劑，凍乾前溶液配製、凍乾技術不限，並可根據一般的技術進行。例如：秤取本發明化合物、增溶劑、其他油溶性附加劑，控制溫度為20~80℃，攪拌均勻，得混合溶液(1)。秤取等滲調節劑、填充劑、其他水溶性附加劑，加入總配製量50%~80%的注射用水攪拌溶解，得到混合溶液(2)，共溶劑可根據情況選擇加入(1)或(2)中，攪拌下將(1)與(2)混合，攪拌均勻後得澄清液。加入適量針用活性碳，攪拌吸附5~30min後脫碳過濾，調節pH至4~9，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾。按規定量灌裝於西林瓶中，半加塞，進凍乾機前箱預凍。冷凍乾燥。真空或充入適量惰性氣體壓塞，出箱軋蓋。
本發明採用的本發明化合物的凍乾製劑製備方法，其顯著特徵是製備方法簡單易行，更利於長期貯存和方便運輸，有利於規模化生產。
本發明還提供一種哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，所述的方法包括對該哺乳動物給予有效劑量的式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥；
其中R1和R2各自獨立的選自C1-4烷基或C3-6環烷基；n選自1或2。
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法的較佳實施態樣，所述的式(I)化合物中R1選自甲基、乙基或異丙基；R2選自甲基、乙基、異丙基或環丙基，n選自1或2。
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜方法的較佳實施態樣，所述的式(I)化合物選自以下結構之一： 或者
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜方法的較佳實施態樣，所述的式(I)化合物選自以下結構之一：
本發明關於一種誘導或維持哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，所述的方法包括對該哺乳動物給藥有效劑量的式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中所述的有效劑量為負荷劑量和/或維持劑量，其中，式(I)化合物的負荷劑量為0.01mg/kg至15.0mg/kg的範圍內，式(I)化合物的維持劑量為0.01mg/(kg．h)至20.0mg/(kg．h)的範圍內，式(I)化合物的前藥的負荷劑量為0.1mg/kg至30.0mg/kg的範圍內。
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜方法的較佳實施態樣，所述式(I)化合物的前藥選自如下式(II)化合物：
其中，R1、R2和n的定義與式(I)化合物一致；Z+各自獨立選自H+、鹼金屬離子或胺離子；其中所述的鹼金屬離子選自Na+或K+，較佳為Na+。
本發明較佳實施態樣，其中所述的有效劑量包括負荷劑量和/或維持劑量。
本領域技術人員將理解：許多因素會影響給藥的負荷劑量和/或維持劑量。例如，在患者體內誘導或維持全身麻醉或鎮靜可能與患者是人還是除人以外的其他哺乳動物有關；它也可能與患者的年齡、體重、性別、飲食、 健康狀態或心理狀態等有關。實際應用中，麻醉醫生、獸醫或其他本領域的醫藥學科或者保健從業技術人員依據上述的影響因素以及患者的反應性變化選定並調整負荷劑量和/或維持劑量，實現相對穩定的血藥濃度，達到麻醉深度穩定、可控性強、甦醒品質好和生命徵象平穩的目的。
可以選擇一系列的劑量，很大程度上取決於所要達到的全身麻醉或鎮靜的水準和深度。
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，在一種變化方案中，式(I)化合物全身麻醉或鎮靜的負荷劑量任選地選自0.01mg/kg至15.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.05mg/kg至15.0mg/kg的範圍內、0.05mg/kg至10.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至12.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至10.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至8.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至6.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至5.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至4.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至3.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至2.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至1.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至0.8mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至0.6mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至0.5mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至0.3mg/kg的範圍內或任選地選自0.1mg/kg至0.2mg/kg的範圍內。
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，在一種變化方案中，式(I)化合物的前藥全身麻醉或鎮靜的負荷劑量任選地選自0.1mg/kg至30.0mg/kg的範圍內、0.5mg/kg至15.0mg/kg的範圍內、1.0mg/kg至12.0mg/kg、1.0mg/kg至10.0mg/kg的範圍內、1.0mg/kg至8.0mg/kg的範圍內、1.0mg/kg至7.0mg/kg的範圍內、1.0mg/kg至6.0mg/kg的範圍內或1.0mg/kg至5.0mg/kg的範圍內。
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，在一種變化方案中，式(I)化合物全身麻醉或鎮靜的維持劑量任選地選自0.01mg/(kg．h)至20.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.01mg/(kg．h)至15.0mg/(kg．h)的範圍內、 任選地選自0.01mg/(kg．h)至10.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.02mg/(kg．h)至6.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.05mg/(kg．h)至6.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.05mg/(kg．h)至5.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.05mg/(kg．h)至4.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.1mg/(kg．h)至4.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.1mg/(kg．h)至3.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.1mg/(kg．h)至2.0mg/(kg．h)的範圍內或任選地選自0.1mg/(kg．h)至1.0mg/(kg．h)的範圍內。
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，在一種變化方案中，式(I)化合物或其前藥的負荷劑量給藥時間為在10分鐘內，較佳為為2分鐘內。維持劑量的給藥時間根據維持哺乳動物全身麻醉或鎮靜的時間而決定。並且，式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥的給藥形式任選地選自單次給藥、多次給藥、連續給藥和標靶輸注(Target Controlled Infusion)中的一種或多種，較佳給藥形式為標靶輸注。
根據臨床用藥的特點，誘導全身麻醉或鎮靜的負荷劑量給藥多採用單次注射給藥。維持全身麻醉或鎮靜的維持劑量可採用多次注射給藥，但是此方法血藥濃度會出現鋸齒樣波動，病人的麻醉深淺也會因此而波動。所以臨床實踐中維持劑量多採用連續輸注給藥或標靶輸注，避免了分次給藥後血藥濃度高峰和低谷的跌宕波動，麻醉深度易於控制、麻醉過程平穩。
式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥用於誘導或維持哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，可以通過廣泛多樣的給藥途徑進行給藥，該給藥途徑包括，但不限於選自如下的給藥途徑：靜脈內注射、動脈內注射、肌肉內注射、透皮吸收、含服吸收、腸胃外腹膜內、直腸、透頰、鼻內、吸入、通過局部遞送、皮下、脂肪內、關節內、腹膜內和鞘內。在一種特定的變化方案中，通過靜脈內注射進行給藥。
式(I)化合物是一種GABAA受體增強劑，GABAA受體被激動後，受體在細胞膜上發生構型改變，受體通道開放，氯陰離子可順著電勢和濃度梯度通過離子通道，使細胞超極化，以至於弱化了激動性神經傳導物質的去 極化效果和產生動作電位的可能。因此，該受體主要發揮抑制性作用，減少神經元的活動。GABAA受體增強劑通常能夠產生抗焦慮、抗驚厥、失憶症、鎮靜、催眠、麻醉、欣快(Euphoria)以及肌肉鬆弛等效果。在一種特定的變化方案中，進行給藥以誘導或維持哺乳動物的全身麻醉或者鎮靜狀態。
本發明還提供一種誘導或維持哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，所述的方法包括對該哺乳動物同時給予有效劑量的式(I)化合物和一種或多種除式(I)化合物以外的其它活性成分，所述的其它活性成分選自具有鎮靜催眠或麻醉輔助作用的藥物，所述的有效劑量包括負荷劑量和/或維持劑量。在一種變化方案中，其中式(I)化合物負荷劑量任選地選自0.01mg/kg至15.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.05mg/kg至15.0mg/kg的範圍內、0.05mg/kg至10.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至12.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至10.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至8.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至6.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至5.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至4.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至3.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至2.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至1.0mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至0.8mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至0.6mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至0.5mg/kg的範圍內、任選地選自0.1mg/kg至0.3mg/kg的範圍內或任選地選自0.1mg/kg至0.2mg/kg的範圍內；式(I)化合物的維持劑量任選地選自0.01mg/(kg．h)至20.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.01mg/(kg．h)至15.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.01mg/(kg．h)至10.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.02mg/(kg．h)至6.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.05mg/(kg．h)至6.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.05mg/(kg．h)至5.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.05mg/(kg．h)至4.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.1mg/(kg．h)至4.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.1mg/(kg．h)至3.0mg/(kg．h)的範圍內、任選地選自0.1mg/(kg．h)至2.0mg/(kg．h)的範圍內或任選地選自0.1mg/(kg．h)至1.0 mg/(kg．h)的範圍內。
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，在一種變化方案中，所述的方法進一步包括對該哺乳動物同時給予一種或多種除式(I)化合物以外的其它活性成分，所述的其它活性成分選自具有鎮靜催眠或麻醉輔助作用的藥物。
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，在一種變化方案中，所述的其它活性成分選自γ-氨基丁酸受體激動劑、γ-氨基丁酸受體增強劑、M受體拮抗劑、N2受體拮抗劑、5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑、鈉離子通道拮抗劑或鴉片受體激動劑。
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，在一種變化方案中，所述的其它活性成分選自靜脈麻醉藥、吸入麻醉藥或麻醉輔助劑。
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，在一種特定的變化方案中，所述的靜脈麻醉藥任選地選自丙泊酚、磷丙泊酚鈉、咪達唑侖、氯胺酮、硫噴妥鈉、羥丁酸鈉或依託咪酯，包括其藥學上可接受的鹽；所述的吸入麻醉藥任選地選自七氟烷、異氟烷、恩氟烷、地氟烷、甲氧氟烷或氧化亞氮；所述的麻醉輔助劑任選地選自鎮靜催眠藥、抗膽鹼性藥物、肌肉鬆弛劑、止吐藥、局部麻醉藥或鎮痛藥。
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，在一種特定的變化方案中，所述的鎮靜催眠藥任選地選自地西泮、氟西泮、氯氮卓、艾司唑侖、氯硝西泮、格魯米特、甲丙氨酯、丁螺環酮、咪達唑侖、右美托咪定、氟呱利多、異丙嗪、氯丙嗪、巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥或硫噴妥鈉，包括其藥學上可接受的鹽；較佳為地西泮、氟西泮、咪達唑侖、右美托咪定、異丙嗪或氯丙嗪，包括其藥學上可接受的鹽；所述的抗膽鹼性藥物任選地選自阿托品或東莨菪鹼，包括其藥學上可接受的鹽；所述的肌肉鬆弛劑任選地選自維庫溴銨、羅庫溴銨、泮庫溴銨、呱庫 溴銨、米庫氯銨、阿曲庫銨或琥珀醯膽鹼，包括其藥學上可接受的鹽；較佳為維庫溴銨、羅庫溴銨、泮庫溴銨或呱庫溴銨，包括其藥學上可接受的鹽；所述的止吐藥任選地選自托烷司瓊、帕洛諾司、格拉司瓊、多拉司瓊、東莨菪鹼、賽克力嗪或甲氧氯普胺，包括其藥學上可接受的鹽；較佳為托烷司瓊或東莨菪鹼，包括其藥學上可接受的鹽；所述的局部麻醉藥任選地選自利多卡因、羅呱卡因、丙胺卡因、布比卡因、阿替卡因或達克羅寧，包括其藥學上可接受的鹽；較佳為利多卡因或羅呱卡因，包括其藥學上可接受的鹽；所述的鎮痛藥任選地選自芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、嗎啡、呱替啶、地佐辛、布托啡諾、羥考酮或奈福泮，包括其藥學上可接受的鹽；較佳為芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼或呱替啶，包括其藥學上可接受的鹽；更佳為芬太尼或瑞芬太尼，包括其藥學上可接受的鹽。
本發明關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法，在一種變化方案中，式(I)化合物與阿芬太尼、芬太尼或瑞芬太尼，包括其藥學上可接受的鹽聯合給藥。
上述每一個關於哺乳動物全身麻醉或鎮靜的方法的方案、較佳實施態樣和變化方案中，所述的式(I)化合物藥學上可接受的鹽選自鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，其中所述的鹼金屬選自Na、K或Li，所述的鹼土金屬選自Ca。
本發明提供一種配製成液體或凍乾製劑的醫藥組合物，其中該液體或凍乾製劑包含式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，液體或凍乾前溶液的濃度範圍為0.1mg/mL至50.0mg/mL，任選濃度範圍為0.1mg/mL至40.0mg/mL，任選濃度範圍為0.5mg/mL至40.0mg/mL，任選濃度範圍為0.5mg/mL至30.0mg/mL，任選濃度範圍為1.0mg/mL至20.0mg/mL，任選濃度範圍為2.0mg/mL至20.0mg/mL，任選濃度範圍為3.0mg/mL至20.0mg/mL，任選濃度範圍為4.0mg/mL至20.0mg/mL，任 選濃度範圍為5.0mg/mL至20.0mg/mL，任選濃度範圍為5.0mg/mL至15.0mg/mL，以及任選濃度範圍為5.0mg/mL至10.0mg/mL。
在一種特定的方案中，配製成液體或凍乾製劑的醫藥組合物，該液體或凍乾製劑包含式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，液體或凍乾前溶液的濃度任選地選自1.0mg/mL、2.0mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL、7.0mg/mL、8.0mg/mL、9.0mg/mL、10.0mg/mL、11.0mg/mL、12.0mg/mL、13.0mg/mL、14.0mg/mL、15.0mg/mL、16.0mg/mL、17.0mg/mL、18.0mg/mL、19.0mg/mL或20.0mg/mL。
式(I)化合物與一種或多種除式(I)化合物以外的靜脈麻醉藥和/或麻醉輔助劑組合提供了優異的效果，例如：提高麻醉質量、減少圍手術期式(I)化合物的用量、增加安全性、病人順從性、降低不良反應發生率、減少麻醉師的給藥次數，使麻醉誘導過程更為便捷。
在一種變化方案中，配製成液體或凍乾製劑的醫藥組合物，其中該液體或凍乾製劑還包含一種或多種除式(I)化合物以外的其它活性成分，所述的其它活性成分選自具有鎮靜催眠或麻醉輔助的作用的藥物。
在一種實施方案中，上述的配製成液體或凍乾製劑的醫藥組合物中其它活性成分選自γ-氨基丁酸受體激動劑、γ-氨基丁酸受體增強劑、M受體拮抗劑、N2受體拮抗劑、5-羥色胺3受體拮抗、鈉離子通道拮抗劑或鴉片受體激動劑。
在一種實施方案中，上述的配製成液體或凍乾製劑的醫藥組合物中其它活性成分選自靜脈麻醉藥和/或麻醉輔助劑。
在一種實施方案中，上述的配製成液體或凍乾製劑的醫藥組合物包含一種或多種除式(I)化合物以外的自靜脈麻醉藥和/或麻醉輔助劑和式(I)化合物。其中該液體製劑或凍乾前的溶液包式(I)化合物的濃度範圍為0.1mg/mL至50.0mg/mL，任選濃度範圍為0.1mg/mL至40.0mg/mL，任選濃度範圍為0.5mg/mL至40.0mg/mL，任選濃度範圍為0.5mg/mL至30.0mg/mL， 任選濃度範圍為1.0mg/mL至20.0mg/mL，任選濃度範圍為2.0mg/mL至20.0mg/mL，任選濃度範圍為3.0mg/mL至20.0mg/mL，任選濃度範圍為4.0mg/mL至20.0mg/mL，任選濃度範圍為5.0mg/mL至20.0mg/mL，任選濃度範圍為5.0mg/mL至15.0mg/mL，以及任選濃度範圍為5.0mg/mL至10.0mg/mL。在一種特定的實施方案中，上述的配製成液體或凍乾製劑的醫藥組合物，該液體或凍乾製劑中式(I)化合物的濃度任選地選自1.0mg/mL、2.0mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL、7.0mg/mL、8.0mg/mL、9.0mg/mL、10.0mg/mL、11.0mg/mL、12.0mg/mL、13.0mg/mL、14.0mg/mL、15.0mg/mL、16.0mg/mL、17.0mg/mL、18.0mg/mL、19.0mg/mL或20.0mg/mL。
在一種變化方案中，上述關於醫藥組合物的每一個實施方案中，所述的的靜脈麻醉藥任選地選自丙泊酚、磷丙泊酚鈉、咪達唑侖、氯胺酮、硫噴妥鈉、羥丁酸鈉或依託咪酯，包括其藥學上可接受的鹽；較佳為咪達唑侖或依託咪酯，包括其藥學上可接受的鹽。
在一種變化方案中，上述關於醫藥組合物的每一個實施方案中，所述的的麻醉輔助劑任選地選自鎮靜催眠藥、抗膽鹼性藥物、肌肉鬆弛劑、止吐藥、局部麻醉藥或鎮痛藥。
