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TW202239408A - 包含二苯基吡𠯤衍生物的醫藥組成物 - Google Patents

包含二苯基吡𠯤衍生物的醫藥組成物 Download PDF

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TW202239408A
TW202239408A TW111103620A TW111103620A TW202239408A TW 202239408 A TW202239408 A TW 202239408A TW 111103620 A TW111103620 A TW 111103620A TW 111103620 A TW111103620 A TW 111103620A TW 202239408 A TW202239408 A TW 202239408A
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diphenylpyridine
butoxy
amino
pulmonary hypertension
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TW111103620A
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凱堤 安森士
普斯特 艾迪 德
東文瑜
瑞勒 何恩
克里斯多夫 金派
葛艾特 慕爾斯
馬希恩 維斯崔天
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瑞士商艾克泰聯製藥有限公司
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Abstract

本發明係關於一種包含{4-[(5,6-二苯基吡

Description

包含二苯基吡𠯤衍生物的醫藥組成物
本發明係關於一種醫藥組成物，其包含式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣：
Figure 02_image003
［式(I)］ 式(I)之化合物係西列普(selexipag)之代謝物之鈣鹽（ACT-333679之鈣鹽），且具有式Ca(C 25H 28N 3O 3) 2，亦即C 50H 56N 6O 6Ca (MW: 877.109)。在本發明中，用語「{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣」；「2-[4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基]乙酸鈣」；「2-[4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)-異丙基-胺基]丁氧基]乙酸鈣」；「2-[4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基]乙酸鈣」；「{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸之鈣鹽」；「{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(異丙基)胺基]丁氧基}乙酸之鈣鹽」；「2-(4-((5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基)丁氧基)乙酸之鈣鹽」；「2-(4-((5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之鈣鹽」；「雙[[2-[4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)-異丙基-胺基]丁氧基]乙醯基]氧基]鈣)」、及西列普之代謝物之鈣鹽（ACT-333679之鈣鹽）係同義地使用。
西列普(INN)係2-{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺(ACT-293987, NS-304, CAS: 475086-01-2；2-{4-[N-(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺)，亦稱為Uptravi ™。西列普之代謝物係2-(4-((5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸（MRE-269，ACT-333679，2-{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)-丙-2-基胺基]丁氧基}乙酸；{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(異丙基)胺基]丁氧基}乙酸；{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)-(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸；CAS: 475085-57-5 (MW 419.52))。西列普代謝物之鹽類描述於JP 2019-149945中。
呈水性懸浮液之形式的本醫藥組成物係適用於肌內或皮下注射。亦可將該醫藥組成物藉由作為固體產物填充至小瓶中或凍乾並還原(reconstitute)以給出相應的水性懸浮液。此外，本發明係關於醫藥組成物用於治療或預防特定疾病，諸如肺高血壓，且特定是肺動脈高血壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)及慢性血栓性肺高血壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)之用途、及產生其之製程。
