TWI640515B - 選擇性ｎｒ２ｂ拮抗劑 - Google Patents
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Abstract
本發明概言之係關於式I化合物(包括其鹽)以及使用該等化合物之組合物及方法。該等化合物係NR2B受體之配體且可用於治療多種中樞神經系統病症。
Description
本申請案主張於2014年1月9日提出申請的臨時專利申請案USSN 61/925,363之優先權，該申請案之全文以引用方式併入本文中。
本發明概言之係關於式I化合物(包括其鹽)以及使用該等化合物之組合物及方法。該等化合物係NR2B NMDA受體之配體且可用於治療多種中樞神經系統病症。
N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體係藉由結合中樞神經系統中之興奮性神經遞質麩胺酸鹽門控之離子通道。業內認為其在多種神經疾病之發展中起關鍵作用，該等疾病包括抑鬱症、神經性病變疼痛、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及帕金森氏病(Parkinson’s disease)。功能性NMDA受體係主要由兩個NR1及兩個NR2亞單位構成之四聚體結構。NR2亞單位進一步細分成四個個別亞型：NR2A、NR2B、NR2C及NR2D，其差異性地分佈在整個腦中。已研究NMDA受體、尤其含有NR2B亞單位之通道之拮抗劑或別位調節劑作為治療重度抑鬱症之治療劑(G.Sanacora,2008,Nature Rev.Drug Disc.7：426-437)。
NR2B受體含有除針對麩胺酸鹽之配體結合位點外之額外配體結合位點。諸如氯胺酮(Ketamine)等非選擇性NMDA拮抗劑係孔阻斷劑，干擾Ca++運輸通過通道。氯胺酮在人類臨床試驗中作為靜脈內藥
物已展示快速且持久的抗抑鬱性質。另外，藉由重複、間歇輸注氯胺酮可維持功效(Zarate等人，2006,Arch.Gen.Psychiatry 63：856-864)。但此類藥物因其CNS副作用(包括解離作用)而具有有限的治療價值。
在NR2B之N末端結構域中亦已鑑別出別位、非競爭性結合位點。選擇性結合此位點之藥劑(例如塔索普迪(Traxoprodil))在人類臨床試驗中作為靜脈內藥物展現持續的抗抑鬱反應及經改良之副作用特徵(Preskorn等人，2008,J.Clin.Psychopharmacol.,28：631-637及F.S.Menniti等人，1998,CNS Drug Reviews,4,4,307-322)。然而，對此類藥物之研發因低生物利用度、較差藥物動力學及缺乏針對其他藥理學靶(包括hERG離子通道)之選擇性而受阻。阻斷hERG離子通道可導致心率不整，包括潛在致死性尖端扭轉型室性心動過速，因此針對此通道之選擇性至關重要。因此，在治療重度抑鬱症中，業內仍存在迫切的臨床需要來研發具有有利的耐受特徵之有效NR2B選擇性負向別位調節劑。
NR2B受體拮抗劑已揭示於PCT公開案WO 2009/006437中。
本發明提供多個技術優點，例如該等化合物較新穎且係NR2B受體之配體並可用於治療多種中樞神經系統病症。另外，該等化合物在例如以下一或多個方面向醫藥用途提供優點：其作用機制、結合、抑制功效、靶選擇性、溶解度、安全特徵或生物利用度。
本發明涵蓋式I化合物(包括醫藥上可接受之鹽、醫藥組合物)及其於治療與速激肽或血清素或二者之含量相關之病症中的用途。
本發明之一態樣係式I化合物
其中：Ar1係苯基或二氫茚基，且經0至3個選自以下之取代基取代：氰基、鹵基、烷基、鹵烷基及鹵烷氧基；Ar2係苯基，其經1個OH取代基取代且亦經0至3個選自以下之取代基取代：氰基、鹵基、烷基、鹵烷基及鹵烷氧基；X係鍵或C1-C3伸烷基；n為1或2；且環A係氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、高六氫吡啶基或高六氫吡嗪基，且經0至4個選自鹵基、烷基、羥基或烷氧基之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係式I化合物，其中n為1且環A係經0至2個鹵基取代基取代之六氫吡啶基。
本發明之另一態樣係式I化合物，其中Ar1係經0至3個選自以下之取代基取代之苯基：氰基、鹵基、烷基、鹵烷基及鹵烷氧基。
本發明之另一態樣係式I化合物，其中Ar2係對羥基苯基。
本發明之另一態樣係式I化合物，其中X係亞甲基。
本發明之另一態樣係式I化合物：(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮或其醫藥上可接受之鹽
對於式I化合物，可變取代基(包括Ar1、Ar2、Ar3、X及n)之任一
情況之範疇可獨立地與可變取代基之任一其他情況之範疇一起使用。因此，本發明包括不同態樣之組合。
除非另有說明，否則該等術語具有以下含義。「烷基」意指由1至6個碳構成之直鏈或具支鏈烷基。「烯基」意指具有至少一個雙鍵之由2至6個碳構成之直鏈或具支鏈烷基。「炔基」意指具有至少一個三鍵之由2至6個碳構成之直鏈或具支鏈烷基。「環烷基」意指由3至7個碳構成之單環系統。具有烴部分之術語(例如烷氧基)包括烴部分之直鏈及具支鏈異構物。「鹵基」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」及「鹵烷氧基」包括單鹵基至全鹵基之所有鹵代異構物。「芳基」意指具有6至12個碳原子之單環或二環芳香族烴基團或其中一或兩個環為苯基之二環稠合環系統。二環稠環系統係由稠合至四至六員芳香族或非芳香族碳環之苯基組成。芳基之代表性實例包括(但不限於)二氫茚基、茚基、萘基、苯基及四氫萘基。「雜芳基」意指具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至7員單環或8至11員二環芳香族環系統。括號內及多括號內術語意欲向彼等熟習此項技術者闡明鍵結關係。例如，諸如((R)烷基)等術語意指進一步經取代基R取代之烷基取代基。
本發明包括該等化合物之所有醫藥上可接受之鹽形式。醫藥上可接受之鹽係彼等抗衡離子並不顯著有助於化合物之生理活性或毒性、且因此用作藥理學等效物者。該等鹽可根據常見有機技術採用市售試劑製得。一些陰離子鹽形式包括乙酸鹽、醋硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及昔萘酸鹽(xinofoate)。一些陽離子鹽形式包括銨、鋁、苄星青黴素(benzathine)、鉍、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、鋰、鎂、葡
甲胺(meglumine)、4-苯基環己胺、六氫吡嗪、鉀、鈉、胺基丁三醇及鋅。
一些式I化合物含有至少一個不對稱碳原子，其實例展示於下文中。本發明包括該等化合物之所有立體異構形式、混合物及單獨異構物二者。立體異構物之混合物可藉由業內已知之方法分離成個別異構物。該等化合物包括所有互變異構形式。
本發明意欲包括出現於本發明化合物中之原子之所有同位素。
同位素包括彼等具有相同原子序數但具有不同質量數之原子。藉助一般實例但不加以限制，氫之同位素包括氘及氚。碳之同位素包括13C及14C。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術或藉由與本文所闡述之彼等類似之製程、使用經同位素標記之適宜試劑替代原本所採用未經標記之試劑製備。該等化合物可具有多種潛在用途，例如作為測定生物活性之標準品及試劑。在穩定同位素之情形下，該等化合物可具有有利地改良生物學、藥理學或藥物動力學性質之潛能。
式I化合物可藉由業內已知之方法來製得，包括下文所闡述之彼等且包括熟習此項技術者已知之變化形式。業內已知一些試劑及中間體。其他試劑及中間體可藉由業內已知之方法、使用可容易獲得之材料製得。用於闡述化合物合成之變量(例如經編號之「R」取代基)僅欲說明如何製備化合物，且不應與申請專利範圍或說明書其他部分中所使用之變量混淆。以下方法係出於說明性目的且並不意欲限制本發明之範疇。該等方案涵蓋業內已知之合理變化形式。
期望化合物I之合成可開始於苯胺/苄基胺I與α,ω-二溴烷醯氯III之縮合以獲得醯胺/苯胺IV，可將IV環化成1-苯基/苄基-3-溴-吡咯啶酮/六氫吡啶酮V，如合成方案1中所展示。
可在鹼存在下使1-苯基/苄基-3-溴-吡咯啶酮/六氫吡啶酮V與(4-氧基-苯基)環胺VI反應以產生受保護產物VII，可使VII經受適用於保護基團(PG1)之裂解條件以產生最終產物I，可將I分離成個別鏡像異構物/非鏡像異構物I*，如合成方案2中所展示。
化合物Ia可藉由以下方式來製備：縮合1-苯基/苄基-3-溴-吡咯啶酮/六氫吡啶酮V與經取代之4(4-氧基苯基)六氫吡啶VIIIa-c以產生受保護之中間體IX，可使IX經受適用於保護基團(PG1)之裂解條件以產生最終產物Ia，可將Ia分離成個別鏡像異構物/非鏡像異構物Ia*，如合成方案3中所展示。
4(4-氧基苯基)六氫吡啶VIIIa-c進而可藉由以下序列合成：自受保護之四氫六氫吡啶X開始，可經由硼氫化/氧化使其羥基化以獲得受
保護之羥基六氫吡啶XI，可藉由使用DAST處理使XI直接轉化成受保護之氟六氫吡啶XII或氧化成受保護之3-側氧基六氫吡啶XIII，可經由使用DAST處理使XIII進一步轉化成受保護之3,3-二氟六氫吡啶XIV。可藉由採用適用於保護基團(PG2)之裂解條件，使XI、XII及XIV分別轉化成VIIIa、VIIIb及VIIIc，如合成方案3a中所展示。
非市售四氫吡啶X可藉由偶合受保護之溴酚XV與受保護之不飽和六氫吡啶酉朋酸XVI來合成，如合成方案4a中所展示。
非市售四氫吡啶X可藉由以下方式來合成：將自受保護之溴酚XV產生之陰離子添加至受保護之4-六氫吡啶酮XVII中以獲得4-苯基-
4-六氫吡啶醇XVIII，可在酸條件下使XVIII脫水以獲得期望X，如合成方案4b中所展示。
可使1-苯基/苄基-3-溴-吡咯啶酮/六氫吡啶酮V與經分離之個別鏡像異構物VIIIa-c*縮合，此產生非鏡像異構物1-苯基/苄基-3-溴-吡咯啶酮/六氫吡啶酮IX*，可對IX*實施去保護及分離以獲得最終產物Ia*，如方案5中所展示。
另一選擇為，主鏈支架可藉由以下方式來合成：縮合1-苯基/苄基-3-溴-吡咯啶酮/六氫吡啶酮V與羥基六氫吡啶VIIIa以獲得受保護之3-氟六氫吡啶IXa，IXa本身可轉化成受保護之3-氟六氫吡啶IXb或氧化成酮，XIX可轉化成3,3-二氟六氫吡啶Ixc，如方案6中所展示。然後可在對IXa-c實施去保護後分離最終化合物。
方案中所使用之縮寫通常遵循業內所使用之慣例。說明書及實例中所使用之化學品縮寫定義如下：「NaHMDS」係雙(三甲基矽基)醯胺鈉；「DMF」係N,N-二甲基甲醯胺；「MeOH」係甲醇；「NBS」係N-溴琥珀醯亞胺；「Ar」係芳基；「TFA」係三氟乙酸；「DCM」係二氯甲烷；「LAH」係氫化鋰鋁；「BOC」係第三丁氧基羰基，「DMSO」係二甲基亞碸；「h」係小時；「EtOAc」係乙酸乙酯；「THF」係四氫呋喃；「EDTA」係乙二胺四乙酸；「Et2O」係二乙醚；「DMAP」係4-二甲基胺基吡啶；「DCE」係1,2-二氯乙烷；「ACN」係乙腈；「DME」係1,2-二甲氧基乙烷；「HOBt」係1-羥基苯并三唑水合物；「DIEA」係二異丙基乙胺，「Nf」係CF3(CF2)3SO2-；且「TMOF」係原甲酸三甲基酯。
如本文所使用之縮寫定義如下：「1×」係一次，「2×」係兩次，「3×」係三次，「℃」係攝氏度，「eq」係當量，「g」係克，「mg」係毫克，「L」係升，「mL」係毫升，「μL」係微升，「N」係正常，「M」係莫耳濃度，「mmol」係毫莫耳，「min」係分鐘，「h」係小時，「rt」係室溫，「RT」係滯留時間，「atm」係大氣壓，「psi」係磅/平方英吋，「conc.」係濃，「sat」或「satd.」係飽和，「MW」係分子量，「mp」係熔點，「ee」係鏡像異構物過量，「MS」或「Mass Spec」係質譜，「ESI」係電噴霧電離質譜，
「HR」係高解析度，「HRMS」係高解析度質譜，「LCMS」係液相層析質譜，「HPLC」係高壓液相層析，「RP HPLC」係反相HPLC，「TLC」或「tlc」係薄層層析，「SFC」係超臨界流體層析，「NMR」係核磁共振光譜，「1H」係質子，「δ」係δ，「s」係單峰，「d」係雙重峰，「t」係三重峰，「q」係四重峰，「m」係多重峰，「br」係寬峰，「Hz」係赫茲，且「R」、「S」、「E」及「Z」係熟習此項技術者所熟悉之立體化學名稱。
管柱：XBridge Phe 8,4.6×30mm,5μm；溶劑A=2% AcCN：98% H2O：10mM NH4COOH；溶劑B=98% AcCN：2% H2O：10mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.5min；3.2min運行時間。
管柱：ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶劑A=10% MeOH：90% H2O：0.1% TFA；溶劑B=90% AcCN：10% H2O：0.1% TFA；梯度0-100% B，2min；3min運行時間。
管柱：ZORBAX SB AQ,4.6×50mm,3.5μm；溶劑A=10% MeOH：90% H2O：0.1% TFA；溶劑B=90% AcCN：10% H2O：0.1% TFA；梯度0-100% B，2min；3min運行時間。
管柱：Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶劑A=10% AcCN：90% H2O：20mM NH4OAc；溶劑B=90% AcCN：10% H2O：20mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.5min；3.2min運行時間。
管柱：Ascentis Express C18,50×4.6mm,5μm；溶劑A=2%
AcCN：98% H2O：10mM NH4COOH；溶劑B=98% AcCN：2% H2O：10mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.5min。
管柱：Ascentis Express C18,50×2.1mm,2.7μm；溶劑A=2% AcCN：98% H2O：10mM NH4COOH；溶劑B=98% AcCN：2% H2O：10mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.5min。
管柱：XBridge Phenyl,4.6×150mm,3.5μm；溶劑A=5% AcCN：95% H2O：0.05% TFA pH=2.5；溶劑B=95% AcCN：5% H2O：0.05% TFA pH=2.5；梯度0-100% B。
管柱：Sunfire C18,4.6×150mm,3.5μm；溶劑A=5% AcCN：95% H2O：0.05% TFA pH=2.5；溶劑B=95% AcCN：5% H2O：0.05% TFA pH=2.5；梯度0-100% B。
管柱：Eclipse XDB C18,4.6×150mm,3.5μm；溶劑A=20mM NH4Oac於水中；溶劑B=AcCN：梯度0-100%。
管柱：Acquity UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm；溶劑A=0.1% TFA於水中；溶劑B：0.1% TFA於AcCN中；梯度2%-98% B，1.6min。
管柱：Ascentis Express C8,50×2.1mm,2.7μm；溶劑A=2% AcCN：98% H2O：10mM NH4COOH；溶劑B=98% AcCN：2% H2O：10mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.5min。
管柱：ACE Excel 2 C18,(50×3.0mm-2μm)；溶劑A=2% ACN-98% H2O：10mM NH4COOH；溶劑B=98% ACN：2% H2O：10mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.8min)，流速=1.2mL/min，T=40℃
管柱：X-Bridge BEH C18；50×2.1mm,2.5u；溶劑A：2% ACN-98% H2O-0.1% TFA；溶劑B：98% ACN-2% H2O-0.1% TFA，流速：1.2ml/min；T=50℃，時間(min.)；梯度0-100% B，2.6min
管柱：Ascentis Express C18 4.6×50mm,2.7μm；溶劑A：5：95乙腈：含有10mM NH4OAc之水；溶劑B：95：5乙腈：含有10mM NH4OAc之水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，4分鐘；流速：4.0ml/min。
管柱：Ascentis Express C18 4.6×50mm,2.7μm；溶劑A：5：95乙腈：含有0.05% TFA之水；溶劑B：95：5乙腈：含有0.05% TFA之水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，4分鐘；流速：4.0ml/min
管柱：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7u；緩衝液：10mM乙酸銨，用HCOOH調節至pH 5；溶劑A：緩衝液：ACN(95：5)；溶劑B：緩衝液：ACN(5：95)；梯度：B%：0min-5%：1.1min-95%：1.7min-95%
管柱：Ascentis Express C18 2.1×50mm,2.7μm；溶劑A：5：95乙腈：含有0.1% TFA之水；溶劑B：95：5乙腈：含有0.05% TFA之水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，3分鐘；流速：1.1ml/min
管柱：Xbridge C18(50×2.1mm)2.5u；溶劑A：10mM NH4COOH；溶劑B：乙腈，梯度0-100% B，1.7分鐘；100% B，1.5分
鐘
管柱：Phenomenex LUNA C18,50×2.3μm；溶劑A：5% ACN：95%水：10mM乙酸銨；溶劑B：95% ACN：5%水：10mM乙酸銨；梯度：0-100% B，4min
管柱：PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm 3μm；溶劑A：95%水：5%甲醇：0.1% TFA；溶劑B=5%水：95%甲醇：0.1% TFA；梯度0-100% B，4min
管柱：Xbridge BEH C18(2.1×50mm),2.5μm；溶劑A：0.1% HCOOH/水；溶劑B：0.07% HCOOH/乙腈；梯度0-100% B，1.5min，終止時間4min
管柱：Xbridge C18 4.6×50mm,5μm；溶劑A：含有10mM NH4OAc之水；溶劑B：甲醇；梯度：5%-95% B，4分鐘；流速：4.0ml/min。
管柱：Xbridge C18 2.1×50mm,2.5μm；溶劑A：含有10mM NH4HCO3之水；溶劑B：乙腈；梯度：0-100% B，1.7分鐘；然後100% B，1.5min。
管柱：Kinetex C18 2.1×50mm,2.6μm；溶劑A：2：98乙腈/含有10mM甲酸銨之水；溶劑B：98：2乙腈/含有10mM甲酸銨之水；梯度：0-100% B，1.7分鐘；然後100% B，1.5min。
管柱：Waters Aquity UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μm；溶劑A：100%水：0.05% TFA；溶劑B：100%乙腈：0.05% TFA；梯度：2%至98% B，1.5分鐘
管柱：X-BRIDGE C18 2.1×50mm,3.5μm；溶劑A：5%水：95%甲醇：0.1% TFA；溶劑B：95%水：5%甲醇：0.1% TFA；梯度：0至100% B，4分鐘
管柱：CHIRALPAK AD-H(250×4.6)mm 5μm；流動相：於正己烷：IPA(80：20)中之0.2% DEA
管柱：CHIRALPAK AD-H(250x21)mm,5μm；流動相：於正己烷：IPA(70：30)中之0.2% DEA
管柱：CHIRALPAK AD-H(250×4.6)mm,5μm；流動相：於正己烷：IPA(70：30)中之0.2% DEA
管柱：CHIRALPAK AD-H(250×4.6)mm,5μm；流動相：於正己烷：IPA(50：50)中之0.2% DEA
管柱：CHIRALPAK-ASH(250×4.6)mm,5μm；流動相：於正己烷：乙醇(70：30)中之0.2% DEA
管柱：CHIRALPAK IC(250×4.6)mm,5μm；流動相：於正己烷：乙醇(40：60)中之0.1% TFA
管柱：CHIRALPAK IA(250×4.6)mm,5μm；流動相：於己烷：乙醇(50：50)中之0.1% TFA
管柱：CHIRALPAK IC(250×4.6)mm,5μm；流動相：於H2O：乙腈(80：20)中之0.05% TFA
管柱：CHIRALCEL ODH(250×4.6)mm,5μm；流動相：於正己烷：乙醇(30：70)中之0.2% DEA
管柱：Lux Cellulose-2,(4.6×250)mm,5μm；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；流速：2.55g/min,15%共溶劑，back pressure 100bar
管柱：Lux Cellulose-2,(4.6×250)mm,5μm；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA，流速2.55g/min，10%共溶劑，背壓100巴
管柱：Chiralcel OJ(21×250mm)10μm；流動相：0.1%二乙胺/庚烷：乙醇(40：60)
管柱：Chiralcel OJ(4.6×100mm)10μm；流動相：0.1%二乙胺/庚烷：乙醇(40：60)
管柱：Chiralcel OJ(4.6×250mm)5μm；流動相：0.1%二乙胺/己烷：乙醇(50：50)
管柱：Chiralcel OJ(4.6×250mm)5μm；流動相：0.2%二乙胺/己
烷：乙醇(50：50)
管柱：CHIRALPAK IC；共溶劑：甲醇中之0.5% DEA；共溶劑%：50；總流速：3g/min；背壓：93巴。
管柱：CHIRALPAK IC；共溶劑：甲醇中之0.5% DEA；共溶劑%：50；總流速：3g/min；背壓：100巴；
管柱：CHIRALPAK IC；共溶劑：甲醇中之0.5% DEA；共溶劑%：40；總流速：3g/min；背壓：101巴
管柱：CHIRALPAK IC；共溶劑：甲醇中之0.5% DEA；共溶劑%：40；總流速：3g/min；背壓：101巴
管柱：CHIRALPAK IC；共溶劑：甲醇中之0.5% DEA；共溶劑%：20；總流速：3g/min；背壓：101巴
管柱：CHIRALCEL OD H；共溶劑：甲醇中之0.5% DEA；共溶劑%：30；總流速：3g/min；背壓：100巴
管柱：CHIRALPAK AD H；共溶劑：甲醇中之0.5% DEA；共溶劑%：20；總流速：3g/min；背壓：100巴
管柱：CHIRALPAK AD H；共溶劑：甲醇中之0.5% DEA；共溶劑%：20；總流速：3g/min；背壓：99巴
管柱：CHIRALPAK AD H；共溶劑：甲醇中之0.5% DEA；共溶劑%：40；總流速：3g/min；背壓：97巴
管柱：CHIRALPAK AD H；共溶劑：甲醇中之0.5% DEA；共溶劑%：30；總流速：3g/min；背壓：102巴
管柱：CHIRALPAK AD H(250×4.6mm,5u)；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑%：30；總流速：3g/min；背壓：102巴
管柱：CHIRALPAK AD H(250×4.6mm,5u)；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑%：45；總流速：3g/min；背壓：102巴
管柱：CHIRALPAK AD H(250×21mm,5u)；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑%：45；總流速：60g/min；背壓：102巴。
管柱：CHIRALPAK AD H(250×21mm,5u)；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑%：30；總流速：60g/min；背壓：102巴。
管柱：Lux Cellulose-2(250×21.2)mm,5u；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑%：20；總流速：60g/min；背壓：100巴。
管柱：CHIRALPAK AS H(250×4.6mm,5u)；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑%：60；總流速：3g/min；背壓：102巴。
管柱：CHIRALPAK AS H(250×4.6mm,5u)；共溶劑：甲醇中之
0.3% DEA；共溶劑30%；總流速：3g/min；背壓：102巴。
管柱：Whelk O1(R,R),250×4.6mm,5u；共溶劑甲醇中之0.3% DEA，共溶劑35%；總流速4g/min，背壓102巴
管柱：Whelk O1(R,R),250×4.6mm,5u；共溶劑甲醇中之0.3% DEA，共溶劑30%；總流速4g/min，背壓102巴
管柱：Whelk O1(R,R),250×30mm,5u；共溶劑甲醇中之0.3% DEA，共溶劑25%；總流速120g/min，背壓102巴
管柱：CHIRALPAK AS H(250×4.6mm,5u)；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑35%：總流速：3g/min；背壓：102巴。
管柱：CHIRALPAK AS H(250×4.6mm,5u)；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑20%；總流速：3g/min；背壓：102巴。
管柱：CHIRALPAK AS H(250×4.6mm,5u)；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑40%；總流速：80g/min；背壓：102巴。
管柱：CHIRALPAK AS H(250×4.6mm,5u)；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑25%；總流速：100g/min；背壓：102巴。
管柱：Lux Cellulose-2(250×21.2)mm,5u；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑%：40；總流速：70g/min；背壓：100巴。
管柱：CHIRALPAK AD H(250×30mm,5μm)；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑%：40；總流速：70g/min；背壓：100巴。
管柱：CHIRALPAK AD H(250×4.6mm,5u)；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑%：45；總流速：3g/min；背壓：100巴。
管柱：CHIRALPAK AD H(250×4.6mm,5u)；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑%：40；總流速：4g/min；背壓：100巴。
管柱：CHIRALPAK AS H(250×4.6mm,5u)；共溶劑：甲醇中之0.3% DEA；共溶劑%：30；總流速：3g/min；背壓：100巴。
管柱：Waters分析型C18 Sunfire(4.6×150mm,3.5μm)；流動相：緩衝液：H2O中之0.05% TFA，用氨調節至pH=2.5；溶劑A=緩衝液及乙腈(95：5)，溶劑B=乙腈及緩衝液(95：5)；0-15min,0% B→50% B；15-18min,50% B→100% B；18-23min,100% B；流速=1mL/min；運行時間=28min。
管柱：Waters分析型phenyl Xbridge管柱(4.6×150mm,3.5μm)；流動相：緩衝液：H2O中之0.05% TFA，用氨調節至pH=2.5；溶劑A=緩衝液及乙腈(95：5)，溶劑B=乙腈及緩衝液(95：5)；0-15min,0% B→50% B；15-18min,50% B→100% B；18-23min,100% B；流速=1mL/min；運行時間=28min。
管柱：Waters分析型C18 Sunfire(4.6×150mm,3.5μm)；流動
相：緩衝液：H2O中之0.05% TFA，用氨調節至pH=2.5；溶劑A=緩衝液及乙腈(95：5)，溶劑B=乙腈及緩衝液(95：5)；0-12min,10% B→100% B；12-15min,100% B；流速=1mL/min；運行時間=17min。
管柱：Waters分析型phenyl Xbridge管柱(4.6×150mm,3.5μm)，流動相：緩衝液：H2O中之0.05% TFA，用氨調節至pH=2.5；溶劑A=緩衝液及乙腈(95：5)，溶劑B=乙腈及緩衝液(95：5)；0-12min,10% B→100% B；12-15min,B→100% B；流速=1mL/min；運行時間=17min。
管柱：Waters分析型phenyl Xbridge(4.6×150mm,3.5μm)，流動相：溶劑A=H2O中之10mM NH4HCO3，用氨調節至pH=9.5，溶劑B=甲醇；0-12min,10% B→100% B；12-20min,B→100% B；流速=1mL/min；運行時間=23min。
管柱：Waters分析型C18 Sunfire(4.6×150mm,3.5μm)；流動相：緩衝液：H2O中之0.05% TFA，用氨調節至pH=2.5，溶劑A=緩衝液及乙腈(95：5)，溶劑B=乙腈及緩衝液(95：5)；0-25min,10% B→100% B；25-30min,100% B；流速=1mL/min；運行時間=32min。
管柱：ECLIPSE XDB C18(4.6×150mm,3.5μm)；流動相；溶劑A=H2O中之20mM NH4OAc，溶劑B=乙腈；0-12min,10% B→100% B；12-15min,100% B；流速=1mL/min；運行時間=18min。
管柱：Waters分析型phenyl Xbridge(4.6×150mm,3.5μm)；流動相：緩衝液：H2O中之0.05% TFA，用氨調節至pH=2.5，溶劑A=緩
衝液及乙腈(95：5)，溶劑B=乙腈及緩衝液(95：5)；0-25min,10% B→100% B；25-30min,100% B；流速=1mL/min；運行時間=32min。
管柱：Waters分析型phenyl Xbridge(4.6×150mm,3.5μm)，流動相：A=H2O中之10mM NH4HCO3，用氨調節至pH=9.5，B=甲醇；0-25min,10% B→100% B；25-30min,B→100% B；流速=1mL/min；運行時間=30min。
管柱：ECLIPSE XDB C18(4.6×150mm,5μm)；流動相：A=H2O中之20mM NH4OAc，B=乙腈；0-25min,10% B→100% B；25-30min,100% B；流速=1mL/min；運行時間=30min。
管柱：Waters分析型phenyl Xbridge(4.6×150mm,3.5μm)，流動相：A=H2O中之10mM NH4HCO3，用氨調節至pH=9.5，B=甲醇；0-15min,0% B→50% B；15-18min,50%→100% B；18-23min,100% B；流速=1mL/min；運行時間=25min。
管柱：ECLIPSE XDB C18(4.6×150mm,5μm)；流動相：A=H2O中之20mM NH4OAc，B=乙腈；0-15min,0% B→50% B；15-18min,50%→100% B；18-23min,100% B；流速=1mL/min；運行時間=25min。
管柱：Waters分析型phenyl Xbridge C18(4.6×150mm,3.5μm)，流動相：A=H2O中之20mM NH4OAc，B=乙腈；0-25min,10% B→100% B；25-30min,B→100% B；流速=1mL/min；運行時間=
30min。
管柱：Waters分析型phenyl Xbridge C18管柱(4.6×150mm,3.5μm)，流動相：A=H2O中之20mM NH4OAc，B=乙腈；0-12min,10% B→100% B；12-15min,B→100% B；流速=1mL/min；運行時間=20min。
管柱：Ascentis Express C18(50×2.1mm-2.7μM)；溶劑A：2% ACN-98% H2O-10mM NH4COOH，溶劑B：98% ACN-2% H2O-10mM NH4COOH；梯度0-100% B，1.7min，終止時間3.4min。
管柱：XBridge Phenyl(150×4.6mm)3.5μM；流動相A：水中之0.05% TFA：乙腈(95：5)，流動相B：乙腈：水中之0.05% TFA(95：5)；梯度10%-100% B，12min，終止時間15min。
管柱：Ascentis Express c 18(50×2.1mm-2.7μM)；溶劑A：5% ACN-95% H2O-10mM NH4COOH，溶劑B：95% ACN-5% H2O-10mM NH4COOH，梯度0-100% B，3分鐘。
管柱：Symmetry C8(300×19mm×7μ)；流動相A：10mM乙酸銨水溶液，流動相B：甲醇；使用A中之25% B等梯度運行；運行時間=20分鐘
管柱：Waters Xbridge C18,19×150mm,5μm；保護管柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm；流動相A：5：95乙腈：含有10mM
NH4OAc之水；流動相B：95：5乙腈：含有10mM NH4OAc之水；梯度：10%-40% B，25分鐘，然後在40% B下保持10分鐘且在100% B下保持5分鐘；
管柱：ODS(250×4.6mm),3.5u；流動相A：10mM乙酸銨/水；流動相B：乙腈；梯度：A中之50%-100% B，25min
管柱：Waters Xbridge C18,19×150mm,5μm；保護管柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm；流動相A：5：95甲醇：含有0.1% TFA之水；流動相B：95：5甲醇：含有0.1% TFA之水；梯度：10%-30% B，25分鐘，然後在30% B下保持10分鐘且在100% B下保持5分鐘；
管柱：Symmetry C18(300×19mm×7u)；流動相A：10mM乙酸銨水溶液，流動相B：乙腈；流速=16mL/min，梯度運行：A中之20%-55% B，10min；λ=220nm；運行時間=20分鐘
管柱：Xterra RP18(250×19mm,5u)；流動相A：10mM乙酸銨，pH 4.5，流動相B：乙腈。流速：15ml/min
管柱：Sunfire C18(150×4.6mm×5u)；流動相A：10mM乙酸銨水溶液，流動相B：乙腈；梯度0-100% B，18分鐘；運行時間=20分鐘。
表1中之合成中間體係藉由與A.Kamal等人，Tetrahedron：Asymmetry,2003,14,2587-2594中所報導類似之程序，使用經取代之
苄基胺及適宜二溴-烷醯氯來合成。
向3-氟-4-甲基苄基胺(2.0g,14mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.5mL,20mmol)於二氯甲烷(30mL)中之0℃攪拌溶液逐滴添加2,4-二溴丁醯氯(3.98g,15mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液。完成添加後，在冰浴中攪拌反應物直至所有冰皆融化，然後將其分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層，用鹽水洗滌有機層，且然後經硫酸鎂乾燥。過濾掉乾燥劑，蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並使其經受10%->25%->100%乙酸乙酯/己烷中之矽膠層析，收集主要組份以獲得4.5g(85%)2,4-二溴-N-(3-氟-4-甲基苄基)丁醯胺。LCMS(方法CZ-1)：RT 1.21min,m/z 367.9(MH+)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.17(t,J=7.7Hz,1H),7.01-6.91(m,2H),6.70(br.s.,1H),4.59(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),4.51-4.37(m,2H),3.64-3.51(m,2H),2.71(dddd,J=15.0,8.5,6.1,4.9Hz,1H),2.51(ddt,J=15.0,9.2,5.5Hz,1H),2.27(d,J=1.4Hz,3H)。
經約1/2小時，向NaH(0.76g,19mmol)於四氫呋喃(50mL)中之攪拌懸浮液逐滴添加2,4-二溴-N-(3-氟-4-甲基苄基)丁醯胺(4.5g,12.2mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液，且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。然後過濾反應混合物且蒸發溶劑。
使殘餘物經受10%-50%乙酸乙酯/己烷中之矽膠層析，收集949mg所回收之起始材料及2.28g白色固體狀3-溴-1-(3-氟-4-甲基-苄基)吡咯啶-2-酮(中間體編號6)。
在-78℃下，向1-溴-4-甲氧基苯(0.88g,4.7mmol)於THF(50mL)中之溶液添加正丁基鋰(2.9mL,4.7mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌2h，然後添加至含有THF中之4-側氧基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(1g,4.7mmol)之燒瓶中，冷卻至-78℃。在-78℃下將反應混合物攪拌30min，且然後在0℃下攪拌15min。然後用飽和氯化銨溶液將其驟冷並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急驟層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗產物，以獲得4-羥基-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(0.68g,45%)。LCMS：R.T.0.96min。LCMS(ES-API),m/z 320(M-H)。
在室溫下，將二噁烷中之HCl(10mL,40mmol)及4-羥基-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(0.68g,2.1mmol)之混合物
攪拌3h。將反應混合物濃縮且用二乙醚洗滌並經硫酸鈉乾燥，以獲得0.36g 5-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯鹽酸鹽。LCMS：R.T.0.61min。LCMS(ES-API),m/z 204.0(M+H)。
在氫氣球壓力下，將5-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯鹽酸鹽(0.35g,1.5mmol)及10%碳載鈀(0.2g)於甲醇(10mL)中之混合物攪拌過夜。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮，以獲得4-(4-甲氧基苯基)氮雜環庚烷(0.26g,1.2mmol,79%)。LCMS：R.T.0.60min。LCMS(ES-API),m/z 206.0(M+H)。
在-78℃下，向1-溴-4-甲氧基苯(0.67mL,5.4mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液添加正丁基鋰(5mL,8mmol)，且在-78℃下將反應混合物攪拌2h。然後在-78℃下添加3-側氧基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(1.14g,5.4mmol)，且經12h將反應混合物升溫至室溫。然後在0℃下用飽和NH4Cl驟冷，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠(24g)上之急驟層析使用己烷中之10%乙酸乙酯純化粗產物，以獲得無色膠狀3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(1.2g,57%)。LCMS：R.T.1.03min。LCMS(ES-API),m/z 204(M-117)。
在室溫下，將3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(0.25g,0.78mmol)於HCl(二噁烷中之4M溶液)(3mL,12mmol)中之溶液攪拌5h。濃縮反應混合物且將殘餘物與二乙醚一起研磨，以獲得黑色膠狀6-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-氮呯鹽酸鹽(0.18g,62%)。LCMS：R.T.0.60min。LCMS(ES-API),m/z 204(M+1)。
在50psi下，將6-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-氮呯鹽酸鹽(0.3g,1.251mmol)及10% Pd-C(0.133g,1.251mmol)於甲醇(5mL)中之混合物氫化12h。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮，以獲得黑色膠狀粗3-(4-甲氧基苯基)氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.2g,57%)，其未經進一步純化即使用。LCMS：RT 0.62min。LCMS(ES-API),m/z 206.(M+1)。
將4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2g,10.04mmol)及二乙醚(30ml)之混合物冷卻至0℃，然後逐滴添加(4-甲氧基苯基)溴化鎂(0.5M於二乙醚中，30ml,15mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2h。然後用150ml冰冷水緩慢驟冷，且然後用3×150ml DCM萃取所得混合物。合併有機層，乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由矽膠層析使用30：70乙酸乙酯：己烷溶析來純化粗產物，以提供3g 4-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100%)。LCMS：RT
1.950min。LCMS(ES-API),m/z 305.5(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.37(q,J=1.0Hz,2H),6.86(q,J=1.0Hz,2H),4.94(s,1H),3.82(d,J=11.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.13(br.s,2H),1.75(td,J=12.9,4.8Hz,2H),1.56(d,J=12.3Hz,2H),1.41(s,9H)。
在室溫下，將來自步驟A之4-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(700mg,2.27mmol)及二噁烷中之HCl(4ml,16mmol)的混合物攪拌3h。
在真空下濃縮粗團塊，且用3×10ml DCM洗滌固體殘餘物以去除非極性雜質。收集精細固體狀期望鹽(480mg,93%)。LCMS：RT 1.27min。LCMS(ES-API),m/z 190.2(M+H)。NMR：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.37(d,J=9.0Hz,2H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),6.08-5.98(m,1H),5.11(s,1H),3.97(br.s.,1H),3.52(s,1H),3.32(s,3H),2.47-2.37(m,1H)。
向4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶HCl(3g,13.3mmol)(來自步驟B)於甲醇(20mL)中之攪拌溶液添加10%碳載鈀(1.4g)，且在20psi氫下將反應混合物攪拌12h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌，並濃縮合併之有機部分以獲得白色固體(2g,70%產率)。LCMS(ES-API),m/z 192.1(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.13-8.36(m,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),3.73(s,3H),3.07-2.87(m,4H),2.87-2.65(m,4H)。
在0℃下在氮氣氛下，向四氫硼酸鈉(2.7g,72mmol)於THF(200mL)中之懸浮液逐滴添加三氟化硼合乙醚(8.8mL,70mmol)，且將所得混合物攪拌30分鐘。然後添加溶解於100mL四氫呋喃中之1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(10g,36mmol)(來自S.Halazy等人，WO 97/28140(8/7/97))。在室溫下持續攪拌2小時。然後藉由逐滴添加100mL水來驟冷反應物。然後依序添加100mL乙醇、100mL 10%氫氧化鈉水溶液及過氧化氫(18mL,18mmol)，且將溫度升高至回流過夜。用飽和氯化銨水溶液(200mL)稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯(500mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下蒸發，以獲得反式-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(8.5g,24.6mmol,69%產率)。LCMS(方法K)RT 1.99min；m/z 298.0(MH+)。
向反式-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(9g,30mmol)於甲醇(150mL)中之溶液添加10% Pd/C(4.8g)，且在氫氣氛下將反應物攪拌過夜。然後經由矽藻土過濾去除觸媒且在減壓下蒸發溶劑，以獲得(+/-)反式-4-(4-甲氧基苯基)-六氫吡啶-3-醇(5.1g,24.6mmol,81%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.10-7.15(m,2 H)6.80-6.86(m,2 H)4.30(d,J=5.27Hz,1 H)3.37-3.43(m,1 H)3.04(dd,J=11.58,4.36Hz,1 H)2.86(d,J=12.17Hz,1 H)2.43(td,J=12.09,2.67Hz,1 H)2.22-2.35(m,2 H)1.57-1.63(m,1 H)1.43-1.54(m,1 H)。
在室溫下在氮氣氛下，向1-苄基六氫吡啶-3-酮(5g,26mmol)於THF(30mL)中之溶液添加(4-甲氧基苯基)溴化鎂(0.5M於醚中)(66mL,33mmol)。將反應物攪拌2h，且然後用飽和氯化銨溶液稀釋並用乙酸乙酯(200mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層且在減壓下蒸發，以獲得粗1-苄基-3-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(5.1g,10.29mmol,38.9%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(方法107)：(ES-API),m/z 298.2(M+H)RT=1.703min。
向1-苄基-3-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(3.5g,11.8mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液添加濃HCl(3.6mL,43mmol)，且將反應混合物攪拌過夜。在減壓下蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鹽溶液(200mL)稀釋殘餘物，並用乙酸乙酯(200mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層且在減壓下蒸發以獲得粗產物，經由矽膠層析使用己烷中之30%乙酸乙酯來純化
該粗產物，以獲得1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(1.5g,4.2mmol,35.6%產率)。LCMS(方法107)：(ES-API),m/z 280.2(M+H)RT=2.263min；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.42-7.32(m,4H),7.29-7.19(m,3H),6.91-6.82(m,2H),6.16-5.97(m,1H),3.73(s,3H),3.65(d,J=2.6Hz,3H),3.23(d,J=1.9Hz,2H),2.55(s,1H),2.24(d,J=3.8Hz,2H)。