在一種變化方案中，上述關於醫藥組合物的每一個實施方案中，所述的的鎮靜催眠藥任選地選自地西泮、氟西泮、氯氮卓、艾司唑侖、氯硝西泮、格魯米特、甲丙氨酯、丁螺環酮、咪達唑侖、右美托咪定、氟呱利多、異丙嗪、氯丙嗪、巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥或硫噴妥鈉，包括其藥學上可接受的鹽；較佳為地西泮、氟西泮、咪達唑侖、右美托咪定、異丙嗪或氯丙嗪，包括其藥學上可接受的鹽；所述的的抗膽鹼性藥物任選地選自阿托品或東莨菪鹼，包括其藥學上可接受的鹽；所述的肌肉鬆弛劑任選地選自維庫溴銨、羅庫溴銨、泮庫溴銨、呱庫溴銨、米庫氯銨、阿曲庫銨或琥珀醯膽鹼，包括其藥學上可接受的鹽；較 佳為維庫溴銨、羅庫溴銨、泮庫溴銨或呱庫溴銨，包括其藥學上可接受的鹽；所述的止吐藥任選地選自托烷司瓊、帕洛諾司、格拉司瓊、多拉司瓊、東莨菪鹼、賽克力嗪或甲氧氯普胺，包括其藥學上可接受的鹽；較佳為托烷司瓊或東莨菪鹼，包括其藥學上可接受的鹽；所述的局部麻醉藥任選地選自利多卡因、羅呱卡因、丙胺卡因、布比卡因、阿替卡因或達克羅寧，包括其藥學上可接受的鹽；較佳為利多卡因或羅呱卡因，包括其藥學上可接受的鹽；所述的鎮痛藥任選地選自芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、嗎啡、呱替啶、地佐辛、布托啡諾、羥考酮和奈福泮，包括其藥學上可接受的鹽，較佳為芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼或呱替啶；包括其藥學上可接受的鹽；更佳為芬太尼或瑞芬太尼，包括其藥學上可接受的鹽。
在一種特定的實施方案中，所述的醫藥組合物中包含局部麻醉藥和式(I)化合物，所述的局部麻醉藥任選地選自利多卡因、羅呱卡因、丙胺卡因、布比卡因、阿替卡因和達克羅寧中的一種或多種，包括其藥學上可接受的鹽，較佳為利多卡因或羅呱卡因，包括其藥學上可接受的鹽，所述的式(I)化合物包括其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥。
在一種特定的實施方案中，所述的醫藥組合物中包含鴉片類鎮痛劑和式(I)化合物，所述的鴉片類鎮痛劑任選地選自芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、嗎啡、地佐辛、布托啡諾和羥考酮中的一種或多種，包括其藥學上可接受的鹽，較佳為芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼或呱替啶，包括其藥學上可接受的鹽，更佳為芬太尼或瑞芬太尼，包括其藥學上可接受的鹽，所述的式(I)化合物包括其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥。
上述關於醫藥組合物的每一個實施方案及其變化方案，所述的液體或凍乾製劑任選地是適於靜脈注射給藥。
上述關於醫藥組合物的每一個實施方案及其變化方案，所述的液體製劑任選地是適於靜脈注射給藥的水溶液製劑或適於靜脈注射給藥的脂肪乳劑。
同樣，上述關於醫藥組合物的每一個實施方案及其變化方案，醫藥組合物中包含式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥。在特定的變化方案中，式(I)化合物藥學上可接受的鹽選自鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，其中所述的鹼金屬選自Na、K或Li，所述的鹼土金屬選自Ca。在另一種特定的實施方案中，式(I)化合物的前藥通式如式(II)化合物所示：
其中，R1、R2和n的定義與式(I)化合物的定義一致；Z+獨立選自H+、鹼金屬離子或胺離子，其中，所述的鹼金屬離子選自Na+或K+，較佳為Na+。
同樣，上述關於醫藥組合物的每一個實施方案及其變化方案，醫藥組合物可以被用於GABAA受體增強劑所產生的藥理作用，如誘導或維持哺乳動物的全身麻醉或鎮靜狀態，抗焦慮、抗驚厥、失憶症、鎮靜、催眠、麻醉、欣快以及肌肉鬆弛等效果。在一種特定的變化方案中，醫藥組合物可以被用於誘導或維持哺乳動物的全身麻醉或者鎮靜狀態。
同樣，上述關於醫藥組合物的每一個實施方案及其變化方案，醫藥組合物的給藥途徑包括，但不限於選自如下的給藥途徑：靜脈內注射、動脈內注射、肌肉內注射、透皮吸收、含服吸收、腸胃外腹膜內、直腸、透頰、鼻內、吸入、通過局部遞送、皮下、脂肪內、關節內、腹膜內和鞘內。在一種特定的變化方案中，通過靜脈內注射進行給藥。
本發明提供一種藥劑盒，它包含：單個或多個劑量的根據本發明的醫藥組合物；以及說明書，其包含一種或多種形式的資訊，該資訊選自顯示給予醫藥組合物所針對的疾病狀態、醫藥組合物的貯藏資訊、給藥資訊和關於如何給予醫藥組合物的用法說明。
本發明提供一種製造品，它包含：單個或多個劑量的根據本發明的醫藥組合物；以及包裝材料。
在一種變化方案中，該製造品進一步包含包裝材料，例如用於放置所述單個或多個劑量的醫藥組合物的容器和/或標籤，該標籤顯示選自如下的一項或多項內容：給予所述組合物所針對的疾病狀態、貯藏資訊、給藥資訊和/或關於如何給予所述組合物的用法說明。
本發明提供式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥用於製備具有抗焦慮、抗驚厥、失憶症、鎮靜、催眠、麻醉、欣快以及肌肉鬆弛等效果的藥物中的用途。在一種變化方案中，式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥用於製備誘導或維持哺乳動物的全身麻醉或者鎮靜的藥物中的用途。
本發明提供式(I)化合物聯合一種或多種除式(I)化合物以外的其它活性成分用於製備具有抗焦慮、抗驚厥、失憶症、鎮靜、催眠、麻醉、欣快以及肌肉鬆弛等效果的藥物中的用途，所述的其他活性成分具有鎮靜催眠或麻醉輔助的作用。在一種變化方案中，式(I)化合物聯合一種或多種除式(I)化合物以外的靜脈麻醉藥和/或麻醉輔助劑用於製備誘導或維持哺乳動物的全身麻醉或鎮痛的藥物中的用途。
本發明提供式(I)化合物用於製備醫藥組合物的用途，所述的醫藥組合物包含式(I)化合物和一種或多種除式(I)化合物以外的其它活性成分，用於誘導或維持哺乳動物的全身麻醉或鎮痛，所述的其他活性成分具有鎮靜催眠或麻醉輔助的作用。
本發明提供一種或多種除式(I)化合物以外的其它活性成分在製備藥物中的用途，所述的藥物包含式(I)化合物和一種或多種除式(I)化合物以外的 其他活性成分的組合，用於哺乳動物的全身麻醉或鎮痛。
上述關於用途的每一個方案和變化方案中，其它活性成分選自靜脈麻醉藥和/或麻醉輔助劑。
上述關於用途的的一種變化方案中，式(I)化合物藥學上可接受的鹽選自鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，其中所述的鹼金屬選自Na、K或Li，所述的鹼土金屬選自Ca。
上述關於用途的的一種變化方案中，所述的式(I)化合物的前藥如式(II)化合物所示：
其中，R1、R2和n的定義與式(I)化合物的定義一致；Z+獨立選自H+、鹼金屬離子或胺離子，其中，所述的鹼金屬離子選自Na+或K+，較佳為Na+。
關於所有上述實施方案和變化方案應注意的是，該實施方案和變化方案被解釋為開放式的，意思是所述方法可以包括所說明的那些以外的進一步行為，包括對患者給予其它藥物活性物質。類似地，除非另有說明，所述醫藥組合物、藥劑盒和製造品可以進一步包含其它材料，包括其它藥物活性物質。
本發明的詳細說明：除非有相反的陳述，本發明中所關於的式(I)化合物選自如下通式化合物：
其中R1和R2各自獨立的選自C1-4烷基或C3-6環烷基，n選自1或2；式(I)化合物更佳為，R1選自甲基、乙基或異丙基，R2選自甲基、乙基、異丙基或環丙基，n選自1或2；式(I)化合物更佳為選自以下結構之一； 或者式(I)化合物特別較佳為選自以下結構之一： 。
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
「全身麻醉」是指藥物經呼吸道吸入、靜脈或肌肉注射進入體內，產生中樞神經系統的暫時抑制，臨床表現為神志消失、全身痛覺消失、遺忘、反射抑制和骨骼肌鬆弛。對中樞神經系統抑制的程度與血液內藥物濃度有 關，並且可以控制和調節。這種抑制是完全可逆的，當藥物被代謝或從體內排出後，病人的神志及各種反射逐漸恢復。
「鎮靜」是指藥物給藥後精神興奮的平靜或生理功能的減輕。
「哺乳動物」是全身披毛、運動快速、恆溫胎生、體內有膈的脊椎動物，是脊椎動物中軀體結構、功能行為最為複雜的最高級動物類群，因能通過乳腺分泌乳汁來給幼體哺乳而得名。包括但不限於小鼠、大鼠、牛、豬、羊、水牛、犬、貓、馬、類人猿、猴子、大猩猩和人，較佳為人。
「有效劑量」是指給藥時足以誘導或維持麻醉或鎮靜的藥量。
「負荷劑量」是指藥物單次給藥後麻醉或鎮靜效應迅速達到峰效應的藥量。
「維持劑量」是維持在麻醉或鎮靜作用下所需的藥量，該藥量以給藥速率mg/(kg.h)或mg/(m2.h)表示。
「單次給藥」是指一次注入一定劑量的藥物，以快速達到適宜的麻醉或鎮靜深度，多用於麻醉或鎮靜誘導和短小手術。
「多次給藥」是指先靜脈注射一定劑量的藥物，使達到適宜的麻醉深度或鎮靜後，再根據麻醉或鎮靜對象的反應和手術的需要分次追加藥物，以維持一定的麻醉或鎮靜深度。
「連續給藥」是指麻醉或鎮靜對象在麻醉或鎮靜誘導後，採用不同的速度連續滴入或泵入藥物的方法來維持麻醉或鎮靜深度。給藥速度包括人工設置和電腦設置。借助藥代動力學模型和理論，可以計算出達到滿意和期望的血藥濃度時間過程的所需給藥劑量。
「靶控輸注」是在輸注靜脈藥物時，以藥代動力學和藥效動力學理論為依據，利用電腦對藥物在體內過程、效應過程進行模擬，並尋找到最合理的用藥方案，繼而控制藥物注射泵，實現血藥濃度或效應部位濃度穩定於預期值(標靶濃度值)，從而控制麻醉或鎮靜深度，並根據臨床需要可隨時調整給藥系統。
「靜脈麻醉藥」是指靜脈注射進入體內，通過血液循環作用於中樞神 經系統而產生全身麻醉作用的藥物，非限制性實施例包括丙泊酚、磷丙泊酚鈉、咪達唑侖、氯胺酮、硫噴妥鈉、丙泊酚、羥丁酸鈉和依託咪酯，包括其藥學上可接受的鹽。
「吸入麻醉藥」是指經過呼吸道吸入，產生中樞神經系統抑制而產生全身麻醉作用的藥物，非限制性實施例包括七氟烷、異氟烷、恩氟烷、地氟烷、甲氧氟烷和氧化亞氮。
「麻醉輔助劑」是指用於複合麻醉中輔助全身麻醉藥更好發揮作用的藥物，非限制性實施例包括鎮靜催眠藥、抗膽鹼性藥物、肌肉鬆弛劑、止吐藥、局部麻醉藥和鎮痛藥。
「鎮靜催眠藥」是指能夠引起鎮靜和近似生理睡眠的藥物，小劑量產生鎮靜作用，較大劑量可產生催眠作用，非限制性實施例包括地西泮、氟西泮、氯氮卓、艾司唑侖、氯硝西泮、格魯米特、甲丙氨酯、丁螺環酮、咪達唑侖、右美托咪定、氟呱利多、巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥和硫噴妥鈉，包括其藥學上可接受的鹽。
「抗膽鹼性藥物」是指具有阻滯膽鹼受體，使傳導物質乙醯膽鹼不能與受體結合而呈現與擬膽鹼性藥物相反的作用的藥物，非限制性實施例包括阿托品、東莨菪鹼、戊乙奎醚和格隆溴銨，包括其藥學上可接受的鹽。
「肌肉鬆弛劑」是指能選擇性地作用於運動神經終板膜上的N2受體而產生的可逆性骨骼肌鬆弛的藥物，非限制性實施例包括維庫溴銨、羅庫溴銨、泮庫溴銨、呱庫溴銨、米庫氯銨、阿曲庫銨和琥珀醯膽鹼，包括其藥學上可接受的鹽。
「止吐藥」是指防止或減輕噁心和嘔吐的藥物，非限制性實施例包括烷司瓊、帕洛諾司、格拉司瓊、多拉司瓊、東莨菪鹼、賽克力嗪和甲氧氯普胺，包括其藥學上可接受的鹽。
「局部麻醉藥」是指在用藥局部可逆性的阻斷感覺神經衝動發生與傳遞的藥物，非限制性實施例包括普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因、苯佐卡因、利多卡因、羅呱卡因、丙胺卡因、布比卡因、依替卡因、甲呱卡因和 阿替卡因，包括其藥學上可接受的鹽。
「鎮痛藥」是指主要作用於中樞神經系統，選擇性消除或緩解疼痛，對其他感覺(如聽覺、視覺及觸覺)無明顯影響，並保持清醒的藥物，非限制性實施例選自芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、呱替啶、嗎啡、地佐辛、布托啡諾、羥考酮和奈福泮，包括其藥學上可接受的鹽。
「鴉片類鎮痛劑」是指能激動鴉片受體從而消除或減輕疼痛並改變對疼痛的情緒反應的藥物，非限制性實施例選自阿法羅定、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、呱替啶、嗎啡、地佐辛、布托啡諾、羥考酮、烯丙羅定、阿尼利定、苄嗎啡、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、環佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹呱酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依託尼嗪、海洛因、氫嗎啡酮、羥呱替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、麥羅啡、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、羥嗎啡酮、噴他佐辛、非那佐辛、曲馬多、替利定、右丙氧芬和丙呱利定，包括其藥學上可接受的鹽。
「醫藥組合物」是指本發明式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物，其中，「其它化學組分」是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它藥物。
「載體」是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
「賦形劑」是指加入到醫藥組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑。
「藥學上可接受的鹽」是指安全、無毒的並且既不在生物學上也不在其它方面不合乎需要，並且包括其對於獸醫使用以及人類藥物使用上藥學 可接受的，並且具有所期望的藥理學活性的鹽，這樣的鹽包括，但不限於與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成鹽；或者與有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、o-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、1,2-乙二磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖醛酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫酸、谷胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、枸機酸、賴胺酸、精胺酸、門冬胺酸、2-羥基丙酸、草酸和黏糠酸等等形成的酸加成鹽。
藥學上可接受的鹽也包括，但不限於鹼加成鹽，當存在的酸性質子能夠與無機鹼或有機鹼起反應時，可以形成鹼加成鹽，所述的鹽選自Al、Ca、Li、Mg、K、Na和Zn。可接受的無機鹼包括，但不限於氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈣和氫氧化鋁；可接受的無機鹼包括，但不限於氨、異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、四甲基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環己基胺、咖啡鹼、普魯卡因、膽鹼、甜菜鹼、苯明青黴素、乙二胺、葡萄糖胺、N-甲基葡糖胺、可可鹼、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、呱嗪、呱啶、N-乙基呱啶和聚胺樹脂。
「前藥」是指可經體內代謝轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的酚基團來製備，該修飾可以通過常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成游離的羥基。
「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對掌異構物和構型異構物(Conformational isomerism)。
「任選」或「任選地」或「選擇性的」或「選擇性地」是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，「選擇性地被烷基取代的雜環基」是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。
ED50(半數有效量)：通過測試導致50%動物翻正反射(righting reflex)喪失需要的劑量。
ED95(95%有效量)：通過測試導致95%動物翻正反射喪失需要的劑量。
LD50(半數致死量)：通過測試導致50%動物死亡需要的劑量。
LD5(5%致死量)：通過測試導致5%動物死亡需要的劑量。
麻醉誘導時間和麻醉維持時間：給藥後開始計時，密切觀察動物一般症狀和給藥局部、呼吸的變化。如正常動物將其推倒或呈背位仰臥時，能立即翻正過來，這種反射判為翻正反射。反之，則視為翻正反射消失，記錄反射消失時間，待動物重新出現翻正反射時，記錄反射恢復時間。將給藥結束至翻正反射的時間記為麻醉生效時間，自翻正反射消失至反射恢復時間記為麻醉維持時間。
TI(治療指數，即LD50/ED50)、SI(安全指數，即LD5/ED95)。
MTD(最大耐受劑量)：能夠100%全部出現翻正反射消失但是無死亡的最大劑量。
「w/v%」是指各組分重量(g)/製劑體積(100mL)。
第1圖為化合物7C的X-射線單晶衍射譜圖。
以下結合附圖及實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm；管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體；本發明的已知起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司；氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球；氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球；氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反覆操作3次；實施例中無特殊說明，反應在氮氣氛下進行；實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液；實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，室溫最適宜的反應溫度，為20℃~30℃。
BHA：丁基羥基茴香醚
BHT：二丁基羥基甲苯
EDTA-2Na：乙二胺四乙酸二鈉
中間體1：2-(1-環丙基-1-羥基乙基)苯酚(1b)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol
在氮氣保護下，向反應瓶中依次加入2-羥基苯乙酮1a(15.00g，0.11mol，安耐吉)和四氫呋喃(200mL)後，緩緩滴加1M的環丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(440mL，0.44mol)，室溫攪拌3小時，冰浴下滴加飽和氯化銨溶液(50mL)終止反應。用二氯甲烷萃取反應混合物兩次(125mL×2)並將有機相合併。合併有機相依次用飽和食鹽水洗滌(100mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(正己烷/乙酸乙酯(v/v)=50：1)得到棕黃色油狀的2-(1-環丙基-1-羥基乙基)苯酚1b(18.10g，產率92%)。
MS m/z(ESI)：177.1[M-1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.10(s，1H，Ar-OH)，7.22-7.14(m，2H，Ar-H)，6.91-6.80(m，2H，Ar-H)，1.50(s，3H，CH3)，1.36-1.45(m，1H，CH)，0.36-0.68(m，4H，2CH2)。
中間體2：2-溴-6-(1-環丙基-1-羥基乙基)苯酚(1c)
2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol
向反應瓶中依次加入2-(1-環丙基-1-羥基)乙基苯酚1b(12.72g，71.37mmol，中間體1)、二氯甲烷(125mL)和二異丙基胺(0.73g，7.14mmol)，冰水浴下加入N-溴代丁二醯亞胺(12.70g，71.37mmol)後繼續在冰浴下攪拌15小時，停止反應。反應液用飽和食鹽水洗滌(100mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(正己烷/乙酸乙酯(v/v)=50：1)得到白色固體狀的2-溴-6-(1-環丙基-1-羥基乙基)苯酚1c(7.52g，產率41%，HPLC：98.26%)。
MS m/z(ESI)：254.9[M-1]，257.9[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.53(s，1H，Ar-OH)，7.43(dd，1H，Ar-H)，7.20(dd，1H，Ar-H)，6.72(t，1H，Ar-H)，1.48(s，3H，CH3)，1.41-1.38(m，1H，CH)，0.67(m，2H，CH2)，0.54-0.42(m，2H，CH2)。
中間體3：2-溴-6-(1-環丙基乙基)苯酚(1d)
2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
在氮氣保護下，向反應瓶中依次加入2-溴-6-(1-環丙基-1-羥乙基)苯酚1c(0.25g，0.97mmol)、二氯甲烷(15mL)和三乙基矽烷(0.57g，4.86mmol)。冰浴下滴加三氟乙酸(1.11g，9.72mmol)，室溫攪拌反應15小時， 終止反應。反應液依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(30mL×1)，飽和食鹽水洗滌(30mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(正己烷/乙酸乙酯(v/v)=50：1)得到無色油狀的2-溴-6-(1-環丙基乙基)苯酚1d(0.16g，產率69%，HPLC：96.89%)。
