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TWI649305B - 脲衍生物、或其藥理學上所容許之鹽 - Google Patents

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TWI649305B
TWI649305B TW103141341A TW103141341A TWI649305B TW I649305 B TWI649305 B TW I649305B TW 103141341 A TW103141341 A TW 103141341A TW 103141341 A TW103141341 A TW 103141341A TW I649305 B TWI649305 B TW I649305B
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alkyl
methoxyphenyl
urea
compound
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TW103141341A
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TW201609636A (zh
Inventor
高橋裕保
齋藤佳史
津田浩輔
柴光人
大畠康平
Original Assignee
杏林製藥股份有限公司
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Publication date
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Abstract

提供具有甲醯基胜肽受體樣1(FPRL1)激動劑作用之化合物。
關於以一般式(I)表示之化合物、或其藥理學上所容許之鹽。又，本發明亦關於含有以一般式(I)表示之化合物、或其藥理學上所容許之鹽的醫藥品組成物及其醫藥用途。

Description

脲衍生物、或其藥理學上所容許之鹽
本發明係關於可作為醫藥品的具有甲醯基胜肽受體樣1(以下亦譯為FPRL1)激動劑作用之脲衍生物、或其藥理學上所容許之鹽、含其之醫藥品組成物及其醫藥用途。
FPRL1(Formyl peptide receptor like 1、別名：Lipoxin A4 Receptor、ALXR、FPR2)為由Murphy等以作為N-甲醯基胜肽受體(FPR)之亞型而被選殖的G蛋白偶聯受體(非專利文獻1)。FPRL1發現作為因高濃度fMLF(formyl methionine leucyl phenylalanine peptide)而調節鈣動員之受體。
FPRL1之表現在嗜中性球、單核球、T淋巴球、樹狀細胞等被確認(非專利文獻2)，但因在生物體內之角色複雜而尚未充分被解開(非專利文獻3)。然而，使用FPRL1欠損小鼠的足浮腫模型及關節炎模型中確認到反應惡化(非專利文獻4)，故認為FPRL1賦予炎症的收斂。
作為作用於FPRL1的激動劑，揭示有內因性的脂質媒介物之Lipoxin A4(LXA4)及Resolvin D1(RvD1)、胜肽的WKYMVm等(非專利文獻5、6)。
FPRL1激動劑在in vitro中，可使嗜中性球的遊走能力降低(非專利文獻7、8)。認為嗜中性球進行宿主防御，同時引起血管損傷而招致血管透過性的亢進、浮腫及接下來的趨化性因子的釋出，導致炎症(非專利文獻9)，故認為FPRL1激動劑具有抗炎症效果。
例如胜肽的激動劑對腸炎症(非專利文獻10)、氣管炎症(非專利文獻11)、敗血症(非專利文獻12)、癌模型(非專利文獻13)具有抑制效果，確認非胜肽的低分子之QuinC1抑制Bleomycin誘發肺炎(非專利文獻14)。
由此等事實，認為FPRL1可為炎症性疾病、慢性氣管疾病、癌、敗血症、過敏性症狀、HIV逆轉錄病毒感染、循環器官障礙、神經炎症、神經障礙、疼痛、傳染性海綿狀腦病、澱粉樣變性病、免疫障礙等各種疾病之標的，FPRL1激動劑可成為對彼等疾病有希望的治療藥。
至今，作為顯示FPRL1激動劑活性的非胜肽的低分子，已知例如喹唑啉酮類(非專利文獻15)、吡唑啉酮類(非專利文獻16)、苯並咪唑類(非專利文獻17)、胺基唑類(專利文獻1、2、3、4、5)、螺[2,4]庚烷類(專利文獻6)、噠嗪酮類(非專利文獻18)、環烷基或環烯基-1,2-二羧酸類(專利文獻7)、二氫萘類(專 利文獻8)、吡咯烷-2,5-二酮類(專利文獻9)、苯基脲衍生物(專利文獻10、11、12、13)(非專利文獻19、20)等。
但，此等化合物與本發明化合物在基本化學構造式上相異。又，此等化合物不涵蓋於本發明請求項。
〔先前技術文獻〕 〔非專利文獻〕
[非專利文獻1]Murphy P.M.,et al., 「The Journal of Biological Chemistry」, 1992年，267卷，p.7637-7643
[非專利文獻2]Gavins F. N.E,et al., 「Trends in Pharmacological Sciences」,2010年，31卷，p.266-276
[非專利文獻3]Cattaneo F.,et al., 「International Journal of Molecular Sciences」 2013年，14卷，4號，p.7193-7230
[非專利文獻4]Dufton N, et al., 「The Journal of Immunology」, 2010年，184卷，p.2611-2619
[非專利文獻4]Le Y,et al., 「Trends in immunology」,2002年，23卷，11號，p541-548
[非專利文獻5]Krishnamoorthy S, 「Proceedings of the National Academy of Sciences」,2010年，107卷，4號，p.1660-1665
[非專利文獻7]Li B.Q, et al., 「Blood」, 2001年，97卷，p.2941-2947
[非專利文獻6]Sogawa Y,et al., 「Immunology」, 2011年，132卷，p.441-450
[非專利文獻7]Summers C,et al., 「Trends in Immunology」,2010年，31卷，p.318-324
[非專利文獻8]Kim S.D,et al., 「Experimental & Molecular Medicine」, 2013年，13卷，45號：e40.
[非專利文獻9]Tae Y.M, et al., 「The Journal of Immunology」, 2012年，188卷，p.1799-808
[非專利文獻10]Kim S.D, et al., 「The Journal of Immunology」, 2010年，185卷，p.4302-4310
[非專利文獻13]Kim S.D, et al., 「PLoS ONE」,7卷，1號：e30522.
[非專利文獻11]Min H.E, et al., 「Acta Pharmacologica Sinica」 2011年，32卷，p.601-610
[非專利文獻12]Nanamori M, et al., 「Molecular Pharmacology」,2004年，66卷，p.1213-1222
[非專利文獻13]Burli R.W, et al., 「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」,2006年，16卷，p.3713-3718
[非專利文獻14]Frohn M,et al., 「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」,2007年，17卷，p.6633-6637
[非專利文獻15]Cilibrizzi A,et al., 「Journal of Medicinal Chemistry」,2009年，52卷，p.5044-5057
[非專利文獻16]Kirpotina L.N,et al., 「Molecular Pharmacology」,2010年，77卷，p.159-170
[非專利文獻17]Schepetkin I.A,et al., 「Molecular Pharmacology」,2011年，79卷，p.77-90
〔專利文獻〕
[專利文獻1]國際公開2009/077990號
[專利文獻2]國際公開2009/077954號
[專利文獻3]國際公開2010/143158號
[專利文獻4]國際公開2012/077049號
[專利文獻5]國際公開2012/077051號
[專利文獻6]國際公開2012/066488號
[專利文獻7]國際公開2011/163502號
[專利文獻8]國際公開2012/125305號
[專利文獻9]US130018067號
[專利文獻10]國際公開2005/047899號
[專利文獻11]國際公開2012/074785號
[專利文獻12]國際公開2012/109544號
[專利文獻13]國際公開2013/062947號
現在作為對上述種種病態之預防及治療藥，並未發現具有優異的FPRL1激動劑作用，且可成為能充分滿足之醫藥品的化合物。
本發明之目的在於提供具有FPRL1激動劑作 用之化合物。
本發明者們進行努力研究結果，發現下述一般式(I)所表示之脲化合物(以下亦稱化合物(I))、或其藥理學上所容許之鹽具有強力FPRL1激動劑作用，且為作為醫藥可充分滿足者，完成本發明。
即本發明如下。
[1]一種一般式(I)所表示之化合物、或其藥理學上所容許之鹽：
[式(I)中，Ar1為可具有取代基的苯基、可具有取代基的5員環芳香族雜環基、可具有取代基的6員環芳香族雜環基、或可具有取代基的原子數8個或9個所構成的二環性芳香族雜環基；Ar2為可具有取代基的苯基(但，取代基僅為鹵素原子之苯基除外)、可具有取代基的5員環芳香族雜環基、可具有取代基的6員環芳香族雜環基、或可具有取代基的原子數8個或9個所構成的二環性芳香族雜環基；X為以下之a)、b)及c)：
a)氧原子或硫原子
b)NR4
c)NOR4
所構成群組中選出的基，X為b)或c)時，R4為氫原子、可具有取代基的苯基、可具有取代基的雜環基或可具有取代基的C1~C6烷基；R1為氫原子、羥基、可具有取代基的C1~C6烷氧基或可具有取代基的C1~C6烷基；R2、R3各自獨立，為氫原子、可具有取代基的C1~C6烷基、或R2與R3一起成為C2~C6伸烷基；注記*的碳原子為不對稱碳原子]。
[2]如[1]記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，式(I)中，Ar2為以下之A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)及A10)：
所構成群組中選出的基；Ar2為A2)時，W1為可以氫原子、鹵素原子或可具有取代基的C1~C6烷基所取代的CH或氮原子； Ar2為A2)時，W2為CH或氮原子；Ar2為A3)、A4)、A5)或A6)時，W3為氧原子、硫原子或可以C1~C6烷基所取代的NH；Ar2為A3)、A4)或A6)時，W4為CH或氮原子；Ar2為A7)時，W5為CH2、氧原子或硫原子；Ar2為A7)時，W6為C=O、CH2、CF2、CHOH、可以C1~C6烷基所取代的NH、SO、SO2、氧原子或硫原子；Ar2為A8)時，W7為可以C1~C6烷基所取代的NH或C=O；Ar2為A8)時，W8，當W7為可以C1~C6烷基所取代的NH時，為C=O，W7為C=O時，為可以C1~C6烷基所取代的NH；Ar2為A10)時，W9為氮原子或N=O；Ar2為A1)、A2)、A3)、A4)或A5)時，R6為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6烷氧基、可具有取代基的C1~C6醯基、可具有取代基的C1~C6烷基巰基、可具有取代基的C1~C6烷基亞磺醯基、可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基、可具有取代基的雜環基、-CONR10R11或-NR10R11，R6為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6醯基、或可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子、或可具有取代基的C1~C6烷基、或R10與R11一起形 成C3~C10雜環烷基；Ar2為A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)或A10)時，R7為氫原子、鹵素原子、可具有取代基的C1~C6烷基或可具有取代基的C1~C6烷氧基；Ar2為A1)、A7)、A8)或A10)時，R8為氫原子、鹵素原子或可具有取代基的C1~C6烷基；Ar2為A9)時，R9為氫原子或C1~C6烷基；Ar2為A7)時，m為0或1；Ar2為A8)時，n為0或1；但，Ar2為A1)時，R6、R7及R8之取代基組合為氫原子與鹵素原子之情形除外。
[3]如[2]記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，式(I)中，Ar1為以下之B1)、B2)、B3)、B4)、B5)、B6)、B7)、B8)、B9)、B10)、B11)及B12)：
所構成群組中選出的基；Ar1為B2)、B3)、B7)、B8)、B10)、B11)或B12)時，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6烷氧基、可具有取代基的C3~C6環烷基、可具有取代基的C3~C6環烷氧基、可具有取代基的C1~C6醯基、可具有取代基的C2~C6烯基、可具有取代基的C2~C6炔基、C1~C6烷氧基羰基、可具有取代基的C1~C6烷基巰基、可具有取代基的C1~C6烷基亞磺醯基、可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、或可具有取代基的雜環基，R12為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6醯基、或可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子、或可具有取代基的C1~C6烷基、或R10與R11一起形 成C3~C10雜環烷基；Ar1為B1)時，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6烷氧基、可具有取代基的C3~C6環烷基、可具有取代基的C3~C6環烷氧基、可具有取代基的C1~C6醯基、可具有取代基的C2~C6烯基、可具有取代基的C2~C6炔基、C1~C6烷氧基羰基、可具有取代基的C1~C6烷基巰基、可具有取代基的C1~C6烷基亞磺醯基、可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、可具有取代基的雜環基，R12為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6醯基、或可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子、或可具有取代基的C1~C6烷基、或R10與R11一起形成C3~C10雜環烷基，R13為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、或C1~C6烷基、或R12與R13可一起形成C3~C5伸烷基或C1~C2伸烷基二氧基；Ar1為B6)時，R13為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、或C1~C6烷基；Ar1為B9)時，R14、R15獨立為氫原子、鹵素原子、氰基、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基；Ar1為B2)時，W10及W11一者為氮原子，另一者為CH或氮原子；Ar1為B6)、B7)、B8)、B9)、B10)、B11)或B12)時，W12為氧原子、硫原子、或N-R16，W12為N-R16時，R16為氫原子或C1~C6烷基；Ar1為B6)、 B7)、B8)、或B9)時，W13為CH或氮原子。
[4]如[3]記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，Ar2為A1)、A2)、A3)、A4)、或A5)時，R6為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷氧基、C1~C6醯基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基、C1~C6烷基磺醯基、可具有取代基的雜環基、-CONR10R11或-NR10R11，R6為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、C1~C6醯基、或C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子或C1~C6烷基、或R10與R11一起形成C3~C10雜環烷基；Ar2為A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)或A10)時，R7為氫原子、鹵素原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基；Ar2為A1)、A7)、A8)或A10)時，R8為氫原子、鹵素原子或C1~C6烷基；Ar2為A9)時，R9為氫原子或C1~C6烷基；但，Ar2為A1)時，R6、R7及R8之取代基組合為氫原子與鹵素原子之情形除外。
[5]如[4]記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，R1為氫原子、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、羧基C1~C6烷基、胺甲醯基C1~C6烷基、單C1~C6烷基胺甲醯基C1~C6烷基、二C1~C6烷基胺甲醯基C1~C6烷基、胺基磺醯基C1~C6烷基、可具有取代基的芳香族雜環C1~C3烷基或可具有取代 基的苯基C1~C3烷基；R2、R3各自獨立，為氫原子、C1~C3烷基、或R2與R3一起成為C2~C6伸烷基；Ar1為B2)、B3)、B7)、B8)、B10)、B11)或B12)時，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1~C6烷基、鹵C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6環烷基、C3~C6環烷氧基、C1~C6醯基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基、C1~C6烷基磺醯基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、可具有取代基的雜環基，R12為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、C1~C6醯基、或C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子或C1~C6烷基、或R10與R11一起形成C3~C10雜環烷基；Ar1為B1)時，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1~C6烷基、鹵C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6環烷基、C3~C6環烷氧基、C1~C6醯基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基、C1~C6烷基磺醯基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、可具有取代基的雜環基，R12為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、C1~C6醯基、或C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子或C1~C6烷基、或R10與R11一起形成C3~C10雜環烷基、R13為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、或C1~C6烷基、或R12與R13一起形成C3~C5伸烷基或C1~C2伸烷基 二氧基；X為以下之a)、b)及c)：
a)氧原子
b)NR4
c)NOR4
所構成群組中選出的基，X為b)或c)時，R4為氫原子、羥基C1~C6烷基、苯基、雜環基或C1~C6烷基。
[6]如[5]記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，其中，式(I)中，Ar2為A1)、A2a)、A3)及A7a)：
所構成群組中選出的基；Ar2為A2a)時，W2與[2]中Ar2為A2)時定義者同義、Ar2為A3)時，W4與[2]中Ar2為A3)時定義者同義、Ar2為A7a)時，W6與[2]中Ar2為A7)時定義者同義、Ar2為A1)、A2a)、A3)或A7a)時，R7與[4]中Ar2為A1)、A2)、A3)或A7)時定義者同義、Ar2為A1)或A7a)時，R8與[4]中Ar2為A1)或A7)時定義者同義、 Ar2為A7a)時，m與[2]中Ar2為A7)時定義者同義、Ar2為A1)、A2a)、或A3)時，R6為氫原子、鹵素原子、氰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷氧基、C1~C6醯基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基、-CONR10R11或-NR10R11，R6為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、或C1~C6醯基，R11為氫原子、或C1~C6烷基、或R10與R11可一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；Ar2為A3)時，W3為氧原子或硫原子；但，Ar2為A1)時，R6、R7及R8之取代基組合為氫原子與鹵素原子之情形除外。
[7]如[6]記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，其中，式(I)中，Ar1為B1)、B2)、B6a)、B9a)及B9b)：
所構成群組中選出的基；Ar1為B6a)時，R13為與[3]中Ar1為B6)時定義者同義；Ar1為B9a)或B9b)時，R14、R15為與[3]中Ar1為B9)時定義者同義； Ar1為B2)時，W10、W11為與[3]中Ar1為B2)時定義者同義；Ar1為B2)時，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1~C6烷基、鹵C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6環烷基、C3~C6環烷氧基、C1~C6醯基、C2~C6烯基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基、C1~C6烷基磺醯基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、或可具有取代基的雜環基，R12為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、或C1~C6醯基，R11為氫原子、或C1~C6烷基、或R10與R11可一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；Ar1為B1)時，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1~C6烷基、鹵C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6環烷基、C3~C6環烷氧基、C1~C6醯基、C2~C6烯基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基、C1~C6烷基磺醯基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、或可具有取代基的雜環基，R12為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、或C1~C6醯基，R11為氫原子、或C1~C6烷基、或R10與R11可一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，R13為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、或C1~C6烷基、或R12與R13可一起形成C3~C5伸烷基或C1~C2伸烷基二氧基；Ar1為B6a)、B9a)或B9b)時，W12為氧原子或硫 原子。
[8]如[7]記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，其中，式(I)中，Ar2為A1a)、A2b)、A3a)及A7b)：
所構成群組中選出的基；Ar2為A1a)時，R6為與[6]中Ar2為A1)時定義者同義；Ar2為A1a)或A7b)時，R8與[4]中Ar2為A1)或A7)時定義者同義；Ar2為A7b)時，m與[2]中Ar2為A7)時定義者同義；；R1為氫原子、羥基、C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、羥基C1~C4烷基、羧基C1~C3烷基、胺甲醯基C1~C3烷基、單C1~C2烷基胺甲醯基C1~C3烷基或二C1~C2烷基胺甲醯基C1~C3烷基；R2、R3各自獨立，為氫原子或C1~C3烷基；X為b)或c)時，R4為氫原子、羥基C1~C4烷基或C1~C3烷基；Ar2為A2b)或A3a)時，R6a為C1~C3烷氧基；Ar2為A1a)、A2b)、A3a)或A7b)時，R7為氫原 子、氟原子、氯原子或C1~C3烷基；Ar2為A7b)時，W6為C=O、CH2、CF2、CHOH或氧原子；但，Ar1為A1a)時，R6、R7及R8之取代基組合為氫原子與鹵素原子之情形除外。
[9]如[8]記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，其中，式(I)中，Ar2為A1a)、A2b)及A7c)：
所構成群組中選出的基；Ar2為A2b)時，R6a為與[8]中Ar2為A2b)時定義者同義；Ar2為A1a)或A7c)時，R8與[4]中Ar2為A1)或A7)時定義者同義；Ar2為A7c)時，m為與[8]中Ar2為A7b)時定義者同義；Ar2為A1a)時，R6為氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷氧基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基或-CONR10R11，R6為-CONR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、或C1~C6醯基，R11為氫原子、或C1~C6烷基、或R10與R11可一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；Ar2為A1a)、A2b)或A7c)時，R7為氫原子、氟原子或氯原子； 但，Ar2為A1a)時，R6、R7及R8之取代基組合為氫原子與鹵素原子之情形除外。
[10]如[9]記載之化合物、或藥理學上所容許之鹽，其中，式(I)中，Ar1為B1)、B2)、B6b)、B9c)及B9d)：
所構成群組中選出的基；R1為氫原子、羥基、C1~C3烷基、C1~C3烷氧基或羥基C1~C4烷基；Ar1為B1)或B2)時，R12為氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1~C3烷基或C1~C6烷氧基；Ar1為B1)或B6b)時，R13為氫原子、羥基、氟原子或氯原子；Ar1為B9c)或B9d)時，R14為氫原子、氟原子、氯原子、C1~C3烷基、甲氧基或乙氧基；Ar1為B9c)或B9d)時，R15為氫原子、氟原子或氯原子；Ar1為B2)時，W10、W11一者為N，另一者為CH。
[11]如[10]記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，其中，式(I)中，Ar1為B1)、B6b)及B9c1)：
所構成群組中選出的基；Ar1為B1)時，R12為與[10]中Ar1為B1)時定義者同義；Ar1為B1)或B6b)時，R13為與[10]中Ar1為B1)或B6b)時定義者同義；Ar1為B9c1)時，R14為與[10]中Ar1為B9c)時定義者同義。
[12]如[11]記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，其中，式(I)中，Ar2為A1b)、A2b)及A7c)：
所構成群組中選出的基；Ar2為A2b)時，R6a為與[8]中Ar2為A2b)時定義者同義；Ar2為A7c)時，m為與[8]中Ar2為A7b)時定義者同義；Ar2為A1b)時，R6為氰基、乙基或C1~C3烷氧基；R7為氟原子或氯原子；Ar2為A1b)或A7c)時，R8為氫原子、氟原子、氯 原子或C1~C3烷基。
[13]如[1]記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，其中，式(I)所表示之化合物為(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-(3,4-二氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、1-[(3S*,4R*)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)- 2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基硫基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲、(-)-1-(5-氯噻唑-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6- 二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-(苯並[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(5-甲基噻吩-2-基)脲、(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-2-側氧基-4-苯基吡咯烷-3-基]脲、(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-苯基脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)- 2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3-氟苯基)脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3,4-二氟苯基)脲、(-)-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(p-甲苯基)脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(+)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基乙醯胺、(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸(異構物A)、 (-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸醯胺(異構物A)、(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸(異構物B)、(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸醯胺(異構物B)、(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N，2-二甲基丙酸醯胺、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-側氧基吡咯烷-3-基}苯甲醯胺、 (-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-(4-氟苯基)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基}脲、(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲、(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-羥基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3-羥基-4-甲基苯基)脲、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟-3-羥基苯基)脲、(-)-1-(4-氯-3-羥基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲、 (-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]吡咯烷-3-基}-3-(p-甲苯基)脲、或(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-苯基脲。
[14]一種醫藥，其特徵係含有[1]~[13]中任一記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
[15]一種FPRL1驅動藥，其特徵係含有[1]~[13]中任一記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
[16]一種炎症性疾病、慢性氣管疾病、癌、敗血症、過敏性症狀、HIV逆轉錄病毒感染、循環器官障礙、神經炎症、神經障礙、疼痛、傳染性海綿狀腦病、澱粉樣變性病、免疫障礙之治療或預防方法，其特徵係投與[1]~[13]中任一記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽。
[17]一種[1]~[13]中任一記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽的用途，其特徵係用於製造炎症性疾病、慢性氣管疾病、癌、敗血症、過敏性症狀、HIV逆轉錄病毒感染、循環器官障礙、神經炎症、神經障礙、疼痛、傳染性海綿狀腦病、澱粉樣變性病、免疫障礙之治療或預防用的醫藥。
[18]一種醫藥組成物，其特徵係含有用於炎症性疾病、慢性氣管疾病、癌、敗血症、過敏性症狀、HIV逆轉錄病毒感染、循環器官障礙、神經炎症、神經障礙、疼 痛、傳染性海綿狀腦病、澱粉樣變性病、免疫障礙之預防或治療的[1]~[13]中任一記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽及藥學上可容許的載體。
化合物(I)、或其藥理學上所容許之鹽，例如在鈣流入FPRL1過量表現細胞內之試驗中，顯示強力激動劑活性。又，化合物(I)及其鹽強力抑制Lipopolysaccharide誘發之嗜中性球浸潤小鼠肺。又，化合物(I)及其鹽毒性低且安全。因此，本發明之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽，可用作為炎症性疾病、慢性氣管疾病、癌、敗血症、過敏性症狀、HIV逆轉錄病毒感染、循環器官障礙、神經炎症、神經障礙、疼痛、傳染性海綿狀腦病、澱粉樣變性病、免疫障礙等之治療藥或其預防藥。
進而，本發明之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽，為對FPRL1受體相關的種種病態(例如貝賽特氏症、Sweet病、全身紅斑性狼瘡(SLE)、韋格納肉芽腫、病毒感染、糖尿病、切除術、癌、細菌感染、物理的外傷、包含放射線暴露的物理的障礙、血管收縮、過敏毒素中毒反應、過敏反應、鼻炎、休克(內毒素性、出血性、外傷性、內臟缺血性、循環性)、類風濕關節炎、痛風、乾癬、良性前列腺肥大、心肌缺血、心肌梗塞、腦損傷、肺疾病、COPD、COAD、COLD、急性肺障礙、急性 呼吸急迫症候群、慢性支氣管炎、肺氣腫、氣喘(過敏性、非過敏性)、嚢胞性肺線維症、腎病、腎絲球體疾病、潰瘍性大腸炎、IBD、庫隆氏疾病、牙周病、疼痛、阿茲海默症、愛滋病、葡萄膜炎青光眼、結膜炎、修格蘭氏症候群、鼻炎等)的治療、預防或抑制具有高有用性者。
[實施發明之最佳形態]
說明本說明書中之用語。
本說明書所示之「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳為氟原子或氯原子。
本說明書所示之「可具有取代基的5員環芳香族雜環基」的5員環芳香族雜環基係指環內含有由硫原子、氧原子、氮原子之中選出的1~4個的原子之5員環芳香族雜環基。5員環芳香族雜環基，可舉例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吖庚因基(azepinyl)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基等。
本說明書所示之「可具有取代基的6員環芳香族雜環基」的6員環芳香族雜環基係指環內含有1~4個的氮原子之6員環芳香族雜環基。6員環芳香族雜環基，可舉例如吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
本說明書所示之「可具有取代基的原子數8個或9個所構成的二環性芳香族雜環基」的原子數8個或 9個所構成的二環性芳香族雜環基係指含有由硫原子、氧原子、氮原子之中選出的1~4個的原子的原子數8個或9個所構成的二環性芳香族雜環基。原子數8個或9個所構成的二環性芳香族雜環基，可舉例如苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、噻唑吡啶基、噁唑并吡嗪基等。
本說明書所示之「可具有取代基的C1~C6烷氧基」、及「C1~C6烷氧基」的C1~C6烷氧基係指碳數1~6個的直鏈的或分枝鏈的烷氧基。C1~C6烷氧基，可舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、戊基氧基、己基氧基等。較佳可舉例如甲氧基、乙氧基。
本說明書所示之「可具有取代基的C1~C6烷基」、及「C1~C6烷基」的C1~C6烷基係指可具有取代基的碳數1~6個的直鏈的或分枝鏈的烷基。C1~C6烷基，可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基等。
本說明書所示之「可具有取代基的C1~C6醯基」、及「C1~C6醯基」的C1~C6醯基係指由具有碳原子1~6個的直鏈狀或分枝鏈狀之脂肪族羧酸所衍生的醯基。C1~C6醯基，可舉例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基等。
本說明書所示之「可具有取代基的C1~C6烷基巰基」、及「C1~C6烷基巰基」的C1~C6烷基巰基係指碳數1~6個的直鏈或者分枝鏈的烷基巰基或碳數3~6個的環狀之烷基巰基。C1~C6烷基巰基，可舉例如甲基巰基、乙基巰基、丙基巰基、異丙基巰基、丁基巰基、異丁基巰基、sec-丁基巰基、tert-丁基巰基、環丙基巰基、環丁基巰基、環戊基巰基等。
本說明書所示之「可具有取代基的C1~C6烷基亞磺醯基」、及「C1~C6烷基亞磺醯基」的C1~C6烷基亞磺醯基係指碳數1~6個的直鏈或者分枝鏈的烷基亞磺醯基或碳數3~6個的環狀之烷基亞磺醯基。C1~C6烷基亞磺醯基，可舉例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、sec-丁基亞磺醯基、tert-丁基亞磺醯基、環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基、環戊基亞磺醯基等。
本說明書所示之「可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基」、及「C1~C6烷基磺醯基」的C1~C6烷基磺醯基係指碳數1~6個的直鏈或者分枝鏈的烷基磺醯基或碳數3~6個的環狀之烷基磺醯基。C1~C6烷基磺醯基，可舉例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、sec-丁基磺醯基、tert-丁基磺醯基、環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基等。
本說明書所示之「可具有取代基的雜環基」 的雜環基係指含有由硫原子、氧原子、氮原子之中選出的1~4個的原子之5~7員雜環基。雜環基，可舉例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吖庚因基(azepinyl)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等之芳香族雜環基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氫吡喃基、二氫硫基吡喃基、二氫吡啶基等之不飽和雜環基、及嗎啉基、硫基嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基等之飽和雜環基。
又，上述「雜環基」可與其他環式基進行縮環。與其他環式基進行縮環的雜環基，可舉例如異苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、色烯基、色滿基、呫噸基、吩噁噻基、吲哚嗪基、異吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、苯並噠嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、卡波林基、吖啶基、異吲哚啉基等。
本說明書中所示之「C3~C10雜環烷基」係指環狀構造中含有1個以上之氮原子且進而可具有氧原子或硫原子的環式基之構成環的碳原子為4~10個之單環式、二環式或三環式的非芳香族性的雜環烷基。例如C3~C10雜環烷基，可舉例如吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等。
本說明書所示之「可具有取代基的C3~C6環 烷基」、及「C3~C6環烷基」的C3~C6環烷基係指碳數3~6個的單環性飽和脂環式烴基。C3~C6環烷基，可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
本說明書所示之「可具有取代基的C3~C6環烷氧基」、及「C3~C6環烷氧基」的C3~C6環烷氧基係指碳數3~6個的環狀之烷氧基。C3~C6環烷氧基，可舉例如環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基等。
本說明書所示之「可具有取代基的C2~C6烯基」、及「C2~C6烯基」的C2~C6烯基係指具有至少1個的雙鍵之直鏈或分枝鏈上的碳數2~6個的不飽和烴基。C2~C6烯基，可舉例如乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、3-丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、1-戊烯-1-基、1-戊烯-2-基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、2-戊烯-2-基、2-戊烯-3-基、1-己烯-1-基、1-己烯-2-基、1-己烯-3-基、2-甲基-1-丙烯-1-基等。
本說明書中所示之「可具有取代基的C2~C6炔基」的「C2~C6炔基」係指具有至少1個的三鍵的直鏈或分枝鏈上的碳數2~6個的不飽和烴基。C2~C6炔基，可舉例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1,3-己烷二炔基、1,5-己烷二炔基等。
本說明書所示之「可具有取代基的C1~C6烷 氧基羰基」、及「C1~C6烷氧基羰基」的C1~C6烷氧基羰基係指碳數1~6個的直鏈的或分枝鏈的烷氧基羰基。C1~C6烷氧基羰基，可舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、丁氧基羰基、sec-丁氧基羰基、tert-丁氧基羰基、戊基氧基羰基、己基氧基羰基等。較佳可舉例如甲氧基羰基、tert-丁氧基羰基。
本說明書中所示之「鹵C1~C6烷氧基」係指以1~5個的同種或異種之鹵素原子取代的C1~C6烷氧基。鹵C1~C6烷氧基，可舉例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、2-氟丙氧基、1-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基、6-氟己基氧基等。
本說明書中所示之「羥基C1~C6烷基」係指以羥基取代的C1~C6烷基。羥基C1~C6烷基，可舉例如2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基丙基、4-羥基丁基、3-羥基丁基、2-羥基丁基、1-羥基丁基、5-羥基戊基、6-羥基己基等。