向1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(1.5g,5.4mmol)於50mL甲醇中之溶液添加10% Pd/C(1.14g)。經由氣球引入氫氣，且在室溫下將反應混合物攪拌過夜。然後經由矽藻土過濾反應混合物，且用甲醇(100mL)再洗滌過濾墊。合併濾液，且在減壓下蒸發甲醇以獲得3-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶(950mg,3.73mmol,69.4%產率)。
LCMS(方法107)：(ES-API),m/z 192.2(M+H)RT=1.497min；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.13(dt,J=8.5,2.0Hz,2H),6.84(dt,J=8.5,2.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.17(s,2H),2.93(d,J=10.6Hz,2H),2.49-2.39(m,1H),1.81(d,J=1.9Hz,1H),1.74-1.57(m,1H),1.57-1.40(m,2H)。
在0℃下，向3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(4g,23mmol)於THF(100mL)中之溶液添加(4-甲氧基苯基)溴化鎂(0.5M於醚
中)(47mL,23mmol)。將反應混合物攪拌3h，且然後添加飽和氯化銨溶液(200mL)。用乙酸乙酯(200mL)萃取混合物，且分離有機層，經Na2SO4乾燥，並在減壓下蒸發以獲得粗產物。藉由矽膠層析使用己烷中之25%乙酸乙酯溶析來純化該產物，以獲得3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(2.2g,7.64mmol,32.7%產率)。
LCMS(方法107)：m/z 280.7(M+H)RT=1.929min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.39(d,J=8.8Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),6.21(s,1H),4.00(s,3H),3.75(s,3H),1.41(s,9H)。
在0℃下，向3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1.1g,3.9mmol)於DCM(15mL)中之溶液添加三乙基矽烷(5mL,31mmol)，然後添加TFA(1mL,13.8mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。然後用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋混合物且用DCM(100mL)萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發以獲得粗產物，藉由矽膠層析使用己烷中之10%乙酸乙酯溶析來純化該粗產物，以獲得純3-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(380mg,1.37mmol,34.8%產率)。LCMS(方法107)：(ES-API),m/z 264.0(M+H)RT=2.128min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.31-7.20(m,2H),6.96-6.87(m,2H),4.27-4.17(m,2H),3.82-3.69(m,6H),1.41(s,9H)。
向3-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(380mg,1.4mmol)於甲醇(10mL)中之溶液添加濃HCl(0.44mL,5.2mmol)，且在
室溫下將反應混合物攪拌3h。藉由在減壓下蒸發去除溶劑，並用二乙醚(3×10mL)將固體殘餘物洗滌三次，且然後在減壓下乾燥以獲得3-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷HCl(125mg,0.6mmol,41%產率)。
LCMS(方法107)：(ES-API),m/z 164.0(M+H)RT=1.386min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.39(br.s.,1H),9.12(br.s.,1H),7.37(dt,J=8.5,2.5Hz,2H),6.96(dt,J=8.5,2.5Hz,2H),4.31-4.13(m,2H),4.12-3.89(m,3H),3.76(s,3H)。
將4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2g,10mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加(4-甲氧基-3-甲基苯基)溴化鎂溶液(0.5M於醚中)(20mL,10mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌12h。然後用飽和NH4Cl溶液驟冷反應混合物，並用乙酸乙酯稀釋混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且然後在減壓下蒸發以提供期望產物(2.3g,71%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.27(d,J=8.0Hz,1H),6.75-6.61(m,2H),4.83(s,1H),3.85-3.77(m,2H),3.71(s,3H),3.17(d,J=5.0Hz,2H),2.51(s,3H),1.82-1.73(m,4H),1.41(s,9H)。
將4-羥基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.3g,7.2mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液冷卻至0℃，且用HCl於二噁烷中之溶液(4.0M,1.8mL,7.2mmol)處理。在室溫下將反應混
合物攪拌12h，且然後蒸發溶劑以提供粗化合物，將該粗化合物與二乙醚一起研磨，以提供固體狀期望產物(1.2g,82%)。LC/MS(方法P)RT=0.63min。(M+H)+=204.0；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.51-9.09(m,2H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.79-6.71(m,2H),5.52(t,J=1.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.67(br.s.,2H),3.26(d,J=4.5Hz,2H),2.45(d,J=1.9Hz,2H),2.25(s,3H)
向4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(500mg,2.5mmol)於MeOH(20mL)中之溶液添加10% Pd/C(524mg)。在氣球壓力下引入氫氣，且將反應混合物劇烈攪拌12h。經由玻璃纖維過濾芯子過濾反應混合物，且用乙酸乙酯洗滌過濾墊。在減壓下蒸發合併之有機層以獲得4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氫吡啶鹽酸鹽(500mg,87%產率)。LC/MS(方法P)RT=0.63min。(M+H)+=206.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.21-8.25(m,2H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.78-6.71(m,2H),3.71(s,3H),3.30(d,J=12.0Hz,2H),3.02-2.86(m,3H),2.29(s,3H),1.87-1.65(m,4H)。
在-78℃下，向4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(2g,9.7mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液添加正丁基鋰溶液(1.6M於己烷中，7.9mL,12.7mmol)。在冷卻中將反應混合物攪拌2h，且然後逐滴添加4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.94g,9.7mmol)於THF(10mL)中之溶
液。然後將混合物升溫至室溫且攪拌12h。用飽和NH4Cl溶液將其驟冷並用乙酸乙酯稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。藉由矽膠層析純化粗產物以提供2.0g(63%)期望化合物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.29(dd,J=13.3,2.3Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),5.09(s,1H),3.85(br.s.,2H),3.82(s,3H),1.86-1.68(m,2H),1.56(d,J=12.0Hz,3H),1.46-1.38(m,11H)。
將4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.5g,1.5mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液冷卻至0℃，且用HCl於1,4二噁烷中之溶液(4.0M,10mL,40mmol)處理。在室溫下將反應混合物攪拌12h，且然後去除溶劑以提供粗化合物，將該粗化合物與二乙醚一起研磨，以提供固體狀期望產物(1.2g,82%)。LC/MS(方法109)RT=1.798min。(M+H)+=207.8；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.51-9.09(m,2H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.79-6.71(m,2H),5.52(t,J=1.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.67(br.s.,2H),3.26(d,J=4.5Hz,2H),2.45(d,J=1.9Hz,2H),2.25(s,3H)
向4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(300mg,1.4mmol)於MeOH(10mL)中之溶液添加Pd/C(154mg)。在氣球壓力下引入氫氣，且將反應混合物劇烈攪拌12h。經由玻璃纖維過濾芯子過濾反應混合物，並用乙酸乙酯洗滌過濾墊。在減壓下蒸發合併之有機層以獲
得4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氫吡啶(500mg,87%產率)。LC/MS(方法P)RT=0.60min。(M+H)+=210.1。
外消旋1-苄基-3((4-甲氧基苯基)環烷基胺基)吡咯啶-2-酮及外消旋1-苄基-3((4-甲氧基苯基)環烷基胺基)六氫吡啶酮係藉由在位阻胺鹼存在下縮合表1之內醯胺與環胺21-28來合成。代表性程序如下：
在90℃下，將3-溴-1-苄基-吡咯啶-2-酮(1.4g,5.1mmol)(中間體3)、4-(4-甲氧基苯基)-六氫吡啶(0.98g,5.1mmol)及DIPEA(3.6mL,20.6mmol)於乙腈(15mL)中之溶液加熱18h。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(150mL)中，用水及鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。濃縮有機層以獲得2.1g粗產物，藉由矽膠上之急驟層析(24g)使用100% EtOAc純化該粗產物，以獲得1-苄基-3-(4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(1.4g,71%)。1H NMR：400MHz,DMSO-d6：δ ppm 1.51-1.65(m,2 H)1.66-1.77(m,2 H)1.86-1.98(m,1 H)2.02-2.12(m,1 H)2.27-2.45(m,2 H)2.66-2.83(m,2 H)2.99-3.23(m,3 H)3.45-3.54(m,1 H)3.72(s,3 H)4.29-4.46(m,2 H)6.85(d,J=9.04Hz,2 H)7.16(d,J=9.04Hz,2 H)7.19-7.24(m,2 H)7.28(s,1 H)7.32-7.39(m,2 H)。LCMS：R.T.1.76min。LCMS(ES-API),365.2 m/z(M+H)。
藉由與1-苄基-3-(4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之合成類似之程序，自中間體3及胺25獲得1-苄基-3-(3-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(1.4g,71%)。1H NMR：400MHz,DMSO-d6：δ ppm 1.40(br.s.,1 H)1.47-1.61(m,1 H)1.63-1.82(m,2 H)1.90-1.96(m,1 H)2.00-2.11(m,1 H)2.20(s,1 H)2.61(br.s.,3 H)2.88-2.96(m,1 H)3.05-3.18(m,2 H)3.48(d,J=2.01Hz,2 H)3.72(d,J=1.00Hz,3 H)4.25-4.45(m,2 H)6.82-6.89(m,2 H)7.11-7.22(m,4 H)7.24-7.35(m,3 H)。LCMS：R.T.1.75-1.76min。LCMS(ES-API),365.2 m/z(M+H)。
表2中之中間體C-AJ係藉由合併表1之1-苄基-3-溴-吡咯啶-2-酮及1-苄基-3-溴-六氫吡啶-2-酮與胺21-28來製備。
最終化合物係經由以下方式來製備：使用三溴化硼裂解中間體A-AJ之甲氧基，然後在一些情形下藉由對掌性層析分離個別鏡像異構物。
在N2氣氛下在-78℃下，向1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(AJ)(3g,7.9mmol)於無水二氯甲烷(100mL)中之溶液添加二氯甲烷中之1M三溴化硼(39mL,39mmol)，且在攪拌的同時經3h將所得混合物升溫至室溫。用水(30mL)驟冷反應物且分離有機層，用水及鹽水洗滌，並濃縮。藉由矽膠上之急驟層析使用石油醚中之15% EtOAc來純化粗產物，以獲得外消旋1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(2.1g,73%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.49-1.74(m,4 H)1.90-2.11(m,2 H)2.24-2.42(m,2 H)2.65-2.80(m,2 H)2.99-3.23(m,3 H)3.40-3.54(m,1 H)4.27-4.46(m,2 H)6.61-6.70(m,2 H)6.95-7.04(m,2 H)7.17-7.31(m,4 H)9.10-9.16(m,1 H)。LCMS：R.T.0.880min。LCMS
(ES-API),369.2 m/z(M+H)。經由Chiralpak-IA 250mm×4.6mm,5微米管柱上之SFC、使用35%溶劑B(其中溶劑A=CO2且溶劑B=甲醇中之0.3% DEA)以3mL/min之總流速溶析來分離外消旋物之一部分(40mg)。峰1展示4.35min之RT且峰2展示6.29min之RT。
來自實例1之對掌性分離之第一溶析鏡像異構物峰1。產量11mg。LC/MS RT=1.275min。(M+H)+=369.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.47-1.59(m,1 H)1.65-1.75(m,1 H)1.84-1.96(m,1 H)2.03-2.12(m,1 H)2.24-2.43(m,1 H)2.63-2.72(m,2 H)2.72-2.85(m,2H)2.96-3.05(m,2 H)3.09-3.23(m,2 H)3.41-3.54(m,1 H)4.23-4.50(m,2 H)6.58-6.71(m,2 H)6.96-7.10(m,2 H)7.15-7.21(m,2 H)7.26-7.34(m,2 H)9.06-9.19(m,1 H)。
來自實例1之對掌性分離第二溶析鏡像異構物峰2。產量13mg。
LC/MS RT=1.277min。(M+H)+=369.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.47-1.59(m,1 H)1.65-1.75(m,1 H)1.84-1.96(m,1 H)2.03-2.12(m,1 H)2.24-2.43(m,1 H)2.63-2.72(m,2 H)2.72-2.85(m,2H)2.96-3.05(m,2 H)3.09-3.23(m,2 H)3.41-3.54(m,1 H)4.23-4.50(m,2 H)6.58-6.71(m,2 H)6.96-7.10(m,2 H)7.15-7.21(m,2 H)7.26-7.34(m,2 H)9.06-9.19(m,1 H)。
使用實例1中之條件對中間體M(110mg)實施去保護以獲得103mg產物。LC/MS RT=1.48,1.51min。(M+H)+=365；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.59-2.04(m,4 H)2.28(d,J=5.52Hz,5 H)2.90-3.05(m,2 H)3.17(s,3 H)3.26(d,J=6.53Hz,4 H)3.65-3.80(m,2 H)4.39(d,J=3.01Hz,3 H)6.75(d,J=8.53Hz,2 H)7.02-7.20(m,6 H)9.35-9.45(m,1 H)10.34-10.54(m,1 H)。
使用實例1中之條件對中間體E(150mg)實施去保護以獲得80mg產物。LC/MS(方法N)RT=1.30,1.41min。(M+H)+=369。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.27-1.39(m,1 H)1.47-1.56(m,1 H)1.68-1.82(m,1 H)1.86-1.96(m,1 H)2.00-2.08(m,1 H)2.10-2.22(m,1 H)2.30-2.37(m,1 H)2.53-2.60(m,1 H)2.61-2.74(m,1 H)2.85-2.94(m,1 H)3.07-3.15(m,1 H)3.40-3.50(m,1 H)4.21-4.46(m,2 H)6.66-6.73(m,2 H)6.97-7.04(m,1 H)7.06-7.18(m,2 H)7.20-7.27(m,2 H)9.08-9.16(m,1 H)。
使用實例1中之條件對中間體N(150mg)實施去保護以獲得23mg產物。LC/MS RT=1.474min。(M+H)+=367；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.59-2.04(m,4 H)2.28(d,J=5.52Hz,5 H)2.90-3.05(m,2 H)3.17(s,3 H)3.26(d,J=6.53Hz,4 H)3.65-3.80(m,2 H)4.39(d,J=3.01Hz,3 H)6.75(d,J=8.53Hz,2 H)7.02-7.20(m,6 H)9.35-9.45(m,1 H)10.34-10.54(m,1 H)。經由Chiralpak-AD H 250mm×4.6mm,5微米管柱上之SFC、使用35%溶劑B(其中溶劑A=CO2且溶劑B=甲醇中之0.3% DEA)以3mL/min之總流速溶析來分離外消旋物之一部分(20mg)。峰1展示3.50min之RT且峰2展示7.17min之RT。
來自實例5之對掌性分離之第一溶析鏡像異構物峰1。產量1.5mg。LC/MS RT=2.107min。(M+H)+=387；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.69-1.85(m,4 H)2.03-2.26(m,2 H)2.38-2.50(m,2 H)2.73-2.80(m,1 H)2.90(d,J=11.04Hz,1 H)3.15-3.21(m,1 H)3.23-3.31(m,2 H)3.64(t,J=8.78Hz,1 H)4.40-4.56(m,2 H)6.68-6.77(m,2 H)7.03-7.13(m,3 H)7.18-7.30(m,2 H)。
來自實例5之對掌性分離之第二溶析鏡像異構物峰2。產量1.8mg。LC/MS RT=2.107min。(M+H)+=387；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.71-1.86(m,5 H)2.05-2.26(m,3 H)2.46(td,J=10.67,4.77Hz,3 H)2.75(td,J=11.04,3.51Hz,2 H)2.85-3.00(m,2 H)3.15-3.25(m,2 H)3.23-3.31(m,2 H)3.63-3.70(m,1 H)4.38-4.56(m,3 H)6.68-6.78(m,3 H)7.03-7.13(m,4 H)7.20-7.32(m,3 H)。
使用實例1中之條件對中間體P(209mg)實施去保護以獲得33mg產物。LC/MS RT=1.474min。(M+H)+=417；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.49-1.64(m,2 H)1.63-1.73(m,2 H)1.88-1.96(m,1 H)1.99-2.09(m,1 H)2.26-2.39(m,2 H)2.63-2.85(m,2 H)3.00-3.05(m,1 H)3.14(d,J=8.03Hz,2 H)3.47(s,1 H)4.37(d,J=18.07Hz,2 H)6.63-6.72(m,2 H)6.97-7.38(m,7 H)9.11(s,1 H)。
使用實例1中之條件對中間體AH(250mg)實施去保護以獲得36.8
mg產物。LC/MS RT=0.815,0.830min。(M+H)+=385；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.51-1.68(m,2 H)1.86-1.96(m,1 H)2.01-2.11(m,1 H)2.13-2.24(m,1 H)2.34-2.43(m,0 H)2.54-2.73(m,1 H)2.83-2.95(m,1 H)3.17(s,5 H)3.40-3.55(m,3 H)4.35(s,3 H)6.66(d,J=8.53Hz,2 H)7.01(d,J=8.53Hz,2 H)7.17(d,J=1.51Hz,2 H)7.26(d,J=5.52Hz,2 H)。經由Chiralpak-AS H 250mm×4.6mm,5微米管柱上之SFC、使用30%溶劑B(其中溶劑A=CO2且溶劑B=甲醇中之0.3% DEA)以3mL/min之總流速溶析，將產物之一部分(31mg)分離成個別非鏡像異構物。峰1展示3.21min之RT，峰2展示3.76min之RT，峰3展示5.47min之RT，且峰4展示4.38min之RT。
來自實例8之對掌性分離之第一溶析非鏡像異構物峰1。產量4.5mg。SFC(方法108)RT=3.21min。LC/MS RT=1.866min。(M+H)+=385；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.29-7.33(m,2H),7.07-7.12(m,4H),6.75(d,J=8.40Hz,2H),4.41(d,J=14.80Hz,1H),4.53(d,J=14.80Hz,1H),3.77-3.78(m,1H),3.65-3.70(m,1H),3.25-3.31(m,3H),2.78(q,J=7.20Hz,2H),2.23-2.30(m,3H),2.09(q,J=8.40Hz,1H),1.75-1.78(m,2H)。
來自實例8之對掌性分離之第二溶析非鏡像異構物峰2。產量3.8mg。SFC(方法108)RT=3.76min。LC/MS RT=1.872min。(M+H)+=385；1H NMR 400MHz(CD3OD)δ 7.28-7.31(m,2H),7.05-7.10(m,4H),6.73(d,J=8.40Hz,2H),4.51(d,J=14.80Hz,1H),4.39(d,J=14.40Hz,1H),3.75-3.76(m,1H),3.64-3.68(m,1H),3.23-3.28(m,3H),2.88(q,J=7.20Hz,1H),2.75(s,1H),2.20-2.32(m,3H),1.74-1.76(m,1H)。
來自實例8之對掌性分離之第三溶析非鏡像異構物峰3。產量3.3mg。SFC(方法108)RT=5.47min。LC/MS RT=1.866min。(M+H)+=385；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.30-7.33(m,2H),7.07-7.12(m,4H),6.75(d,J=8.40Hz,2H),4.54(d,J=14.80Hz,1H),4.42(d,J=14.80Hz,1H),3.77(q,J=4.40Hz,1H),3.67-3.72(m,1H),3.25-3.34(m,2H),2.99-3.01(m,2H),2.30-2.49(m,3H),2.07-2.10(m,1H),1.77-1.80(m,2H)。
來自實例8之對掌性分離之第四溶析非鏡像異構物峰4。產量3.0mg。SFC(方法108)RT=4.38min。LC/MS RT=1.869min。(M+H)+=385；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.28-7.31(m,2H),7.05-7.10(m,
4H),6.73(d,J=8.40Hz,2H),4.52(d,J=14.80Hz,1H),4.40(d,J=14.80Hz,1H),3.75(q,J=4.40Hz,1H),3.68(t,J=18.00Hz,1H),3.23-3.31(m,2H),2.98(t,J=14.00Hz,2H),2.39-2.47(m,2H),2.29(q,J=6.40Hz,1H),2.07(q,J=8.40Hz,1H),1.75-1.79(m,2H)。
使用實例1中之條件對中間體Q(150mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得95mg產物。LC/MS RT=1.245min。(M+H)+=359；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.59-1.71(m,1 H)1.99-2.16(m,1 H)3.08-3.26(m,9 H)3.48-3.55(m,2 H)3.63-3.73(m,2 H)4.36(d,J=10.04Hz,2 H)6.70(d,J=8.53Hz,2 H)7.05-7.12(m,1 H)7.15(d,J=8.53Hz,2 H)7.22-7.33(m,1 H)7.37-7.47(m,1 H)8.90-9.52(m,1 H)。
使用實例1中之條件對中間體R(160mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得84mg產物。LC/MS RT=1.182min。(M+H)+=341；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.52-1.71(m,1 H)1.99-2.13(m,1 H)3.08-3.27(m,6 H)3.47-3.55(m,1 H)3.62-3.75(m,2 H)4.35(d,J=11.55Hz,2 H)6.67-6.77(m,2 H)7.11-7.22(m,4 H)7.27(dd,J=8.53,5.52Hz,2 H)9.21
(s,1H)。
使用實例1中之條件對中間體A(1000mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得290mg產物。LC/MS RT=1.394min。(M+H)+=351。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.58-1.72(m,4H),1.91-1.94(m,3H),2.30-2.37(m,2H),2.67-2.81(m,2H),3.15-3.31(m,4H),4.39(q,J=50.00Hz,3H),6.68(d,J=8.40Hz,2H),7.02(d,J=8.40Hz,2H),7.22-7.38(m,8H),9.13(s,1H)。經由Chiralpak-IA 250mm×4.6mm,5微米管柱上之SFC、使用30%溶劑B(其中溶劑A=CO2且溶劑B=甲醇中之0.3% DEA)以3mL/min之總流速溶析，將大部分產物(250mg)分離成個別鏡像異構物。峰1展示5.84min之RT且峰2展示8.33min之RT。
來自化合物12之對掌性分離之第一溶析鏡像異構物峰1。產量88mg。LC/MS RT=1.780min。(M+H)+=351.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.74-1.84(m,4 H)2.02-2.12(m,1 H)2.15-2.23(m,1 H)2.47(td,J=10.79,4.52Hz,2 H)2.76(td,J=11.04,3.51Hz,1 H)2.90(d,J=11.04Hz,1 H)3.12-3.20(m,1 H)3.21-3.29(m,2 H)3.64(t,J=9.04Hz,1 H)4.38-4.60(m,2 H)6.67-6.76(m,2 H)7.04-7.09
(m,2 H)7.25-7.40(m,5 H)。
來自化合物12之對掌性分離之第二溶析鏡像異構物峰2。產量96mg。LC/MS RT=1.783min。(M+H)+=351.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.74-1.86(m,4 H)2.02-2.13(m,1 H)2.15-2.25(m,1 H)2.41-2.52(m,2 H)2.76(td,J=11.04,3.51Hz,1 H)2.90(d,J=11.04Hz,1 H)3.14-3.30(m,2 H)3.64(t,J=9.04Hz,1 H)4.38-4.58(m,2 H)6.69-6.75(m,2 H)7.03-7.09(m,2 H)7.25-7.39(m,5 H)。
使用實例1中之條件對中間體K(200mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得2mg產物。LC/MS RT=1.677min。(M+H)+=399.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.51-1.72(m,4 H)1.86-1.98(m,1 H)2.02-2.11(m,1 H)2.31(s,6 H)2.69-2.81(m,2 H)2.99-3.06(m,1 H)3.10-3.21(m,2 H)3.44-3.51(m,1 H)4.28-4.41(m,2 H)6.63-6.72(m,2 H)7.01(s,2 H)7.07-7.13(m,1 H)7.25-7.35(m,2 H)9.08-9.15(m,1 H)。
使用實例1中之條件對中間體J(200mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得15mg產物。LC/MS RT=1.575min。(M+H)+=403.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.50-1.60(m,3 H)1.64-1.73(m,3 H)1.87-1.97(m,2 H)2.04-2.13(m,2 H)2.28-2.39(m,3 H)2.64-2.72(m,2 H)2.74-2.81(m,1 H)3.03(d,J=11.55Hz,2 H)3.12-3.22(m,3 H)3.49(t,J=8.53Hz,2 H)4.31-4.48(m,3 H)6.64-6.72(m,3 H)7.02(d,J=8.53Hz,3 H)7.10(dd,J=8.53,1.51Hz,2 H)7.26(dd,J=10.04,2.01Hz,2 H)7.57(t,J=8.03Hz,2 H)9.12(br.s.,1 H)。
使用實例1中之條件對中間體L(150mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得40mg產物。LC/MS RT=1.154min。(M+H)+=323.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.57-1.68(m,1 H)2.03-2.12(m,1 H)3.11-3.25(m,4 H)3.51(t,J=7.37Hz,1 H)3.62-3.74(m,2 H)4.28-4.44(m,2 H)6.67-6.74(m,2 H)7.13-7.38(m,7 H)9.23(br.s.,1 H)。
使用實例1中之條件對中間體C(150mg)實施去保護以獲得粗產
物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得24mg產物。
LC/MS RT=1.576min。(M+H)+=385；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.57-1.73(m,1 H)2.19-2.33(m,2 H)2.62(d,J=7.93Hz,4 H)2.77(d,J=18.51Hz,3 H)3.09-3.21(m,3 H)3.40-3.46(m,1 H)4.36(s,2 H)6.63-6.77(m,2 H)7.00(d,J=8.69Hz,2 H)7.15-7.26(m,2 H)7.33-7.49(m,2 H)9.03-9.34(m,1 H)。經由Chiralpak-IA 250mm×4.6mm,5微米管柱上之SFC、使用30%溶劑B(其中溶劑A=CO2且溶劑B=甲醇中之0.3% DEA)以3mL/min之總流速溶析，將外消旋產物分離成個別鏡像異構物。峰1展示5.94min之RT且峰2展示10.59min之RT。
來自化合物17之對掌性分離之第一溶析鏡像異構物峰1。產量3.9mg。LC/MS RT=2.315min。(M+H)+=385.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.68-1.85(m,4 H)1.99-2.09(m,1 H)2.16-2.24(m,1 H)2.37-2.50(m,2 H)2.70-2.79(m,1 H)2.86-2.95(m,1 H)3.23-3.32(m,3 H)3.56-3.66(m,1 H)4.37-4.45(m,1 H)4.48-4.58(m,1 H)6.71(d,J=8.53Hz,2 H)7.01-7.13(m,2 H)7.20-7.30(m,2 H)7.36(s,2 H)。
來自化合物17之對掌性分離之第二溶析鏡像異構物峰2。產量4.7
mg。LC/MS RT=2.350min。(M+H)+=385.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.68-1.85(m,4 H)1.99-2.09(m,1 H)2.16-2.24(m,1 H)2.37-2.50(m,2 H)2.70-2.79(m,1 H)2.86-2.95(m,1 H)3.23-3.32(m,3 H)3.56-3.66(m,1 H)4.37-4.45(m,1 H)4.48-4.58(m,1 H)6.71(d,J=8.53Hz,2 H)7.01-7.13(m,2 H)7.20-7.30(m,2 H)7.36(s,2 H)。
使用實例1中之條件對中間體D(120mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得18mg產物。LC/MS RT=1.552min。(M+H)+=383.0；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.48-1.92(m,4 H)2.21(d,J=1.13Hz,4 H)2.27-2.38(m,2 H)2.68-2.86(m,1 H)2.97-3.18(m,2 H)3.41-3.65(m,1 H)4.21-4.48(m,2 H)6.56-6.74(m,2 H)6.89-7.11(m,4 H)7.21-7.35(m,1 H)。
使用實例1中之條件對中間體AI(120mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得35mg產物。LC/MS RT=1.400min。(M+H)+=355.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.59-1.68(m,1 H)2.02-2.12(m,1 H)2.21(d,J=2.01Hz,3 H)3.06-3.15(m,2 H)3.22-3.33(m,2 H)3.51(s,2 H)3.62-3.76(m,
3 H)4.33(d,J=14.56Hz,2 H)6.61-6.77(m,2 H)6.87-7.02(m,2 H)7.09-7.21(m,2 H)7.25(s,1 H)。經由Chiralpak-IA 250mm×4.6mm,5微米管柱上之SFC、使用40%溶劑B(其中溶劑A=CO2且溶劑B=甲醇中之0.3% DEA)以4mL/min之總流速溶析，將產物之一部分(25mg)分離成個別鏡像異構物。峰1展示1.81min之RT且峰2展示2.38min之RT。
來自實例20之對掌性分離之第一溶析鏡像異構物峰1。產量5.6mg。LC/MS RT=2.056min。(M+H)+=355.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.65-1.82(m,1 H)2.26(d,J=2.01Hz,4 H)3.29(d,J=16.56Hz,1 H)3.43-3.51(m,2 H)3.71(s,1 H)3.76-3.84(m,1 H)3.89-4.02(m,1 H)4.42(d,J=17.07Hz,2 H)6.65-6.79(m,2 H)6.94-7.05(m,2 H)7.14-7.27(m,3 H)。
來自實例20之對掌性分離之第二溶析鏡像異構物峰2。產量4.1mg。LC/MS RT=2.043min。(M+H)+=355.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.65-1.82(m,1 H)2.26(d,J=2.01Hz,4 H)3.29(d,J=16.56Hz,1 H)3.43-3.51(m,2 H)3.71(s,1 H)3.76-3.84(m,1 H)
3.89-4.02(m,1 H)4.42(d,J=17.07Hz,2 H)6.65-6.79(m,2 H)6.94-7.05(m,2 H)7.14-7.27(m,3 H)。
使用實例1中之條件對中間體F(1000mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得98mg產物。LC/MS RT=1.544min。(M+H)+=365；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.48-1.81(m,4 H)1.84-2.16(m,2 H)2.28(s,5 H)2.60-2.88(m,2 H)2.95-3.25(m,3 H)3.40-3.55(m,1 H)4.21-4.46(m,2 H)6.62-7.18(m,8 H)9.12(br.s.,1 H)。經由Chiralpak-IA 250mm×4.6mm,5微米管柱上之SFC、使用30%溶劑B(其中溶劑A=CO2且溶劑B=甲醇中之0.3% DEA)以3mL/min之總流速溶析，將外消旋物分離成個別鏡像異構物。峰1展示6.67min之RT且峰2展示9.74min之RT。
來自實例22之對掌性分離之第一溶析鏡像異構物峰1。產量6mg。LC/MS RT=1.849min。(M+H)+=365.21H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.79(ddd,J=9.91,6.15,4.02Hz,4 H)1.99-2.13(m,1 H)2.14-2.23(m,1 H)2.33(s,3 H)2.46(d,J=4.02Hz,2 H)2.75(d,J=3.51Hz,1 H)2.83-2.93(m,1 H)3.10-3.30(m,3 H)3.62(t,J=8.78Hz,1 H)4.31-4.55(m,2 H)6.67-6.77(m,2 H)7.02-7.10(m,2 H)7.17(br.s.,0 H)。
來自實例22之對掌性分離之第二溶析鏡像異構物峰2。產量34mg。LC/MS RT=1.841min。(M+H)+=365.21H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.66-1.84(m,4 H)2.01-2.21(m,2 H)2.33(s,3 H)2.36-2.49(m,2 H)2.73(br.s.,1 H)2.86(br.s.,1 H)3.06-3.28(m,3 H)3.30-3.33(m,1 H)3.60(s,1 H)4.30-4.53(m,2 H)6.72(d,J=8.53Hz,2 H)7.05(d,J=8.03Hz,2 H)7.10-7.22(m,4 H)。
用氮沖洗1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡咯啶-2-酮(G)(400mg,1.02mmol)、MeOH(4ml)及乙醇(8ml)之混合物，然後添加10% Pd/C(108mg)。然後在室溫及25psi氫壓力下將混合物攪拌過夜。經由矽藻土過濾來去除觸媒並在真空下濃縮濾液。產量：400mg。LCMS(方法F)RT 2.36min,m/z 395.2(MH+)。
使用實例1中之條件對步驟A之產物實施去保護以獲得粗產物，
經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得60mg實例24之標題化合物。LC/MS RT=1.012min。(M+H)+=367.01H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.44-1.61(m,2 H)1.66-1.77(m,2 H)1.91(s,2 H)1.99-2.09(m,1 H)2.23-2.41(m,2 H)2.60-2.80(m,2 H)3.08(s,3 H)3.42-3.52(m,1 H)3.91(s,1 H)4.20-4.34(m,2 H)6.60-6.77(m,4 H)7.02(d,J=8.03Hz,4 H)9.10(s,1 H)9.34(s,1 H)。經由Chiralpak-IA 250mm×4.6mm,5微米管柱上之SFC、使用30%溶劑B(其中溶劑A=CO2且溶劑B=甲醇中之0.3% DEA)以3mL/min之總流速溶析，將產物之一部分(50mg)分離成個別鏡像異構物。峰1展示5.12min之RT且峰2展示6.47min之RT。
來自實例24之對掌性分離之第一溶析鏡像異構物峰1。產量18mg。LC/MS RT=1.546min。(M+H)+=367.21H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.66-1.83(m,4 H)1.96-2.21(m,2 H)2.38-2.51(m,2 H)2.73(td,J=11.04,3.51Hz,1 H)2.83-2.95(m,1 H)3.08-3.31(m,3 H)3.60(t,J=8.78Hz,1 H)4.23-4.46(m,2 H)6.65-6.82(m,4 H)7.00-7.17(m,4 H)。
來自實例24之對掌性分離之第二溶析鏡像異構物峰2。產量20mg。LC/MS RT=1.544min。(M+H)+=367.21H NMR(400MHz，甲
醇-d4)δ ppm 1.66-1.84(m,4 H)1.98-2.08(m,1 H)2.11-2.21(m,1 H)2.38-2.49(m,2 H)2.74(td,J=11.04,3.51Hz,1 H)2.89(d,J=2.01Hz,1 H)3.08-3.30(m,3 H)3.60(t,J=8.53Hz,1 H)4.23-4.35(m,1 H)4.40-4.48(m,1 H)6.67-6.80(m,4H)7.02-7.17(m,4 H)。
使用實例1中之條件對中間體H(200mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得21mg產物。LC/MS RT=1.669min。(M+H)+=379.01H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54-1.62(m,2 H)1.90(d,J=13.05Hz,3 H)2.03-2.13(m,1 H)2.65-2.81(m,2 H)2.96-3.03(m,1 H)3.10(s,2 H)3.45(s,1 H)3.74(s,3 H)4.20-4.41(m,2 H)4.74(s,1 H)6.84-6.95(m,2 H)7.11-7.24(m,3 H)7.26-7.36(m,2 H)7.49(dd,J=8.28,1.25Hz,2 H)。
使用實例1中之條件對中間體I(110mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得44mg產物。LC/MS RT=1.341min。(M+H)+=337.01H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.56-1.66(m,1 H)2.08(s,1 H)2.29(s,3 H)3.11(d,J=1.51Hz,3 H)3.23(s,2 H)3.46-3.53(m,1 H)3.61-3.75(m,2 H)4.31(d,J=13.05Hz,2 H)6.65-6.75(m,2 H)7.05-7.20(m,6 H)9.19-9.27(m,1 H)。經由Lux Cellulose 2 250mm×4.6mm,5微米管柱上之
SFC、使用40%溶劑B(其中溶劑A=CO2且溶劑B=甲醇中之0.3% DEA)以3mL/min之總流速溶析，將產物之一部分(34mg)分離成個別鏡像異構物。峰1展示4.65min之RT且峰2展示3.54min之RT。
來自實例27之對掌性分離之第一溶析鏡像異構物峰1。產量8mg。LC/MS RT=1.683min。(M+H)+=337.21H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.68-1.81(m,1 H)2.18-2.24(m,1 H)2.33(s,4 H)3.13-3.30(m,2 H)3.47(s,2 H)3.66-3.75(m,1 H)3.78-3.85(m,1 H)3.90-4.00(m,1 H)4.41(d,J=7.03Hz,2 H)6.76(d,J=8.53Hz,2 H)7.08-7.22(m,6 H)。
來自實例27之對掌性分離之第二溶析鏡像異構物峰2。產量6mg。LC/MS RT=1.683min。(M+H)+=337.21H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.71-1.81(m,1 H)2.19-2.26(m,1 H)2.33(s,3 H)3.04(s,1 H)3.15-3.26(m,1 H)3.24(s,2 H)3.45-3.58(m,2 H)3.68-3.73(m,1 H)3.78-3.85(m,1 H)3.91-4.00(m,1 H)4.41(d,J=7.03Hz,2 H)6.67-6.80(m,2 H)7.10-7.22(m,6 H)。
使用實例1中之條件對中間體S(200mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得30mg產物。LC/MS RT=1.47min。(M+H)+=365.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.47-1.67(m,4 H)1.84-1.98(m,1 H)2.01-2.13(m,1 H)2.20(s,3 H)2.27-2.39(m,1 H)2.67-2.82(m,1H)2.99-3.07(m,2 H)3.08-3.22(m,1 H)3.43-3.54(m,2 H)4.29-4.47(m,2 H)6.53(s,2 H)6.95-7.01(m,1 H)7.17-7.27(m,2 H)7.25-7.32(m,1 H)7.35(d,J=7.53Hz,2 H)8.98(s,1 H)。