MS m/z(ESI)：240.9[M-1]，241.9[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.29(dd，1H，Ar-H)，7.25(dd，1H，Ar-H)，6.79(t，1H，Ar-H)，5.58(s，1H，OH)，2.48-2.40(m，1H，CH)，1.29(d，3H，CH3)，1.07-0.98(m，1H，CH)，0.61-0.43(m，2H，CH2)，0.26-0.16(m，2H，CH2)。
中間體4：S-2-溴-6-(1-環丙基乙基)苯酚(1e)
S-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
中間體5：R-2-溴-6-(1-環丙基乙基)苯酚(1f)
R-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
中間體4~5製備方法：取化合物1d(600mg)用於拆分(resolution)，製備條件：(儀器：安捷倫1260/LH-Y-J0371(4-1)；層析管柱：CHIRALPAK AD-H(4.6mm×250mmL,5μm)編號：AD-H-44B；流動相：正己烷；流量：1.0mL/min；背壓：100bar；柱溫：35℃；波長：210nm；週期：10min。
分離後得到兩個光學異構物：峰1(保留時間：5.57min，300mg，淡黃色液體，ee%=99%)，峰2(保留時間：5.83min，270mg，淡黃色液體， ee%=99%)。
峰1：MS m/z(ESI)：240.9[M-1]，241.9[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.29(dd，1H，Ar-H)，7.25(dd，1H，Ar-H)，6.79(t，1H，Ar-H)，5.58(s，1H，OH)，2.48-2.40(m，1H，CH)，1.29(d，3H，CH3)，1.07-0.98(m，1H，CH)，0.61-0.43(m，2H，CH2)，0.26-0.16(m，2H，CH2)。
峰2：MS m/z(ESI)：240.9[M-1]，241.9[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.29(dd，1H，Ar-H)，7.25(dd，1H，Ar-H)，6.79(t，1H，Ar-H)，5.58(s，1H，OH)，2.48-2.40(m，1H，CH)，1.29(d，3H，CH3)，1.07-0.98(m，1H，CH)，0.61-0.43(m，2H，CH2)，0.26-0.16(m，2H，CH2)。
實施例1
2-(l-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol
2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物1)
第一步：2-(2-異丙基苯氧基)四氫吡喃(1B)
2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran
向反應瓶中加入2-異丙基苯酚(1A)(10.00g，73.40mmol)，3,4-二氫吡喃(18.60g，220.20mmol)和二氯甲烷(50mL)，攪拌均勻後加入對甲苯磺酸吡啶(1.86g，7.40mmol)，室溫攪拌20小時，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=500：1)得到無色液體狀的2-(2-異丙基苯氧基)四氫吡喃(1B)(13.4g，產率：82.71%，HPLC：99.15%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.25-7.20(m，1H)，δ 7.15-7.09(m，2H)，δ 6.97-6.93(m，1H)，δ 5.44-5.42(m，1H)，δ 3.94-3.88(m，1H)，δ 3.65-3.62(m，1H)，δ 3.39-3.22(m，1H)，δ 1.90-1.86(m，1H)，δ 1.73-1.67(m，2H)，δ 1.60-1.54(m，3H)，δ 1.25(t，6H)。
第二步：環丙基-(3-異丙基-2-四氫吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(1C)
cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone
向反應瓶中加入2-(2-異丙基苯氧基)四氫吡喃(1B)(10.00g，45.40mmol)和乾燥的四氫呋喃(30mL)，充氮氣保護，乾冰浴至零下20℃，加入2.5M正丁基鋰(20.00mL，50.00mmol)，加完後升至室溫攪拌1小時，乾冰浴至零下20℃，加入N-甲氧基-N-甲基環丙基醯胺(7.00g，54.20mmol)，加完後升至室溫攪拌2小時，加入飽和氯化銨(30mL)攪拌數分鐘終止反 應，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(30mL×3)反洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮得到紅色液體狀的環丙基-(3-異丙基-2-四氫吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(1C)(17.4g，粗產物，HPLC：68.00%)，直接用於下步反應。
第三步：環丙基-(2-羥基-3-異丙基-苯基)甲基酮(1D)
cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone
向反應瓶中加入(3-異丙基-2-四氫吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(1C)(17.40g，粗產物)和甲醇(50mL)，冰浴至零度，加入2M鹽酸水溶液(35mL，70.00mmol)，加完後升至室溫攪拌半小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=6，旋乾甲醇，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，飽和食鹽水(50mL×3)反洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=300：1)得到無色液體狀的環丙基-(2-羥基-3-異丙基-苯基)甲基酮(1D)(7.23g，兩步產率：78.26%，HPLC：96.29%)。
MS m/z(ESI)：205.1(M-1)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.98(s，1H)，δ 8.08(dd，1H)，δ 7.51(dd，1H)，δ 6.98(t，1H)，δ 3.34-3.26(m，1H)，δ 3.04-3.01(m，1H)，δ 2.52-2.50(m，1H)，δ 1.19-1.12(m，11H)。
第四步：2-(1-環丙基-1-羥基-乙基)-6-異丙基-苯酚(1E)
2-(l-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-isopropyl-phenol
向反應瓶中加入環丙基-(2-羥基-3-異丙基-苯基)甲基酮(1D)(10g， 48.80mmol)和乾燥的甲苯(50mL)，氮氣保護，乾冰浴至零下30℃，加入3M甲基溴化鎂正己烷溶液(49.00mL，146.30mmol)，加完後升至室溫攪拌2小時，加入飽和氯化銨(100mL)終止反應，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50：1)得到淺黃色液體狀的2-(1-環丙基-1-羥基-乙基)-6-異丙基-苯酚(1E)(10.2g，產率：95.17%，HPLC：97.96%)。
MS m/z(ESI)：219.1(M-1)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32(dd，1H)，δ 7.24(dd，1H)，δ 7.13(t，1H)，δ 4.64(s，1H)，δ 3.43-3.36(m，1H)，δ 1.56(s，3H)，δ 1.37-1.31(m，1H)，δ 1.27(d，6H)，δ 0.54-0.39(m，4H)。
第五步：2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物1)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol
向反應瓶中加入2-(1-環丙基-1-羥基-乙基)-6-異丙基-苯酚(1E)(3g，13.80mmol)、三乙基矽烷(6.42g，55.21mmol)和二氯甲烷(25mL)，乾冰浴至零下30℃，緩慢加入三氟醋酸(12.59g，110.40mmol)，控制溫度小於零度，攪拌反應2h停止反應，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)得到無色液體狀的2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物1)(2.02g，產率：71.63%，HPLC：98.58%)。
MS m/z(ESI)：203.1(M-1)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.13(dd，1H)，δ 7.08(dd，1H)，δ 6.90(t，1H)，δ 4.93(s，1H)，δ 3.20-3.13(m，1H)，δ 2.53-2.46(m，1H)，δ 1.29(d， 3H)，δ 1.26(d，6H)，δ 1.07-1.05(m，1H)，δ 0.58-0.45(m，2H)，δ 0.24-0.16(m，2H)。
實施例2
2-第二丁基-6-(1-環丙基乙基)苯酚(化合物2)
2-sec-butyl-6-(l-cyclopropylethyl)phenol
第一步：1-(2-丁烯醚)-2-第二丁基苯酚(2B)
1-(but-2-enyloxy)-2-sec-butylbenzene
向反應燒瓶中依次加入2-第二丁基苯酚2A(20.00g，0.13mol)、無水乙醚(100mL)、巴豆醇(Crotyl alcohol,14.42g，0.20mol)和三苯基膦(52.46g，0.20mol)，冰浴下緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯(40.44g，0.20mol)，室溫攪拌過夜，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(正己烷/乙酸乙酯(v/v)=300：1)得到淡黃色油狀的1-(2-丁烯醚)-2-第二丁基苯酚2B(20.40g，產率76.8%)。
MS m/z(ESI)：205.1[M+1]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16(dd，1H，Ar-H)，7.11(dd，1H，Ar-H)，6.94-6.90(m，1H，Ar-H)，6.84(d，1H，Ar-H)，5.90-5.69(m，3H，2CH=)，4.44(t，2H，OCH2)，3.15-3.00(m，1H，CH)，1.75(dd，3H，=CHCH3)， 1.68-1.50(m，2H，CH2)，1.17(d，3H，CHCH3)，0.85(t，3H，CH2CH3)。
第二步：2-(3-甲基-1-丁烯)-6-第二丁基苯酚(2C)
2-(but-3-en-2-yl)-6-sec-butylphenol
向反應瓶中加入1-(2-丁烯醚)-2-第二丁基苯酚2B(10.00g，0.05mol)，200℃下加熱反應4小時，用矽膠管柱層析分離純化(正己烷)得到淡黃色油狀的2-(3-甲基-1-丁烯)-6-第二丁基苯酚2C(1.74g，產率17.4%，HPLC：96.50%)。
MS m/z(ESI)：203.1[M-1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.06(dd，1H，Ar-H)，6.99(dd，1H，Ar-H)，6.89(t，1H，Ar-H)，6.14-6.02(m，1H，CH=)，5.30-5.16(m，2H，=CH2 and OH)，3.70-3.57(m，1H，CHCH=)，3.05-2.92(m，1H，CHCH2)，1.72-1.50(m，2H，CH2)，1.42(d，3H，CH3)，1.22(d，3H，CH3CH)，0.87(t，3H，CH2CH3)。
第三步：2-第二丁基-6-(1-環丙基乙基)苯酚(化合物2)
2-sec-butyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
氮氣保護下，向反應瓶加入二氯甲烷(10mL)，冰浴下緩慢滴加二乙基鋅(1.21g，9.80mmol)和三氟乙酸(1.12g，9.80mmol)，攪拌30分鐘。冰浴下加入二碘甲烷(2.63g，9.80mmol)攪拌30分鐘，加入2-(3-甲基-1-丁烯)-6-第二丁基苯酚2C(1.00g，4.90mmol)，室溫攪拌4小時，加入1M的鹽酸(30mL)終止反應，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，飽和食鹽水洗滌(30mL×3)，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘 留物用矽膠管柱層析分離純化(正己烷)得到淡黃色油狀的2-第二丁基-6-(1-環丙基乙基)苯酚化合物2(0.60g，產率56.6%，HPLC：96.87%)。
MS m/z(ESI)：217.1[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.14-7.08(m，1H，Ar-H)，7.02(dd，1H，Ar-H)，6.89(t，1H，Ar-H)，2.97-2.84(m，1H，CHCH2)，2.57-2.44(m，1H，CH)，1.74-1.51(m，2H，CH2)，1.30(d，3H，CH3)，1.24(d，3H，CH3)，1.10-1.00(m，1H，CH)，0.89(t，3H，CH3)，0.62-0.40(m，2H，CH2)，0.27-0.10(m，2H，CH2)。
實施例3
2-(1-環丁基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物3)
2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol
第一步：2-(2-異丙基苯氧基)四氫吡喃(1B)
2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran
向反應瓶中加入2-異丙基苯酚1A(1.5Kg，11.01mol)和二氯甲烷(6L)，攪拌均勻，加入對甲苯磺酸吡啶鹽(276.78g，1.10mol)，冰浴下再滴加3,4-二氫-2H-吡喃(1.39Kg，16.52mol)，滴加完畢後升至室溫攪拌過夜，反應液用水洗滌(2L×3)，氫氧化鈉溶液洗滌(2L×4)，水洗滌(2L×2)，飽和食鹽水洗滌(2L×2)，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮得到2-(2-異丙基苯氧基)四氫呋喃1B粗產物，直接用於下步反應。
第二步：環丁基(3-異丙基-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)甲酮(3C)
cyclobutyl(3-isopropyl-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)phenyl)methanone
氮氣保護下，向反應瓶中加入2-(2-異丙基苯氧基)四氫呋喃1B(33.00g，粗產物)和四氫呋喃(150mL)，攪拌均勻，乾冰浴至-35℃，緩慢滴加正丁基鋰(72mL，2.5M)，室溫攪拌2小時，-35℃下緩慢加入N-甲氧基-N-甲基環丁醯胺(30.00g，210.00mmol)，室溫攪拌反應4小時，冰浴下加入飽和氯化銨終止反應。反應液用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮得紅色油液環丁基(3-異丙基-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)甲酮3C粗產物，直接用於下一步反應。
第三步：環丁基(2-羥基-3-異丙基苯基)甲酮(3D)
cyclobutyl(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)methanone
向反應瓶中加入環丁基(3-異丙基-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)甲酮3C(50.00g，粗產物)，冰浴下加入1M鹽酸甲醇溶液(120mL)，攪拌反應30分鐘，反應液用飽和碳酸氫鈉(50mL)調節pH在6-7之間，減壓濃縮，殘留液用乙酸乙酯(120mL×2)萃取，飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚)得到黃色油狀的環丁基(2-羥基-3-異丙基苯基)甲酮3D(15.00g，產率45.9%)。
MS m/z(ESI)：217.1[M-1]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 12.84(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.39(dd，1H)，6.83(t，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，2.51-2.42(m，2H)，2.34-2.26(m，2H)，2.15-2.03(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.24(d，6H)。
第四步：2-(1-環丁基-1-羥基乙基)-6-異丙基苯酚(3E)
2-(1-cyclobutyl-1-hydroxyethyl)-6-isopropylphenol
氮氣保護下，向反應瓶中加入環丁基(2-羥基-3-異丙基苯基)甲酮3E(12.00g，54.97mmol)和四氫呋喃(36mL)，冰浴下加入甲基溴化鎂(46mL，3M)，室溫攪拌4小時，再加入飽和氯化銨溶液(50mL)終止反應。反應液用乙酸乙酯(120mL×2)萃取，飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50/1)得到白色固體的2-(1-環丁基-1-羥基乙基)-6-異丙基苯酚3E(11.20g，產率86.8%)。
MS m/z(ESI)：233.2[M-1]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.11(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.77(t，1H)，3.40-3.33(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，1.99-1.89(m，6H)，1.70-1.63(m，1H)，1.53(s，3H)，1.23(d，6H)。
第五步：2-(1-環丁基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物3)
2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol
向反應瓶中加入2-(1-環丁基-1-羥基乙基)-6-異丙基苯酚3E(10.40g，44.40mmol)和二氯甲烷(100mL)，攪拌均勻。加入三乙基矽烷(10.30g，88.80mmol)，攪拌10分鐘。乾冰浴至-35℃，緩慢加入三氟醋酸(40.50g，355.20mmol)，攪拌反應40分鐘後用飽和碳酸氫鈉調節pH至7，收集有機層，加入四丁基氟化銨(11.60g，44.40mmol)，室溫反應2小時。反應液用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚)得到淡黃色液體的2-(1-環丁基乙基)-6-異丙基苯酚化合物3(8.20g，產率84.5%，HPLC：98%)。
MS m/z(ESI)：217.2[M-1]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.03(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.86(t，1H)，4.74(s，1H)，3.18-3.11(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.82-1.75(m，4H)，1.70-1.49(m，1H)，1.26(d，6H)，1.14(d，3H)。
實施例4
2,6-二(1-環丙基乙基)苯酚(化合物4)
2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol
第一步：2-苄氧基-1-溴-3-(1-環丙基乙基)苯(4B)
2-benzyloxy-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene
