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TWI531565B - 結晶體 - Google Patents

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TWI531565B
TWI531565B TW099120927A TW99120927A TWI531565B TW I531565 B TWI531565 B TW I531565B TW 099120927 A TW099120927 A TW 099120927A TW 99120927 A TW99120927 A TW 99120927A TW I531565 B TWI531565 B TW I531565B
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TW
Taiwan
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crystal
type
present
solvent
Prior art date
Application number
TW099120927A
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Inventor
伊藤秀幸
中道浩司
登坂貴司
Original Assignee
艾克泰聯製藥有限公司
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Filing date
Publication date
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Description

結晶體
本發明係關於一種2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙胺基]丁氧基}-N-(甲基磺醯基)乙醯胺(下文稱為「化合物A」)的結晶體。
[式1]
化合物A具有極佳的PGI2增效作用且顯示血小板聚集抑制作用、血管舒張作用、支氣管擴張作用、脂質沉積抑制作用、白細胞活化抑制作用等(參見例如專利參考文獻1)。
特定言之，化合物A可用作以下病症之預防劑或治療劑：暫時性腦缺血(TIA)、糖尿病性神經病、糖尿病性壞疽、周邊循環障礙(例如，慢性動脈閉塞、間歇性不走症、周邊栓塞、振動症候群、雷諾氏病(Raynaud's disease))、結締組織病(例如，全身性紅斑狼瘡、硬皮病、混合性結締組織病、血管炎症候群)、經皮經腔冠狀動脈血管成形術(PTCA)後再阻塞/再狹窄、動脈硬化、血栓形成(例如，急性腦血栓症、肺血管栓塞)、高血壓、肺動脈高壓、局部缺血性紊亂(例如，腦梗塞、心肌梗塞)、心絞痛(例如，穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛)、腎小球腎炎、糖尿病性腎病、慢性腎衰竭、過敏反應、支氣管哮喘、潰瘍、壓迫性潰瘍(褥瘡)、冠狀動脈介入術(諸如動脈粥樣硬化切除術及冠狀動脈支架植入術)後再狹窄、由透析引起之血小板減少症、其中涉及器官或組織纖維化之疾病[例如，腎病(例如，小管間質性腎炎)、呼吸疾病(例如，間質性肺炎(肺纖維化)、慢性阻塞性肺部疾病)、消化系統疾病(例如，肝硬化、病毒性肝炎、慢性胰腺炎及胃硬癌)、心血管疾病(例如，心肌層纖維化)、骨及關節病(例如，骨髓纖維化及類風濕性關節炎)、皮膚病(例如，術後瘢痕、燙傷瘢痕、瘢痕瘤及肥大性瘢痕)、婦科疾病(例如，子宮肌瘤)、泌尿疾病(例如，前列腺肥大)、其他疾病(例如，阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、硬化性腹膜炎、I型糖尿病及術後器官黏連)]、勃起功能障礙(例如，糖尿病性勃起功能障礙、心因性勃起功能障礙、精神病性勃起功能障礙、與慢性腎衰竭相關之勃起功能障礙、移除前列腺之骨盆內手術後勃起功能障礙及與年齡及動脈硬化相關之血管性勃起功能障礙)、發炎性腸病(例如，潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、腸結核、缺血性結腸炎及與貝塞特氏病(Behcet disease)相關之腸潰瘍)、胃炎、胃潰瘍、缺血性眼病(例如，視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈梗阻、缺血性視神經病)、突發性耳聾、股骨頭缺血性壞死、由投與非類固醇消炎藥劑(例如，雙氯芬酸(diclofenac)、美儂西康(meloxicam)、奧沙普秦(oxaprozin)、萘丁美酮(nabumetone)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、塞來考昔(celecoxib))引起的腸損傷(對腸損傷不存在特殊限制，只要其係在十二指腸、小腸及大腸中出現的損傷且其實例包括黏膜損傷，諸如十二指腸、小腸及大腸中產生的侵蝕及潰瘍)、及與腰椎椎管狹窄相關之症候群(例如，與頸椎椎管狹窄、胸椎椎管狹窄、腰椎椎管狹窄、擴散性椎管狹窄或骶骨狹窄相關之麻痹、感官知覺中之遲鈍、疼痛、麻木、行走能力降低等)等(參見例如專利參考文獻1至6)。此外，化合物A可用作血管生成療法(諸如基因療法或自體骨髓移植)之加速劑，周邊動脈修復或血管生成療法中之血管生成之加速劑等(參見例如專利參考文獻1)。
如上所述，雖然已知化合物A作為上述病症之治療劑之用途，但無參考文獻描述或顯示化合物A之結晶體存在的可能性。
[先前技術參考文獻]
[專利參考文獻]
[專利參考文獻1] WO 2002/088084
[專利參考文獻2] WO 2009/157396
[專利參考文獻3] WO 2009/107736
[專利參考文獻4] WO 2009/154246
[專利參考文獻5] WO 2009/157397
[專利參考文獻6] WO 2009/157398
本發明之主要目的係提供一種化合物A之新穎結晶體。此外，本發明之目的係提供一種用於製備該結晶體之方法及包含該結晶體作為活性成份之醫藥組合物。
應提供高品質及易於在工業上使用之形式之待用於藥劑中的原料活性物質；其亦應具有固定的效果。本發明者已發現化合物A的新穎結晶體。
因此本發明包括(例如)以下(1)至(4)項。
(1)　化合物A之I型結晶體，其在化合物A之粉末X射線繞射光譜中之以下繞射角2θ處顯示繞射峰(下文稱為「本發明I型結晶體」)：9.4度、9.8度、17.2度及19.4度，其中該X射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Kα輻射獲得(λ=1.54 )，
(2)　化合物A之II型結晶體，其在化合物A之粉末X射線繞射光譜中之以下繞射角2θ處顯示繞射峰(下文稱為「本發明II型結晶體」)：9.0度、12.9度、20.7度及22.6度，其中該X射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Kα輻射獲得(λ=1.54 )，