使用實例1中之條件對中間體T(200mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得38mg產物。LC/MS RT=1.46min。(M+H)+=3691H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.47-1.60(m,2 H)1.65-1.75(m,2 H)1.89-1.97(m,1 H)2.02-2.13(m,1 H)2.23-2.43(m,2 H)2.64-2.73(m,1 H)2.76-2.82(m,1 H)2.98-3.06(m,1 H)3.09-3.22(m,2 H)3.48(s,2H)4.35(s,1 H)4.28-4.37(s,1 H)6.80-6.89(m,2 H)6.94-7.03(m,1 H)7.17-7.25(m,2 H)7.25-7.31(m,1 H)7.34(d,J=7.53Hz,2 H)。
使用實例1中之條件對中間體V(120mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得19mg產物。LC/MS RT=1.56min。(M+H)+=383；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.48-1.85(m,6 H)2.02-2.19(m,1 H)2.59-2.84(m,4 H)2.93-3.12(m,3 H)3.51-3.66(m,1 H)4.20-4.43(m,2 H)6.59-6.72(m,2 H)6.93-7.03(m,2 H)7.05-7.16(m,2 H)7.17-7.25(m,2 H)8.98-9.15(m,1 H)。
使用實例1中之條件對中間體W(220mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得41mg產物。LC/MS RT=1.45min。(M+H)+=365.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.00(q,J=7.20Hz,3H),1.62(t,J=46.00Hz,2H),1.68(d,J=1.20Hz,2H),1.97-2.19(m,1H),2.22-2.40(m,2H),2.78(t,J=7.60Hz,3H),2.89-3.19(m,2H),3.31(d,J=3.60Hz,1H),3.38-3.45(m,2H),3.47-3.61(m,3H),5.28(d,J=6.80Hz,1H),6.65-6.68(m,2H),6.99-7.02(m,2H),7.25-7.28(m,3H),7.33-7.37(m,2H)。經由Chiralpak-IA 250mm×4.6mm,5微米管柱上之SFC、使用40%溶劑B(其中溶劑A=CO2且溶劑B=甲醇中之0.3% DEA)以4mL/min之總流速溶析，將產物之一部分(34mg)分離成個別非鏡像異構物。峰1展示
2.70min之RT且峰2展示4.03min之RT。
來自實例32之對掌性分離之第一溶析之非鏡像異構物峰1。產量6mg。LC/MS RT=2.28min。(M+H)+=365.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.44(d,J=7.2,3H),1.50-1.56(m,2H),1.66(m,2H),1.84(m,1H),2.00-2.15(m,1H),2.30-2.33(m,2H),2.66(m,1H),2.74(n,1H),2.88-2.95(m,1H),2.95-3.05(m,1H),3.21(m,1H),3.45(t,J=8.8,1H),5.25(d,J=7.2,1H),6.67(dd,J=2,6.8,2H),7.01(d,J=8.4,2H),7.25-7.29(m,3H),7.34-7.38(m,2H),9.1(s,1H)。
來自實例32之對掌性分離之第二溶析非鏡像異構物峰2。產量8mg。LC/MS RT=2.29min。(M+H)+=365.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.47(d,J=7.20Hz,3H),1.51-1.58(m,2H),1.66-1.69(m,2H),1.89-2.02(m,1H),2.02-2.19(m,1H),2.29-2.35(m,2H),2.62-2.73(m,1H),2.75-2.83(m,2H),2.97-3.15(m,1H),3.60(t,J=8.80Hz,1H),5.28-5.30(m,1H),6.67(dd,J=2.00,6.80Hz,2H),7.02(d,J=8.40Hz,2H),7.25-7.29(m,3H),7.34-7.38(m,2H),9.10(s,1H)。
使用實例1中之條件對中間體Y(280mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得7mg產物。LC/MS RT=1.52min。(M+H)+=377；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.56-1.59(m,2H),1.69-1.72(m,2H),1.83-2.11(m,3H),2.33-2.50(m,3H),2.77-3.04(m,6H),3.11-3.18(m,4H),3.49(t,J=8.40Hz,1H),5.60(t,J=8.00Hz,1H),6.68(dd,J=2.00,6.60Hz,2H),7.01-7.04(m,3H),7.20-7.29(m,3H)。
使用實例1中之條件對中間體AA(110mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得25mg產物。LC/MS RT=1.50min。(M+H)+=383；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.67-1.81(m,7H),2.15-2.20(m,1H),2.65-2.70(m,3H),2.79-2.92(m,2H),3.09-3.02(m,1H),3.13-3.18(m,2H),3.58-3.61(m,2H),4.35(t,J=3.20Hz,2H),6.65(dd,J=3.60,6.40Hz,2H),6.97-6.99(m,2H),7.15-7.19(m,2H),7.24-7.28(m,2H)
使用實例1中之條件對中間體AB(100mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得14mg產物。
LC/MS RT=1.60min。(M+H)+=379.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.50-89.00(m,7H),2.13(s,1H),2.28(s,3H),2.71(s,1H),2.84(s,2H),3.12(s,3H),3.62(s,1H),4.35(d,J=14.00Hz,2H),6.66(d,J=8.00Hz,2H),6.99(d,J=8.00Hz,2H),7.14(t,J=12.00Hz,5H),9.06(s,1H)。
使用實例1中之條件對中間體AC(90mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得15mg產物。LC/MS RT=1.44min。(M+H)+=365.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.70-1.85(m,8H),2.19-2.25(m,1H),2.66-2.71(m,3H),2.79-2.93(m,2H),2.96-3.15(m,1H),3.14-3.20(m,3H),3.61(t,J=4.00Hz,3H),4.37(t,J=7.20Hz,4H),6.65(dd,J=2.00,8.60Hz,2H),6.98(d,J=8.40Hz,2H),7.20-7.33(m,3H),7.35-7.37(m,2H)。
如實例24中氫化中間體AD(130mg)以獲得130mg 4-(4-甲氧基苯基)-1'-(4-甲基苄基)-[1,3'-聯六氫吡啶]-2'-酮。LCMS(方法)RT 1.08min,m/z 393.6(MH+)。
使用實例1中之條件對中間體(4-(4-甲氧基苯基)-1'-(4-甲基苄基)-[1,3'-聯六氫吡啶]-2'-酮)(130mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得28mg實例38之標題化合物。LC/MS RT=1.42min。(M+H)+=379.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.79-2.07(m,6 H)2.29(s,5 H)2.65-2.79(m,1 H)3.10-3.31(m,7 H)4.26-4.37(m,1 H)4.46(s,1 H)4.57-4.70(m,1 H)6.73(d,J=8.53Hz,2 H)7.04(d,J=8.53Hz,2 H)7.18(s,4 H)9.16-9.34(s,1 H)9.56-9.72,(s,1 H)。
如實例24中氫化中間體AE(100mg)以獲得約100mg呈與未反應起始材料之2：1混合物形式之粗1'-(3-氟-4-甲基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-[1,3'-聯六氫吡啶]-2'-酮。LCMS(方法)RT 1.12min,m/z 411.3(MH+),1.16min,m/z 409.2(MH+-H2)。
使用實例1中之條件對中間體1'-(3-氟-4-甲基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-[1,3'-聯六氫吡啶]-2'-酮(100mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得25mg實例39之標題化合物。LC/MS RT=1.52min。(M+H)+=3991H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.40-1.91(m,8 H)2.12-2.26(m,3 H)2.29-2.49(m,2 H)2.75-2.93(m,2 H)2.98-3.27(m,4 H)4.36-4.59(m,2 H)6.59-6.75(m,2 H)6.92-7.07(m,4 H)7.19-7.31(m,1 H)9.00-9.20(m,1 H)。
如實例24中氫化中間體AF(100mg)以獲得約100mg粗1'-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-[1,3'-聯六氫吡啶]-2'-酮。LCMS(方法)RT 0.79min,m/z 379.6(MH+)
如實例1中對步驟A之粗1'-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-[1,3'-聯六氫吡
啶]-2'-酮去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得75mg實例40之標題化合物。LC/MS RT=1.27min。
(M+H)+=365.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46-1.60(m,2 H)1.63-1.90(m,5 H)2.31-2.48(m,2 H)2.80-2.91(m,2 H)3.18(s,6 H)4.43-4.61(m,2 H)6.68(d,J=8.53Hz,2 H)7.02(d,J=8.53Hz,2 H)7.21-7.29(m,3 H)7.34(d,J=7.53Hz,2 H)。經由Chiralpak-OD-H 250mm×4.6mm,5微米管柱上之SFC、使用30%溶劑B(其中溶劑A=CO2且溶劑B=甲醇中之0.3% DEA)以3mL/min之總流速溶析，將一部分(63mg)分離成單獨鏡像異構物。峰1展示4.50min之RT且峰2展示5.86min之RT。
來自實例40之對掌性分離之第一溶析鏡像異構物峰1。產量11mg。LC/MS RT=1.94min。(M+H)+=365.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.44-1.59(m,2 H)1.61-1.73(m,3 H)1.85(s,3 H)2.50(br.s,2 H)2.79-2.90(m,2 H)3.02-3.29(m,3H)4.47(s,1 H)4.54(s,1 H)6.67(d,J=8.53Hz,2 H)7.02(d,J=8.53Hz,2 H)7.19-7.40(m,5 H)8.87-9.09(m,1 H)。
來自實例40之對掌性分離之第二溶析鏡像異構物峰2。產量7mg。LC/MS RT=1.94min。(M+H)+=365.21H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(br.s.,2 H)1.65(d,J=10.95Hz,3 H)1.82(d,J=15.11Hz,3 H)2.44(br.s.,2 H)2.85(br.s.,2 H)3.02-3.20(m,3 H)3.25(dd,J=9.82,6.04Hz,2 H)4.35-4.50(m,1 H)4.52-4.67(m,1 H)6.57-6.72(m,2 H)6.94-7.08(m,2 H)7.18-7.31(m,3 H)7.34-7.36(2,m),8.89-9.24(m,1 H)。
使用實例1中之條件對中間體AG(120mg)實施去保護以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法B)純化該粗產物，以獲得一對外消旋非鏡像異構物(來自兩個可能的對)。產量19mg。LC/MS RT=1.56min。(M+H)+=3991H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.60-1.72(m,1 H)1.78-1.89(m,3 H)1.93-2.08(m,3 H)2.22-2.36(m,1 H)3.05-3.20(m,3 H)3.22-3.38(m,5 H)4.17-4.31(m,1 H)4.44-4.54(m,1 H)4.58-4.71(m,1 H)6.67-6.78(m,2 H)7.01-7.14(m,2 H)7.24-7.38(m,2 H)7.34-7.49(m,2 H)9.23-9.41(m,1 H)9.60-9.76(m,1 H)。
向(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(2g,12mmol)於DCM(20mL)中之0℃溶液依序添加(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(甲基硫基)丁酸(3.28g,13.2mmol)、PyBOP(6.85g,13.2mmol)及DIPEA(4.18mL,23.92mmol)。攪拌反應混合物且經2h升溫至環境溫度。然後藉由添加水驟冷反應物並用100mL DCM將混合物萃取兩次。用50mL水、50mL鹽水洗滌有機部分，且分離各層。經硫酸鈉乾燥有機部分，過濾並蒸發。經由矽膠層析、使用30%乙酸乙酯/石油醚溶析來純化殘餘物。獲得3.5gms(R)-(1-((3,4-二甲氧基苄基)胺基)-4-(甲基硫基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁基酯。LCMS(方法F)RT 2.3min,m/z 399.2(MH+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 1.41(s,9H),1.91-1.98(m,1H),2.07(s,3H),2.10-2.14(m,1H),2.47-2.61(m,2H),3.65(s,6H),4.25-4.27(br s,1H),4.33-4.42(m,2H),5.16(br s,1H),6.47(br s,1H),6.80(s,3H)。
(R)-(1-((3,4-二甲氧基苄基)胺基)-4-(甲基硫基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(2g,5mmol)及碘甲烷(24ml,381mmol)之混合物在室溫攪拌48hr。然後蒸發掉溶劑且將殘餘物與醚一起研磨並在高真空下乾燥。產量2g。LCMS(方法J)RT 0.64min,m/z 413.1(M+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 1.40(s,9H),2.08-2.21(br s,1H),2.55-2.70(br s,1H),3.06(s,3H),3.23(s,3H),3.70-3.80(br s,1H),3.85(s,
3H),3.89(s,3H),4.34(m,2H),4.45-4.55(br s,1H),6.07(d,J=6.8,1H)6.79(d,J=8,1H),6.91(m,1H),7.26(s,1H),8.16(s,1H)。粗反應產物直接用於下一步驟中。
向(R)-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((3,4-二甲氧基苄基)胺基)-4-側氧基丁基)二甲基碘化鋶鹽(2g,3.7mmol)於THF(50mL)中之0℃溶液逐滴添加LHMDS(3.7mL,3.7mmol)。反應物在0℃再攪拌2hr。然後添加飽和氯化銨溶液及水。用100mL乙酸乙酯萃取混合物。分離各層，且用水及鹽水洗有機部分。然後經硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發。經由矽膠層析使用50%乙酸乙酯/石油醚純化殘餘物。獲得0.8gms(R)-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯。LCMS(方法P)RT 0.82min,m/z 351.2(MH+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 1.45(s,9H),1.78-1.86(m,1H),2.57-2.60(br s,1H),3.15-3.23(m,2H),3.68(s,6H),4.12-4.25(br s,1H),4.40(m,2H),5.14(br s,1H),6.75-6.82(m,3H)。
向(R)-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.7g,2mmol)於二噁烷(2mL)中之0℃溶液逐滴添加HCl(1mL,12mmol)。在攪拌的同時經2h將溶液升溫至室溫。然後在真空下濃縮且將殘餘物與二乙醚一起研磨。獲得400mg粗(R)-3-胺基-1-(3,4-
二甲氧基苄基)-吡咯啶-2-酮。LCMS(方法J)RT 0.5min,m/z 251.1(MH+),1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 2.48(br s,4H),3.35(br s,2H),3.70(s,3H),3.8-3.95(m,6H),4.4(br s,3H),6.76(br s,3 H),8.81(br s,3H)。
向(R)-3-胺基-1-(3,4-二甲氧基苄基)吡咯啶-2-酮(0.4g,1.6mmol)於乙腈(10mL)中之溶液添加二甲烷磺酸2-(4-甲氧基苯基)丙烷-1,3-二基酯(0.8g,1.8mmol)(如GAG Sulyok等人；J Med Chem 2001,44,1938-1950及N Rios-Lombardia等人，J Org Chem 2011,76,5709-5718中所製備)及DIPEA(0.84mL,4.8mmol)。在100℃下將反應混合物加熱過夜。然後在真空中濃縮混合物，用水稀釋，且用100mL乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，然後經硫酸鈉乾燥。過濾掉乾燥劑，在真空下去除溶劑，且經由矽膠層析使用20%乙酸乙酯/石油醚純化殘餘物，以獲得200mg(R)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮。LCMS(方法J)RT 0.71min,m/z 425.2(MH+),1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 1.82-1.89(m,4H),2.02-2.16(m,2H),2.44-2.51(m,2H),2.81(m,1H),2.96(m,1H),3.08-3.23(m,3H),3.62(m,1H),3.80(s,3H),3.88(s,3H),3.89(s,3H),4.34(d,J=14,1H),4.51(d,J=14,1H),6.81(s,3H),6.84-6.89(m,2H),7.14-7.14(m,2H)。
向(R)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)
吡咯啶-2-酮(0.03g,0.07mmol)於DCM(5mL)中之0℃溶液逐滴添加三溴化硼(0.07mL,0.07mmol)。在攪拌的同時經3h將溶液升溫至室溫。然後藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)驟冷反應物。然後用DCM(100mL)萃取混合物且用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機部分，過濾，並在真空下濃縮。使殘餘物經受製備型HPLC(方法B)以獲得5.6mg實例43之淺黃色固體狀標題化合物。
LCMS(方法N)RT 0.93min(99% AP)m/z 383.0(MH+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.45-1.65(m,4H),1.66-1.75(m,1H),1.88-1.92(m,1H),2.32-2.36(m,2H),2.67-2.68(m,2H),3.04-3.31(m,3H),4.06-4.25(m,2H),6.46-6.49(m,1H),6.60-6.68(m,4H),7.00-7.03(m,2H),8.79(s,1H),8.89(s,1H),9.11(s,1H)。
在Ar氣氛下，將偶氮二甲酸二乙酯(12.9mL,81mmol 40%甲苯溶液)、三苯基膦(22mL,83mmol)、4-硝基苯甲酸(6.97g,42mmol)及
200mL四氫呋喃之混合物攪拌10min。然後添加4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例56、步驟D，8g,20.9mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液，且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。然後用水稀釋該混合物且用50mL乙酸乙酯萃取兩次。經Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾，並蒸發至乾燥。經由矽膠層析(750gm管柱，使用0-50%乙酸乙酯/己烷溶析)純化殘餘物，以獲得6gms(±)-相對-(3S,4R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-(4-硝基苯甲醯基氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LCMS(方法F)RT 2.68min(87% AP),m/z 476.8(MH+-第三丁基)。
向KOH(5.06g,90mmol)、水(60ml)及四氫呋喃(200ml)之懸浮液添加4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-((4-硝基苯甲醯基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(6g,11.3mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌過夜。
然後用200mL水稀釋該混合物且用200mL乙酸乙酯萃取兩次。用1.5N HCl溶液洗滌有機層，且然後經Na2SO4乾燥，過濾，並蒸發至乾燥。粗產物4g(±)-相對-(3S,4R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(方法F)RT 2.44min(95% AP),m/z 382(M-H)(負離子模式)；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.29-7.44(m,5H),7.71(d,J=8.4,2H),6.91(d,J=8.4,2H),5.06(s,2H),4.45(br s,1H),3.80-4.20(m,2H),3.70(br s,1H),2.60-3.05(m,3H),1.95-2.20(m,1H),1.35(s,9H)。
向4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100mg,0.26mmol)於10mL二乙醚中之溶液添加二噁烷中之4M HCl(1.3mL,5.2mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。蒸發掉溶劑並將殘餘物與醚一起研磨。產量80mg(88%),LCMS(方法J)RT 0.73min(92% AP),m/z 284.2(MH+),1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.30-7.45(m,5H),7.27(d,J=8.4,2H),6.97(d,J=8.7,2H),5.09(s,2H),4.09(s,1H),3.44(d,J=12.6,2H),3.32-3.29(m,1H),3.08-3.20(m,1H),2.95(d,J=12.6,1H),2.48-2.58(m,1H),1.82(d,J=13.2,1H)。
向(±)-相對-(3S,4R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)六氫吡啶-3-醇HCl(260mg,0.81mmol)、3-溴-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮(442mg,1.63mmol，中間體3)及DMF(3mL)之混合物添加三乙胺(0.57mL,4mmol)，且在微波中在120℃下將反應混合物加熱1小時。冷卻反應混合物，用水稀釋，並用20mL乙酸乙酯萃取兩次。經Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾，並蒸發至乾燥。使殘餘物經受製備型HPLC(方法F)，收集兩種外消旋非鏡像異構物D1(90mg)及D2(100mg)。未確定D1及D2之相對立體化學。D1(第一溶析非鏡像異構物)之數據：LCMS(方法E)RT 2.90min,m/z 475(MH+),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.47-7.37(m,4 H),7.36-7.25(m,3 H),7.23-7.15(m,4 H),6.93-6.89(m,
2 H),5.08(s,2 H),4.37(d,J=14.1Hz,2 H),3.84(d,J=7.5Hz,1 H),3.72-3.66(m,1 H),3.49(s,1 H),3.16(d,J=19.6Hz,2 H),3.07-3.00(m,1 H),2.89(s,1 H),2.80-2.74(m,1 H),2.59-2.53(m,1 H),2.38-2.30(m,1 H),2.19-2.06(m,2 H),1.88(s,1 H),1.53-1.44(m,1 H)。D2(第二溶析非鏡像異構物)之數據：LCMS(方法E)RT 2.37min,m/z 475(MH+),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.47-7.37(m,4 H),7.35-7.25(m,3 H),7.22-7.16(m,4 H),6.93-6.89(m,2 H),5.08(s,2 H),4.44-4.30(m,2 H),3.99(d,J=7.5Hz,1 H),3.72(d,J=7.5Hz,1 H),3.51(t,J=8.5Hz,1 H),3.21-3.10(m,2 H),2.97-2.92(m,1 H),2.85-2.80(m,2 H),2.54(br.s.,1 H),2.47(s,1 H),2.16-2.06(m,2 H),1.92(s,1 H),1.48-1.42(m,1 H)。
在壓力容器中在125psi氫壓力下，將3-(4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-基)-1-(4-氟苄基)-吡咯啶-2-酮(來自步驟E之D2，85mg,0.18mmol)、甲醇(5mL)及38mg 10% Pd/C之混合物攪拌過夜。
經由矽藻土過濾去除觸媒且將濾液蒸發至乾燥，以獲得70mg外消旋1-(4-氟苄基)-3-(順式-3-羥基-4-(4-羥基苯基)-六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮。LCMS(方法J)RT=0.63(52% AP),0.66(31% AP)min,m/z 385.4(MH+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.27-7.28(m,2H),7.15-7.19(m,2H),7.06(d,J=8.4,2H),6.45(d,J=8.4,2H),4.39(d,J=15,1H),4.32(d,J=15,1H),3.74-3.76(m,1H),3.66(m,1H),3.47(m,1H),3.10-3.18(m,2H),3.01(m,1H),2.85-2.88(m,1H),2.76(m,1H),2.30-
2.40(m,1H),2.06-2.11(m,2H),1.80-1.95(m,1H),1.46(d,J=12,1H)。未確定絕對立體化學。
經由SFC(方法C-3)將來自步驟E之產物1-(4-氟苄基)-3-(3-羥基-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(70mg,0.182mmol)分離成兩種鏡像異構物實例44 E-1(12mg)及E-2(10mg)。經由製備型HPLC(方法B)再純化E-1。未確定絕對構形。E-1之數據：LCMS(方法N)RT 1.34min(99% AP),m/z 385.0(MH+)，對掌性SFC(方法C-3)RT 3.2min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.59-1.68(m,1 H)2.02-2.35(m,3 H)2.50-2.70(m,2 H)2.79-2.91(m,2 H)3.04-3.12(m,1 H)3.22-3.30(m,2 H)3.73(s,1 H)3.84(br.s.,1 H)4.39-4.47(m,1 H)4.51-4.60(m,1 H)6.71-6.77(m,2 H)7.06-7.18(m,4 H)7.32(dd,J=8.78,5.27Hz,2 H)。E-2之數據：LCMS(方法F)RT 1.97min(95% AP),m/z 385.0(MH+)，對掌性SFC(方法C-3)RT 7.4min；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.59-1.68(m,1 H)2.02-2.35(m,3 H)2.50-2.70(m,2 H)2.79-2.91(m,2 H)3.04-3.12(m,1 H)3.22-3.30(m,2 H)3.73(s,1 H)3.84(br.s.,1 H)4.39-4.47(m,1 H)4.51-4.60(m,1 H)6.71-6.77(m,2 H)7.06-7.18(m,4 H)7.32(dd,J=8.78,5.27Hz,2 H)。
在0℃下，用(3-氟-4-甲氧基苯基)溴化鎂溶液(49.7mL,24.8mmol,0.5M於四氫呋喃中)處理4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(4.5g,22.6mmol)於二乙醚(100mL)中之攪拌溶液。將反應混合物升溫至室溫且攪拌12h。然後用100mL水稀釋該混合物並分離各層。用150mL乙酸乙酯將水層萃取三次，且經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並蒸發。藉由矽膠層析(120g管柱)、使用石油醚中之30%乙酸乙酯溶析來純化殘餘物，以獲得6.5g澄清液體狀4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.33-1.47(m,11 H)1.52-1.61(m,2 H)1.69-1.84(m,2 H)3.03-3.22(m,2 H)3.77-3.89(m,6 H)5.09(s,1 H)7.10(s,1 H)7.17-7.26(m,1 H)7.25-7.33(m,1 H)。
在0℃下，向4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(6.5g,20mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之攪拌溶液添加50mL 1M HCl(二噁烷溶液)，且將混合物升溫至室溫並攪拌12h。然後在減壓下去除溶劑。將殘餘物與乙酸乙酯一起研磨，以獲得4.5g固體狀粗4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽，該粗固體係藉由過濾分離且未經進一步純化即使用。LCMS(方法P)RT 0.57min,m/z 208(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.37-2.61(m,2 H),3.12-3.38(m,3 H)3.80-3.94(m,3 H)3.95-4.12(m,2 H)7.10-7.29(m,1 H)7.33-7.44(m,1 H)7.51(dd,J=13.05,2.51Hz,1 H)9.27-9.63(m,2 H)。
在0℃下，向4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽(4.5g,18.5mmol)及三乙胺(7.7mL,55mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液添加5.6mL(24mmol)二碳酸二-第三丁基酯。將混合物升溫至室溫且攪拌12h。然後用DCM(100mL)及水(100mL)稀釋該混合物並分離各層。用DCM再萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以獲得液體狀粗4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6-二氫-吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(6g)，使用80g矽膠管柱、使用17%-30%乙酸乙酯/石油醚溶析來純化該粗液體，以獲得4.5g液體狀純產物。LCMS(方法P)RT=1.21min,m/z 252(M+H+-第三丁基)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.48(m,9 H)2.37-2.46(m,2 H)3.52(s,2 H)3.77-3.89(m,3 H)3.95-4.09(m,2 H)6.07-6.16(m,1 H)7.06-7.17(m,1 H)7.18-7.24(m,1 H)7.26-7.35(m,1 H)。
在0℃下，向NaBH4(0.37g,9.8mmol)於四氫呋喃(50mL)中之懸浮液添加BF3.OEt2(1.3mL,10mmol)。將反應混合物升溫至室溫並保持1h，且然後再冷卻至0℃。然後添加四氫呋喃(10mL)中之4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1g,3.3mmol)。
經2h將所得混合物升溫至室溫。然後再冷卻至0℃，且依序添加水(4mL)、乙醇(4mL)、30% H2O2(3mL,29.4mmol)及NaOH溶液(4mL,3.25mmol)，並將最終混合物加熱至65℃且保持12h。將其冷卻至室溫，並添加50mL水及200mL乙酸乙酯。分離各層，且用150mL乙酸乙酯將水性層萃取兩次。用1N HCl洗滌合併之有機層，隨後用鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下蒸發，以獲得2g棕色膠狀粗(±)-相對-(3S,4S)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。在40g矽膠管柱上使用石油醚中之30%乙酸乙酯溶析來純化粗化合物，以獲得450mg液體狀純產物。LCMS(方法P)RT 0.98min,m/z 252(M+H+-第三丁基)，270(M+H+-第三丁基-H2O)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H)1.46-1.58(m,1 H)1.61-1.71(m,1 H)2.32-2.48(m,2 H)2.62-2.77(m,1 H)3.34-3.47(m,1 H)3.80(s,3 H)3.91-4.01(m,1 H)4.05-4.14(m,1 H)4.82(s,1 H)6.96-7.02(m,1 H)7.03-7.13(m,2 H)。
在-78℃下，用DAST(0.08mL,0.6mmol)逐滴處理反式-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100mg,0.31mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液。在-78℃下將所得混合物攪拌90min。然後用冰水驟冷，升溫至室溫，且用DCM(50mL)萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，以獲得70mg(±)-相對-(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LCMS(方法P)RT 1.11,1.13min,m/z 313(M+H++CH3CN-第三丁基)。將三批產物(總共約210mg)合併且使其經受HPLC純化(方法A)，以獲得140mg(±)-相對-(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.43(s,9 H)1.55-1.67(m,1 H)1.74-1.82(m,1 H)2.72-2.90(m,3 H)3.82(s,3 H)3.89-4.03(m,1 H)4.24-4.34(m,1 H)4.50-4.71(m,1 H)7.09(d,J=1.51Hz,2 H)7.18-7.28(m,1 H)。
使來自步驟F之經純化產物經受對掌性SFC(方法D)以提供兩種單獨鏡像異構物(E-1及E-2)。E-1(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之數據：對掌性HPLC(方法G)RT=2.45min,100% AP；LCMS(方法J)RT=1.04min,m/z=252(M+H+-HF,-第三丁基)，272(M+H+-第三丁基)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.02-7.11(m,3 H)4.36-4.59(m,2 H)4.07-4.16(m,1 H)3.87(s,3H)2.76-2.95(m,3 H)1.82-1.93(m,1 H)1.64-1.76(m,1 H)1.51(s,9 H)。E-2(3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲
酸第三丁基酯之數據：對掌性HPLC(方法G)RT=2.82min,96.9% AP；LCMS(方法J)RT=1.04min,m/z=252(M+H+-HF-第三丁基)，272(M+H+-第三丁基)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.05(m,3 H)4.39-4.60(m,2 H)4.07-4.16(m,1 H)3.87(s,3 H)2.76-2.94(m,3 H)1.84-1.91(m,1 H)1.63-1.76(m,1 H)1.51(s,9 H)。
在0℃下，向(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(E-1，來自步驟F之第一溶析鏡像異構物，44mg,0.134mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之攪拌溶液添加2mL(8mmol)於二噁烷中之4M HCl，且在室溫下將所得混合物攪拌12h。在減壓下去除溶劑以提供白色固體狀(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶鹽酸鹽(30mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS(方法J)RT=0.60min,m/z 228.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.01-7.19(m,3 H)4.88-4.99(m,1 H)4.71-4.83(m,1 H)3.89(s,3 H)3.67-3.78(m,1 H)3.40-3.53(m,1 H)3.00-3.25(m,3 H)2.12-2.27(m,1 H)1.93-2.08(m,1 H)。
在微波反應器中，將(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶鹽酸鹽(30mg,0.11mmol，來自步驟G)、3-溴-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(54mg,0.19mmol，中間體6)及DIPEA(0.02mL,0.11mmol)於DMF(3mL)中之混合物加熱至120℃並保持90min。將反應
混合物冷卻至室溫且在減壓下去除溶劑，以獲得60mg 3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-吡咯啶-2-酮(非鏡像異構物對)，其未經純化即用於下一步驟中。LCMS(方法P)RT=1.12min,m/z 433(M+H+)。
在-78℃下，向3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(60mg,0.14mmol，來自步驟H之非鏡像異構混合物)於10mL DCM中之攪拌溶液添加2.5mL三溴化硼(2.5毫莫耳)，且將混合物升溫至室溫並攪拌3h。然後將反應混合物冷卻至0℃並用飽和NaHCO3溶液驟冷。然後用DCM稀釋混合物且分離有機層並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC純化粗化合物，以獲得3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基-苄基)吡咯啶-2-酮(20mg,0.047mmol,34%產率)(非鏡像異構物對)。LCMS(方法Q)RT=1.17min,m/z 419.0(M+H+)。
經由SFC方法C-6使來自步驟I之產物混合物經受對掌性分離，以獲得兩種同對掌性產物：實例45 P-1(4.1mg)及實例45 P-2(7.3mg)。P-1(S)-3-(3S,4S)-(3-氟-4-(3-氟-4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之數據：HPLC(方法C)RT=7.09min(方法D)RT=7.88min；LCMS(方法F)RT=2.1min,m/z 419(M+H+)。對掌性
HPLC(方法C-6)RT=2.87min；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.76-1.94(m,2 H)1.99-2.12(m,1 H)2.14-2.24(m,1 H)2.25-2.29(m,3 H)2.39-2.50(m,1 H)2.52-2.71(m,2 H)2.94-3.06(m,1 H)3.07-3.19(m,1 H)3.22-3.31(m,2 H)3.69-3.80(m,1 H)4.38-4.68(m,3 H)6.81-7.04(m,5 H)7.19-7.29(m,1 H)。P-2(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之數據：HPLC(方法C)RT=7.10min(方法D)RT=7.88min；LCMS(方法F)RT=2.098min,m/z 419(M+H+)。對掌性HPLC(方法C-6)RT=5.33min；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.72-1.90(m,2 H)2.02-2.14(m,1 H)2.15-2.23(m,1 H)2.23-2.29(m,3 H)2.38-2.49(m,1 H)2.53-2.72(m,2 H)2.73-2.82(m,1 H)3.22-3.32(m,2 H)3.38-3.47(m,1 H)3.59-3.64(m,1 H)3.69-3.76(m,1 H)4.38-4.54(m,2 H)4.60-4.71(m,1 H)6.85-7.04(m,5 H)7.20-7.28(m,1 H)。
在0℃下，向(3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(38mg,0.12mmol,E-2，來自步驟F之第二溶析鏡像異構物)於3mL 1,4-二噁烷中之攪拌溶液添加2mL於1,4-二噁烷中之4M HCl(8mmol)，且經12h將混合物升溫至室溫。在減壓下去除溶劑以獲得半固體狀(3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶鹽酸鹽(30mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS(方法K)RT=0.59min,m/z 228,m/z 419(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 6.99-7.22(m,3 H)4.73-4.84(m,1 H)3.89(s,3 H)3.67-3.78(m,2 H)3.41-3.52(m,1 H)3.00-3.25(m,3 H)2.09-2.26(m,1 H)1.88-2.08(m,1
H)。
在微波反應器中，將(3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶鹽酸鹽(30mg,0.114mmol，來自步驟K)、3-溴-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(54mg,0.189mmol，中間體6)及DIPEA(0.020mL,0.114mmol)於DMF(3mL)中之混合物加熱至120℃並保持90min。然後在減壓下去除溶劑，以獲得60mg 3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(非鏡像異構物對)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(方法P)RT=1.12min,m/z 433(M+H+)。
在-78℃下，向3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(來自步驟L之非鏡像異構物對，50mg,0.12mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液添加三溴化硼(2mL,2mmol,1M於DCM中)，且在室溫下將所得混合物攪拌3h。蒸發溶劑並使殘餘物經受製備型HPLC(方法D)，以獲得20mg(0.04mmol,37%)3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(非鏡像異構物對)。LCMS(方法K)RT 1.16min；m/z 419(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.22-7.29
(m,1 H)6.90-7.09(m,5 H)4.88-4.96(m,1 H)4.49-4.53(m,2 H),4.12-4.25(m,1H),4.35-4.42(m,1 H)3.98-4.02(m,1 H)3.34-3.48(m,4 H)3.14-3.21(m,1 H)2.98-3.07(m,1 H)2.46-2.56(m,1 H)2.20-2.30(m,5 H)1.98-2.12(m,1 H)。
經由SFC(方法C-6)使來自步驟M之產物混合物經受對掌性分離以獲得兩種同對掌性產物：實例45 P-3(3.6mg)及實例45 P-4(2.2mg)。P-3(S)-3-(3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之數據：HPLC(方法C)RT=7.03min(方法D)RT=8.3min,LCMS(方法F)RT=2.10min,m/z 419.2(M+H+)，對掌性HPLC(方法C-6)RT=3.6min；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.73-1.90(m,2 H)2.02-2.24(m,2 H)2.25-2.31(m,3 H)2.39-2.48(m,1 H)2.52-2.71(m,2 H)2.74-2.82(m,1 H)3.13-3.30(m,2 H)3.38-3.47(m,1 H)3.67-3.76(m,1 H)4.37-4.70(m,4 H)6.82-7.04(m,5 H)7.18-7.28(m,1 H)。P-4(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(3-氟-4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之數據：HPLC(方法C)RT=7.05min(方法D)RT=8.33min,LCMS(方法F)RT=2.10min,m/z 419.2(M+H+)，對掌性HPLC(方法C-6)RT=5.44min；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.67-1.93(m,2 H)2.01-2.13(m,1 H)2.14-2.23(m,1 H)2.25-2.28(m,3 H)2.39-2.51(m,1 H)2.52-2.72(m,2 H)2.97-3.07(m,1 H)3.09-3.18(m,1H)3.22-3.32(m,2 H)3.68-3.78(m,1 H)4.38-4.55(m,2 H)4.58-4.70(m,1 H)6.84-7.05(m,5 H)7.19-7.28(m,1 H)。