向反應瓶中加入2-溴-6-(1-環丙基乙基)-苯酚(100g，414.72mmol，1d)和丙酮(500mL)，攪拌均勻後，依次加入碳酸鉀(57.32g，414.72mmol)和芾溴(57.75g，456.20mmol)，加熱回流反應12小時，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)得到黃色油狀的2-苄氧基-1-溴-3-(1-環丙基乙基)苯4B粗產物(128g，產率：92.2%)，直接用於下步反應。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.34(m,7H)7.03-6.99(t,1H),4.95-4.85(m,2H),2.49-2.41(m,1H),1.24(d.3H),0.95-0.90(m,1H),0.54-0.51(m,1H),0.35-0.32(m,1H),0.17-0.07(m,2H)。
第二步：(2-芾氧基-3-(1-環丙基乙基)苯基)-環丙基甲酮(4C)
[2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-cyclopropyl-methanone
向反應瓶中加入2-苄氧基-1-溴-3-(1-環丙基乙基)苯4B粗產物(128g，386.42mmol)和四氫呋喃(500mL)，氮氣保護，乾冰丙酮浴控溫在-78℃ 下，緩慢滴加正丁基鋰(37.13g，579.63mmol)，滴加完畢後-78℃條件下攪拌1小時，加入N-甲氧基-N-甲基-環丙甲醯胺(74.86g，579.63mmol，愛斯特)，-78℃反應攪拌4小時，加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(500mL×4)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(200mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到黃色油狀的(2-苄氧基-3-(1-環丙基乙基)苯基)-環丙基甲酮4C粗產物(144g)，直接用於下步反應。
第三步：1-(2-苄氧基-3-(1-環丙基乙基)苯基)-1-環丙基-乙醇(4D)
1-[2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-1-cyclopropyl-ethanol
向反應瓶中加入(2-苄氧基-3-(1-環丙基乙基)苯基)-環丙基甲酮4C粗產物(144g，449.4mmol)和四氫呋喃(500mL)，氮氣保護，冰浴條件下滴加甲基溴化鎂(69.66g，584.22mmol)，滴加完畢後，自然升至室溫反應3小時，加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1)得到黃色油狀的1-(2-苄氧基-3-(1-環丙基乙基)苯基)-1-環丙基-乙醇4D(80g，產率：57%，HPLC：95.7%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.43-7.13(m,8H),4.99-4.89(m,2H),4.6(d,1H),2.53-2.49(m,1H),1.59-1.56(m,3H),1.36-1.24(m.3H),0.95-0.96(m,1H),0.35-0.18(m,8H)。
第四步：2-(1-環丙基乙基)-6-(1-環丙基-1-羥基-乙基)苯酚(4E)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol
向反應瓶中加入1-(2-苄氧基-3-(1-環丙基乙基)苯基)-1-環丙基-乙醇4D(80g，237mmol)和乙醇(200mL)，鈀/碳(4g，鈀含量w/w=10%)，氮氣置換三次，氫氣置換三次，升溫至50℃反應12小時，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50：1)得到無色油狀的2-(1-環丙基乙基)-6-(1-環丙基-1-羥基-乙基)苯酚4E(3.6g，產率71.43%，HPLC：97.8%)。
MS m/z(ESI)：245[M-1]。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 10.24(d,1H),7.15-7.12(m,1H),7.02-7.00(dd,1H),6.72(t,1H),6.50(d,1H),2.43-2.27(m,1H),1.46(s,3H),1.28-1.19(m,1H),1.19(d,3H),1.03-1.01(m.1H),0.37-0.05(m,8H)。
第五步：2,6-二(1-環丙基乙基)苯酚(化合物4)
2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol
向反應瓶中加入2-(1-環丙基乙基)-6-(1-環丙基-1-羥基-乙基)苯酚4E(120g，407.12mmol)和二氯甲烷(500mL)，0℃下滴加三乙基矽烷(113.28g，974.24mmol)，攪拌15分鐘後，冰水浴下分批滴加三氟乙酸(222.17g，1.95mol)，滴加完畢後，自然升至室溫攪拌2小時，加入水(500mL)，攪拌5分鐘，靜置分層，收集有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(500mL×3)洗滌，收集有機相轉移至反應瓶中，加入四丁基氟化銨(127.16g，487.12mmol)，室溫攪拌12小時，加入水(300mL)，靜置分層，有機相用依次用水(100mL×3)，飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(正己烷)得到黃 色油狀的2,6-二(1-環丙基乙基)苯酚化合物4(70g，產率：62.5%，HPLC：96.78%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.15(t,2H),6.91(t,1H),4.85(s,1H),2.54-2.19(m,2H),1.31(d,6H),1.08-1.04(m,2H),0.53-0.43(m.4H),0.21-0.17(m,4H)。
實施例5
2-[(1R)-1-環丁基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物5)
2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol
實施例6
2-[(1S)-1-環丁基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物6)
2-[(1S)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol
取2-(1-環丁基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物3)(800mg)用於拆分，製備條件：(儀器：安捷倫1260/LH-Y-J0371(4-1)；層析管柱：CHIRALPAK AD-H(4.6mm×250mmL,5μm)編號：AD-H-44B；流動相：正己烷；流量：1.0mL/min；背壓：100bar；柱溫：35℃；波長：210nm；週期：10min；)分離後得到兩個光學異構物：峰1(保留時間：12.93s，340mg，淡黃色液體，ee%=99%,)，峰2(保留時間：15.55s，360mg，淡黃色液體，ee%=99%)。
峰1：MS m/z(ESI)：217.1[M-1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.05(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.88(t， 1H)，4.78(s,1H),3.22-3.12(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.63-2.53(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，1.93-1.73(m，4H)，1.65-1.56(m，1H)，1.28(d，6H)，1.16(d，3H)。
峰2：MS m/z(ESI)：217.1(M-1)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.05(dd，1H)，δ 6.96(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.75(s,1H),3.20-3.12(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.59-2.57(m，1H)，2.17-2.16(m，1H)，1.88-1.81(m，4H)，1.65-1.56(m，1H)，1.28(d，6H)，1.16(d，3H)。
實施例7
2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物7)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
第一步：[2-[(1-環丙基乙基)]-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(7B)
[2-[(1-cyclopropylethyl)]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
向反應瓶中加入2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物1)(150g，0.71mol)和四氫呋喃(750mL)，滴加三乙胺(208g，2.06mol)，攪拌均勻後加入(1R)-1-苯乙基異氰酸酯(162g，1.10mol)，加熱至63℃攪拌過夜後停止反應，反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮，殘餘物用乙酸乙酯(260mL)溶解，過濾，將濾液減壓濃縮，得到白色固體狀的目標產物[2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(7B)(270.00g)。
MS m/z(ESI)：352.5[M+1]。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37~7.11(m,8H),5.27~5.06(m,1H),4.94~4.87(m,1H),3.00~2.98(m,1H),2.11~2.07(m,1H),1.55(d,3H),1.23~1.13(m,9H),0.90~0.98(m,1H),0.44~0.44(m,1H),0.26~0.36(m,1H),0.01~0.12(m,2H)。
第二步：[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(7C)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
將[2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(7B)(270g，粗產物)用正己烷再結晶5次，過濾，得到白色粉末狀的目標產物[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(7C)(60g，產率：23.26%，chiral-HPLC：99.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46-7.08(m,8H),5.28(d,1H),4.90(m,1H),3.12-2.87(m,1H),2.06(d,1H),1.55(d,3H),1.32-0.88(m,10H),0.49(s,1H),0.31(s,1H),0.18-0.03(m,2H)。
第三步：2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯酚
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
將[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(7C)(60g，170.71mmol)溶於四氫呋喃(600mL)中，加入1M的氫氧化鈉溶液(290mL，290mmol)，氮氣保護，加熱至70℃反應4小時，靜置分層，收集有機層，水層用1M鹽酸調節pH為7，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(300mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)得到淡黃色液體狀的目標產物2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物7)(32.3g，產率：92.29%，HPLC：98.43%，chiral-HPLC：99.79%)。
MS m/z(ESI)：203.1[M-1]。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.14(dd,1H),7.08(dd,1H),6.91(t,1H),4.93(s,1H),3.22~3.14(m,1H),2.55~2.48(m,1H),1.33(d,6H),1.28(d,3H),1.10~1.05(m,1H),0.60~0.58(m,1H),0.49~0.46(m,1H),0.25~0.18(m,2H)。
實施例8
2-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物8)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
第一步：[2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基-苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(8B)
[2-[cyclopropylethyl)]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1S)-1-phenylethyl]carbamate
向反應瓶中加入2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚化合物1(42.00g，205.57mmol)和四氫呋喃(200mL)，滴加三乙胺(58.00g，573.18mmol)，攪拌均勻後加入(S)-(-)-1-苯乙基異氰酸酯(45.00g，308.36mmol)，加熱至63℃攪拌6小時，減壓濃縮，用乙酸乙酯(200mL)溶解，減壓抽濾，將濾液減壓濃縮得到白色固體狀的標題產物[2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基-苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯8B(80.00g)。
MS m/z(ESI)：352.5[M+1]。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.38~7.11(m,8H),5.27~5.08(m,1H), 4.94~4.87(m,1H),3.00~2.97(m,1H),2.08(s,1H),1.55(d,3H),1.23~1.13(m,9H)，0.95(s,1H),0.49(s,1H),0.31(s,1H),0.05(s,1H)。
第二步：[2-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯基]N-[(1S)-苯基乙基]氨基甲酸酯(8C)
[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1S)-1-phenylethyl]carbamate
將上一步所得到的[2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基-苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯8B(80.00g)用正己烷再結晶4次，過濾，濾餅烘乾得到白色粉末狀的標題產物[2-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯8C(39g，產率：54.93%，HPLC：97.62%，chiral-HPLC：99.84%)。
(化合物1為只含一個手性中心的消旋體，拆分後能且只能得到兩個異構物，即化合物7和化合物8。化合物8C含有兩個手性中心，其中1個手性中心由(S)-(-)-1-苯乙基異氰酸酯引入，環丙烷基所連接的手性碳原子與化合物8的手性一致，故其環丙烷基所連接的手性碳原子的構型為S構型。)
第三步：2-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物8)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
將[2-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯 8C(39.00g，110.96mmol)溶於四氫呋喃(390mL)中，加入1.0M氫氧化鈉水溶液(190mL，190mmol)，氮氣保護，加熱至70℃反應4小時，靜置分層，收集有機層，水層用1M鹽酸調節pH為7，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)得到淡黃色液體的標題產物2-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯酚化合物8(17.2g，產率：75.80%，HPLC：97.67%，chiral-HPLC：99.86%)。(化合物1為只含一個手性中心的消旋體，拆分後能且只能得到兩個異構物，即化合物7和化合物8。)
MS m/z(ESI)：203.1[M-1]。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.14(dd,1H),7.08(dd,1H),6.93(t,1H),4.93(s,1H),3.22~3.15(m，1H),2.55~2.48(m,1H),1.32(d，6H),1.28(d,3H),1.10~1.04(m,1H),0.60~0.58(m,1H),0.49~0.46(m,1H),0.25~0.18(m,2H)。
實施例9
2-((1S)-1-環丙基乙基)-6-((1R)-環丙基乙基)苯酚(化合物9)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol
實施例10
2,6-二[(1R)-1-環丙基乙基]苯酚(化合物10)
2,6-bis[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol
實施例11
2,6-二[(1S)-1-環丙基乙基]苯酚(化合物11)
2,6-bis[(1S)-1-cyclopropylethyl]phenol
實施例9-11製備方法：將2,6-二(1-環丙基乙基)苯酚(化合物4)(4.8g，14.2mmol)進行手性拆分，採用HPLC法，用製備設備和手性管柱對手性異構物進行分離(分離條件：手性管柱CHIRALPAK OZ-H，流動相：正己烷/異丙醇(v/v)=100：0，流速：1.0mL/分鐘，UV=214nm，柱溫：35℃)，分別收集15.7min,16.8min,21.3min組分，減壓濃縮，分別得：峰1(白色固體，710mg，產率：59.1%，HPLC：96.89%，c-HPLC：97.92%)，峰2(黃色油狀，1.3g，產率：54.16%，HPLC：97.50%，c-HPLC：99.33%)，峰3(白色固體，720mg，產率：60%，HPLC：95.55%，c-HPLC：98.48%)。
峰1：MS m/z(ESI)：229.2[M-1]。
1HNMR：(400MHz，CDCl3)：δ7.13(d,2H),6.90(t,1H),5.06(s,1H),2.52-2.48(m,2H),1.29(d,6H),1.06-1.02(m,2H),0.55-0.42(m.4H),0.22-0.16(m,4H)。
峰2：MS m/z(ESI)：229[M-1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.13(d,2H),6.89(t,1H),5.04(s,1H),2.54-2.47(m,2H),1.30(d,6H),1.06-1.03(m,2H),0.53-0.42(m.4H),0.20-0.15(m,4H)。
峰3：MS m/z(ESI)：229.2[M-1]。
1HNMR：(400MHz，CDCl3)：δ 7.13(d,2H),6.89(t,1H),5.05(s,1H), 2.53-2.46(m,2H),1.29(d,6H),1.05-1.01(m,2H),0.56-0.42(m.4H),0.20-0.14(m,4H)。
實施例12
2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-第二丁基-苯酚(化合物12)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-sec-butyl-phenol
第一步：2-[(1R)-1-環丙基乙基-6-(1-羥基-1-甲基-丙基]苯酚(12B)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)phenol
取2-溴-6-[(1R)-1-環丙基乙基]苯酚(1f)(10.0g，0.04mol)溶於乾燥的四氫呋喃(50mL)中，氮氣保護，0℃以下滴加50mL正丁基鋰(在正己烷中濃度為2.5M,0.12mol)，滴完後0℃以下反應40分鐘，滴加丁酮(4.5g，0.06mol)，滴完後-10℃反應30分鐘，然後自然恢復至室溫攪拌過夜；0-5℃下慢慢滴加20mL水淬滅反應，之後靜置分層；水相用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥10分鐘，減壓濃縮後的殘留物用矽膠柱純化(沖提液為石油醚：乙酸乙酯=100：1-50：1).得到淡黃色油狀物2-[(1R)-1-環丙基乙基-6-(1-羥基-1-甲基-丙基]苯酚 12B(6.8g，產率70%)。