本說明書中所示之「C1~C2伸烷基二氧基」，可舉例如亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)、伸乙基二氧基(-O-CH2CH2-O-)等。
本說明書所示之「C2~C6伸烷基」係指碳數2~6個的2價直鏈或分枝鏈狀之飽和烴鏈。C2~C6伸烷基，可舉例如-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-(CH2)5-、-CH(CH3)-(CH2)3-、-C(CH3)2CH2CH2-、-(CH2)6-、-C(CH3)2-(CH2)3-等。較佳為-(CH2)2-、-(CH2)3-等。
本說明書所示之「C3~C5伸烷基」係指碳數3~5個的2價直鏈或分枝鏈狀之飽和烴鏈。C3~C5伸烷基，可舉例如-(CH2)3-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-(CH2)5-、-CH(CH3)-(CH2)3-、-C(CH3)2CH2CH2-等。
本說明書中所示之「芳基氧基」係指碳數6~14個的芳香族烴烷氧基。芳基氧基，可舉例如苯基氧基、茚基氧基、萘基氧基、菲基氧基、蒽基氧基等。
本說明書所示之「羧基C1~C6烷基」係指以羧酸取代的C1~C6烷基。羧基C1~C6烷基，可舉例如羧基甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基等。
本說明書所示之「胺甲醯基C1~C6烷基」係指以胺甲醯基取代的C1~C6烷基。胺甲醯基C1~C6烷基， 可舉例如胺甲醯基甲基、2-胺甲醯基乙基、2-胺甲醯基丙基、3-胺甲醯基丙基、4-胺甲醯基丁基、5-胺甲醯基戊基、6-胺甲醯基己基等。
本說明書所示之「單C1~C6烷基胺甲醯基C1~C6烷基」係指以胺基之1個的氫原子被C1~C6烷基所取代的胺甲醯基取代的C1~C6烷基。單C1~C6烷基胺甲醯基C1~C6烷基，可舉例如N-甲基胺甲醯基甲基、N-乙基胺甲醯基甲基、2-(N-甲基胺甲醯基)乙基、2-(N-乙基胺甲醯基)乙基、2-(N-丙基胺甲醯基)乙基、3-(N-甲基胺甲醯基)丙基、4-(N-乙基胺甲醯基)丁基、5-(N-乙基胺甲醯基)戊基、6-(N-丙基胺甲醯基)己基等。
本說明書所示之「二C1~C6烷基胺甲醯基C1~C6烷基」係指以胺基之2個的氫原子被C1~C6烷基所取代的胺甲醯基取代的C1~C6烷基。二C1~C6烷基胺甲醯基C1~C6烷基，可舉例如N,N-二甲基胺甲醯基甲基、N-乙基-N-甲基胺甲醯基甲基、2-(N,N-二甲基胺甲醯基)乙基、2-(N-乙基-N-甲基胺甲醯基)乙基、2-(N-甲基-N-丙基胺甲醯基)乙基、3-(N,N-二甲基胺甲醯基)丙基、4-(N,N-二乙基胺甲醯基)丁基、5-(N-乙基-N-丙基胺甲醯基)戊基、6-(N,N-二丙基胺甲醯基)己基等。
本說明書所示之「C1~C6烷基胺基」係指胺基之1個或2個的氫原子被碳數1~6個的直鏈的或分枝鏈的烷基取代的胺基。C1~C6烷基胺基，可舉例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺 基、sec-丁基胺基、tert-丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺基、新戊基胺基、1-甲基丁基胺基、2-甲基丁基胺基、1,2-二甲基丙基胺基、己基胺基、異己基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-乙基-N-丙基胺基等。
本說明書所示之「C1~C6醯基胺基」係指以C1~C6醯基取代的胺基。C1~C6醯基胺基，可舉例如甲醯基胺基、乙醯基胺基、丙醯胺基、丁醯基胺基、戊醯基胺基、己醯胺基等。
本說明書所示之「C1~C3烷基」係指碳數1~3個的直鏈的或分枝鏈的烷基。C1~C3烷基，可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基。
本說明書所示之「C1~C3烷氧基」係指碳數1~3個的直鏈的或分枝鏈的烷氧基。C1~C3烷氧基，可舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
本說明書中所示之「羥基C1~C4烷基」係指以羥基取代的碳數1~4個的直鏈的或分枝鏈的烷基。羥基C1~C4烷基，可舉例如2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基丙基、4-羥基丁基、3-羥基丁基等。
本說明書所示之「羧基C1~C3烷基」係指以羧酸取代的C1~C3烷基。羧基C1~C3烷基，可舉例如羧基甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基等。
本說明書所示之「胺甲醯基C1~C3烷基」係 指以胺甲醯基取代的C1~C3烷基。胺甲醯基C1~C3烷基，可舉例如胺甲醯基甲基、2-胺甲醯基乙基、2-胺甲醯基丙基、3-胺甲醯基丙基等。
本說明書所示之「單C1~C2烷基胺甲醯基C1~C3烷基」係指以胺基之1個的氫原子被C1~C2烷基所取代的胺甲醯基取代的C1~C3烷基。單C1~C2烷基胺甲醯基C1~C3烷基，可舉例如N-甲基胺甲醯基甲基、N-乙基胺甲醯基甲基、2-(N-甲基胺甲醯基)乙基、2-(N-乙基胺甲醯基)乙基、3-(N-甲基胺甲醯基)丙基等。
本說明書所示之「二C1~C2烷基胺甲醯基C1~C3烷基」係指以胺基之2個的氫原子被C1~C2烷基所取代的胺甲醯基取代的C1~C3烷基。二C1~C2烷基胺甲醯基C1~C3烷基，可舉例如N,N-二甲基胺甲醯基甲基、N-乙基-N-甲基胺甲醯基甲基、2-(N,N-二甲基胺甲醯基)乙基、2-(N-乙基-N-甲基胺甲醯基)乙基、3-(N,N-二甲基胺甲醯基)丙基、3-(N,N-二乙基胺甲醯基)丙基等。
本說明書所示之「芳香族烴環基」，可舉例如苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、並環庚三烯基(heptalenyl)、聯苯基、二環戊二烯並苯基(Indacenyl)、苊基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基、蒽基、苯並環辛烯基等。
本說明書所示之「芳香族雜環基」係指環狀構造中具有氮原子、氧原子、或硫原子且具有芳香族性的 構造。芳香族雜環基，可舉例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吖庚因基(azepinyl)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。又，上述「雜環基」可與其他環式基進行縮環，例如異苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、色烯基、色滿基、呫噸基、吩噁噻基、吲哚嗪基、異吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、苯並噠嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、卡波林基、吖啶基、異吲哚啉基等。
本說明書中所示之「鹵C1~C6烷基」係指以1~5個的同種或異種之鹵素原子取代的C1~C6烷基。鹵C1~C6烷基，可舉例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、1-氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,1-二氟丙基、4-氟丁基、5-氟戊基、6-氟己基等。
「可具有取代基的苯基」、「可具有取代基的5員環芳香族雜環基」、「可具有取代基的6員環芳香族雜環基」、「可具有取代基的原子數8個或9個所構成的二環性芳香族雜環基」及「可具有取代基的雜環基」中之「取代基」可容許的基為通常已知取代基則無特別限制。 該取代基，可舉例如鹵素原子、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、C1~C6烷氧基羰基、甲醯基、C1~C6醯基、C1~C6烷基、C1~C6烷基胺基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷基硫基基、C3~C6環烷基、4~10員環的雜環烷基、可具有鹵素原子的芳香族烴環基、芳香族雜環基、C1~C6烷基羰基胺基、C3~C6環烷基羰基胺基、4~10員環的雜環烷基羰基胺基、芳香族烴環羰基胺基及芳香族雜環羰基胺基等。
「可具有取代基的C1~C6烷氧基」、「可具有取代基的C1~C8烷基」、「可具有取代基的C1~C6醯基」、「可具有取代基的C1~C6烷基巰基」、「可具有取代基的C1~C6烷基亞磺醯基」、「可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基」、「可具有取代基的C3~C6環烷基」、「可具有取代基的C3~C6環烷氧基」、「可具有取代基的C2~C6烯基」、「可具有取代基的C1~C6烷氧基羰基」、「可具有取代基的芳香族雜環C1~C3烷基」、及「可具有取代基的苯基C1~C3烷基」中之「取代基」可容許的基為通常已知取代基則無特別限制。該取代基，可舉例如鹵素原子、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、C1~C6烷氧基羰基、甲醯基、C1~C6醯基、C1~C6烷基、C1~C6烷基胺基、二C1~C6烷基胺基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷基硫基基、C3~C6環烷基、4~10員環的雜環烷基、可具有鹵素原子的芳香族烴環基、芳香族雜環基、C1~C6烷基羰基胺基、C3~C6環烷基羰基胺基、4~10員環的雜環烷基羰基胺基、芳香族烴環羰基胺基及芳香族雜環羰基胺基等。
以下將本實施形態更詳細說明。
以下中，一般式所具有的官能基之定義有引用已記載的定義而省略其說明之情形。引用之定義，係指以下記載實施形態之說明中記載的定義。
又，關於一般式所具有的官能基之定義，未特別限定下，相同符號所表示的定義，在包含該符號之各一般式間為共通。
本實施形態係關於下述一般式(I)所表示之脲化合物或其藥理學上所容許之鹽。
式(I)中，Ar1為可具有取代基的苯基、可具有取代基的5員環芳香族雜環基、可具有取代基的6員環芳香族雜環基、或可具有取代基的原子數8個或9個所構成的二環性芳香族雜環基；Ar2為可具有取代基的苯基(但，取代基僅為鹵素原子之苯基除外)、可具有取代基的5員環芳香族雜環基、可具有取代基的6員環芳香族雜環基、或可具有取代基的原子數8個或9個所構成的二環性芳香族雜環基；X為以下之a)、b)及c)：
a)氧原子或硫原子
b)NR4
c)NOR4
所構成群組中選出的基，X為b)或c)時，R4為氫原子或可具有取代基的C1~C6烷基；R1為氫原子、羥基、可具有取代基的C1~C6烷氧基或可具有取代基的C1~C6烷基；R2、R3各自獨立，為氫原子、可具有取代基的C1~C6烷基、或R2與R3一起成為C2~C6伸烷基；注記*的碳原子為不對稱碳原子。
又，「獨立」及「獨立的」係指可存在的2個以上取代基之間，彼等可為相同或相異。
本實施形態之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽中，較佳的取代基如下。
Ar1較佳為以下的B1)、B2)、B3)、B4)、B5)、B6)、B7)、B8)、B9)、B10)、B11)及B12)所構成群組中選出的基。
Ar1更佳為以下的B1)、B2)、B6a)、B9a)及B9b)所構成群組中選出的基。
R12可為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6烷氧基、可具有取代基的C3~C6環烷基、可具有取代基的C3~C6環烷氧基、可具有取代基的C1~C6醯基、可具有取代基的C2~C6烯基、可具有取代基的C2~C6炔基、C1~C6烷氧基羰基、可具有取代基的C1~C6烷基巰基、可具有取代基的C1~C6烷基亞磺醯基、可具有取代基的C1~C6烷基 磺醯基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、或可具有取代基的雜環基。R12為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6醯基、或可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子、或可具有取代基的C1~C6烷基、或R10與R11可一起形成C3~C10雜環烷基。
R13可為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、或C1~C6烷基。
又，Ar1為B1)時，R12與R13為各自上述官能基外，R12與R13可一起形成C3~C5伸烷基或C1~C2伸烷基二氧基。
R14、R15獨立為氫原子、鹵素原子、氰基、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基。
W10及W11一者為氮原子，另一者為CH或氮原子。
W12為氧原子、硫原子、或N-R16，W12為N-R16時，R16為氫原子或C1~C6烷基。
W13為CH或氮原子。
W10、W11較佳為一者為N，另一者為CH。
W12較佳為氧原子或硫原子。更佳為硫原子。
W13較佳為CH。
R12較佳為氫原子、鹵素原子、氰基、可具有取代基的C1~C6烷基或可具有取代基的C1~C6烷氧基。更佳為氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1~C3烷基或C1~C6烷氧基，再佳為氫原子、氟原子、氯原子、氰基、 或C1~C3烷基。
R13較佳為氫原子、羥基、鹵素原子或C1~C6烷基。更佳為氫原子、氟原子或氯原子。
R14較佳為氫原子、氟原子、氯原子、C1~C3烷基、甲氧基或乙氧基。
R15較佳為氫原子、氟原子或氯原子、特佳為氫原子。
Ar2較佳為以下的A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)及A10)所構成群組中選出的基。
Ar2更佳為以下的A1)、A2a)、A3)及A7a)所構成群組中選出的基。
W1為可以氫原子、鹵素原子或可具有取代基的C1~C6烷基所取代的CH或氮原子。
W2為CH或氮原子。
W3為氧原子、硫原子或可以C1~C6烷基所取代的NH。
W4為CH或氮原子。
W5為CH2、氧原子或硫原子。
W6為C=O、CH2、CF2、CHOH、可以C1~C6烷基所取代的NH、SO、SO2、氧原子或硫原子。
W7為可以C1~C6烷基所取代的NH或C=O。
W8在W7為可以C1~C6烷基所取代的NH時，為C=O，W7為C=O時，為可以C1~C6烷基所取代的NH。
W9為氮原子或N=O。
R6為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6烷氧基、可具有取代基的C1~C6醯基、可具有取代基的C1~C6烷基巰基、可具有取代基的C1~C6烷基亞磺醯基、可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基、可具有取代基的雜環基、-CONR10R11或-NR10R11，R6為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6醯基、或可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子、或可具有取代基的C1~C6烷基、或R10與R11可一起形成C3~C10雜環烷基。
R7為氫原子、鹵素原子、可具有取代基的C1~C6烷基 或可具有取代基的C1~C6烷氧基。
R8為氫原子、鹵素原子或可具有取代基的C1~C6烷基。
R9為氫原子或C1~C6烷基。
m為0或1。
n為0或1。
Ar2為A1)時，R6、R7及R8的取代基之組合為除氫原子與鹵素原子之場合以外。
W1較佳為CH或N。更佳為N。
W2較佳為CH或N。更佳為CH。
W3較佳為氧原子或硫原子。更佳為硫原子。
W5較佳為CH2或O。
W6較佳為C=O、CH2、CF2、CHOH或氧原子。更佳為C=O、CH2、CHOH或氧原子、特佳為氧原子。
W9較佳為氮原子。
m較佳為0。
R6較佳為氫原子、鹵素原子、氰基、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷氧基、可具有取代基的C1~C6醯基、可具有取代基的C1~C6烷基巰基、可具有取代基的C1~C6烷基亞磺醯基、-CONR10R11或-NR10R11。
R6為-CONR10R11或-NR10R11時，較佳為R10為氫原子、C1~C6烷基或C1~C6醯基，R11為氫原子、C1~C6烷基、或R10與R11可一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基 或嗎啉基。
R6更佳為氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷氧基、C1~C6烷基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基，特佳為氰基、乙基或C1~C3烷氧基。
R7較佳為氫原子、鹵素原子、可具有取代基的C1~C6烷基或可具有取代基的C1~C6烷氧基。更佳為氫原子、鹵素原子或C1~C3烷基，特佳為氫原子、氟原子或氯原子。
R8較佳為氫原子、鹵素原子或可具有取代基的C1~C6烷基。更佳為氫原子、鹵素原子、或C1~C6烷基，特佳為氫原子、氟原子、氯原子或C1~C3烷基。
R9較佳為氫原子、甲基或乙基。
X較佳為氧原子、NOH、N-(C1~C3烷基)、N-O-(C1~C3烷基)或N-O-(羥基C1~C4烷基)。更佳為氧原子、NMe、NOMe、NOH、NOCH2CH2OH、特佳為氧原子。
R1較佳為氫原子、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、羧基C1~C6烷基、胺甲醯基C1~C6烷基、單烷基胺甲醯基C1~C6烷基或二烷基胺甲醯基C1~C6烷基。更佳為氫原子、羥基、C1~C3烷基、C1~C3烷氧基或羥基C1~C4烷基，特佳為氫原子、甲基、乙基或羥基乙基。
R2較佳為氫原子或C1~C3烷基。更佳為氫原子 或甲基，特佳為氫原子。
R3較佳為氫原子或C1~C3烷基。更佳為氫原子或甲基，特佳為氫原子。
本實施形態較佳的化合物，可舉例如以下的化合物。
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(3,4-二氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(2,4-二氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[(3S*,4R*)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-側氧基 吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(7-氟吡喃-6-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基硫基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-甲基磺醯基苯基)脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟- 4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
(-)-1-(苯並[d][1,3]苯並二噁茂-5-基)-3-[(3R*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(5-氯噻唑-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(嘧啶-4-基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(吡啶-2-基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(吡啶-3-基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(嘧啶-5-基)脲
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(吡嗪-2-基)脲
(-)-1-(苯並[d]噻唑-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯並[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯並[d]噁唑-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(5-甲基異噁唑基-3-基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(2-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(5-甲基噻吩-2-基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
1-[(3S*,4R*)-4-(4-乙基-2,6-二氟苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-2-側氧基-4-苯基吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-4-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)--4-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-[(3R*,4S*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*,5S*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*,5R*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*)-4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-{(3R*,4S*)-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-3-基]脲
(+)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基亞磺醯基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基磺醯基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-苯基脲
(-)-1-[4-(tert-丁基)苯基]-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲基}安息香酸乙酯
(-)-1-[(1,1’-聯苯基)-4-基]-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-乙醯基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3,4-二氟苯基)脲
(-)-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(p-甲苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-[4-(羥基甲基)苯基]脲
(-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲基}-N-甲基苯甲醯胺
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸乙基酯
2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸乙基酯
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4- (4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸乙基酯(異構物A)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸乙基酯(異構物B)
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基乙醯胺
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸(異構物A)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸醯胺(異構物A)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸(異構物B)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸醯胺(異構物B)
2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N,2-二甲基丙酸醯胺
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-側氧基吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基苯甲醯胺
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-側氧基吡咯烷-3-基}-N-甲基苯甲醯胺
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(4-氰-2,6-二氟苯基)-2-側 氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-側氧基吡咯烷-3-基}苯甲醯胺
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基}脲
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*,Z)-2-(甲氧基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-羥基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3-羥基苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
(-)-1-(4-環丙基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3-羥基-4-甲基苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟-3-羥基苯基)脲
(-)-1-(4-氯-3-羥基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
1-(4-氰-3-羥基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
1-{(3S*,4R*)-4-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[(3S*,4R*)-4-(4,6-二氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯並[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-乙基苯基)脲
(-)-1-(3-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基乙醯胺
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙醯胺
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-側氧基吡咯烷-1-基}-2-甲 基丙烷酸
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯並[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-苯基脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(p-甲苯基)脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯並[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-丙基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-苄基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(甲基磺醯基)甲基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-側氧基吡咯烷-1-基}甲烷磺醯胺
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸乙基酯
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(5-甲基噁唑-2-基)甲基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸 乙基酯
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-側氧基吡咯烷-1-基}-2-甲基丙烷酸乙基酯
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-(環丙基甲基)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-(氰基甲基)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(p-甲苯基)脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亞胺基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亞胺基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯並[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亞胺基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]吡咯烷-3-基}-3-(p-甲苯基)脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]吡咯烷-3-基}脲
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]吡咯烷-3-基}脲
(-)-1-(苯並[b]噻吩-2-基)-3-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]吡咯烷-3-基}脲
(-)-1-{(3R*,4S*)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-3,4-二氫-2H-吡咯-4-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(嗎啉代亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[(3R*,4S*)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-(苯基胺基)-3,4-二氫-2H-吡咯-4-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-((3S*,4R*,Z)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]吡咯烷-3-基)-3- (4-氟苯基)脲
3-((Z)-{(3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]吡咯烷-2-叉}胺基)丙烷酸乙基
(-)-1-((3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(羥基亞胺基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-乙炔基苯基)脲
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-[2,6-二氟-4-(甲基胺基)苯基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
本實施形態之更佳化合物，可舉例如以下的化合物。
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(3,4-二氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基 苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[(3S*,4R*)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基硫基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟- 4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
(-)-1-(5-氯噻唑-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(苯並[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(5-甲基噻吩-2-基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-2-側氧基-4-苯基吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)- 2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-苯基脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3,4-二氟苯基)脲
(-)-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(p-甲苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(+)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基乙醯胺
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸(異構物A)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸醯胺(異構物A)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸(異構物B)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸醯胺(異構物B)
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N，2-二甲基丙酸醯胺
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1- (2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-側氧基吡咯烷-3-基}苯甲醯胺
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基}脲
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-羥基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)- 2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3-羥基-4-甲基苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟-3-羥基苯基)脲
(-)-1-(4-氯-3-羥基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]吡咯烷-3-基}-3-(p-甲苯基)脲
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-苯基脲
本實施形態之化合物(I)可因應必要以一般方法，作成其藥理學上所容許之鹽。藥理學上所容許之鹽係指與藥學上所容許的非毒性鹼或酸(例如無機或有機鹼及無機或有機酸)之鹽。
作為藥學上所容許的非毒性鹼所衍生的鹽，可舉例如與鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等之無機鹼之鹽，與哌啶、嗎啉、吡咯烷、精胺酸、離胺酸等之有機鹼之鹽。
藥學上所容許的非毒性酸所衍生的鹽，可舉例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等之無機酸的酸加成鹽、與甲酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、棕櫚酸等之有機酸的酸加成鹽。
進一步本實施形態之化合物(I)、或其藥理學上所容許之鹽亦有以水合物或溶劑合物存在之情形。包含上述具體記載的較佳化合物，上述一般式(I)所表示之脲衍生物或其鹽形成的任意水合物及溶劑合物皆包含於本發明之範圍。可形成溶劑合物的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙基酯、二氯甲烷、二異丙基醚等。
本實施形態之化合物(I)、或其藥理學上所容許之鹽中，消旋體外亦包含光學活性體、立體異構物或旋轉異構物。
本實施形態之化合物(I)為具有1個以上不對稱碳原子的光學異構物時，本實施形態之化合物(I)，各不對稱碳原子中之立體配置可為R配置或S配置任一之立體配置。又，任一之光學異構物亦包含於本發明，且亦包含彼等之光學異構物的混合物。進一步，光學活性體的混合物中，等量的各光學異構物所構成的消旋體亦包含於本發明之範圍。本實施形態之化合物(I)為消旋體的固體或結晶時，消旋體、消旋混合物及消旋固溶體亦包含於本發明之範圍。
本實施形態之化合物(I)中，幾何異構物存在的場合，本發明包含其幾何異構物的全部。
本實施形態之化合物(I)中，互變異構物存在的場合，本發明包含其互變異構物的全部。
或其藥理學上所容許之鹽亦包含質子互變異構物。
本實施形態之化合物(I)、或其藥理學上所容許之鹽可為被同位素(例、3H、14C、35S等)等標識的化合物。該化合物亦包含於本發明。
進一步，本實施形態之化合物(I)、或其藥理學上所容許之鹽可為將1H變換為2H(D)之氘變換體。該化合物亦包含於本發明。
本實施形態之「FPRL1激動劑作用」係指作用於甲醯基胜肽受體樣1(FPRL1)，而顯示驅動(激動劑)活性。
本實施形態之化合物(I)、或其藥理學上所容許之鹽，例如在鈣流入FPRL1過量表現細胞內之試驗中，顯示強力激動劑活性。結果，可理解本實施形態之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽，可用作為炎症性疾病、慢性氣管疾病、癌、敗血症、過敏性症狀、HIV逆轉錄病毒感染、循環器官障礙、神經炎症、神經障礙、疼痛、傳染性海綿狀腦病、澱粉樣變性病、免疫障礙等之治療藥或其預防藥。
本實施形態之化合物(I)的製造方法
本實施形態之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽，可藉由例如以下的路徑1~17詳述之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等的方法製造。
化合物(Ia)的合成
本實施形態之化合物(I)中，X為O之化合物(以 下，亦稱化合物(Ia))可以路徑1所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據其之方法製造。
路徑1
式中，Ar1、Ar2、R1、R2、及R3與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟1-1
本步驟為使化合物(1)與化合物(2)進行反應製造化合物(Ia)之步驟。化合物(Ia)可藉由例如使化合物(1)在溶劑中、鹼之存在下或不存在下，與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)等作用後，使得到的生成物與化合物(2)反應來製造。
上述反應通常在對反應無負面影響的溶劑中進行，可使用的溶劑，可舉例如苯、甲苯、四氫呋喃、乙腈、二噁烷、彼等之混合溶劑等。使用的鹼，可舉例如三甲基胺、三乙基胺、N-甲基嗎啉等。鹼的使用量，通常相對化合物1莫耳，約0.5~100莫耳當量、較佳為1~5莫耳當量程 度。反應溫度通常可在-10℃~溶劑迴流溫度實施，以在20℃~120℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為10分鐘~3日。
本步驟所使用之化合物(1)，可藉由以下詳述之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等的方法製造。
又，本步驟所使用之化合物(2)可使用市售品外，可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等的方法製造。
步驟1-2
本步驟為使化合物(3)與化合物(4)進行反應製造化合物(Ia)之步驟。化合物(Ia)可藉由例如使化合物(3)在溶劑中、鹼之存在下或不存在下，與化合物(4)反應來製造。化合物(4)的使用量，相對化合物(3)1莫耳，約0.5~10莫耳當量、較佳為約1~2莫耳當量程度。
上述反應，通常在對反應無負面影響的溶劑中進行，可使用的溶劑，可舉例如二氯甲烷、1、2-二氯乙烷、苯、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙基酯、甲醇、水、彼等之混合溶劑等。使用的鹼，可舉例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之鹼金屬氫化物、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等之碳酸氫鹽、碳酸鈉、碳酸鉀等之碳酸鹽、乙酸鈉等有機酸鹽、三甲基胺、三乙基胺、N-甲基嗎啉等之3級胺類、吡啶、甲吡啶、N、N-二 甲基苯胺等之芳香族胺類等。鹼的使用量，通常相對化合物1莫耳，為約1~100莫耳當量、較佳為1~5莫耳當量程度。反應溫度通常可在-20℃~溶劑迴流溫度實施，以在0℃~50℃程度進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常10分鐘~48小時程度。
本步驟所使用之化合物(3)，可藉由以下詳述之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等的方法製造。
又，本步驟所使用之化合物(4)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
化合物(Ib)的合成
本實施形態之化合物(I)中，X為O，R1為H之化合物(以下，亦稱化合物(Ib))，可藉由例如路徑2所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑2
式中，Ar1、Ar2、R2、及R3與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟2-1
本步驟為由化合物(1a)製造化合物(Ib)之步驟。本步驟2-1之化合物(Ib)可藉由路徑1之步驟1-1所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟2-2
本步驟為使化合物(1a)的羧基轉換為1級胺以製造化合物(3a)之步驟。化合物(3a)，可藉由例如使化合物(1a)在溶劑A中、鹼之存在下或不存在下，與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)等作用後，使得到的生成物在溶劑B中與酸反應來製造。溶劑A，可舉例如苯、甲苯、四氫呋喃、乙腈、二噁烷、彼等之混合溶劑等。溶劑B，可舉例如二噁烷或水等。使用的鹼，可舉例如三甲基胺、三乙基 胺、N-甲基嗎啉等。使用的酸，可舉例如濃鹽酸、濃硫酸等。反應溫度通常可在-10℃~溶劑迴流溫度實施，以在0℃~100℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟2-3
本步驟為由化合物(1a)製造化合物(5)之步驟。化合物(5)，可藉由例如使化合物(1a)在溶劑中、鹼之存在下或不存在下，與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)等作用後，使得到的生成物在溶劑中、或無溶劑下與苄基醇反應來製造。使用的溶劑，可舉例如苯、甲苯、四氫呋喃、乙腈、二噁烷、彼等之混合溶劑等。使用的鹼，可舉例如三甲基胺、三乙基胺、N-甲基嗎啉等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在10℃~120℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟2-4