在0℃下在氮氣氛下，向四氫硼酸鈉(2.7g,72mmol)於THF(200mL)中之懸浮液逐滴添加三氟化硼合乙醚(8.8mL,70mmol)，且將所得混合物攪拌30分鐘。然後添加溶解於100mL四氫呋喃中之1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(10g,36mmol，來自S.Halazy等人，WO 97/28140(8/7/97))。將混合物升溫至室溫且攪拌2h。然後藉由逐滴添加100mL水驟冷反應物。然後依序添加100mL乙醇、100mL 10%氫氧化鈉水溶液及30%過氧化氫(18mL,180mmol)，且在回流溫度下將混合物攪拌過夜。然後冷卻反應混合物，用飽和氯化銨水溶液(200mL)稀釋，並用乙酸乙酯(500mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下蒸發，以獲得(±)-相對-(3S,4S)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(8.5g,24.6mmol,69%產率)，其未經進一步純化即使用。LCMS(方法K)RT 1.99min；m/z 298.0(M+H+)。
向(±)-相對-(3S,4S)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(9g,30mmol)於甲醇(150mL)中之溶液添加10% Pd/C(4.8g)，且在氫氣氛下將反應混合物攪拌過夜。然後經由矽藻土過濾去除觸媒，且在減壓下蒸發溶劑，以獲得(±)-相對-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(5.1g,24.6mmol,81%產率)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.10-7.15(m,2 H)6.80-6.86(m,2 H)4.30(d,J=5.27Hz,1 H)3.37-3.43(m,1 H)3.04(dd,J=11.58,4.36Hz,1 H)2.86(d,J=12.17Hz,1 H)2.43(td,J=12.09,2.67Hz,1 H)2.22-2.35(m,2 H)1.57-1.63(m,1 H)1.43-1.54(m,1 H)。
在-10℃下在氮下，向(±)-相對-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(4.5g,21.7mmol)於DCM(150mL)中之溶液添加三溴化硼於DCM中之1M溶液(109mL,109mmol)。將反應混合物升溫至室溫，攪拌2h，且然後再冷卻至0℃，並藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)驟冷。用250mL DCM洗滌水層，且然後向其添加200mL 10% NaOH水溶液，然後添加9.5g(43.5mmol)二碳酸二-第三丁基酯，並將所得混合物再攪拌2h。然後用200mL乙酸乙酯萃取混合物且分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發至(±)-相對-(3S,4S)-4-(4-(第三丁氧基羰基氧基)苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(6.5g,12mmol,56%產率)，其未經進一步純化即使用。LCMS(方法
K)RT 2.33min,m/z 282(M+H+-2第三丁基)，370；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.27(d,J=8.66Hz,2 H)7.08(d,J=8.66Hz,2 H)4.85(d,J=5.65Hz,1 H)4.13(d,J=8.41Hz,1 H)3.97(d,J=10.48Hz,1 H)3.45(tt,J=10.27,5.19Hz,1 H)1.67(d,J=3.39Hz,1 H)1.50-1.59(m,1 H)1.49(s,11 H)。
向(±)-相對-(3S,4S)-4-(4-(第三丁氧基羰基氧基)苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(6.5g,16.5mmol)於100mL甲醇中之溶液添加11.42g碳酸鉀(83mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌5h。在減壓下去除有機溶劑並將殘餘物分配於1N HCl(300mL)與乙酸乙酯(300mL)之間。分離各層且經Na2SO4乾燥有機層並在減壓下蒸發，以獲得(±)-相對-(3S,4S)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5g,15mmol,92%產率)，其未經進一步純化即使用。LCMS(方法F)RT 1.85min,m/z 238(M+H+-第三丁基)，279(M+H+-第三丁基+CH3CN),1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.01(d,J=8.53Hz,2 H)6.66(d,J=8.53Hz,2 H)4.70(d,J=5.02Hz,1 H)4.09(br.s.,1 H)3.94(d,J=11.55Hz,1 H)3.35-3.41(m,1 H)2.66-2.77(m,1 H)2.29-2.39(m,1 H)1.63(dd,J=13.30,3.26Hz,1 H)1.44-1.52(m,1 H)1.42(s,9 H)。
使(±)-相對-(3S,4S)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5g,17mmol，來自步驟D)經受對掌性SFC分離(方法C-5)，以獲得鏡像異構物E-1(1.9g,6.48mmol,38.0%產率)及E-2(2.4g,8.18mmol,48.0%產率)。E-1之數據：對掌性HPLC(方法A5)滯留時間3.42min。E-2之數據：對掌性HPLC(方法A5)滯留時間4.2min。
在室溫下，將(3R,4R)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(620mg,2.1mmol，來自步驟E之E-2)、碳酸鉀(584mg,4.2mmol)及苄基溴(0.25mL,2.1mmol)於DMF(5mL)中之混合物攪拌16h。藉由蒸發去除溶劑且用50mL水處理殘餘物。然後用50mL氯仿將水性混合物萃取4次。經無水Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾且蒸發，以獲得750mg(3R,4R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即使用。LCMS(方法F)RT 2.28min,m/z=310(M+H+-第三丁基-水),328(M+H+-第三丁基)。
在室溫下，將(3R,4R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(750mg,2mmol)、二噁烷(4mL)及4.9mL於二噁烷中之4M HCl的混合物攪拌2h。然後將反應物蒸發至乾燥，以獲得550mg(3R,4R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽，其未經進一
步純化即使用。LCMS(方法J)RT 0.70min,m/z 284(M+H+)。
將3-溴-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(中間體2,220mg,0.82mmol)、(3R,4R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽(262mg,0.82mmol，來自步驟G)及三乙胺(11mL,8.2mmol)之混合物在60℃下攪拌1h，在80℃下攪拌1h，在100℃下攪拌1h且在120℃下攪拌1h。然後冷卻反應混合物，用40mL水稀釋且用50mL氯仿萃取四次。用60mL鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得382mg 3-((3R,4R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮，其未經進一步純化即使用。LCMS(方法J)(混合物之主要組份)RT 2.23min,m/z 471(M+H+)。
經3min，用DAST(0.32mL,2.4mmol)逐滴處理冷卻至0℃之3-(-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(382mg,0.81mmol)於DCM(5mL)中之溶液。然後將反應混合物升溫至室溫且攪拌2h。然後用50mL 10%碳酸氫鈉水溶液驟冷反應物並用40mL DCM萃取4次。用50mL鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮，以獲得382mg呈兩種非鏡像異構物及重排產物之混合物形式的3-((3R,4R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六
氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮，其未經進一步純化即使用。LCMS(方法J)(混合物之主要組份)RT 0.9min,m/z 473(M+H+)。
用氮沖洗3-((3R,4R)-(4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(382mg,0.81mmol)及甲醇(4mL)之混合物，然後添加172mg 10% Pd/C。然後在室溫下在25-99psi氫壓力下將混合物攪拌過夜。然後將反應物轉移至100mL高壓釜且在7kg/cm2氫壓力下攪拌4天。經由矽藻土過濾去除觸媒且蒸發掉溶劑。使粗產物經受HPLC純化(方法B)，以獲得77.3mg 3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)-六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(非鏡像異構物對)LCMS(方法Q)RT 1.15min,m/z 383.0(M+H+)。
藉由SFC方法C-7分離來自步驟J之非鏡像異構混合物，以獲得同對掌性實例46 P-1(29.3mg)及P-2(32.8mg)。P-1(S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之數據：LCMS(方法F)RT 2.10min,m/z 383.2(M+H+),405.2(M+Na+)；HPLC(方法B)RT 8.24min(98.8% AP)；HPLC(方法C)RT 6.52min(99.1% AP)；對掌性HPLC(方法C-6)RT 4.1min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.76-1.86(m,2 H)2.07(d,J=8.53Hz,1 H)2.13-2.21(m,1 H)2.34(s,3 H)2.43(s,0 H)2.55-2.60(m,1 H)2.65-2.70(m,1 H)
2.75(br.s.,1 H)3.20-3.30(m,2 H)3.38-3.45(m,1 H)3.70(t,J=8.78Hz,1 H)4.44(t,J=79.81Hz,3 H)4.63-4.71(m,1 H)6.70-6.80(m,2 H)7.07-7.15(m,2 H)7.07-7.12(m,1 H)7.13-7.22(m,4 H)；19F NMR δ ppm -184.171。P-2：(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之數據：LCMS(方法F)RT 2.10min,m/z 383.2(M+H+),405.2(M+Na+)；HPLC(方法B)RT 8.29min(99.7% AP)；HPLC(方法C)RT 6.52min(99.8% AP)；對掌性HPLC(方法C-6)RT 6.92min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.80-1.90(m,2 H)2.07(d,J=8.03Hz,1 H)2.19(s,1 H)2.34(s,3 H)2.41-2.48(m,1 H)2.66(d,J=4.52Hz,2 H)2.95-3.03(m,1 H)3.10-3.18(m,1 H)3.20-3.30(m,2 H)3.68-3.78(m,1 H)4.38(s,1 H)4.51(d,J=14.56Hz,2 H)6.70-6.80(m,2 H)7.05-7.13(m,2 H)7.13-7.22(m,4 H)；19F NMR δ ppm -184.311。
經10min，向冷卻至0℃之(3S,4S)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(400mg,1.36mmol，來自步驟E之第一溶析鏡像異構物E-1)於DCM(5mL)中之溶液逐滴添加DAST(0.54mL,4.1mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌2h。用50mL 10%碳酸氫鈉水溶液緩慢驟冷反應物且用50mL DCM萃取四次。用75mL鹽水洗滌合併之有機層，乾燥，且在真空下濃縮，以獲得390mg(3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即使用。LCMS(方法Q)RT 0.92min,m/z 240.1(M+H+)。
在室溫下，將(3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(390mg,1.3mmol)及二噁烷中之4M HCl(3.3mL,13.2mmol)於二噁烷(4mL)中之混合物攪拌2hr。然後濃縮至乾燥，用10mL 5% DCM/二乙醚混合物洗滌且藉由過濾分離固體。產量：260mg 4-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚鹽酸鹽；LCMS(方法Q)RT 0.46min,mz 196.1(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.57(br.s.,4 H),8.92-8.68(m,1 H),7.14(d,J=8.5Hz,1 H),7.06(d,J=8.5Hz,2 H),6.82-6.73(m,2 H),5.07-4.85(m,1 H),3.77-3.36(m,9 H),3.32-3.22(m,2 H),3.13-2.85(m,5 H),2.06-1.88(m,H)。
在微波反應器中，將3-溴-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(200mg,0.75mmol)、三乙胺(0.52mL,3.7mmol)及4-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚鹽酸鹽(173mg,0.75mmol)於DMF(3mL)中之混合物加熱至120℃並保持1.5h。將混合物冷卻，且然後與60mL水混合並用40mL DCM萃取5次。用80mL鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得265mg呈2種非鏡像異構物之混合物形式之3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基-苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮。LCMS(方法P)RT 0.92min m/z 383.4(M+H+)。
經由SFC(方法C-7)使來自步驟N之非鏡像異構物混合物的一部分(130mg)經受對掌性純化，以獲得同對掌性實例46 P-3(37.7mg)及P-4(60.7mg)。P-3(S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之數據：LCMS(方法F)RT=2.10min,m/z 383.2(M+H+)；HPLC(方法C)RT 6.54min，(方法D)RT 8.20min；對掌性HPLC(方法C-6)RT 3.42min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.76-1.86(m,2 H)2.06(d,J=8.53Hz,1 H)2.10-2.21(m,1 H)2.34(s,3 H)2.40-2.48(m,1 H)2.53-2.60(m,1 H)2.61-2.70(m,2 H)2.95-3.01(m,1 H)3.01(s,2 H)3.10-3.16(m,1 H)3.18-3.28(m,2 H)3.72(s,1 H)4.35-4.41(m,1 H)4.46-4.70(m,2 H)6.72-6.80(m,2 H)7.05-7.23(m,6 H)。P-4(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之數據：LCMS(方法F)RT 2.11min,m/z 383.2(M+H+)；HPLC(方法C)RT 6.50min，(方法D)RT 8.21min；對掌性HPLC(方法C-6)RT 6.31min；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.81(dd,J=7.28,2.76Hz,2 H)2.06(d,J=9.04Hz,2 H)2.33(s,3 H)2.43(s,1 H)2.55(br s,1 H)2.66(d,J=40.16Hz,2 H)2.75-2.80(m,1 H)2.96-3.10(m,2 H)3.20-3.28(m,2 H)3.41(d,J=5.52Hz,1 H)3.66-3.75(m,1 H)4.31-4.41(m,1 H)4.46-4.71(m,2 H)6.76(d,J=8.53Hz,2 H)7.05-7.23(m,6 H)。
向3-溴-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(中間體6,200mg,0.7mmol)及(±)-相對-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(145mg,0.7mmol，來自實例46、步驟B)於乙腈(15mL)中之溶液添加三乙胺(0.1mL,0.7mmol)，且在微波中在100℃下將所得混合物加熱1h。用飽和氯化銨溶液稀釋經冷卻之反應混合物並用乙酸乙酯(100mL)萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，以獲得(±)-相對-1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3S,4S)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(280mg,0.51mmol,73%產率，4種非鏡像異構物之混合物)，其直接用於下一步驟中。LCMS(方法F)RT 1.99min m/z 413.2(M+H+)。
在氮下在-10℃下，向(±)-相對-1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3S,4S)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(300mg,0.73
mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加三溴化硼(0.17mL,1.8mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。然後用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷反應物並用200mL乙酸乙酯萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，以獲得(±)-相對-1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3S,4S)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(290mg,0.36mmol,50%產率，4種非鏡像異構物之混合物)；LCMS(方法F)RT 1.854min m/z 399.2(M+H+)。
向(±)-相對-1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3S,4S)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(280mg,0.7mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加DAST(0.5mL,3.5mmol)，且在氮下將反應混合物攪拌1h。然後藉由添加100mL飽和碳酸氫鈉溶液驟冷反應物，並用100mL乙酸乙酯稀釋混合物。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。使殘餘物經受製備型HPLC(方法B)，以獲得22mg呈4種非鏡像異構物之混合物形式之(±)-相對-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮。LCMS(方法P)RT 1.64min；m/z=401.0(M+H+)。
經由對掌性SFC(方法I)將自步驟C分離之化合物(±)-相對-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(85mg,0.212mmol)分離成同對掌性實例47 P-1、P-2、P-3及P-4：P-1(S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-吡咯啶-2-酮之數據：LCMS(方法F)RT 2.03min,m/z 401(M+H+)；HPLC(方法A)RT=6.73min(96.8% AP)，(方法B)RT=7.719min(97% AP)；對掌性SFC(方法E)RT 5.17min(100% AP)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.84(dd,J=7.28,3.26Hz,2 H)2.01-2.27(m,5 H)2.39-2.68(m,3 H)2.97-3.06(m,1 H)3.15(s,1 H)3.22-3.30(m,1 H)3.73(t,J=8.78Hz,1 H)4.38-4.71(m,3 H)6.73-6.79(m,2 H)6.93-7.03(m,2 H)7.08-7.16(m,1 H)7.23(t,J=7.53Hz,1 H)。P-2(S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-吡咯啶-2-酮之數據：LCMS(方法F)RT 2.30min,m/z 401(M+H+)；HPLC(方法A)RT=6.71min(99% AP)，方法B RT=7.73min(98.1% AP)；對掌性SFC(方法E)RT 6.21min(96.5% AP)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.74-1.86(m,2 H)2.03-2.13(m,1 H)2.15-2.27(m,4 H)2.43(td,J=10.04,4.52Hz,1 H)2.50-2.71(m,2 H)2.76(d,J=1.51Hz,1 H)3.20-3.30(m,2 H)3.38-3.46(m,1 H)3.71(t,J=9.04Hz,1 H)4.37-4.70(m,3 H)6.72-6.78(m,2 H)6.92-7.02(m,2 H)7.09-7.13(m,1 H)7.23(t,J=7.78Hz,1 H)。P-3(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-吡咯啶-2-酮之數據：LCMS(方法F)RT 2.04min,m/z 401(M+H+)；HPLC(方法A)RT=6.68min(98% AP)，(方法B)RT=770min(99.2% AP)；對掌性SFC(方法E)RT 7.22min(98.5% AP)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.74-1.86(m,2 H)2.02-2.27(m,5 H)2.43
(td,J=10.04,5.02Hz,1 H)2.50-2.72(m,3 H)2.73-2.82(m,3 H)3.23-3.30(m,2 H)3.38-3.46(m,1 H)3.71(t,J=8.78Hz,1 H)4.36-4.72(m,4 H)6.73-6.79(m,2 H)6.94-7.02(m,2 H)7.08-7.14(m,2 H)7.23(t,J=7.78Hz,1 H)。P-4(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之數據：LCMS(方法F)RT：2.03min,m/z 401(M+H+)。HPLC(方法A)RT=6.71min(90% AP)；(方法B)RT=7.68min(91.5% AP)；對掌性SFC(方法E)RT 7.89min(97% AP)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.78-1.88(m,2 H)2.09(d,J=8.53Hz,1 H)2.26(d,J=2.01Hz,4 H)2.40-2.47(m,1 H)2.66(d,J=4.52Hz,2 H)2.96-3.06(m,1 H)3.15(s,1 H)3.21-3.30(m,2 H)3.73(s,1 H)4.37-4.69(m,3 H)6.72-6.79(m,2 H)6.94-7.03(m,2 H)7.07-7.13(m,1 H)7.23(t,J=7.53Hz,1 H)。
在氮下，向(3R,4R)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.5g,5.1mmol，來自實例46、步驟E之E-2)於甲醇(50mL)中之溶液添加12.8mL於二噁烷中之4M HCl，且在室溫下將反應物攪拌1h。然後在減壓下將混合物蒸發至乾燥，且用20mL二乙醚將殘餘物洗滌兩次。在真空下乾燥固體殘餘物，以獲得(3R,4R)-4-(4-羥基苯基)-六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽E-2a(950mg,4.1mmol)。LCMS(方法F)RT：0.17min,m/z 194(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.74-1.93(m,2 H)2.61-2.68(m,1 H)2.81-2.93(m,1 H)3.21-3.33(m,2 H)3.78-3.90(m,1 H)6.72(d,J=8.53Hz,2 H)7.00(d,J=8.53Hz,2 H)9.14-9.25(m,1 H)9.27-9.44(m,1 H)。
向外消旋3-溴-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(1.5g,5.2mmol，中間體6)及(3R,4R)-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-3-醇HCl(1.2g,5.2mmol)於乙腈(20mL)中之溶液添加三乙胺(2.2mL,15.7mmol)，且在60℃下將所得混合物加熱5h。然後蒸發反應混合物並用飽和氯化銨溶液稀釋殘餘物，且用200mL乙酸乙酯萃取。分離各層且用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以獲得呈兩種非鏡像異構物之混合物形式之1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)-六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(1.9g,4mmol)。LCMS(方法F)RT 1.93min,m/z 399(M+H+)。
在0℃下在氮下，向1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)-六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(來自步驟F,1.9g,4.8mmol)於DCM(35mL)中之溶液添加DAST(3.2mL,23.8mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌2h，且然後用飽和碳酸氫鹽溶液稀釋並用200mL DCM萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下蒸發以獲得粗產物，經由製備型HPLC(方法J)純化該粗產物，以獲得呈非鏡像異構物對形式之3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(1.1g,2.6mmol)。LCMS(方法F)RT：2.13
min,m/z 401.(M+H)+。
藉由對掌性SFC層析(方法J)分離來自步驟G之3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構物的混合物(1.1g)。分離第二溶析異構物(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(355mg)，且其數據與實例47 P-4之彼等一致。LCMS(方法F)RT 2.14min,m/z 401(M+H+)；HPLC(方法A)RT 6.70min(99.6% AP)，(方法B)RT 8.16min(99.7% AP)；對掌性SFC(方法E)RT 7.62(100% AP)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.85(dd,J=7.28,2.76Hz,2 H)2.09(d,J=8.03Hz,1 H)2.13-2.27(m,4 H)2.45(s,1 H)2.51-2.60(m,1 H)2.61-2.71(m,1 H)2.98-3.06(m,1 H)3.15(s,1 H)3.23-3.30(m,1 H)3.62(s,1 H)3.69-3.77(m,1 H)4.39-4.70(m,4 H)6.72-6.80(m,2 H)6.95-7.03(m,2 H)7.09-7.15(m,2 H)7.24(t,J=7.78Hz,1 H)。
向3-溴-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮(中間體1,300mg,1.1mmol)及反式-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(來自實例46、步驟B，240mg,1.16mmol)於乙腈(10mL)中之溶液添加三乙胺(560mg,5.5mmol)，且在120℃下在微波反應器中將混合物加熱1h。然後用水稀釋反應混合物並用100mL乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下蒸發，以獲得呈四種非鏡像異構物之混合物形式之(±)-相對-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(450mg,0.7mmol)，其未經進一步純化即使用。LCMS(方法S)RT 1.89min,m/z 399.1(M+H+)。
向來自步驟B之1-(4-氟苄基)-3-(反式-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(2.5g,6.3mmol)於50mL DCM中之溶液添加DAST(4.1mL,31mmol)，且在環境溫度下將反應物攪拌1h。然後用
飽和碳酸氫鹽溶液(200mL)驟冷反應物，並用200mL DCM萃取混合物。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下蒸發。經由矽膠層析、使用己烷中之28%乙酸乙酯溶析來純化殘餘物，以獲得呈四種非鏡像異構物之混合物形式之(±)-相對-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮(900mg,1.6mmol)。LCMS(方法P)RT 0.89min,m/z 401.2(M+H+)。
在0℃下，向(反式-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮(700mg,1.75mmol)於50mL DCM中之溶液添加BBr3(0.3mL,3.5mmol)。經1h將反應混合物升溫至室溫。然後用飽和碳酸氫鹽溶液稀釋混合物且用200mL DCM萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下蒸發。
藉由製備型HPLC(方法A)純化殘餘物，以獲得120mg呈四種非鏡像異構物之混合物形式之3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮。LCMS(方法N)RT 1.45min,m/z 387.0(M+H+)。
經由對掌性SFC(方法F)將來自步驟C之非鏡像異構混合物分離成
4種同對掌性非鏡像異構物，實例48 P-1、P-2、P-3及P-4。P-1(S)-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之數據：對掌性SFC(方法F)RT 3.32min,100% AP；HPLC(方法A)RT 6.53min,96.0% AP，(方法B)RT 6.7min,96.3% AP；LCMS(方法F)RT 2.02min,m/z 387.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.32(dd,J=8.78,5.27Hz,2 H)7.07-7.14(m,4 H)6.76(d,J=8.53Hz,2 H)4.41-4.56(m,2 H)3.74(t,J=8.78Hz,1 H)3.23-3.31(m,2 H)3.10-3.17(m,1 H)3.01(d,J=11.04Hz,1 H)2.88(d,J=7.03Hz,1 H)2.66(td,J=10.04,4.52Hz,1 H)2.57(dd,J=10.54,6.53Hz,1 H)2.40-2.49(m,1 H)2.16-2.25(m,1 H)2.03-2.13(m,1 H)1.80-1.88(m,2 H)。P-2(S)-1-(4-氟苄基)-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之數據：對掌性SFC(方法F)RT 4.15min,99.7% AP；HPLC(方法A)RT 6.52min,98.1% AP，(方法B)RT 6.92min,98.6% AP；LCMS(方法F)RT 2.03min,m/z 387.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.29-7.34(m,2 H)7.07-7.14(m,4 H)6.76(d,J=9.04Hz,2 H)3.71(t,J=8.78Hz,1 H)3.39-3.45(m,1 H)3.24-3.31(m,2 H)2.74-2.80(m,1 H)2.64-2.72(m,1 H)2.57(dd,J=10.54,6.02Hz,1 H)2.43(td,J=10.04,5.02Hz,1 H)2.15-2.25(m,1 H)2.05-2.14(m,1 H)1.77-1.85(m,2 H)。P-3(R)-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之數據：對掌性SFC(方法F)RT 4.56min,97.4% AP；HPLC(方法A)RT 6.53min,96.0% AP，(方法B)RT 6.94min,96.4% AP；LCMS(方法F)RT 2.02min,m/z 387.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.29-7.34(m,2 H)7.07-7.13(m,4 H)6.74-6.78(m,2 H)4.40-4.55(m,2 H)3.71(t,J=9.04Hz,1 H)3.38-3.45(m,1 H)3.23-3.31(m,2 H)2.76(br.s.,1 H)2.64-2.72(m,1 H)2.57(dd,J=10.54,6.02Hz,1 H)
2.43(td,J=10.04,5.02Hz,1 H)2.16-2.25(m,1 H)2.05-2.14(m,1 H)1.77-1.87(m,2 H)。P-4(R)-1-(4-氟苄基)-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之數據：對掌性SFC(方法F)RT 5.57min,99.9% AP；HPLC(方法A)RT 6.55min,99.9% AP，(方法B)RT 6.90min,99.9% AP；LCMS(方法F)RT 2.03min,m/z 387.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.32(dd,J=8.78,5.27Hz,2 H)7.07-7.14(m,4 H)6.76(d,J=8.53Hz,2 H)4.41-4.56(m,3 H)3.74(t,J=8.53Hz,1 H)3.24-3.32(m,2 H)3.10-3.17(m,1 H)2.66(td,J=9.91,4.77Hz,1 H)2.57(dd,J=10.54,6.53Hz,1 H)2.41-2.49(m,1 H)2.16-2.24(m,1 H)2.04-2.12(m,1 H)1.80-1.88(m,2 H)。
在-78℃下在氮下，向(3R,4R)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(MG Bursavich等人；Organic Letters 2001,3,2317,150mg,0.51mmol)於5mL DCM中之溶液添加DAST(0.2mL,1.5mmol)。在攪拌的同時經3h將混合物升溫至室溫。向混合物添加100mL乙酸乙酯並分離有機層，用飽和NaHCO3溶液洗滌，且然後在真空下蒸發。經由矽膠層析使用0-100%乙酸乙酯/己烷溶析來純化殘餘
物，以獲得(3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(120mg,0.41mmol)；LCMS(方法T)RT3.09min,m/z 294.3。(M-H)-；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.11(d,J=8.5Hz,2H),6.93(br.s.,1H),6.89-6.82(m,2H),4.56-4.47(m,1H),4.45-4.38(m,1H),4.16(d,J=7.2Hz,1H),2.89-2.69(m,3H),1.89-1.83(m,1H),1.76-1.65(m,1H),1.53(s,9H)。
在室溫下，向(3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(120mg,0.41mmol)於1.5mL DCM中之溶液添加TFA(0.5mL,6.5mmol)，且將混合物攪拌3h。然後在真空中將混合物濃縮至乾燥，以獲得三氟乙酸4-((3R,4R)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚(126mg,0.41mmol)，其直接用於步驟D中。
在0℃下在氮下，向2,4-二溴丁醯氯(10g,38mmol)於100mL DCM中之溶液添加3-氟-4-甲基苯胺(5.21g,42mmol)，然後添加Et3N(6.3mL,45mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二乙醚中，然後添加己烷且固體沈澱。藉由過濾去除固體並丟棄。然後在真空中濃縮濾液以獲得乾燥殘餘物。在0℃下在氮下，向此殘餘物於100mL DMF中之溶液緩慢添加60% NaH(1.82g,45mmol)。將混合物攪拌且經30min升溫室溫。將反應混合物緩慢傾倒至400mL冰水中並靜置過夜。形成固體，且過濾掉並乾燥，然後經由矽膠層析、使用0-50%乙酸乙酯/己烷溶析來純化，以獲得外消旋
3-溴-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯啶-2-酮(5.6g,20.6mmol)。LCMS(方法U)RT 3.41min,m/z 273.97(M+H+)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.50(dd,J=11.7,2.2Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.23-7.17(m,1H),4.60(dd,J=7.0,2.9Hz,1H),4.03(ddd,J=9.8,7.9,6.8Hz,1H),3.82(ddd,J=10.0,7.7,2.7Hz,1H),2.75(dq,J=14.6,7.5Hz,1H),2.48(ddt,J=14.3,6.7,2.7Hz,1H),2.28(d,J=1.7Hz,3H)。
向來自步驟B之三氟乙酸4-((3R,4R)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚(120mg,0.39mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液添加K2CO3(134mg,0.97mmol)及外消旋3-溴-1-(3-氟-4-甲基-苯基)吡咯啶-2-酮(106mg,0.39mmol，來自步驟C)。將混合物加熱至60℃且攪拌30min。然後將其冷卻至室溫並攪拌過夜，隨後添加50mL EtOAc，此引起固體沉。藉由過濾去除固體並丟棄，且在真空中濃縮濾液。經由矽膠層析使用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶析來純化殘餘物，以獲得110mg呈兩種非鏡像異構物之混合物形式之(R及S)3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯啶-2-酮)。將非鏡像異構物混合物之一部分(35mg)分離(對掌性HPLC方法H)成同對掌性實例49 P-1(14mg)及P-2(14mg)。P-1(S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-吡咯啶-2-酮之數據：對掌性HPLC(方法H-2)RT 6.97min,98% AP；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.60-7.52(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),6.76(d,J=8.5Hz,2H),4.72-4.65(m,1H),4.63-4.55(m,1H),3.84(d,J=9.2Hz,4H),3.51-3.44(m,1H),2.87-2.80(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.26(d,J=1.4
Hz,3H),2.24-2.18(m,1H),1.84(br s,3H)。P-2(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)-六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-吡咯啶-2-酮之數據：對掌性HPLC(方法H-2)RT 8.84min,99.3% AP；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.56(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.80-6.73(m,2H),4.70-4.63(m,1H),4.60-4.54(m,1H),3.88-3.77(m,5H),3.23-3.17(m,2H),3.07(d,J=10.7Hz,2H),2.75-2.68(m,2H),2.64-2.48(m,4H),2.33(dd,J=6.6,2.4Hz,2H),2.26(d,J=1.5Hz,5H),2.21(dd,J=12.7,9.6Hz,2H),1.90-1.83(m,4H)。
在0℃下，向(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(3.2g,23mmol)於二乙醚(50mL)及三乙胺(9.6mL,69mmol)中之攪拌溶液添加2,4-二溴丁醯氯(7.3
g,27.6毫莫耳)，且將混合物升溫至室溫並攪拌12h。形成固體，藉由過濾去除該固體，用乙酸乙酯洗滌，且然後丟棄。在減壓下蒸發合併之濾液，且使殘餘物經受矽膠層析，使用20%-30%乙酸乙酯/石油醚溶析，獲得4.5g棕色固體狀2,4-二溴-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)丁醯胺。LCMS(方法O)RT=0.99min,m/z 366,368,370(M+H+,M+H++2,M+H++4)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.25-1.44(m,3 H)2.27-2.46(m,2 H)3.46-3.58(m,2 H)4.55-4.66(m,1 H)4.81-5.00(m,1 H)7.03-7.24(m,2 H)7.30-7.45(m,2 H)8.89(d,J=8.03Hz,1 H)。
在0℃下，向2,4-二溴-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)丁醯胺(3g,8.2mmol)於四氫呋喃(50mL)中之攪拌溶液添加NaH(1.29g,32mmol)，且將混合物升溫至室溫並攪拌3h。然後將混合物傾倒至冰冷水中且用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得1.6g液體。藉由矽膠層析、使用30%乙酸乙酯/石油醚溶析來純化殘餘物，以獲得1g棕色固體狀3-溴-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(兩種非鏡像異構物之混合物)。LCMS(方法O)RT 0.83/0.86min,mz 286/288(M+H+),308(M+Na+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.50(d,J=7.03Hz,3 H)2.08-2.25(m,1 H)2.57-2.69(m,1 H)2.99(d,J=10.04Hz,1 H)3.35-3.44(m,1 H)4.71(dd,J=7.03,3.01Hz,1 H)5.13-5.30(m,1 H)7.21(t,J=9.04Hz,2 H)7.30-7.42(m,2 H)。
在室溫下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(16.45g,53mmol)、二甲氧基乙烷(200mL)及水(50mL)中之攪拌混合物添加1-(苄基氧基)-4-溴苯(14g,53mmol)、碳酸鈉(16.9g,160mmol)及雙-(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.867g,2.66mmol)。用氮將反應混合物吹掃15min，然後在80℃下加熱4h。將混合物冷卻至室溫且然後經由矽藻土過濾並用200mL水稀釋。然後用200mL乙酸乙酯將混合物萃取三次，且經乾燥合併之有機層無水Na2SO4，過濾並濃縮。使殘餘物經受矽膠層析使用20%乙酸乙酯/石油醚溶析，以獲得16g灰白色固體狀4-(4-(苄基氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(16g,82%產率)。LCMS(方法O)RT 1.32min,m/z 366(M+H+)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47(s,9H),2.42(d,J=1.50Hz,2H),3.52(t,J=11.40Hz,2H),3.97(s,2H),5.11(s,2H),6.04(s,1H),6.98(d,J=9.00Hz,2H),7.30-7.46(m,7H)。
向冷卻至0℃之NaBH4(0.93g,24.6mmol)於THF(25mL)中之攪拌混合物添加三氟化硼合乙醚(3.2mL,25mmol)，且經1h將混合物升溫至室溫。然後再冷卻至0℃並向其添加4-(4-(苄基氧基)-苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(3g,8.2mmol)於THF(10mL)中之溶液。經2h將所得混合物升溫至室溫。將反應混合物再冷卻至0℃，且依序添加H2O(10mL)、乙醇(10mL)、10M NaOH(10mL)及H2O2(8mL,26mmol)。將最終混合物加熱至65℃過夜。冷卻後，用水驟冷反