第二步：2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-第二丁基-苯酚(化合物12)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-sec-butyl-phenol
取2-[(1R)-1-環丙基乙基-6-(1-羥基-1-甲基-丙基]苯酚12B(6.0g,0.026mol)溶於30mL二氯甲烷中，氮氣保護下加入三乙基矽烷(6.0g，0.05mol)，冷至-30℃以下滴加三氟乙酸(11.7g，0.1mol)，滴完後5℃以下反應3小時；加30mL水淬滅反應，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合併有機相，加入四丁基氟化銨三水合物(4g,0.013mol)，室溫攪拌30分鐘後加入20mL水，繼續攪拌3分鐘，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥10分鐘，減壓濃縮後的殘留物用矽膠柱純化(沖提液為石油醚：乙酸乙酯=100：1-50：1)得淡黃色液體2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-第二丁基-苯酚(化合物24)(2.8g，產率50%；HPLC：97.43%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.11(dt，1H)，7.01(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.88(br，1H)，2.91-2.89(m，1H)，2.52-2.50(m，1H)，1.67-1.57(m，2H)，1.30(d，3H)，1.24(d，3H)，1.06-1.04(m，1H)，0.89(t，3H)，0.58-0.53(m，1H)，0.48-0.44(m，1H)，0.21-0.17(m，2H)。
MS m/z(ESI)：217.3[M-1]。
實施例13：
2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯酚(化合物13)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenol
實施例14：
2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯酚(化合物14)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenol
實施例13~14製備方法：取2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-第二丁基-苯酚(化合物12)(1g)用於拆分，製備條件如下：儀器：吉爾森GX-281/CH-Y-C0630；層析管柱：CHIRALPAK OJ-H(4.6mm×150mmL,5μm)；流動相：正己烷：異丙醇(v：v=100：0)；流量：1mL/min；背壓：100bar；柱溫：35℃；波長：210nm；週期：8min；分離後得到兩個光學異構物：峰1(0.35g，保留時間：4.977min,淡黃色油狀物，ee%=99%)，峰2(0.32g，保留時間：5.280min，淡黃色油狀物，ee%=98%)。
實施例15
2-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-第二丁基-苯酚(化合物15)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-sec-butyl-phenol
取1e(30.0g,0.12mol)溶於乾燥的四氫呋喃(300mL)中，氮氣保護，0℃以下滴加150mL正丁基鋰(2.5M in正己烷，0.36mol)，滴完後0℃以下反應40分鐘，滴加丁酮(55.7mL,0.7mol)，滴完後-10℃反應30分鐘，然後自然恢復室溫攪拌過夜；0-5℃下慢慢滴加水淬滅反應，之後靜止分層；水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥10分鐘，減壓濃縮後的殘留物用矽膠柱純化(沖提液為石油醚：乙酸乙酯=100：1 to 50：1).得粗產品(35.5g)。
上一步的粗產品無需進一步純化，取33.0g粗產品溶於165mL二氯甲烷中，氮氣保護下加入三乙基矽烷(32.75g,0.24mol)，冷至-30℃以下滴加三氟乙酸(64.23g,0.48mol)，滴完後5℃以下反應3h；加200mL水淬滅反應，靜止分層，水相用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合併有機相，加入四丁基氟化銨三水合物(100g,0.28mol)，室溫攪拌30分鐘後加入500mL水，繼續攪拌3分鐘，靜止分層，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗(200mL×1)，無水硫酸鈉乾燥10分鐘，減壓濃縮後的殘留物用矽膠柱純化(沖提液為石油醚：乙酸乙酯(v：v)=100：1 to 50：1)2-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-第二丁基-苯酚(化合物15)得淡黃色液體(10.1g,2步總產率37%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.09-7.12(m,1H),7.00-7.02(m,1H),6.89(t,1H),4.88(s,1H),2.87-2.93(m,1H),2.46-2.56(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.29(d,3H),1.24(d,3H),1.02-1.08(m,1H),0.89(t,3H),0.53-0.58(m,1H),0.43-0.49(m,1H),0.16-0.23(m,2H)。
MS M/Z(ESI)：217.3(M-1)。
實施例16：
2-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯酚(化合物16)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenol
實施例17：
2-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯酚(化合物17)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenol
實施例16~17製備方法：取2-[(1S)-1-環丙基乙基]-6-第二丁基苯酚化合物15(500mg)，用於拆分，製備條件如下：儀器：安捷倫1260/LH-Y-J0371(4-1)；層析管柱：CHIRALCEL OJHS(0.46cm I.D.×15cm L)編號：AD-H-44B；流動相：正己烷：異丙醇=100：1(v/v)；流量：1.0mL/min；背壓：100bar；柱溫：35℃；波長：214nm；週期：10min；分離後得到兩個光學異構物：峰1(保留時間：3.61min，190mg，淡黃色液體，ee%=99%)，峰2(保留時間：4.21min，200mg，淡黃色液體，ee%=99%)。
峰1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.09-7.12(m,1H),7.00-7.02(m,1H),6.89(t,1H),4.88(s,1H),2.87-2.93(m,1H),2.46-2.56(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.29(d,3H),1.24(d,3H),1.02-1.08(m,1H),0.89(t,3H),0.53-0.58(m,1H),0.43-0.49(m,1H),0.16-0.23(m,2H)。
MS M/Z(ESI)：217.3(M-1)。
峰2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.09-7.12(m,1H),7.00-7.02(m,1H),6.89(t,1H),4.88(s,1H),2.87-2.93(m,1H),2.46-2.56(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.29(d,3H),1.24(d,3H),1.02-1.08(m,1H),0.89(t,3H),0.53-0.58(m,1H),0.43-0.49(m,1H),0.16-0.23(m,2H)。
MS M/Z(ESI)：217.3(M-1)。
實施例18
[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基-鈉氧基-膦醯基]氧鈉(化合物18)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
第一步：2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環丙基乙基)-3-異丙基-苯(18B)
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene
向反應瓶中加入2-((1R)-1-環丙基乙基)-6-異丙基-苯酚(化合物7)(20.0g，0.098mol)、四氫呋喃(100mL)和氫氧化鈉(7.84g，0.196mol)，加熱 回流30分鐘，加入溴氯甲烷(380g，2.94mol)，70℃下反應2小時，停止攪拌。將反應液抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物矽膠管柱層析分離純化(石油醚)得無色液體狀的2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環丙基乙基)-3-異丙基-苯(18B)粗產物，直接用於下步反應。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.26-7.24(m，1H)，7.21-7.14(m，2H)，5.70(s，2H)，3.34-3.28(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，1.28(d，3H)，1.23(dd，6H)，0.95-0.93(m，1H)，0.56-0.54(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.24-0.15(m，2H)。
第二步：[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基-鈉氧基-膦醯基]氧鈉(化合物18)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
向反應瓶中加入磷酸(62.7g，0.64mol)、三乙胺(80.9g，0.80mol)和乙腈(400mL)，加熱至65℃下攪拌30分鐘，加入2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環丙基乙基)-3-異丙基-苯(18B)(20.0g，0.08mol)，加熱至75℃下攪拌3小時，減壓濃縮，殘留物用水(200mL)溶解，用10%的鹽酸溶液調pH為1，用甲基第三丁基醚(200mL×3)萃取，飽和食鹽水(100mL×1)洗滌，合併有機相，減壓濃縮，向殘留物中加入水(100mL)，用氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉含量w/w=20%)調pH為10-11左右，用甲基第三丁基醚(100mL×3)反洗至有機層無色，向殘留物中加入異丙醇(300mL)，減壓濃縮得殘留物，殘留物用乙腈(70mL)加熱至50℃打漿，趁熱抽濾，得白色固體狀的[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基-鈉氧基-膦醯基]氧鈉(化 合物18)(20.0g，產率：70%，HPLC：97.6%)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ 7.41-7.38(m，1H)，7.31-7.26(m，2H)，5.23-5.17(m，2H)，3.47-3.44(m，1H)，2.63-2.59(m，1H)，1.30(d，3H)，1.22(dd，6H)，1.04-1.01(m，1H)，0.57-0.53(m，1H)，0.34-0.29(m，2H)，0.14-0.12(m，1H)。
MS m/z(ESI)：313.2[M-46+1]。
實施例19：
化合物7絕對構型的確證
1、[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(7C)的X-射線單晶衍射測試
取10mg[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(7C)溶於甲醇中，加熱溶清後，靜置數天，有單晶晶體析出，抽濾洗滌，乾燥後待單晶檢測。
選取大小為0.30mm×0.20mm×0.20mm的無色片狀單晶黏合於玻璃絲上，衍射實驗用晶體為三斜晶系，空間群為P1，晶胞參數：a=5.3665(3)，b=10.3493(11)，c=18.750(2)Å，α=97.598(9)°，β=96.660(7)°，γ=90.165(6)°，晶胞體積V=1025.11(17)Å3，不對稱單元數為Z=2。在Xcalibur四圓單晶衍射儀上於293.15K用Mo Kα射線(λ=0.7107，射線管管壓：50kv，管流：40ma)收集衍射強度數據，晶體與CCD探測器間的距離D=45mm，掃描方式：2θ(6.32°<θ<52.744°)，總共收集到8385個衍射點(-6h6,-12k12,-21123)，其中獨立衍射點為5645個[Rint=0.0372,Rsigma=0.0588]。晶體衍射強度數據的採集和還原使用了衍射儀配套軟體：CrysAlisPro，晶體結構解析使用了Olex2和SHElXS-13(直接法)，對全 部原子的坐標以及各向異性參數用SHElXL-13精算(偏最小平方法)。最終獲得的晶體結構其殘差因子R1=0.0850,wR2=0.2088[I>=2σ(I)]，R1=0.1115,wR2=0.2405[all data]，S=1.064，精算參數480個，約束條件3個。
化合物7C的16位碳原子的絕對構型由已知的(R)-(+)-1-苯乙基異氰酸酯引入，故化合物7C的16位碳原子的絕對構型為已知的R構型，根據X-射線單晶衍射圖譜(圖1)顯示：C-7的絕對構型與16-C的絕對構型一致，所以也為R構型。由化合物7C的絕對構型從而確證了化合物7的C-7的絕對構型為R構型。
2、手性保持實驗
化合物7C需經過鹼性水解反應後獲得產物化合物7。進行手性保持實驗，證實在鹼性水解過程中化合物7C未發生C-7處的絕對構型轉變。
實驗方案：手性純度為99.88%的化合物7與氫氧化鈉水溶液和1,4-二氧六環在85℃加熱2小時(此條件較化合物7C水解條件劇烈)後，再次進行手性純度測試，證實化合物7的手性純度仍為99.88%，與實驗前手性純度一致。此實驗結果證實化合物7C中C-7的絕對構型與水解終產物化合物7中C-7的絕對構型一致。
實施例20
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物7，攪拌均勻，控制溫度為55~60℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、油酸鈉加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至10.0，控制溫度為55~60℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物7乳狀注射液。
實施例21
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下，加熱至約50℃，高速攪拌下加入精製蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物7，攪拌均勻，控制溫度為60~65℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、油酸鈉加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至9.5，控制溫度為60~65℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，放置式蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物7乳狀注射液。
實施例22
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物7、油酸攪拌均勻，控制溫度為65~70℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至10.5，控制溫度為65~70℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物7乳狀注射液。
實施例23
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物7攪拌均勻，控制溫度為70~75℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至11.0，控制溫度為70~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物7乳狀注射液。
實施例24
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物7，攪拌均勻，控制溫度為70~75℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、油酸鈉加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至 10.0，控制溫度為70~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物7乳狀注射液。
實施例25
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物7，攪拌均勻，控制溫度為55~60℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、油酸鈉加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至10.5，控制溫度為55~60℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物7乳狀注射液。
實施例26
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物7，攪拌均勻，控制溫度為55~60℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、油酸鈉加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至11.0，控制溫度為55~60℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物7乳狀注射液。
實施例27
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物7，油酸攪拌均勻，控制溫度為60~65℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至11.0，控制溫度為60~65℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物7乳狀注射液。
實施例28
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物7攪拌均勻，控制溫度為70~75℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、油酸鈉加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至10.0，控制溫度為70~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生 產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物7乳狀注射液。
實施例29
處方：
秤取處方量化合物7、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)，控制溫度為50~55℃，溶解、攪拌均勻，得混合溶液(1)。量取總配製量50%的注射用水，攪拌下緩緩將(1)加至以上注射用水中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1w/v%針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至6.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、12min)，即得水溶液製劑。
實施例30
處方：
秤取處方量化合物7、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)，BHA(來源：四川海思科製藥有限公司)、BHT(來源：四川海思科製藥有限公司)控制溫度為60~65℃，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量EDTA-2Na，加入總配製量60%的注射用水中，攪拌溶解、混勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(2)加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至7.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、12min)，即得水溶液製劑。