本步驟為使化合物(5)的Cbz(苄基氧基羰基)基脫保護以製造化合物(3a)之步驟。化合物(3a)可藉由例如在溶劑中、10%鈀碳(10%Pd-C)等之觸媒存在下，將化合物(5)氫化來製造。使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙基酯、彼等之混合溶劑等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實 施，以在10℃~40℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟2-5
本步驟為由化合物(3a)製造化合物(Ib)之步驟。本步驟2-5之化合物(Ib)可藉由路徑1之步驟1-2所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(1b)的合成
化合物(1)中，R3為H之化合物(1b)，可藉由例如由化合物(6)以路徑3所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑3
式中，Ar2、R2同上述者；Q1為C1-6烷基 等，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟3-1
本步驟為使化合物(6)與化合物(7))進行反應以製造化合物(8)之步驟。化合物(8)，可藉由例如使化合物(6)在乙酸中、乙酸銨存在下與化合物(7)反應來製造。反應溫度，通常可在20℃~溶劑迴流溫度實施，以在80℃~110℃進行為佳。或者，化合物(8)，可藉由化合物(6)在2-羥基乙基銨甲酸酯(2-HEAF)中，與化合物(7)反應來製造。反應溫度，通常可在0℃~80℃實施，以在10℃~50℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
又，本步驟所使用之化合物(6)及化合物(7)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟3-2
本步驟為使化合物(8)與丙二酸酯(9)進行反應以製造化合物(10)之步驟。化合物(10)，可藉由例如使化合物(8)在溶劑中、觸媒存在下與化合物(9)反應來製造。使用的溶劑，可舉例如苯、甲苯、四氫呋喃、甲基t-丁基醚、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙基酯等。使用的觸媒，可舉例如可依據非專利文獻記載之方法調整的鎳(II)雙[(S,S)-N,N’-二苄基環己烷-1,2-二胺]溴化物、 鎳(II)雙[(R,R)-N,N’-二苄基環己烷-1,2-二胺]溴化物、1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)硫基脲、1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)硫基脲等。觸媒的使用量，相對化合物(8)1莫耳，通常為0.001~0.2莫耳。反應溫度，通常可在-0℃~溶劑迴流溫度實施，以在10℃~50℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~7日。
又，本步驟所使用之化合物(9)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。化合物(8)除步驟3-1所得到者、可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟3-3
本步驟為由化合物(10)製造化合物(11)之步驟。化合物(11)，可藉由例如使化合物(10)在溶劑中、鎳(II)氯化物6水合物(NiCl2．6H2O)存在下與氫化硼鈉(NaBH4)作用來製造。使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲基tert-丁基醚等。反應溫度，通常可在-30℃~溶劑迴流溫度實施，以在0℃~80℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟3-4
本步驟為使化合物(11)的酯部位進行水解以製造化合物(1b)之步驟。化合物(1b)，可藉由例如在溶劑中將化合物(11)以鹼進行處理來製造。使用的溶劑，可舉例如水、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、四氫呋喃、彼等之混合溶劑等。使用的鹼，可舉例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以10℃~70℃為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
化合物(1c)的合成
化合物(1)中，R2及R3非H的化合物(以下，亦稱化合物(1c))，可藉由例如由化合物(6)以路徑4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑4
式中，Ar2、Q1與上述者同義，R2’、R3’，各自獨立為可具有取代基的C1-6烷基、或R2’與R3’一起成為C2~C6伸烷基，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟4-1
本步驟為使化合物(6)與化合物(9)進行反應以製造化合物(12)之步驟。化合物(12)，可藉由例如使化合物(6)在溶劑中、鹼之存在下與化合物(9)反應來製造。使用的溶劑，可舉例如苯、甲苯、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、彼等之混合溶劑等。使用的鹼，可舉例如哌啶、吡咯烷、三乙基胺、N-甲基嗎啉等之脂肪族胺類、吡啶、甲吡啶、N,N-二甲基苯胺等之芳香族胺類、哌啶鎓乙酸酯或銨乙酸酯等之有機酸鹽。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在70℃~110℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
又，本步驟所使用之化合物(6)及化合物(9)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟4-2
本步驟為使化合物(12)與化合物(13)進行反應以製造化合物(14)之步驟。化合物(14)，可藉由例如使化合物(12)在溶劑中、鹼之存在下與化合物(13)來製 造。使用的溶劑，可舉例如甲苯、苯、四氫呋喃、乙腈、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、彼等之混合溶劑等。使用的鹼，可舉例如氧化鋁處理氟化鉀(KF-Al2O3)等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在10℃~40℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟4-3
本步驟為由化合物(14)製造化合物(15)之步驟。化合物(15)，可藉由路徑3之步驟3-3所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟4-4
本步驟為使化合物(15)的酯部位進行水解以製造化合物(1c)之步驟。化合物(1c)，可藉由路徑3之步驟3-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(3b)的合成
化合物(3)中，R3為H之化合物(以下，亦稱化合物(3b))，可藉由例如由化合物(8)以路徑5所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑5
式中，Ar2、R2、Q1與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟5-1
本步驟為使化合物(8)與化合物(16)進行反應以製造化合物(17)之步驟。化合物(17)，可藉由例如使化合物(16)在溶劑中、鹼之存在下與化合物(8)反應來製造。使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃，己烷、彼等之混合溶劑等。使用的鹼，可舉例如鋰二異丙基醯胺(LDA)、六甲基二矽烷重氮鋰(LHMDS)等之有機鋰。反應溫度，通常可在-78℃~溶劑迴流溫度實施，以在-78℃~30℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
又，本步驟所使用之化合物(8)及化合物(16)可 使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟5-2
本步驟為使化合物(17)的亞胺部位轉換以製造化合物(18)之步驟。化合物(18)，可藉由例如使化合物(17)在乙酸中、與水反應後，使得到的生成物在溶劑中、鹼之存在下與二碳酸二-tert-丁基酯((Boc)2O)反應來製造。使用的溶劑，可舉例如水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙基酯，N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、乙腈、彼等之混合溶劑等。使用的鹼，可舉例如三乙基胺，碳酸氫鈉、碳酸鈉等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在10℃~70℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟5-3
本步驟為由化合物(18)製造化合物(19)之步驟。化合物(19)，可藉由路徑3之步驟3-3所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟5-4
本步驟為使化合物(19)的tert-丁氧基羰基(Boc) 脫保護以製造化合物(3b)之步驟。化合物(3b)，可藉由例如使化合物(19)在溶劑中、與三氟乙酸(TFA)或氯化氫等之酸反應來製造。使用的溶劑，可舉例如二氯甲烷、二噁烷、乙酸乙基酯、甲醇、水、彼等之混合溶劑等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在0℃~60℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
化合物(1d)的合成
化合物(1)中，R1為C1~C6烷基之化合物(以下，亦稱化合物(1d))，可藉由例如由化合物(20)以路徑6所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑6
式中，Ar2、R2、R3及Q1與上述者同義，Ra為C1-6烷基，W為氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等之離去基，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟6-1
本步驟為使化合物(20)氯化以製造化合物(21)之步驟。化合物(21)，可藉由例如使化合物(20)在溶劑中與磺醯氯(SO2Cl2)反應來製造。使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在20℃~70℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
本步驟所使用之化合物(20)，可藉由路徑3或者路徑4所示之方法、或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等的方法製造。
步驟6-2
本步驟為使化合物(21)與化合物(22)進行反應以製造化合物(23)之步驟。化合物(23)，可藉由例如使化合物(21)在溶劑中、鹼之存在下與化合物(22)反應來製造。使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、彼等之混合溶劑等。使用的鹼，可舉例如氫化鋰、氫化鈉等之鹼金屬氫化物、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹽等。反應溫度通常可在-10℃~溶劑迴流溫度實施，以在0℃~60℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
又，本步驟所使用之化合物(22)可使用市售品外， 亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟6-3
本步驟為使化合物(23)脫氯化以製造化合物(24)之步驟。化合物(24)，可藉由例如使化合物(23)在溶劑中、乙酸存在下，與鋅粉末(Zn powder)反應來製造。使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、彼等之混合溶劑等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在10℃~40℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟6-4
本步驟為使化合物(24)的酯部位進行水解以製造化合物(1d)之步驟。化合物(1d)，可藉由路徑3之步驟3-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(1e)的合成
化合物(1)中，R1為-O-C1~C6烷基的化合物(以下，亦稱化合物(1e))，可藉由例如由化合物(14)以路徑7所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑7
式中，Ar2、R2、R3、Ra、Q1及W與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟7-1
本步驟為由化合物(14)製造化合物(25)之步驟。化合物(25)，可藉由例如使化合物(14)在溶劑中、氯化銨存在下與鋅粉末反應來製造。使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、彼等之混合溶劑等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在10℃~40℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為10分鐘~3日。
步驟7-2
本步驟為使化合物(25)與化合物(22)進行反應以製造化合物(26)之步驟。化合物(26)，可藉由路徑6之步驟6-2所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟7-3
本步驟為使化合物(26)的酯部位進行水解以製造化合物(1e)之步驟。化合物(1e)，可藉由路徑3之步驟3-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(1f)的合成
化合物(1)中，R1為氫原子且Ar2為以A7)表示的基的化合物(以下，亦稱化合物(1f))，可藉由例如由化合物(27)以路徑8所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑8
式中，R2、R3、R7、R8、Q1及m與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟8-1
本步驟為使化合物(27)的tert-丁基二甲基矽烷基(TBS)脫保護以製造化合物(28)之步驟。化合物 (28)，可藉由例如使化合物(27)在溶劑中、與氯化氫水溶液反應來製造。溶劑，可舉例如四氫呋喃、水或彼等之混合溶劑等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在20℃~40℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
又，本步驟所使用之化合物(27)，可藉由路徑3或者路徑4所示之方法、或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等的方法來製造。
步驟8-2
本步驟為使化合物(28)的羥基進行還原以製造化合物(29)之步驟。化合物(29)，可藉由例如在溶劑中、10%鈀碳(10%Pd-C)等之觸媒存在下，使化合物(28)氫化來製造。溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙基酯、乙酸、彼等之混合溶劑等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在20~40℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟8-3
本步驟為使化合物(29)的酯部位進行水解以製造化合物(1f)之步驟。化合物(1f)，可藉由路徑3之步驟3-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(3c)~(3e)的合成
化合物(3)中，R1為可具有取代基的C1~C6烷基的化合物(以下，亦稱化合物(3c)、化合物(3d)、及化合物(3e))，可藉由例如由化合物(3a)以路徑9所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑9
式中，Ar2、R2、R3、Ra、Q1及W與上述者同義，Rb、Rc各自獨立，為氫原子、C1-6烷基，Y1為C1-3伸烷基，Y2為單鍵或C1-3伸烷基，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟9-1
本步驟為使化合物(3a)的胺基以tert-丁氧基羰基(Boc)進行保護以製造化合物(30)之步驟。化合物(30)，可藉由例如在溶劑中、鹼之存在下或不存在下，使化合物(3a)與二碳酸二-tert-丁基酯((Boc)2O)反應來製造。使用的溶劑，可舉例如水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、乙腈、彼等之混合溶劑等。使用的鹼，可舉例如三甲基胺、三乙基胺、N-甲基嗎啉等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在10℃~60℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟9-2
本步驟為使化合物(30)與化合物(22)進行反應以製造化合物(31)之步驟。化合物(31)，可藉由例如使化合物(30)在溶劑中、鹼之存在下與化合物(22)反應來製造。使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、彼等之混合溶劑等。使用的鹼，可舉例如氫化鋰、氫化鈉、tert-丁氧基鉀等。反應溫度通常可在-10℃~溶劑迴流溫度實施，以在0℃~60℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
又，本步驟所使用之化合物(22)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟9-3
本步驟為使化合物(31)的tert-丁氧基羰基(Boc)脫保護以製造化合物(3c)之步驟。化合物(3c)，可藉由路徑5之步驟5-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟9-4
本步驟為使化合物(30)與化合物(32)進行反應以製造化合物(33)之步驟。化合物(33)，可藉由路徑9之步驟9-2所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
又，本步驟所使用之化合物(32)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟9-5
本步驟為使化合物(33)的TBS基及Boc基脫保護以製造化合物(3d)之步驟。化合物(3d)，可藉由例如使化合物(33)於含水溶劑中、與三氟乙酸(TFA)或氯化氫等之酸反應來製造。使用的溶劑，可使用甲醇、乙醇、二噁烷等與水之混合溶劑。反應溫度通常可在-10℃~溶劑迴流溫度實施，以在0℃~60℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟9-6
本步驟為使化合物(30)與化合物(34)進行反應以製造化合物(35)之步驟。化合物(35)，可藉由路徑9之步驟9-2所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
又，本步驟所使用之化合物(34)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟9-7
本步驟為使化合物(35)的Boc基脫保護以製造化合物(3e)之步驟。化合物(3e)，可藉由路徑5之步驟5-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(3c)、(3d)的另外合成途徑
化合物(3c)、化合物(3d)，可藉由例如由化合物(5)以路徑10所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑10
式中，Ar2、R2、R3、Ra、W、Y1與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟10-1
本步驟為使化合物(5)與化合物(22)進行反應以製造化合物(36)之步驟。化合物(36)，可藉由路徑9之步驟9-2所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
又，本步驟所使用之化合物(22)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟10-2
本步驟為使化合物(36)的苄基氧基羰基(Cbz)脫保護以製造化合物(3c)之步驟。化合物(3c)，可藉由路徑2之步驟2-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟10-3
本步驟為使化合物(5)與化合物(32)進行反應以製造化合物(37)之步驟。化合物(37)，可藉由路徑9之步驟9-2所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
又，本步驟所使用之化合物(32)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟10-4
本步驟為使化合物(37)的TBS基脫保護以製造化合物(38)之步驟。化合物(38)，可藉由例如使化合物(37)在溶劑中、與四丁基銨氟化物(TBAF)反應來製造。使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、彼等之混合溶劑等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在10℃~40℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟10-5
本步驟為使化合物(38)的Cbz基脫保護以製造化合物(3d)之步驟。化合物(3d)，可藉由路徑2之步驟2-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(3f)、化合物(3g)的合成
化合物(3)中，以下的式(3f)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(3f))、以下的式(3g)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(3g))，可藉由例如由化合物(39)以路徑11所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑ll
式中，Ar2、R2、R3、Ra、Q1及W與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟11-1
本步驟為使化合物(39)與化合物(22)進行反應以製造化合物(40)之步驟。化合物(40)，可藉由例如使化合物(39)在溶劑中、鹼之存在下與化合物(22)反應來製造。使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃等。使用的鹼，可舉例如鋰二異丙基醯胺(LDA)、六甲基二矽烷重氮鋰(LHMDS)等之有機鋰。反應溫度，通常可在-78℃~溶劑 迴流溫度實施，以在-78℃~30℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
本步驟所使用之化合物(39)，可藉由路徑9之步驟9-2所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
又，本步驟所使用之化合物(22)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟11-2
本步驟為使化合物(40)的酯部位進行還原以製造化合物(41)之步驟。化合物(41)，可藉由例如使化合物(40)在溶劑中、與氫化硼鋰(LiBH4)、氫化鋁鋰(LiAlH4)、氫化二異丁基鋁(DIBAL)等之還原劑反應來製造。使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃等。反應溫度通常可在-20℃~溶劑迴流溫度實施，以在0℃~30℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟11-3
本步驟為使化合物(41)的Boc基脫保護以製造化合物(3f)之步驟。化合物(3f)可以路徑5之步驟5-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟11-4
本步驟為使化合物(40)的Boc基脫保護以製造化合物(3g)之步驟。化合物(3g)可以路徑5之步驟5-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(3g)，亦可藉由例如由化合物(42)以路徑12所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等的方法來製造。
路徑12
式中，Ar2、R2、R3、Ra及Q1與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟12-1
本步驟為使化合物(42)與化合物(22)進行反應以製造化合物(43)之步驟。化合物(43)可以路徑11之步驟11-1所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
本步驟所使用之化合物(42)可以路徑10之步驟10-1所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟12-2
本步驟為使化合物(43)的Cbz基脫保護以製造化合物(3g)之步驟。化合物(3g)可以路徑2之步驟2-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(3h)，化合物(3i)的合成
化合物(3)中，以下的式(3h)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(3h))、以下的式(3i)所表示之化合物(亦稱化合物(3i))，可藉由例如由化合物(5)以路徑13所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑13
式中，Ar2、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Q1、W及Y2與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟13-1
本步驟為使化合物(5)與化合物(34)進行反應以製造化合物(44)之步驟。化合物(44)可以路徑9之步驟9-2所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
又，本步驟所使用之化合物(34)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟13-2
本步驟為使化合物(44)的酯部位進行水解以製造化合物(45)之步驟。化合物(45)可以路徑3之步驟3-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或 者依據彼等之方法製造。
步驟13-3
本步驟為使化合物(45)與化合物(46)進行反應以製造化合物(47)之步驟。化合物(47)，可藉由例如在溶劑中、鹼之存在下或不存在下、縮合劑的存在下，使化合物(45)與化合物(46)反應來製造。使用的溶劑，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃、彼等之混合溶劑等。使用的縮合劑，可舉例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(EDCI)、二環己基碳二醯亞胺(DCC)、2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽methanaminium(HATU)等。又，因應必要，亦可使用N,N-二甲基胺基吡啶、吡啶、1-羥基苯並三唑(HOBT)等作為反應促進劑。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在0℃~30℃進行為佳。作為可使用的鹼，可使用碳酸鉀、碳酸鈉、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
又，本步驟所使用之化合物(46)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟13-4
本步驟為由化合物(47)製造化合物(48)之步驟。 化合物(48)，可藉由例如使化合物(47)在溶劑中、與三苯基膦、三乙基胺及1,1,1,2,2,2-六氯乙烷反應來製造。溶劑，可舉例如二氯甲烷等。反應溫度，通常可在-78℃~溶劑迴流溫度實施，以在0~30℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟13-5
本步驟為使化合物(48)的Cbz基脫保護以製造化合物(3h)之步驟。化合物(3h)可以路徑2之步驟2-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟13-6
本步驟為使化合物(45)與化合物(49)進行反應以製造化合物(50)之步驟。化合物(50)可以路徑13之步驟13-3所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
又，本步驟所使用之化合物(49)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟13-7
本步驟為使化合物(50)的醇部位氧化為酮以製造化合物(51)之步驟。化合物(51)，可藉由例如使化合物 (50)在溶劑中、與2-碘醯基安息香酸等之氧化劑反應來製造。作為溶劑，可舉例如二甲基亞碸等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在10~30℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟13-8
本步驟為由化合物(51)製造化合物(52)之步驟。化合物(52)，可藉由例如使化合物(51)在溶劑中、與三苯基膦、及三乙基胺反應來製造。溶劑，可舉例如四氯化碳等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在50~90℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟13-9
本步驟為使化合物(52)的Cbz基脫保護以製造化合物(3i)之步驟。化合物(3i)可以路徑2之步驟2-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(3j)的合成
化合物(3)中，以下的式(3j)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(3j))，可藉由例如由化合物(53)以路徑14所示之方法或者依據其之方法、或其他 文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑14
式中，Ar2、R2、R3及Ra與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟14-1
本步驟為使化合物(53)的巰基轉換為磺醯基以製造化合物(54)之步驟。化合物(54)，可藉由例如使化合物(53)在溶劑中、以間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)等之氧化劑進行處理來製造。使用的溶劑，可舉例如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、彼等之混合溶劑等。氧化劑的使用量，通常相對化合物(53)的1莫耳，為約2~5莫耳當量程度。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以0℃~30℃為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
本步驟所使用之化合物(53)可以路徑10之步驟10-1所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟14-2
本步驟為使化合物(54)的Cbz基脫保護以製造化合物(3j)之步驟。化合物(3j)可以路徑2之步驟2-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(Ic)、化合物(Id)及化合物(Ie)的合成
本實施形態之化合物(I)中，以下的式(Ic)所表示之化合物、式(Id)所表示之化合物及式(Ie)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(Ic)、(Id)、(Ie))，可藉由例如由化合物(3e)以路徑15所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑15
式中，Ar1、Ar2、R2、R3、Rb、Rc、Y2及Q1 與上述者同義，Q2、Q3各自獨立，為氫原子、可具有取代基的C1-6烷基、或Q2與Q3一起之伸烷基，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟15-1
本步驟為使化合物(3e)與化合物(4)進行反應製造化合物(Ic)之步驟。化合物(Ic)可以路徑1之步驟1-2所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟15-2
本步驟為使化合物(Ic)的酯部位進行水解以製造化合物(Id)之步驟。化合物(Id)可以路徑3之步驟3-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟15-3
本步驟為使化合物(Id)與化合物(55)進行反應以製造化合物(Ie)之步驟。化合物(Ie)可以路徑13之步驟13-3所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
又，本步驟所使用之化合物(55)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
化合物(If)、化合物(Ig)、化合物(Ih)及化合物(Ii)的合成
本實施形態之化合物(I)中，以下的式(If)所表示之化合物、式(Ig)所表示之化合物、式(Ih)所表示之化合物及式(Ii)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii))，可藉由例如由化合物(56)以路徑16所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑16
式中，Ar1、R2、R3、R7，R8、Q1、Q2、Q3與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟16-1
本步驟為使化合物(56)的酚性羥基以苄基(Bn)保護以製造化合物(57)之步驟。化合物(57)，可藉由例如使化合物(56)在溶劑中、鹼之存在下與溴化苄反應來製造。使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、彼等之混合溶劑等。使用的鹼，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在10℃~40℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
本步驟所使用之化合物(56)，可藉由路徑3或者路徑4所示之方法、或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等的方法來製造。
步驟16-2
本步驟為使化合物(57)的酯部位進行水解以製造化合物(58)之步驟。化合物(58)可以路徑3之步驟3-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟16-3
本步驟為由化合物(58)製造化合物(59)之步驟。化合物(59)可以路徑1之步驟1-1所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟16-4
本步驟為使化合物(59)的Bn基脫保護以製造化合物(If)之步驟。化合物(If)可藉由例如在溶劑中、10%鈀碳(10%Pd-C)等之觸媒存在下，使化合物(59)氫化來製造。使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙基酯、彼等之混合溶劑等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在10℃~40℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟16-5
本步驟為使化合物(If)的羥基進行三氟甲烷磺醯基化以製造化合物(60)之步驟。化合物(60)，可藉由例如在溶劑中、使化合物(If)與三氟甲烷磺醯基化劑在鹼之存在下進行反應來製造。使用的溶劑，可舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、吡啶、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、乙腈、二乙基醚、彼等之混合溶劑等。使用的三氟甲烷磺醯基化劑，可舉例如N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)、三氟甲磺酸酐等。使用的鹼，可舉例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、磷酸鉀、N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺、2,6-二甲基吡啶等。反應溫度，通常可在-78℃~溶劑迴流溫度實施，以在-20℃~30℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通 常為30分鐘~3日。
步驟16-6
本步驟為由化合物(60)製造化合物(Ig)之步驟。化合物(Ig)，可藉由例如在溶劑中、乙腈、碳酸銫、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、乙酸鈀(II)、六羰基鉬(Mo(CO)6)的存在下、使化合物(60)與化合物(55)進行反應來製造。使用的溶劑，可舉例如甲苯等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在50℃~80℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟16-7
本步驟為由化合物(60)製造化合物(Ih)之步驟。化合物(Ih)，可藉由例如使化合物(60)與氰化鋅(Zn(CN)2)在溶劑中、以鈀試藥作為觸媒進行反應來製造。使用的溶劑，可舉例如1,4-二噁烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺，彼等之混合溶劑等。使用的鈀試藥，可舉例如肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)等。反應溫度，通常可在20℃~溶劑迴流溫度實施，以在60℃~100℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟16-8
本步驟為使化合物(Ih)的氰基水解為醯胺基以製造化合物(Ii)之步驟。化合物(Ii)，可藉由例如使化合物(Ih)在溶劑中、鹼之存在下反應來製造。溶劑，可舉例如水、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、四氫呋喃、彼等之混合溶劑等。使用的鹼，可舉例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在60℃~100℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
化合物(Ij)、(Ik)及化合物(Il)的合成
本實施形態之化合物(I)中，以下的式(Ij)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(Ij))可以路徑1所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
又，本實施形態之化合物(I)中，以下的式(Ik)所表示之化合物、式(Il)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(Ik)、(Il))，可藉由例如由化合物(Ij)以路徑17所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑17
式中，Ar1、R1、R2、R3、R7，R8與上述者同義，Re為C1-6烷基，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟17-1
本步驟為使化合物(Ij)的巰基轉換為亞磺醯基以製造化合物(Ik)之步驟。化合物(Ik)，可藉由例如使化合物(Ij)在溶劑中、以間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)等之氧化劑進行處理來製造。使用的溶劑，可舉例如二氯甲烷，乙腈，四氫呋喃，彼等之混合溶劑等。氧化劑的使用量，通常相對化合物(Ij)的1莫耳，約為1~2莫耳當量程度。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在0℃~30℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟17-2
本步驟為使化合物(Ij)的巰基轉換為磺醯基以製造化合物(Il)之步驟。化合物(Il)，可藉由例如使化合物(Ij)在溶劑中、以間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)等之氧化劑進行處理來製造。使用的溶劑，可舉例如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、彼等之混合溶劑等。氧化劑的使用 量，通常相對化合物(Ij)的1莫耳，約為2~5莫耳當量程度。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以0℃~30℃為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
化合物(Im)、(In)、化合物(Io)及化合物(Ip)的合成
本實施形態之化合物(I)中，以下的式(Im)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(Im))可以路徑1所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
又，本實施形態之化合物(I)中，以下的式(In)所表示之化合物、式(Io)所表示之化合物及式(Ip)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(In)、(Io)、(Ip))，可藉由例如由化合物(Im)以路徑18所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑18
式中，Ar2、R1、R2、R3，R13、Q1、Q2、Q3與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟18-1
本步驟為使化合物(Im)的酯部位進行還原以製造化合物(In)之步驟。化合物(In)，可藉由例如使化合物(Im)在溶劑中、以氫化二異丁基鋁等之還原劑進行處理來製造。使用的溶劑，可舉例如二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯彼等之混合溶劑等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在0℃~30℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟18-2