(3)　化合物A之III型結晶體，其在化合物A之粉末X射線繞射光譜中之以下繞射角2θ處顯示繞射峰(下文稱為「本發明III型結晶體」)：9.3度、9.7度、16.8度、20.6度及23.5度，其中該X射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Kα輻射獲得(λ=1.54 )，
(4)　包含以上(1)至(3)之結晶體作為活性成份之醫藥組合物(下文稱為「本發明醫藥組合物」)。
當在本發明實施例及請求項中指定峰值之繞射角為2θ時，應瞭解要將該規定值理解為該數值減去0.2°至該數值加上0.2°，且較佳該數值減去0.1°至該數值加上0.1°的區間。
本發明I型結晶體之特徵為其在化合物A之粉末X射線繞射光譜之9.4度、9.8度、17.2度及19.4度處顯示繞射峰。
本發明II型結晶體之特徵為其在化合物A之粉末X射線繞射光譜之9.0度、12.9度、20.7度及22.6度處顯示繞射峰。
本發明III型結晶體之特徵為其在化合物A之粉末X射線繞射光譜之9.3度、9.7度、16.8度、20.6度及23.5度處顯示繞射峰。
A.　化合物A之製法
可根據(例如)專利參考文獻1中描述的方法製備化合物A，且其亦可根據下述製備方法製備。
[式2]
步驟1：
可藉由使6-氯-2,3-二苯基吡嗪與碘化鈉反應製備6-碘-2,3-二苯基吡嗪。該反應係在酸之存在下於有機溶劑(例如，乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合溶劑)中進行。使用的酸係(例如)乙酸、硫酸或其混合酸。待使用的碘化鈉的含量相對於6-氯-2,3-二苯基吡嗪通常係在1至10莫耳比之間，較佳2至3莫耳比之間。反應溫度依待使用的溶劑及酸之類型而變化，但是通常可在60℃至90℃之間。反應時間依待使用的溶劑及酸之類型及反應溫度而變化，但是通常可在9小時至15小時之間。
步驟2：
可藉由使6-碘-2,3-二苯基吡嗪與4-羥丁基(異丙基)胺反應製備5,6-二苯基-2[4-羥丁基(異丙基)胺基]吡嗪。該反應係在鹼之存在下於有機溶劑(例如，環丁碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基咪唑啶酮、二甲亞碸或其混合溶劑)中進行。待使用的鹼係(例如)碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或其混合鹼。待使用的4-羥丁基(異丙基)胺之含量相對於6-碘-2,3-二苯基吡嗪通常可在1.5至5.0莫耳比之間，較佳在2至3莫耳比之間。反應溫度依所使用的溶劑及鹼之類型而變化，但是通常可在170℃至200℃之間。反應時間依所使用的溶劑及鹼之類型及反應溫度而變化，但是通常可在5小時至9小時之間。
步驟3：
可藉由使5,6-二苯基-2-[4-羥丁基(異丙基)胺]吡嗪與N-(2-氯乙醯基)甲磺醯胺反應製備化合物A。該反應係在鹼之存在下於溶劑(N-甲基吡咯啶酮、2-甲基-2-丙醇或其混合溶劑)中進行。待使用的鹼係(例如)第三丁醇鉀、第三丁醇鈉或其混合鹼。待使用的N-(2-氯乙醯基)甲磺醯胺之含量相對於5,6-二苯基-2-[4-羥丁基(異丙基)胺]吡嗪通常可在2至4莫耳比之間，較佳在2至3莫耳比之間。反應溫度依所使用的溶劑及鹼之類型而變化，但是通常可在-20℃至20℃之間。反應時間依所使用的溶劑及鹼之類型及反應溫度而變化，但是通常可在0.5小時至2小時之間。
上述化合物A之製備方法中所使用的作為起始材料之化合物係已知化合物，或係藉由已知方法製得。
B.　本發明I型結晶體、本發明II型結晶體及本發明III型結晶體(下文統稱為「本發明結晶體」)之製法
(I)　本發明I型結晶體之製法
本發明I型結晶體可根據(例如)下述方法製備：
(1)　溶解步驟
該步驟係藉由加熱將化合物A溶於溶劑中之步驟。該步驟所使用的合適溶劑係(例如)醇溶劑、醇溶劑與酮溶劑之混合溶劑。該步驟中所使用的合適的醇溶劑係(例如)甲醇、乙醇、2-丙醇，較佳係乙醇。該步驟中所使用的合適的酮溶劑係(例如)甲基乙基酮。
特定言之，該步驟中所使用的較佳溶劑係乙醇或乙醇與甲基乙基酮之混合溶劑。在乙醇與甲基乙基酮之混合溶劑之情況下，乙醇相對於甲基乙基酮之含量係在1.5倍(v/v)至10倍(v/v)之間，較佳在3倍(v/v)至50倍(v/v)之間，更佳在6倍(v/v)至20倍(v/v)之間。
在該步驟中所使用的溶劑之總體積相對於化合物A之含量較佳在其2倍(mL/g)至30倍(mL/g)之間，更佳在3倍(mL/g)至20倍(mL/g)之間，進一步更佳在4倍(mL/g)至15倍(mL/g)之間。加熱溫度依所使用的溶劑類型及溶劑體積而變化，但是通常比所使用的溶劑之沸點低，且較佳在60℃至100℃之間，更佳在70℃至90℃之間。
在該步驟中，若需要，可過濾溶液以移除不溶物。為防止結晶體在過濾期間沉澱，過濾較佳係在壓力下使用配備有加熱裝置之漏斗進行。若在濾液中發現結晶體沉澱，則較佳在過濾後藉由再加熱再溶解濾液。
(2)　冷卻步驟
該步驟係藉由冷卻使本發明I型結晶體自以上步驟(1)中製得的溶液沉澱出來之步驟。該步驟較佳係使用配備有溶解沉澱物之加熱功能及用於冷卻之攪拌功能之結晶器進行。
冷卻溫度(收集沉澱結晶體時之溫度)適合在-10℃至50℃之間，較佳在0℃至20℃之間，及更佳在0℃至10℃之間。該步驟較佳係藉由在3小時至95小時之間緩慢冷卻直至達到冷卻溫度而進行。
此外，在此步驟中可加入本發明I型結晶體之晶種。在該情況下，較佳係在溶液冷卻至60℃至90℃之間之溫度時加入本發明I型結晶體的晶種。本發明I型結晶體晶種之用量相對於化合物A之含量較佳係在1重量%至10重量%之間。
(3)　結晶體收集及乾燥步驟
該步驟係使用已知方法(諸如過濾及離心)收集以上步驟(2)中獲得的沉澱結晶體，並乾燥所收集的結晶體之步驟。
乾燥步驟可藉由習知方法(諸如在減壓下乾燥及經乾燥劑乾燥)進行。乾燥較佳係在20℃至70℃之溫度下，於減壓(例如，10 mmHg或更低)下進行1小時至48小時。
此外，在以上步驟1之後，藉由移除溶劑同時加熱並攪拌以上步驟(1)中製備的溶液而使結晶體部分沉澱後，本發明I型結晶體可藉由進行以上步驟(2)及(3)獲得。在移除溶劑的步驟中，可添加本發明I型結晶體晶種。本發明I型結晶體之晶種之用量相對於以上步驟(1)中所使用的化合物A之含量較佳係在0.1重量%至10重量%之間。
(II)　本發明II型結晶體之製法
本發明II型結晶體可根據(例如)下述方法製備：
(1)　溶解步驟
該步驟係藉由加熱將化合物A溶於溶劑中之步驟。該步驟中所使用的合適溶劑係(例如)醇溶劑、酮溶劑、飽和烴溶劑、醚溶劑及水或其混合溶劑。較佳的混合溶劑係醚溶劑及飽和烴溶劑或水之混合物，或醇溶劑及酮溶劑或水之混合物。
該步驟中所使用的醇溶劑係(例如)具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈醇。特定言之，該醇溶劑可包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇。該步驟中所使用的醚溶劑可包括四氫呋喃、1,4-二噁烷。該步驟中所使用的飽和烴溶劑係(例如)具有6至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷烴，或具有6至8個碳原子之環烷烴。特定言之，該飽和烴溶劑可包括庚烷、辛烷、環己烷、環庚烷、環辛烷。該步驟中所使用的酮溶劑係(例如)具有3至8個碳原子之直鏈或分支鏈酮。特定言之，該酮溶劑可包括丙酮、甲基乙基酮。