西列普及其活性代謝物2-(4-((5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之製備及醫學用途描述於WO2002/088084；WO2009/157396；WO2009/107736；WO2009/154246；WO2009/157397；WO2009/157398；WO2010/150865；WO2011/024874；Nakamura et al., Bioorg Med Chem (2007), 15, 7720-7725；Kuwano et al., J Pharmacol Exp Ther (2007), 322(3), 1181-1188；Kuwano et al., J Pharmacol Exp Ther (2008), 326(3), 691-699；O. Sitbon et al., N Engl J Med (2015), 373, 2522-33；Asaki et al., Bioorg Med Chem (2007), 15, 6692-6704；Asaki et al., J. Med.Chem.(2015), 58, 7128−7137。西列普之靜脈內配方揭示於WO2018/162527中。西列普代謝物之鹽類描述於JP2019-149945中。US20190022004描述包含弱酸藥物的脂質體組成物及其用途。EP3718537描述了具有前列腺素I2受體促效劑囊封其中的隱身脂質體(stealth liposome)。
西列普已顯示在治療肺動脈高血壓中係有益的。在第III期臨床試驗中，在患有肺動脈高血壓之患者間，死亡之主要複合終點(primary composite end point)之風險或與肺動脈高血壓相關之併發症在接受西列普的患者間顯著低於接受安慰劑的患者。西列普例如在美國已收到上市核准並指示用於治療肺動脈高血壓(PAH, WHO Group I)以延遲疾病進展並降低PAH住院之風險。
到目前為止，已使用預定一天二次口服給藥的西列普之標準膜衣錠配方，其中賦形劑包含D-甘露醇、玉米澱粉、經低取代之羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、及硬脂酸鎂；錠劑係塗佈有含有羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、丙二醇、二氧化鈦、棕櫚蠟與氧化鐵之混合物的膜衣物質的膜。
此外，已進行對患有PAH之患者自口服西列普變換到靜脈內西列普之安全性研究(NCT03187678)，其中西列普以大約87 min之輸注每日投予兩次。每個患者之劑量經個別化以對應於他/她當前的西列普之口服劑量。
西列普被認為具有前藥的功能（同時在IP受體本身保留一些促效活性），其可在哺乳動物，特別是人類，中發揮活性代謝物2-(4-((5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之持久的選擇性IP受體促效劑活性。西列普之體內代謝可有效地作用為一種「緩慢釋放機制」，其可能既延長活性又降低與高濃度的PGI2促效劑相關之典型不良反應(Kuwano et al., J Pharmacol Exp Ther (2007), 322(3), 1181-1188)。
在某些例子中，使用西列普之口服配方可能不適當或無法做到（例如在緊急照護中、或在患者因某些原因無法吞嚥錠劑之情況下）。
此外，一般而言，所欲的是降低藥物負荷，具體係對可能持續數個月或更長的治療方案。
需要投予的劑型之數量及/或體積通常被稱為「藥物負荷(drug burden)」。出於許多原因，高藥物負荷係非所欲的，諸如投予之頻率，其經常伴隨著必須吞嚥大劑型、以及需要儲存及運輸大量或大體積的醫藥配方之不便。高藥物負擔增加了患者不服用其完整劑量之風險，從而未能符合處方之劑量方案。
因此，需要開發一種醫藥組成物或配方，其藥效維持例如一週或更長、或一個月或更長，因此其僅需要以長時間間隔投予，諸如一週或更長、或甚至一個月或更長（長效配方），亦即三個月。
允許較低頻率給藥（大約一週或更長，甚至一個月或更長）的長效注射(long-acting injectable, LAI)藥物配方係解決患者依從性挑戰之選項且對患者更為便利。此外，血液中更穩定的藥物濃度改善療效及安全性。然而，藥物之次優物理化學性質經常限制其配方為習知藥物懸浮液而造成許多問題，諸如懸浮液之穩定性以及不足以維持治療有效的血漿濃度。
西列普或其代謝物之長效配方或用於治療PAH或CTEPH之長效配方兩者均未知。
本發明之目的係提供西列普代謝物（2-(4-((5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸）之長效配方。
本文所述之研究性藥品(drug product)的發明人受指派以產生出對於在人類中測試而言安全的研究性藥品，以最終評估該研究性藥品是否係安全且有效治療由IP受體所調控之疾病，特別是肺高血壓且尤其是PAH或CTEPH。
例如，考慮到PAH或CTEPH之長期治療，發明人不僅負責判定研究性藥品（包括2-(4-((5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸）的特定及穩定配方，亦受指派以確保此配方會將2-(4-((5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸釋放至有需要之PAH或CTEPH患者至少14天之期間，並且在投予後的前幾個小時/前幾天不會展現出顯著的突釋且同時在整個釋放期間內向患者提供治療有效劑量的2-(4-((5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸。
因此其等現已發現，藉由使用呈微粉化形式（在懸浮液中或呈固體形式）之西列普代謝物之鈣鹽或其水合物或溶劑合物，亦即{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣，可有利地將西列普代謝物調配成長效配方。
因此，本發明係關於一種適用於以肌內或皮下注射投予之醫藥組成物，其包含呈水性懸浮液之形式的{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣或其水合物或溶劑合物。特定而言，此種懸浮液係包含{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣或其水合物或溶劑合物之微粒子的水性懸浮液。