應物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水分。經Na2SO4乾燥合併之有機層且在真空中濃縮，獲得2.7g灰白色固體狀(±)-相對-(3S,4S)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(82%產率)。LCMS(方法O)RT 2.41min,m/z 382(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.41(s,9H),1.63(m,1H),1.67(m,1H),2.67(m,1H),3.37-3.41(m,1H),3.92(m,1H),4.10(m,1H),4.73(d,J=2.4,1H),5.07(s,2H),6.91(d,J=9,2H),7.14(d,J=9,2H),7.31-7.44(m,4H)。
向冷卻至0℃之外消旋反式-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1g,2.6mmol，來自步驟D)於DCM(15mL)中之溶液添加DAST(1.7mL,13mmol)，且在0℃下將混合物攪拌15min。
然後藉由添加冰水驟冷反應物並用20mL DCM將混合物萃取兩次。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮成淺黃色固體(1g)。經由對掌性SFC(方法D)自複雜混合物分離兩種期望產物，以提供E-1(0.13g)及E-2(0.14g)。E-1(3S,4S)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之數據：LCMS(方法P)RT 1.35min,m/z 330.4(M-C4H8)；對掌性HPLC(方法G-2)RT 5.8min；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.42(s,9H),1.56-1.61(m,1H),1.74-1.78(m,1H),2.73-2.84(m,3H),3.94(d,J=12.30Hz,1H),4.25(d,J=18.00Hz,1H),4.43-4.64(m,1H),5.08(s,2H),6.95(d,J=8.70Hz,2H),7.23(d,J=8.70Hz,2H),7.32-7.46(m,5H)。E-2(3R,4R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之數據：LCMS(方法P)RT 1.35min,
m/z 330.4(M-C4H8)；對掌性HPLC(方法G-2)RT 6.51min；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.42(s,9H),1.56-1.61(m,1H),1.74-1.78(m,1H),2.73-2.84(m,3H),3.94(d,J=12.30Hz,1H),4.25(d,J=18.00Hz,1H),4.43-4.64(m,1H),5.08(s,2H),6.95(d,J=8.70Hz,2H),7.23(d,J=8.70Hz,2H),7.32-7.46(m,5H)。
向(3R,4R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.12g,0.31mmol，來自步驟E之E-2)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液添加二噁烷中之4M HCl溶液(2mL,8mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌過夜。然後蒸發溶劑且將固體與乙酸乙酯一起研磨並乾燥，以提供灰白色固體狀E-2a(3R,4R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六氫吡啶鹽酸鹽(0.09g,83%產率)。LCMS(方法O)RT：0.95min m/z 286(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.92-1.92(m,1H),2.29-2.33(m,1H),3.04-3.14(m,3H),3.45-3.60(m,2H),4.83-4.95(m,1H),5.10(s,2H),7.01-7.04(m,2H),7.25-7.31(m,2H),7.32-7.46(m,5H),9.09(s,1H)。
向(3R,4R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六氫吡啶鹽酸鹽(0.09g,0.28mmol，來自步驟F之E-2a)於甲醇(3mL)中之溶液添加10% Pd/C(0.09g)，且在室溫下在氫氣球壓力下將混合物攪拌12h。然後經由矽藻土過濾混合物並濃縮，以提供棕色固體狀E-2b 4-((3R,4R)-3-氟六氫
吡啶-4-基)酚鹽酸鹽(0.06g,77%產率)。LCMS(方法P)RT 0.5min；m/z 196(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.90-1.94(m,2H),2.90-3.03(m,3H),3.27-3.35(m,1H),3.57-3.61(m,1H),4.79-4.97(m,1H),6.75(d,J=8.40Hz,2H),7.05(d,J=8.80Hz,2H),9.28(s,1H),9.35(s,1H)。
在微波反應器中在120℃下，將3-溴-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(來自步驟B之非鏡像異構物之混合物)(60mg,0.21mmol)、4-((3R,4R)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚鹽酸鹽(20.5mg,0.1mmol，來自步驟G之E-2b)及DIPEA(0.1mL,0.6mmol)於DMF(1mL)中之混合物加熱90min。將混合物冷卻且然後在減壓下去除溶劑。然後經由製備型HPLC(方法B)分離非鏡像異構產物，獲得同對掌性實例50 P-1(2.4mg)及P-2(9.5mg)。P-1(S)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)-六氫吡啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮之數據：LCMS(方法N)RT 1.60min,m/z 401(M+H+)，(方法O)RT 1.02min,m/z 401(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.30-7.43(m,2 H)7.05-7.15(m,4 H)6.75(d,J=8.53Hz,2 H)5.36-5.46(m,1 H)4.46-4.69(m,1 H)3.64-3.75(m,1 H)3.34-3.42(m,2 H)3.01-3.10(m,1 H)2.48-2.78(m,3 H)2.33-2.43(m,1 H)2.10-2.24(m,1 H)1.90-2.04(m,1 H)1.71-1.84(m,2 H)1.55(d,J=7.53Hz,3 H)。P-2(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-吡咯啶-2-酮之數據：LCMS(方法N)RT 1.63min,m/z 401(M+H+)，(方法O)RT 1.05min,m/z 401(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.30-7.42(m,2 H)7.06-7.16(m,4 H)6.67-6.80(m,2 H)5.36-5.50(m,1
H)4.60-4.72(m,1 H)4.50-4.59(m,1 H)3.59-3.70(m,1 H)3.40-3.54(m,2 H)3.08-3.18(m,1 H)2.87-3.05(m,2 H)2.51-2.72(m,2 H)2.39-2.49(m,1 H)2.00-2.20(m,2 H)1.75-1.90(m,2 H)1.50-1.64(m,3 H)。
向(3S,4S)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.12g,0.31mmol，來自步驟E之E-1)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液添加二噁烷中之4M HCl溶液(2mL,8mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌過夜。在真空中濃縮混合物且將固體與乙酸乙酯一起研磨並乾燥，以提供灰白色固體狀E-1a(3S,4S)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六氫吡啶鹽酸鹽(0.09g,88%產率)。LCMS(方法P)RT 0.95min,m/z 286(M+H+)；400MHz,DMSO-d6：δ 1.94-1.96(m,2H),2.97-3.04(m,3H),3.38-3.62(m,2H),4.84-4.95(m,1H),5.10(s,2H),7.00-7.03(m,2H),7.17-7.20(m,2H),7.31-7.46(m,5H),9.30(s,1H)。
向(3S,4S)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六氫吡啶鹽酸鹽(0.09g,0.28mmol，來自步驟I之E-1a)於甲醇(3mL)中之混合物添加10% Pd/C(0.09g)，且在室溫下在氫氣球壓力下將反應混合物攪拌12h。經由矽藻土過濾混合物並在真空中濃縮，以提供灰白色固體狀E-1b((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚(0.05g,68.7%產率)。LCMS(方法P)RT 0.50min,m/z 196(M+H+)；1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ 1.90-1.94(m,
2H),2.91-3.05(m,3H),3.24-3.27(m,1H),3.59-3.62(m,1H),4.78-4.97(m,1H),6.71-6.76(m,2H),6.99-7.06(m,2H),9.27(s,1H),9.36(s,1H)。
向((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚(0.02g,0.1mmol，來自步驟J之E-1b)於DMF(2mL)中之溶液添加DIPEA(0.05mL,0.31mmol)，然後添加3-溴-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(0.059g,0.21mmol，來自步驟B之非鏡像異構物之混合物)，且然後在微波反應器中將混合物加熱至120℃並保持90min。將混合物冷卻且然後使非鏡像異構產物經受製備型HPLC(方法B)，以提供同對掌性實例50 P-3(2.7mg,6%產率)及P-4(8.2mg,19.8%產率)。P-3(S)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮之數據：淺黃色固體；LCMS(方法N)RT 1.60min,m/z 401(M+H+)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 1.56(d,J=7.20Hz,3H),1.81-1.85(m,2H),2.16-2.22(m,1H),2.42-2.44(m,1H),2.51-2.67(m,2H),3.06-3.09(m,3H),3.35-3.40(m,2H),3.70-3.75(m,1H),4.35-4.70(m,1H),5.42(q,J=7.20Hz,1H),6.74-6.76(m,2H),7.09-7.14(m,4H),7.37-7.41(m,2H)。P-4(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-吡咯啶-2-酮之數據：淺黃色固體；LCMS(方法N)RT 1.63min,m/z 401(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 1.59(d,J=7.20Hz,3H),1.81-1.84(m,2H),2.08-2.16(m,2H),2.42-2.43(m,1H),2.51-2.59(m,1H),2.65-2.72(m,1H),2.73-2.81(m,1H),2.92-2.95(m,1H),3.34-3.37(m,2H),3.61-3.66(m,1H),4.50-4.71(m,1H),5.43(q,J=6.80Hz,1H),6.75-6.77(m,2H),7.09-7.13(m,4H),7.35-7.38
(m,2H)。
在-78℃下，向1-溴-4-甲氧基苯(5g,27mmol)於THF(100mL)中之溶液添加1.6M正丁基鋰/己烷溶液(18.4mL,29.4mmol)，且將反應混合物攪拌1hr。然後添加1-苄基六氫吡啶-4-酮(4.81g,25.4mmol)於50mL THF中之溶液。添加後，將混合物升溫至室溫且攪拌1h。然後藉由添加100mL 1.5M HCl水溶液驟冷反應物，並用200mL乙酸乙酯萃取混合物。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在真空下濃縮，以獲得7.1g(72%產率)1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-4-醇。LCMS(方法F)RT 2.19min,81% AP,m/z 298.4(M+H+),1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.23-7.39(m 8.5 H),6.94(m,0.5 H),6.84-6.94(m,2H),4.66(s,1H),3.74(s,0.8H),3.72(s,3H),3.32(s,2H),2.50-2.67(m,2H),2.34-2.45(m,3H),1.83-1.90(m,2H),1.55(d,J=11,2H)。
向1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-4-醇(7g,23.5mmol)於DCM(150mL)中之溶液添加三氟乙酸(2.68g,23.5mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌過夜。然後在減壓下蒸發混合物，且分配於500mL飽和碳酸氫鈉水溶液與500mL乙酸乙酯之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，以獲得1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(5.9g,88%產率)。LCMS(方法F)RT 2.84min,100% AP,m/z 280.4(M+H+)。
在-10℃下，向NaBH4(2.7g,72mmol)於THF(150mL)中之懸浮液添加三氟化硼合乙醚(9.1mL,72mmol)，且將溶液攪拌15分鐘。然後添加1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(10g,36mmol)於100mL四氫呋喃中之溶液，且將混合物再攪拌1小時。然後依序添加25mL水、25mL 10%氫氧化鈉水溶液、50mL乙醇及12.8mL 30%過氧化氫水溶液(125mmol)，且將最終混合物加熱至回流過夜。將混合物冷卻且然後用200mL水稀釋，並用300mL乙酸乙酯萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。將殘餘物與二乙醚一起研磨，以獲得7.5g(57%)(±)-相對-(3S,4S)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇。LCMS(方法A)RT 2.03min,81.5% AP,m/z 298.4(M+H+),1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.28-7.35(m,5 H)7.14(d,J=8.69Hz,2 H)6.83(d,J=8.69Hz,2 H)4.43(d,J=6.04Hz,1 H)
3.51(d,J=19.26Hz,4 H)3.33(s,3 H)2.97(dd,J=10.01,3.59Hz,1 H)2.81(d,J=10.95Hz,1 H)2.19-2.29(m,wH)1.96-1.98(m,1 H)1.78(t,J=10.20Hz,1 H)1.58-1.68(m,2 H)。
向(±)-相對-(3S,4S)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(7g,23.5mmol)於甲醇(100mL)中之溶液添加10% Pd/C(3.76g)，且在氫氣氛(氣球壓力)下將反應混合物攪拌過夜。經由矽藻土過濾去除觸媒且在減壓下蒸發溶劑，以獲得(±)-相對-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(4.8g,89%產率)。LCMS(方法F)RT 1.485(61.5% AP)m/z 207.8(M+H+),1.536(29.7% AP),m/z 207.8(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.133(d,J=7,2H),6.83(d,J=7,2H),4.31(br s,1H),3.7(s,3H),3.02(m,1H),2.86(d,J=12,1H),2.45(m,1H),2.22-2.39(m,2H),1.62-1.61(m,1H),1.610-1.46(m,1H)。
在60℃下，將3-溴-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(中間體2,450mg,1.68mmol)、(±)-相對-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(313mg,1.5mmol)及三乙胺(23mL,16.8mmol)之混合物攪拌1h，然後在85℃下加熱1h，在120℃下加熱1h且在140℃下加熱1h。將混合物冷卻且然後用40mL水驟冷，並用3×50mL氯仿萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，並在真空下濃縮。經由矽膠層析(24g管柱，0-
80%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得375mg呈四種非鏡像異構物之混合物形式之(±)-相對-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮。LCMS(方法F)RT 1.84min(74% AP),m/z 395.2(M+H+)；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.31-7.41(m,8 H)6.86(d,J=9.07Hz,2 H)4.66(s,1 H)3.73(s,3 H)3.49(s,2 H)2.59(d,J=10.58Hz,2 H)2.32-2.47(m,3 H)1.89(td,J=12.65,4.53Hz,2 H)1.56(d,J=11.71Hz,2 H)。
將DMSO(0.17mL,2.46mmol)及DCM(4mL)之混合物冷卻至-78℃，且經2min逐滴添加草醯氯(0.2mL,2.3mmol)。添加後，在相同溫度下將混合物攪拌10min。然後經5min向反應物逐滴添加DCM中之(±)-相對-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(375mg,0.95mmol，來自步驟E之四種非鏡像異構物之混合物)。將混合物攪拌1h，且然後添加三乙胺(1mL,7.6mmol)並將混合物攪拌15min，緩慢升溫至室溫，且然後用3×40mL DCM萃取。用50mL鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮，以獲得345mg 4-(4-甲氧基苯基)-1-(1-(4-甲基苄基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)六氫吡啶-3-酮(呈4種非鏡像異構物之混合物形式)，其直接用於下一步驟中。LCMS(方法)RT 1.12min,m/z 393(M+H+),411(M+H++18),1.18min,m/z 393(M+H+)。
將4-(4-甲氧基苯基)-1-(1-(4-甲基苄基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)六氫吡啶-3-酮(370mg,0.94mmol)及DCM(5mL)之混合物冷卻至0℃，然後經2分鐘逐滴添加DAST(0.62mL,4.7mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌過夜。然後用50mL碳酸氫鈉水溶液驟冷反應物且用3×50mL DCM萃取。用50mL鹽水洗滌合併之有機層，分離，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮，以獲得380mg 3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(呈4種非鏡像異構物之混合物形式)，其直接用於下一步驟中。LCMS(方法J)RT 1.32min(29% AP),m/z 397,478,1.36min(45% AP),m/z 415.2(M+H+)。
將3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(230mg,0.55mmol)及4mL DCM之混合物冷卻至-78℃，然後逐滴添加三溴化硼(0.05mL,0.55mmol)。然後經4h將混合物升溫至室溫。然後用50mL 10%碳酸氫鈉水溶液驟冷反應物且用4×50mL DCM萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。使殘餘物經受製備型HPLC(方法B)，以提供28.1mg呈4種非鏡像異構物之混合物形式之3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮。LCMS(方法N)RT 1.59min,m/z 401(M+H+)。
經由對掌性SFC(方法K)分離來自步驟H之3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之4種非鏡像異構物的混合物(34mg)，以獲得同對掌性實例51 P-1(6.8mg)、P-2(3.7mg)、P-3(3.7mg)及P-4(4.5mg)，其包括(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮、(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮、(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮及(R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮。未確定絕對及相對立體化學構形。化合物基於其在對掌性分離期間之溶析順序隨意指定為P-1、P-2、P-3及P-4。P-1之數據：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.19-7.11(m,6 H),6.76-6.72(m,2 H),4.51-4.36(m,2 H),3.70(t,J=8.8Hz,1 H),3.30-3.20(m,2 H),3.16-3.07(m,3 H),2.98-2.84(m,1 H),2.53(t,J=1.0Hz,1 H),2.34(s,3 H),2.28-2.13(m,2 H),2.03(s,1 H),1.88-1.80(m,1 H)；19F NMR(甲醇-d 4)δ s -102.58,s -103.22,s -115.114,s -115.753；HPLC(方法D)RT 8.21min,97.5% AP，(方法C)RT 8.0min,97.6% AP；LCMS(方法P)RT 2.37min,m/z 401(M+H+)；對掌性SFC(方法C-5)RT 5.56min,100% AP.P-2之數據：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.18-7.12(m,6 H),6.77-6.73(m,2 H),4.44(q,J=1.0Hz,2 H),3.68(t,J=8.8Hz,1 H),3.41-3.35(m,1 H),3.31-3.20(m,2 H),3.01-2.83(m,3 H),2.72-2.60(m,1 H),2.34(s,3 H),2.27-2.11(m,2 H),2.08-1.96(m,1 H),1.82(tdd,J=2.5,5.0,13.1Hz,1 H)；19F NMR
(甲醇-d 4)δ s -102.461,s -103.102,s -114.549,s -115.189；HPLC(方法D)RT 8.33min,98.3% AP，(方法C)RT 8.21min,98.2% AP；LCMS(方法P)RT 2.37min,m/z 401(M+H+)；對掌性SFC(方法C-5)RT 7.39min,99.7% AP。P-3之數據：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.78-1.87(m,1 H)1.98-2.08(m,1 H)2.14-2.27(m,2 H)2.34(s,3 H)2.60-2.72(m,1 H)2.83-3.01(m,3 H)3.21-3.31(m,2 H)3.35-3.41(m,1 H)3.68(t,J=8.78Hz,1 H)4.44(q,J=1.00Hz,2 H)6.72-6.76(m,2 H)7.11-7.18(m,6 H)；19F NMR(377MHz，甲醇-d 4)δ s -102.457,s -103.097,s -114.554,s -115.194；HPLC(方法D)RT 8.34min,98.6% AP，(方法C)RT 8.21min,99% AP；LCMS(方法P)RT 2.29min,m/z 401(M+H+)；對掌性SFC(方法C-5)RT 10.1min,97.8% AP。P-4之數據：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.80-1.90(m,1 H)2.03(s,1 H)2.13-2.29(m,2 H)2.34(s,3 H)2.53(t,J=1.00Hz,1 H)2.85-3.00(m,1 H)3.07-3.18(m,3 H)3.20-3.31(m,2 H)3.71(t,J=8.78Hz,1 H)4.44(q,J=1.00Hz,2 H)6.73-6.78(m,2 H)7.12-7.19(m,6 H)；19F NMR(甲醇-d 4)δ s -102.579,s -103.217,s -115.087,s -115.726；HPLC(方法D)RT 8.2min,96.4% AP，(方法C)RT 8.0min,96.5% AP；LCMS(方法P)RT 2.21min,m/z 401(M+H+)；對掌性SFC(方法C-5)RT 13.6min,100% AP。
在-78℃下在氮下，向DMSO(3.7mL,52mmol)於50mL DCM中之溶液添加草醯氯(4.45mL,51mmol)。完成添加後，將混合物攪拌10分鐘。然後添加(±)-相對-(3S,4S)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(來自實例50、步驟D，6.5g,17mmol)於50mL DCM中之溶液，且在冷中將混合物再攪拌90分鐘。然後藉由添加11.8mL三乙胺(85mmol)驟冷反應物且升溫至室溫.然後將混合物分配於200mL鹽水與200mL DCM之間。分離各層，並經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。使殘餘物經受48g鹼性氧化鋁上之管柱層析，使用8%乙酸乙酯/己烷溶析，以提供4.7g(67%)外消旋4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LCMS(方法F)RT 2.376min,m/z 381.2(M+)；對掌性SFC(方法G)RT 4.54min(46.9% AP,4.93min(49.7% AP)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.30-7.40(m,5H),7.07(d,J=7Hz,2H)6.94(d,J=7),2H；5.08(s,2H),4.10(d,J=17.6,1H),3.97(d,J=17.6,1H),3.77(m,2H),3.43(br s,1H),2.16(m,2H),1.42(s,9H)。
在0℃下，向4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(4.7g,12.3mmol)於100mL DCM中之溶液添加DAST(8.1mL,62mmol)，且將反應混合物攪拌1h。然後將其升溫至室溫並分配於飽和碳酸氫鈉與200mL DCM之間。分離各層且經Na2SO4乾燥有機相，過濾並濃縮，以提供4.2g(68%)外消旋4-(4-(苄基氧基)苯基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LCMS(方法P)RT 1.16min,m/z 348.1(M-第三丁基+ H)+。
向4-(4-(苄基氧基)苯基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.2g,12.9mmol)於MeOH(100mL)中之溶液添加4M HCl/二噁烷(32.2mL,130mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌5h。然後在減壓下蒸發混合物，並用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋殘餘物且用200mL乙酸乙酯萃取。分離各層並經Na2SO4乾燥有機相，過濾且在真空下濃縮。使殘餘物經受製備型HPLC(方法C)，以提供2.5克(63%)外消旋4-(4-(苄基氧基)苯基)-3,3-二氟六氫吡啶。LCMS(方法F)RT 2.044min,m/z 304(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.31-7.48(m,5 H)7.21(d,J=8.53Hz,2 H)6.98(d,J=9.04Hz,2 H)5.10(s,2 H)3.05-3.20(m,2 H)2.98(d,J=13.05Hz,1 H)2.74-2.87(m,1 H)2.60(t,J=11.55Hz,1 H)1.88-2.00(m,4 H)1.72(d,J=13.05Hz,1 H),19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ -102.276,-102.900,-115.135,-115.759。
向3-溴-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(0.51g,1.8mmol，中間體6)及4-(4-(苄基氧基)苯基)-3,3-二氟六氫吡啶(0.3g,1mmol，來自步驟C)之混合物添加三乙胺(0.69mL,4.9mmol)，並在密封管中在120℃下將所得混合物加熱1h。將反應混合物冷卻且然後用水稀釋並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物(0.45克，64%，4種非鏡像異構物之混合物)未經進一步純化直接用於下一步驟中，LCMS(方法P)RT 1.19min,m/z 509(M+H+)。
在室溫向3-(4-(4-(苄基氧基)苯基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(0.45g,0.89mmol，步驟D之非鏡像異構物之混合物)於MeOH(8mL)中之攪拌溶液添加0.56g 10% Pd/C，且反應混合物在室溫在氫氣氛下攪拌過夜。經由矽藻土過濾去除觸媒且在真空中去除溶劑。使殘餘物經HPLC純化(方法E)，獲得200mg 3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮，呈四種非鏡像異構物之混合物。
使步驟E之3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構物之混合物(0.1g,0.239mmol)經對掌性SFC純化，以提供同對掌性(homochiral)實例52 P-1(12.8mg)、P-2(13.7mg)、P-3(6.7mg)及P-4(13.1mg)，其包括(R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮、(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)-吡咯啶-2-酮、(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮及(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮。未確定絕對及相對立體化學構形。化合物基於其在對掌性分離期間之溶析順序隨意指定為P-1、P-2、P-3及P-4。P-1之數據：黃色固體；LCMS(方法F)RT 2.05min,100% AP,m/z 419.2(M+H+)；HPLC(方法A)RT 8.45min 98.2% AP，(方法B)RT 8.56min,97.8% AP；對掌性SFC(方法C-5)RT 4.52min,100% AP；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.23(t,J=7.8Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.03-6.93(m,2H),6.75(d,J=8.5Hz,2H),4.52-4.36(m,2H),3.71(t,J=8.8Hz,1H),3.31-3.23(m,3H),3.19-3.12(m,2H),3.11-3.07(m,1H),3.00-2.83(m,J=13.2,4.7,4.7Hz,1H),2.53(t,J=11.0Hz,1H),2.26(d,J=1.5Hz,3H),2.25-2.21(m,1H),2.20-2.13(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.89-1.78(m,1H)；19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -133.04(s,1F),-133.68(s,1F),-145.26(s,1F),-145.90(s,1F),-147.99(s,1F)。P-2之數據：黃色固體；LCMS(方法F)RT 2.05min,95.8% AP,m/z 419.2(M+H+)；HPLC(方法A)RT 8.64min 97.8% AP，(方法B)RT 8.71min,97.6% AP；對掌性SFC(方法C-5)RT 6.35min,95.4% AP；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.23(t,
J=7.8Hz,1H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),7.04-6.92(m,2H),6.81-6.70(m,2H),4.53-4.35(m,2H),3.69(t,J=8.8Hz,1H),3.46-3.35(m,2H),3.31-3.22(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.93-2.83(m,2H),2.74-2.58(m,1H),2.28-2.25(m,3H),2.25-2.15(m,2H),1.87-1.78(m,1H)；19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -132.68(s,1F),-133.32(s,1F),-144.55(s,1F),-145.19(s,1F),-147.96(s,1F)。P-3之數據：黃色固體；LCMS(方法F)RT 2.05min,92.1% AP,m/z 419.2(M+H+)；HPLC(方法A)RT 8.70min 97.3% AP，(方法B)RT 8.64min,97.1% AP；對掌性SFC(方法C-5)RT 8.81min,98.2% AP；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),7.05-6.91(m,2H),6.81-6.68(m,2H),4.45(dd,J=30.5,14.5Hz,2H),3.69(t,J=8.8Hz,1H),3.46-3.36(m,2H),3.31-3.22(m,2H),3.05-2.94(m,2H),2.93-2,81(m,2H),2.75-2.56(m,J=8.0,8.0Hz,1H),2.27(d,J=1.5Hz,3H),2.25-2.11(m,1H),2.05(dd,J=13.3,8.3Hz,1H),1.90-1.76(m,1H)；19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -132.68(s,1F),-133.32(s,1F),-144.53(s,1F),-145.17(s,1F),-147.94(s,1F)。P-4之數據：黃色固體；LCMS(方法F)RT 2.05min,94.5% AP,m/z 419.2(M+H+)；HPLC(方法A)RT 8.45min 96.9% AP，(方法B)RT 8.56min,97.0% AP：對掌性SFC(方法C-5)RT 12.13min,99.4% AP；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.23(t,J=7.8Hz,1H),7.19-7.11(m,J=8.5Hz,2H),7.04-6.92(m,2H),6.81-6.71(m,J=8.5Hz,2H),4.53-4.35(m,2H),3.72(t,J=8.8Hz,1H),3.32-3.22(m,2H),3.20-3.07(m,3H),3.04-2.82(m,1H),2.53(t,J=11.3Hz,1H),2.26(d,J=1.5Hz,3H),2.25-2.12(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.92-1.78(m,1H)；19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -133.04(s,1F),-133.68(s,1F),-145.25(s,1F),-145.89(s,1F),-147.99(s,1F)。
在氮下在0℃下，向(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(3g,17mmol)於二乙醚(60mL)中之溶液添加2,4-二溴丁醯氯(2.3mL,17mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。然後用水稀釋混合物且用200mL乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下蒸發，以提供2,4-二溴-N-(4-(三氟甲基)苄基)-丁醯胺(6.5g,87%)。LCMS(方法F)RT 2.01min,m/z 434.8,483.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39-2.47(m,2 H)3.50-3.67(m,2 H)4.41(dd,J=13.05,6.02Hz,2 H)4.59-4.64(m,1 H)7.49(d,J=7.53Hz,2 H)7.71(d,J=8.03Hz,2 H)9.06(s,1 H)。
向2,4-二溴-N-(4-(三氟甲基)苄基)丁醯胺(6.8g,16.9mmol)於四氫呋喃(200mL)中之懸浮液添加NaH(1.35g,34mmol)，且在室溫下將反應物攪拌4h。然後用水稀釋反應混合物並用30mL乙酸乙酯萃取兩次。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，並蒸發至乾燥。藉由矽膠層析使用0-40%乙酸乙酯/己烷溶析來純化殘餘物，以提供2.8g 3-溴-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-2-酮(48%)。LCMS(方法Q)RT 0.90min,
m/z 322.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 12.39(d,J=8.0Hz,2 H),12.16(d,J=8.0Hz,2 H),9.46-9.38(m,1 H),9.25(d,J=1.8Hz,2 H),8.27-8.17(m,1 H),7.99(s,1 H),7.43-7.31(m,1 H),7.14-7.05(m,1 H)。
將外消旋4-(4-(苄基氧基)苯基)-3,3-二氟六氫吡啶(2.2g,7.3mmol，來自實例52、步驟C)提交給對掌性分離(方法H-4)，且收集對掌性純部分，並在減壓下蒸發，以獲得E1(850mg,2.77mmol,38.3%產率)及E2(780mg,2.55mmol,35.1%產率)(R)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3,3-二氟六氫吡啶及(S)-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3,3-二氟六氫吡啶(未指派絕對構形)。E-1之數據：LCMS(方法F)RT 2.16min,m/z 304(M+H+)；對掌性HPLC(方法H-3)RT 11.1min,100% AP；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72(d,J=13.55Hz,1 H)1.94(dd,J=12.55,4.02Hz,1 H)2.60(t,J=12.05Hz,1 H)2.74-2.88(m,1 H)2.98(d,J=12.55Hz,1 H)3.04-3.20(m,2 H)5.10(s,2 H)6.95-7.02(m,2 H)7.21(d,J=8.53Hz,2 H)7.30-7.50(m,5 H)；19F NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -102.275,-102,900,-115.135,-115.759。E-2之數據：LCMS(方法F)RT 2.16min,m/z 304(M+H+)；對掌性HPLC(方法H-3)RT 18.28min,99.7% AP；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72(d,J=12.55Hz,1 H)1.94(dd,J=13.05,4.02Hz,1 H)2.55-2.64(m,1 H)2.74-2.88(m,1 H)2.98(d,J=13.05Hz,1 H)3.05-3.20(m,2 H)5.10(s,2 H)6.95-7.00(m,2 H)7.21(d,J=8.53Hz,2 H)7.30-
7.49(m,5 H)：19F NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -102.276,-102-900,-115.134,-115.748。
用氮沖洗4-(4-(苄基氧基)苯基)-3,3-二氟六氫吡啶(來自上述步驟C之E-2，1g,3.3mmol)及甲醇(15mL)之混合物，然後由添加10% Pd/C(0.7g)。然後在室溫下在160psi氫壓力下在100mL高壓釜中將反應物攪拌過夜。然後經由矽藻土矽藻土過濾去除觸媒並在真空下濃縮濾液。獲得產量為0.65g(78%)之E-2a 4-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)酚。LCMS(方法Q)RT 0.47min,m/z 214.1(M+H+)。
在微波反應器中在120℃下，將4-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)酚(200mg,0.94mmol，來自步驟D之E-2a)、3-溴-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-2-酮(604mg,1.9mmol)、三乙胺(0.65mL,4.7mmol)及2mL DMF之混合物加熱1h。將經冷卻之反應混合物分配於水與30mL乙酸乙酯之間，且用30mL乙酸乙酯再萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以提供150mg 3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)-苄基)吡咯啶-2-酮(0.33mmol,35%，2種非鏡像異構物)，在步驟F中對其進行純化及分離。LCMS(方法J)RT 0.8min(60% AP),m/z 455.4(M+H+)。
經由SFC(方法C-7)分離來自步驟E之產物3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)-苄基)吡咯啶-2-酮(150mg,0.33mmol)，以獲得經分離之非鏡像異構物，經由製備型HPLC(方法B)個別地純化該等非鏡像異構物，以獲得同對掌性實例53 P-1(40.8mg)及P-2(39.3mg)。產物之內醯胺3位立體中心不同；然而，未確定相對立體化學構形。P-1之數據：淺黃色固體。LCMS(方法N)RT 1.70min(99.7% AP),m/z 455.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.69(d,J=8.5Hz,2 H),7.49(d,J=8.0Hz,2 H),7.15(d,J=8.0Hz,2 H),6.80-6.71(m,2 H),4.58(d,J=16.6Hz,2 H),3.75(s,1 H),3.30-3.25(m,2 H),3.23-3.09(m,3 H),3.02-2.85(m,1 H),2.59-2.50(m,1 H),2.33-2.03(m,3 H),1.91-1.80(m,1 H)。19F NMR(400MHz，甲醇-d4)δ -64.073,-102.629,-103.268,-115.125,-115.764。P-2之數據：淺黃色固體。LCMS(方法N)RT 1.71min(99.7% AP),m/z 455.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.69(d,J=8.0Hz,2 H),7.49(d,J=8.0Hz,2 H),7.15(d,J=8.0Hz,2 H),6.79-6.72(m,2 H),4.65-4.52(m,2 H),3.72(t,J=9.0Hz,1 H),3.47-3.38(m,1 H),3.31-3.26(m,1 H),3.03-2.84(m,3 H),2.74-2.61(m,1 H),2.31-2.01(m,3 H),1.88-1.80(m,1 H)。19F NMR(400MHz，甲醇-d4)δ -64.074,-102.511,-103.151,-114.583,-115.225。
使外消旋(±)-相對-(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(2.6g,12.54mmol，來自實例51、步驟D)經受SFC對掌性純化(方法H-1)，此給出鏡像異構物E-1(680mg)及E-2(720mg)，(3S,4S)-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇及(3R,4R)-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(未指派絕對構形)。第一溶析異構物E-1之數據：對掌性SFC(方法H)RT 2.57min；98% AP；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.13(d,J=9Hz,2 H)6.84(d,J=9Hz,2 H)4.43(br.s.,1 H)3.72(s,3 H)3.43(d,J=10.54Hz,2 H)3.08(dd,J=11.80,4.77Hz,1 H)2.92(d,J=12.05Hz,1 H)2.28-2.39(m,2 H)1.47-1.68(m,2 H)。第二溶析異構物E-2之數據：對掌性SFC(方法H)RT 3.18min；94.3% AP；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.13(d,J=9Hz,2 H)6.85(d,J=8Hz,2 H)4.58(br.s.,1 H)3.72(s,3 H)3.43(br d,3 H)3.11(m,2 H)2.61(m,1 H)2.28-2.39(m,2 H)1.47-1.68(m,2 H)。