該步驟中所使用的溶劑之總體積相對於化合物A之含量適合在其2倍(mL/g)至20倍(mL/g)之間，較佳3倍(mL/g)至15倍(mL/g)之間，更佳5倍(mL/g)至10倍(mL/g)之間。加熱溫度依所使用的溶劑類型及溶劑體積而變化，但是通常比所使用的溶劑之沸點低，且較佳係在60℃至90℃之間，更佳在70℃至80℃之間。
在該步驟中，若需要，可過濾溶液以移除不溶物。為防止結晶體在過濾期間沉澱，過濾較佳係在壓力下使用配備有加熱裝置之漏斗進行。若在濾液中發現結晶體沉澱，則較佳係在過濾後藉由再加熱再次溶解濾液。
(2)　冷卻步驟
該步驟係藉由冷卻使本發明II型結晶體自以上步驟(1)中製得的溶液中沉澱之步驟。該步驟較佳係使用配備有溶解沉澱物之加熱功能及用於冷卻之攪拌功能之結晶器來進行。
冷卻溫度(收集沉澱結晶體時之溫度)適合在-10℃至50℃之間，較佳在0℃至20℃之間，及更佳在0℃至10℃之間。
此外，在該步驟中可加入本發明II型結晶體之晶種。本發明II型結晶體之晶種之用量相對於化合物A之含量較佳係在1重量%至10重量%之間。
在藉由使用醇溶劑或醇溶劑與酮溶劑之混合物作為溶劑製備本發明II型結晶體之情況下，有必要將本發明II型結晶體的晶種添加至以上步驟(1)中所製得的溶液中並應冷卻該溶液，或應快速冷卻以上步驟(1)中所製得的溶液。冷卻速率適合在60℃/小時至600℃/小時之間。
(3)　結晶體收集及乾燥步驟
該步驟係與上述(I)本發明I型結晶體之製法之(3)結晶體收集及乾燥步驟中所描述的方法相同。
(III)　本發明III型結晶體之製法
本發明III型結晶體可根據(例如)下述方法製備：
(1)　溶解步驟
該步驟係藉由加熱使化合物A溶於溶劑中之步驟。該步驟中所使用的合適溶劑係(例如)酯溶劑、芳族烴溶劑。該步驟所使用的合適酯溶劑係(例如)碳酸二乙酯、乙酸正丁酯、乙酸異戊酯、乙酸正戊酯，較佳為乙酸正丁酯。該步驟中所使用的合適芳族烴溶劑係(例如)乙苯。
該步驟中所使用的溶劑之總體積相對於化合物A之含量適合在其5倍(mL/g)至30倍(mL/g)之間，較佳7倍(mL/g)至20倍(mL/g)之間，更佳10倍(mL/g)至15倍(mL/g)之間。加熱溫度依所使用的溶劑類型及溶劑體積而變化，但是通常比所使用的溶劑之沸點低，其較佳係在40℃至90℃之間，且更佳在50℃至80℃之間。
在該步驟中，若需要，可過濾溶液以移除不溶物。為防止結晶體在過濾期間沉澱，過濾較佳係在壓力下使用配備有加熱裝置之漏斗進行。若在濾液中發現結晶體沉澱，則較佳係在過濾後藉由再加熱再次溶解濾液。
(2)　冷卻步驟
該步驟係藉由冷卻使本發明III型結晶體自以上步驟(1)中製得的溶液中沉澱之步驟。該步驟較佳係使用配備有溶解沉澱物之加熱功能及用於冷卻之攪拌功能之結晶器來進行。
冷卻速率適合在0.5℃/小時至120℃/小時之間。冷卻溫度(收集沉澱結晶體時之溫度)適合在-10℃至30℃之間，較佳在0℃至20℃之間，及更佳在0℃至10℃之間。
(3)　結晶體收集及乾燥步驟
該步驟係與上述(I)本發明I型結晶體之製法之(3)結晶體收集及乾燥步驟中所描述的方法相同。
C.　本發明之醫療用途及醫藥組合物
根據本發明之化合物A具有極佳的PGI2增效作用且顯示血小板聚集抑制作用、血管舒張作用、支氣管擴張作用、脂質沉積抑制作用、白細胞活化抑制作用等。
因此，本發明結晶體或本發明醫藥組合物可用作以下病症之預防劑或治療劑：暫時性腦缺血(TIA)、糖尿病性神經病、糖尿病性壞疽、周邊循環障礙(例如，慢性動脈閉塞、間歇性不走症、周邊栓塞、振動症候群、雷諾氏病(Raynaud's disease))、結締組織病(例如，全身性紅斑狼瘡、硬皮病、混合性結締組織病、血管炎症候群)、經皮經腔冠狀動脈血管成形術(PTCA)後再阻塞/再狹窄、動脈硬化、血栓形成(例如，急性腦血栓症、肺血管栓塞)、高血壓、肺動脈高壓、局部缺血性紊亂(例如，腦梗塞、心肌梗塞)、心絞痛(例如，穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛)、腎小球腎炎、糖尿病性腎病、慢性腎衰竭、過敏反應、支氣管哮喘、潰瘍、壓迫性潰瘍(褥瘡)、冠狀動脈介入術(諸如動脈粥樣硬化切除術及冠狀動脈支架植入術)後再狹窄、由透析引起之血小板減少症、其中涉及器官或組織纖維化之疾病[例如，腎病(例如，小管間質性腎炎)、呼吸疾病(例如，間質性肺炎(肺纖維化)、慢性阻塞性肺部疾病)、消化系統疾病(例如，肝硬化、病毒性肝炎、慢性胰腺炎及胃硬癌)、心血管疾病(例如，心肌層纖維化)、骨及關節病(例如，骨髓纖維化及類風濕性關節炎)、皮膚病(例如，術後瘢痕、燙傷瘢痕、瘢痕瘤及肥大性瘢痕)、婦科疾病(例如，子宮肌瘤)、泌尿疾病(例如，前列腺肥大)、其他疾病(例如，阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、硬化性腹膜炎、I型糖尿病及術後器官黏連)]、勃起功能障礙(例如，糖尿病性勃起功能障礙、心因性勃起功能障礙、精神病性勃起功能障礙、與慢性腎衰竭相關之勃起功能障礙、移除前列腺之骨盆內手術後勃起功能障礙及與年齡及動脈硬化相關之血管性勃起功能障礙)、發炎性腸病(例如，潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、腸結核、缺血性結腸炎及與貝塞特氏病(Behcet disease)相關之腸潰瘍)、胃炎、胃潰瘍、缺血性眼病(例如，視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈梗阻、缺血性視神經病)、突發性耳聾、股骨頭缺血性壞死、由投與非類固醇消炎藥劑(例如，雙氯芬酸(diclofenac)、美儂西康(meloxicam)、奧沙普秦(oxaprozin)、萘丁美酮(nabumetone)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、塞來考昔(celecoxib))引起的腸損傷(對腸損傷不存在特殊限制，只要其係在十二指腸、小腸及大腸中出現的損傷且其實例包括黏膜損傷，諸如十二指腸、小腸及大腸中產生的侵蝕及潰瘍)、及與腰椎椎管狹窄相關之症候群(例如，與頸椎椎管狹窄、胸椎椎管狹窄、腰椎椎管狹窄、擴散性椎管狹窄或骶骨狹窄相關之麻痹、感官知覺中之遲鈍、疼痛、麻木、行走能力降低等)等。此外，本發明結晶體或本發明醫藥組合物亦可用作基因療法或自體骨髓移植中之血管生成療法之加速劑，周邊動脈修復或血管生成療法中之血管生成之加速劑等。若本發明結晶體係作為藥劑投與，則本發明醫藥組合物係本發明結晶體本身，或在0.1%至99.5%之間，較佳0.5%至90%之醫藥上可接受的無毒及惰性載劑中包含本發明結晶體。
該載劑之實例包括固體、半固體或液體稀釋劑、填充劑及其他用於醫藥調配物之助劑。此等可單獨或以其兩種或更多種之混合物使用。