該配方之長效曲線可避免血漿峰值位準並達成最小毒性濃度及較長的治療持續時間。
本發明係有關於一種呈水性懸浮液之形式的醫藥組成物，其包含式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物：
Figure 02_image003
［式(I)］。
在一些實施例中，本發明係有關於呈水性懸浮液之形式的醫藥組成物，其包含 (a)    式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物：
Figure 02_image003
［式(I)］ 具有1至50 µm（微米）之粒徑分布(particle size distribution, PSD) Dv50； (b)    界面活性劑及/或潤濕劑； (c)    可選地，重懸劑；及 (d)    pH在6至9之範圍內，且具體係在6至8.5之範圍內的醫藥上可接受之水性載劑。
本醫藥組成物係懸浮液，吾等意指的是將活性成分{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣懸浮於醫藥上可接受之水性載劑中。
因此，呈水性懸浮液之形式的醫藥組成物係適用於具體係對於有其需要之人類患者進行肌內及/或皮下注射。
具有如上述式(I)之結構的{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣，可呈無水形式、或呈水合物形式、或呈醫藥上可接受之溶劑合物形式。用語「醫藥上可接受之溶劑(pharmaceutically acceptable solvent)」係指保持化合物之所欲生物活性並展現最小非所欲毒物效應的溶劑。較佳的是無水形式或水合物形式。
{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣可呈水合物形式。水合物形式可為每個{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣分子約0.1至約1個水分子。在一些實施例中，水對{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣之莫耳比在約0.1至約1，諸如約0.1至約0.15、約0.15至約0.2、約0.2至約0.25、約0.25至約0.3、約0.3至約0.35、約0.35至約0.4、約0.4至約0.45、約0.45至約0.5、約0.5至約0.55、約0.55至約0.6、約0.6至約0.65、約0.65至約0.7、約0.7至約0.75、約0.75至約0.8、約0.8至約0.85、約0.85至約0.9、約0.9至約0.95、約0.95至約1之範圍內。呈水合物形式的水之莫耳比可基於化合物之儲存條件、化合物之形成方法、及化合物之晶體結構而變化。
在一些實施例中，{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣或其水合物或溶劑合物係以微粉化形式提供，亦即呈具有1至50 µm（微米）、或1至40 µm（微米）、或1至30 µm（微米）、或1至20 µm（微米）、或1至18 µm（微米）、或1至15 µm（微米）、或2至50 µm（微米）、或2至40 µm（微米）、或2至30 µm（微米）、或2至20 µm（微米）、或2至18 µm（微米）、或2至15 µm（微米）、或3至50 µm（微米）、或3至40 µm（微米）、或3至30 µm（微米）、或3至20 µm（微米）、或3至18 µm（微米）、或3至15 µm（微米）、或4至50 µm（微米）、或4至40 µm（微米）、或4至30 µm（微米）、或4至20 µm（微米）、或4至18 µm（微米）、或2至15 µm（微米）、或5至50 µm（微米）、或5至40 µm（微米）、或5至30 µm（微米）、或5至20 µm（微米）、或5至18 µm（微米）、或5至15 µm（微米）之粒徑分布(PSD) Dv50的粒子。在一些實施例中，粒徑分布(PSD) Dv50係5 µm（微米）±10%、或5 µm（微米）±5%；在一些實施例中，粒徑分布(PSD) Dv50係6 µm（微米）±10%、或6 µm（微米）±5%；在一些實施例中，粒徑分布(PSD) Dv50係7 µm（微米）±10%、或7 µm（微米）±5%；在一些實施例中，粒徑分布(PSD) Dv50係8 µm（微米）±10%、或8 µm（微米）±5%；在一些實施例中，粒徑分布(PSD) Dv50係9 µm（微米）±10%、或9 µm（微米）±5%；在一些實施例中，粒徑分布(PSD) Dv50係10 µm（微米）±10%、或10 µm（微米）±5%；在一些實施例中，粒徑分布(PSD) Dv50係11 µm（微米）±10%、或11 µm（微米）±5%；在一些實施例中，粒徑分布(PSD) Dv50係12 µm（微米）±10%、或12 µm（微米）±5%；在一些實施例中，粒徑分布(PSD) Dv50係13 µm（微米）±10%、或13 µm（微米）±5%；在一些實施例中，粒徑分布(PSD) Dv50係14 µm（微米）±10%、或14 µm（微米）±5%；在一些實施例中，粒徑分布(PSD) Dv50係15 µm（微米）±10%、或15 µm（微米）±5%；
本文中所使用之粒子係微粒子，且該水性懸浮液被稱為微懸浮液(micro-suspension)，亦即水性微懸浮液。
粒徑分布在本文中定義為Dv50，亦稱為中位直徑。中位數值經定義為群體中之一半位在此點之上，而一半位在此點之下的值。就粒徑分布而言，中位數被稱為D50（或當依照某些ISO準則時為x50）。D50係以微米（微米，µm）為單位之尺寸，其將該分布分為一半在此直徑之上而一半在此直徑之下。Dv50（或Dv0.5）係體積分布之中位數。體積分布是來自雷射繞射的主要結果。在本文中，PSD係以體積分布給出。