本步驟為使化合物(Im)的酯部位進行水解以製造化合物(Io)之步驟。化合物(Io)可以路徑3之步驟3-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或 者依據彼等之方法製造。
步驟18-3
本步驟為使化合物(Io)與化合物(55)進行反應以製造化合物(Ip)之步驟。化合物(Ip)可以路徑13之步驟13-3所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(Iq)的合成
本實施形態之化合物(I)中，以下的式(Iq)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(Iq))，可藉由例如由化合物(61)以路徑19所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑19
式中，Ar1、Ar2、R2及R3與上述者同義，Rf為C1-6烷基、C1-6烷氧基、TBSO基等、注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟19-1
本步驟為由化合物(61)製造化合物(Iq)之步驟。化合物(Iq)可以路徑1之步驟1-2所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(61)，可藉由例如由化合物(5)以路徑20所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑20
式中，Ar2、R2、R3、Rf與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟20-1
本步驟為由化合物(5)製造化合物(62)之步驟。化合物(62)，可藉由例如使化合物(5)於溶劑中、與三乙基六氟磷酸鹽(Et3OPF6)進行反應來製造。使用的溶劑，可舉例如二氯甲烷等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在10℃~40℃進行為佳。反應時 間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟20-2
本步驟為使化合物(62)與化合物(63)進行反應以製造化合物(64)之步驟。化合物(64)，可藉由例如使化合物(62)在溶劑中、酸或鹼之存在下或不存在下，與化合物(63)進行反應來製造。使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、乙腈、二噁烷、彼等之混合溶劑等。可用的酸，可舉例如氯化氫、氯化銨等。又，可使用的鹼，可舉例如三甲基胺、三乙基胺、N-甲基嗎啉等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在0℃~50℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為10分鐘~3日。
又，化合物(63)可使用市售品外，亦可藉由其他文獻記載之方法或依據彼等之方法製造。
步驟20-3
本步驟為使化合物(64)的Cbz基脫保護以製造化合物(61)之步驟。化合物(61)可以路徑2之步驟2-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(Ir)的合成
化合物(Ir)，可藉由例如由化合物(65)以路徑21所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑21
式中，Ar1、Ar2、R2、R3與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟21-1
本步驟為使化合物(65)的TBS基脫保護以製造化合物(Ir)之步驟。化合物(Ir)，可藉由例如使化合物(65)在水-二噁烷的混合溶劑中、與三氟乙酸(TFA)或氯化氫等之酸進行反應來製造。反應溫度通常可在-20℃~溶劑迴流溫度實施，以在0℃~30℃進行為佳。反應時間因使用原料物質、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
又，本步驟所使用之化合物(65)可以路徑19所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
步驟22 化合物(Is)、(It)的合成
本實施形態之化合物(I)中，以下的式(Is)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(Is))可以路徑1所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
又，本實施形態之化合物(I)中，以下的式(It)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(It))，可藉由例如由化合物(Is)以路徑22所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑22
式中，Ar2、R1、R2、R3及R13與上述者同義，X為鹵素原子，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟22-1
本步驟為使化合物(Is)與三甲基矽烷基乙炔(66)進行反應以製造化合物(67)之步驟。化合物(67)，可 藉由例如使化合物(Is)在溶劑中、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、碘化銅(I)、及三乙基胺的存在下，與三甲基矽烷基乙炔(66)進行反應來製造。溶劑，可舉例如N、N-二甲基甲醯胺等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在40~60℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟22-2
本步驟為使化合物(67)的TMS基脫保護以製造化合物(It)之步驟。化合物(It)，可藉由例如使化合物(67)在溶劑中、與碳酸鉀進行反應來製造。溶劑，可舉例如甲醇等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在20~40℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
化合物(Iu)的合成
本實施形態之化合物(I)中，以下的式(Iu)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(Iu))，可藉由例如由化合物(68)以路徑23所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑23
式中，Ar1、R1、R2、R3、R7，R8及Ra與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟23-1
本步驟為使化合物(68)的Boc基脫保護以製造化合物(Iu)之步驟。化合物(Iu)可以路徑5之步驟5-4所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
又，本步驟所使用之化合物(68)可以路徑1所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(Iv)、化合物(Iw)的合成
本實施形態之化合物(I)中，以下的式(Iv)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(Iv))可以路徑1所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
又，本實施形態之化合物(I)中，以下的式(Iw)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(Iw))，可藉由例如由化合物(Iv)以路徑24所示之方法或者依據其之方 法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑24
式中，Ar1、R1、R2、R3、R7，R8及m與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟24-1
本步驟為使化合物(Iv)的羥基轉換為酮以製造化合物(Iw)之步驟。化合物(Iw)，可藉由例如使化合物(Iv)在溶劑中、以Dess-Martin Periodinane等之氧化劑進行處理來製造。溶劑，可舉例如二氯甲烷、乙腈彼等之混合溶劑等。氧化劑的使用量，通常相對化合物1莫耳，約為1~2莫耳當量程度。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在20~30℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
步驟25 化合物(Ix)的合成
本實施形態之化合物(I)中，以下的式(Ix)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(Ix))，可藉由例如由化合物(69)以路徑25所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑25
式中，Ar1、R1、R2、R3、R7，R8及m與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟25-1
本步驟為使化合物(69)的Bn基脫保護以製造化合物(Ix)之步驟。化合物(Ix)，可藉由例如在溶劑中、10%鈀碳(10%Pd-C)等之觸媒存在下，使化合物(69)氫化來製造。溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙基酯、N,N-二甲基甲醯胺彼等之混合溶劑等。鹼，可舉例如三乙基胺的乙酸鹽等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在20~40℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
又，本步驟所使用之化合物(69)可以路徑1所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
化合物(Iz)的合成
本實施形態之化合物(I)中，以下的式(Iy)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(Iy))可以路徑1所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
本實施形態之化合物(I)中，以下的式(Iz)所表示之化合物(以下，亦稱化合物(Iz))，可藉由例如由化合物(Iy)以路徑26所示之方法或者依據其之方法、或其他文獻記載之方法或者依據彼等之方法製造。
路徑26
式中，Ar1、Ar2、R2、R3及Y1與上述者同義，注記*的碳原子為不對稱碳原子。
步驟26-1
本步驟為由化合物(Iy)製造化合物(Iz)之步驟。化合物(Iz)，可藉由例如使化合物(Iy)在溶劑中、三乙基胺及乙酸的存在下，與疊氮化鈉進行反應來製造。溶劑，可舉例如甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、異丙醇、水、彼等之混合溶劑等。反應溫度，通常可在0℃~溶劑迴流溫度實施，以在100℃~130℃進行為佳。反應時間因使用的原料物質或溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~3日。
本實施形態之化合物(I)的藥理學上可容許之鹽，可藉由使用本實施形態之化合物(I)，依據通常方法來製造。
上述所示之路徑為製造本實施形態之化合物(I)或其製造中間體用方法之例示。此等可改變為該業者可容易理解之種種路徑。
又，因官能基之種類而需要保護基之場合，可依據特定方法組合適宜導入及脫離操作來實施。關於保護基之種類、導入、脫離，可舉例如Theodra W.Green & Peter G.M.Wuts著編、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、fourth edition、Wiley-Interscience、2006年記載之方法。
為了製造本實施形態之化合物(I)、或其藥理學上所容許之鹽所使用之中間體，因應必要可藉由該領域之該業者所周知之單離．精製手段的溶劑萃取、晶析、再結晶、層析法、分取高速液體層析法等，進行單離．精 製。
本實施形態所謂「FPRL1激動劑作用」係指藉由作用於甲醯基胜肽受體樣1(FPRL1)而表現驅動(激動劑)活性。
如上述被報告作為FPRL1之內因性激動劑的LXA4或胜肽已知賦予炎症的收斂。
本實施形態之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽，例如在鈣流入FPRL1過量表現細胞內之試驗中，顯示強力激動劑活性。因此，本實施形態之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽，可用作為炎症性疾病、慢性氣管疾病、癌、敗血症、過敏性症狀、HIV逆轉錄病毒感染、循環器官障礙、神經炎症、神經障礙、疼痛、傳染性海綿狀腦病、澱粉樣變性病、免疫障礙等之治療藥或其預防藥。
進一步，本實施形態之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽亦可使用在製造用於炎症性疾病、慢性氣管疾病、癌、敗血症、過敏性症狀、HIV逆轉錄病毒感染、循環器官障礙、神經炎症、神經障礙、疼痛、傳染性海綿狀腦病、澱粉樣變性病、免疫障礙等之治療或預防的醫藥。
進而，含有本實施形態之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分之醫藥，可用作為例如FPRL1受體相關的種種病態(例如貝賽特氏症、Sweet病、全身紅斑性狼瘡(SLE)、韋格納肉芽腫、病毒感染、糖尿病、切除術、癌、細菌感染、物理的外傷、包含 放射線暴露的物理的障礙、血管收縮、過敏毒素中毒反應、過敏反應、鼻炎、休克(內毒素性、出血性、外傷性、內臟缺血性、循環性)、類風濕關節炎、痛風、乾癬、良性前列腺肥大、心肌缺血、心肌梗塞、腦損傷、肺疾病、COPD、COAD、COLD、急性肺障礙、急性呼吸急迫症候群、慢性支氣管炎、肺氣腫、氣喘(過敏性、非過敏性)、嚢胞性肺線維症、腎病、腎絲球體疾病、潰瘍性大腸炎、IBD、庫隆氏疾病、牙周病、疼痛、阿茲海默症、愛滋病、葡萄膜炎青光眼、結膜炎、修格蘭氏症候群、鼻炎等)的預防或治療劑。
含有本實施形態之化合物(I)、或其藥理學上所容許之鹽之醫藥
含有本實施形態之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分之醫藥可因應用法作成種種劑型。如此之劑型，可舉例如散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、塞劑、貼附劑、舌下劑等，而經口或非經口地投與。
此等之醫藥因應其劑型可以習知手法，構成含有作為有效成分的本實施形態之化合物(I)、或其藥理學上所容許之鹽、與藥理學上所容許的添加物之醫藥組成物。該醫藥組成物所含有的添加物，可舉例如賦形劑、崩散劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、溶解輔助 劑等。該醫藥組成物可藉由將本實施形態之化合物(I)、或其藥理學上所容許之鹽與添加物適宜混合、或化合物(I)、或其藥理學上所容許之鹽以添加物稀釋．溶解來調劑。又，與FPRL1受體驅動藥以外的藥劑組合使用之場合，可藉由使各自活性成分同時或各自、與前述同樣製劑化來製造。
本實施形態之醫藥可藉由全身或局部地、經口或非經口(經鼻、經肺、靜脈內、直腸內、皮下、肌肉、經皮等)投與。
將含有本實施形態之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物用於實際治療之場合，該有效成分之本實施形態之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽的投與量因患者之年齡、性別、體重、疾病及治療程度等適宜決定。例如經口投與的場合，可成人(體重視為60kg)每1日約以0.03~1000mg/體的範圍，一次或分數次適宜投與。作為經口劑的每1日之投與量以0.06~540mg/體為佳、0.18~180mg/體更佳。非經口投與的場合，可成人每1日約以0.01~300mg範圍，一次或分數次適宜投與。作為非經口劑的每1日之投與量以0.01~100mg/體為佳、0.06~60mg/體更佳。又，本實施形態之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽的投與量可因應FPRL1受體驅動藥以外的藥劑的投與量減量。
[實施例]
以下，以試驗例、實施例及參考例將本發明更詳細說明。又，化合物(I)的製造使用的原料化合物中亦包含新穎化合物，故關於原料化合物的製造例亦作為參考例進行說明。本發明不限於下述實施例記載之化合物，且可在不脫離本發明之範圍下有變化。
各參考例、各實施例、各表中所使用的記號中，Ref.No.為參考例編號、Ex.No.為實施例編號、P.D.為物理化學數據、Str.為構造式、1H-NMR為氫核磁氣共鳴頻譜。CDCl3為氯仿-d、DMSO-d6為二甲基亞碸-d6。MS(ESI+)為以電噴灑離子化法測定的質量分析頻譜數據。旋光度為使用鈉D線作為光源，在記載之測定溶劑中的記載的濃度與溫度中之比旋光度。
構造式中楔形之實線及虛線為表示光學活性體中之相對配置者而非表示絕對配置者。粗線的實線及虛線表示以消旋體及消旋體的分割所得到的光學活性體中之相對配置。
標記“*”的碳原子表示不對稱碳。
標記“*”的碳原子之波浪線之鍵表示消旋體。
化合物的名稱中之R*及S*皆表示不對稱碳原子上之立體的相對配置。
構造式中吡咯烷環的2個位置各自一起鍵結有取代基1個與氫原子1個時，取代基之相對立體配置以順式、反式表示，在其後亦有標記連字號延續化合物的名稱之情 形。
以吡咯烷環為面時，順式為2個鄰接之取代基在相同側，反式為2個鄰接取代基在相反側。
化合物的名稱中，為表示雙鍵及亞胺的雙鍵中之異構物，順式體標記為“Z”，反式體標記為“E”。
<參考例1-1>
(E)-2-氟-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯
氬環境下，使3-氟-4-甲氧基苯甲醛(500mg)溶於2-羥基乙基銨甲酸酯(1.7g)，加入硝基甲烷(175μL)，作成反應液。使反應液在室溫進行9小時攪拌。於反應液中加入水，濾取析出的固體並以水洗淨。藉由使得到的固體乾燥，得到黃色固體之標題化合物(607mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.96(3H,s),7.01(1H,t,J=8.5Hz),7.27-7.32(2H,m),7.48(1H,d,J=13.3Hz),7.92(1H,d,J=13.3Hz)。
使用對應的芳香族醛，以與參考例1-1同樣方法實施，得到以下的參考例1-2~1-27。
此等之構造及頻譜數據如表1~表5所示。
<參考例2-1>
(-)-(R*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲基酯
氬環境下、(E)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(500mg)的甲苯溶液(2.8mL)中，加入丙二酸二甲基酯(0.36mL)及鎳(II)雙[(S,S)-N,N’-二苄基環己烷-1,2-二胺]溴化物(68mg)，在室溫進行6小時攪拌。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(乙酸乙基酯：己烷=4：1)精製，得到無色液體之標題化合物(865mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.57(3H,s),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.83(1H,d,J=9.1Hz),4.16-4.22(1H,m),4.83(1H,dd,J=12.7,9.1Hz),4.89(1H,dd,J=12.7,5.1Hz),6.84(2H,d,J=9.1Hz),7.14(2H,d,J=9.1Hz)。
[α]D 25=-20(c 0.26,EtOH)
使用對應的硝基苯乙烯，以與參考例2-1同樣方法實施，得到以下的參考例2-2~2-28。
此等之構造及頻譜數據如表6~表12所示。
<參考例3-1>
(+)-(S*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲基酯
作為觸媒，取代鎳(II)雙[(S,S)-N,N’-二苄基環己烷-1,2-二胺]溴化物，使用鎳(II)雙[(R,R)-N,N’-二苄基環己烷-1,2-二胺]溴化物，以與參考例2-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.57(3H,s),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.83(1H,d,J=9.1Hz),4.16-4.22(1H,m),4.83(1H,dd,J=12.7,9.1Hz),4.89(1H,dd,J=12.7,5.1Hz),6.84(2H,d,J=9.1Hz),7.14(2H,d,J=9.1Hz)。
[α]D 25=+14(c 0.26,EtOH)
使用對應的硝基苯乙烯，以與參考例3-1同樣方法實施，得到以下的參考例3-2~3-8。
此等之構造及頻譜數據如表13~表14所示。
<參考例4-1>
(±)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲基酯
作為觸媒，取代鎳(II)雙[(S,S)-N,N’-二苄基環己烷-1,2-二胺]溴化物，使用(±)-鎳(II)雙[N,N’-二苄基環己烷-1,2-二胺]溴化物，以與參考例2-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.57(3H,s),3.76(3H, s),3.78(3H,s),3.83(1H,d,J=9.1Hz),4.16-4.22(1H,m),4.83(1H,dd,J=12.7,9.1Hz),4.89(1H,dd,J=12.7,5.1Hz),6.84(2H,d,J=9.1Hz),7.14(2H,d,J=9.1Hz)。
<參考例5-1>
2-(4-甲氧基亞苄基)丙二酸二甲基酯
氬環境下、p-茴香醛(5.0mL)及丙二酸二甲基酯(4.7mL)的苯溶液(0.9mL)中，加入哌啶(0.4mL)及乙酸(0.47mL)，作成反應液。將反應液供應至使用Dean-Stark裝置的3小時之加熱迴流。反應液中加入乙酸乙基酯，以1mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：己烷=4：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(9.5g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.83(3H,s),3.84(3H,s),3.87(3H,s),6.90(2H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.71(s,1H)。
<參考例6-1>
(±)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-硝基丙基]丙二酸二甲基酯
氬環境下、2-(4-甲氧基亞苄基)丙二酸二甲基酯(250mg)的二甲基亞碸溶液(0.8mL)中，加入2-硝基丙烷(0.14mL)及氧化鋁載持氟化鉀(KF/Al2O3)(400mg)，作成反應液。使反應液在室溫進行1小時半攪拌。反應液中加入二乙基醚，濾去不溶物後，將溶液以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：己烷=4：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(298mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.43(3H,s),1.64(3H,s),3.35(3H,s),3.75(3H,s),3.78(3H,s),4.22(2H,s),6.81(2H,d,J=9.1Hz),7.10(2H,d,J=9.1Hz)。
<參考例6-2>
(±)-2-[(4-甲氧基苯基)-(1-硝基環戊基)甲基]丙二酸二甲基酯
取代2-硝基丙烷，使用硝基環戊烷，以與參考例6-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.43-1.86(6H,m),2.33-2.42(1H,m),2.45-2.53(1H,m),3.35(3H,s),3.77(3H,s),3.80(3H,s),4.14(1H,d,J=11.5Hz),4.31(1H,d,J=11.5Hz),6.80(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=9.1Hz)。
<參考例6-3>
(±)-2-[(4-甲氧基苯基)-(1-硝基環己基)甲基]丙二酸二甲基酯
取代2-硝基丙烷，使用硝基環己烷，以與參考例6-1 同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.10-1.17(2H,m),1.22-1.68(6H,m),2.35-2.44(2H,m),3.28(3H,s),3.78(3H,s),3.79(3H,s),3.94(1H,d,J=10.9Hz),4.32(1H,d,J=10.9Hz),6.79(2H,d,J=7.9Hz),7.02(2H,brd,J=7.9Hz)。
<參考例7-1>
(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯
氬環境下、(R*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲基酯(1.7g)的甲醇溶液(110mL)中，加入鎳(II)氯化物6水合物(1.3g)作成反應液。反應液中、冰冷下、將氫化硼鈉(1.03g)分數次加入，之後升溫至室溫並進行2小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液、及乙酸乙基酯，在室溫進行1小時攪拌。反應液以乙酸乙基酯萃取，以水、及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將粗生成物以乙醇-二異丙基醚洗淨，得到白色固體之標題化合物 (840mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.40(1H,t,J=9.1Hz),3.53(1H,d,J=9.7Hz),3.76-3.81(1H,m),3.78(3H,s),3.80(3H,s),4.08(1H,q,J=8.9Hz),5.85(1H,brs),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz)。
[α]D 25=-96(c 0.19,EtOH)
使用對應的硝基體，以與參考例7-1同樣方法實施，得到以下的參考例7-2~7-42。此等之構造及頻譜數據如表15~表25所示。
<參考例7-43>
(3S*,4R*)-4-(6-氟-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯
氬環境下、於(3S*,4R*)-4-{1-[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯(2.0g)的四氫呋喃溶液(25mL)中，加入1mol/L鹽酸(15mL)作成反應液。使反應液在室溫進行8小時攪拌。反應液以乙酸乙基酯萃取，以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1~1：4)進行精製，得到無色非晶質之標題化合物(1.37g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.80(1H,dd,J=7.3.4.3Hz),1.92-2.01(1H,m),2.49-2.57(1H,m),2.73-2.81(1H,m),2.96-3.03(1H,m),3.44(1H,t,J=8.9Hz),3.70(1H,dd,J=9.5,2.1Hz),3.78-3.83(4H,m),4.27(1H,q,J=8.8Hz),5.21(1H,q,J=6.3Hz),5.87(1H,s),7.11(1H,d,J=4.3Hz),7.13(1H,s)。
<參考例7-44>
(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯
氬環境下、(3S*,4R*)-4-(6-氟-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯(200mg)的甲醇溶液(5mL)中，加入10%鈀碳(100mg)作成反應液。反應液於氫環境下在室溫進行4小時攪拌。使反應液進行矽藻土過濾，以乙酸乙基酯洗淨。藉由將溶劑減壓下餾去，得到無色非晶質之標題化合物(170mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.05-2.13(2H,m),2.83-2.89(4H,m),3.44(1H,t,J=8.9Hz),3.70(1H,d,J=9.8Hz),3.76-3.81(4H,m),4.25(1H,q,J=8.8Hz),5.67(1H,s),6.92(1H,d,J=10.4Hz),7.08(1H,d,J=6.7Hz)。
<參考例8-1>
(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸
(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯(130mg)的甲醇溶液(2.6mL)中，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.52mL)作成反應液。反應液在60℃進行1小時攪拌。反應液中加入1mol/L鹽酸作成酸性(pH1)，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由使粗生成物以乙酸乙基酯-二異丙基醚洗淨，得到白色固體之標題化合物(112mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.16(1H,t,J=9.4Hz),3.42(1H,d,J=10.9Hz),3.55(1H,t,J=8.2Hz),3.72(3H,s),3.79(1H,q,J=9.5Hz),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,s),12.54(1H,brs)。
[α]D 27=-68(c 0.15,EtOH)
使用對應的酯體，以與參考例8-1同樣方法實施，得到以下的參考例8-2~8-41。
此等之構造及頻譜數據如表26~表35所示。
<參考例8-42>
(3S*,4R*)-4-(6-氟-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸
(3S*,4R*)-4-{1-[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯 (180mg)的甲醇溶液(0.88mL)中，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.44mL)作成反應液。使反應液在60℃進行2小時攪拌。反應液中加入1mol/L鹽酸作成酸性(pH1)，在室溫進行1小時攪拌後，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後，將粗生成物以乙酸乙基酯與甲醇之6：1混合液洗淨，得到白色固體之標題化合物(110mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.74-1.81(1H,m),2.29-2.36(1H,m),2.61-2.69(1H,m),2.81-2.87(1H,m),3.19(1H,t,J=9.2Hz),3.49(1H,d,J=10.4Hz),3.56(1H,t,J=9.2Hz),4.04(1H,q,J=9.2Hz),4.99(1H,q,J=6.7Hz),5.32(1H,d,J=5.5Hz),7.06(1H,d,J=10.4Hz),7.30(1H,d,J=7.3Hz),8.11(1H,s),12.69(1H,brs)。
<參考例9-1>
(4R*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯
氬環境下、(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯(250mg)的四氫呋喃溶液(5mL)中，加入磺醯氯(200μL)作成反應液。使反應液在室溫進行2小時攪拌。於反應液中冰冷下、加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：己烷=9：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到中間體化合物(4R*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯。
得到的(4R*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯(222mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(3.4mL)中，冰冷下、加入氫化鈉(56mg，60% in oil)作成反應液。反應液進行5分鐘攪拌後，加入碘甲烷(97μL)，在室溫進行1小時攪拌。反應液中加入1mol/L鹽酸，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：己烷=9：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到白色固體之標題化合物(184mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.07(3H,s),3.50(3H,s),3.61-3.65(1H,m),3.80(3H,s),3.88-3.99(2H,m),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz)。
<參考例9-2>
(4S*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，使用(+)-(3R*,4S*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，以與參考例9-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.07(3H,s),3.50(3H,s),3.61-3.65(1H,m),3.80(3H,s),3.88-3.99(2H,m),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz)。
<參考例9-3>
(±)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷- 3-羧酸甲基酯
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，使用(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，以與參考例9-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.07(3H,s),3.50(3H,s),3.61-3.65(1H,m),3.80(3H,s),3.88-3.99(2H,m),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz)。
<參考例10-1>
(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸
(4R*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯(184mg)的甲醇溶液(11mL)中，加入金屬鋅(595mg)及乙酸(0.3mL)作成反應液。使反應液在室溫進行1小時攪拌。反應液進行矽藻土過濾，濾去不溶物後，將溶劑進行減壓下濃縮。殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。有機層以1mol/L鹽酸及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷~乙酸乙基酯：己烷=1：1)精製，得到作為中間體化合物的(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯。
得到的(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯(130mg)的甲醇溶液(2.8mL)中，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.57mL)作成反應液。反應液在70℃進行1小時攪拌。反應液中加入1mol/L鹽酸作成酸性(pH1)，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由使粗生成物以乙酸乙基酯-二異丙基醚洗淨，得到白色固體之標題化合物(133mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.78(3H,s),3.27-3.34(1H,m),3.45(1H,d,J=10.3Hz),3.65(1H,t,J=8.8Hz),3.70-3.77(1H,m),3.72(3H,s),6.89(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz),12.70(1H,brs)。
<參考例10-2>
(3R*,4S*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸
取代(4R*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，使用(4S*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，以與參考例10-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.78(3H,s),3.27-3.34(1H,m),3.45(1H,d,J=10.3Hz),3.65(1H,t,J=8.8Hz),3.70-3.77(1H,m),3.72(3H,s),6.89(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz),12.70(1H,brs)。
<參考例10-3>
(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸
取代(4R*)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，使用(±)-3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，以與參考例10-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.78(3H,s),3.27-3.34(1H,m),3.45(1H,d,J=10.3Hz),3.65(1H,t,J=8.8Hz),3.70-3.77(1H,m),3.72(3H,s),6.89(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz),12.70(1H,brs)。
<參考例11-1>
(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯
於(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸(6.04g)的甲苯溶液(128mL)中，加入三乙基胺(3.95mL)、及疊氮磷酸二苯酯(6.2mL)作成反應液。使反應液在室溫進行4.5小時攪拌。關於反應液使反應溫度升溫至80℃後進行30分鐘攪拌後，加入苄基醇(13.3mL)，在120℃進行5小時攪拌。反應液進行減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯~乙酸乙基酯：甲醇=10：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(6.3g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.36(1H,t,J=9.1Hz),3.49-3.70(2H,m),3.80(3H,s),4.42(1H,dd,J=11.5,8.5 Hz),5.07(2H,s),5.16(1H,brs),5.98(1H,brs),6.89(2H,d,J=7.9Hz),7.22(2H,d,J=7.9Hz),7.20-7.40(5H,m)。
[α]D 27=-79(c 0.17,EtOH)
<參考例11-2>
(+)-[(3R*,4S*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸，使用(+)-(3R*,4S*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸，以與參考例11-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.36(1H,t,J=9.1Hz),3.49-3.70(2H,m),3.80(3H,s),4.42(1H,dd,J=11.5,8.5Hz),5.07(2H,s),5.16(1H,brs),5.98(1H,brs),6.89(2H,d,J=7.9Hz),7.22(2H,d,J=7.9Hz),7.20-7.40(5H,m)。
[α]D 27=+81(c 0.16,EtOH)
<參考例12-1>
(-)-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯
(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸(1.6g)的甲苯(63mL)與乙腈(10mL)混合溶液中，加入三乙基胺(1.0mL)、及疊氮磷酸二苯酯(1.5mL)作成反應液。使反應液在室溫進行3小時攪拌。關於反應液、使反應溫度升溫至80℃後進行30分鐘攪拌後，加入苄基醇(3.3mL)，在110℃進行3.5小時攪拌。反應液中加入乙酸乙基酯，以1mol/L鹽酸、水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1~乙酸乙基酯：甲醇=10：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(767mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.40(1H,t,J=8.6Hz),3.63-3.82(2H,m),3.79(3H,s),4.62(1H,dd,J=11.0,8.6Hz),5.07(2H,brs),5.16(1H,brs),6.01(1H,brs),6.58-6.73(2H,m),7.25-7.33(6H,m)。
[α]D 24=-134(c 0.16,EtOH)
使用對應的羧酸體，以與參考例12-1同樣方法實施，得到以下的參考例12-2~12-4。
此等之構造及頻譜數據如表36所示。
<參考例13-1>
(-)-(3S*,4R*)-3-胺基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
(-)-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(811mg)的乙醇溶液(30mL)中加入10%鈀碳(81mg)作成反應液。反應液在氫環境下進行2小時攪拌。使反應液進行矽藻土過濾，將溶劑進行減壓下濃縮。藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=1：1~乙酸乙基酯：甲醇=9：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(520mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.22(1H,t,J=8.0Hz),3.34-3.43(2H,m),3.47(1H,d,J=9.8Hz),3.76(3H,s),6.74(2H,d,J=11.0Hz),7.88(1H,s)。
[α]D 24=-90(c 0.11,EtOH)
<參考例13-2>
(3S*,4R*)-3-胺基-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