向3-溴-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮(中間體1,200mg,0.74mmol)、反式-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-醇(152mg,0.74mmol，來自步驟A之E-2)及乙腈(15mL)之混合物添加三乙胺(0.5mL,3.7mmol)，且在100℃下將所得混合物加熱1h。然後用水稀釋反應物並用乙酸乙酯(100mL)萃取。分離各層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾，並在減壓下蒸發，以提供1-(4-氟苄基)-3-(反式-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(2種非鏡像異構物之混合物，320mg,73.%產率)。LCMS(方法F)RT 1.706min(67% AP)m/z 399.4(M+H+)。
在-78℃下在氮下，向DMSO(0.14mL,2mmol)及DCM(20mL)之混合物添加草醯氯(0.18mL,2mmol)，且將反應混合物攪拌10min。然後添加1-(4-氟苄基)-3-(反式-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(320mg,0.8mmol)，並在相同溫度下將反應物攪拌1小時。然後添加三乙胺(0.56mL,4mmol)，且將反應混合物升溫至室溫。然後將混合物分配於水(100mL)與DCM(200mL)之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發以獲得粗產物，其未經進一步純化即用於步驟D中。LCMS(方法Q)RT 0.68min(47% AP),m/z 397.1(M+H+)。
在-10℃下，向1-(1-(4-氟苄基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-3-酮(350mg,0.88mmol)於15mL DCM中之溶液添加DAST(0.58mL,4.4mmol)，且在氮下將反應物攪拌1h。然後用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)稀釋混合物並用250mL DCM萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，以獲得3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮(非鏡像異構物之混合物)，其未經進一步純化即用於步驟E中。LCMS(方法F)RT 1.939min,55.8% AP,m/z 381.2,471.2。
在-10℃下，向3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮(200mg,0.48mmol，來自步驟D之非鏡像異構物之混合物)於DCM(15mL)中之溶液添加三溴化硼(0.05mL,0.48mmol)，且在氮下將反應混合物攪拌1小時。然後用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋混合物且用100mL DCM萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。經由製備型HPLC(方法D)純化殘餘物，以獲得3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)-六氫吡啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮(4種非鏡像異構物之混合物，34mg,17%產率)。LCMS(方法N)RT 1.497min,m/z 405.0(M+H+)。
藉由SFC(方法C-8)純化3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物(32mg,0.08mmol，來自步驟E)，以獲得同對掌性實例54 P-1(5.2mg)、P-2(5.2mg)、P-3(5.4mg)及P-4(5.4mg)，(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮、(R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮、(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮及(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮。未確定絕對及相對立體化學構形。化合物基於其在對掌性分離期間之溶析順序隨意指定為P-1、P-2、P-3及P-4。存在4種而非2種非鏡像異構物暗示起始同對掌性六氫吡啶在合成進程期間之消旋。P-1之數據：HPLC(方法D)RT 7.87min,95.8% AP，(方法A)RT 7.58min,97.5% AP；LCMS(方法F)RT 2.05min,100% AP,m/z 405.0(M+H+)；對掌性SFC(方法C-5)RT 4.77min；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.32(dd,J=8.78,5.27Hz,2 H)7.06-7.17(m,4 H)6.72-6.77(m,2 H)4.40-4.53(m,2 H)3.71(t,J=8.78Hz,1 H)3.22-3.31(m,2 H)3.07-3.18(m,3 H)2.85-2.99(m,1 H)2.52(t,J=11.29Hz,1 H)1.99-2.31(m,3 H)1.84(ddt,J=13.30,4.77,2.26,2.26Hz,1 H)。P-2之數據：HPLC(方法D)RT 7.89min,100% AP，(方法A)RT 7.77min,95.1% AP；LCMS(方法F)RT 2.04min,100% AP,m/z 405.0(M+H+)；對掌性SFC(方法C-5)RT 6.6min；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.31(dd,J=8.78,5.27Hz,2 H)7.06-7.17(m,4 H)6.75(d,J=8.53Hz,2 H)4.47(q,J=15.06Hz,2 H)3.68(t,J=9.04Hz,1 H)3.35-3.42(m,1 H)3.22-3.30(m,1 H)2.82-3.02(m,3 H)2.59-2.74(m,1 H)1.98-2.28(m,3 H)1.82(ddt,J=13.18,4.64,2.38,2.38Hz,1 H)。P-3之數據：HPLC
(方法D)RT 7.99min,100% AP，(方法A)RT 7.77min,96.3% AP；LCMS(方法F)RT 2.04min,100% AP,m/z 405.0(M+H+)；對掌性SFC(方法C-5)RT 7.25min；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.31(dd,J=8.78,5.27Hz,2 H)7.06-7.17(m,4 H)6.72-6.78(m,2 H)4.40-4.53(m,2 H)3.68(t,J=9.04Hz,1 H)3.34-3.43(m,1 H)3.21-3.30(m,1 H)2.77-3.01(m,3 H)2.60-2.72(m,1 H)1.98-2.29(m,3 H)1.82(ddt,J=13.30,4.77,2.26,2.26Hz,1 H)。P-4之數據：HPLC(方法A)RT 7.58min,96.9% AP；LCMS(方法F)RT 2.04min,100% AP,m/z 405.0(M+H+)；對掌性SFC(方法C-5)RT 10.3min；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.32(dd,J=8.78,5.27Hz,2 H)7.06-7.17(m,4 H)6.75(d,J=8.53Hz,2 H)4.39-4.54(m,2 H)3.71(t,J=8.78Hz,1 H)3.24-3.30(m,1 H)3.07-3.18(m,3 H)2.85-2.99(m,1 H)2.52(t,J=11.29Hz,1 H)1.98-2.30(m,3 H)1.84(ddt,J=13.36,4.83,2.45,2.45Hz,1 H)。
在室溫下，向(3R,4R)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(490mg,1.67mmol，來自WO 2000/63173之程序)於DMF(6mL)中之溶液添加K2CO3(577mg,4.2mmol)，然後添加碘甲烷(0.52mL,8.4mmol)。在室溫下將混合物攪拌18h。然後用50mL乙酸乙酯稀釋該混合物，且藉由過濾去除固體。然後在真空下蒸發溶劑且經由矽膠層析(己烷-100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得(3R,4R)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(450mg,88%產率)。LCMS(方法T)RT 3.068min,m/z 306.3(M-H)-；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.15(d,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),4.40-4.30(m,1H),4.25-4.05(m,1H),3.78(s,3H),3.64-3.52(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.65-2.51(m,1H),2.45(br.s.,1H),2.26-2.10(m,1H),1.76(d,J=2.7Hz,1H),1.71-1.60(m,1H),1.48(s,9H)。
在0℃下在N2下，向(3R,4R)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(180mg,0.59mmol)於DCM(3mL)中之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin Periodinane，373mg,0.88mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌3h。經由矽膠層析、使用己烷中之30% EtOAc溶析直接純化反應混合物，以提供4-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(155mg,87%產率)。後續結果揭露在此反應物中丟失4R立體化學且獲得外消旋產物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.09-7.03(m,2H),6.93-6.87(m,2H),4.24(d,J=18.0Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),3.80(s,3H),3.61(dd,J=11.9,5.6Hz,1H),3,56-3.46(m,
1H),2.34-2.16(m,2H),1.50(s,9H)。
在-78℃下在N2下，向4-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(90mg,0.3mmol，來自步驟B)於DCM(5mL)中之溶液添加DAST(0.16mL,1.18mmol)。經1h將混合物自-78℃攪拌至室溫，然後在冰箱中靜置過夜。然後濃縮且分離3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(65mg,67.4%產率)，其未經進一步純化即使用。LCMS(方法U)m/z 350.2(M+Na)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.39(d,J=8.7Hz,2H),6.95-6.86(m,3H),4.10(br.s.,2H),3.83(s,3H),3.82(s,1H),3.64-3.58(m,2H),3.06-2.93(m,1H),2.57-2.45(m,2H),1.50(s,9H)。
在室溫下，向(R)-3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(65mg,0.2mmol)於DCM(0.8mL)中之溶液添加TFA(0.4mL,5.2mmol)。將混合物攪拌2h，然後在真空中濃縮至乾燥，以提供粗三氟乙酸3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶(67.8mg,0.2mmol,100%產率)，其未經進一步純化即用於步驟G中。
向三氟乙酸3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶(67mg,0.2
mmol)於DMF(0.8mL)中之溶液添加3-溴-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯啶-2-酮(來自實例49、步驟C，96mg,0.35mmol)及DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。在室溫下將混合物攪拌18h，然後升溫至80℃並保持2h。將混合物冷卻，在真空下去除溶劑，且經由矽膠層析、使用己烷中之0至100%乙酸乙酯梯度溶析來純化殘餘物，以獲得62mg 3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯啶-2-酮(以及20mg副產物，1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-羥基吡咯啶-2-酮)。LCMS(方法U)RT 3.755min,m/z 419.3(M+H+)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.51(d,J=11.9,2H),m 7.26-7.26(3H),m 7.20(1H),6.90(d,J=8.7)3.82(s,3H),3.65-3.78(m,3H),3.2-3.45(m,3H),2.87-3.00(m,1H),2.72-2.85(m,0.4 H),2.65(t,0.5H),2.37-2.48(m,1H),2.27(s,3H),2.1-2.25(m,2H),1.87-1.95(m,1H)。對掌性HPLC(方法A-2)揭露存在於步驟A之起始材料中之對掌性已丟失。
在-78℃下在N2下，向3-(3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯啶-2-酮(62mg,0.15mmol)於DCM(0.8mL)中之溶液添加三溴化硼(0.04mL,0.44mmol)。將反應物升溫至室溫且再攪拌2h。然後用幾滴EtOH驟冷，並添加50mL EtOAc。在室溫下攪拌1h後，藉由過濾去除固體且用MeOH洗滌。合併濾液並濃縮。經由矽膠層析、使用EtOAc中之0至10% MeOH梯度溶析來純化殘餘物，以獲得含有所有四種非鏡像異構物之混合物，經由對掌性
HPLC(方法A-2)分離該混合物，以獲得同對掌性實例55 P-1、P-2、P-3及P-4，(R)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯啶-2-酮、(R)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯啶-2-酮、(S)-3-((S)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯啶-2-酮及(S)-3-((R)-3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯啶-2-酮。未確定絕對及相對立體化學構形。化合物基於其在對掌性分離期間之溶析順序隨意指定為P-1、P-2、P-3及P-4。P-1之數據：7.3mg；LCMS(方法U)RT 2.19min(82% AP),m/z 405.1,427.3(M+H+,M+Na+)；對掌性HPLC(方法A-3)RT 6.28min,98.1% AP；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.49(dd,J=11.8,1.8Hz,1H),7.26(d,J=1.7Hz,1H),7.24-7.16(m,3H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),3.84-3.71(m,3H),3.37(t,J=9.2Hz,1H),3.31-3.22(m,1H),3.14(d,J=10.8Hz,1H),3.00-2.88(m,1H),2.87-2.77(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.28(s,3H),2.25-2,11(m,3H),1.94-1.86(m,1H)。P-2之數據：4.4mg；LCMS(方法U)RT 2.19min(86% AP),m/z 405.2,427.2(M+H+,M+Na+)；對掌性HPLC(方法A-3)RT 8.77min,78.4% AP；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.50(dd,J=11.9,2.1Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.24-7.15(m,3H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),3.83-3.68(m,3H),3.43-3.19(m,2H),2.99-2.87(m,1H),2.87-2.76(m,1H),2.62(t,J=11.5Hz,1H),2.49-2.39(m,1H),2.27(s,3H),2.25-2.12(m,2H),1.96-1.85(m,2H)。P-3之數據：2.0mg；LCMS(方法U)RT 2.20min(76% AP),m/z 405.2,427.2(M+H+,M+Na+)；對掌性HPLC(方法A-3)RT 11.46min,76.3% AP；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.50(dd,J=11.7,2.1Hz,1H),7.26(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.24-7.16(m,3H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),3.83-3.71(m,3H),3.36(br.s.,1H),3.31-3.22
(m,1H),3.15(br.s.,1H),3.00-2.88(m,1H),2.82(dd,1H),2.50-2.42(m,1H),2.28(s,3H),2.25-2.12(m,3H),1.95-1.86(m,1H)。P-4之數據：7.1mg；LCMS(方法U)RT 2.19min(84% AP),m/z 405.2,427.2(M+H+,M+Na+)；對掌性HPLC(方法A-3)RT 12.58min,89.5% AP；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.49(dd,J=11.9,1.8Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.24-7.14(m,3H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),3.83-3.70(m,3H),3.43-3.19(m,3H),2.99-2.87(m,1H),2.63(t,J=11.4Hz,1H),2.49-2.39(m,1H),2.27(s,3H),2.25-2.12(m,3H),1.95-1.86(m,1H)。
使用對掌性HPLC(方法H-3)分離外消旋4-(4-(苄基氧基)苯基)-3,3-二氟六氫吡啶(實例52、步驟C，5g)，以獲得純鏡像異構物E-1(1.5g,4.94mmol,39.5%產率)及E-2(1.4g,4.62mmol,36.8%產率)二者。未指派絕對構形。E-1之數據：對掌性SFC(方法C-6)RT 3.58min,100% AP；LCMS(方法F)RT 2.32min,100% AP,m/z 304.0(M+H+)；HPLC(方法H)RT 6.746min,91.2% AP；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72(d,J=13.55Hz,1 H)1.94(dd,J=12.55,4.02Hz,1 H)2.60(t,J=12.05Hz,1 H)2.74-2.88(m,1 H)2.98(d,J=12.55Hz,1 H)3.04-3.20(m,2 H)5.10(s,2 H)6.95-7.02(m,2 H)7.21(d,J=8.53Hz,2 H)7.30-7.50(m,5 H)。
E-2之數據：對掌性SFC(方法C-6)RT 6.56min,99.3% AP；LCMS(方法F)RT 2.32min,97.5% AP,m/z 304.0(M+H+)；HPLC(方法H)RT 6.767min,91.7% AP。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72(d,J=13.55Hz,1 H)1.94(dd,J=12.55,4.02Hz,1 H)2.60(t,J=12.05Hz,1 H)2.74-2.88(m,1 H)2.98(d,J=12.55Hz,1 H)3.04-3.20(m,2 H)5.10(s,2 H)6.95-7.02(m,2 H)7.21(d,J=8.53Hz,2 H)7.30-7.50(m,5 H)。
在室溫下，向4-(4-(苄基氧基)苯基)-3,3-二氟六氫吡啶(0.6g,2mmol)(來自步驟A之E-2)於20mL甲醇中之攪拌溶液添加10% Pd/C
(0.21g)，且在8kPa氫壓力下將反應混合物攪拌4h。藉由過濾去除觸媒，並在真空下濃縮混合物。將殘餘物與醚一起研磨且藉由過濾分離固體，以獲得0.4g E-2a 4-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)酚(同對掌性)，其直接用於下一步驟中。LCMS(方法P)RT 0.53min,m/z 214.4(M+H+)。
在120℃下，將3-溴-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(來自實例50、步驟B)(0.145g,0.51mmol)、4-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)酚(0.06g,0.28mmol，來自實例56、步驟B之E-2a)及0.2mL三乙胺(1.4mmol)之混合物加熱1h。將經冷卻之反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用水及鹽水洗滌有機相，且然後經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供呈非鏡像異構物對形式之3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮。經由製備型HPLC(方法B)分離該等非鏡像異構物，以獲得3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮同對掌性實例56 P-1(10.7mg)及P-2(5.5mg)。未確定實例56 P-1及P-2之相對及絕對構形且基於HPLC純化期間之溶析順序隨意命名為P-1及P-2。P-1之數據：淺黃色固體；LCMS(方法O)RT 1.21min(95.8% AP)m/z 419.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.55(m,3 H)1.78-1.90(m,1 H),1.90-2.01(M,1H),2.1-2.2(m,1H),2.21-2.35(m,1H),2.49(m,1H),2.80-2.99(m,1H),3.01-3.10(m,4H),3.33-3.38(m,3H),3.63(t,1H),5.40(m,1H),6.75(m,2H),7.09-7.15(m,4H),7.38-7.41(m,2H)；19F NMR δ ppm -76.948,-102.623,-103.262,-115.103,-115.743,-117.043。P-2之數據：固體；LCMS(方法N,O)99% AP；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.59(d,J=7.03Hz,3 H)1.79-1.90(m,1
H)2.01-2.23(m,3 H)2.62-2.72(m,1 H)2.86-3.19(m,5 H)3.40-3.74(m,2 H)4.36-4.56(m,1 H)5.28-5.48(m,1 H)6.76(d,J=9.04Hz,2 H)7.08-7.19(m,4 H)7.30-7.42(m,2 H)；19F NMR δ ppm -76.938,-102.480,-012.630,-103.120,-103.146,-103.269,-114.559,-115.124,-115.199,-115.763,-116.990,-117.049。
在室溫下，向4-(4-(苄基氧基)苯基)-3,3-二氟六氫吡啶(0.6g,2mmol，來自步驟A之E-1)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C(0.21g)，且在8kPa氫壓力下將反應混合物攪拌4h。經由矽藻土過濾去除觸媒並在真空下濃縮濾液以提供0.4g同對掌性E-1a 4-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)酚。LCMS(方法P)RT 0.55min(74% AP),m/z 214.4(M+H+)。
向3-溴-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(0.134g,0.47mmol，來自實例50、步驟B)及4-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)酚(0.05g,0.23mmol，來自實例56、步驟D之E-1a)之混合物添加三乙胺(0.16mL,1.2mmol)，且在120℃下將所得混合物加熱1h。冷卻後，將反應物分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層且用水及鹽水洗滌有機相，然後經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。經由製備型HPLC(方法B)純化殘餘物，以獲得同對掌性實例56 P-3及P-4 3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)吡咯啶-2-酮非鏡像異構物。未確定實例56 P-3及P-4之相對及絕對構形且基於HPLC純化期
間之溶析順序隨意命名為P-3及P-4。P-3之數據：11.5mg淺黃色固體，LCMS(方法O)RT 1.23min(99.8% AP),m/z 419.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.55(d,J=7.2,3H),1.83(m,1H),1.91-1.99(m,1H),2.10-2.30(m,2H),2.57-2.64(q,1H),2.82-3.95(m,3H),3.07-3.20,(m,1H),3.33-3.42(m,2H),,3.67(t,J=9,1H),5.40(d,J=7.2,1H),6.75(m,2H),7.09-7.15(m,4H),7.37-7.41(m,2H)；19F NMR δ ppm -102.515,-103.158,-114.576,-115.216,-117.070。P-4之數據：13.7mg淺黃色固體；LCMS(方法O)RT 1.215min(100% AP),m/z 419.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.59(d,J=6.4,3H),1.80-1.90(m,1H),2.01-2.29(m,3H),2.53(t,1H),2.81-2.97(m,3H),3.01-3.25(m,3H),3.34-3.43(m,1H),3.64(t,J=8.8,1H),5.42(d,J=7.2,1H),6.74-6.77(m,2H),7.09-7.16(m,4H),7.35-7.38(m,2H)；19F NMR δ ppm -102.632,-103.271,-115.162,-115.801,-116.989。
向含有4-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚(25mg,0.128mmol，來自實例50、步驟J之E-1b)及相應內醯胺溴化物(0.256mmol，化合物LB)之微波瓶添加DMF(1mL)及三乙胺(0.09mL,0.64mmol)。蓋住瓶口且使用微波輻照將反應混合物加熱至110℃並保持1h。使用方法100收集LC/MS數據。在條件B下藉由製備型HPLC直接純化樣品。產物為非鏡像異構物之混合物。在一些情形下，在特定實例中所報導之條件下將非鏡像異構物進一步分離成個別同對掌性組份。
及
藉由SFC(方法C-6)分離1-苄基-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物(使用一般程序A製備)，以提供實例57及58之標題化合物。實例57之數據：SFC(方法105)RT=3.06min。LC/MS RT=2.01min,(M+H)+=369.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.78-1.88(m,2 H)2.04-2.12(m,1 H)2.20(ddd,J=16.56,12.80,3.26Hz,1 H)2.41-2.51(m,1 H)2.55-2.62(m,1 H)2.67(dt,J=9.79,5.15Hz,2 H)3.01(d,J=7.03Hz,1 H)3.12-3.18(m,1 H)3.22-3.29(m,1 H)3.75(t,J=8.53Hz,1 H)4.51-4.61(m,2 H)4.67(dt,J=10.04,5.02Hz,1 H)6.70-6.83(m,2 H)7.07-7.14(m,2 H)7.27-7.33(m,3 H)7.34-7.41(m,2 H)。實例58之數據：SFC(方法105)RT=5.76min。LC/MS RT=2.01min,(M+H)+=369.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.78-1.89(m,2 H)2.08(dd,J=13.30,8.78Hz,2 H)2.15-2.21(m,1 H)2.43(dt,J=10.29,4.89Hz,2 H)2.51-2.60(m,2 H)2.63-2.71(m,2 H)2.77(br.s.,2 H)3.23-3.29(m,2 H)3.36-3.47(m,2 H)3.72(t,J=8.78Hz,1 H)4.40-4.48(m,2 H)4.54(s,1 H)6.71-6.80(m,2 H)7.07-7.14(m,2 H)7.20-7.33(m,3 H)7.34-7.41(m,2 H)。
使用一般程序A製備3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(2-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物(實例59)。實例59之數據：LC/MS RT=1.612min,(M+H)+=383.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.20(s,1 H),7.23-7.06(m,6 H),6.73-6.67(m,2 H),4.66-4.42(m,2 H),4.33-4.26(m,1 H),3.64-3.55(m,1 H),3.43-3.36(m,1 H),3.19-3.04(m,3 H),2.77-2.65(m,2 H),2.57-2.53(m,1 H),2.36-2.23(m,4 H),2.15-2.05(m,1 H),1.98-1.86(m,1 H),1.77-1.56(m,1 H)。
使用一般程序A製備3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-甲基苄基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物。實例60之數據：LC/MS RT=1.628min,(M+H)+=383.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.20(s,1 H),7.27-7.20(m,1 H),7.09(d,J=8.5Hz,3 H),7.05-6.98(m,2 H),6.73-6.67(m,2 H),4.66-4.42(m,1 H),4.41-4.26(m,2 H),3.61-3.53(m,1 H),3.44-3.34(m,1 H),3.21-3.08(m,3 H),2.95(d,J=11.1Hz,1 H),2.76-2.65(m,2 H),2.57-2.53(m,1 H),2.35-2.24(m,5 H),2.16-2.05(m,1 H),1.98-1.86(m,1
H),1.78-1.55(m,2 H)。
使用一般程序A製備1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物。實例61之數據：LC/MS RT=1.594min,(M+H)+=435.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.20(s,1 H),7.41-7.01(m,7 H),6.73-6.67(m,2 H),4.66-4.44(m,1 H),4.44-4.30(m,2 H),3.61-3.53(m,1 H),3.43-3.35(m,1 H),3.23-3.09(m,3 H),2.95(d,J=10.0Hz,0 H),2.76-2.63(m,2 H),2.56(d,J=4.6Hz,0 H),2.35-2.24(m,1 H),2.15-2.05(m,1 H),1.98-1.86(m,1 H),1.78-1.56(m,2 H)。
及
藉由SFC(方法101)分離1-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物(使用一般程序A製備)，以提供實例62及63之標題化合物。實例62之數據：SFC(方法106)RT=3.78min。LC/MS(方法O)：RT=2.177min,(M+H)+=455.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.28-1.35(m,3 H)1.83-1.91(m,2 H)2.19-2.28(m,1 H)2.32-2.43(m,2 H)2.49-2.63(m,2 H)2.73(td,J=10.04,4.52Hz,1 H)2.98-3.12(m,2 H)3.20-3.29(m,1 H)3.76-3.91(m,3 H)4.69(dt,J=10.04,5.02Hz,1 H)6.64-6.90(m,3 H)7.10-7.19(m,2 H)7.35(d,J=9.04Hz,1 H)7.62(dd,J=9.04,3.01Hz,1 H)8.01(d,J=2.51Hz,1 H)。實例63之數據：SFC(方法106)RT=5.03min。LC/MS(方法O)：RT=2.189min,(M+H)+=455.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.25(t,J=7.28Hz,3 H)1.80-1.90(m,2 H)2.22-2.39(m,3 H)2.45-2.63(m,3 H)2.81-2.95(m,4 H)3.44-3.54(m,2 H)3.78-3.92(m,3 H)4.69-4.77(m,2 H)6.76(d,J=9.04Hz,3 H)7.13(d,J=8.53Hz,2 H)7.30-7.38(m,1 H)7.56-7.65(m,1 H)8.01(d,J=2.51Hz,1 H)。
及
藉由SFC(方法104)分離1-(4-氯苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物(使用一般程序A製備)，以提供實例64及65之標題化合物。實例64之數據：SFC(方法106)RT=4.24min。LC/MS(方法O)：RT=2.10min,(M+H)+=403.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.42-7.35(m,2 H),7.32-7.25(m,2 H),7.15-7.08(m,2 H),6.79-6.72(m,2 H),4.59-4.38(m,3 H),3.74(t,J=8.8Hz,1 H),3.30-3.23(m,2 H),3.18-3.10(m,1 H),3.02(d,J=11.0Hz,1 H),2.67(dt,J=4.8,9.9Hz,1 H),2.57(dd,J=6.5,10.5Hz,1 H),2.49-2.41(m,1 H),2.26-2.03(m,2 H),1.88-1.80(m,2 H)。實例65之數據：SFC(方法106)RT=7.88min。LC/MS(方法O)：RT=2.10min,(M+H)+=403.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.41-7.35(m,2 H),7.32-7.25(m,2 H),7.14-7.08(m,2 H),6.79-6.73(m,2 H),4.58-4.40(m,3 H),3.72(t,J=8.8Hz,1 H),3.46-3.40(m,1 H),3.30-3.24(m,2 H),2.80-2.75(m,1 H),2.74-2.52(m,2 H),2.44(dt,J=4.5,10.0Hz,1 H),2.27-2.05(m,2 H),1.88-1.77(m,2 H)。
及
藉由SFC(方法105)分離1-(4-氯-3-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物(使用一般程序A製備)，以提供實例66及67之標題化合物。實例66之數據：SFC(方法105)RT=6.59min。LC/MS(方法O)：RT=2.122min,(M+H)+=421.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.77-1.88(m,2 H)2.04-2.16(m,1 H)2.18-2.26(m,1 H)2.49-2.61(m,2 H)2.67-2.79(m,2 H)3.43-3.52(m,2 H)3.60-3.64(m,1 H)3.70-3.75(m,1 H)4.43-4.53(m,2 H)4.57-4.60(m,2 H)6.74-6.80(m,2 H)7.03-7.15(m,3 H)7.17-7.24(m,1 H)7.45-7.52(m,1 H)。實例67之數據：SFC(方法105)RT=3.51min。LC/MS(方法O)：RT=2.124min,(M+H)+=421.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.84(d,J=4.02Hz,2 H)2.10(dd,J=13.05,8.53Hz,1 H)2.22(dd,J=12.55,3.51Hz,1 H)2.42-2.50(m,1 H)2.68(td,J=9.79,4.52Hz,1 H)3.04(d,J=13.05Hz,1 H)3.13-3.19(m,1 H)3.38(br.s.,1 H)3.75(t,J=8.53Hz,1 H)4.45-4.53(m,2 H)4.58(s,1 H)6.74-6.81(m,2 H)7.12(d,J=8.53Hz,3 H)7.20(dd,J=10.04,2.01Hz,1 H)7.44-7.53(m,1 H)。
使用一般程序A製備實例68之標題化合物。純化後僅分離出一種非鏡像異構物。實例68之數據：LC/MS RT=1.60min,(M+H)+=383.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.20(s,1 H),7.39-7.33(m,2 H),7.31-7.25(m,3 H),7.09(d,J=8.5Hz,2 H),6.72-6.68(m,2 H),5.29(q,J=7.4Hz,1 H),4.66-4.46(m,1 H),3.50(t,J=8.5Hz,1 H),3.44-3.35(m,2 H),2.84-2.62(m,3 H),2.35-2.23(m,1 H),2.06(dd,J=4.3,8.3Hz,1 H),1.91(dd,J=8.3,12.3Hz,1 H),1.76-1.68(m,1 H),1.59(dd,J=4.3,12.8Hz,1 H),1.48(d,J=7.0Hz,2 H)。
使用一般程序A製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例69之標題化合物。實例69之數據：LC/MS RT=1.568min,(M+H)+=405.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.20(s,1 H),7.47-7.38(m,1 H),7.32-7.25(m,1 H),7.09(d,J=8.0Hz,3 H),6.73-6.68(m,2 H),4.66-4.41(m,1 H),4.37(d,J=4.0Hz,2 H),3.63-3.54(m,1 H),3.44-3.35(m,1 H),3.16(s,3 H),2.99-2.92(m,1 H),2.76-2.65(m,2 H),2.57-2.54(m,1 H),2.35-2.23(m,1 H),2.08(s,1 H),2.00-1.88(m,1 H),1.80-1.54(m,2 H)。
使用一般程序A製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例70之標題化合物。實例70之數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.20(s,1H),7.63(dd,J=0.8,8.4,1H),7.50(s,1H),7.22(dd,J=1.2,8,1H),7.08(d,J=8.4,2H),6.90(dd,J=2,6.4,2H),4.60(m,1H),4.45(m,1H),4.39(m,1H),3.58(m,1H),3.40(m,1H),3.30-3.10(m,3H),2.69(m,2H),2.35-2.21(m,1H),2.10(m,1H),1.95(m,1H),1.70(m,1H),1.60(m,1H)。
及
藉由SFC(方法105)分離3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-
1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物(使用一般程序A製備)，以提供實例71及72之標題化合物。實例71之數據：SFC(方法105)RT=2.31min。LC/MS(方法O)：RT=2.233min,(M+H)+=437.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.68(d,J=8.16Hz,2 H)7.48(d,J=8.03Hz,2 H)7.08-7.15(m,2 H)6.70-6.78(m,2 H)4.50-4.70(m,3 H)3.76(t,J=8.88Hz,1 H)3.12-3.18(m,1 H)2.99-3.07(m,1 H)2.68(td,J=9.91,4.77Hz,1 H)2.53-2.62(m,1 H)2.42-2.50(m,1 H)2.17-2.27(m,1 H)2.04-2.16(m,1 H)1.80-1.88(m,1 H)。實例72之數據：SFC(方法105)RT=3.31min。LC/MS(方法O)：RT=2.208min,(M+H)+=437.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.68(d,J=8.09Hz,3 H)7.48(d,J=8.03Hz,3 H)7.09-7.14(m,4 H)6.71-6.79(m,2 H)4.51-4.71(m,3 H)3.74(t,J=8.97Hz,1 H)3.41-3.47(m,1 H)2.74-2.83(m,0 H)2.65-2.73(m,1 H)2.51-2.62(m,1 H)2.44(td,J=9.99,4.80Hz,1 H)2.17-2.27(m,1 H)2.05-2.16(m,1 H)1.76-1.87(m,2 H)。
使用一般程序A製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例73之標題化合物。實例73之數據：LC/MS RT=1.674min,(M+H)+=421.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.20(s,1 H),7.48-7.36(m,2 H),7.29-7.21(m,1 H),7.09(d,J=8.5Hz,2 H),6.73-6.67(m,2 H),4.38(d,J=4.0Hz,3 H),3.64-3.53(m,1 H),3.44-3.35(m,1 H),3.16(s,
3 H),2.99-2.91(m,1 H),2.76-2.63(m,2 H),2.36-2.22(m,1 H),2.08(s,1 H),2.00-1.85(m,1 H),1.79-1.52(m,2 H)。
向含有4-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚(23mg,0.12mmol，來自實例50、步驟G之E-2b)及相應內醯胺溴化物(0.21mmol，化合物LB)之微波瓶添加DMF(1mL)及三乙胺(0.08mL,0.59mmol)。蓋住瓶口且使用微波輻照將反應混合物加熱至110℃並保持1h。使用方法100收集LC/MS數據。在條件B下藉由製備型HPLC直接純化樣品。產物為非鏡像異構物之混合物。在一些情形下，在特定實例中所報導之條件下將非鏡像異構物進一步分離成個別同對掌性組份。
及
藉由SFC(方法105)分離1-苄基-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六
氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物(使用一般程序B製備)，以提供實例74及75之標題化合物。實例74之數據：SFC(方法105)RT=3.59min。LC/MS(方法O)：RT=2.099min,(M+H)+=369.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.26-7.40(m,5 H)7.08-7.13(m,2 H)6.71-6.79(m,2 H)4.40-4.71(m,3 H)3.68-3.75(m,1 H)3.38-3.45(m,1 H)3.22-3.31(m,2 H)2.74-2.81(m,1 H)2.64-2.72(m,1 H)2.51-2.63(m,1 H)2.43(td,J=10.01,4.83Hz,1 H)2.14-2.24(m,1 H)2.02-2.13(m,1 H)1.75-1.87(m,2 H)。實例75之數據：SFC(方法105)RT=6.2min。LC/MS(方法O)：RT=2.091min,(M+H)+=369.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.25-7.39(m,5 H)7.03-7.14(m,2 H)6.70-6.84(m,2 H)4.38-4.72(m,3 H)3.74(t,J=8.82Hz,1 H)3.22-3.30(m,2 H)3.10-3.18(m,1 H)2.94-3.05(m,2 H)2.66(td,J=9.91,4.77Hz,1 H)2.51-2.60(m,1 H)2.40-2.49(m,1 H)2.14-2.25(m,1 H)1.99-2.12(m,1 H)1.79-1.89(m,2 H)。
使用一般程序B製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例76之標題化合物。實例76之數據：LC/MS RT=1.588min,(M+H)+=383.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.56-1.78(m,2 H)1.87-1.97(m,1 H)2.08(s,1 H)2.23-2.35(m,5 H)2.64-2.79(m,2 H)3.04-3.18(m,3 H)3.36-3.44(m,1 H)3.60(d,J=7.03Hz,1 H)4.27-4.34(m,1 H)4.43-4.65(m,2 H)6.66-6.73(m,2 H)7.06-7.22(m,6 H)
9.20(s,1 H)。
使用一般程序B製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例77之標題化合物。實例77之數據：LC/MS RT=1.600min,(M+H)+=383.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.57-1.76(m,2 H)1.86-1.98(m,1 H)2.08(s,1 H)2.29(s,2 H)2.65-2.76(m,1 H)3.09-3.21(m,2 H)3.57(d,J=7.53Hz,1 H)4.25-4.41(m,2 H)4.44-4.69(m,1 H)6.66-6.74(m,2 H)6.98-7.04(m,2 H)7.09(d,J=8.53Hz,3 H)7.20-7.28(m,1 H)9.21(s,1 H)。