粒徑分布可藉由所屬技術領域中眾所周知之方法(PSD)來測量，例如雷射繞射法、沉降式場流分離法、光子相關圖譜法、或碟式離心法(disk centrifugation)。
因此，雷射繞射藉由測量在雷射束通過分散之顆粒樣本時的光散射強度之角變化來測量粒徑分布。
大粒子以相對於雷射束之小角度散射光，而小粒子以大角度散射光。較大的粒子比較小的粒子更強地散射光，且在LD分析之輸出（體積尺寸分布）中將更強烈地呈現。然後分析角散射強度數據以計算負責產生該散射圖案之粒子尺寸。
在本申請案中，PSD係使用雷射繞射量測方法及米氏理論(Mie theory)，用來自Malvern Panalytical的Malvern Mastersizer 3000設備來測量。雷射繞射分析之結果係基於粒徑體積分布報告為累積尺寸過小值(cumulative undersize value) Dv50。測量方法揭示於實驗部分中。
較佳地，具有如上述式(I)之結構的{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣係呈結晶形式使用。
在一些實施例中，醫藥組成物包含界面活性劑及/或潤濕劑、或界面活性劑及/或潤濕劑之混合物。如本文所使用之「界面活性劑及/或潤濕劑(surfactant and/or wetting agent)」（界面活性劑/潤濕劑）係醫藥上可接受的且能夠穩定水性懸浮液以避免在儲放期限期間的粒徑增長。界面活性劑及/或潤濕劑可為非離子性或離子性。界面活性劑及/或潤濕劑係所屬技術領域中眾所周知的。
界面活性劑及/或潤濕劑之代表性實例包括明膠、酪蛋白、卵磷脂、帶負電荷之磷脂質之鹽類或其酸形式（諸如磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇(phosphatidyl inosite)、磷脂醯絲胺酸、磷酸、及彼等的鹽類諸如鹼金屬鹽類，例如彼等的鈉鹽，例如蛋磷脂醯甘油鈉，諸如可以商標名稱Lipoid ™EPG購得之產品）、阿拉伯膠、硬脂酸、氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、聚氧乙烯烷基醚（例如聚乙二醇醚(macrogol ether)諸如聚乙二醇單鯨蠟基醚1000 (cetomacrogol 1000)）、聚氧乙烯蓖麻油衍生物（諸如聚乙二醇35蓖麻油(Cremophor TMEL)或聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor TMRH40)）；聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態二氧化矽、十二烷基硫酸鈉、羧基甲基纖維素鈉、膽鹽類（諸如牛磺膽酸鈉、去氧牛磺膽酸鈉、去氧膽酸鈉）；甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、矽酸鎂鋁、聚乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆(poloxamer)（其為環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物），諸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆338及泊洛沙姆407（商品名為Pluronic ™F68、F108、及F127）；泰洛沙泊(tyloxapol)；維生素E-TGPS（α生育酚聚乙二醇琥珀酸鹽，具體係α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽）；帕洛沙胺(poloxamine)，諸如Tetronic ™908 (T908)，其係衍生自依序添加環氧乙烷及環氧丙烷至乙二胺之四官能嵌段共聚物；右旋糖酐；卵磷脂；磺基琥珀酸鈉(sodium sulfosuccinic acid)之二辛基酯，諸如以商標名Aerosol OT ™(AOT)銷售之產品；月桂基硫酸鈉(Duponol ™P)；可以商標名Triton ™X-200購得之烷基芳基聚醚磺酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯或聚山梨醇酯（諸如聚山梨醇酯20、40、60、及80，亦稱為Tweens ™20、40、60、及80）；脂肪酸之山梨醇酯（Span ™20、40、60、及80、或Arlacel ™20、40、60、及80）；蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯混合物，諸如可以商標名稱Crodesta ™F110或Crodesta ™SL-40購得之產物；己基癸基三甲基氯化銨(CTAC)；聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、多庫酯鈉(docusate sodium)、去氧膽酸鈉、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(macrogol 15 hydroxystearate) (Solutol TMHS 15)、辛基酚聚醚(octoxynol)（辛基酚聚醚-9、辛基酚聚醚-10）、或西甲矽油(simethicone)。如有需要，可組合使用二或更多種界面活性劑及/或潤濕劑。
在一個實施例中，界面活性劑/潤濕劑可選自下列中之一或多者：聚山梨醇酯、泊洛沙姆、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸鹽、帶負電荷之磷脂質之鹽類（例如蛋磷脂醯甘油類）、卵磷脂、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、多庫酯鈉(docusate sodium)、去氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SDS)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、或其混合物。