本發明醫藥組合物可呈任何口服製劑(諸如粉劑、膠囊、錠劑、糖衣錠劑、粒劑、稀釋粉劑、懸浮液、液體、糖漿、酏劑或口含錠)及非經腸製劑(諸如注射液或呈固體或液體劑量單位之栓劑)形式。其亦可呈持續釋放製劑形式。其中以口服製劑(諸如錠劑)特別佳。
可藉由將本發明結晶體製成合適的微細尺寸來製備粉劑。
可藉由以下方法製備稀釋粉劑：將本發明結晶體製成合適的微細尺寸，且然後與同樣被製成該微細尺寸之醫藥載劑(諸如可食用碳水化合物(例如，澱粉及甘露醇))混合。可視需要添加調味劑、防腐劑、分散劑、著色劑、香料等。
可藉由以下方法製備膠囊：將上述製成粉末狀之粉劑或稀釋粉劑或在以下錠劑項目中將提及之粒劑填充至膠囊殼(諸如明膠膠囊)中。亦可藉由將呈粉末狀之粉劑或稀釋粉劑與潤滑劑或流化劑(諸如膠體矽石、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇)混合，隨後進行填充操作之方法製備。當加入崩解劑或增溶劑(諸如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、經低取代的羥丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、碳酸鈣或碳酸鈉)時，可改善攝取膠囊時之醫藥效力。亦可將本發明結晶體懸浮/分散於植物油、聚乙二醇、甘油或界面活性劑中並利用明膠片包裹以提供軟膠囊製劑。
可藉由以下方法製備錠劑：藉由將填充劑添加至製成粉末狀之本發明結晶體中以製備粉末狀混合物，並將其製成粒劑或錠塊，然後加入崩解劑或潤滑劑，隨後製成錠劑。
可藉由將適當粉碎的雜環衍生物(1)與稀釋劑或基質混合來製備粉末狀混合物。若需要，可黏合劑(諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯醇)、溶解阻滯劑(諸如石蠟)、再吸收劑(諸如四級鹽)、吸附劑(諸如膨潤土或高嶺土)等添加至其中。
可藉由以下方法將粉末狀混合物製成粒劑：首先使用黏合劑(諸如糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠、纖維素溶液或聚合物溶液)使其濕潤，利用攪拌混合並乾燥，隨後研磨。除以此方式將粉末製成粒劑外，亦可將該粉末施用於製錠機並研磨所得的呈不完全形狀之錠塊以提供粒劑。當將潤滑劑(諸如硬脂酸、硬脂酸酯、滑石或礦物油)添加至由此製得的粒劑中時，可防止該等粒劑相互黏連。
亦可由以下方法製備錠劑：將本發明結晶體與流體惰性載劑混合，且然後不實施上述製成粒劑或錠塊之步驟而直接製成錠劑。
由此製備的錠劑可接受薄膜包衣或糖包衣。亦可應用透明或半透明的包含密閉蟲膠薄膜之保護性包衣、包含糖或聚合物材料之包衣、或包含蠟之拋光包衣。
在其他口服製劑(諸如液體、糖漿、口含錠或酏劑)中，亦可製成劑量單位形式，其中其預定量包含預定量之本發明結晶體。
可藉由將本發明結晶體溶於香料之合適水溶液中來製備糖漿。可使用非毒性醇載劑製備酏劑。
可藉由將本發明結晶體分散於非毒性載劑中來製備懸浮液。若需要，可將增溶劑或乳化劑(諸如乙氧基化異硬脂醇及聚氧伸乙基山梨糖醇酯)、防腐劑或賦味劑(諸如薄荷油或糖精)添加至其中。
若需要，可將口服之劑量單位調配物製成微膠囊。亦可塗佈該調配物或將其嵌入聚合物或蠟中，以獲得活性成份之持久作用或持續釋放。
非經腸製劑可呈用於皮下、肌肉內或靜脈內注射之液體劑量單位形式(諸如呈溶液或懸浮液形式)。可藉由以下方法製備非經腸製劑：將預定量之本發明結晶體懸浮於或溶於滿足注射目的之非毒性液體載劑(諸如水性或油性介質)中，然後將懸浮液或溶液滅菌。可將非毒性鹽或其溶液添加至其中以使注射溶液等滲。亦可添加安定劑、防腐劑、乳化劑及類似物。
可藉由將本發明結晶體溶於或懸浮於低熔點及水溶性或水不溶性固體(諸如聚乙二醇、可可脂、半合成脂肪/油(諸如Witepsol(註冊商標))、高級酯(諸如肉豆蔻基棕櫚酸酯)或其混合物)中來製備栓劑。
儘管該劑量可依患者的狀況(諸如體重或年齡、投藥路徑或症狀程度)而變化，但0.001 mg/天至100 mg/天範圍內的本發明結晶體之用量通常適於成人且以0.01 mg至10 mg之範圍更佳。在某些情況下，少於上述之劑量可係足夠，或另一方面，可能需要多於上述之劑量。亦可每天投與一或多次或間隔一或幾天投與。
 [實例]
參考以下提供之本發明I型結晶體之實例更詳細描述本發明；但是，本發明無論如何不應僅限於此等實例。
對於粉末X射線繞射測量而言，使用Rigaku Corporation's RINT-Ultima III(標靶：Cu，電壓：40 kV，電流：40 mA，掃描速度：4度/分鐘)。
實例1：製備本發明I型結晶體
將乙醇(440 ml)添加至化合物A(40 g)中，並攪拌該混合物並在100℃至110℃之油浴中加熱。在化合物A溶解後，移除乙醇(280 ml)。攪拌所獲得的濃縮液並在回流下於80℃水浴中加熱1小時。攪拌20小時使溶液逐漸冷卻至10℃，並藉由過濾收集沉澱的結晶體。利用少量乙醇(48 ml)清洗獲得的結晶體，並在60℃下減壓乾燥，以獲得本發明I型結晶體(38.93 g，97.3%)。本發明I型結晶體之粉末X射線繞射光譜係示於圖1中。
Mp: 140.4℃(日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)，熔點測定法1)
實例2：製備本發明I型結晶體
將乙醇(99 g)及甲基乙基酮(11 g)添加至化合物A(20 g)中，並在77℃下加熱以溶解化合物A，然後歷經20小時將溶液逐漸冷卻至10℃。在冷卻期間，將該溶液添加至少量本發明I型結晶體中。冷卻後，藉由過濾收集沉澱的結晶體，利用乙醇清洗，並在減壓下乾燥以獲得本發明I型結晶體(18.72 g，93.6%)。
實例3：製備本發明II型結晶體
將乙醇(550 g)及甲基乙基酮(55 g)添加至化合物A中，在77℃下加熱，並在保持加熱的同時減壓過濾。利用攪拌使所得之濾液自70℃冷卻至0℃(其耗時30分鐘)，且在達到0℃後，在0℃下攪拌2.5小時。藉由過濾收集沉澱的結晶體，利用乙醇(200 ml)清洗，並減壓乾燥。將乙醇(99 g)及甲基乙基酮(11 g)添加至所獲得的結晶體(20 g)中，在70℃下加熱，然後在70℃下保持1小時，並耗時20小時逐漸冷卻至10℃；且在達到10℃後，在10℃下攪拌1小時。藉由過濾收集沉澱的結晶體，利用乙醇(40 ml)清洗並減壓乾燥，以獲得本發明II型結晶體(18.73 g，93.7%)。本發明II型結晶體之粉末X射線繞射光譜係示於圖2中。
Mp：135.2℃(日本藥典，熔點測定法1)
實例4：製備本發明II型結晶體
將乙醇(99 g)及甲基乙基酮(11 g)添加至化合物A(20 g)中，並在77℃下加熱以溶解化合物A，然後歷經20小時使溶液逐漸冷卻至10℃。在冷卻期間，將該溶液添加至少量本發明II型結晶體中。冷卻後，藉由過濾收集沉澱的結晶體，利用乙醇清洗，並減壓乾燥以獲得本發明II型結晶體(19.70 g，98.5%)。
實例5：製備本發明III型結晶體
將乙酸正丁酯(500 ml)添加至化合物A(36.7 g)中，並在75℃下加熱以溶解化合物A，然後冷卻至5℃並重複該等過程。過濾收集沉澱的結晶體，利用少量乙酸異丙酯(50 ml)清洗，並減壓乾燥以獲得本發明III型結晶體(29.0 g，79%)。本發明III型結晶體之粉末X射線繞射光譜係示於圖3中。