取代(-)-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯，使用(-)-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯，以與參考例13-1同樣方法，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.84(2H,s),3.22(1H,t,J=9.2Hz),3.40(1H,t,J=8.6Hz),3.51-3.58(1H,m),3.61(1H,d,J=9.8Hz),3.83(3H,s),7.41(1H,dd,J=11.9,1.4Hz),7.77(1H,s),8.19(1H,d,J=1.4Hz)。
<參考例14-1>
(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸tert-丁基酯
(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸(4.05g)的甲苯溶液(80mL)中加入三乙基胺(2.64mL)與疊氮磷酸二苯酯(4.07mL)作成第1反應液。使第1反應液在室溫進行5小時攪拌。關於第1反應液、使反應溫度升溫至80℃後進行20分鐘攪拌後，第1反應液進行減壓下濃縮。殘渣中加入二噁烷(50mL)及1mol/L鹽酸(50mL)，作成第2反應液。使第2反應液在室溫進行30分鐘攪拌。第2反應液進行減壓下濃縮，加入水(40mL)，並以二乙基醚洗淨。使水層進行減壓下濃縮後，於殘渣加入甲醇(77mL)，三乙基胺(10mL)及二tert-丁基二碳酸酯(4.28g)作成第3反應液。使第3反應液在室溫進行3小時攪拌。第3反應液進行減壓下濃縮後，於殘渣加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，粗生成物以氯仿洗淨，得到白色固體之標題化合物(2.97g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.33(9H,s),3.10-3.17(1H,m),3.37-3.45(2H,m),3.71(3H,s),4.12(1H,t,J=7.0Hz),6.87(2H,d,J=8.6Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.83(1H,brs)。
[α]D 27=-64(c 0.14,EtOH)
<參考例14-2>
(±)-反式-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸tert-丁基酯
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸，使用(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸，以與參考例14-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.33(9H,s),3.10-3.17(1H,m),3.37-3.45(2H,m),3.71(3H,s),4.12(1H,t,J=7.0Hz),6.87(2H,d,J=8.6Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.83(1H,brs)。
<參考例15-1>
[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸tert-丁基酯
氫化鈉(42mg，60% in oil)的四氫呋喃溶液(2.3mL)中，冷卻下加入(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸tert-丁基酯(181mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(0.9mL)與碘乙基酯(50μL)的四氫呋喃溶液(1.2mL)，在室溫進行4小時攪拌。反應混合物中加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：己烷=4：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(65mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.17(3H,t,J=7.4Hz),1.38(9H,s),3.31-3.60(5H,m),3.80(3H,s),4.30(1H,t,J=9.2Hz),4.84(1H,brs),6.89(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz)。
<參考例15-2>
2-{(3S*,4R*)-3-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸乙基酯
作為烷基化試藥，取代碘乙基酯使用溴乙酸乙基酯，以與參考例15-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.39(9H,s),3.50-3.65(3H,m),3.80(3H,s),3.96(1H,d,J=17.8Hz),4.21(2H,q,J=7.3Hz),4.31(1H,d,J=17.8Hz),4.34(1H,t,J=8.6Hz),4.87(1H,brs),6.89(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz)。
<參考例15-3>
2-{(3S*,4R*)-3-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸乙基酯
作為烷基化試藥，取代碘乙基酯使用2-溴丙酸乙基酯，以與參考例15-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.27-1.48(15H,m),3.29-3.80(3H,m),3.80(3H,s),4.15-4.31(3H,m),4.57(0.5H,brs),4.80(0.5H,brs),4.88-4.99(1H,m),6.88(2H, d,J=8.6Hz),7.25(2H,d,J=9.2Hz)。
<參考例16-1>
(±)-反式-({1-{2-[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸tert-丁基酯
於(±)-反式-(4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸tert-丁基酯(1.03g)、及2-溴乙氧基tert-丁基二甲基矽烷(1.44mL)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)中，冷卻下將氫化鈉(141mg，60% in oil)分數次加入，作成反應液。使反應液在室溫進行2小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=3：1)進行精製，得到無色油狀物之標題化合物(1.1g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.37(9H,s),3.30-3.47(2H,m),3.52(1H,t,J=9.7 Hz),3.57-3.64(1H,m),3.71(1H,t,J=9.1Hz),3.76-3.80(2H,m),3.80(3H,s),4.33(1H,t,J=9.4Hz),4.81(1H,brs),6.89(2H,d,J=8.8Hz),7.22(2H,d,J=8.8Hz)。
<參考例17-1>
2-{(3S*,4R*)-3-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸乙基酯
2-{(3S*,4R*)-3-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸乙基酯(384mg)的四氫呋喃溶液(10mL)中，在-78℃加入六甲基二矽烷重氮鋰(3.8mL，1.3mol/L四氫呋喃溶液)作成反應液。反應液進行30分鐘攪拌。於反應液中加入碘甲烷(0.31mL)，使溫度升溫至室溫後進行24小時攪拌。反應液中加入10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：己烷=4：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到白色固體之標題化合物(222mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.29(3H,t,J=7.4Hz),1.36(9H,s),1.50(3H,s),1.57(3H,s),3.34-3.42(2H,m),3.70-3.77(1H,m),3.80(3H,s),4.20(2H,q,J=7.4Hz),4.36(1H,t,J=10.4Hz),4.83(1H,brs),6.89(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz)。
<參考例17-2>
2-((3S*,4R*)-3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-1-基)-2-甲基丙烷酸乙基酯
取代(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸tert-丁基酯，使用2-((3S*,4R*)-3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-1-基)乙酸乙基酯，以與參考例17-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t,J=7.0Hz),1.50(3H,s),1.56(3H,s),3.10-3.22(2H,m),3.37(1H,t,J =9.2Hz),3.52-3.66(1H,m),3.69-3.80(1H,m),4.20(2H,q,J=7.0Hz),4.57-4.65(1H,m),4.60(2H,t,J=8.6Hz),5.00-5.13(3H,m),6.51(1H,d,J=10.4Hz),7.17-7.23(1H,m),7.28-7.36(5H,m)。
<參考例18-1>
[(3S*,4R*)-1-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸tert-丁基酯
2-{(3S*,4R*)-3-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸乙基酯(421mg)的四氫呋喃溶液(10mL)中，冰冷下加入氫化硼鋰(1.5mL，3mol/L四氫呋喃溶液)作成反應液。使反應液在室溫進行2小時攪拌。反應液中加入10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：己烷=4：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(88mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,s),1.31(3H,s),1.40(9H,s),3.28-3.39(2H,m),3.65-3.75(2H,m),3.81(3H,s),3.92(1H,brs),4.32(1H,t,J=9.2Hz),4.57(1H,brs),4.86(1H,brs),6,89(2H,d,J=8.6Hz),7.22(2H,d,J=8.6Hz)。
<參考例19-1>
[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯
(-)-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(200mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(5.3mL)中，冰冷下加入鉀tert-丁氧化物(60mg)、及碘甲烷(33μL)作成反應液。反應液進行2小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙基酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到白色固體之標題化合物(100mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.95(3H,s),3.40-3.62(2H,m),3.77(3H,s),3.80-3.84(1H,m),4.57-4.67(1H,m),5.04(2Hs),5.20(1H,brs),6.40-6.51(2H,m),7.26-7.33(5H,m)。
使用對應的烷基化試藥，以與參考例19-1同樣方法實施，得到以下的參考例19-2~19-9。
此等之構造及頻譜數據如表37~39所示。
<參考例19-10>
{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(甲基硫 基)甲基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄基酯
[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(120mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(3.2mL)中，冰冷下加入氯甲基甲硫醚(73μL)、四丁基碘化銨(12mg)、及鉀tert-丁氧化物(86mg)作成反應液。在室溫進行4小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=9：1~1：1)進行精製，得到標題化合物(56mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.14(3H,brs),3.60-3.69(2H,m),3.78(3H,s),3.85-3.93(1H,m),4.49(2H,s),4.58-4.66(1H,m),5.03(1H,d,J=12.2Hz),5.09(1H,d,J=12.2Hz),5.20(1H,brs),6.48(2H,d,J=9.8Hz),7.28-7.34(5H,m)。
<參考例19-11>
[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(磺醯胺基甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯
作為烷基化試藥，取代氯甲基甲硫醚，使用氯甲烷磺醯胺，以與參考例19-10同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.60-3.70(1H,m),3.78(3H,s),4.21-4.24(4H,m),5.05(1H,d,J=12.2Hz),5.11-5.17(2H,m),5.29(2H,brs),5.63(1H,brs),6.48(2H,d,J=10.4Hz),7.29-7.38(5H,m)。
<參考例19-12>
{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(甲基磺醯基)甲基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄基酯
{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(甲基硫基)甲基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄基酯(56mg)的二氯甲烷溶液(2.2mL)中，冰冷下加入間氯過氧苯甲酸(79mg)作成反應液。使反應液在室溫進行4小時攪拌。反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液後，以二氯 甲烷萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=9：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到標題化合物(57mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.01(3H,brs),3.75-3.81(4H,m),4.06-4.22(2H,m),4.30-4.41(2H,m),4.86(1H,d,J=14.7Hz),5.04(1H,d,J=12.2Hz),5.12(1H,d,J=12.2Hz),5.29(1H,d,J=4.2Hz),6.48(2H,d,J=10.4Hz),7.28-7.37(5H,m)。
<參考例20-1>
((3S*,4R*)-1-{2-[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯
(-)-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(346mg)，及2-溴乙氧基tert-丁基二甲基矽烷(2.0mL)的N,N-二甲基甲醯胺溶 液(9.7mL)中，使鉀tert-丁氧化物(216mg)分數次加入，作成反應液。使反應液在室溫進行15小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=9：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到無色油狀物之標題化合物(204mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.06(6H,s),0.88(9H,s),3.32-3.41(1H,m),3.48-3.63(3H,m),3.75-3.81(6H,m),4.64(1H,dd,J=11.0,8.0Hz),5.00-5.15(3H,m),6.58-6.73(2H,m),7.24-7.32(6H,m)。
使用對應的2-側氧基吡咯烷體，以與參考例20-1同樣方法實施，得到以下的參考例20-2~20-4。
此等之構造及頻譜數據如表40所示。
<參考例21-1>
[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯
((3S*,4R*)-1-{2-[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(219mg)的四氫呋喃溶液(4.2mL)中加入四丁基銨氟化物(465μL，1.0M四氫呋喃溶液)作成反應液。將反應液在室溫進行30分鐘攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1~乙酸乙基酯~乙酸乙基酯：甲醇=10：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(150mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.73(1H,brs),3.40-3.64(3H,m),3.65-3.89(7H,m),4.53(1H,t,J=9.2Hz),5.00-5.12(2H,brs),5.25(1H,brs),6.57-6.73(2H,m),7.23-7.35(6H,m)。
使用對應的[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基體，以與參考例21-1同樣方法實施，得到以下的參 考例21-2~21-4。
此等之構造及頻譜數據如表41所示。
<參考例22-1>
(3R*,4S*)-1-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯
於(+)-(S*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲基酯(1.04g)的甲醇溶液(30mL)中，加入鋅末(2.0g)與氯化銨(0.9g)水溶液(5mL)作成反應液。使反應液進行1小時攪拌。反應液中加入乙酸乙基酯後進行矽藻土過濾，使濾液以1mol/L鹽酸，水、及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯)進行精製，得到無色油狀物之標題化合物(760mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.57(1H,d,J=8.5Hz),3.68(1H,t,J=8.1Hz),3.78(3H,s),3.79(3H,s),3.95(1H,q,J=8.1Hz),4.03(1H,t,J=8.5Hz),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.18(2H,d,J=8.8Hz)。
<參考例22-2>
(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-羥基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯
取代(+)-(S*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲基酯，使用(-)-(R)-2-[1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲基酯，以與參考例22-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.72-3.82(8H,m),3.93(1H,t,J=8.8Hz),4.33(1H,q,J=8.8Hz),6.48(2H,d,J=8.6Hz)。
<參考例23-1>
(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯
於(3R*,4S*)-1-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基 吡咯烷-3-羧酸甲基酯(265mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(2mL)中，加入碳酸鉀(276mg)及碘甲烷(0.12mL)作成反應液。使反應液在室溫進行12小時攪拌。反應液中加入乙酸乙基酯並以水、及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：己烷=1：1)進行精製，得到無色油狀物之標題化合物(220mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.48(1H,d,J=9.1Hz),3.51(1H,t,J=8.5Hz),3.78(3H,s),3.80(3H,s),3.85(3H,s),3.90(1H,dd,J=8.5,8.2Hz),3.98(1H,t,J=8.2Hz),6.89(2H,d,J=9.1Hz),7.16(2H,d,J=9.1Hz)。
<參考例23-2>
(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯
取代(3R*,4S*)-1-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，使用(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟- 4-甲氧基苯基)-1-羥基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，以與參考例23-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.62(3H,s),3.62-3.91(10H,m),6.43-6.50(2H,m)。
<參考例24-1>
(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，使用(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，以與參考例8-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.47(1H,d,J=9.1Hz),3.60(1H,t,J=8.5Hz),3.80(3H,s),3.88(3H,s),3.85-3.93(1H,m),3.99(1H,t,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=9.1Hz),7.23(2H,d,J=9.1Hz)。
<參考例24-2>
(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，使用(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，以與參考例8-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.68-3.91(9H,m),4.18-4.26(1H,m),6.46-6.52(2H,m)。
<參考例25-1>
(3S*,4R*)-4-[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苯基]-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯
於(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-2-側氧基 吡咯烷-3-羧酸甲基酯(500mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(4mL)中，加入碳酸鉀(268mg)，及溴化苄(0.23mL)作成反應液。使反應液在室溫進行25小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1)進行精製，得到無色油狀物之標題化合物(643mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.50(1H,t,J=8.5Hz),3.66(1H,t,J=8.5Hz),3.76-3.80(1H,m),3.78(3H,s),4.46(1H,q,J=9.5Hz),5.02(2H,s),5.89(1H,brs),6.54(2H,d,J=10.3Hz),7.36-7.40(5H,m)。
<參考例26-1>
(3S*,4R*)-4-[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苯基]-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸
使用(3S*,4R*)-4-[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苯基]-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸甲基酯，以與參考例8-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.25(1H,t,J=9.4Hz),3.43(1H,d,J=10.3Hz),3.56(1H,d,J=9.1Hz),4.15(1H,q,J=9.4Hz),5.11(2H,s),6.85(2H,d,J=10.9Hz),7.32-7.44(5H,m),8.18(1H,s),12.76(1H,brs)。
<參考例27-1>
1-{(3S*,4R*)-4-[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苯基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸，使用(3S*,4R*)-4-[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苯基]-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸，以與實施例1-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.27-3.32(1H,m),3.44(1H,t,J=8.9Hz),3.79(1H,q,J=9.8Hz),4.56(1H,dd,J=11.0,8.6Hz),5.10(2H,s),6.46(1H,d,J=8.6Hz),6.82(2H,d,J=10.4Hz),6.99-7.05(2H,m),7.30-7.44(7H,m),8.05(1H,s),8.66(1H,s)。
使用對應的羧酸體，以與參考例27-1同樣方法實施，得到以下的參考例27-2~27-4。
此等之構造及頻譜數據如表42所示。
<參考例28-1>
3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-側氧基吡咯烷-3-基}苯基三氟甲磺酸酯
氬環境下、1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲(365mg)的二氯甲烷溶液(5mL)中，冰冷下加入吡啶(0.4mL)、及三氟甲磺酸酐(0.25mL)作成反應液。使反應液在室溫進行3小時攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙基酯進行萃取，以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到茶色油狀物之標題化合物(388mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.36(1H,t,J=9.5Hz),3.52(1H,t,J=9.2Hz),3.93(1H,q,J=9.6Hz),4.55(1H,dd,J=10.4,7.9Hz),6.51(1H,d,J=7.9Hz),6.98-7.04(2H,m),7.27-7.33(2H,m),7.58(2H,d,J=8.6Hz), 8.13(1H,s),8.74(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：498(MH+)。
<參考例29-1>
[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯
(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(500mg)的二氯甲烷懸濁液(3.7mL)中，加入三乙基六氟磷酸鹽(446mg)作成反應液。使反應液在室溫進行20小時攪拌。之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫進行30分鐘攪拌後，以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑進行減壓下濃縮，得到中間體之[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-4-基]氨基甲酸苄基酯黃色油狀物。
[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-4-基]氨基甲酸苄基酯(325mg)的甲醇溶液(2mL)中加入O-甲基羥基胺鹽酸鹽(91mg)作成反應液。使反應液在室溫進行3.5小時攪拌。之後，冰冷下、 反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：己烷=2：1)進行精製，得到無色油狀物之標題化合物(228mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.15(1H,t,J=9.1Hz),3.22-3.30(1H,m),3.45(1H,t,J=8.2Hz),3.59(3H,s),3.72(3H,s),4.60(1H,t,J=9.7Hz),4.96(2H,s),6.63(1H,s),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.20-7.34(7H,m),7.59(1H,d,J=9.1Hz)。
使用對應的Cbz體及胺，以與參考例29-1同樣方法實施，得到以下的參考例29-2~29-7。
此等之構造及頻譜數據如表43~表44所示。
使用對應的Cbz體及胺，以與參考例29-1同樣地，得到以下的參考例29-8~29-13。
此等之構造及頻譜數據如表45~46所示。
<參考例30-1>
[(3R*,4S*，Z)-2-(甲氧基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯
取代(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯，使用(+)-[(3R*,4S*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基] 氨基甲酸苄基酯，以與參考例29-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.15(1H,t,J=9.1Hz),3.22-3.30(1H,m),3.45(1H,t,J=8.2Hz),3.59(3H,s),3.72(3H,s),4.60(1H,t,J=9.7Hz),4.96(2H,s),6.63(1H,s),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.20-7.34(7H,m),7.59(1H,d,J=9.1Hz)。
<參考例31-1>
1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]亞胺基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲
取代[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯，使用((3S*,4R*,Z)-2-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]亞胺基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯，以與實施例32-1同樣方法，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.04(3H,s),0.05 (3H,s),0.89(9H,s),3.17(1H,t,J=8.8Hz),3.28-3.37(1H,m),3.53(1H,t,J=8.5Hz),3.71(3H,s),4.74(1H,t,J=9.1Hz),6.34(1H,d,J=9.1Hz),6.56(1H,s),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.00-7.04(2H,m),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.30-7.34(2H,m),8.45(1H,s)。
MS(FD+)m/z：472(M+)。
<參考例31-2>
1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]亞胺基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲
取代[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯，使用((3S*,4R*,Z)-2-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]亞胺基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯，以與實施例32-1同樣方法，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.12(6H,s),0.93(9H, s),3.57-3.64(2H,m),3.73-3.82(1H,m),3.76(3H,s),5.12-5.21(1H,m),5.38(1H,brs),5.47(1H,s),6.46(2H,d,J=10.8Hz),6.86-6.93(2H,m),7.17-7.22(2H,m),7.39(1H,brs)。
<參考例32-1>
3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4-硝基丁烷酸乙基酯
2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸乙基酯(300mg)的四氫呋喃溶液(2.3mL)中，在-78℃加入鋰二異丙基醯胺(1.1mL，1.05M in四氫呋喃/己烷)作成反應液。反應液進行1小時攪拌後，加入(E)-1,3-二氟-5-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯(241mg)的四氫呋喃溶液，在同溫度進行15分鐘攪拌。反應液的溫度緩緩升至室溫，進行30分鐘攪拌後，於反應液中加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=2：1)進行精製，得到黃色油狀物質之標題 化合物(543mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.12(3H,t,J=7.3Hz),3.73(3H,s),4.00-4.06(2H,m),4.43(1H,d,J=7.8Hz),4.73-4.95(3H,m),6.36(2H,d,J=10.4Hz),7.00-7.05(2H,m),7.31-7.38(6H,m),7.81-7.85(2H,m)。
<參考例32-2>
2-[(二苯基亞甲基)胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-硝基丁烷酸乙基酯
取代(E)-1,3-二氟-5-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯，使用(E)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯，以與參考例32-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.19(3H,t,J=6.7Hz),3.76(3H,s),3.90-4.36(6H,m),7.05(2H,d,J=8.6Hz),7.24-7.47(10H,m),7.63(2H,d,J=8.6Hz)。
<參考例33-1>
2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-硝基丁烷酸乙基酯
於3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4-硝基丁基酸乙基酯(530mg)，在室溫加入乙酸(4.2mL)及水(0.8mL)作成第1反應液。使第1反應液在60℃進行7小時攪拌。反應液進行減壓濃縮後，於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH成為8，作成第2反應液。之後，於第2反應液中加入四氫呋喃(5.0mL)後，加入二tert-丁基二碳酸酯(290mg)，在室溫進行16小時攪拌。將第2反應液以乙酸乙基酯進行萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(甲苯：乙酸乙基酯=2：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(315mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.08(3H,brt),1.46(9H,s),3.78(3H,s),4.00-4.10(2H,m),4.22-4.33(1H,m),4.71(1H,brt),4.88(2H,d,J=7.9Hz),5.22(1H,brd),6.45(2H,d,J=10.4Hz)。
<參考例33-2>
2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-硝基丁烷酸乙基酯
取代3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4-硝基丁烷酸乙基酯，使用2-[(二苯基亞甲基)胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-硝基丁烷酸乙基酯，以與參考例33-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.08(3H,brt),1.46(9H,s),3.78(3H,s),3.82(1H,q,J=8.6Hz),4.02(2H,d,J=6.7Hz),4.55(1H,t,J=6.7Hz),4.77(1H,dd,J=13.4,9.2Hz),4.85(1H,dd,J=13.4,5.5Hz),5.12(1H,brs),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.09(2H,d,J=8.6Hz)。
<參考例34-1>
(-)-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸tert-丁基酯 (+)-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸tert-丁基酯
取代(R*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲基酯，使用2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-硝基丁烷酸乙基酯，以與參考例7-1同樣方法，得到(±)-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸tert-丁基酯。將得到的該化合物供應至使用光學異構物分離用管柱(CHIRALPAK ID)的高速液體層析法(己烷：甲基tert-丁基醚：乙醇=45：25：30，流速15.0mL)之光學分割。經該光學分割，各自得到白色固體之標題化合物的滯留時間13.4分鐘之異構物A(-)、及滯留時間22.5分鐘之異構物B(+)。
異構物A(-)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.26(9H,s),3.40(1H,d,J=10.4Hz),3.78(3H,s),3.85(1H,d,J=10.4,8.6Hz),4.46(1H,t,J=6.6Hz),4.60(1H,dd,J=9.8,6.1Hz),4.94(1H,d,J=5.5Hz),5.75(1H,s)6.44(2H,d,J=10.0Hz)。
[α]D 25=-131(c 0.10,EtOH)
異構物B(+)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.26(9H,s),3.40(1H, d,J=10.4Hz),3.78(3H,s),3.85(1H,d,J=10.4,8.6Hz),4.46(1H,t,J=6.6Hz),4.60(1H,dd,J=9.8,6.1Hz),4.94(1H,d,J=5.5Hz),5.90(1H,s)6.44(2H,d,J=10.0Hz)。
[α]D 25=+144(c 0.10,EtOH)
<參考例34-2>
(-)-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸tert-丁基酯 (+)-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸tert-丁基酯
取代(R*)-2-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]丙二酸二甲基酯，使用2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-硝基丁烷酸乙基酯，以與參考例7-1同樣方法，得到(±)-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸tert-丁基酯。將得到的該化合物供應至使用光學異構物分離用管柱(CHIRALPAK ID)的高速液體層析法(己烷：甲基tert-丁基醚：乙醇=45：25：30，流速 15.0mL)之光學分割。經該光學分割，各自得到滯留時間7.5分鐘之異構物A(-)、及滯留時間10.2分鐘之異構物B(+)的白色固體之標題化合物。。
異構物A(-)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.37(9H,s),3.56(1H,d,J=9.8Hz),3.80(3H,s),3.84(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),3.92(1H,brs),4.56(2H,s),5.75(1H,s),6.83(2H,d,J=8.6Hz),7.10(2H,d,J=8.6Hz)。
[α]D 22=-88(c 0.10,EtOH)
異構物B(+)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.37(9H,s),3.56(1H,d,J=9.8Hz),3.80(3H,s),3.84(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),3.92(1H,brs),4.56(2H,s),5.75(1H,s),6.83(2H,d,J=8.6Hz),7.10(2H,d,J=8.6Hz)。