較佳界面活性劑/潤濕劑係聚山梨醇酯、泊洛沙姆、及α-生育酚聚乙二醇琥珀酸鹽，例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、維生素E TPGS、蛋磷脂醯甘油(Egg PG)、及其混合物。
特別較佳的界面活性劑/潤濕劑係聚山梨醇酯20、泊洛沙姆338、及維生素E TPGS，例如聚山梨醇酯20及/或泊洛沙姆338。
聚山梨醇酯係聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯/聚山梨醇酯係非專利(nonprorietary)名稱，且其有幾個等級可用，諸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、或聚山梨醇酯80。聚山梨醇酯係衍生自用脂肪酸酯化之乙氧基化山梨醇酯（山梨醇之衍生物）。聚山梨醇酯之實例係聚山梨醇酯20（聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯），聚山梨醇酯40（聚氧乙烯(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯），聚山梨醇酯60（聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯）、及聚山梨醇酯80（聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯）。不同類型之聚山梨醇酯在脂肪酸、分子中之聚氧乙烯單元之平均數目、及酯化程度方面有所不同。每個聚山梨醇酯名稱之兩位數數字依照一定的方案：第一個數字代表主要酯化脂肪酸：2 =月桂酸，4 =棕櫚酸，6 =硬脂酸，8 =油酸，12 =異硬脂酸。第二位數指示酯化之類型：0為具有20個聚氧乙烯單元的單酯，1為具有4或5個聚氧乙烯單元的單酯，及數字5代表具有20個聚氧乙烯單元的三酯。較佳的聚山梨醇酯20（CAS編號9005-64-5，E 432）係例如以商品名稱Tween TM20銷售。
泊洛沙姆係由聚氧丙烯(聚(環氧丙烷))之中央疏水性鏈側接兩段聚氧乙烯(聚(環氧乙烷))之親水性鏈所構成之非離子性三嵌段共聚物，亦即彼等為聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物。較佳的泊洛沙姆係泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、及泊洛沙姆407，具體係泊洛沙姆338。
如本文中所使用之α-生育酚聚乙二醇琥珀酸鹽係指維生素E TPGS，亦即，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽，亦稱為托可索侖(tocophersolan) (INCI)，CAS編號9002-96-4。
卵磷脂係磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine)。在此，卵磷脂係指在動物及植物組織及蛋黃中存在之任何磷脂質組，由膽鹼、磷酸、脂肪酸、及甘油之元素所構成。
帶負電荷之磷脂質之鹽類或其酸形式係例如磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲胺酸、磷酸、及彼等的鹽類諸如鹼金屬鹽類，例如彼等的鈉鹽，例如蛋磷脂醯甘油鈉，諸如可以商標名稱Lipoid ™EPG)購得之產品）。
聚乙烯吡咯啶酮（普維酮(povidone)，PVP）具有(C 6H 9NO) n之分子式。美國藥典(USP) 32將普維酮描述為合成聚合物，其主要由直鏈1-乙烯基-2 -吡咯啶酮基團所組成，其之不同聚合程度導致不同分子量之聚合物。其特徵在於相對於水之黏度，其在水溶液中之黏度（表示為K值）在10至120之範圍內。K值係使用菲肯切爾法之方程式(Fikentscher's equation)計算。有幾種係可用的，諸如PVP K12、PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K30、PVP K60、PVP K90、或PVP K120。較佳的係PVPK17。
{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣相對於界面活性劑/潤濕劑之最佳相對量取決於所選擇之界面活性劑/潤濕劑、由平均有效粒徑及藥物濃度所判定之藥物懸浮液之比表面積、界面活性劑/潤濕劑之臨界微胞濃度（如果界面活性劑/潤濕劑形成微胞）等。藥物對界面活性劑/潤濕劑之相對量(w/w)較佳地係在20:1至2:1之範圍內，具體係在18:1至4:1之範圍內。
醫藥組成物可選地包含重懸劑。如本文中所使用之重懸劑係醫藥上可接受的且能夠穩定水性懸浮液以避免在儲放期限期間結塊、或針頭堵塞、或以促進在儲存之後再懸浮配方。
重懸劑係選自由下列所組成之群組：各種聚合等級之聚乙二醇(PEG)、羧甲基纖維素鈉、及泊洛沙姆，或其混合物；較佳地係各種聚合等級之聚乙二醇(PEG)、及羧甲基纖維素鈉、或其混合物。
較佳的重懸劑係選自由下列所組成之群組：PEG 4000、PEG 3350、PEG 6000、PEG 8000、PEG 20000、及羧甲基纖維素鈉、或其混合物；具體係PEG 4000。
應注意，泊洛沙姆可具有界面活性劑/潤濕劑的功能，但亦具有重懸劑的功能，因為彼等在懸浮液中貢獻一些黏度。在一個實施例中，重懸劑係選自由下列所組成之群組：PEG 4000、PEG 3350、PEG 6000、PEG 8000、PEG 20000、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆338、及泊洛沙姆407、或其混合物。較佳的重懸劑係選自由下列所組成之群組：PEG 4000、PEG 3350、PEG 6000、PEG 8000、PEG 20000、羧甲基纖維素鈉、或其混合物，具體係聚乙二醇4000。
聚乙二醇(PEG)存在各種聚合等級。PEG之結構通常表示為H−(O−CH 2−CH 2) n−OH。聚乙二醇(PEG)有各種等級，其係以數字指示，例如PEG 2000、PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000、PEG 4600、PEG 6000、PEG 8000、或PEG 20000。數字指示聚合物之平均分子量。