Mp：138.0℃(日本藥典，熔點測定法1)以下測試實例1至3中所使用的本發明結晶體係藉由以下方法製得。
本發明I型結晶體、本發明II型結晶體及本發明III型結晶體係分別以實例2、實例4及實例5之相同方法製得。
測試實例1：粒度測量
(1)　測量本發明結晶體之粒度分佈
在將分散劑(10 mL)添加至本發明結晶體(20 mL)中且接著搖勻後，利用超聲波分散本發明結晶體。本發明結晶體之粒度分佈係藉由使用HORIBA LA-910測得。結果係顯示於表1中。
所使用的分散劑係經過濾的化合物A(其溶於0.1 v/v%聚山梨醇酯80中)之飽和水溶液。
D10：在10%體積比下之累積篩下粒徑[μm]
D50：在50%體積比下之累積篩下粒徑[μm]
D90：在90%體積比下之累積篩下粒徑[μm]
(2)　利用電子掃描顯微鏡觀察本發明結晶體
藉由電子掃描顯微鏡(HITACHI HIGH TECHNOLOGIES TM-1000 Miniscope)觀察結晶體。
圖4顯示本發明I型結晶體之電子掃描顯微圖。圖5顯示II型結晶體之電子掃描顯微圖且圖6顯示III型結晶體之電子掃描顯微圖。
由上述(1)及(2)之結果得出結論：本發明I型結晶體之粒度係大於II型及III型結晶體。
測試實例2：測量本發明結晶體中包含的殘留溶劑
本發明結晶體中包含的殘留溶劑之濃度係藉由以下測量條件測得。該結果係顯示於表2中。
(測量條件)
GC裝置
檢測器：火焰離子化檢測器
管柱：毛細管柱
管柱溫度：150℃至230℃
注射溫度：200℃
檢測器溫度：300℃
載氣：氦
儘管各結晶型不包含大量的殘留溶劑，但本發明I型結晶體中之殘留溶劑之含量係小於II型及III型。
測試實例3：再結晶之雜質移除作用
在各結晶型之再結晶期間的雜質移除效率係在以下測量條件(逆相液相層析法)下測得；
(測量條件)
HPLC裝置
檢測器：紫外線吸收檢測器
管柱：ODS管柱
管柱溫度：40℃
流動相：水、乙腈及甲磺酸之混合物
化合物A之各結晶體之純度(%)係藉由以下公式算得；
純度(%)=(化合物A之峰面積)/(總面積)×100
各結晶體之雜質移除比係藉由以下公式算得；
雜質移除比(%)=[(化合物A之各結晶體之純度)-(粗製化合物A之純度)]/[100-(粗製化合物A之純度)]×100
該結果係顯示於表3中。
自表3顯示的結果得出：與II型及III型結晶體相比，本發明I型結晶體之雜質移除效率係最高。
測試實例4：研究化合物A結晶之溶劑
根據以下(1)及(2)之方法進行化合物A結晶之研究；
(1)將結晶溶劑(參見表4及5)添加至化合物A中，並在50℃下攪拌該混合物60分鐘。過濾所得之混合物。過濾後，在60℃下攪拌單離的母液30分鐘，並歷時11小時冷卻至5℃。在5℃下攪拌72小時後，藉由過濾收集沉澱的固體。在20℃下減壓乾燥該固體，藉此獲得固體。
測量所獲得的結晶體之粉末X射線繞射光譜並確定各結晶體之形式。
結果係顯示於表4(藉由單一溶劑研究)及5(藉由混合溶劑研究)中。
在藉由混合溶劑之研究中(表5)，以等量混合並使用各溶劑。
NA：無沉澱固體
NA：無沉澱固體
(2)　其他研究係針對結晶體不沉澱(參見表4及5)之條件及其相似條件根據以下方法進行。其他實驗中所使用的溶劑係根據毒性、化合物A之溶解度及工業用途之可用性而選擇。
將少於上述測試(1)中用量之溶劑添加至化合物A中，並伴隨攪拌加熱混合物至75℃。化合物A溶解後，在65℃下攪拌該混合物5至8小時。歷時9小時將該混合物冷卻至20℃。藉由過濾收集沉澱的結晶體並在70℃下減壓乾燥，由此獲得結晶體。結果係顯示於表6中。
在藉由混合溶劑之研究中，以等量混合並使用各溶劑。
NA：無沉澱固體
由上述(1)及(2)之結果得出以下結論：本發明II型結晶體及本發明III型結晶體可自各種溶劑獲得。
另一方面，包含本發明I型結晶體之結晶體僅可自醇溶劑獲得，且高純度的本發明I型結晶體可自乙醇獲得。
圖1顯示本發明I型結晶體之粉末X射線繞射光譜圖。縱軸表示峰強度(cps)，且橫軸表示繞射角(2θ[°])。
圖2顯示本發明II型結晶體之粉末X射線繞射光譜圖。縱軸表示峰強度(cps)，且橫軸表示繞射角(2θ[°])。
圖3顯示本發明III型結晶體之粉末X射線繞射光譜圖。縱軸表示峰強度(cps)，且橫軸表示繞射角(2θ[°])。
圖4顯示本發明I型結晶體之掃描電子顯微圖。
圖5顯示本發明II型結晶體之掃描電子顯微圖。
圖6顯示本發明III型結晶體之掃面電子顯微圖。
(無元件符號說明)

Claims (10)

  1. 一種2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙胺基]丁氧基}-N-(甲基磺醯基)乙醯胺之結晶型，其在其粉末X射線繞射光譜中於以下繞射角2θ處顯示繞射峰：9.4度、9.8度、17.2度、19.0度及19.4度，其中該X射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Kα輻射獲得，且該2θ值之精確值為2θ +/- 0.2°之範圍。
  2. 如請求項1之2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙胺基]丁氧基}-N-(甲基磺醯基)乙醯胺之結晶型，其在其粉末X射線繞射光譜中於以下繞射角2θ處顯示繞射峰：4.7度、8.6度、9.4度、9.8度、17.2度、19.0度、19.4度、19.7度、20.3度、21.6度及22.9度，其中該X射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Kα輻射獲得，且該2θ值之精確值為2θ +/- 0.2°之範圍。
  3. 如請求項1之2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙胺基]丁氧基}-N-(甲基磺醯基)乙醯胺之結晶型，其中該結晶型具有140.4℃之熔點。
  4. 一種2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙胺基]丁氧基}-N-(甲基磺醯基)乙醯胺之結晶型，其在其粉末X射線繞射光譜中於以下繞射角2θ處顯示繞射峰：9.4度、9.8度、17.2度及19.4度，其中該X射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Kα輻射獲得，且該2θ值之精確值為2θ +/- 0.2°之範圍；且其中該結晶型具有140.4℃之熔點。
  5. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之結晶 型作為活性成份。
  6. 一種PGI2受體激動劑，其包含如請求項1至4中任一項之結晶型作為活性成份。
  7. 一種如請求項1至4中任一項所定義之結晶型作為活性成份之用途，其係用以製備用於預防或治療以下疾病之用作為PGI2受體激動劑之藥物：周邊循環障礙、結締組織病、動脈硬化、高血壓、肺動脈高壓、局部缺血性紊亂、腎小球腎炎、糖尿病性腎病、慢性腎衰竭、支氣管哮喘、或其中涉及器官或組織纖維化之疾病。