實施例31
處方：
秤取處方量化合物7、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、BHA(來源：四川海思科製藥有限公司)、BHT(來源：四川海思科製藥有限公司)控制溫度為70-75℃，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量EDTA-2Na、丙二醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)加入總配製量70%的注射用水中，攪拌溶解、混勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(2)加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至8.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、12min)，即得水溶液製劑。
實施例32
處方：
秤取處方量化合物7、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、BHA(來源：四川海思科製藥有限公司)、BHT(來源：四川海思科製藥有限公司)控制溫度為75~80℃，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量丙二醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)加入總配製量80%的注射用水中，攪拌溶解、混勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(2)加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至8.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、12min)，即得水溶液製劑。
實施例33
處方：
秤取處方量化合物7、Solutol HS 15(來源：德國BASF)控制溫度為50~55℃，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量EDTA-2Na、丙 二醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)加入總配製量60%的注射用水中，攪拌溶解、混勻，得混合溶液(2).攪拌下緩緩將(2)加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至5.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、12min)，即得水溶液製劑。
實施例34
處方：
秤取處方量化合物7、吐溫-80(來源：南京威爾化工有限公司)、吐溫-20(來源：南京威爾化工有限公司)、BHA(來源：四川海思科製藥有限公司)、BHT(來源：四川海思科製藥有限公司)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)控制溫度為40~45℃，攪拌均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量EDTA-2Na、加入總配製量70%的注射用水中，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(2)加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至4.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、8min)，即得水溶液製劑。
實施例35
處方：
秤取處方量化合物7、吐溫-80(來源：南京威爾化工有限公司)、吐溫-20(來源：南京威爾化工有限公司)、BHA(來源：四川海思科製藥有限公司)、BHT(來源：四川海思科製藥有限公司)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)控制溫度為30~35℃，攪拌均勻，得混合溶液(1)，加入總配製量65%的注射用水中，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(2)加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至9.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、8min)，即得水溶液製劑。
實施例36
處方：
秤取處方量化合物7、吐溫-80(來源：南京威爾化工有限公司)、BHA(來源：四川海思科製藥有限公司)、BHT(來源：四川海思科製藥有限公司)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)控制溫度為55~60℃，攪拌均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量EDTA-2Na、加入總配製量75%的注射用水中，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(1)加至(2)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至8.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。
熱壓滅菌(121℃、12min)，即得水溶液製劑。
實施例37
處方：
秤取處方量化合物7、吐溫-80(來源：南京威爾化工有限公司)、吐溫-20(來源：南京威爾化工有限公司)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)控制溫度為30~35℃，攪拌均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量EDTA-2Na、丙二醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)加入總配製量55%的注射用水中，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(1)加至(2)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸 附15min後脫碳過濾，調節pH至7.0，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、12min)，即得水溶液製劑。
實施例38
處方：
秤取處方量化合物7、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、BHA(來源：四川海思科製藥有限公司)、BHT(來源：四川海思科製藥有限公司)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)控制溫度為55~60℃，攪拌均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量丙二醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)加入總配製量80%的注射用水中，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(1)加至(2)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至8.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、12min)，即得水溶液製劑。
實施例39
處方：
秤取處方量化合物7、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)，控制溫度為50~55℃，攪拌溶解、混勻，得混合溶液(1)。
秤取處方量甘露醇(來源：廣西南寧化學製藥有限責任公司)，加入總配製量60%的注射用水中，得混合溶液(2)。
攪拌下緩緩將(2)緩緩加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至8，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按10ml/支量灌裝至30ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏(limited leakage)，5h升溫至-5℃保溫10h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。真空充氮氣壓塞，製品出箱並經壓蓋。
實施例40
處方：
秤取處方量化合物7、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、乙醇(來源： 湖南爾康製藥股份有限公司)，BHA(來源：四川海思科製藥有限公司)、BHT(來源：四川海思科製藥有限公司)控制溫度為60~65℃，攪拌溶解、混勻，得混合溶液(1)。秤取處方量甘露醇(來源：廣西南寧化學製藥有限責任公司)，加入總配製量70%的注射用水中，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(2)緩緩加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至8.0，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按10ml/支量灌裝至30ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫10h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空充氮氣壓塞，製品出箱並經壓蓋。
實施例41
處方：
秤取處方量化合物7、吐溫-80(來源：南京威爾化工有限公司)、吐溫-20(來源：南京威爾化工有限公司)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)控制溫度為40~45℃，攪拌均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量甘露醇(來源：廣西南寧化學製藥有限責任公司)、加入總配製量75%的注射 用水中，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(2)加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至6.0，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按10ml/支量灌裝至30ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫10h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空充氮氣壓塞，製品出箱並經壓蓋。
實施例42
處方：
秤取處方量化合物7、吐溫-80(來源：南京威爾化工有限公司)、吐溫-20(來源：南京威爾化工有限公司)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)控制溫度為55~60℃，攪拌均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量甘露醇(來源：廣西南寧化學製藥有限責任公司)、EDTA-2Na加入總配製量65%的注射用水中，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(2)加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至7.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按5ml/支量灌裝至20ml西林瓶中，半加塞，進凍 乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫1~2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，4h升溫至-5℃保溫6h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空充氮氣壓塞，製品出箱並經壓蓋。
實施例43
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物10(或化合物9)，攪拌均勻，控制溫度為70~75℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、油酸鈉加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至10.0，控制溫度為70~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物10(或化合物9)乳狀注射液。
實施例44
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物2，攪拌均勻，控制溫度為55~60℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、油酸鈉加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至9.0，控制溫度為55~60℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物2乳狀注射液。
實施例45
處方：
秤取處方量化合物10(或化合物9)、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)，控制溫度為60~65℃，溶解、攪拌均勻，得混合溶液(1)。量取總配製量70%的注射用水，攪拌下緩緩將(1)加至以上注射用水中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至7，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、12min)，即得水溶液製劑。
實施例46
處方：
秤取處方量化合物2、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)，控制溫度為75~80℃，溶解、攪拌均勻，得混合溶液(1)。量取總配製量60%的注射用水，攪拌下緩緩將(1)加至以上注射用水中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至9.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、12min)，即得水溶液製劑。
實施例47
處方：
秤取處方量化合物10(或化合物9)、吐溫-80(來源：南京威爾化工有限公司)、吐溫-20(來源：南京威爾化工有限公司)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)控制溫度為30~35℃，攪拌均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量甘露醇(來源：廣西南寧化學製藥有限責任公司)、加入總配製量65%的注射用水中，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(2)加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至8.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按10ml/支量灌裝至30ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫10h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
實施例48
處方：
秤取處方量化合物2、吐溫-80(來源：南京威爾化工有限公司)、吐溫-20(來源：南京威爾化工有限公司)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)控制溫度為35~40℃，攪拌均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量甘露醇(來源：廣西南寧化學製藥有限責任公司)、加入總配製量50%的注射用水中，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(2)加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至4.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按10ml/支量灌裝至30ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫10h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
實施例49
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物7，攪拌均勻，控制溫度為60~65℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥 股份有限公司)、油酸鈉加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至9.5，控制溫度為60~65℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物7乳狀注射液。
實施例50
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物7，攪拌均勻，控制溫度為65~70℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至11.0，控制溫度為65~70℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物7乳狀注射液。
實施例51
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物9，攪拌均勻，控制溫度為60~65℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、油酸鈉加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至9.5，控制溫度為60~65℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物9乳狀注射液。
實施例52
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下混合，加熱至約50℃，高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物2，攪拌均勻，控制溫度為60~65℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、油酸鈉加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至9.0，控制溫度為60~65℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機(GEA Niro生產)反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物2乳狀注射液。
實施例53
處方：
秤取處方量化合物10、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)，控制溫度為55~60℃，溶解、攪拌均勻，得混合溶液(1)。量取總配製量60%的注射用水，攪拌下緩緩將(1)加至以上注射用水中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至8.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、12min)，即得水溶液製劑。
實施例54
處方：
秤取處方量化合物9、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)，控制溫度為55~60℃，溶解、攪拌均勻，得混合溶液(1)。量取總配製量60%的注射用水，攪拌下緩緩將(1)加至以上注射用水中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至8.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、12min)，即得水溶液製劑。
實施例55
處方：
秤取處方量化合物2、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)，控制溫度為70~75℃，溶解、攪拌均勻，得混合溶液(1)。量取總配製量65%的注射用水，攪拌下緩緩將(1)加至以上注射用水中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至8.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後通氮灌封。熱壓滅菌(121℃、12min)，即得水溶液製劑。
實施例56
處方：