較佳的羧甲基纖維素鈉(carmellose sodium)（羧基甲基纖維素鈉(carboxymethylcellulose sodium)）具有27至50 mPa.s之黏度（黏度2%）、0.65至0.90取代度、及7.0至8.8% Na含量（對比DS所計算）。產物符合當前歐洲藥典中對羧甲基纖維素鈉之專著。
藥物（亦即{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣）相對於重懸劑之最佳相對量(w/w)取決於所選擇之重懸劑，且較佳地係在2:1至1:3之範圍內，具體係2:1至1:1。
應注意，上述各指示之界面活性劑/潤濕劑可與本文中所提及之各重懸劑組合。特別較佳的組合係聚山梨醇酯20與PEG 4000、泊洛沙姆338與PEG 4000、維生素E TPGS與PEG 4000、泊洛沙姆338及羧甲基纖維素鈉、聚山梨醇酯80及羧甲基纖維素鈉、及泊洛沙姆338及維生素E TPGS。
醫藥組成物包含醫藥上可接受之水性載劑。該水性載劑包含滅菌水，亦即適合注射用的水，可選地與其他醫藥上可接受之成分混合。這些成分可選自緩衝劑、pH調節劑、防腐劑、或等張劑中之一或多者。
水性載劑具有在6至8.5之範圍內的pH。進一步pH範圍為7至8.5、或pH 8（亦即pH 8 ±1/2）、或pH 7.5（亦即7.5 ±1/2）。
在一個實施例中，組成物包含一或多種緩衝劑及/或pH調節劑，使水性載劑之pH在6至8.5之範圍內；7至8.5、或pH 8（亦即pH 8 ±1/2）、或pH 7.5（亦即7.5 ±1/2）。
在一些實施例中，（多種）緩衝劑及/或pH調節劑係選自由下列所組成之群組：磷酸氫二鈉、檸檬酸、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)、組胺酸、HCl及NaOH、或其混合物。因此，緩衝劑係磷酸氫二鈉、檸檬酸、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)、及組胺酸；而pH調節劑係HCl或NaOH，較佳地在水溶液中。特定而言，（多種）緩衝劑及/或pH調節劑係選自由下列所組成之群組：磷酸氫二鈉、檸檬酸、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)、HCl及NaOH、或其混合物。因此，緩衝劑係磷酸氫二鈉、檸檬酸、及參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)；而pH調節劑係HCl或NaOH，較佳地在水溶液中。
較佳地，醫藥上可接受之水性載劑包含檸檬酸。檸檬酸因此作為緩衝劑，但亦作為螯合劑及抗氧化劑。
水性懸浮液之較佳的pH係pH 8 ±1/2。微懸浮液可用TRIS緩衝液調配，然而，McIlvaine緩衝液（檸檬酸及磷酸氫二鈉）係較佳的。pH 8±1/2之McIlvaine緩衝液由無水磷酸氫二鈉及檸檬酸所組成，緩衝強度係在5至100 mM之範圍內。10至50 mM係較佳的。然而，亦可以添加更多檸檬酸並用NaOH將pH調節至pH 8±1/2。
緩衝劑或緩衝液能夠對配方提供穩定性，亦即預防解離成西列普之代謝物（亦即游離乙酸衍生物）之游離形式。緩衝強度係在5至100毫莫耳(mM)、或10至50 mM之範圍內。
用於醫藥組成物之合適可選的防腐劑包含抗微生物劑及抗氧化劑，其可選自由下列所組成之群組：苯甲酸、苯甲醇、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、氯丁醇、沒食子酸酯、羥基苯甲酸酯、EDTA、酚、氯甲酚、間甲酚、氯化苯索寧(benzethonium chloride)、肉豆蔻基-y-甲基吡啶鎓氯化物(myristyl-y-piccolinium chloride)、乙酸苯汞、及硫柳汞(thimerosal)。自由基清除劑包括BHA、BHT、維生素E、及抗壞血酸棕櫚酸酯，及其混合物。氧清除劑包括抗壞血酸鈉、亞硫酸鈉、L-半胱胺酸、乙醯基半胱胺酸、甲硫胺酸、硫甘油、亞硫酸氫鈉丙酮、異抗壞血酸、羥丙基環糊精。螯合劑包括檸檬酸鈉、EDTA鈉、及蘋果酸。在一個實施例中，組成物不含持續性(perseverative)。
可存在等張劑(isotonizing agent/isotonifier)以確保醫藥組成物之等滲性，且包括糖類諸如甘露醇、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、乳糖；多元糖醇類，較佳地三元或更高元糖醇類，諸如甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇、及甘露醇。替代地，氯化鈉、硫酸鈉、或其他適當無機鹽可用以給予溶液等滲性。這些等滲劑可單獨使用或組合使用。水性懸浮液便利地包含0至10% (w/v)，具體係0至6%的等張劑。所感興趣的是非離子性等滲劑（例如葡萄糖），因為電解質可能影響膠態穩定性。在一個實施例中，組成物含有等張劑，其在進一步實施例中係非離子性等張劑，諸如合適的糖諸如甘露醇。
醫藥組成物之所欲特徵係關於易於投予。醫藥組成物之黏度應足夠低以允許藉由注射投予，且足夠高以維持緩慢的沉降作用及良好的重懸能力(resuspendability)。特定而言，其應經設計以使得其可容易地（例如自小瓶）被吸取到注射器中，通過細針頭（例如19 G至28 G針頭）在不過長的時間跨度內注射。在一個實施例中，組成物之黏度係1 mPa·s至75 mPa·s（在200 s -1下）、或5 mPa·s至40 mPa·s（在200 s -1下）。
理想地，水性懸浮液將包含可容許範圍內盡可能多的{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，以使注射體積保持在最小，具體係2%至50% (w/v)、或2%至45% (w/v)、或2%至40% (w/v)、或2%至35% (w/v)、或2%至30% (w/v)、或2%至25% (w/v)、或2%至20% (w/v)、或2%至15% (w/v)、具體係2.5%至10% (w/v)。