  8. 一種如請求項1至4中任一項所定義之結晶型作為活性成份之用途，其係用以製備藥物，該藥物係為用於基因治療或自體骨髓移植中之血管生成療法之加速劑。
  9. 一種如請求項1至4中任一項所定義之結晶型作為活性成份之用途，其係用以製備藥物，該藥物係為用於周邊動脈修復或血管生成療法中之血管生成之加速劑。
  10. 一種製備如請求項1至4中任一項所定義之2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙胺基]丁氧基}-N-(甲基磺醯基)乙醯胺之I型結晶體之結晶型之方法，其特徵為：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙胺基]丁氧基}-N-(甲基磺醯基)乙醯胺係在加熱的同時溶於醇溶劑或醇溶劑與酮溶劑之混合溶劑中，且隨後藉由逐漸冷卻該溶液而結晶。
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20201352T1 (hr) * 2008-02-28 2020-11-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Inhibitor fibroze
EP2305653B9 (en) 2008-07-23 2015-06-24 Toray Industries, Inc. Therapeutic agent for chronic renal failure
CN106279047B (zh) * 2015-05-13 2019-05-03 普济生物科技（台州）有限公司 一种前列环素受体激动剂的制备方法
WO2016193994A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Megafine Pharma (P) Ltd. Amorphous selexipag and process for preparation thereof
WO2017029594A1 (en) * 2015-08-17 2017-02-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes for preparation of selexipag and its amorphous form
ES2762943T3 (es) 2015-09-03 2020-05-26 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Formas de Selexipag en estado sólido
WO2017042828A2 (en) * 2015-09-10 2017-03-16 Megafine Pharma (P) Ltd. Process for the preparation of selexipag and intermediates thereof
WO2017042731A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Lupin Limited Amorphous form of selexipag and solid dispersion thereof
US10821108B2 (en) * 2015-12-02 2020-11-03 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing 2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(methylsulfonyl)acetamide
WO2017109772A1 (en) * 2015-12-20 2017-06-29 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of selexipag
EP3192502A1 (en) 2016-01-15 2017-07-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition of selexipag
EP3436439B1 (en) * 2016-04-01 2022-02-16 Honour (R&D) Process for the preparation of diphenylpyrazine derivatives
CN105949135A (zh) * 2016-05-10 2016-09-21 湖南欧亚生物有限公司 一种赛乐西帕的合成方法
CA3029960A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Maithri Drugs Private Limited Novel process for the preparation of 2-{4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy}-n-(methylsulfonyl)acetamide and novel polymorphs thereof
WO2018015974A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms and amorphous solid dispersion of selexipag
WO2018022704A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Crystalline form vi of selexipag
WO2018078383A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising amorphous selexipag
CN108069914A (zh) * 2016-11-17 2018-05-25 江苏艾立康药业股份有限公司 一种西里帕格晶型的制备方法
AU2017378409A1 (en) 2016-12-14 2019-07-04 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
EP3335699A1 (en) 2016-12-15 2018-06-20 H e x a l Aktiengesellschaft Selexipag formulation in liquisolid system
JOP20190204A1 (ar) 2017-03-08 2019-09-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على سيليكسيباغ
KR20200034769A (ko) 2017-07-27 2020-03-31 알러간, 인코포레이티드 체지방 감소를 위한 프로스타시클린 수용체 작용제
AR112842A1 (es) 2017-09-28 2019-12-18 Nippon Shinyaku Co Ltd Cristal de pirazina