秤取處方量化合物10(或化合物9)、吐溫-80(來源：南京威爾化工有限公司)、吐溫-20(來源：南京威爾化工有限公司)、甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)控制溫度為45~50℃，攪拌均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量甘露醇、加入總配製量70%的注射用水中，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(2)加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至7.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按10ml/支量灌裝至30ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫10h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
實施例57
處方：
秤取處方量化合物2、吐溫-80(來源：南京威爾化工有限公司)、吐溫-20(來源：南京威爾化工有限公司)、丙二醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)控制溫度為55~60℃，攪拌均勻，得混合溶液(1)。秤取處方量甘露醇(來源：廣西南寧化學製藥有限責任公司)、加入總配製量55%的注射用水中，攪拌溶解、均勻，得混合溶液(2)。攪拌下緩緩將(2)加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至6.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按10ml/支量灌裝至30ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫10h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
實施例58
處方：
秤取注射用大豆油[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]、中鏈三酸甘油酯[來源：中航(鐵嶺)藥業有限公司]，在氮氣保護下，混合加熱至約50℃，高速攪拌下加入精製蛋黃卵磷脂(來源：德國Lipoid GmbH)、化合物8，攪拌均勻，控制溫度為60~65℃作為油相；將注射用甘油(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、油酸鈉加入適量注射用水中，混合並調節水相pH值至10.5，控制溫度為60~65℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機，IKA)下將油相加入水相中製成初乳，經高壓均質機反覆均質，檢查乳粒符合要求，乳液過濾後通氮灌封，放置式蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻，檢查合格後即得化合物8乳狀注射液。
實施例59
處方：
秤取處方量化合物10、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、BHA(來源：四川海思科製藥有限公司)、BHT(來源：四川海思科製藥有限公司)，控制溫度為60~65℃，攪拌溶解、 混勻，得混合溶液(1)。
秤取處方量甘露醇(來源：廣西南寧化學製藥有限責任公司)，加入總配製量60%的注射用水中，得混合溶液(2)。
攪拌下緩緩將(2)加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至6.3，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按10ml/支量灌裝至30ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫10h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。真空充氮氣壓塞，製品出箱並經壓蓋。
實施例60
處方：
秤取處方量化合物13、吐溫-80(來源：南京威爾化工有限公司)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)，控制溫度為65~70℃，攪拌溶解、 混勻，得混合溶液(1)。
秤取處方量甘露醇(來源：廣西南寧化學製藥有限責任公司)，加入總配製量60%的注射用水中，得混合溶液(2)。
攪拌下緩緩將(2)緩緩加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至7.0，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按10ml/支量灌裝至30ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫8h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。真空充氮氣壓塞，製品出箱並經壓蓋。
實施例61
處方：
秤取處方量化合物16、Solutol HS 15(來源：德國BASF)，控制溫度為 75~80℃，攪拌溶解、混勻，得混合溶液(1)。
秤取處方量丙二醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、甘露醇(來源：廣西南寧化學製藥有限責任公司)、EDTA-2Na，加入總配製量60%的注射用水中，得混合溶液(2)。
攪拌下緩緩將(2)緩緩加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至5.4，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按10ml/支量灌裝至30ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫12h，5h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。真空充氮氣壓塞，製品出箱並經壓蓋。
實施例62
處方：
秤取處方量化合物14、吐溫-80(來源：南京威爾化工有限公司)、吐溫-20(來源：南京威爾化工有限公司)、乙醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、BHA(來源：四川海思科製藥有限公司)、BHT(來源：四川海思科製藥有限公司)，控制溫度為60~65℃，攪拌溶解、混勻，得混合溶液(1)。
秤取處方量甘露醇(來源：廣西南寧化學製藥有限責任公司)，加入總配製量60%的注射用水中，得混合溶液(2)。
攪拌下緩緩將(2)緩緩加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至6.8，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按10ml/支量灌裝至30ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫10h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。真空充氮氣壓塞，製品出箱並經壓蓋。
實施例63
處方：
秤取處方量化合物5、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、BHA(來源：四川海思科製藥有限公司)、BHT(來源：四川海思科製藥有限公司)，控制溫度為65~70℃，攪拌溶解、混勻，得混合溶液(1)。
秤取處方量丙二醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、甘露醇(來源：廣西南寧化學製藥有限責任公司)，加入總配製量60%的注射用水中，得混合溶液(2)。
攪拌下緩緩將(2)緩緩加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至5.5，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按10ml/支量灌裝至30ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，4h升溫至-8℃保溫10h，6h升溫至5℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。真空充氮氣壓塞，製品出箱並經壓蓋。
實施例64
處方：
秤取處方量化合物6、Solutol HS 15(來源：德國BASF)、BHA(來源：四川海思科製藥有限公司)、BHT(來源：四川海思科製藥有限公司)，控制溫度為65~70℃，攪拌溶解、混勻，得混合溶液(1)。
秤取處方量丙二醇(來源：湖南爾康製藥股份有限公司)、甘露醇(來源：廣西南寧化學製藥有限責任公司)，加入總配製量60%的注射用水中，得混合溶液(2)。
攪拌下緩緩將(2)緩緩加至(1)中，攪拌均勻後得澄清液。加入0.1%(w/v)針用活性碳，攪拌吸附15min後脫碳過濾，調節pH至7.8，加注射用水至配製體積，攪拌均勻。0.22μm濾芯過濾後按10ml/支量灌裝至30ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，4h升溫至-8℃保溫10h，6h升溫至5℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。真空充氮氣壓塞，製品出箱並經壓蓋。
以下實施例樣品製備，按實施例20~實施例27所述製備方法進行製備。
以下實施例樣品製備，按實施例28~實施例35所述製備方法進行製備。
實施例74：
本發明製劑水相游離API濃度測定
將丙泊酚脂肪乳劑(市售品)、本發明化合物分別置於Millipore Ultra-4 超濾管(截留分子量3000)中，25℃離心15min，將下層水相取出，測定濃度，分別測定3次，結果取其平均值，結果表1所示：
結論：實施例與丙泊酚脂肪乳劑相比，實施例的水相濃度降低了2-3倍，預測其可減少注射時疼痛，增加患者的順應性。
實施例75：
本發明製劑的穩定性測試
將實施例19於30℃±2℃、RH65%±5%條件下放置，6個月後進行檢測。結果見表2。
實施例76：
生物測試實驗
1.小鼠翻正反射實驗
SPF級ICR小鼠(SCXY(川)-2008-24-成都達碩生物科技有限公司)，18-22g，雌雄各半。利用成熟的小鼠麻醉模型研究受試化合物的全身麻醉效果(Ratnakumari Lingamaneni等(2001).Anesthesiology,2001,94, 1050-7)。以半數有效量(ED50)、半數致死量(LD50)、治療指數(TI，即LD50/ED50)、安全指數(SI，即LD5/ED95)、麻醉誘導時間、麻醉維持時間、最大耐受劑量(MTD)等指標評價麻醉效果和安全性。用10% DMSO、15% solutol HS15、75% saline的溶劑將待測化合物配製為所需濃度備用。將實驗動物在實驗室環境中適應後禁食12小時。次日以10mL/kg體積給藥，靜脈注射後，記錄翻正反射消失時間，給藥後到翻正反射消失的時間為麻醉誘導時間，翻正反射消失到翻正反射恢復的時間為麻醉持續時間，以麻醉誘導時間和麻醉持續時間表示麻醉作用的強弱。同時測定產生7分鐘麻醉所需劑量(HD7)來評估相對效力。
實驗結果：見表3和表4。
結論：與丙泊酚相比，本發明化合物治療指數大、安全指數高，具有比丙泊酚更寬的治療範圍(therapeutic window)。本發明大多數化合物的ED50值小於丙泊酚，說明這些受試化合物生效劑量比丙泊酚小，具有比丙泊酚更高的活性。
結論：本發明化合物在同樣的麻醉效果下需要的劑量明顯低於丙泊酚。
2、前藥的小鼠翻正反射實驗
SPF級ICR小鼠(SCXY(川)-2008-24-成都達碩生物科技有限公司),18-22g，雌雄各半。利用成熟的小鼠麻醉模型研究受試化合物的全身麻醉效果(Ratnakumari Lingamaneni等(2001).Anesthesiology,2001,94,1050-7)。用生理鹽水將待測化合物配製為所需濃度備用。將SPF級ICR小鼠在實驗室環境中適應後禁食12小時。次日以10mL/kg體積給藥，靜脈注射後，記錄翻正反射消失時間，給藥後到翻正反射消失的時間為麻醉誘導時間，翻正反射消失到翻正反射恢復的時間為麻醉持續時間，以麻醉誘導時間和麻醉持續時間表示麻醉作用的強弱。以半數有效量(ED50)、半數致死量(LD50)、治療指數(TI，即LD50/ED50)、安全指數(SI，即LD5/ED95)、麻醉誘導時間，麻醉維持時間，最大耐受劑量(MTD)等指標評價麻醉效果和安全性。
實驗結果如表5所示：表5 前藥的小鼠翻正反射實驗數據
結論：實驗中，本發明的前藥化合物均能溶解於生理鹽水進行給藥，避免了潛在地需要用脂質乳劑時易引起感染細菌的問題。實驗結果表明前藥在改善水溶性的同時，其在體內能代謝出原藥，對小鼠具有較強的麻醉作用。
3、化合物7和8乳狀注射液大鼠的翻正反射試驗
實驗藥物：化合物7乳狀注射液：實施例21提供，白色均勻乳狀液體。化合物8乳狀注射液：實施例52提供，白色均勻乳狀液體。丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液：批號16FM0187，規格：50mL：0.5g，Fresennius Kabi GmnH生產，北京費森尤斯卡比醫藥有限公司分裝。0.9%氯化鈉溶液：批號M13060623，四川科倫藥業股份有限公司生產。
SPF級SD大鼠(SCXK(京)2012-0001，北京維通利華實驗動物技術有限公司)，180-220g，雌雄各半。將SPF級SD大鼠禁食16小時後尾靜脈給藥。其中化合物7乳狀注射液的給藥劑量為0.5、0.75、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、15.0mg/kg，化合物8乳狀注射液的給藥劑量為：5.0、6.0、7.0、10.0、15.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0mg/kg；丙泊酚中/長鏈乳狀注射液的給藥劑量為：2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0、25.0、30.0、35.0、40.0mg/kg。實驗開始前啟動計時器，分別記錄給藥時間、翻正反射消失時間、翻正反射恢復時間及行走時間，並記錄大鼠給藥後的不良反應。
評價指標： 翻正反射消失生效時間：注射結束至翻正反射消失，使之處於仰臥位並能夠持續60秒的時間；翻正反射消失持續時間：翻正反射消失至翻正反射能力恢復，使之處於仰臥位翻正時間小於2秒的時間(主要指標)；行走時間：翻正反射能力恢復至出現自主的向前運動，四肢肌張力恢復的時間。
採用非線性擬合計算導致50%的大鼠喪失翻正反射所需劑量(HD50)和產生10分鐘麻醉所需的劑量(HD10分鐘)來評估化合物的相對效力。通過計算治療指數TI(LD50/HD50)評估化合物的安全範圍。試驗結果如表6所示。
結果顯示，相比於化合物8乳狀注射液和丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液，化合物7乳狀注射液顯示出更高的麻醉效力，HD50約為丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液的1/5，化合物7乳狀注射液產生10分鐘麻醉效應所需的劑量僅為丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液的1/6。相比丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液，化合物7乳狀注射液和化合物8狀注射液均顯示了良好的TI(治療指數)，表明有更好的安全窗。
4、比格犬的麻醉量效試驗
試驗藥物：化合物7乳狀注射液：實施例21提供，白色均勻乳狀液體。丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液：批號16FM0187，規格：50mL：0.5g，Fresennius Kabi GmnH生產，北京費森尤斯卡比醫藥有限公司分裝。0.9%氯化鈉溶液：批號M13060623，四川科倫藥業股份有限公司生產。
試驗採用拉丁方試驗設計。6只普通級比格犬(SCXK(川)2013-24，成都達碩生物科技有限公司)，體重8-12kg，雌雄各半，編號，試驗清洗期為2-3天，每次試驗前秤量體重，每次試驗，每只比格犬給藥劑量均不相同，試驗完成後，每只比格犬均依次給予六個不同劑量。每次試驗比格犬禁食18小時，前肢頭靜脈給藥(60-80秒完成注射)，化合物7乳狀注射液的給藥劑量為：0.8mg/kg(低劑量)、1.2mg/kg(中劑量)、2.5mg/kg(高劑量)；丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液的給藥劑量為：3.0mg/kg(低劑量)、5.0mg/kg(中劑量)、10.0mg/kg(高劑量)。每次實驗開始前啟動計時器，以0：0起始，按照分：秒格式分別記錄給藥開始和結束時間、開始麻醉時間、開始甦醒時間及開始行走時間。並記錄比格犬給藥後的不良反應。
評價指標：生效時間：從比格犬注射開始至比格犬開始垂頭及眼瞼閉合時間；麻醉時間：從比格犬垂頭及眼瞼閉合至比格犬開始甦醒時間例如睜眼、抬頭(主要指標)；行走時間：從比格犬開始甦醒至可以站立行走時間。
計算各劑量下生效時間、麻醉時間和行走時間的均值和標準偏差，以均值±標準偏差表示，並分別對化合物7乳狀注射液和丙泊酚中/長鏈脂肪乳劑產生相同麻醉程度下的生效時間、麻醉時間和行走時間進行T檢驗。試驗結果見表7。
表7. 化合物7乳狀注射液和丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液比格犬藥效表
結論：化合物7乳狀注射液和丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液均顯示出劑量依賴的麻醉作用，化合物7乳狀注射液三個劑量下所產生的生效時間、麻醉時間和行走時間與丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液對應三個劑量均無統計學差異，並且在同等藥效下化合物7乳狀注射液所需劑量更低，約為丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液所需劑量的1/4。
5、小型豬的麻醉量效試驗
試驗藥物：化合物7乳狀注射液：實施例21提供，白色均勻乳狀液體。丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液：批號16FM0187，規格：50mL：0.5g，白色均勻乳狀液體，25℃以下，避光保存，不得冷凍，Fresennius Kabi GmnH生產，北京費森尤斯卡比醫藥有限公司分裝。生理鹽水：批號M13060623，四川科倫藥業股份有限公司生產。
試驗採用拉丁方試驗設計(Latin square Design)。4只小型豬，雌雄各半，編號，每次試驗前秤量體重，每次試驗，每只小型豬給藥劑量均不相同，試驗完成，每只小型豬均依次給予六個不同劑量。試驗前，小型豬禁食18小時，耳緣靜脈給藥(約80-120s完成注射)，化合物7乳狀注射液的給藥 劑量為0.6mg/kg(低劑量)、1.0mg/kg(高劑量)、2.0mg/kg(高劑量)；丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液的給藥劑量為3.0mg/kg(低劑量)、5.0mg/kg(高劑量)、10.0mg/kg(高劑量)。每次實驗開始前啟動計時器，分別記錄給藥開始和結束時間、開始麻醉時間、開始甦醒時間及開始行走時間。並記錄小型豬給藥後的不良反應。
評價指標：生效時間：從小型豬注射開始至小型豬開始垂頭及眼瞼閉合時間；麻醉時間：從小型豬垂頭及眼瞼閉合至小型豬開始甦醒時間例如睜眼、抬頭(主要指標)；行走時間：從小型豬開始甦醒至可以站立行走時間。
計算各劑量下生效時間、麻醉時間和行走時間的均值和標準偏差，以均值±標準偏差表示，並分別對化合物7乳狀注射液和丙泊酚中/長鏈脂肪乳劑產生相同麻醉程度下的生效時間、麻醉時間和行走時間進行T檢驗。試驗結果見表8。
結果顯示，化合物7乳狀注射液和丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液均顯示出劑量依賴的麻醉作用，除化合物7低劑量組(0.6mg/kg)麻醉時間相比丙泊酚低劑量組(3.0mg/kg)有統計學意義的增加以外，化合物7乳狀注射液三個劑量下所產生的生效時間、麻醉時間和行走時間與丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液對應三個劑量無統計學差異，並且在同等藥效下化合物7乳狀注射液所需劑量更低，約為丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液所需劑量的1/5。
表8. 化合物7乳狀注射液和丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液小型豬藥效表
*：表示化合物7低劑量組(0.6mg/kg)麻醉時間相比丙泊酚低劑量組(3.0mg/kg)有統計學意義的增加，P<0.05。
6、健康人體初步藥效學研究
試驗方案：健康志願者42名，男性，隨機分為8組，按照以下表格進行隨機分配：組1和組2隨機分配單次靜脈注射化合物7乳狀注射液或安慰劑，組1和組2的第一名受試者給藥化合物7，剩餘受試者採取雙盲試驗。組3至組8受試者開放式隨機分配單次靜脈注射化合物7乳狀注射液或丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液。
*受試化合物人數：化合物7乳狀注射液給藥人數，化合物7乳狀注射液採用與實施例21相同的製備方法得到。對照人數：丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液(Fresofol 1% MCT/LCT丙泊酚)或安慰劑人數，安慰劑為除化合物7乳狀注射液活性成分之外的其他成分，製備方法與化合物7乳狀注射液的方法相同。