理想地，界面活性劑/潤濕劑之量選擇盡可能低但有效且穩定的，具體係0.5%至20% (w/v)、或0.5%至15% (w/v)、或0.5%至12% (w/v)、或0.5%至10%、或0.5%至8% (w/v)、或0.5%至7% (w/v)、或0.5%至6% (w/v)、或0.5%至5% (w/v)、或0.5%至4% (w/v)、或0.5%至3% (w/v)、或0.5%至2% (w/v)的界面活性劑及/或潤濕劑、或界面活性劑及/或潤濕劑之混合物。
理想地，重懸劑之量選擇盡可能低但有效的，具體係0%至30% (w/v)、或1%至30% (w/v)、或1%至25%、或1%至20% (w/v)、或1至15% (w/v)、或3至10% (w/v)的重懸劑或重懸劑之混合物。
理想地，緩衝劑之量選擇盡可能低但有效，具體係0至100 mM、或5至100 mM、或5至50 mM、或10至50 mM的緩衝劑、或緩衝劑之混合物。
在一個實施例中，醫藥組成物基於組成物之總體積以重量計包含 (a)  2%至50% (w/v)、或2%至30% (w/v)、或2%至15% (w/v)、或2.5%至10% (w/v)的{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣（或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物；但其中w/v係基於其無水形式計算）； (b)  0.5%至20% (w/v)、或0.5%至15% (w/v)、或0.5%至12% (w/v)、或0.5%至10%、或0.5%至8% (w/v)、或0.5%至7% (w/v)、或0.5%至6% (w/v)、或0.5%至5% (w/v)、或0.5%至4% (w/v)、或0.5%至3% (w/v)的界面活性劑/潤濕劑、或界面活性劑/潤濕劑之混合物； (c)  0%至30% (w/v)、或1%至30% (w/v)、或1%至20% (w/v)、或1至15% (w/v)、或3至10% (w/v)的重懸劑、或重懸劑之混合物；及 (d)  0至100 mM、或5至50 mM、或10至50 mM的緩衝劑、或其混合物； (e)  量足以加至100%之注射用水。
在一個實施例中，醫藥組成物基於組成物之總體積以重量計包含 (a)  2%至15% (w/v)、或2.5%至10% (w/v)的{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣（或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物；但其中w/v係基於其無水形式計算）； (b)  0.5%至12% (w/v)、或0.5%至10%、或0.5%至8% (w/v)、或0.5%至7% (w/v)、或0.5%至6% (w/v)、或0.5%至5% (w/v)、或0.5%至4% (w/v)、或0.5%至3% (w/v)的界面活性劑/潤濕劑、或界面活性劑/潤濕劑之混合物； (c)  0至15% (w/v)、或1至15% (w/v)、或3至10% (w/v)的重懸劑、或重懸劑之混合物；及 (d)  或5至50 mM、或10至50 mM的緩衝劑、或其混合物； (e)  量足以加至100%之注射用水。
因此，界面活性劑/潤濕劑、可選的重懸劑、及緩衝劑、以及其混合物係如上述。
{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣，可如實例部分中所述製備。
如本文中所述之醫藥組成物可在容器中，具體係在小瓶中或在注射器中；尤其是在注射器中。
在一些實施例中，如本文中所述之醫藥組成物可藉由包含以下步驟的製程製備： (a)  將{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物添加至包含pH在6至8.5之範圍內的界面活性劑及/或潤濕劑、可選地重懸劑；及醫藥上可接受之水性載劑的液體介質中，以形成一預混合物/預分散液；及 (b)  使該預混合物在研磨介質存在下經受機械手段，以降低平均有效粒徑。
微粒子之粒徑可藉由所屬技術領域中已知之機械手段來製備。在一個實施例中，使用包含以下步驟之方法：將{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物（藥物）分散在液體分散介質中並在研磨介質存在下施加機械手段，以將藥物之粒徑降低至50 µm（微米）或更小之平均有效粒徑，具體係降低至如上述之所欲粒徑分布Dv50。
用於粒徑降低步驟之研磨介質可選自剛性介質，較佳地具有小於3 mm、且更佳地小於2 mm（諸如1 mm±10%、或1 mm±5%）之平均大小的球狀或顆粒形式。研磨介質之實例係ZrO 2（諸如用氧化鎂穩定或用釔穩定之95% ZrO 2）、矽酸鋯、玻璃研磨介質、聚合物珠粒、不鏽鋼、二氧化鈦、氧化鋁、及類似者。較佳的研磨介質具有大於2.5 g/cm 3之密度且包括用氧化鎂穩定之95% ZrO 2及聚合物珠粒。
粒子應在不會顯著降解藥物的溫度下降低尺寸。加工溫度小於30℃至40℃通常係較佳的。若需要時，加工器具可以採用習知冷卻儀器冷卻。該方法宜在環境溫度及在安全且有效之研磨製程加工壓力之條件下進行。
用於研磨之液體介質包含界面活性劑/潤濕劑、可選地重懸劑；及pH在6至8.5之範圍內之醫藥上可接受之水性載劑，以形成預混合物/預分散液。界面活性劑/潤濕劑、可選的重懸劑、及醫藥上可接受之水性載劑（包括緩衝劑及pH調節劑）較佳地係上述者。較佳地，預混合物/預分散液經過濃縮(over-concentrated)，且隨後在填充之前直接稀釋至最終體積。
藉由所屬技術領域中已知之適當分離方法自研磨介質中分離最終配方。
{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣可使用γ輻照滅菌，並用於無菌製造最終藥品。最終藥品可使用γ輻照或熱滅菌來滅菌，例如在升高之溫度下之高壓蒸氣滅菌法（蒸汽滅菌）。