US10407396B2 (en) 2017-11-16 2019-09-10 Apotex Inc. Crystalline form of selexipag
TW201922230A (zh) 2017-11-16 2019-06-16 日商日本新藥股份有限公司 控釋製劑
EP3750879A4 (en) 2018-02-07 2020-12-16 Medshine Discovery Inc. PROSTACYCLIN RECEPTOR AGONIST
JP7430629B2 (ja) * 2018-02-21 2024-02-13 日本新薬株式会社 粒状組成物、粒状組成物の製造方法、および粒状組成物の溶出性改善方法
CN109125325B (zh) 2018-09-25 2021-05-25 中国人民解放军总医院 前列环素受体激动剂的医药用途
WO2020157730A1 (en) 2019-02-03 2020-08-06 Patel Jayendrakumar Dasharathlal A controlled release pharmaceutical composition of selexipag or it's active metabolite
EP3705115B1 (en) 2019-03-07 2021-06-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Composition containing selexipag
WO2020225297A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods for treating sarcoidosis-associated pulmonary hypertension
JP2022533394A (ja) 2019-05-21 2022-07-22 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 肺動脈性肺高血圧症の治療を受けている患者のセレキシパグへの移行方法
US20220323437A1 (en) 2019-06-11 2022-10-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods for treating pulmonary arterial hypertension
WO2021023271A1 (zh) * 2019-08-06 2021-02-11 南京明德新药研发有限公司 作为前列环素受体激动剂的化合物的晶型及其制备方法
PE20221455A1 (es) 2019-10-23 2022-09-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composicion farmaceutica que comprende selexipag
EP4065119B1 (en) 2019-11-29 2024-09-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Initial triple combination therapy with macitentan, tadalafil, and selexipag for treating pulmonary arterial hypertension
US11969424B2 (en) 2019-12-16 2024-04-30 Tenax Therapeutics, Inc. Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HFpEF)
JP2023512273A (ja) 2020-01-31 2023-03-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 制御放出セレキシパグ組成物
WO2021156227A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of treating and assessing pulmonary arterial hypertension with selexipag
CN112500358B (zh) * 2020-11-18 2022-03-15 江苏豪森药业集团有限公司 赛乐西帕晶型及其制备方法
WO2022106621A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Selexipag for use via intracolonic administration
TW202241425A (zh) 2021-01-29 2022-11-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於製造二苯基吡𠯤衍生物之程序
TW202239408A (zh) 2021-01-29 2022-10-16 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 包含二苯基吡𠯤衍生物的醫藥組成物
WO2022238375A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of treating pulmonary hypertension
EP4456897A4 (en) 2021-12-31 2025-12-10 Tenax Therapeutics Inc ORAL FORMULATIONS OF LEVOSIMENDAN FOR THE TREATMENT OF PULMONARY HYPERTENSION WITH HEART FAILURE AND PRESERVED EJECTION FRACTION
WO2023131608A1 (en) 2022-01-04 2023-07-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Controlled release compositions
WO2023214059A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diphenylpyrazine compounds as prodrugs
WO2024017964A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Injectable pharmaceutical composition comprising a diphenylpyrazine derivative
WO2024133620A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd In vitro dissolution test