[α]D 22=+98(c 0.10,EtOH)
<參考例35-1>
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡 咯烷-3-基]-3-{4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯基}脲
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-碘苯基)脲(80mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(11.5mg)、及碘化銅(I)(15.6mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(2mL)中，加入三甲基矽烷基乙炔(115μL)及三乙基胺(115μL)作成反應液。反應液在50℃進行9小時攪拌。反應液進行減壓下濃縮，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基=1：1~乙酸乙基酯~乙酸乙基酯：甲醇=4：1)進行精製，得到無色固體之標題化合物(67mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.22(9H,s),3.52-3.63(2H,m),3.75(3H,s),4.09(1H,q,J=9.2Hz),4.65(1H,dd,J=10.4,7.4Hz),6.08(1H,brs),6.36-6.45(3H,m),7.16(2H,d,J=8.6Hz),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.81(1H,brs)。
<參考例36-1>
2-((3S*,4R*)-3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-4-(2,6- 二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基)乙酸
2-((3S*,4R*)-3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基)乙酸乙基酯(521mg)的甲醇溶液(25mL)中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.26mL)作成反應液。使反應液在室溫進行5小時攪拌。反應液中加入1mol/L鹽酸作成酸性(pH1)，以乙酸乙基酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。藉由將溶劑餾去，得到白色固體之標題化合物(465mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.50-3.58(2H,m),3.72-3.79(4H,m),3.87(1H,d,J=17.7Hz),4.11(1H,d,J=17.7Hz),4.48(1H,t,J=10.0Hz),4.94(1H,d,J=12.2Hz),4.99(1H,d,J=12.2Hz),6.78(2H,d,J=10.4Hz),7.25-7.35(5H,m),7.74(1H,d,J=9.2Hz),12.9(1H,s)。
<參考例37-1>
((3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-{2-[(2-羥基丙基)胺基]-2-側氧基乙基}-2-側氧基吡咯烷-3-基) 氨基甲酸苄基酯
2-((3S*,4R*)-3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基)乙酸(100mg)的二氯甲烷溶液(1.0mL)中，加入1-羥基苯並三唑(35mg)、1-胺基-2-丙醇(20μL)、及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(57mg)作成反應液。使反應液在室溫進行4小時攪拌。於反應液中加入水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯~乙酸乙基酯：甲醇=4：1)進行精製，得到標題化合物(96mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.00(3H,d,J=6.1Hz),2.98-3.05(2H,m),3.54(2H,t,J=9.2Hz),3.60-3.66(1H,m),3.77-3.81(4H,m),4.04(1H,d,J=16.5Hz),4.47(1H,t,J=9.8Hz),4.68(1H,q,J=2.0Hz),4.97(2H,dd,J=17.4,12.5Hz),6.76(2H,d,J=11.0Hz),7.26-7.33(5H,m),7.73(1H,d,J=9.2Hz),7.94(1H,t,J=5.5Hz)。
<參考例37-2>
{(3S*,4R*)-1-[2-(2-乙醯基肼基)-2-側氧基乙基]-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄基酯
作為胺，取代1-胺基-2-丙醇，使用乙醯醯肼，以與參考例37-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.84(3H,s),3.55(2H,d,J=10.4Hz),3.76(4H,s),3.85(1H,d,J=16.5Hz),4.12(1H,d,J=16.5Hz),4.50(1H,t,J=9.2Hz),4.97(2H,dd,J=16.5,12.2Hz),6.75(2H,d,J=11.0Hz),7.25-7.33(5H,m),7.70(1H,d,J=9.2Hz),7.94(2H,s)。
<參考例38-1>
((3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1- {2-側氧基-2-[(2-側氧基丙基)胺基]乙基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯
((3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-{2-[(2-羥基丙基)胺基]-2-側氧基乙基}-2-側氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(96mg)的二甲基亞碸溶液(2.0mL)中，加入2-碘醯基安息香酸(131mg)作成反應液。使反應液在室溫進行18小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙基酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由將溶劑餾去，得到標題化合物(84mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.02(3H,s),3.46-3.54(2H,m),3.69(1H,d,J=9.8Hz),3.73(3H,s),3.82(1H,d,J=16.5Hz),3.91(2H,d,J=5.5Hz),4.07(1H,d,J=16.5Hz),4.45(1H,t,J=11.0Hz),4.92(2H,dd,J=16.5,12.2Hz),6.72(2H,d,J=10.4Hz),7.22-7.31(5H,m),7.67(1H,d,J=9.2Hz),8.23(1H,t,J=5.5Hz)。
參考例39-1
{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(5-甲基噁唑-2-基)甲基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄基酯
((3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-{2-側氧基-2-[(2-側氧基丙基)胺基]乙基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(76mg)的四氯化碳溶液(7.8mL)中，加入三苯基膦(325mg)及三乙基胺(860μL)作成反應液。反應液在80℃進行30分鐘攪拌後，加入二氯甲烷(2mL)，在80℃進行4小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以二氯甲烷萃取。使有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=9：1)進行精製，得到標題化合物(15mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.30(3H,s),3.58(2H,brs),3.77(4H,s),4.64(2H,s),4.75(1H,dd,J=10.4,7.3Hz),5.02(2H,d,J=12.2Hz),5.22(1H,brs),6.45(2H,d,J=9.8Hz),6.67(1H,s),7.27-7.35(5H,m)。
<參考例39-2>
{(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄基酯
{(3S*,4R*)-1-[2-(2-乙醯基肼基)-2-側氧基乙基]-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄基酯(113mg)的二氯甲烷溶液(11.5mL)中，加入三苯基膦(151mg)、三乙基胺(160μL)、及1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(136mg)作成反應液。使反應液在室溫進行3小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以二氯甲烷萃取。使有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到標題化合物(69mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.54(3H,s),3.61(2H,d,J=8.6Hz),3.77(3H,s),3.82-3.92(1H,m),4.70(1H,t,J=9.8Hz),4.76(2H,s),5.01-5.10(2H,m),5.29(1H,brs),6.45(2H,d,J=9.8Hz),7.26-7.35(5H,m)。
<參考例40-1>
4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛
使2,6-二氟-4-羥基苯甲醛(1.41g)、碳酸鉀(1.48g)、及氯二氟乙酸鈉(2.73g)的N,N-二甲基甲醯胺(15.8mL)與水(1.84mL)混合溶液(反應液)在100℃進行1小時半攪拌。使反應液冰冷，加入水(4.1mL)與濃鹽酸(2.8mL)，在室溫進行整夜攪拌。冰冷下、於反應液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液，作成pH10，以乙酸乙基酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=95：5~3：1)進行精製，得到淡褐色油狀物之標題化合物(1.61g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.63(1H,t,J=71.5Hz),6.78(2H,d,J=9.1Hz),10.26(1H,s)。
<參考例41-1>
3,5-二氟-4-甲醯基苯基三氟甲烷磺酸酯
氬環境下、2,6-二氟-4-羥基苯甲醛(1.03g)的二氯甲烷溶液(30mL)中，冰冷下加入吡啶(0.8mL)、及三 氟甲磺酸酐(1.18mL)作成反應液。使反應液在室溫進行3小時攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙基酯進行萃取，以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1)進行精製，得到無色油狀物之標題化合物(1.5g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.99-7.04(2H,m),10.32(1H,s)。
<參考例42-1>
N-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)乙醯胺
3,5-二氟-4-甲醯基苯基三氟甲烷磺酸酯(737mg)的甲苯溶液(15mL)中，加入乙醯胺(225mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(116mg)、Xantphos(145mg)、及碳酸銫(1.24g)作成反應液。使反應液於氬環境下、在100℃進行5小時攪拌。使反應液進行矽藻土過濾，以乙酸乙基酯洗淨。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到淡黃色固體之標題化合物 (255mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.22(3H,s),7.24(2H,d,J=10.4Hz),7.44(1H,brs),10.23(1H,s)。
<參考例42-2>
(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)氨基甲酸tert-丁基酯
作為試藥，取代乙醯胺，使用氨基甲酸tert-丁基酯，以與參考例42-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.53(9H,s),6.77(1H,brs),7.07(2H,d,J=11.0Hz),10.20(1H,s)。
<參考例43-1>
(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)(甲基)氨基甲酸tert-丁基酯
(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)氨基甲酸tert-丁基酯 (220mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(4mL)中，冷卻下加入碘甲烷(110μL)及氫化鈉(51mg，60% in oil)作成反應液。使反應液在室溫進行3小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：己烷=4：1)進行精製，得到無色油狀物之標題化合物(150mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.53(9H,s),3.32(3H,s),7.05(2H,d,J=11.0Hz),10.25(1H,s)。
<參考例44-1>
5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
氬環境下、5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(310mg)的四氫呋喃(7mL)與乙醇(7mL)混合溶液中，冰冷下、加入氫化硼鈉(56mg)作成反應液。使反應液在室溫進行1小時攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠 體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1)進行精製，得到無色固體之標題化合物(290mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.78(1H,d,J=7.3Hz),1.92-2.01(1H,m),2.50-2.58(1H,m),2.74-2.82(1H,m),2.96-3.03(1H,m),5.19(1H,q,J=6.7Hz),7.15(1H,d,J=7.9Hz),7.41(1H,d,J=6.7Hz)。
<參考例45-1>
[(5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基](tert-丁基)二甲基矽烷
氬環境下、5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(280mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(2.4mL)中，加入三乙基胺(0.34mL)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(7.4mg)、及tert-丁基二甲基氯矽烷(274mg)作成反應液。使反應液在室溫進行3小時攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙基酯進行萃取後，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=9：1)進行精製，得到無色固體之標題化合物(410mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.14(3H,s),0.17(3H,s),0.94(9H,s),1.89-1.98(1H,m),2.40-2.48(1H,m),2.68-2.76(1H,m),2.88-2.94(1H,m),5.16(1H,t,J=7.0Hz),7.01(1H,d,J=7.9Hz),7.36(1H,d,J=6.1Hz)。
<參考例46-1>
1-[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-甲醛
氬環境下、[(5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基](tert-丁基)二甲基矽烷(3.45g)的四氫呋喃溶液(50mL)中，在-78℃緩緩加入n-丁基鋰(4.15mL，2.65mol/L己烷溶液)作成反應液。使反應液進行40分鐘攪拌。之後，於反應液中加入N,N-二甲基甲醯胺(1.26mL)，在-78℃進行1小時攪拌。反應液中加入飽和氯化鈉水溶液，在0℃進行1小時攪拌後，以乙酸乙基酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1)進行精製，得到黃色油狀物之標題化合物(2.63g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.16(3H,s),0.19(3H,s),0.95(9H,s),1.91-2.01(1H,m),2.44-2.52(1H,m),2.71-2.79(1H,m),2.96(1H,dd,J=14.7,7.9Hz),5.22(1H,t,J=7.6Hz),7.05(1H,d,J=10.4Hz),7.67(1H,d,J=6.7Hz),10.32(1H,s)。
<參考例47-1>
2-(2-溴-3,5-二氟苯氧基)乙醇
氬環境下、2-溴-1,3,5-三氟苯(2.0g)中加入乙二醇(2.65mL)、及N-甲基-2-吡咯啶酮(2mL)，冰冷下、加入鉀tert-丁氧化物(1.28g)作成反應液。使反應液在90℃進行2小時加熱攪拌。反應液冷卻至室溫後，加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=9：1~1：1)進行精製，得到無色油狀物之標題化合物(1.43g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.10(1H,t,J=6.4Hz),4.00-4.04(2H,m),4.13(2H,t,J=4.6Hz),6.48-6.52(1H, m),6.55-6.61(1H,m)。
<參考例48-1>
2-溴-1-(2-溴乙氧基)-3,5-二氟苯
氬環境下、2-(2-溴-3,5-二氟苯氧基)乙醇(370mg)的二氯甲烷溶液(3.7mL)中、冰冷下、加入四溴化碳(606mg)、及三苯基膦(575mg)作成反應液。使反應液在室溫進行3小時攪拌。反應液進行減壓下濃縮，加入乙酸乙基酯，濾去析出的固體。濾液進行減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷~己烷：乙酸乙基酯=9：1)進行精製，得到無色固體之標題化合物(453mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.69(2H,t,J=6.4Hz),4.32(2H,t,J=6.4Hz),6.47(1H,dt,J=10.0,2.3Hz),6.59(1H,td,J=8.4,2.3Hz)。
<參考例49-1>
4,6-二氟-2,3-二氫苯並呋喃
氬環境下、2-溴-1-(2-溴乙氧基)-3,5-二氟苯(440mg)的四氫呋喃溶液(5mL)中，在-78℃加入n-丁基鋰(0.55mL，2.65mol/L己烷溶液)作成反應液。反應液進行2小時攪拌後，在室溫進行1小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由使溶劑進行減壓下濃縮，得到標題化合物(205mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.20(2H,t,J=8.9Hz),4.65(2H,t,J=8.9Hz),6.28-6.34(2H,m)。
<參考例50-1>
4,6-二氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛
氬環境下、4,6-二氟-2,3-二氫苯並呋喃(650mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(710μL)中加入三氯氧磷 (778μL)作成反應液。使反應液在100℃進行20小時攪拌。反應液放冷至室溫後，加入至冰水，以乙酸乙基酯進行萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1)進行精製，得到淡黃色油狀物之標題化合物(121mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.27(2H,t,J=8.9Hz),4.77(2H,t,J=8.9Hz),6.41(1H,d,J=11.0Hz),10.16(1H,s)。
<參考例51-1>
1-苄基-6-氟吲哚啉
6-氟吲哚啉(4.2g)的甲醇溶液(38mL)中，加入碳酸鉀(4.45g)與苄基溴化物(3.83mL)作成反應液。反應液進行3小時加熱迴流。反應液放冷至室溫後，濾去不溶物。濾液進行減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=1：1)進行精製，得到淡褐色油狀物之標題化合物(6.14g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.92(2H,t,J=8.5Hz),3.38(2H,t,J=8.5Hz),4.23(2H,s),6.18(1H,dd,J=10.9,2.4Hz),6.27-6.32(1H,m),6.93-6.97(1H,m),7.25-7.34(5H,m)。
<參考例52-1>
1-苄基-6-氟吲哚啉-5-甲醛
1-苄基-6-氟吲哚啉(1.0g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(4.9mL)中、冰冷下、加入三氯氧磷(518μL)作成反應液。反應液在100℃進行2小時攪拌。反應液放冷至室溫，加入至冰水。該冰水中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液，作成pH10後，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=8：1~2：1)進行精製，得到淡黃色油狀物之標題化合物(1.07g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.02(2H,t,J=8.5Hz),3.61(2H,t,J=8.5Hz),4.39(2H,s),6.05(1H,d,J=12.1Hz),7.25-7.38(5H,m),7.48-7.49(1H,m),10.02(1H, s)。
<實施例1-1>
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
氬環境下、(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸(170mg)的甲苯溶液(3.6mL)中，加入三乙基胺(131μL)、及疊氮磷酸二苯酯(171μL)作成反應液。使反應液在室溫進行1小時攪拌後，使溫度升溫至90℃後進行1小時攪拌。之後，於反應液中加入4-氟苯胺(140μL)，在120℃進行3小時攪拌。反應液冷卻至室溫後，加入1mol/L鹽酸，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：己烷=4：1~乙酸乙基酯~乙酸乙基酯：甲醇=10：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(44mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.11-3.17(1H,m), 3.38-3.48(2H,m),3.69(3H,s),4.45(1H,dd,J=10.9,9.1Hz),6.38(1H,d,J=9.1Hz),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,t,J=9.1Hz),7.28(2H,d,J=8.5Hz),7.32-7.35(2H,m),7.88(1H,s),8.53(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：344(MH+)。
[α]D 28=-156(c 0.10,EtOH)
使用對應的羧酸及芳香族胺，以與實施例1-1同樣方法實施，得到以下的實施例1-2~1-87。
此等之構造及頻譜數據如表47~表75所示。
<實施例2-1>
(+)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲 (-)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸，使用(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸，以與實施例1-1同樣方法實施，得到(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲。
將得到的(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲使用光學異構物分離用管柱(DAICEL化學工業、CHIRALPAK ID)，進行高速液體層析法(甲基tert-丁基醚：乙醇=4：1，流速15.0mL)之光學分割。以滯留時間6.94分鐘之異構物A(+)、及滯留時間16.14分鐘之異構物B(-)，各自得到白色固體之標題化合物。
異構物A(+)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.78(3H,s),1.22(3H,s),3.26(1H,d,J=12.1Hz),3.72(3H,s),4.88(1H,dd,J=12.1,9.1Hz),6.31(1H,d,J=9.1Hz),6.89(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,t,J=9.1Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.34(2H,dd,J=9.1,4.8Hz),8.01(1H,s),8.48(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：372(MH+)。
[α]D 25=+133(c 0.21,CHCl3)
異構物B(-)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.78(3H,s),1.22(3H,s),3.26(1H,d,J=12.1Hz),3.72(3H,s),4.88(1H,dd,J=12.1,9.1Hz),6.31(1H,d,J=9.1Hz),6.89(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,t,J=9.1Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.34(2H,dd,J=9.1,4.8Hz),8.01(1H,s),8.48(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：372(MH+)。
[α]D 25=-147(c 0.21,CHCl3)
<實施例3-1>
(+)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-3-基]脲 (-)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-3-基]脲
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧 基吡咯烷-3-羧酸，使用(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-3-羧酸，以與實施例1-1同樣方法實施，得到(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-3-基]脲。使得到的(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-3-基]脲使用光學異構物分離用管柱(CHIRALPAK ID)進行高速液體層析法(甲基tert-丁基醚：乙醇=4：1，流速20.0mL)之光學分割。以滯留時間9.02分鐘之異構物A(+)、及滯留時間14.27分鐘之異構物B(-)，各自得到白色固體之標題化合物。
異構物A(+)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.05-1.81(8H,m),3.45(1H,d,J=12.1Hz),3.71(3H,s),4.82(1H,dd,J=12.1,9.1Hz),6.31(1H,d,J=9.1Hz),6.88(2H,d,J=9.1Hz),7.02(2H,t,J=9.1Hz),7.25(2H,d,J=9.1Hz),7.34(2H,dd,J=9.1,4.8Hz),8.28(1H,s),8.47(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：398(MH+)。
HRMS(ESI+)for C22H25FN3O3(MH+)：calcd,398.18799；found,398.18738。
[α]D 24=+124(c 0.31,CHCl3)。
異構物B(-)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.05-1.81(8H,m),3.45(1H,d,J=12.1Hz),3.71(3H,s),4.82(1H,dd,J= 12.1,9.1Hz),6.31(1H,d,J=9.1Hz),6.88(2H,d,J=9.1Hz),7.02(2H,t,J=9.1Hz),7.25(2H,d,J=9.1Hz),7.34(2H,dd,J=9.1,4.8Hz),8.28(1H,s),8.47(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：398(MH+)。
HRMS(ESI+)for C22H25FN3O3(MH+)：calcd,398.18799；found,398.18880。
[α]D 24=-125(c 0.31,CHCl3)。
<實施例4-1>
(+)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]脲 (-)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]脲
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸，使用(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.5]癸烷-3-羧酸，以與實施例1-1同樣方法實施，得到(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]脲。將得 到的(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-氮雜螺[4.5]癸烷-3-基]脲使用光學異構物分離用管柱(CHIRALPAK ID)，進行高速液體層析法(甲基tert-丁基醚：乙醇=85：15，流速15.0mL)之光學分割。以滯留時間12.16分鐘之異構物A(+)、及滯留時間17.07分鐘之異構物B(-)，各自得到白色固體之標題化合物。
異構物A(+)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.55-0.67(1H,m),0.76-0.92(1H,m),1.29-1.71(8H,m),3.14(1H,d,J=12.2Hz),3.72(3H,s),4.89(1H,dd,J=12.2,8.6HzH),6.31(1H,d,J=8.6Hz),6.88(2H,d,J=8.6Hz),7.02(2H,t,J=8.8Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.34(2H,dd,J=9.1,4.8Hz),8.01(1H,s),8.48(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：412(MH+)。
HRMS(ESI+)for C23H27FN3O3(MH+)：calcd,412.20364；found,412.20364。
[α]D 25=+133(c 0.32,CHCl3)。
異構物B(-)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.55-0.67(1H,m),0.76-0.92(1H,m),1.29-1.71(8H,m),3.14(1H,d,J=12.2Hz),3.72(3H,s),4.89(1H,dd,J=12.2,8.6Hz),6.31(1H,d,J=8.6Hz),6.88(2H,d,J=8.6Hz),7.02(2H,t,J=8.8Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.34(2H,dd,J=9.1, 4.8Hz),8.01(1H,s),8.48(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：412(MH+)。
HRMS(ESI+)for C23H27FN3O3(MH+)：calcd,412.20364；found,412.20416。
[α]D 25=-137(c 0.31,CHCl3)。
<實施例5-1>
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基亞磺醯基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基硫基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲(100mg)的二氯甲烷溶液(5mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(mCPBA)(70mg)作成反應液。使反應液在室溫進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷-甲醇混合液萃取，以水、及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：甲醇=5：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(85mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.71(3H,s),3.23(1H,t,J=9.4Hz),3.50-3.68(2H,m),4.55(1H,dd,J=11.5,8.5Hz),6.47(1H,d,J=8.5Hz),7.00-7.05(2H,m),7.32-7.37(2H,m),7.58-7.64(4H,m),7.97(1H,s),8.59(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：376(MH+)。
[α]D 26=-168(c 0.14,EtOH)。
<實施例6-1>
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基磺醯基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基硫基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲(84mg)的二氯甲烷溶液(5mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(mCPBA)(140mg)作成反應液。使反應液在室溫進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷-甲醇混合液萃取，以水、及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管 柱層析法(乙酸乙基酯：甲醇=5：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(67mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.19(3H,s),3.25(1H,t,J=9.7Hz),3.55(1H,t,J=8.5Hz),3.64-3.72(1H,m),4.57(1H,dd,J=10.9,8.5Hz),6.49(1H,d,J=8.5Hz),7.00-7.05(2H,m),7.32-7.36(2H,m),7.68(2H,d,J=8.5Hz),7.87(2H,d,J=8.5Hz),8.00(1H,s),8.61(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：392(MH+)。
[α]D 26=-189(c 0.14,EtOH)。
<實施例7-1>
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
(-)-(3S*,4R*)-3-胺基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(58mg)的四氫呋喃溶液(2.4mL)中，加入4-(三氟甲氧基)苯基異氰酸酯(36μL)作成反應液。將反應液在室溫進行30分鐘攪拌。使反應液濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸 乙基酯=9：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到白色固體之標題化合物(94mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.27-3.31(1H,m),3.44(1H,t,J=9.2Hz),3.74(3H,s),3.76-3.84(1H,m),4.57(1H,dd,J=10.4,8.6Hz),6.56(1H,d,J=8.6Hz),6.74(2H,d,J=10.4Hz),7.18(2H,d,J=8.6Hz),7.14(2H,d,J=8.6Hz),8.06(1H,s),8.89(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：446(MH+)。
[α]D 27=-150(c 0.10,EtOH)。
使用對應的異氰酸酯，以與實施例7-1同樣方法實施，得到以下的實施例7-2~7-14。
此等之構造及頻譜數據如表76~表80所示。
<實施例8-1>
(-)-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
5-氯噻吩-2-羧酸(60mg)的甲苯溶液(3.7mL)中，加入三乙基胺(51μL)及疊氮磷酸二苯酯(83μL)作成反應液。使反應液在室溫進行3小時攪拌。反應溫度升溫至100℃後使反應液進行1小時攪拌後，加入(-)-(3S*,4R*)-3-胺基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(71mg)，在100℃進行1小時攪拌。使反應液濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到白色固體之標題化合物(45mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.27-3.31(1H,m),3.44(1H,t,J=9.2Hz),3.75(3H,s),3.80-3.88(1H,m),4.52(1H,dd,J=11.0,9.2Hz),6.20(1H,d,J=4.3Hz),6.71-6.81(4H,m),8.06(1H,s),9.94(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：402(MH+)。
[α]D 27=-135(c 0.11,EtOH)
使用對應的羧酸體及胺體，以與實施例8-1同樣方法實施，得到以下的實施例8-2~8-3。
此等之構造及頻譜數據如表81所示。
<實施例9-1>
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(p-甲苯基)脲
取代5-氯噻吩-2-羧酸，使用4-甲基安息香酸，以與實施例8-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.18(3H,s),3.29-3.49(2H,m),3.71-3.78(1H,m),3.75(3H,s),4.56(1H,dd,J=11.0,8.6Hz),6.41(1H,brd,J=8.6Hz),6.73(2H,d,J=11.0Hz),6.98(2H,d,J=8.6Hz),7.20(2H,d,J=8.6Hz),8.04(1H,s),8.51(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：376(MH+)。
[α]D 27=-144(c 0.10,EtOH)
<實施例10-1>
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-[4-(羥基甲基)苯基]脲
(-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲基}安息香酸乙酯(87mg)的二氯甲烷溶液(2.5mL)中，冰冷下加入氫化二異丁基 鋁(1.0mL，1.04mol/L己烷溶液)作成反應液。使反應液在室溫進行2.5小時攪拌。反應液中加入10%酒石酸鈉/鉀水溶液、及乙酸乙基酯，進行30分鐘攪拌後，以乙酸乙基酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：甲醇=50：1~乙酸乙基酯：甲醇=4：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(66mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.30(1H,dd,J=9.8,9.2Hz),3.44(1H,t,J=9.2Hz),3.75(3H,s),3.75-3.81(1H,m),4.36(2H,d,J=5.5Hz),4.56(1H,dd,J=11.0,8.6Hz),4.99(1H,t,J=5.5Hz),6.43(1H,d,J=7.9Hz),6.73(2H,d,J=11.0H),7.12(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),8.05(1H,s),8.58(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：392(MH+)。
[α]D 27=-159(c 0.10,EtOH)
<實施例11-1>
(-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)- 2-側氧基吡咯烷-3-基]脲基}-N-甲基苯甲醯胺
(-)-4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲基}安息香酸乙酯(100mg)的甲醇溶液(2.4mL)中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.28mL)作成反應液。使反應液在60℃進行9小時攪拌。反應液進行減壓下濃縮後，於殘渣中冰冷下加入1mol/L鹽酸作成酸性(pH1)，以乙酸乙基酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由使溶劑進行減壓下濃縮，得到中間體化合物4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲基}安息香酸。