使用一般程序B製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例78之標題化合物。實例78之數據：LC/MS RT=1.565min,(M+H)+=435.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.53-1.75(m,2 H)1.86-1.97(m,1 H)2.04-2.14(m,1 H)2.20-2.35(m,1 H)2.63-2.78(m,1 H)3.06-3.24(m,2 H)3.51-3.61(m,1 H)4.37(d,J=12.55Hz,2 H)4.46-4.66(m,1 H)6.70(d,J=8.53Hz,1 H)6.99-7.11(m,1 H)7.13-7.23(m,1 H)7.26-7.32(m,1 H)7.40(s,1 H)9.21(s,1 H)。
使用一般程序B製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例79之標題化合物。實例79之數據：LC/MS RT=1.762min,(M+H)+=455.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59-1.80(m,2 H)2.01-2.14(m,1 H)2.20-2.27(m,1 H)2.30-2.41(m,1 H)2.72-2.80(m,1 H)3.17(s,1 H)3.69-3.84(m,3 H)4.41-4.69(m,1 H)6.62-6.75(m,2 H)6.98-7.27(m,4 H)7.35-7.45(m,2 H)7.64(d,J=3.51Hz,1 H)8.03(t,J=2.51Hz,1 H)9.13-9.30(m,1 H)。
及
藉由SFC(方法105)分離1-(4-氯苄基)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基
苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物(使用一般程序B製備)，以提供實例80及81之標題化合物。實例80之數據：SFC(方法105)RT=4.58min。LC/MS(方法O)：RT=2.216min,(M+H)+=403.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.76-1.89(m,2 H)2.06-2.27(m,3 H)2.40-2.55(m,2 H)2.65-2.70(m,1 H)2.77(d,J=10.54Hz,1 H)3.39-3.46(m,2 H)3.62(s,1 H)3.72(t,J=8.78Hz,2 H)4.36-4.60(m,4 H)6.74-6.78(m,2 H)7.11(d,J=8.53Hz,2 H)7.24-7.30(m,2 H)7.35-7.41(m,2 H)。實例81之數據：SFC(方法105)RT=9.5min。LC/MS(方法O)：RT=2.233min,(M+H)+=403.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.84(d,J=3.51Hz,2 H)2.45(dd,J=14.81,11.29Hz,1 H)2.68(dd,J=10.04,4.52Hz,1 H)2.97-3.06(m,2 H)3.10-3.16(m,2 H)3.25-3.31(m,2 H)3.62(s,1 H)4.49(d,J=19.58Hz,3 H)4.66(dd,J=10.04,5.02Hz,2 H)6.72-6.79(m,2 H)7.12(d,J=8.53Hz,2 H)7.26-7.32(m,2 H)7.35-7.40(m,2 H)。
及
藉由SFC(方法106)分離1-(4-氯-3-氟苄基)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物(使用一般程序B製備)，以提供實例82及83之標題化合物。實例82之數據：SFC(方法106)RT=3.9min。LC/MS(方法O)：RT=2.081min,(M+H)+=421.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.44-7.50(m,1 H)7.16-7.21(m,1 H)7.08-7.14(m,1 H)6.72-6.81(m,2 H)4.42-4.71(m,4 H)3.69-3.75(m,1 H)3.40-3.47(m,1 H)3.25-3.31(m,1 H)2.74-2.80(m,1 H)2.64-2.72(m,1 H)2.53-2.62(m,1 H)2.39-2.48(m,1 H)2.17-2.27(m,1 H)2.04-2.16(m,1 H)1.77-1.87(m,2 H)。實例83之數據：SFC(方法106)RT=7.05min。LC/MS(方法.O)：RT=2.210min,(M+H)+=421.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.45-7.50(m,1 H)7.17-7.22(m,1 H)7.08-7.14(m,2 H)6.73-6.78(m,2 H)4.43-4.70(m,3 H)3.71-3.78(m,1 H)3.25-3.31(m,1 H)3.10-3.18(m,1 H)2.98-3.08(m,1 H)2.62-2.71(m,1 H)2.52-2.61(m,1 H)2.39-2.49(m,1 H)2.17-2.27(m,1 H)2.03-2.15(m,1 H)1.79-1.90(m,2 H)。
使用一般程序B製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例84之標題化合物。實例84之數據：LC/MS RT=1.574min,(M+H)+=383.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.48(d,J=7.53Hz,3 H)1.84-1.94(m,1 H)2.00-2.13(m,1 H)2.23-2.31(m,1 H)2.66-2.75(m,1
H)2.81(dt,J=9.66,7.72Hz,1 H)2.95(d,J=9.04Hz,1 H)3.12-3.19(m,1 H)3.51(t,J=8.53Hz,1 H)4.42-4.62(m,1 H)5.26-5.32(m,1 H)6.67-6.74(m,2 H)7.07-7.11(m,2 H)7.25-7.31(m,3 H)7.33-7.39(m,2 H)9.20(s,1 H)。
使用一般程序B製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例85之標題化合物。實例85之數據：LC/MS RT=1.540min,(M+H)+=405.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.51-1.78(m,2 H)1.86-2.01(m,1 H)2.08(s,1 H)2.22-2.35(m,1 H)2.71(br.s.,2 H)3.09-3.24(m,3 H)3.54-3.64(m,1 H)4.37(d,J=4.02Hz,2 H)4.43-4.69(m,1 H)6.70(d,J=8.53Hz,2 H)7.09(d,J=8.53Hz,3 H)7.24-7.32(m,1 H)7.43(s,1 H)9.20(s,1 H)。
使用一般程序B製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例86之標題化合物。實例86之數據：LC/MS RT=1.768min,(M+H)+=437.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.51-1.76(m,2 H)1.85-2.00(m,1 H)2.05-2.15(m,1 H)2.21-2.34(m,1 H)2.66-2.75(m,2 H)
3.07-3.25(m,3 H)3.37(s,1 H)3.59(d,J=6.53Hz,1 H)4.39(d,J=5.52Hz,2 H)4.43(s,1 H)6.67-6.74(m,2 H)7.09(d,J=8.53Hz,2 H)7.20-7.28(m,1 H)7.50(t,J=2.01Hz,1 H)7.62(dd,J=8.03,1.00Hz,1 H)9.21(s,1 H)。
及
藉由SFC(方法106)分離3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物(使用一般程序B製備)，以提供實例87及88之標題化合物。實例87之數據：SFC(方法106)RT=2.09min。LC/MS(方法O)：RT=2.14min,(M+H)+=437.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.69(d,J=8.0Hz,2 H),7.49(d,J=8.0Hz,2 H),7.15-7.09(m,2 H),6.80-6.72(m,2 H),4.71-4.51(m,3 H),3.74(t,J=9.0Hz,1 H),3.48-3.41(m,1 H),3.30-3.25(m,2 H),2.83-2.75(m,1 H),2.73-2.65(m,1 H),2.62-2.52(m,1 H),2.45(dt,J=4.5,10.0Hz,1 H),2.28-2.07(m,2 H),1.88-1.77(m,2 H)。實例88之數據：SFC(方法106)RT=3.19min。
LC/MS(方法O)：RT=2.13min,(M+H)+=437.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ=7.72-7.66(m,2 H),7.53-7.45(m,2 H),7.16-7.08(m,2 H),6.80-6.72(m,2 H),4.69-4.49(m,3 H),3.81-3.72(m,1 H),3.32-3.26(m,2 H),3.19-3.11(m,1 H),3.09-3.00(m,1 H),2.74-2.65(m,1 H),2.62-2.53(m,1 H),2.51-2.42(m,1 H),2.28-2.18(m,1 H),2.16-2.04(m,1 H),1.90-1.79(m,2 H)。
使用一般程序B製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例89之標題化合物。實例89之數據：LC/MS RT=1.645min,(M+H)+=421.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.49-1.79(m,2 H)1.86-1.99(m,2 H)2.08(s,wH)2.21-2.35(m,2 H)2.65-2.76(m,2 H)3.16(s,4 H)3.36-3.44(m,1 H)3.54-3.64(m,1 H)4.38(d,J=4.02Hz,2 H)4.44-4.68(m,1 H)6.70(d,J=8.53Hz,2 H)7.09(d,J=8.53Hz,2 H)7.21-7.27(m,1 H)7.40(s,2 H)9.20(s,1 H)。
向含有4-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)酚HCl(30mg,0.14mmol，來自實例56、步驟D之E-1a)及適宜內醯胺溴化物(0.28mmol，化合物LB)之微波瓶添加DMF(1mL)及三乙胺(0.1mL,0.7mmol)。蓋住瓶口且使用微波輻照將反應混合物加熱至120℃並保持1h。使用方法100
收集LC/MS數據。在條件B下藉由製備型HPLC直接純化樣品。產物為非鏡像異構物之混合物。在一些情形下，在特定實例中所報導之條件下將非鏡像異構物進一步分離成個別同對掌性組份。內醯胺立體化學之指派遵循生物活性但不以化學方式嚴格確定，因此藉由SFC中之滯留時間來鑑別化合物。尚未確定所用同對掌性4-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)酚之絕對構形。
使用一般程序C製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例90之標題化合物。實例90之數據：LC/MS RT=1.769min,(M+H)+=473.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.31(s,1 H),8.03(t,J=3.0Hz,1 H),7.68-7.62(m,1 H),7.44-7.07(m,4 H),6.72(d,J=8.0Hz,2 H),3.80(d,J=10.0Hz,3 H),3.17(d,J=5.0Hz,2 H),3.06-2.85(m,2 H),2.73-2.60(m,1 H),2.48-2.43(m,1 H),2.35-2.22(m,1 H),2.13-1.93(m,4 H),1.81-1.70(m,1 H)。
及
使用一般程序C製備呈非鏡像異構物之混合物形式之1-苄基-3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮。藉由SFC使用方法105將非鏡像異構物之混合物分離成實例91 P-1及P-2之個別同對掌性化合物。相對及絕對構形未被確定，且基於SFC純化期間之溶析順序隨意命名為P-1及P-2。實例91 P-1之數據：SFC(方法105)RT=5.29min。LC/MS(方法O)：RT=2.103min,(M+H)+=387.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.26-7.39(m,5 H)7.15(d,J=8.35Hz,2 H)6.73-6.77(m,2 H)4.41-4.59(m,3 H)3.69(t,J=8.85Hz,1 H)3.36-3.42(m,1 H)3.22-3.30(m,2 H)3.06(d,J=7.28Hz,1 H)2.84-3.01(m,3 H)2.60-2.73(m,1 H)1.98-2.28(m,3 H)1.82(ddt,J=13.18,4.76,2.38,2.38Hz,1 H)。實例91 P-2之數據：SFC(方法105)RT=5.18min。LC/MS(方法O)：RT=2.117min,(M+H)+=387.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.26-7.39(m,5 H)7.15(d,J=8.41Hz,2 H)6.73-6.77(m,2 H)4.41-4.57(m,2 H)3.72(t,J=8.82Hz,1 H)3.22-3.30(m,1 H)3.03-3.18(m,4 H)2.86-3.00(m,1 H)2.53(t,J=11.39Hz,1 H)1.99-2.30(m,3 H)1.80-1.88(m,1 H)。
使用一般程序C製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例92之標題化合物。實例92之數據：LC/MS RT=1.609min,(M+H)+=401.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.30(d,J=1.5Hz,1 H),7.22-7.07(m,6 H),6.71(d,J=8.0Hz,2 H),4.48-4.42(m,1 H),4.35-4.28(m,1 H),3.62(d,J=9.0Hz,1 H),3.19-3.04(m,4 H),3.02-2.78(m,2 H),2.69-2.54(m,1 H),2.45-2.32(m,1 H),2.25(d,J=1.0Hz,3 H),2.18-2.07(m,1 H),1.94(d,J=17.1Hz,2 H),1.80-1.69(m,1 H)。
使用一般程序C製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例93之標題化合物。實例93之數據：LC/MS RT=1.622min,(M+H)+=401.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.30(s,1 H),7.27-7.20(m,1 H),7.09(d,J=8.0Hz,3 H),7.06-6.99(m,2 H),6.72(d,J=8.0Hz,2 H),4.40-4.28(m,2 H),4.11-4.05(m,1 H),3.60(d,J=8.5Hz,1 H),3.39-3.34(m,1 H),3.23-2.77(m,6 H),2.69-2.54(m,1 H),2.45-2.32(m,1 H),2.29(s,3 H),2.19-2.08(m,1 H),2.04-1.85(m,2 H),1.79-1.69(m,1 H)。
使用一般程序C製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例94之標題化合物。實例94之數據：LC/MS RT=1.595min,(M+H)+=453.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.30(d,J=1.0Hz,1 H),7.42-7.02(m,8 H),6.71(d,J=8.0Hz,2 H),4.43-4.32(m,2 H),3.60(d,J=8.0Hz,1 H),3.40-3.33(m,1 H),3.24-3.04(m,3 H),3.02-2.76(m,2 H),2.69-2.54(m,1 H),2.43-2.31(m,1 H),2.20-2.07(m,1 H),2.03-1.85(m,1 H),1.79-1.69(m,1 H)。
及
使用一般程序C製備呈非鏡像異構物之混合物形式之1-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮。藉由SFC(方法105)將非鏡像異構物之混合物分離成實例95 P-1及P-2之個別同對掌性化合物。未確定立體化學構形且將其隨意命名為P-1及P-2。實例95 P-1之數據：SFC(方法105)RT=5.29min。LC/MS(方法O)：RT=2.062min,(M+H)+=421.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.41-7.35(m,2 H),7.32-7.26(m,2 H),7.15(d,J=8.5Hz,2 H),6.79-6.73(m,2 H),4.55-4.40(m,2 H),3.69(t,J=8.8Hz,1 H),3.43-3.37(m,1 H),3.31-3.24(m,2 H),3.01-2.84(m,3 H),2.73-2.58(m,1 H),
2.28-2.01(m,3 H),1.83(ddd,J=2.0,1H)。實例95 P-2之數據：SFC(方法105)RT=8.79min。LC/MS(方法O)：RT=2.059min,(M+H)+=421.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.40-7.34(m,2 H),7.32-7.26(m,2 H),7.15(d,J=8.5Hz,2 H),6.78-6.73(m,2 H),4.55-4.39(m,2 H),3.72(t,J=8.8Hz,1 H),3.62(s,1 H),3.30-3.24(m,2 H),3.20-3.07(m,3 H),2.98-2.86(m,1 H),2.53(s,1 H),2.30-2.02(m,3 H),1.86(br.s.,1 H)。
及
使用一般程序C製備呈非鏡像異構物之混合物形式之1-(4-氯-3-氟苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮。藉由SFC(方法105)將非鏡像異構物之混合物分離成實例96 P-1及P-2之個別同對掌性化合物。未確定立體化學構形且將其隨意命名為P-1及P-2。實例96 P-1之數據：SFC(方法105)RT=5.13min。LC/MS(方法O)：RT=2.214min,(M+H)+=439.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.47-1.51(m,1 H)1.84(d,J=13.05Hz,1 H)2.05-2.31(m,3 H)
2.54-2.66(m,1 H)2.83-3.02(m,3 H)3.29-3.32(m,1 H)3.39-3.56(m,2 H)3.65-3.74(m,1 H)4.41-4.55(m,2 H)6.71-6.78(m,2 H)7.07-7.35(m,4 H)7.46-7.52(m,1 H)。實例96 P-2之數據：SFC(方法105)RT=7.15min。LC/MS(方法O)：RT=2.211min,(M+H)+=439.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.81-1.92(m,1 H)2.01-2.30(m,3 H)2.46-2.58(m,1 H)3.03-3.11(m,1 H)3.10-3.21(m,2 H)3.24-3.32(m,1 H)3.72(t,J=8.78Hz,1 H)4.42-4.56(m,2 H)6.72-6.79(m,2 H)7.09-7.23(m,4 H)7.43-7.51(m,1 H)。
使用一般程序C製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例97之標題化合物。實例97之數據：LC/MS RT=1.569min,(M+H)+=423.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.30(d,J=1.0Hz,1 H),7.46-7.37(m,1 H),7.33-7.25(m,1 H),7.09(d,J=8.5Hz,3 H),6.71(d,J=8.5Hz,2 H),4.37(s,2 H),3.65-3.57(m,1 H),3.43-3.35(m,1 H),3.27-3.04(m,4 H),3.03-2.76(m,2 H),2.63-2.58(m,1 H),2.44-2.32(m,1 H),2.21-2.07(m,1 H),2.04-1.87(m,2 H),1.79-1.69(m,1 H)。
使用一般程序C製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例98之標題化合物。實例98之數據：LC/MS RT=1.843min,(M+H)+=454.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.33-9.28(m,1 H),7.62(dd,J=1.3,8.3Hz,1 H),7.50(t,J=1.8Hz,1 H),7.24(d,J=2.0Hz,1 H),7.09(d,J=8.5Hz,2 H),6.71(d,J=8.5Hz,2 H),4.39(s,2 H),4.11-4.05(m,1 H),3.65-3.57(m,1 H),3.17(d,J=5.0Hz,4 H),3.03-2.76(m,2 H),2.42-2.31(m,1 H),2.21-2.07(m,1 H),1.90(s,2 H),1.79-1.69(m,1 H)。
及
使用一般程序C製備呈非鏡像異構物之混合物形式之3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-吡咯啶-2-酮。藉由SFC使用方法100將非鏡像異構物之混合物分離成實例99 P-1及P-2之個別同對掌性化合物。未確定之相對及絕對構形且基於SFC純化期間之溶析順序隨意命名為P-1及P-2。實例99 P-1之數據：SFC(方法105)RT=2.8min。LC/MS(方法O)：RT=2.156min,(M+H)+=455.2；
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.80-1.86(m,1 H)2.02-2.32(m,3 H)2.61-2.74(m,1 H)2.84-3.06(m,3 H)3.23-3.30(m,1 H)3.38-3.46(m,1 H)3.71(t,J=8.78Hz,1 H)4.50-4.64(m,2 H)6.71-6.79(m,2 H)7.15(d,J=8.53Hz,2 H)7.49(d,J=8.03Hz,2 H)7.68(d,J=8.53Hz,2 H)。實例99 P-2之數據：SFC(方法105)RT=3.36min。
LC/MS(方法O)：RT=2.152min,(M+H)+=455.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.27-1.37(m,1 H)2.02-2.30(m,3 H)2.54(t,J=11.04Hz,1 H)3.07-3.20(m,4 H)3.24-3.30(m,2 H)3.35-3.56(m,1 H)3.74(t,J=8.78Hz,1 H)4.55-4.60(m,2 H)6.72-6.79(m,2 H)7.15(d,J=8.53Hz,2 H)7.49(d,J=8.03Hz,2 H)7.68(d,J=8.03Hz,2 H)。
使用一般程序C製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例100之標題化合物。實例100之數據：LC/MS RT=1.726min,(M+H)+=439.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.47-7.42(m,1 H),7.30-7.23(m,2 H),7.18-7.12(m,2 H),6.79-6.72(m,2 H),4.52-4.41(m,2 H),3.75-3.66(m,1 H),3.30-3.26(m,1 H),3.20-3.08(m,2 H),3.01-2.83(m,2 H),2.71-2.49(m,1 H),2.33-2.07(m,3 H),1.89-1.79(m,1 H)。
向含有4-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)酚(25mg,0.12mmol,E-2a，實例56、步驟B)及適宜內醯胺溴化物(0.29mmol,LB)之微波瓶添加DMF(1mL)及三乙胺(0.08mL,0.6mmol)。蓋住瓶口且使用微波輻照將反應混合物加熱至120℃並保持1h。使用方法100收集LC/MS數據。在條件B下藉由製備型HPLC直接純化樣品。產物為非鏡像異構物之混合物。在一些情形下，在特定實例中所報導之條件下將非鏡像異構物進一步分離成個別同對掌性組份。內醯胺立體化學之指派可經由生物活性來推斷但未明確確定。藉由SFC期間之滯留時間鑑別個別化合物。尚未確定所用同對掌性4-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)酚之絕對構形。
及
使用一般程序D製備呈非鏡像異構物之混合物形式之1-(3-氯-4-
(二氟甲氧基)苯基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮。藉由SFC使用方法106將非鏡像異構物之混合物分離成實例101 P-1及P-2之個別同對掌性化合物。未確定之相對及絕對構形且基於SFC純化期間之溶析順序隨意命名為P-1及P-2。實例101 P-1之數據：SFC(方法106)RT=2.79min；LC/MS(方法O)：RT=2.208min,(M+H)+=473.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.89(br.s.,1 H)2.15-2.25(m,2 H)2.35-2.47(m,2 H)2.58-2.66(m,2 H)3.09-3.29(m,4 H)3.74-3.92(m,3 H)6.65-7.04(m,3 H)7.16(d,J=8.53Hz,1 H)7.34(d,J=9.04Hz,1 H)7.57-7.67(m,1 H)8.00(d,J=2.51Hz,1 H)。實例101 P-2之數據：SFC(方法106)RT=3.36min；LC/MS(方法O)：RT=2.210min,(M+H)+=473.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.85(d,J=13.05Hz,1 H)2.12-2.27(m,2 H)2.34-2.44(m,1 H)2.68-2.82(m,2 H)2.87-3.10(m,4 H)3.48-3.53(m,1 H)3.78-3.89(m,3 H)6.61-6.91(m,3 H)7.16(d,J=8.53Hz,2 H)7.35(d,J=9.04Hz,1 H)7.61(dd,J=9.04,2.51Hz,1 H)8.00(d,J=3.01Hz,1 H)。
及
使用一般程序D製備呈非鏡像異構物之混合物形式之1-苄基-3-
(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮。藉由SFC使用方法105將非鏡像異構物之混合物分離成實例102 P-1及P-2之個別同對掌性化合物。未確定之相對及絕對構形且基於SFC純化期間之溶析順序隨意命名為P-1及P-2。實例102 P-1之數據：SFC(方法105)RT=2.62min；LC/MS(方法O)：RT=2.106min,(M+H)+=387.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.41-7.26(m,5 H),7.15(d,J=8.5Hz,2 H),6.79-6.72(m,2 H),4.58-4.41(m,2 H),3.72(t,J=8.8Hz,1 H),3.30-3.23(m,2 H),3.19-3.08(m,3 H),3.00-2.86(m,1 H),2.54(t,J=11.5Hz,1 H),2.30-2.01(m,3 H),1.85(tdd,J=2.4,4.6,13.1Hz,1 H)。實例102 P-2之數據：LC/MS RT=1.633min；(M+H)+=401.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.33-9.28(m,1 H),7.19(d,J=1.5Hz,6 H),6.75-6.67(m,2 H),4.50-4.41(m,1 H),4.35-4.25(m,1 H),3.69-3.53(m,1 H),3.22-3.02(m,3 H),2.94-2.80(m,1 H),2.46-2.32(m,1 H),2.25(s,4 H),2.17-2.06(m,1 H),1.99-1.65(m,3 H)。
使用一般程序D製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例100之標題化合物。實例103之數據：LC/MS RT=1.633min；(M+H)+=401.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.33-9.28(m,1 H),7.19(d,J=1.5Hz,6 H),6.75-6.67(m,2 H),4.50-4.41(m,1 H),4.35-4.25(m,1 H),3.69-3.53(m,1 H),3.22-3.02(m,3 H),2.94-2.80(m,1
H),2.46-2.32(m,1 H),2.25(s,4 H),2.17-2.06(m,1 H),1.99-1.65(m,3 H)。
使用一般程序D製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例104之標題化合物。實例104之數據：LC/MS RT=1.647min；(M+H)+=401.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.31(s,1 H),7.27-7.19(m,1 H),7.12-6.99(m,5 H),6.72(d,J=8.0Hz,2 H),4.42-4.24(m,2 H),3.60(d,J=9.0Hz,1 H),3.22-3.03(m,3 H),2.92-2.56(m,2 H),2.29(s,3 H),2.13(br.s.,1 H),1.93(br.s.,2 H),1.79-1.68(m,1 H)。
使用一般程序D製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例105之標題化合物。實例105之數據：LC/MS RT=1.622min；(M+H)+=453.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.31(s,1 H),7.47-7.24(m,3 H),7.22-7.00(m,6 H),6.72(d,J=8.5Hz,2 H),4.44-4.31(m,2 H),3.60(d,J=8.0Hz,1 H),3.23-3.05(m,4 H),3.00-2.77(m,2 H),2.44-2.31(m,1 H),2.17-2.06(m,1 H),1.94(d,J=17.1Hz,2 H),1.79-1.69(m,1 H)。
及
使用一般程序D製備呈非鏡像異構物之混合物形式之1-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮。藉由SFC使用方法106將非鏡像異構物之混合物分離成實例106 P-1及P-2之個別同對掌性化合物。未確定相對及絕對構形且基於SFC純化期間之溶析順序隨意命名為P-1及P-2。實例106 P-1之數據：SFC(方法106)RT=3.14min；LC/MS(方法O)：RT=2.127min,(M+H)+=421.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.35-7.41(m,2 H)7.26-7.31(m,2 H)7.15(d,J=8.35Hz,2 H)6.73-6.78(m,2 H)4.40-4.54(m,2 H)3.69-3.75(m,1 H)3.61-3.62(m,0 H)3.45-3.50(m,1 H)3.23-3.31(m,1 H)3.09-3.20(m,3 H)2.86-3.05(m,1 H)2.49-2.58(m,1 H)2.00-2.31(m,3 H)1.79-1.90(m,1 H)。實例106 P-2之數據：SFC(方法106)RT=4.29min；LC/MS(方法O)：RT=2.128min,(M+H)+=421.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.34-7.41(m,2 H)7.24-7.30(m,2 H)7.15(d,J=8.35Hz,2 H)6.73-6.78(m,2 H)4.48(q,
J=14.87Hz,2 H)3.69(t,J=8.85Hz,1 H)3.62(s,1 H)3.38-3.49(m,1 H)3.23-3.31(m,1 H)3.06(q,J=7.26Hz,1 H)2.84-3.01(m,2 H)2.60-2.73(m,1 H)1.98-2.31(m,3 H)1.79-1.89(m,1 H)。
及
使用一般程序D製備呈非鏡像異構物之混合物形式之1-(4-氯-3-氟苄基)-3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮。藉由SFC使用方法105將非鏡像異構物之混合物分離成實例107 P-1及P-2之個別同對掌性化合物。未確定相對及絕對構形且基於SFC純化期間之溶析順序隨意命名為P-1及P-2。實例107 P-1之數據：SFC(方法105)RT=2.85min；LC/MS(方法O)：RT=2.093min,(M+H)+=439.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.85(ddt,J=13.18,4.64,2.38,2.38Hz,1 H)2.03-2.31(m,3 H)2.53(t,J=11.29Hz,1 H)3.05-3.12(m,1 H)3.13-3.18(m,2 H)3.26-3.31(m,2 H)3.72(t,J=8.78Hz,1 H)4.41-4.54(m,2 H)6.73-6.79(m,2 H)7.08-7.23(m,4 H)7.48(t,J=8.03Hz,1 H)。實例107 P-2之數據：SFC(方法105)RT=3.99min；
LC/MS(方法Q)：RT=1.648min,(M+H)+=439.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.85(ddt,J=13.18,4.64,2.38,2.38Hz,1 H)2.03-2.31(m,3 H)2.53(t,J=11.29Hz,1 H)3.05-3.12(m,1 H)3.13-3.18(m,2 H)3.26-3.31(m,2 H)3.72(t,J=8.78Hz,1 H)4.41-4.54(m,2 H)6.73-6.79(m,2 H)7.08-7.23(m,4 H)7.48(t,J=8.03Hz,1 H)。
及
使用一般程序D製備呈非鏡像異構物之混合物形式之3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3,4-二氟苄基)吡咯啶-2-酮。藉由SFC使用方法105將非鏡像異構物之混合物分離成實例108 P-1及P-2之個別同對掌性化合物。未確定相對及絕對構形且基於SFC純化期間之溶析順序隨意命名為P-1及P-2。實例108 P-1之數據：SFC(方法105)RT=2.27min；LC/MS(方法O)：RT=2.149min,(M+H)+=423.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.32-7.19(m,2 H),7.18-7.08(m,3 H),6.79-6.72(m,2 H),4.60-4.40(m,2 H),3.72(t,J=9.0Hz,1 H),
3.30-3.24(m,2 H),3.20-3.05(m,3 H),3.00-2.85(m,1 H),2.53(t,J=11.0Hz,1 H),2.30-2.02(m,3 H),1.85(tdd,J=2.4,4.6,13.2Hz,1 H)。實例108 P-2之數據：SFC(方法105)RT=2.85min；LC/MS(方法O)：RT=2.182min,(M+H)+=423.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.34-7.07(m,5 H),6.76(d,J=8.5Hz,2 H),4.53-4.39(m,2 H),3.69(t,J=9.0Hz,1 H),3.46-3.38(m,1 H),3.30-3.24(m,2 H),3.02-2.83(m,3 H),2.73-2.59(m,1 H),2.29-2.03(m,3 H),1.88-1.79(m,1 H)。
使用一般程序D製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例109之標題化合物。實例109之數據：LC/MS RT=1.833min,(M+H)+=454.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.31(s,1 H),7.62(dd,J=1.5,8.0Hz,2 H),7.51(d,J=1.5Hz,1 H),7.23(dd,J=2.0,8.0Hz,1 H),7.09(d,J=8.5Hz,2 H),6.72(d,J=8.5Hz,2 H),4.39(s,2 H),4.09(q,J=5.5Hz,1 H),3.23-3.13(m,4 H),2.94-2.83(m,1 H),2.43-2.34(m,1 H),2.21-2.09(m,2 H),2.01-1.70(m,3 H)。
使用一般程序D製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例110之標題化合物。實例110之數據：LC/MS RT=1.789min,(M+H)+=455.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.69(d,J=8.0Hz,2 H),7.49(d,J=8.0Hz,2 H),7.15(d,J=8.5Hz,2 H),6.79-6.73(m,2 H),4.60(s,2 H),3.81(s,2 H),3.77-3.68(m,1 H),3.46-3.40(m,1 H),3.30-3.26(m,1 H),3.21-3.09(m,2 H),3.02-2.86(m,2 H),2.74-2.51(m,1 H),2.06(s,3 H),1.90-1.80(m,1 H)。
使用一般程序D製備呈非鏡像異構物之混合物形式之實例110之標題化合物。實例110之數據：LC/MS RT=1.744min,(M+H)+=439.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=7.47-7.41(m,1 H),7.28-7.24(m,2 H),7.18-7.12(m,2 H),6.76(d,J=9.0Hz,2 H),4.52-4.39(m,2H),3.70(q,J=9.4Hz,1 H),3.45-3.37(m,1 H),3.30-3.25(m,1 H),3.21-3.08(m,2 H),3.01-2.85(m,2 H),2.69(d,J=10.5Hz,1 H),2.53(t,J=11.3Hz,1 H),2.30-2.03(m,3 H),1.85(tdd,J=2.3,4.8,13.2Hz,1 H)。
及
用DMAP(0.2g,1.63mmol)、咪唑(6.73g,99mmol)及TBDMS-Cl(8.94g,59mmol)處理市售(S)-3-羥基吡咯啶-2-酮(5g,50mmol)於DCM(198ml)中之攪拌溶液。在室溫下將反應混合物攪拌16h，且然後用飽和NaHCO3溶液洗滌。濃縮有機層且藉由矽膠層析、使用石油醚中之50%乙酸乙酯溶析來純化粗反應產物。分離白色固體狀期望產物(8.1g,76%)。LC/MS(M+H)+=216.2；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.40(br.s.,1H),4.26(t,J=7.8Hz,1H),3.42-3.34(m,1H),3.29-3.21(m,1H),2.36(dtd,J=12.7,7.3,3.3Hz,1H),2.07-1.96(m,1H),0.91(s,9H),0.15(d,J=7.0Hz,6H)。
將(S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-2-酮(5g,23.22mmol)溶解於無水THF(46.4ml)中，且在氮氣氛下將反應混合物冷卻至0℃。然後一次性添加氫化鈉(1.393g,34.8mmol)，且將反應混合物攪拌5min，然後逐滴添加無水THF(46ml)中之1-(溴甲基)-4-甲苯
(5.37g,29mmol)。在0℃下將反應物攪拌5min，然後去除冷卻浴且將混合物升溫至室溫過夜。用水(100mL)小心地驟冷反應物，且然後用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。然後用鹽水(200mL)洗滌合併之有機層並乾燥(MgSO4)。在真空中蒸發溶劑，獲得粗產物(9.6g，油狀物)，然後藉由矽膠層析(330g二氧化矽)、使用己烷中之0%至20%乙酸乙酯梯度溶析來純化該粗產物，以提供6.53g(88%)期望產物。LC/MS(條件B)RT=4.320min,(M+H)+=320.3；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.15(s,4H),4.42(s,2H),4.37(t,J=7.6Hz,1H),3.32-3.18(m,1H),3.10(dt,J=9.7,7.5Hz,1H),2.36(s,3H),2.29(dtd,J=12.6,7.6,3.1Hz,1H),1.97-1.84(m,1H),0.95(s,9H),0.20(d,J=10.3Hz,6H)。
在室溫下，將HCl(4M於1,4-二噁烷中，25.5ml,102mmol)一次性添加至(S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(6.53g,20.4mmol)於無水DCM(20.44ml)中之溶液中。觀察到稍微放熱。在室溫下將反應混合物攪拌2h且然後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM(100mL)中並用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)及鹽水(50mL)洗滌，且然後經MgSO4乾燥溶液並濃縮成殘餘物。藉由矽膠層析(120g二氧化矽)、使用己烷中之40%至100%乙酸乙酯梯度溶析來純化粗產物，以提供3.73g(89%)期望產物。LC/MS(條件B)RT=2.338min,(M+H)+=206.2；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.26-7.02(m,4H),4.43(d,J=3.5Hz,2H),4.41-4.37(m,1H),3.66(d,J=2.6Hz,1H),3.34-3.05(m,2H),2.41(dddd,J=12.8,8.4,6.6,2.2Hz,1H),2.34(s,3H),1.93(dq,J=12.8,8.8Hz,1H)。
在0℃下在氮氣氛下，將三乙胺(0.51ml,3.6mmol)添加至(S)-3-羥基-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(0.5g,2.4mmol)於無水DCM(12.2ml)中之冷卻溶液中。然後逐滴添加甲烷磺醯氯(0.2ml,2.6mmol)且在0℃下將反應物攪拌15min，然後用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)驟冷。將混合物升溫至室溫並分離水層且用DCM(2×)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機層且在真空中蒸發以獲得白色固體(0.73g)，然後藉由矽膠層析(40g二氧化矽)、使用己烷中之0%至50%乙酸乙酯溶析來純化該固體，以提供0.63g(91%)白色固體狀期望產物。
在室溫下，向4-(4-(苄基氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(實例50、步驟C，2.8g,7.7mmol)於乙腈(30mL)及水(8mL)中之渾濁溶液添加1.2當量Selectfluor。在室溫下攪拌1h後，再添加0.5當量Selectfluor，且在50℃下將混合物攪拌30min。添加飽和NaHCO3溶液(100mL)並用3×150mL EtOAc萃取混合物。濃縮合併之有機層。將殘餘物溶解於20mL CH2Cl2中。添加三乙胺(3.20mL,23mmol)，然後添加二碳酸二-第三丁基酯(4.45mL,19.15mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h且然後濃縮混合物。經由矽膠層析(80g二氧化矽)、使用己烷中之0至100%乙酸乙酯梯度溶析來純化殘餘物。分離第一溶析斑以獲得順式-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-
甲酸第三丁基酯(2.0g,5mmol,65%產率)。LC/MS(條件CZ-1,M-第三丁基+AcCN+H)+=387.2。(M-第三丁基+AcCN)+=369.25。RT 1.392min；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.55-7.31(m,7H),7.09-6.90(m,2H),5.09(s,2H),5.05-4.93(m,1H),4.89(br.s.,1H),4.31(br.s.,1H),3.92(br.s.,1H),3.29(br.s.,1H),3.25-3.04(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.83(br.s.,1H),1.55-1.45(m,9H)。
在室溫下，向順式-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0g,5mmol)於CH2Cl2(25mL)中之溶液逐滴添加6mL TFA。在室溫下將混合物攪拌2h。再添加8mL TFA。攪拌1h後，再添加3mL TFA。在室溫下在真空中將混合物濃縮至乾燥，然後添加10mL CH2Cl2及Et3N(4.2mL,30mmol)，隨後添加二碳酸雙-(第三)丁基酯(3.5mL,15mmol)，且將所得混合物攪拌16h。將混合物濃縮並經由矽膠層析(40g二氧化矽)、使用己烷中之0-20%乙酸乙酯梯度溶析直接純化，以提供外消旋4-(4-(苄基氧基)苯基)-5-氟-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.35g,3.5mmol,70.7%產率)，LC/MS(條件CZ-1,M-Boc+AcCN+H)+=325.25。(M-第三丁基+AcCN+H)+=369.25。RT 1.504min；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.48-7.38(m,6H),7.38-7.32(m,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.34-6.16(m,1H),5.45-5.20(m,1H),5.10(s,2H),4.61-4.37(m,2H),3.81(br.s.,1H),3.39-3.24(m,1H),1.59(s,3H),1.52(s,9H)。