WO2024142718A1 (ja) * 2022-12-27 2024-07-04 株式会社トクヤマ セレキシパグのｉ型結晶の製造方法
EP4393475A1 (en) 2022-12-28 2024-07-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Formulations comprising selexipag
EP4393476A1 (en) * 2022-12-28 2024-07-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet formulation comprising selexipag
EP4393474A1 (en) * 2022-12-28 2024-07-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A formulation comprising selexipag
WO2024194449A1 (en) 2023-03-23 2024-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition comprising a diphenylpyrazine derivative
WO2025196095A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Injectable pharmaceutical composition for treating pulmonary hypertension

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000067748A1 (fr) 1999-05-10 2000-11-16 Toray Industries, Inc. Remèdes à l'insuffisance rénale
US20030092760A1 (en) 2001-03-12 2003-05-15 Toray Industries, Inc. Therapeutic agent for renal failure
EP1178047B1 (en) 2000-08-03 2004-02-25 Pfizer Products Inc. Diazabicyclooctane derivatives and therapeutic uses thereof
US20040116530A1 (en) * 2001-04-18 2004-06-17 Noriaki Maeda Tissue fibrosis inhibitors
TWI316055B (zh) * 2001-04-26 2009-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd
JP4157889B2 (ja) 2003-06-25 2008-10-01 有限会社 循環器研究所 性交機能改善用外用製剤
US7112393B2 (en) 2003-07-29 2006-09-26 Canon Kabushiki Kaisha Non-magnetic toner
HRP20201352T1 (hr) 2008-02-28 2020-11-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Inhibitor fibroze
WO2009154246A1 (ja) 2008-06-19 2009-12-23 日本新薬株式会社 勃起不全治療剤
ES2557303T3 (es) 2008-06-23 2016-01-25 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Agente terapéutico para la estenosis del canal espinal
WO2009157397A1 (ja) 2008-06-23 2009-12-30 日本新薬株式会社 非ステロイド性抗炎症剤投与に伴う腸管傷害治療剤
PT2289518T (pt) 2008-06-23 2016-11-18 Nippon Shinyaku Co Ltd Agente terapêutico para doenças inflamatórias intestinais
EP2305653B9 (en) 2008-07-23 2015-06-24 Toray Industries, Inc. Therapeutic agent for chronic renal failure
RU2509768C2 (ru) 2008-09-10 2014-03-20 Асахи Гласс Компани, Лимитед Новое производное простагландина i2

Also Published As

Publication number Publication date
CN102459198B (zh) 2014-09-24
HUE036721T2 (hu) 2018-07-30
CL2011003264A1 (es) 2012-07-06
RU2556206C3 (ru) 2021-06-15
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CA2764475A1 (en) 2010-12-29
CN104326991A (zh) 2015-02-04
CN102459198A (zh) 2012-05-16
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TW201111352A (en) 2011-04-01
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EP3689855A1 (en) 2020-08-05
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US20150266830A1 (en) 2015-09-24
EP2447254B1 (en) 2017-12-06
SMT202000177T1 (it) 2020-05-08
NZ597352A (en) 2013-01-25
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IL216928A0 (en) 2012-02-29
IL243287B (en) 2021-04-29
IL243287A0 (en) 2016-02-29
AU2010263569B2 (en) 2016-08-18
ZA201109099B (en) 2012-08-29
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HRP20200539T1 (hr) 2020-07-10
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