於得到的4-{3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲基}安息香酸(45mg)、甲基胺(45μL，12M/L水溶液)、二異丙基乙基胺(DIEA)(40μL)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(1.1mL)中，加入2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽methanaminium(HATU)(92mg)作成反應液。使反應液在室溫進行1小時攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由使溶劑進行減壓下濃縮，得到白色固體之標題化合物(17mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.72(3H,s),3.55-3.25(2H,m),3.75(3H,s),3.76-3.86(1H,m),4.52-4.61(1H,m),6.61(1H,brs),6.70-6.79(2H,m),7.34-7.41(2H, m),7.63-7.71(2H,m),8.07(1H,s),8.16-8.23(1H,brs),8.93(1H,brs)。
MS(ESI-)m/z：417(M-H)-。
[α]D 28=-159(c 0.10,DMSO)
<實施例12-1>
(-)-1-[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸tert-丁基酯(63mg)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入三氟乙酸(0.4mL)作成反應液。使反應液在室溫進行1小時攪拌。反應液進行減壓下濃縮後，於殘渣加入乙酸乙基酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，使水層之pH作成9。於2層溶液中加入4-氟苯基異氰酸酯(20μL)，在室溫進行15分鐘攪拌後，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：己烷=4：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到白色固體之標題化合物(48mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.21(3H,t,J=7.3Hz),3.31-3.45(2H,m),3.52-3.61(1H,m),3.71-3.77(2H,m),3.80(3H,s),4.24(1H,dd,J=9.8,6.7Hz),6.13(1H,brs),6.76(2H,t,J=8.6Hz),6.89(2H,d,J=8.6Hz),7.06-7.10(2H,m),7.24(2H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z：372(MH+)。
[α]D 24=-135(c 0.30,EtOH)。
使用對應的Boc體，以與實施例12-1同樣方法實施，得到以下的實施例12-2~12-15。
此等之構造及頻譜數據如表82~表87所示。
<實施例13-1>
2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸乙基酯
2-{(3S*,4R*)-3-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸乙基酯(651mg)的二氯甲烷溶液(12mL)中加入三氟乙酸(3mL)作成反應液。使反應液在室溫進行1小時攪拌。反應液進行減壓下濃縮後，於殘渣加入乙酸乙基酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，使水層之pH作成9。於2層溶液中加入4-氟苯基異氰酸酯(180μL)，在室溫進行15分鐘攪拌後，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：己烷=1：1~1：3)進行精製，以低極性分劃部分之異構物A(298mg)與高極性分劃部分之異構物B(276mg)各自得到白色固體之標題化合物。
異構物A： 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.48(3H,d,J=7.4Hz),3.35(1H,t,J=11.0Hz),3.56-3.64(1H,m),3.75(1H,d,J=9.2Hz),3.79(3H,s),4.13-4.21(2H,m),4.84(1H,q,J=7.4Hz),5.02(1H,dd,J=11.6,9.2Hz),5.65(1H,d,J=9.2Hz),6.78(2H,d,J=9.2Hz),6.88(2H,d,J=9.2Hz),7.14(2H,dd,J=4.9,9.2Hz),7.28(2H,d,J=9.2Hz),7.87(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z：444(MH+)。
[α]D 25=-102(c 0.21,EtOH)。
異構物B：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t,J=6.7Hz),1.52(3H,d,J=7.9Hz),3.52(1H,t,J=8.6Hz),3.80(3H,s),3.77-3.88(2H,m),4.16-4.22(3H,m),4.90(1H,q,J=7.9Hz),6.13(1H,brd,J=6.7Hz),6.72-6.77(2H,m),6.89(2H,d,J=8.6Hz),7.04-7.08(2H,m),7.26(2H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z：444(MH+)。
[α]D 25=-94(c 0.21,EtOH)。
<實施例14-1>
(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
(±)-反式-1-{2-[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸tert-丁基酯(1.2g)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入三氟乙酸(1.5mL)及水(0.5mL)作成反應液。使反應液在室溫進行3小時攪拌。反應液進行減壓下濃縮後，於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使水層之pH作成9後，加入乙酸乙基酯-甲醇(5：1)混液(10mL)。於2層溶液中加入4-氯苯基異氰酸酯(396mg)，在室溫進行1小時攪拌後，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯~乙酸乙基酯：甲醇=4：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(500mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.13-3.20(1H,m),3.35-3.45(3H,m),3.52(2H,q,J=5.7Hz),3.61(1H,t,J=6.7Hz),3.71(3H,s),4.57(1H,t,J=10.0Hz),4.75(1H,t,J=5.8Hz),6.52(1H,d,J=9.1Hz),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=9.1Hz),7.29(2H,d,J=9.1Hz),7.38(2H,d,J=8.5Hz),8.71(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：404(MH+)。
<實施例15-1>
(+)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲 (-)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
將(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，使用光學異構物分離用管柱(CHIRALPAK ID)，進行高速液體層析法(己烷：乙醇=1：1，流速15.0mL)之光學分割。以滯留時間7.91分鐘之異構物A(-)及滯留時間17.78分鐘之異構物B(+)，各自得到白色固體之標題化合物。
異構物A(-)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.13-3.20(1H,m),3.35-3.45(3H,m),3.52(2H,q,J=5.7Hz),3.61(1H,t,J=6.7Hz),3.71(3H,s),4.57(1H,t,J=10.0Hz),4.75(1H,t,J=5.8Hz),6.52(1H,d,J=9.1Hz),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=9.1Hz),7.29(2H,d,J=9.1Hz), 7.38(2H,d,J=8.5Hz),8.71(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：404(MH+)。
[α]D 25=-140(c 0.1,EtOH)
異構物B(+)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.13-3.20(1H,m),3.35-3.45(3H,m),3.52(2H,q,J=5.7Hz),3.61(1H,t,J=6.7Hz),3.71(3H,s),4.57(1H,t,J=10.0Hz),4.75(1H,t,J=5.8Hz),6.52(1H,d,J=9.1Hz),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=9.1Hz),7.29(2H,d,J=9.1Hz),7.38(2H,d,J=8.5Hz),8.71(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：404(MH+)。
[α]D 26=+140(c 0.1,EtOH)
<實施例16-1>
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸
2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸乙基酯(258mg)的甲醇溶液(3.0mL)中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.6mL)作成反應液。使反應液在室溫進行30分鐘攪 拌。反應液中加入1mol/L鹽酸作成酸性(pH1)，以乙酸乙基酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，將粗生成物以二異丙基醚洗淨，得到白色固體之標題化合物(228mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.34(1H,t,J=9.8Hz),3.44-3.51(1H,m),3.63(1H,t,J=8.6Hz),3.71(3H,s),3.93(1H,d,J=17.7Hz),4.05(1H,d,J=17.7Hz),4.51-4.56(1H,m),6.56(1H,d,J=9.2Hz),6.89(2H,d,J=8.6Hz),7.03(2H,t,J=8.6Hz),7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.33-7.37(2H,m),8.58(1H,s),12.9(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z：402(MH+)。
[α]D 24=-90(c 0.31,EtOH)。
使用對應的酯體，以與實施例16-1同樣方法實施，得到以下的實施例16-2~16-3。
此等之構造及頻譜數據如表88所示。
<實施例17-1>
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基乙醯胺
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸(103mg)的四氫呋喃溶液(1.3mL)中，冷卻下加入1-羥基苯並三唑(46mg)、甲基胺(0.5mL，2mol/L，四氫呋喃溶液)，及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(53mg)作成反應液。使反應液在室溫進行3小時攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，殘渣以製備型TLC(氯仿：甲醇=9：1)精製，將粗生成物以二異丙基醚洗淨，得到白色固體之標題化合物(81mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.83(3H,d,J=4.9Hz),3.50(1H,dd,J=9.8,6.7Hz),3.57(1H,d,J=17.1Hz),3.77(1H,t,J=7.4Hz),3.80(3H,s),3.88-3.94(1H,m),4.00(1H,t,J=9.8Hz),4.64(1H,d,J=17.1Hz),6.67(2H,t,J=8.6Hz),6.89(2H,d,J=8.6Hz),6.92-6.96(2H,m),7.04(1H,d,J=6.7Hz),7.15(2H,d,J=8.6Hz),7.80(1H,brs),7.87(1H,d,J=4.9Hz)。
MS(ESI+)m/z：415(MH+)。
[α]D 25=-152(c 0.31,EtOH)。
使用對應的羧酸體及胺體，以與實施例17-1同樣方法實施，得到以下的實施例17-2~17-3。
此等之構造及頻譜數據如表89所示。
<實施例18-1>
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸(異構物A)
取代2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸乙基酯，使用(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸乙基酯(異構物A)，以與實施例16-1同樣方法實施，得到白色固體之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.35(3H,d,J=7.4Hz),3.27-3.41(2H,m),3.61(1H,t,J=9.1Hz),3.71(3H,s),4.58(1H,q,J=7.4Hz),4.66(1H,dd,J=11.6,9.2Hz),6.55(1H,d,J=9.2Hz),6.88(2H,d,J=8.6Hz),7.03(2H,t,J=8.6Hz),7.31-7.36(4H,m),8.46(1H,s),12.8(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z：416(MH+)。
[α]D 25=-103(c 0.33,EtOH)。
<實施例19-1>
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸醯胺(異構物A)
取代(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸，使用(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸(異構物A)，以與實施例17-1同樣方法實施，得到白色固體之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.29(3H,d,J=7.3Hz),2.62(3H,d,J=4.9Hz),3.28(1H,t,J=9.8Hz),3.43-3.51(1H,m),3.68(1H,t,J=8.6Hz),3.71(3H,s),4.48-4.55(2H,m),6.54(1H,d,J=9.2Hz),6.87(2H,d,J=8.6Hz),7.04(2H,t,J=8.6Hz),7.31-7.38(4H,m),7.83(1H,d,J=4.9Hz),8.67(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z：429(MH+)。
[α]D 25=-199(c 0.34,EtOH)。
<實施例20-1>
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸(異構物B)
取代2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸乙基酯，使用(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸乙基酯(異構物B)，以與實施例16-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.36(3H,d,J=7.4Hz),3.20(1H,t,J=9.2Hz),3.43-3.50(1H,m),3.68-3.74(1H,m),3.72(3H,s),4.49(1H,dd,J=11.0,8.6Hz),4.62(1H,q,J=7.4Hz),6.53(1H,d,J=8.6Hz),6.90(2H,d,J=8.6Hz),7.03(2H,t,J=9.2Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.32-7.38(2H,m),8.61(1H,s),12.9(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z：416(MH+)。
[α]D 25=-111(c 0.32,EtOH)。
<實施例21-1>
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸醯胺(異構物B)
取代(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸，使用(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸(異構物B)，以與實施例17-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.29(3H,d,J=7.3Hz),2.57(3H,d,J=4.9Hz),3.24(1H,t,J=9.8Hz),3.34-3.44(1H,m),3.66(1H,t,J=8.6Hz),3.72(3H,s),4.56(1H,q,J=7.3Hz),4.69(1H,dd,J=11.6,9.2Hz),6.50(1H,d,J=9.2Hz),6.89(2H,d,J=8.6Hz),7.03(2H,t,J=9.2Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.34-7.38(2H,m),7.87(1H,d,J=4.9Hz),8.60(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：429(MH+)。
[α]D 25=-94(c 0.30,EtOH)。
<實施例22-1>
2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸
取代2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸乙基酯，使用2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸乙基酯，以與實施例16-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.52(3H,s),1.53(3H,s),3.36(1H,t,J=9.2Hz),3.60-3.80(1H,m),3.76(3H,s),3.78-3.86(1H,m),4.60-4.68(1H,m),6.06(1H,brs),6.72-6.78(2H,m),6.84(2H,d,J=8.6Hz),7.07-7.13(2H,m),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.61(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z：430(MH+)。
實施例22-2
(-)-2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-側氧基吡咯烷-1-基}-2-甲基丙烷酸
於2-{(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-側氧基吡咯烷-1-基}-2-甲基丙烷酸乙基酯(18mg)的甲醇溶液(0.2mL)中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.2mL)作成反應液。使反應液在室溫進行18小時攪拌。反應液中加入1mol/L鹽酸作成pH1，進行減壓下濃縮。於得到的殘渣加入水，濾取析出物後，以製備型TLC(氯仿：甲醇=10：1)進行精製，得到無色固體之標題化合物(4.4mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.40(3H,s),1.42(3H,s),3.12(2H,t,J=8.6Hz),3.28-3.37(1H,m),3.47-3.59(1H,m),3.70(1H,t,J=8.3Hz),4.53-4.62(3H,m),6.64(1H,d,J=11.6Hz),6.70(1H,brs),7.02(2H,t,J=8.9Hz),7.31-7.40(3H,m),8.73(1H,brs),12.47(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z：460(MH+)。
[α]D 27=-163(c 0.09,DMSO)
<實施例23-1>
(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N，2-二甲基丙酸醯胺
取代(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}乙酸，使用2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-2-甲基丙酸，以與實施例17-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.53(3H,s),1.72(3H,s),2.69(3H,d,J=4.9Hz),3.45-3.49(1H,m),3.80(3H,s),3.85(2H,dd,J=7.3,4.3Hz),3.93-3.98(1H,m),6.73(1H,brs),6.78(2H,t,J=9.2Hz),6.89(2H,t,J=8.6Hz),7.08(2H,dd,J=9.2,4.9Hz),7.17(2H,d,J=8.6Hz),7.36(1H,d,J=4.3Hz),7.88(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z：443(MH+)。
[α]D 29=-109(c 0.31,EtOH)。
<實施例24-1>
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
於[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(100mg)的乙醇溶液(5mL)中加入10%鈀碳(10mg)作成反應液。反應液在氫環境下進行1小時攪拌。使反應液進行矽藻土過濾，溶劑進行減壓下濃縮後，得到無色油狀之中間體化合物(3S*,4R*)-3-胺基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯烷-2-酮。於得到的(3S*,4R*)-3-胺基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(66mg)的四氫呋喃溶液(2.6mL)中，加入4-氟苯基異氰酸酯(28μL)作成反應液。使反應液在室溫進行20分鐘攪拌。反應液進行減壓濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到白色固體之標題化合物(91mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.81(3H,s),3.40(1H,dd,J=9.8,9.2Hz),3.53(1H,t,J=9.2Hz),3.73-3.81(1H,m),3.75(3H,s),4.57(1H,dd,J=9.8,8.6Hz),6.52(1H,d,J=8.6Hz),6.74(2H,d,J=11.0Hz),6.97- 7.05(2H,m),7.30-7.36(2H,m),8.72(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：394(MH+)。
[α]D 27=-143(c 0.10,EtOH)
使用對應的Cbz體及異氰酸酯，以與實施例24-1同樣地，得到以下的實施例24-2~24-24。
此等之構造及頻譜數據如表90~100所示。
<實施例25-1>
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
取代[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯，使用[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯，以與實施例24-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.14-3.20(1H,m),3.28-3.42(2H,m),3.48-3.52(2H,m),3.57-3.66(2H,m),3.72(3H,s),4.66(1H,dd,J=11.0,8.6Hz),4.73(1H,t,J=5.5Hz),6.45(1H,d,J=8.6Hz),6.75-6.80(2H,m),6.98-7.04(2H,m),7.30-7.36(2H,m),7.44(1H,dd,J=9.2,9.2Hz),8.60(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：406(MH+)。
[α]D 27=-118(c 0.10,EtOH)
<實施例26-1>
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
取代[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯，使用[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯，以與實施例24-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.21-3.30(1H,m), 3.36-3.45(1H,m),3.48-3.62(4H,m),3.71-3.78(1H,m),3.76(3H,s),4.66(1H,dd,J=10.4,8.6Hz),4.77(1H,t,J=5.5Hz),6.51(1H,d,J=8.6Hz),6.75(2H,d,J=11.0Hz),6.99-7.06(2H,m),7.31-7.37(2H,m),8.68(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：424(MH+)。
[α]D 27=-139(c 0.11,EtOH)
<實施例27-1>
(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸，使用(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸，以與實施例1-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.55(1H,t,J=8.5Hz),3.74-3.82(1H,m),3.80(3H,s),3.89(3H,s),4.01(1H,t,J=8.2Hz),4.10(1H,dd,J=8.5,8.2Hz),6.08(1H,brs),6.79(2H,t,J=8.8Hz),6.89(2H,d,J=9.1Hz),7.12(2H,q,J=4.6Hz),7.20(2H,d,J=9.1Hz),7.50(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z：374(MH+)。
[α]D 27=+144(c 0.12,EtOH)
<實施例27-2>
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
取代(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸，使用(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-2-側氧基吡咯烷-3-羧酸，以與實施例1-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.54-3.61(1H,m),3.73(3H,s),3.76(3H,s),3.80-3.89(2H,m),4.46(1H,t,J=8.9Hz),6.67(1H,d,J=8.6Hz),6.77(2H,d,J=8.6Hz),7.00-7.05(2H,m),7.32-7.36(2H,m),8.83(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：410(MH+)。
[α]D 25=-208(c 0.20,EtOH)
<實施例28-1>
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
氬環境下、1-[(3S*,4R*)-4-(4-苄基氧基-2,6-二氟苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲(490mg)的乙醇溶液(10mL)中，加入10%鈀碳(49mg)作成反應液。反應液於氫環境下在室溫進行4小時攪拌。使反應液進行矽藻土過濾，將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到白色固體之標題化合物(383mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.23-3.28(1H,m),3.41(1H,t,J=9.2Hz),3.74(1H,q,J=9.6Hz),4.52(1H,dd,J=10.7,8.3Hz),6.41(2H,d,J=10.4Hz),6.45(1H,d,J=7.9Hz),6.99-7.04(2H,m),7.31-7.35(2H,m),8.01(1H,s),8.66(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：366(MH+)。
[α]D 28=-151(c 0.1,EtOH)
<實施例28-2>
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-苯基脲
取代1-[(3S*,4R*)-4-(4-苄基氧基-2,6-二氟苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，使用1-[(3S*,4R*)-4-(4-苄基氧基-2,6-二氟苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-苯基脲，以與實施例28-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.25-3.30(1H,m),3.42(1H,t,J=8.6Hz),3.74(1H,q,J=9.6Hz),4.53(1H,dd,J=11.0,8.6Hz),6.41-6.47(3H,m),6.86(1H,t,J=7.3Hz),7.18(2H,t,J=7.9Hz),7.32(2H,d,J=7.9Hz),8.03(1H,s),8.60(1H,s),10.35(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z：348(MH+)。
<實施例28-3>
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟吲哚啉-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
取代1-[(3S*,4R*)-4-(4-苄基氧基-2,6-二氟苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，使用1-[(3S*,4R*)-4-(1-苄基-6-氟吲哚啉-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，以與實施例28-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.83(2H,t,J=8.5Hz),3.11(1H,t,J=9.7Hz),3.35-3.44(3H,m),3.53-3.61(1H,m),4.47(1H,dd,J=11.5,9.1Hz),5.68(1H,br),6.20(1H,d,J=11.5Hz),6.36(1H,d,J=8.5Hz),7.00-7.05(2H,m),7.11(1H,d,J=7.9Hz),7.33-7.37(2H,m),7.87(1H,s),8.55(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：373(MH+)。
[α]D 27=-202(c 0.12,EtOH)
<實施例28-4>
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-乙炔基苯基)脲
1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-{4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯基}脲(66mg)的甲醇溶液(1.4mL)中，冰冷下加入碳酸鉀(1mg)作成反應液。使反應液在室溫進行8小時攪拌。反應液進行減壓下濃縮，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=1：1~乙酸乙基酯~乙酸乙基酯：甲醇=4：1)進行精製，得到無色固體之標題化合物(44mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.27-3.32(1H,m),3.45(1H,t,J=9.2Hz),3.75(3H,s),3.80(1H,ddd,J=11.0,9.2,9.2Hz),3.98(1H,s),4.56(1H,dd,J=11.0,8.6Hz),6.57(1H,d,J=8.6Hz),6.70-6.77(2H,m),7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.35(2H,d,J=8.6Hz),8.07(1H,s),8.89(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：386(MH+)。
[α]D 28=-147(c 0.11,EtOH)
<實施例28-5>
(-)-1-{(3S*,4R*)-4-[2,6-二氟-4-(甲基胺基)苯基]-2-側氧基吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
(3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-側氧基吡咯烷-3-基}苯基)(甲基)氨基甲酸tert-丁基酯(80mg)中加入三氟乙酸(1mL)作成反應液。反應液在60℃進行1小時攪拌。反應液進行減壓下濃縮後，殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯)進行精製，得到無色固體之標題化合物(30mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.63(3H,d,J=4.9Hz),3.25(1H,t,J=10.1Hz),3.37(1H,t,J=8.9Hz),3.67(1H,q,J=9.8Hz),4.52(1H,dd,J=11.0,8.6Hz),6.16(2H,d,J=12.0Hz),6.21(1H,d,J=4.9Hz),6.40(1H,d,J=8.6Hz),6.99-7.04(2H,m),7.32-7.36(2H,m),7.98(1H,s),8.61(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：379(MH+)。
[α]D 24=-54(c 0.14,EtOH)
<實施例28-6>
1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
氬環境下、1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲(13mg)的二氯甲烷(0.66mL)與乙腈(0.66mL)混合溶液中，冷卻下加入Dess-Martin試藥(14mg)作成反應液。使反應液在室溫進行3小時攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=1：1~乙酸乙基酯~乙酸乙基酯：甲醇=9：1)進行精製，得到無色固體之標題化合物(11mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.64-2.67(2H,m),3.15(2H,t,J=5.2Hz),3.27(1H,t,J=8.6Hz),3.53(1H, t,J=8.9Hz),3.89(1H,q,J=9.8Hz),4.65(1H,dd,J=11.6,8.6Hz),6.53(1H,d,J=8.6Hz),7.00-7.04(2H,m),7.32-7.37(3H,m),7.82(1H,d,J=6.1Hz),8.04(1H,s),8.69(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：386(MH+)。
<實施例29-1>
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-側氧基吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基苯甲醯胺
3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-側氧基吡咯烷-3-基}苯基三氟甲烷磺酸酯(300mg)的甲苯溶液(6mL)中，加入乙腈(3mL)、乙酸鈀(II)(14mg)、(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(rac-BINAP)(38mg)、六羰基鉬(Mo(CO)6)(240mg)、碳酸銫(236mg)、及二甲基胺(3mL，2.0M四氫呋喃溶液)作成反應液。使反應液在氬環境下、在70℃進行3小時攪拌。使反應液進行矽藻土過濾，以乙酸乙基酯洗淨。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘 渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1~乙酸乙基酯~乙酸乙基酯：甲醇=9：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(192mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.88(3H,s),2.95(3H,s),3.35-3.39(1H,m),3.51(1H,t,J=8.9Hz),3.94(1H,q,J=9.6Hz),4.58(1H,dd,J=10.7,8.3Hz),6.50(1H,d,J=7.9Hz),6.98-7.03(2H,m),7.17(2H,d,J=9.2Hz),7.29-7.33(2H,m),8.11(1H,s),8.71(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：421(MH+)。
[α]D 28=-111(c 0.1,EtOH)
<實施例29-2>
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-側氧基吡咯烷-3-基}-N-甲基苯甲醯胺
取代二甲基胺，使用甲基胺，以與實施例29-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.77(3H,d,J=4.9Hz),3.34-3.40(1H,m),3.51(1H,t,J=9.2Hz),3.93(1H, q,J=9.6Hz),4.60(1H,dd,J=10.4,7.9Hz),6.53(1H,d,J=7.9Hz),6.98-7.03(2H,m),7.29-7.32(2H,m),7.52(2H,d,J=9.8Hz),8.13(1H,s),8.56-8.60(1H,m),8.74(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：407(MH+)。
[α]D 28=-167(c 0.1,EtOH)
<實施例30-1>
(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(4-氰-2,6-二氟苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲
氬環境下、3,5-二氟-4-[(3R*,4S*)-4-(3-(4-氟苯基)脲基)-5-側氧基吡咯烷-3-基]苯基三氟甲烷磺酸酯(150mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(3mL)中，加入氰化鋅(53mg)、及肆(三苯基膦)鈀(18mg)作成反應液。反應液在80℃進行5小時攪拌。使反應液進行矽藻土過濾，將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙基酯=4：1~乙酸乙基酯)進行精製，得到白色固體之標題化合物(100mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.33-3.38(1H,m), 3.52(1H,t,J=101Hz),3.95(1H,q,J=9.8Hz),4.58(1H,dd,J=10.4,7.3Hz),6.51(1H,d,J=7.9Hz),6.98-7.04(2H,m),7.27-7.32(2H,m),7.81(2H,d,J=8.6Hz),8.18(1H,s),8.75(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：375(MH+)。
[α]D 28=-145(c 0.1,EtOH)
<實施例31-1>
(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-側氧基吡咯烷-3-基}苯甲醯胺
氬環境下、(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(4-氰-2,6-二氟苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲(160mg)的甲醇溶液(4mL)中，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.21mL)作成反應液。使反應液在室溫進行1小時加熱攪拌。反應液中加入1mol/L鹽酸(1mL)作成酸性(pH1)，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸 乙基酯=4：1~乙酸乙基酯~乙酸乙基酯：甲醇=95：5)進行精製，得到白色固體之標題化合物(37mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.34-3.41(1H,m),3.52(1H,t,J=9.2Hz),3.94(1H,q,J=9.6Hz),4.62(1H,dd,J=10.7,8.3Hz),6.52(1H,d,J=7.9Hz),6.99-7.05(2H,m),7.30-7.34(2H,m),7.58(2H,d,J=9.8Hz),7.64(1H,s),8.10(1H,s),8.14(1H,s),8.74(1H,s)。
MS(ESI-)m/z：391(M-H)-。
HRESIMS(-)：391.10226(作為C18H14F3N4O3計算值391.10180)。
[α]D 28=-130(c 0.1,EtOH)
<實施例32-1>