受試者過夜禁食6小時以上。化合物7乳狀注射液採用單次靜脈注射給藥。組1和組2採用人工注射給藥2~3秒。組3至組8採用注射泵恆速給藥超過1分鐘。
藥效動力學參數：主要參數包括RASS和注射痛的耐受性(主訴疼痛分級法(VRS)研究者感知受試者的疼痛情況)；次要參數包括心血管參數和與認知功能恢復評估(QoR-40)相關的EEG(腦電圖)和BIS(腦電雙頻指數)。
試驗結果：在化合物7在0.128mg/kg的給藥劑量下，開始出現淺麻狀態；化合物7的劑量為丙泊酚劑量的1/3~1/5時，達到與丙泊酚相同麻醉效果。
以上內容顯示和描述了本發明的基本原理和主要特徵和本發明的優點。本領域的技術人員應該瞭解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明和範圍的前提下本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的 本發明範圍內。本發明要求保護範圍由所附的申請專利範圍及其等效物界定。
本發明藥物製劑均能實現規模化生產，所得產品穩定，且安全性優異，可用作麻醉劑、鎮靜劑等藥物。

Claims (78)

  1. 一種藥物製劑，其特徵在於包含0.01w/v%~5w/v%的活性成分，所述的活性成分為通式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中R1和R2各自獨立的選自C1-4烷基或C3-6環烷基；n選自1或2；所述式(I)化合物的前藥選自如下式(II)化合物：其中Z+各自獨立選自H+、Na+或K+。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的藥物製劑，其特徵在於：R1選自甲基、乙基或異丙基；R2選自甲基、乙基、異丙基或環丙基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的藥物製劑，其特徵在於通式(I)化合物選自以下結構之一： 或者。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的藥物製劑，其特徵在於通式(I)化合物選自以下結構之一：
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的藥物製劑，其特徵在於所述的藥物製劑為水溶液製劑，且進一步包含0.1w/v%~20w/v%的增溶劑和0~30w/v%的共溶劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的藥物製劑，其特徵在於包含0.05w/v%~3w/v%的活性成分、0.1w/v%~15w/v%的增溶劑和0.1w/v%~20w/v%的共溶劑。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的藥物製劑，其特徵在於包含0.1w/v%~2w/v%的活性成分、0.2w/v%~10w/v%的增溶劑和0.1w/v%~10w/v%的共溶劑。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的藥物製劑，其特徵在於：所述的增溶劑選自吐溫-80、吐溫-20、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯或泊洛沙姆中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的共溶劑選自乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇中的任一種或多種任意比例的混合物。
  9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的藥物製劑，其特徵在於所述的藥物製劑包含0.01w/v%~5w/v%的活性成分、0.1w/v%~20w/v%的增溶劑、0~30w/v%的共溶劑和1w/v%~30w/v%的填充劑。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的藥物製劑，其特徵在於包含0.05w/v%~3w/v%的活性成分、0.1w/v%~15w/v%的增溶劑、0.1w/v%~20w/v%的共溶劑和3w/v%~15w/v%的填充劑。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的藥物製劑，其特徵在於包含0.1w/v%~2w/v%的活性成分、0.2w/v%~10w/v%的增溶劑、0.1w/v%~10w/v%的共溶劑和5w/v%~10w/v%的填充劑。
  12. 如申請專利範圍第9項所述的藥物製劑，其特徵在於所述的藥物製劑配液完畢後，進一步被凍乾。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的藥物製劑，其特徵在於：所述的增溶劑選自吐溫-80、吐溫-20、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯或泊洛沙姆中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的共溶劑選自乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、氯化鈉、磷酸氫二鈉、半胱胺酸、甘胺酸、山梨醇、乳糖酸鈣、右旋糖酐或聚乙烯吡咯烷酮中的任一種或多種任意比例的混合物。
  14. 如申請專利範圍第5項所述的藥物製劑，其特徵在於進一步包含0w/v%~10w/v%的pH調節劑。
  15. 如申請專利範圍第9項所述的藥物製劑，其特徵在於進一步包含0w/v%~10w/v%的pH調節劑。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的藥物製劑，其特徵在於所述的pH調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、鹽酸、枸櫞酸或磷酸中的任一種或多種任意比例的混合物。
  17. 如申請專利範圍第15項所述的藥物製劑，其特徵在於所述的pH調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、鹽酸、枸櫞酸或磷酸中的任一種或多種任意比例的混合物。
  18. 如申請專利範圍第16項所述的藥物製劑，其特徵在於進一步包含0~5w/v%的等滲調節劑。
  19. 如申請專利範圍第17項所述的藥物製劑，其特徵在於且進一步包含0~5w/v%的等滲調節劑。
  20. 如申請專利範圍第18項所述的藥物製劑，其特徵在於所述的等滲調節劑選自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇或甘露醇中的任一種或多種任意比例的混合物。
  21. 如申請專利範圍第19項所述的藥物製劑，其特徵在於所述的等滲調節劑選自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇或甘露醇中的任一種或多種任意比例的混合物。
  22. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的藥物製劑，其特徵在於所述的藥物製劑為脂肪乳劑，且進一步包含5w/v%~30w/v%的油性成份和0.5w/v%~5w/v%的乳化劑。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的藥物製劑，其特徵在於包含0.05w/v%~3w/v%的活性成分、5w/v%~20w/v%的油性成份和0.5w/v%~3w/v%的乳化劑。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的藥物製劑，其特徵在於包含0.1w/v%~2w/v%的活性成分、5w/v%~15w/v%的油性成份和0.5w/v%~2w/v%的乳化劑。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的藥物製劑，其特徵在於：所述的油性成分選自大豆油、橄欖油、魚油、亞麻油、中鏈三酸甘油酯、結構三酸甘油脂中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的乳化劑選自泊洛沙姆、吐溫-80、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂中的任一種或多種任意比例的混合物。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的藥物製劑，其特徵在於進一步包含0~0.2w/v%的助乳化劑。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的藥物製劑，其特徵在於所述的助乳化劑選自油酸、油酸鈉中的任一種或兩種任意比例的混合物。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的藥物製劑，其特徵在於進一步包含0~5w/v%的等滲調節劑。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的藥物製劑，其特徵在於所述的等滲調節劑選自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇或甘露醇中的任一種或多種任意比例的混合物。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的藥物製劑，其特徵在於所述藥物製劑包含0.1w/v%~2w/v%的活性成分、5w/v%~15w/v%的大豆油或中鏈三酸甘油酯中的任一種或兩種任意比例的混合物、0.5w/v%~2w/v%的蛋黃卵磷脂、0w/v%~5w/v%的甘油和0~0.2w/v%的油酸鈉。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的藥物製劑，其特徵在於所述藥物製劑的pH選自3.0-10.0。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的藥物製劑，其特徵在於所述藥物製劑的pH選自4.0~9.0。
  33. 如申請專利範圍第31項所述的藥物製劑，其特徵在於所述藥物製劑的pH選自6.0~9.0。
  34. 一種如申請專利範圍第1至27項中任一項所述的藥物製劑的用途，其係用於製備誘導和維持動物或者人類的麻醉、促進動物或者人類的鎮靜催眠、治療和/或預防焦慮、抑鬱、失眠、噁心、嘔吐、偏頭痛、精神分裂、驚厥和癲癇的藥物。
  35. 一種式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥的用途，其係用於製備誘導或維持哺乳動物全身麻醉或鎮靜的藥物，所述的藥物包括有效劑量的式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中所述的有效劑量為負荷劑量和/或維持劑量，其中，式(I)化合物的負荷劑量為0.01mg/kg至15.0mg/kg的範圍內，式(I)化合物的維持劑量為0.01mg/(kg．h)至20.0mg/(kg．h)的範圍內，式(I)化合物的前藥的負荷劑量為0.1mg/kg至30.0mg/kg的範圍內；其中R1和R2各自獨立的選自C1-4烷基或C3-6環烷基；n選自1或2；所述式(I)化合物的前藥選自如下式(II)化合物：其中Z+各自獨立選自H+、Na+或K+。
  36. 如申請專利範圍第35項所述的用途，其特徵在於：式(I)化合物之R1選自甲基、乙基或異丙基；R2選自甲基、乙基、異丙基或環丙基。
  37. 如申請專利範圍第36項所述的用途，其特徵在於所述式(I)化合物選自如下結構之一： 或者。
  38. 如申請專利範圍第35至37項中任一項所述的用途，其中式(I)化合物的負荷劑量選自0.05mg/kg至10.0mg/kg的範圍內；式(I)化合物的前藥的負荷劑量選自0.5mg/kg至15.0mg/kg的範圍內；式(I)化合物的維持劑量選自0.01mg/(kg．h)至10.0mg/(kg．h)的範圍內。
  39. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中式(I)化合物的負荷劑量任選自0.1mg/kg至10.0mg/kg的範圍內。
  40. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中式(I)化合物的負荷劑量任選自0.1mg/kg至5.0mg/kg的範圍內。
  41. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中式(I)化合物的負荷劑量任選自0.1mg/kg至2.0mg/kg的範圍內。
  42. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中式(I)化合物的負荷劑量任選自0.1mg/kg至1.0mg/kg的範圍內。
  43. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中式(I)化合物的前藥的負荷劑量任選自1.0mg/kg至12.0mg/kg的範圍內。
  44. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中式(I)化合物的前藥的負荷劑量任選自1.0mg/kg至10.0mg/kg的範圍內。
  45. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中式(I)化合物的前藥的負荷劑量任選自1.0mg/kg至8.0mg/kg的範圍內。
  46. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中式(I)化合物的前藥的負荷劑量任選自1.0mg/kg至6.0mg/kg的範圍內。
  47. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中式(I)化合物的前藥的負荷劑量任選自1.0mg/kg至5.0mg/kg的範圍內。
  48. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中式(I)化合物的維持劑量任選自0.02mg/(kg．h)至6.0mg/(kg．h)的範圍內。
  49. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中式(I)化合物的維持劑量任選自0.05mg/(kg．h)至4.0mg/(kg．h)的範圍內。
  50. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中式(I)化合物的維持劑量任選自0.1mg/(kg．h)至4.0mg/(kg．h)的範圍內。
  51. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中式(I)化合物的維持劑量任選自0.1mg/(kg．h)至2.0mg/(kg．h)的範圍內。
  52. 如申請專利範圍第35至37項中任一項所述的用途，式(I)化合物或其前藥的負荷劑量給藥時間為在10分鐘內。
  53. 如申請專利範圍第52項所述的用途，式(I)化合物或其前藥的負荷劑量給藥時間為在2分鐘內。
  54. 如申請專利範圍第35至37項中任一項所述的用途，其中給藥形式為單次給藥、多次給藥、連續給藥和靶控輸注中的一種或多種。
  55. 如申請專利範圍第35至37項中任一項所述的用途，其中通過選自如下的途徑進行給藥：靜脈內注射、動脈內注射、肌肉內注射、透皮吸收、含服吸收、腸胃外腹膜內、直腸、透頰、鼻內、吸入、通過局部遞送、皮下、脂肪內、關節內、腹膜內或鞘內。
  56. 如申請專利範圍第55項所述的用途，其中通過靜脈內注射進行給藥。
  57. 如申請專利範圍第35至37項中任一項所述的用途，進一步包括對該哺乳動物同時給予一種或多種除式(I)化合物以外的其它活性成分，所述的其它活性成分選自具有鎮靜催眠或麻醉輔助作用的藥物。
  58. 如申請專利範圍第57項所述的用途，所述的其它活性成分選自γ-氨基丁酸受體激動劑、γ-氨基丁酸受體增強劑、M受體拮抗劑、N2受體拮抗劑、5-羥色胺3受體拮抗劑、鈉離子通道拮抗劑或鴉片受體激動劑。
  59. 如申請專利範圍第57項所述的用途，所述的其它活性成分選自靜脈麻醉藥、吸入麻醉藥或麻醉輔助劑。
  60. 如申請專利範圍第59項所述的用途，所述的靜脈麻醉藥選自丙泊酚、磷丙泊酚鈉、咪達唑侖、氯胺酮、硫噴妥鈉、羥丁酸鈉或依託咪酯，包括其藥學上可接受的鹽；所述的吸入麻醉藥選自七氟烷、異氟烷、恩氟烷、地氟烷、甲氧氟烷或氧化亞氮；所述的麻醉輔助劑選自鎮靜催眠藥、抗膽鹼性藥物、肌肉鬆弛劑、止吐藥、局部麻醉藥或鎮痛藥。
  61. 如申請專利範圍第60項所述的用途，所述的鎮靜催眠藥選自地西泮、氟西泮、氯氮卓、艾司唑侖、氯硝西泮、格魯米特、甲丙氨酯、丁螺環酮、咪達唑侖、右美托咪定、氟呱利多、異丙嗪、氯丙嗪、巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥或硫噴妥鈉，包括其藥學上可接受的鹽；所述的抗膽鹼性藥物選自阿托品或東莨菪鹼，包括其藥學上可接受的鹽；所述的肌肉鬆弛劑選自維庫溴銨、羅庫溴銨、泮庫溴銨、呱庫溴銨、米庫氯銨、阿曲庫銨或琥珀醯膽鹼，包括其藥學上可接受的鹽；所述的止吐藥選自托烷司瓊、帕洛諾司、格拉司瓊、多拉司瓊、東莨菪鹼、賽克力嗪或甲氧氯普胺中，包括其藥學上可接受的鹽；所述的局部麻醉藥選自利多卡因、羅呱卡因、丙胺卡因、布比卡因、阿替卡因或達克羅寧，包括其藥學上可接受的鹽；所述的鎮痛藥選自芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、嗎啡、呱替啶、地佐辛、布托啡諾、羥考酮或奈福泮，包括其藥學上可接受的鹽。
  62. 一種配製成液體或凍乾製劑的醫藥組合物，其中該液體或凍乾製劑包含式(I)化合物或者其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其液體或凍乾前溶液的濃度範圍為0.1mg/mL至50.0mg/mL，其中R1和R2各自獨立的選自C1-4烷基或C3-6環烷基；n選自1或2；所述式(I)化合物的前藥選自如下式(II)化合物：其中Z+各自獨立選自H+、Na+或K+。
  63. 如申請專利範圍第62項所述的醫藥組合物，所述的濃度範圍選自0.1mg/mL至40.0mg/mL。
  64. 如申請專利範圍第63項所述的醫藥組合物，所述的濃度範圍任選自0.5mg/mL至30.0mg/mL。
  65. 如申請專利範圍第63項所述的醫藥組合物，所述的濃度範圍任選自1.0mg/mL至20.0mg/mL。
  66. 如申請專利範圍第63項所述的醫藥組合物，所述的濃度範圍任選自5.0mg/mL至20.0mg/mL。
  67. 如申請專利範圍第62或66項中任一項所述的醫藥組合物，其中該液體或凍乾製劑還包含除式(I)化合物以外的一種或多種其它活性成分，所述的其它活性成分選自具有鎮靜催眠或麻醉輔助作用的藥物。
  68. 如申請專利範圍第67項所述的醫藥組合物，所述的其它活性成分選自γ-氨基丁酸受體激動劑、γ-氨基丁酸受體增強劑、M受體拮抗劑、N2受體拮抗劑、5-羥色胺3受體拮抗、鈉離子通道拮抗劑或鴉片受體激動劑。
  69. 如申請專利範圍第67項所述的醫藥組合物，所述的其它活性成分選自靜脈麻醉藥或麻醉輔助劑。
  70. 如申請專利範圍第69項所述的醫藥組合物，所述的靜脈麻醉藥選自丙泊酚、磷丙泊酚鈉、咪達唑侖、氯胺酮、硫噴妥鈉、羥丁酸鈉或依託咪酯，包括其藥學上可接受的鹽；所述的麻醉輔助劑選自鎮靜催眠藥、抗膽鹼性藥物、肌肉鬆弛劑、止吐藥、局部麻醉藥或鎮痛藥。
  71. 如申請專利範圍第70項所述的醫藥組合物，所述的鎮靜催眠藥選自地西泮、氟西泮、氯氮卓、艾司唑侖、氯硝西泮、格魯米特、甲丙氨酯、丁螺環酮、咪達唑侖、右美托咪定、氟呱利多、異丙嗪、氯丙嗪、巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥或硫噴妥鈉，包括其藥學上可接受的鹽；所述的抗膽鹼性藥物選自阿托品或東莨菪鹼，包括其藥學上可接受的鹽；所述的肌肉鬆弛劑選自維庫溴銨、羅庫溴銨、泮庫溴銨、呱庫溴銨、米庫氯銨、阿曲庫銨或琥珀醯膽鹼，包括其藥學上可接受的鹽；所述的止吐藥選自托烷司瓊、帕洛諾司、格拉司瓊、多拉司瓊、東莨菪鹼、賽克力嗪或甲氧氯普胺，包括其藥學上可接受的鹽；所述的局部麻醉藥選自利多卡因、羅呱卡因、丙胺卡因、布比卡因、阿替卡因或達克羅寧，包括其藥學上可接受的鹽；所述的鎮痛藥選自芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、嗎啡、呱替啶、地佐辛、布托啡諾、羥考酮或奈福泮，包括其藥學上可接受的鹽。
  72. 如申請專利範圍第62至66項中任一項所述的醫藥組合物，其中該液體或凍乾製劑適於靜脈注射給藥。
  73. 如申請專利範圍第62至66項中任一項所述的醫藥組合物，其中該液體製劑是適於靜脈注射給藥的水溶液製劑或靜脈注射給藥的脂肪乳劑。
  74. 一種藥劑盒，包含：單個或多個劑量的如申請專利範圍第62至73項中任一項所述的醫藥組合物；以及說明書，其包含一種或多種形式的資訊，該資訊選自顯示給予醫藥組合物所針對的疾病狀態、醫藥組合物的貯藏資訊、給藥資訊和關於如何給予醫藥組合物的用法說明。
  75. 一種製造品，包含：單個或多個劑量的如申請專利範圍第62至73項中任一項的醫藥組合物；以及包裝材料。
  76. 如申請專利範圍第75項所述的製造品，其中所述的包裝材料包含用於容納所述的單個或多個劑量的醫藥組合物的容器。
  77. 如申請專利範圍第75或76項所述的製造品，其中所述的包裝材料包含標籤，該標籤顯示選自如下的一項或多項內容：給予所述組合物所針對的疾病狀態、貯藏資訊、給藥資訊和/或關於如何給予所述組合物的用法說明。
  78. 一種如申請專利範圍第35項所述之式(I)化合物的用途，其係用於聯合一種或多種除式(I)化合物以外的其它活性成分以製備哺乳動物的全身麻醉或鎮痛的藥物，所述的其它活性成分選自具有鎮靜催眠或麻醉輔助作用的藥物。
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