在氮下，向10% Pd/C(220mg)添加4-(4-(苄基氧基)-苯基)-5-氟-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.35g,3.5mmol)於乙酸乙酯(20mL)中之溶液。在室溫下在氫氣氛下在氣球壓力下將混合物攪拌45min。藉由過濾去除Pd/C，且濃縮濾液。經由矽膠層析(40g矽膠)、使用己烷中之0-100%乙酸乙酯梯度溶析來純化殘餘物，以獲得產物順式-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.05g,2.7mmol,77%產率)。LC/MS(條件CZ-1)(M-第三丁基，AcCN+H)+=371.25。RT=1.504min；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.45(d,J=7.6Hz,2H),7.40(t,J=7.5Hz,2H),7.34(t,J=7.0Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.96(ddd,J=8.9,2.7,2.0Hz,2H),5.07(s,2H),4.79-4.60(m,1H),4.55-4.23(m,2H),3.08-2.81(m,2H),2.75(ddd,J=36.0,13.4,3.1Hz,1H),2.21(qd,J=12.9,4.3Hz,1H),1.69(d,J=11.7Hz,1H),1.59(s,3H),1.51(s,9H)。藉由單晶X射線分析來驗證此化合物之結構。
在室溫下，向順式-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(400mg,1.04mmol)於CH2Cl2(4mL)中之溶液逐滴添加TFA(1mL,13mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h且然後濃縮。向殘餘物添加50mL飽和碳酸氫鈉水溶液，且用3×60mL CH2Cl2萃取混合物。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且濃縮至乾燥，以獲得270mg順式-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六氫吡啶(0.95mmol,91%)。(M+H)+=286.25。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.49-7.38(m,4H),7.34(t,
J=7.5Hz,1H),7.26-7.20(m,J=8.5Hz,2H),7.01-6.93(m,2H),5.08(s,2H),4.70(d,J=49.0Hz,1H),3.38(t,J=12.5Hz,1H),3.25(dt,J=13.4,2.0Hz,1H),2.93(d,J=14.3Hz,1H),2.90-2.68(m,3H),2.09(qd,J=12.9,4.1Hz,1H),1.69(d,J=14.3Hz,1H)。
在氮下，向10% Pd/C(40mg)添加順式-4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-氟六氫吡啶(140mg,0.49mmol)於IPA(4mL)中之溶液。在氫氣氛下使用氣球壓力在室溫下將混合物攪拌2h。經由玻璃纖維過濾器過濾去除Pd/C。濃縮濾液以獲得順式-4-(3-氟六氫吡啶-4-基)酚(90mg,0.46mmol,94%產率)。LC/MS(方法J,M+H)+=196.25,RT=0.706min；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.74(d,J=8.7Hz,2H),4.63(d,J=48.4Hz,1H),3.30-3.22(m,1H),3.15(dt,J=13.1,2.0Hz,1H),2.95-2.66(m,3H),2.12(qd,J=13.0,4.2Hz,1H),1.64(dd,J=13.4,3.0Hz,1H)。
在80℃下經1.5h，向順式-4-(3-氟六氫吡啶-4-基)酚(60mg,0.31mmol)於1.0mL CH3CN及DIPEA(0.2mL,1.2mmol)中之溶液添加(S)-1-(4-甲基苄基)-2-側氧基吡咯啶-3-基甲烷磺酸酯(87mg,0.3mmol)於0.5mL CH3CN中之溶液。然後在80℃下將混合物攪拌16h。將混合物冷卻至室溫且然後濃縮。經由矽膠層析(4g二氧化矽)、使用己烷中之
0-100% EtOAc梯度溶析來純化殘餘物，以獲得兩種非鏡像異構物之混合物，在下列條件下經由對掌性HPLC進一步分離該混合物：Chiralcel OD管柱(21×250mm,10μ)，使用30% B之等梯度混合物溶析，其中溶劑A=正庚烷中之0.1%二乙胺且溶劑B=100%乙醇。尚未指派2種產物之絕對立體化學且出於方便進行展示及命名。第一溶析異構物(實例112,P-1)係(R)-3-((3S,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(33.8mg,0.086mmol,28%產率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.21-7.07(m,6H),6.78-6.68(m,2H),4.70(d,J=48.8Hz,1H),4.41(dd,J=58.0,14.5Hz,2H),3.61(t,J=8.8Hz,1H),3.30-3.03(m,5H),2.77-2.60(m,1H),2.51(t,J=11.1Hz,1H),2.32(s,3H),2.31-2.15(m,2H),2.01(dq,J=13.2,8.4Hz,1H),1.69(dd,J=13.1,2.6Hz,1H),(M+H)+=383.25.分離條件下之HPLC RT=8.87min。第二溶析異構物(實例112,P-2)係(R)-3-((3R,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(35.2mg,0.084mmol,27.3%產率)，1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.19-7.08(m,6H),6.74(d,J=8.4Hz,2H),4.66(d,J=47.9Hz,1H),4.41(dd,J=53.7,14.8Hz,2H),3.58(t,J=8.8Hz,1H),3.42(t,J=10.8Hz,1H),3.30-3.14(m,2H),3.05-2.88(m,2H),2.79-2.51(m,2H),2.33(s,3H),2.31-2.13(m,2H),2.06-1.90(m,1H),1.67(d,J=10.8Hz,1H),(M+H)+=383.25。分離條件下之HPLC RT=11.97min。
在密封管中在145℃下，將中間體1(150mg)、4-(六氫吡嗪-1-基)酚(262mg)及三乙胺(0.820mL)於乙腈(10mL)中之混合物加熱1h。將
粗反應物冷卻至室溫且用二氯甲烷(2mL)稀釋。使用矽膠管柱層析(50%-100%乙酸乙酯/己烷，然後10%甲醇/乙酸乙酯)純化粗混合物，以提供淺棕色粉末狀1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羥基苯基)六氫吡嗪-1-基)吡咯啶-2-酮(300mg,54%產率)。LC/MS(M+H)+=351.3；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.10(s,1H),7.77-7.56(m,2H),7.47-7.30(m,2H),7.19-7.08(m,1H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),6.70-6.59(m,2H),3.76-3.66(m,2H),3.58(t,J=9.0Hz,1H),2.95(d,J=11.1Hz,1H),2.71(d,J=11.0Hz,1H),2.58-2.52(m,1H),2.38(d,J=7.0Hz,2H),2.26-2.10(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.54(t,J=7.9Hz,2H),1.46-1.30(m,1H),1.21-1.02(m,2H)。
及
在室溫下，將4-二甲基胺基吡啶(0.199g,1.63mmol)、咪唑(6.73g,99mmol)及TBDMS-Cl(20.6ml,59.3mmol)添加至(S)-3-羥基吡咯啶-2-酮(5.0g,49.5mmol)於DCM(198ml)中之攪拌溶液中。將反應混合物攪拌24h，且然後用DCM稀釋。用DCM萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(50%-80% EtOAc/己烷)純化粗產物，以提供白色固體狀(S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-2-酮(10.4g,97%產率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 6.15(br.s.,1H),4.28(t,J=7.6Hz,1H),3.40(dddd,J=9.7,8.5,3.1,1.2Hz,1H),3.28(dt,J=9.6,7.4Hz,1H),2.39(dtd,J=12.7,7.3,3.1Hz,1H),2.10-2.02(m,1H),0.97-0.92(m,9H),0.20-0.14(m,6H)。
在0℃下，將氫化鈉於礦物油中之60%分散液(232mg,5.31mmol)添加至(S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-2-酮(762mg,3.54mmol)於THF(7mL)中之攪拌溶液中。15min後，將1-(溴甲基)-4-(二氟甲基)苯(980mg,4.43mmol)於THF(7mL)中之溶液添加至反應混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌6h。用冰粒驟冷反應物。用EtOAc萃取所得混合物。用水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化粗反應混合物，以提供白色固體狀(S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(4-(二氟甲基)苄基)吡咯啶-2-酮(440mg,35%產率)：LCMS(M+H)+ 356.3；1H
NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.35(d,J=7.9Hz,2H),6.65(br.t,J=1.0Hz,1H),4.56-4.44(m,2H),4.38(t,J=7.5Hz,1H),3.27(ddd,J=9.7,8.7,3.4Hz,1H),3.13(dt,J=9.7,7.4Hz,1H),2.36-2.27(m,1H),1.98-1.90(m,1H),0.96(br.s.,9H),0.22-0.20(m,3H),0.20-0.18(m,3H)。
在室溫下，將二噁烷中之4M HCl溶液(0.62mL,2.5mmol)添加至(S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(4-(二氟甲基)苄基)吡咯啶-2-酮(440mg,1.24mmol)於二氯甲烷(1.24mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物攪拌2h。在真空中濃縮反應混合物以提供(S)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(368mg，定量產率)：LC-MS(M+H)+ 242.1。
在0℃下，將三乙胺(0.319mL,2.29mmol)及甲烷磺醯氯(0.131mL,1.68mmol)添加至(S)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(368mg,1.53mmol)於二氯甲烷(7.63mL)中之攪拌溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌1h。用水稀釋所得混合物且用二氯甲烷萃取水性混合物。用10%碳酸氫鈉溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(0-100% EtOAc)純化粗材料。
合併純部分且在真空中濃縮，以提供白色固體狀甲烷磺酸1-(4-(二氟甲基)苄基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(322mg,66%產率)：LC-MS(M+H)+ 320.1；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.53(d,J=7.9Hz,2H),7.38-7.33(m,2H),6.67(br.t,J=1.0Hz,1H),5.27(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),4.60-4.49(m,2H),3.41-3.35(m,1H),3.33(s,3H),3.27(dt,J=9.9,7.3Hz,1H),2.64-2.55(m,1H),2.27(ddt,J=13.9,8.9,7.1Hz,1H)。
經1.5h，將甲烷磺酸(S)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(500mg,1.57mmol)於5.0mL乙腈中之溶液逐滴添加至維持在85℃下之4-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚鹽酸鹽(363mg,1.57mmol，來自實例46、步驟M)及N,N-二異丙基乙胺(1.09mL,6.26mmol)於5.0mL乙腈中之攪拌混合物中。完成添加後，在85℃下將反應混合物攪拌16h。在真空中濃縮所得混合物。使用矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，以提供因部分差向異構所致之1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮之非鏡像異構混合物(235mg,35%產率)。藉由製備型對掌性SFC(管柱=Lux Cellulose-2(21×250mm,5μm)；等梯度溶劑=20%甲醇(含有15mM氨)/80% CO2；溫度=35℃；流速=60mL/min；注射體積=1.0mL(約20mg/mL於MeOH中)，以13min間隔堆疊；λ=
210nM；峰1=19.6min，峰2=24.5min)分離非鏡像異構混合物之樣品(780mg)，以提供389mg實例114 P-1及242mg實例114 P-2。實例114 P-1之數據：LC-MS m/z 419.3(M+H+)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.50(d,J=7.9Hz,2H),7.34(d,J=7.9Hz,2H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.91-6.80(m,2H),6.65(t,J=56.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.77-4.43(m,3H),3.68(t,J=8.8Hz,1H),3.42-3.33(m,1H),3.29-3.14(m,2H),2.85(d,J=10.4Hz,1H),2.78-2.69(m,1H),2.69-2.57(m,1H),2.48(td,J=9.9,4.9Hz,1H),2.21-2.11(m,1H),2.04(dq,J=13.0,8.6Hz,1H),1.94-1.82(m,2H)).藉由單晶X射線分析確認實例114 P-1之相對及絕對構形。實例114 P-2之數據：LC-MS m/z 419.3(M+H+)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.50(d,J=7.9Hz,2H),7.35(d,J=7.9Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.87-6.81(m,2H),6.65(t,J=56.5Hz,1H),4.95(s,1H),4.74-4.42(m,3H),3.66(t,J=8.9Hz,1H),3.28-3.15(m,3H),3.07-2.99(m,1H),2.72-2.58(m,2H),2.49-2.40(m,1H),2.20-2.12(m,1H),2.04(dq,J=13.0,8.7Hz,1H),1.93-1.87(m,2H)。
將1-(苄基氧基)-4-溴-2-氟苯(5.0g,17.8mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(6.60g,21.3mmol)於乙腈(50mL)中之溶液脫氣5min。向此添加水(50mL)、Na2CO3(5.66g,53.4mmol)及Pd(Ph3P)4(1.23g,1.07mmol)，且將反應物再脫氣10min。然後將其加熱至80℃並保持16h。將反應物冷卻至室溫，傾倒至水中，且用EtOAc萃取。用硫酸鎂乾燥合併之有機層，經由矽藻土過濾，且在真空中濃縮以提供棕色油狀物。使用矽膠管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化該油狀物，以提供4-(4-(苄基氧基)-3-氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸1-丁基酯(5.63g,83%產率)：LC-MS[M+H]+ - tBu+ACN=369.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.51-7.27(m,6H),7.25-7.13(m,2H),6.12(br.s.,1H),5.19(s,2H),3.97(br.s.,2H),3.51(t,J=5.6Hz,2H),2.41(d,J=1.5Hz,2H),1.42(s,9H)。
在0℃下，經由添加漏斗向THF(81ml)中之硼氫化鈉(2.282g,60.3mmol)逐滴添加三氟化硼二乙基合醚(9.86ml,78mmol)。去除冰浴並將溶液升溫至室溫且攪拌1h。將反應物冷卻至0℃，然後經由另一漏斗逐滴添加THF(8.11ml)中之4-(4-(苄基氧基)-3-氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(7.46g,19.5mmol)。完成添加後，將反應物升溫至室溫且攪拌2h。將反應物冷卻至0℃並用水(16.2ml)驟冷直至停止起泡。向此混合物依序添加10%氫氧化鈉水溶液(14.2ml,38.9mmol)、30%過氧化氫水溶液(13.91ml,136mmol)及EtOH(16.2ml)。在室溫下將所得混合物攪拌16h。用冰水稀釋混合物並用二氯
甲烷萃取。用硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮，以提供白色固體狀(±)-相對-(3R,4R)-4-(4-(苄基氧基)-3-氟苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(7.32g,94%產率)：LC-MS[M+H]+=328.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.53-7.28(m,5H),7.18-7.07(m,2H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.82(d,J=5.6Hz,1H),4.10(br.s.,1H),3.95(br.s.,1H),3.40(tt,J=10.2,5.2Hz,1H),2.81-2.60(m,1H),2.46-2.35(m,1H),1.66(dd,J=13.4,3.1Hz,1H),1.59-1.46(m,1H),1.42(s,9H)。
使(±)-相對-(3R,4R)-4-(4-(苄基氧基)-3-氟苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(17.1g，來自步驟B)經受對掌性SFC分離(管柱=Chiralpak AD-H；等梯度溶劑=30%甲醇/70% CO2；溫度=40℃；流速=3mL/min；λ=220nM；峰1(E-1)=3.8min，峰2(E-2)=7.7min)，以獲得鏡像異構物E-1(7.2g,42%產率)及E-2(7.5g,44%產率)。E-1之數據：LC-MS[M+H]+ - t-Bu=346.1；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.52-7.26(m,5H),7.18-7.06(m,2H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),5.14(s,2H),4.81(d,J=5.6Hz,1H),4.09(br.s.,1H),3.95(br.s.,1H),3.39(td,J=10.3,5.3Hz,1H),2.47-2.30(m,3H),1.72-1.62(m,1H),1.59-1.45(m,1H),1.42(s,9H)。E-2之數據：LC-MS[M+H]+ - t-Bu=346.1；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.52-7.27(m,5H),7.19-7.06(m,2H),6.97(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),5.14(s,2H),4.81(d,J=5.6
Hz,1H),4.10(br.s.,1H),3.95(br.s.,1H),3.49-3.35(m,1H),2.46-2.33(m,3H),1.72-1.63(m,1H),1.59-1.46(m,1H),1.46-1.32(m,9H)。
向脫氣MeOH(100mL)中之(3S,4S)-4-(4-(苄基氧基)-3-氟苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(4.0g,9.96mmol，來自步驟C之E-2)添加10% Pd/C(0.191g,1.79mmol)，且將反應物重複抽空並用氫氣沖洗。然後於1atm氫下放置4h。用氮吹掃反應溶液且經由矽藻土過濾。濃縮濾液以提供灰色油狀(3S,4S)-4-(3-氟-4-羥基苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.99g,96%產率)。LC-MS[M+H]+ - tBu=256.05；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.03-6.95(m,1H),6.89-6.78(m,2H),4.78(d,J=4.6Hz,1H),4.09(br.s.,2H),3.94(br.s.,1H),3.36(dd,J=9.5,4.7Hz,1H),3.17(s,1H),2.80-2.58(m,1H),2.42-2.27(m,1H),1.65(dd,J=13.4,3.4Hz,1H),1.56-1.33(m,10H)。
在0℃下，向DCM(75mL)中之(3S,4S)-4-(3-氟-4-羥基苯基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.99g,9.60mmol)逐滴添加DAST(6.34mL,48.0mmol)。然後將反應物升溫至室溫且攪拌2h。用冰水緩慢驟冷反應物。然後用二氯甲烷萃取反應物，用額外水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮，以提供黃色黏性油狀(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.88g，定量產率)：
LC-MS[M-H]+ 312.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.22-7.10(m,1H),7.00-6.76(m,3H),5.76(s,2H),4.60(td,J=10.1,5.2Hz,1H),4.50(td,J=10.1,5.2Hz,1H),4.27(br.s.,1H),4.07-3.78(m,2H),3.66-3.50(m,1H),3.00-2.65(m,4H),1.81-1.69(m,1H),1.63-1.50(m1H),1.46-1.30(m,14H),1.20-1.01(m,2H)。
向二噁烷(10mL)中之(3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.01g,9.61mmol)添加HCl(4M於二噁烷中)(24mL,96mmol)且在室溫下將反應物攪拌5h。將反應物濃縮成油狀物。將油狀物溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液中且用EtOAc/5% MeOH萃取。在真空中濃縮合併之有機層，以提供2-氟-4-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚(2.15g，定量產率)：LC-MS[M+H]+=214.1；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.93(d,J=12.4Hz,1H),6.85-6.72(m,2H),4.49(td,J=9.9,4.9Hz,1H),4.39(td,J=10.0,5.0Hz,1H),3.27-3.19(m,3H),2.85(d,J=11.4Hz,2H),2.62-2.54(m,2H),2.46-2.37(m,4H),1.76-1.64(m,2H),1.57-1.37(m,3H)。
將甲烷磺酸(S)-1-(4-甲基苄基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(0.106g,0.375mmol，來自實例112、步驟D)於乙腈(1mL)中之溶液添加至在80℃下加熱之2-氟-4-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚(0.04g,0.188mmol，來自步驟E)及DIPEA(0.098mL,0.563mmol)於乙腈(2mL)中
之混合物中。然後在80℃下將反應混合物攪拌16h。將混合物冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。使用製備型LC/MS(Waters XBridge C18,19×150mm,5μm；保護管柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm；流動相A：5：95乙腈：含有10mM NH4OAc之水；流動相B：95：5乙腈：含有10mM NH4OAc之水；梯度：15%-60% B，25min，然後在60% B下保持10min且在100% B下保持5min；流速：15mL/min)純化殘餘物。合併含有期望產物之部分，在真空中使用Genevac離心蒸發器濃縮成實例115之淺黃色固體狀標題化合物(31mg,0.077mmol,41%產率)。LC-MS(M+H)+ 401；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ=7.19-7.06(m,5 H),6.95-6.84(m,2 H),4.70-4.48(m,1 H),4.41-4.24(m,2 H),3.55(s,1 H),3.48-3.29(m,3 H),2.76-2.63(m,2 H),2.62-2.52(m,1 H),2.28(s,4 H),2.16-2.03(m,1 H),1.89(s,3 H),1.79-1.54(m,2 H)。
在0℃下，將氫化鈉於礦物油中之60%分散液(0.608g,13.9mmol)添加至(S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-2-酮(2.0g,9.29mmol，來自實例114、步驟A)於THF(7mL)中之攪拌溶液中。15min後，將1-(溴甲基)-4-氯苯(1.72g,8.37mmol)於THF(7mL)中之溶液添
加至反應混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌6h。用冰粒驟冷反應物。用EtOAc萃取所得混合物。用水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(0-15% EtOAc/己烷)純化粗反應混合物，以提供(S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(4-氯苄基)吡咯啶-2-酮(1.34g,42%產率)：LCMS(M+H)+340.2；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.36-7.29(m,J=8.4Hz,2H),7.23-7.16(m,J=8.4Hz,2H),4.51-4.33(m,3H),3.31-3.22(m,1H),3.11(dt,J=9.7,7.4Hz,1H),2.37-2.25(m,1H),1.97-1.84(m,1H),0.95(s,9H),0.21(s,3H),0.18(s,3H)。
在室溫下，將二噁烷中之4M HCl溶液(4.93ml,19.7mmol)添加至(S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(4-氯苄基)吡咯啶-2-酮(1.34g,3.94mmol)於二氯甲烷(4mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物攪拌2h。在真空中濃縮反應混合物，以提供(S)-1-(4-氯苄基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(910mg,4.03mmol，定量產率)：LC-MS(M+H)+ 226.1；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.37-7.33(m,J=8.5Hz,2H),7.27-7.23(m,J=8.5Hz,2H),4.52-4.37(m,2H),4.34(t,J=8.2Hz,1H),3.30-3.18(m,2H),1.84(dq,J=12.8,8.5Hz,1H)。
在0℃下，將三乙胺(0.825mL,5.92mmol)及甲烷磺醯氯(0.338
mL,4.34mmol)添加至(S)-1-(4-氯苄基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(890mg,3.94mmol)於二氯甲烷(20mL)中之攪拌溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌1h。用水稀釋所得混合物且用二氯甲烷萃取水性混合物。用10%碳酸氫鈉溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(0-100% EtOAc)純化粗材料。合併純部分且在真空中濃縮，以提供白色固體狀甲烷磺酸(S)-1-(4-氯苄基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(1.1g,3.62mmol,92%產率)：LC-MS(M+H)+ 304.1；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.38-7.33(m,2H),7.22-7.17(m,2H),5.25(dd,J=8.2,7.6Hz,1H),4.52-4.41(m,2H),3.40-3.31(m,4H),3.25(dt,J=10.0,7.3Hz,1H),2.58(dddd,J=13.7,8.4,7.5,3.3Hz,1H),2.33-2.20(m,1H)。
向2-氟-4-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚(1.0g,4.7mmol，來自實例114、步驟E)於乙腈(25mL)中之溶液添加二異丙基乙胺(2.5mL,14mmol)，且將其加熱至60℃並保持30min。然後向此預熱混合物添加乙腈(15mL)中之甲烷磺酸(S)-1-(4-氯苄基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(1.710g,5.63mmol，來自步驟C)。在90℃下將反應混合物加熱16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應物且用EtOAc萃取。合併有機層並濃縮成黑色油狀物。使用矽膠管柱層析(20%-100% EtOAc/己烷，然後0-20% MeOH/二氯甲烷)純化該油狀物，以提供1-(4-氯苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(752mg,38%產率)。對掌性HPLC分析揭露因部分差向異構所致，最終產物為(3：1)非鏡像異構物之混合物。藉由製備型對掌性SFC(管柱=Lux
Cellulose-2(21×250mm,5μm)；等梯度溶劑=CO2中之35%甲醇，150巴；溫度=35℃；流速=40mL/min；注射體積=0.75mL(約42mg/mL於MeOH中)堆疊間隔；λ=220nM；峰1=5.5min，峰2=7.9min)分離非鏡像異構混合物(750mg)，以提供實例116之標題化合物(482mg)(第二溶析峰)。實例116之數據：LC-MS m/z 421(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.63(s,1H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),7.17-7.03(m,1H),6.88(s,2H),4.78-4.46(m,1H),4.38(d,J=11.5Hz,2H),3.70-3.48(m,1H),3.45-3.37(m,1H),3.28-3.03(m,2H),2.82-2.63(m,2H),2.61-2.53(m,1H),2.40-2.21(m,1H),2.18-2.02(m,1H),1.98-1.84(m,1H),1.82-1.50(m,2H)。
及
在120℃下在CEM微波中，將3-溴-1-(4-(二氟甲基)苄基)吡咯啶-2-酮(100mg,0.328mmol，中間體2a)、2-氟-4-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)酚(70mg,0.328mmol，來自實例114、步驟E)及三乙胺(0.137
mL,0.985mmol)於乙腈(2mL)中之攪拌混合物加熱1小時。用水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯(100mL)萃取。用鹽水洗滌有機層溶液，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發以獲得粗殘餘物。經由製備型LC/MS(管柱：Waters Xbridge C18,19×150mm,5μm；保護管柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm；流動相A：5：95甲醇：含有10mM NH4OAc之水；流動相B：95：5甲醇：含有10mM NH4OAc之水；梯度：15%-50% B，25min，然後在50% B下保持10min且在100% B下保持5min；流速：15ml/min)純化粗殘餘物，以提供1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(68mg,46%)。藉由製備型對掌性SFC(管柱=Chiralpak AD-H(250mm×21mm,5μm)；等梯度溶劑=CO2中之40%甲醇(w/0.25% DEA)，100巴；溫度=25℃；流速=75g/min；注射體積=1.1mL(約6mg/mL於MeOH中)；λ=220nM；峰1=3.2min，峰2=5.0min)分離非鏡像異構混合物，以提供實例117之標題化合物(18mg峰-1及20mg峰-2)。實例117 P-1之數據：LC-MS m/z 437(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.55(d,J=8.03Hz,2 H)7.42(s,2 H)6.97-7.04(m,1 H)6.62-6.95(m,3 H)4.48-4.68(m,3 H)3.76(t,J=8.78Hz,1 H)3.50(dt,J=3.31,1.64Hz,0 H)3.25-3.31(m,0 H)3.11-3.18(m,0 H)2.99-3.05(m,0 H)2.41-2.71(m,3 H)2.16-2.26(m,1 H)2.08(dq,J=12.91,8.79Hz,1 H)1.78-1.91(m,2 H)。實例117 P-2之數據：LC-MS m/z 437(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.55(d,J=8.03Hz,2 H)7.41(d,J=8.28Hz,2 H)7.00(dd,J=12.39,1.91Hz,1 H)6.62-6.93(m,3 H)4.47-4.70(m,3 H)3.69-3.77(m,1 H)3.38-3.55(m,1 H)3.24-3.30(m,1 H)3.15(dt,J=3.31,1.64Hz,1 H)2.74-2.83(m,2 H)2.52-2.72(m,2 H)2.44(td,J=10.02,4.80Hz,1 H)2.03-2.27(m,2 H)1.76-1.90(m,2 H)。
放射性配體結合分析. 使用3H Ro 25-6981對8-10週齡雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat，Harlan,Netherlands)之前腦實施確定與NR2B-亞型NMDA受體之結合之結合實驗(Mutel V；Buchy D；Klingelschmidt A；Messer J；Bleuel Z；Kemp JA；Richards JG.Journal of Neurochemistry,1998,70(5)：2147-2155)。使用斷頭器對大鼠實施無麻醉斷頭術(經動物倫理委員會(animal ethics committee)批準)且將所收集之腦速凍並在-80℃下儲存3-6個月用於膜製備。
對於膜製備，將大鼠前腦在冰上在由50mM KH2PO4(用KOH將pH調節至7.4)、1mM EDTA、0.005% Triton×100及蛋白酶抑制劑混合劑(Sigma Aldrich)構成之均質化緩衝液中冷凍20分鐘。使用Dounce均質器將所冷凍之腦均質化且在48000×g下離心20min。將沈澱物懸浮於冷緩衝液中並使用Dounce均質器再均質化。隨後，將均質物等分，速凍且在-80℃下儲存不超過3-4個月。
為實施競爭性結合分析，將所冷凍之膜均質物添加至96孔板之每一孔中(20μg/孔)。在100% DMSO中連續稀釋實驗化合物且添加至分析板之每一列中以達成期望化合物濃度，使分析板中之DMSO濃度保持在1.33%最終反應體積下。然後，將3H Ro 25-6981(4nM)添加至分析板中。在室溫下培育1hr後，將膜結合放射性配體收穫至GF/B過濾板(在室溫下用0.5% PEI處理1hr)上。在50℃下將過濾板乾燥20min，與microscint 20一起培育10分鐘，且最後，在TopCount(Perkin Elmer)上讀取計數。使用MK-0657(此化合物之製備作為實例1闡述於WO 2004 108705中(40μM)測定非特異性結合。將CPM值轉換成抑制%，且使用特製軟體繪製濃度反應曲線。將每一實驗重複至少兩次以獲得實驗化合物之最終結合Ki值。使用此分析，實例1之化合物展示4nM之結合Ki。
離體佔據分析. 此分析展示在給藥後實例1化合物佔據動物中之腦常駐NR2B亞型受體。在由10%二甲基乙醯胺、40% PEG-400、30%羥丙基β環糊精及30%水組成之媒劑中向7-9週齡雄性CD-1小鼠靜脈內投用實驗化合物，且在給藥後15分鐘藉由斷頭術收穫前腦。立即將腦樣品速凍且儲存在-80℃下。在第二天，將所投用之腦樣品在冰上冷凍15-20分鐘，然後在由50mM KH2PO4(用KOH將pH調節至7.4)、1mM EDTA、0.005% Triton×100及蛋白酶抑制劑混合劑(Sigma Aldrich)構成之冷均質化緩衝液中使用Polytron均質化10秒。使用Dounce均質器使粗均質物進一步均質化，且將來自所有動物之均質化膜等份速凍並儲存在-80℃下直至進一步使用。在冰上實施整個均質化製程。
為確定佔據，首先將膜均質物冷凍於冰上，且然後使用25號針進行針均質化。將均質化膜(6.4mg/ml)添加至96孔板上，然後添加3H Ro 25-6981(6nM)。在振盪器上在4℃下將反應混合物培育5分鐘，且
然後收穫至GF/B過濾板(在室溫下用0.5% PEI處理1hr)上。在50℃下將過濾板乾燥20min，與microscint 20一起培育10分鐘，且在TopCount(Perkin Elmer)上讀取。每一劑量或化合物組係由4-5隻動物組成。向對照動物組僅投用媒劑。將來自每一動物之膜以一式三份添加至分析板中。使用添加至含有來自投用媒劑之動物之膜均質物之孔中的10μM Ro 25-6981來測定非特異性結合。使用以下方程式將特異性計數/分鐘轉換成每一動物之每一化合物劑量下之佔據%：
使用此程序，實例46 P-4之化合物在3mg/Kg靜脈內劑量後展示95%之NR2B受體佔據。藉由質譜以常用方式測定藥物含量。在此劑量下，血漿中之藥物含量係1106nM，且均質化腦組織中之藥物含量係1984nM。實例114 P-1之化合物在3mg/Kg靜脈內劑量後展示97%之NR2B受體佔據。在此劑量下，血漿中之藥物含量係1800nM，且均質化腦組織中之藥物含量係2200nM。
hERG電生理學分析. 使用膜片鉗技術評價實驗化合物對穩定表現hERG通道之HEK 293細胞之hERG活性。在室溫下，將平鋪有表現hERG之細胞之蓋玻片置於實驗室中，且灌注由以下各項(以mM表示)組成之溶液：140 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2、1 MgCl2、10葡萄糖、10 HEPES(pH 7.4，NaOH)。硼矽酸鹽膜片吸管在填充有含有以下各項之內部溶液時具有2-4MΩ之端電阻：130 KCl、1 MgCl2、1 CaCl2、10 EGTA、10 HEPES、5 ATP-K2(pH 7.2,KOH)。使用由pClamp(Axon instruments)軟體控制之Axopatch 200B(Axon instruments,Union City,CA)膜片鉗放大器在-80mV下以全細胞構形鉗製細胞。形成吉伽封口(gigaseal)後，重複(0.05Hz)施加以下電壓方案以記錄尾電
流：自-80mV至+20mV持續2秒之去極化步驟，然後至-65mV(3秒)之過極化步驟以引發尾電流，且然後返回至吸持電位。在尾電流穩定後施加化合物。首先，在單獨細胞外溶液存在下(對照)且隨後在含有遞增化合物濃度之細胞外溶液中記錄尾電流。持續2-5分鐘施加每一化合物濃度。每一濃度下之抑制百分比計算為峰值尾電流相對於在對照溶液存在下記錄之峰值尾電流的減小。在特製軟體中實施數據分析。繪製不同濃度下之抑制%以獲得濃度反應曲線，隨後使用四參數方程式擬合該曲線來計算hERG IC50值。使用此程序，實例46 P-4之化合物係hERG通道之較差抑制劑，且IC50=28μM。實例114 P-1之化合物係hERG通道之較差抑制劑，且IC50=13.5μM。
小鼠強迫游泳測試(mFST). 強迫游泳測試(FST)係在臨床前研究中用於評價抗抑鬱化合物之動物模型。FST係以與經修改之Porsolt等人(Porsolt RD、Bertin A、Jalfre M.Behavioral despair in mice：a primary screening test for antidepressants.Arch Int Pharmacodyn Thér 1977；229：327-36)類似之方法實施。在此範例中，強迫小鼠在填充有水之不可逃脫之圓筒中游泳。在該等條件下，小鼠最初將盡力逃脫且最終產生不動行為；此行為解釋為被動壓力應對策略或抑鬱症樣行為。將游泳罐置於由塑膠製得之箱內部。藉由達到圓筒高度之不透明塑膠片使每一罐彼此分離。使三隻小鼠同時經受測試。藉由將小鼠置於含有水(20cm深，維持在24℃-25℃下)之個別玻璃圓筒(46cm高度×20cm直徑)中實施6min之游泳期。在此水位準下，小鼠尾不會接觸容器底部。當小鼠保持被動漂浮且在水中不掙紮並僅使彼等運動為保持其鼻/頭在水上方且保持其漂浮所必需時，則將小鼠判斷為不動的。在總共6min之測試期間評估不動性之持續時間，且表示為不動性之持續時間(sec)。對每一小鼠僅測試一次。在每一期結束時，使用乾布乾燥小鼠且使其返回至其置於熱毯上以防止體溫降低之圈養籠
中。每一試驗後更換水。使用相機(Sony Handicam，型號：DCR-HC38E；PAL)記錄所有測試期，且使用Forced Swim Scan 2.0版軟體(Clever Systems公司，Reston,VA,USA；參見Hayashi E、Shimamura M、Kuratani K、Kinoshita M、Hara H.Automated experimental system capturing three behavioral components during murine forced swim test.Life Sci.2011年2月28日；88(9-10)：411-7及Yuan P、Tragon T、Xia M、Leclair CA、Skoumbourdis AP、Zheng W、Thomas CJ、Huang R、Austin CP、Chen G、Guitart X.Phosphodiesterase 4 inhibitors enhance sexual pleasure-seeking activity in rodents.Pharmacol Biochem Behav.2011；98(3)：349-55)進行評分。對於NCE測試：在游泳期前15min在小鼠中藉由靜脈內途徑投與測試化合物，且在後續6min內記錄不動時間。在FST結束時，藉由快速斷頭方法對小鼠實施安樂死，且收集血漿及腦樣品並儲存在-80℃下直至進一步分析。在小鼠強迫游泳分析中，實例1之化合物在30%羥丙基β環糊精/70%檸檬酸鹽緩衝液(pH 4)之媒劑中以5mL/Kg給藥體積靜脈內投用。在該等條件下在1mg/Kg下，實例46 P-4之化合物展示統計學上顯著之不動時間減少。
在此劑量下，藥物含量在血漿中為268 +/- 128nM且在腦中為749 +/- 215nM。如上文所報導測定NR2B受體佔據且經測定為73%。在該等相同條件下在1mg/Kg下，實例224 P-2之化合物展示統計學上顯著之不動時間減少。藥物含量在血漿中為360nM。NR2B受體佔據經測定為79%。
Claims (12)
- 一種式I化合物，其中：Ar1係苯基或二氫茚基，且經0至3個選自以下之取代基取代：氰基、鹵基、烷基、鹵烷基及鹵烷氧基；Ar2係苯基，其經1個OH取代基取代且亦經0至3個選自以下之取代基取代：氰基、鹵基、烷基、鹵烷基及鹵烷氧基；X係鍵或C1-C3伸烷基；n為1或2；及環A係氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、高六氫吡啶基或高六氫吡嗪基，且經0至4個選自鹵基、烷基、羥基或烷氧基之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中n為1且環A係經0至2個鹵基取代基取代之六氫吡啶基。
- 如請求項1之化合物，其中Ar1係經0至3個選自以下之取代基取代之苯基：氰基、鹵基、烷基、鹵烷基及鹵烷氧基。
- 如請求項1之化合物，其中Ar2係對羥基苯基。
- 如請求項1之化合物，其中X係亞甲基。
- 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群(R)-3-((3S,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(R)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(R)-1-(4-氯苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(R)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮3-(3,3-二氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(R)-3-((3R,4R)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮(R)-1-(4-(二氟甲基)苄基)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(3-氟-4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮(R)-1-(4-氟苄基)-3-((3S,4S)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其係(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯啶-2-酮或其醫藥上可接受之鹽
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
- 一種如請求項1至7中任一項之化合物之用途，其用於製造用來治療抑鬱症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、神經性病變疼痛或帕金森氏病(Parkinson’s disease)之藥劑。
- 如請求項9之用途，其用於治療抑鬱症。
- 如請求項9之用途，其用於治療阿茲海默氏病。
- 如請求項9之用途，其用於治療神經性病變疼痛。
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