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯223mg)的乙醇溶液 (12mL)中加入10%鈀碳(22mg)作成反應液。反應液在氫環境下進行1小時攪拌。使反應液進行矽藻土過濾，濾液進行減壓濃縮後得到白色固體的(3S*,4R*,Z)-3-胺基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮O-甲基肟。於得到的(3S*,4R*,Z)-3-胺基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮O-甲基肟(140mg)的四氫呋喃溶液(2mL)中加入4-氟苯基異氰酸酯(68.3μL)作成反應液。使反應液在室溫進行1小時攪拌。反應液進行減壓下濃縮後，藉由將殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(乙酸乙基酯：甲醇=10：1)進行精製，得到白色固體之標題化合物(156mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.13(1H,t,J=9.1Hz),3.22-3.30(1H,m),3.48(1H,t,J=8.2Hz),3.59(3H,s),3.70(3H,s),4.82(1H,t,J=9.4Hz),6.40(1H,d,J=9.7Hz),6.69(1H,s),6.86(2H,d,J=8.5Hz),6.99-7.05(2H,m),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.32-7.36(2H,m),8.45(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：373(MH+)。
[α]D 28=-72(c 0.31,DMSO)
使用對應的亞胺基體及異氰酸酯，以與實施例32-1同樣方法實施，得到以下的實施例32-2~32-20。
此等之構造及頻譜數據如表101~表107所示。
<實施例33-1>
(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-羥基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲
1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]亞胺基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲(290mg)的1,4-二噁烷溶液(1.5mL)中，加入水(1.35mL)、及三氟乙酸(135μL)作成反應液。將反應液在室溫進行30分鐘攪拌。之後，於反應液中冰冷 下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，藉由使殘渣以二異丙基醚洗淨，得到白色固體之標題化合物(212mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.19(1H,t,J=9.1Hz),3.30(1H,q,J=8.7Hz),3.55(1H,t,J=8.2Hz),3.76(3H,s),4.80(1H,t,J=9.4Hz),6.37(1H,d,J=9.1Hz),6.43(1H,s),6.92(2H,d,J=8.5Hz),7.04-7.10(2H,m),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.36-7.40(2H,m),8.49(1H,s),8.89(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：359(MH+)。
[α]D 29=-95(c 0.30,EtOH)
<實施例33-2>
(-)-1-((3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(羥基亞胺基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲
取代1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]亞胺基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)-3- (4-氟苯基)脲，使用1-((3S*,4R*,Z)-2-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]亞胺基}-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯基)脲，以與實施例33-1同樣方法實施，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.26-3.33(1H,m),3.42(1H,t,J=8.6Hz),3.49-3.57(1H,m),3.75(3H,s),5.02(1H,t,J=9.8Hz),6.33(1H,d,J=8.6Hz),6.48(1H,s),6.72(2H,d,J=10.4Hz),6.97-7.04(2H,m),7.26-7.32(2H,m),8.52(1H,s),8.90(1H,s)。
MS(ESI+)m/z：395(MH+)。
[α]D 26=-21(c 0.10,EtOH)
<實施例34-1>
(-)-1-{(3S*,4R*)-1-[(2H-四唑-5-基)甲基]-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲
於1-[(3S*,4R*)-1-(氰基甲基)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲(35mg)的甲苯(850μL)與N,N-二甲基甲醯胺 (500μL)混合溶液中，加入疊氮化鈉(22mg)、三乙基胺(47μL)、及乙酸(19uL)，作成反應液。反應液在125℃進行2小時攪拌。反應液放冷至室溫後，加入10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以水、及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後，得到的粗生成物以二乙基醚洗淨，得到薄褐色固體之標題化合物(24mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.12(2H,t,J=8.6Hz),3.31-3.35(1H,m),3.64(1H,t,J=9.2Hz),3.71-3.78(1H,m),4.55(2H,t,J=9.2Hz),4.70-4.76(2H,m),4.85-4.89(1H,m),6.51(1H,d,J=9.2Hz),6.64(1H,d,J=11.0Hz),7.01-7.06(2H,m),7.34-7.40(3H,m),8.67(1H,s),16.47(1H,brs)。
MS(ESI+)m/z：456(MH+)。
[α]D 26=-120(c 0.09,EtOH)
接著本發明化合物，具有有用性之成績以試驗例表示。
<試驗例1> 對人類FPRL1之激動劑活性測定試驗 (1-1)人類FPRL1表現載體的構築
以來自單核球性白血病細胞株THP-1(TIB-202、ATCC)的cDNA作為鑄模，使用序列編號1所示之Forward Primer與序列編號2所示之Reverse Primer，並 以使用KOD-plus-ver.2(KOD-211、TOYOBO)的PCR反應將人類FPRL(序列編號3)增幅。將增幅的PCR產物及pCMV-script vector(212220、STRATAGENE)使用Hind III(1060A、TaKaRa)及XhoI(1094A、TaKaRa)消化，得到的消化物使用Ligation high ver.2(LGK-201、TOYOBO)使接合。接合產物轉形為DH5α(DNA-901、TOYOBO)，以含100μg/mL kanamycin之LB培養基進行培養後，使用HiSpeed Plasmid Maxi Kit(12662、QIAGEN)進行精製。
(1-2)人類Gα15表現載體的構築
以來自骨髓性白血病細胞株HL-60(CCL-240、ATCC)之cDNA作為鑄模，使用序列編號4所示之Forward Primer與序列編號5所示之Reverse Primer，並藉由使用KOD-plus-ver.2的PCR反應將人類Gα15(序列編號6)增幅。增幅的PCR產物及pCMV-script vector 使用HindIII及XhoI進行消化，將得到的消化物使用Ligation high ver.2使接合。接合產物轉形為DH5α，以含100μg/mL kanamycin之LB培養基進行培養後，使用HiSpeed Plasmid Maxi Kit進行精製。
(2-1)HEK293培養及繼代方法
HEK293(JCRB9068、NIBIO)，使用含10%FBS及1xPenicillin-Streptomycin(15140-122、GIBCO)的 DMEM(11885-092、GIBCO)，在5%CO2且37℃的培育箱內培養。繼代係使到達80-90%高濃度細胞狀態的細胞以PBS(-)洗淨後，以0.25% Trypsin-EDTA(25200-072、GIBCO)剝離後進行離心，以新的培養基進行再懸濁後，於Collagen Type 1 Coated dish(4020-010、IWAKI)以split ratio=1：8播種(3日培養)。
(2-2)人類FPRL1及Gα15表現載體的導入
到達80-90%高濃度細胞狀態的HEK293以PBS(-)洗淨，以0.25% Trypsin-EDTA剝離後離心後，以除去1xPenicillin-Streptomycin的新的培養基進行再懸濁。以成為5x105cells/2.5mL/well之方式，於Collagen Type 1 coated 6-well plate(4810-010、IWAKI)播種並進行一晚培養。翌日將人類FPRL1及Gα15表現載體使用Lipofectamine 2000 transfection reagent(11668-019、Life technologies)導入。首先將人類FPRL1及Gα15表現載體在2μg/250 μL/well，以Lipofectamine 2000 transfection reagent成為4μL/250 μL/well之方式，以Opti-MEM I Reduced Serum Medium(31985-070、GIBCO)各自稀釋。使慢慢擴散，進行5分鐘室溫培養後，將載體溶液與Lipofectamine 2000 transfection reagent等量混合。進一步為形成載體與Lipofectamine 2000 transfection reagent之複合體，在室溫進行20分鐘培養後，於已播種的細胞培養基中分別添加500 μL/well。經處理的細胞經24小時之培養後，於Poly-D-Lysine coated 96-well plate(356640、BD Biosciences)以7x104cells/100μL/well細胞數進行播種，進一步將經24小時培養的細胞用於細胞內鈣動員試驗測定。
(3)人類FPRL1激動劑活性評估(細胞內鈣動員試驗)
首先將各試驗化合物適量秤量，加入Dimethyl sulfoxide(DMSO)溶解以成為10-2M。為了計算激動劑活性的EC50值，使化合物溶液以DMSO每10倍進行階段稀釋，作成從10-2M~10-9M之8個濃度。使作成的各濃度之化合物溶液以Fluo-4 NW Calcium Assay Kit(F36206、Life technologies)所含有的Assay buffer進行100倍稀釋後，各100μL分注至V-bottom之96-well plate，分注後的plate至測定為止裝設於Flexstation(Molecular Devices)。
接著，於Fluo-4 NW dye mix加入10mL的Assay buffer及100μL的丙磺舒(probenecid)溶液(250mM stock中加入1mL的Assay buffer而溶解者)，充分混合進行溶解。除去前日播種的細胞之培養基，各添加90μL/well溶解的Fluo-4 NW dye mix，45分鐘37℃遮光下使其反應。使反應後的細胞與化合物添加用尖端嘴設置於Flexstation，測定因化合物添加造成的經時螢光強度變化[化合物添加量=10μL(最終濃度：10-5M~10-12M)、激發波長485nm、測定波長525nm、1.5sec×54read]。算 出由相對螢光單位之最大值減去DMSO添加時之基準值的值，用於解析。測定數據全部使用數據解析工具Prism4進行解析。作為EC50值，算出產生50%最大活性化的莫耳濃度。得到的各試驗化合物的EC50值如以下的表I~表V所示。
由表I~表V，可知本發明之化合物(I)、或其藥理學上所容許之鹽具有強力FPRL1激動劑作用。
<試驗例2>
對於Lipopolysaccharide誘發之嗜中性球浸潤小鼠肺的效果
對小鼠(BALB/c、雄)經口投與被試驗化合物，30 分鐘後置入塑膠容器。使溶解於生理食鹽液的lpopolysaccharide(0.3mg/mL)以超音波式吸入器(NE-U17、Omron)霧化，對小鼠噴霧10分鐘。5小時後，使經麻醉的小鼠失血致死，於氣管插入套管後，以含0.4% sodium citrate之0.85% NaCl液1mL進行支氣管洗淨(BAL)。重複該操作3次，得到BAL液。將BAL液在4℃、5分鐘、×200g進行離心，沈渣旋濁於含0.1% BSA之生理食鹽液。使用特克液在顯微鏡下計算白血球數，算出總白血球數。使用細胞離心抹片器3(ThermoBioAnalysisJapan)，將白血球固定於載玻片。以Diff-Quik stain(國際試藥)染色，在顯微鏡下計算白血球，並算出嗜中性球的比率。總白血球數乘以嗜中性球的比率，算出總嗜中性球數。被試驗化合物的效果，將相對於控制組嗜中性球數之抑制率以百分率(%)表示。將得到的各試驗化合物的抑制率用以下的表VI~VIII所示。
由表VI、~VIII可知本發明之化合物(I)、或其藥理學上所容許之鹽具有強力嗜中性球浸潤抑制作用。
[產業上之利用性]
本發明之化合物藉由強力FPRL1激動劑作用之嗜中性球浸潤抑制作用，而可用作為炎症性疾病、慢性氣管疾病、癌、敗血症、過敏性症狀、HIV逆轉錄病毒感染、循環器官障礙、神經炎症、神經障礙、疼痛、傳染性海綿狀腦病、澱粉樣變性病、免疫障礙等之治療藥或其預防藥。
[序列表freetext] <序列表1>
序列編號1係為了使人類FPRL1(序列編號3)的DNA增幅所使用的Forward Primer之序列，且附加有HindIII辨識部位。
<序列表2>
序列編號2係為了使人類FPRL1(序列編號3)的DNA增幅所使用的Reverse Primer之序列，且附加有XhoI辨識部位。
<序列表3>
序列編號3為人類FPRL1之Open Reading Frame(ORF)，且翻譯為胺基酸之部位的DNA序列。
<序列編號4>
序列編號4係為了使人類Gα15(序列編號6)的DNA增幅所使用的Forward Primer之序列，且附加有HindIII辨識部位。
<序列編號5>
序列編號5係為了使人類Gα15(序列編號6)的DNA增幅所使用的Reverse Primer之序列，且附加有XhoI辨識部位。
<序列編號6>
序列編號6為人類Gα15之Open Reading Frame(ORF)，且翻譯為胺基酸之部位的DNA序列。
<110> KYORIN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.
<120> UREA DERIVATIVES,OR THE PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS
<130> 201315
<160> 6
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> 5' primer
<400> 1
<210> 2
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> 3' primer
<400> 2
<210> 3
<211> 1056
<212> DNA
<213> Human
<400> 3
<210> 4
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> 5' primer
<400> 4
<210> 5
<211>
<212> DNA
<213> Artificial
<400> 5
<210> 6
<211> 1125
<212> DNA
<213> Human
<400> 6

Claims (29)

  1. 一種一般式(I)所表示之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，
    Figure TWI649305B_C0001
    [式(I)中，Ar1為可具有取代基的苯基、可具有取代基的5員環芳香族雜環基、可具有取代基的6員環芳香族雜環基、或可具有取代基的原子數8個或9個所構成的二環性芳香族雜環基；Ar2為可具有取代基的苯基(但，取代基僅為鹵素原子之苯基除外)、可具有取代基的5員環芳香族雜環基、可具有取代基的6員環芳香族雜環基、或可具有取代基的原子數8個或9個所構成的二環性芳香族雜環基；X為由以下之a)、b)及c)所構成群組中選出的基：a)氧原子或硫原子b)NR4 c)NOR4，X為b)或c)時，R4為氫原子、可具有取代基的苯基、可具有取代基的雜環基或可具有取代基的C1~C6烷基；R1為氫原子、羥基、可具有取代基的C1~C6烷氧基或可具有取代基的C1~C6烷基；R2、R3各自獨立，為氫原子、可具有取代基的C1~C6烷基、或R2與R3一起成為C2~C6伸烷基；注記*的碳原子為不對稱碳原子]。
  2. 如請求項1記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，其中，式(I)中，Ar2為由以下之A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)及A10)所構成群組中選出的基：
    Figure TWI649305B_C0002
    Ar2為A2)時，W1為可以氫原子、鹵素原子或可具有取代基的C1~C6烷基所取代的CH或氮原子；Ar2為A2)時，W2為CH或氮原子；Ar2為A3)、A4)、A5)或A6)時，W3為氧原子、硫原子或可以C1~C6烷基所取代的NH；Ar2為A3)、A4)或A6)時，W4為CH或氮原子；Ar2為A7)時，W5為CH2、氧原子或硫原子；Ar2為A7)時，W6為C=O、CH2、CF2、CHOH、可以C1~C6烷基所取代的NH、SO、SO2、氧原子或硫原子；Ar2為A8)時，W7為可以C1~C6烷基所取代的NH或C=O；Ar2為A8)時，W8在W7為可以C1~C6烷基所取代的NH時，為C=O，在W7為C=O時，為可以C1~C6烷基所取代的NH；Ar2為A10)時，W9為氮原子或N=O；Ar2為A1)、A2)、A3)、A4)或A5)時，R6為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6烷氧基、可具有取代基的C1~C6醯基、可具有取代基的C1~C6烷基巰基、可具有取代基的C1~C6烷基亞磺醯基、可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基、可具有取代基的雜環基、-CONR10R11或-NR10R11，R6為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6醯基、或可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子、或可具有取代基的C1~C6烷基，或R10與R11一起形成C3~C10雜環烷基；Ar2為A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)或A10)時，R7為氫原子、鹵素原子、可具有取代基的C1~C6烷基或可具有取代基的C1~C6烷氧基；Ar2為A1)、A7)、A8)或A10)時，R8為氫原子、鹵素原子或可具有取代基的C1~C6烷基；Ar2為A9)時，R9為氫原子或C1~C6烷基；Ar2為A7)時，m為0；Ar2為A8)時，n為0；但，排除Ar2為A1)時，R6、R7及R8之取代基組合為氫原子與鹵素原子之情形。
  3. 如請求項2記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，式(I)中，Ar1為由以下之B1)、B2)、B3)、B4)、B5)、B6)、B7)、B8)、B9)、B10)、B11)及B12)所構成群組中選出的基：
    Figure TWI649305B_C0003
    Ar1為B2)、B3)、B7)、B8)、B10)、B11)或B12)時，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6烷氧基、可具有取代基的C3~C6環烷基、可具有取代基的C3~C6環烷氧基、可具有取代基的C1~C6醯基、可具有取代基的C2~C6烯基、可具有取代基的C2~C6炔基、C1~C6烷氧基羰基、可具有取代基的C1~C6烷基巰基、可具有取代基的C1~C6烷基亞磺醯基、可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、或可具有取代基的雜環基，R12為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6醯基、或可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子、或可具有取代基的C1~C6烷基、或R10與R11一起形成C3~C10雜環烷基；Ar1為B1)時，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6烷氧基、可具有取代基的C3~C6環烷基、可具有取代基的C3~C6環烷氧基、可具有取代基的C1~C6醯基、可具有取代基的C2~C6烯基、可具有取代基的C2~C6炔基、C1~C6烷氧基羰基、可具有取代基的C1~C6烷基巰基、可具有取代基的C1~C6烷基亞磺醯基、可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、可具有取代基的雜環基，R12為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、可具有取代基的C1~C6烷基、可具有取代基的C1~C6醯基、或可具有取代基的C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子、或可具有取代基的C1~C6烷基、或R10與R11一起形成C3~C10雜環烷基，R13為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、或C1~C6烷基、或R12與R13一起形成C3~C5伸烷基或C1~C2伸烷基二氧基；Ar1為B6)時，R13為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、或C1~C6烷基；Ar1為B9)時，R14、R15獨立為氫原子、鹵素原子、氰基、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基；Ar1為B2)時，W10及W11一者為氮原子，另一者為CH或氮原子；Ar1為B6)、B7)、B8)、B9)、B10)、B11)或B12)時，W12為氧原子、硫原子、或N-R16，W12為N-R16時，R16為氫原子或C1~C6烷基；Ar1為B6)、B7)、B8)、或B9)時，W13為CH或氮原子。
  4. 如請求項3記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，其中，Ar2為A1)、A2)、A3)、A4)、或A5)時，R6為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷氧基、C1~C6醯基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基、C1~C6烷基磺醯基、可具有取代基的雜環基、-CONR10R11或-NR10R11，R6為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、C1~C6醯基、或C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子或C1~C6烷基、或R10與R11一起形成C3~C10雜環烷基；Ar2為A1)、A2)、A3)、A4)、A5)、A6)、A7)、A8)、A9)或A10)時，R7為氫原子、鹵素原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基；Ar2為A1)、A7)、A8)或A10)時，R8為氫原子、鹵素原子或C1~C6烷基；Ar2為A9)時，R9為氫原子或C1~C6烷基；但，排除Ar2為A1)時，R6、R7及R8之取代基組合為氫原子與鹵素原子之情形。
  5. 如請求項4記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1為氫原子、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、羧基C1~C6烷基、胺甲醯基C1~C6烷基、單C1~C6烷基胺甲醯基C1~C6烷基、二C1~C6烷基胺甲醯基C1~C6烷基、胺基磺醯基C1~C6烷基、可具有取代基的芳香族雜環C1~C3烷基或可具有取代基的苯基C1~C3烷基；R2、R3各自獨立，為氫原子、C1~C3烷基、或R2與R3一起成為C2~C6伸烷基；Ar1為B2)、B3)、B7)、B8)、B10)、B11)或B12)時，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1~C6烷基、鹵C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6環烷基、C3~C6環烷氧基、C1~C6醯基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基、C1~C6烷基磺醯基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、可具有取代基的雜環基，R12為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、C1~C6醯基、或C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子或C1~C6烷基、或R10與R11一起形成C3~C10雜環烷基；Ar1為B1)時，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1~C6烷基、鹵C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6環烷基、C3~C6環烷氧基、C1~C6醯基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基、C1~C6烷基磺醯基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、可具有取代基的雜環基，R12為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、C1~C6醯基、或C1~C6烷基磺醯基，R11為氫原子或C1~C6烷基、或R10與R11一起形成C3~C10雜環烷基，R13為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、或C1~C6烷基、或R12與R13一起形成C3~C5伸烷基或C1~C2伸烷基二氧基；X為由以下之a)、b)及c)所構成群組中選出的基：a)氧原子b)NR4 c)NOR4，X為b)或c)時，R4為氫原子、羥基C1~C6烷基、苯基、雜環基或C1~C6烷基。
  6. 如請求項5記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，式(I)中，Ar2為由A1)、A2a)、A3)及A7a)所構成群組中選出的基：
    Figure TWI649305B_C0004
    Ar2為A2a)時，W2與請求項2中Ar2為A2)時定義者同義，Ar2為A3)時，W4與請求項2中Ar2為A3)時定義者同義，Ar2為A7a)時，W6與請求項2中Ar2為A7)時定義者同義，Ar2為A1)、A2a)、A3)或A7a)時，R7與請求項4中Ar2為A1)、A2)、A3)或A7)時定義者同義，Ar2為A1)或A7a)時，R8與請求項4中Ar2為A1)或A7)時定義者同義，Ar2為A7a)時，m與請求項2中Ar2為A7)時定義者同義，Ar2為A1)、A2a)、或A3)時，R6為氫原子、鹵素原子、氰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷氧基、C1~C6醯基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基、-CONR10R11或-NR10R11，R6為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、或C1~C6醯基，R11為氫原子、或C1~C6烷基、或R10與R11可一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；Ar2為A3)時，W3為氧原子或硫原子；但，排除Ar2為A1)時，R6、R7及R8之取代基組合為氫原子與鹵素原子之情形。
  7. 如請求項6記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，式(I)中，Ar1為由B1)、B2)、B6a)、B9a)及B9b)所構成群組中選出的基：
    Figure TWI649305B_C0005
    Ar1為B6a)時，R13為與請求項3中Ar1為B6)時定義者同義；Ar1為B9a)或B9b)時，R14、R15為與請求項3中Ar1為B9)時定義者同義；Ar1為B2)時，W10、W11為與請求項3中Ar1為B2)時定義者同義；Ar1為B2)時，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1~C6烷基、鹵C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6環烷基、C3~C6環烷氧基、C1~C6醯基、C2~C6烯基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基、C1~C6烷基磺醯基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、或可具有取代基的雜環基，R12為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、或C1~C6醯基，R11為氫原子、或C1~C6烷基、或R10與R11可一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；Ar1為B1)時，R12為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、C1~C6烷基、鹵C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6環烷基、C3~C6環烷氧基、C1~C6醯基、C2~C6烯基、C1~C6烷氧基羰基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基、C1~C6烷基磺醯基、-CONR10R11、-NR10R11、芳基氧基、或可具有取代基的雜環基，R12為-CONR10R11或-NR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、或C1~C6醯基，R11為氫原子、或C1~C6烷基、或R10與R11可一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，R13為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、或C1~C6烷基、或R12與R13可一起形成C3~C5伸烷基或C1~C2伸烷基二氧基；Ar1為B6a)、B9a)或B9b)時，W12為氧原子或硫原子。
  8. 如請求項7記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，式(I)中，Ar2為由A1a)、A2b)、A3a)及A7b)所構成群組中選出的基：
    Figure TWI649305B_C0006
    Ar2為A1a)時，R6為與請求項6中Ar2為A1)時定義者同義；Ar2為A1a)或A7b)時，R8與請求項4中Ar2為A1)或A7)時定義者同義；Ar2為A7b)時，m與請求項2中Ar2為A7)時定義者同義；R1為氫原子、羥基、C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、羥基C1~C4烷基、羧基C1~C3烷基、胺甲醯基C1~C3烷基、單C1~C2烷基胺甲醯基C1~C3烷基或二C1~C2烷基胺甲醯基C1~C3烷基；R2、R3各自獨立，為氫原子或C1~C3烷基；X為b)或c)時，R4為氫原子、羥基C1~C4烷基或C1~C3烷基；Ar2為A2b)或A3a)時，R6a為C1~C3烷氧基；Ar2為A1a)、A2b)、A3a)或A7b)時，R7為氫原子、氟原子、氯原子或C1~C3烷基；Ar2為A7b)時，W6為C=O、CH2、CF2、CHOH或氧原子；但，排除Ar1為A1a)時，R6、R7及R8之取代基組合為氫原子與鹵素原子之情形。
  9. 如請求項8記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，式(I)中，Ar2為由A1a)、A2b)及A7c)所構成群組中選出的基：
    Figure TWI649305B_C0007
    Ar2為A2b)時，R6a為與請求項8中Ar2為A2b)時定義者同義；Ar2為A1a)或A7c)時，R8與請求項4中Ar2為A1)或A7)時定義者同義；Ar2為A7c)時，m為與請求項8中Ar2為A7b)時定義者同義；Ar2為A1a)時，R6為氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷氧基、C1~C6烷基巰基、C1~C6烷基亞磺醯基或-CONR10R11，R6為-CONR10R11時，R10為氫原子、C1~C6烷基、或C1~C6醯基，R11為氫原子、或C1~C6烷基、或R10與R11可一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；Ar2為A1a)、A2b)或A7c)時，R7為氫原子、氟原子或氯原子；但，排除Ar2為A1a)時，R6、R7及R8之取代基組合為氫原子與鹵素原子之情形。
  10. 如請求項9記載之化合物、或藥理學上所容許之鹽，式(I)中，Ar1為由B1)、B2)，B6b)、B9c)及B9d)所構成群組中選出的基：
    Figure TWI649305B_C0008
    R1為氫原子、羥基、C1~C3烷基、C1~C3烷氧基或羥基C1~C4烷基；Ar1為B1)或B2)時，R12為氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1~C3烷基或C1~C6烷氧基；Ar1為B1)或B6b)時，R13為氫原子、羥基、氟原子或氯原子；Ar1為B9c)或B9d)時，R14為氫原子、氟原子、氯原子、C1~C3烷基、甲氧基或乙氧基；Ar1為B9c)或B9d)時，R15為氫原子、氟原子或氯原子；Ar1為B2)時，W10、W11一者為N，另一者為CH。
  11. 如請求項10記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，式(I)中，Ar1為由B1)、B6b)及B9c1)所構成群組中選出的基：
    Figure TWI649305B_C0009
    Ar1為B1)時，R12為與請求項10中Ar1為B1)時定義者同義；Ar1為B1)或B6b)時，R13為與請求項10中Ar1為B1)或B6b)時定義者同義；Ar1為B9c1)時，R14為與請求項10中Ar1為B9c)時定義者同義。
  12. 如請求項11記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，式(I)中，Ar2為由A1b)、A2b)及A7c)所構成群組中選出的基：
    Figure TWI649305B_C0010
    Ar2為A2b)時，R6a為與請求項8中Ar2為A2b)時定義者同義；Ar2為A7c)時，m為與請求項8中Ar2為A7b)時定義者同義；Ar2為A1b)時，R6為氰基、乙基或C1~C3烷氧基；R7為氟原子或氯原子；Ar2為A1b)或A7c)時，R8為氫原子、氟原子、氯原子或C1~C3烷基。
  13. 如請求項1記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽，其中，式(I)所表示之化合物為：(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-(3,4-二氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，1-[(3S*,4R*)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(4-甲基硫基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-(4-氯苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲，(-)-1-(5-氯噻唑-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-(苯並[b]噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(5-甲基噻吩-2-基)脲，(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5S*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,5R*)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(+)-1-(4-氯苯基)-3-[(3R*,4S*)-2-側氧基-4-苯基吡咯烷-3-基]脲，(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-苯基脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3-氟苯基)脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3,4-二氟苯基)脲，(-)-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(p-甲苯基)脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*)-1-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(+)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基乙醯胺，(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸(異構物A)，(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸醯胺(異構物A)，(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}丙酸(異構物B)，(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N-甲基丙酸醯胺(異構物B)，(-)-2-{(3S*,4R*)-3-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-1-基}-N，2-二甲基丙酸醯胺，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(+)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R*,4S*)-1-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-3,5-二氟-4-{(3R*,4S*)-4-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-側氧基吡咯烷-3-基}苯甲醯胺，(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(甲氧基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲氧基亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-(4-氟苯基)-3-{(3S*,4R*,Z)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基}脲，(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]吡咯烷-3-基}-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-[(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞胺基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S*,4R*,Z)-2-(2-羥基亞胺基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(3-羥基-4-甲基苯基)脲，(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-(4-氟-3-羥基苯基)脲，(-)-1-(4-氯-3-羥基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-(4-氰基苯基)-3-[(3S*,4R*)-4-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]脲，(-)-1-{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]吡咯烷-3-基}-3-(p-甲苯基)脲，或(-)-1-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-側氧基吡咯烷-3-基]-3-苯基脲。
  14. 一種藥物，其特徵係含有請求項1~請求項13中任一項記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
  15. 一種FPRL1驅動藥，其特徵係含有請求項1~請求項13中任一項記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
  16. 一種請求項1~請求項13中任一項記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽的用途，其特徵係用於製造炎症性疾病、慢性氣管疾病、癌、敗血症、過敏性症狀、HIV逆轉錄病毒感染、循環器官障礙、神經炎症、神經障礙、疼痛、傳染性海綿狀腦病、澱粉樣變性病、免疫障礙之治療或預防用的藥物。
  17. 一種醫藥組成物，其特徵係含有用於炎症性疾病、慢性氣管疾病、癌、敗血症、過敏性症狀、HIV逆轉錄病毒感染、循環器官障礙、神經炎症、神經障礙、疼痛、傳染性海綿狀腦病、澱粉樣變性病、免疫障礙之預防或治療的請求項1~請求項13中任一項記載之化合物、或其藥理學上所容許之鹽及藥學上可容許的載體。
  18. 如請求項1記載之化合物，其係如下式所示：
    Figure TWI649305B_C0011
  19. 如請求項1記載之化合物，其係如下式所示：
    Figure TWI649305B_C0012
  20. 如請求項1記載之化合物，其係如下式所示：
    Figure TWI649305B_C0013
  21. 如請求項1記載之化合物，其係如下式所示：
    Figure TWI649305B_C0014
  22. 如請求項1記載之化合物，其係如下式所示：
    Figure TWI649305B_C0015
  23. 如請求項1記載之化合物，其係如下式所示：
    Figure TWI649305B_C0016
  24. 如請求項1記載之化合物，其係如下式所示：
    Figure TWI649305B_C0017
  25. 如請求項1記載之化合物，其係如下式所示：
    Figure TWI649305B_C0018
  26. 如請求項1記載之化合物，其係如下式所示：
    Figure TWI649305B_C0019
  27. 如請求項1記載之化合物，其係如下式所示：
    Figure TWI649305B_C0020
  28. 如請求項1記載之化合物，其係如下式所示：
    Figure TWI649305B_C0021
  29. 如請求項1記載之化合物，其係如下式所示：
    Figure TWI649305B_C0022
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