用於高壓蒸氣滅菌（蒸汽滅菌）之合適條件係在121℃至124℃(± 2℃)下15分鐘。提升壓力以允許所欲溫度。藥典（例如「US Pharmacopeia」或「The International Pharmacopoeia, Ninth Edition 2019」等）中所規定之關於確效(validation)之條件應納入考慮。
用於γ輻照之合適的條件係藉由暴露於來自合適的放射性同位素來源（諸如 60Co（鈷60）或藉由合適的電子加速器所高能化之電子之呈γ輻射之形式的電離輻射來達成。合適的條件係5至40 kGy之輻射位準，例如5 kGy、25 kGy、或40 kGy。藥典（例如「US Pharmacopeia」或「The International Pharmacopoeia, Ninth Edition 2019」等）中所規定之關於確效(validation)之條件應納入考慮。
因此，本發明進一步關於一種用於製備如上述之滅菌醫藥組成物之製程，其中該醫藥組成物係用高壓蒸氣滅菌（蒸汽滅菌）、或用γ輻照滅菌；或其中將{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣用γ輻照滅菌，然後將其用於製備醫藥組成物。
藉由該製程可獲得滅菌醫藥組成物。
建議用於高壓蒸氣滅菌（蒸汽滅菌）之確效之生物指標菌株係：嗜熱脂肪芽孢桿菌（例如ATCC 7953或CIP 52.81）之孢子，每個指示劑使用約106個孢子，其D值（亦即微生物數(microbial population)降低90%）在121℃下係1.5至2分鐘。
建議用於γ輻照之滅菌製程之確效之生物指標菌株通常係：短小芽孢桿菌（例如ATCC 27142或CIP 77.25）之孢子，每個指標使用107至108個孢子，在25 kGy (2.5 Mrad)之情況下，其D值係約3 kGy (0.3 Mrad)；對於較高劑量，使用臘狀桿菌（例如SSI C 1/1）或球形芽孢桿菌（例如SSl C1A）之孢子。
如本文中所述之醫藥組成物可進一步經凍乾（亦即冷凍乾燥），並會獲得凍乾之注射組成物。
在冷凍乾燥前，醫藥組成物將較佳地先填充到適用於儲存凍乾之餅塊及適用於之後還原醫藥組成物的容器（單位劑量或多劑量容器，諸如小瓶）中。此類容器可在惰性氣體氣氛（諸如具體係氮氣氣氛）下填充。此種惰性氣體氣氛可降低活性成分之氧化降解。因此，進一步實施例係關於容器，諸如例如填充有如上述之醫藥組成物的小瓶、安瓿、注射器、耦接腔室裝置(coupled chamber device)、筆型裝置、或自動注射器裝置，尤其是小瓶。
如本文中所述之呈水性懸浮液之形式的醫藥組成物之凍乾/冷凍乾燥之步驟包含在容器中冷凍該醫藥組成物並藉由施加真空將其乾燥之步驟。
冷凍溫度係在-55℃至-35℃、較佳地-50℃至-35℃、較佳地-45℃至-35℃之範圍內；例如-40℃±3℃。
乾燥溫度係在-55℃至+30℃、較佳地-50℃至28℃、較佳地-45℃至28℃之範圍內。
冷凍與乾燥溫度可作為固定溫度，或作為溫度斜坡(temperature ramp)施加。較佳地，經由溫度斜坡達到各程序步驟之終點溫度。
在冷凍乾燥期間，將真空施加至醫藥組成物。較佳地，施加0.05至1.5 mbar之真空，例如0.1 mbar。在冷凍步驟之後及在乾燥期間施加真空。
乾燥程序可分成幾個步驟，例如主要乾燥步驟、及次要乾燥步驟，其中每個步驟後可接著一保持步驟，亦即將醫藥組成物保持在前面乾燥步驟結束時達到的溫度及壓力下。
此外，容器可在冷凍乾燥程序之後用塞子塞住。用塞子塞住容器可進一步包括將容器封蓋之步驟。
冷凍乾燥之方法較佳地包含下列步驟： a)    製備如上所述之水性醫藥組成物；及 b)   使用包含下列步驟之方法冷凍乾燥該水性醫藥組成物，以形成餅塊： (i)       將水性醫藥組成物於第一溫度下冷凍一段足以將液體配方轉變為固態之時間，其中該第一溫度係在約-55℃至-35℃、較佳地-50℃至-35℃、較佳地-45℃至-35℃之範圍內；例如至-40℃±3℃； (ii)      可選地將經冷凍之組成物保持在步驟(i)之溫度下； (iii)     藉由使經冷凍之組成物在步驟(i)或(ii)之溫度下經受真空（較佳地0.05至1.5 mbar之真空），並施加在-55℃至-25℃、較佳地-50℃至-25℃、較佳地-45℃至-25℃、例如-40℃± 3℃至-20℃± 3℃之範圍內的溫度斜坡來施加主要乾燥步驟； (iv)     可選地在真空（較佳地0.05至1.5 mbar之真空）下將冷凍之組成物保持在步驟(iii)之結束溫度下； (v)      藉由使步驟(iii)或(iv)之組成物經受真空（較佳地0.05至1.5 mbar之真空），並施加溫度斜坡來施加次要乾燥步驟，該溫度斜坡以步驟(iii)或步驟(iv)之結束溫度開始並進行至在15℃至30℃、較佳地20℃至28℃之範圍內的溫度，例如25℃± 3℃； (vi)     可選地保持步驟(v)之結束溫度及真空； (vii)    釋放真空。
此方法可施加至如上述之容納在容器中之水性組成物，其中容器在釋放真空之後用塞子塞住並可選地經封蓋。
用語「餅塊(cake)」係指當液體配方經凍乾或冷凍乾燥時產生的乾燥固體物質。
如本文中所述之醫藥組成物可呈凍乾之醫藥組成物之形式。特定而言，其可為可藉由上述之凍乾製程獲得的凍乾之醫藥組成物，例如藉由在容器中冷凍醫藥組成物，並藉由施加真空來乾燥該醫藥組成物。
此外，如本文中所述之凍乾之醫藥組成物可藉由將至少一種稀釋劑添加至該凍乾之醫藥組成物中來還原，以提供經還原之醫藥組成物。
合適於還原該醫藥組成物之稀釋劑包括為安全、穩定、及醫藥上可接受之載劑的任何稀釋劑。較佳地係注射用水(water for injection, WFI)，諸如尤其是注射用滅菌水(sterile water for injection, SWFI)或注射用抑菌水(bacteriostatic water for injection, BWFI)，可選地含有張力調節劑(tonicity modifier)、或數種張力調節劑之混合物，諸如水性（較佳地生理）鹽水。
一個實施例關於如本文所述之醫藥組成物，其用於治療及/或預防選自由下列所組成之群組的疾病及/或病症之用途：潰瘍、肢端潰瘍(digital ulcer)、糖尿病性壞疽、糖尿病性足部潰瘍(diabetic foot ulcer)、壓迫性潰瘍（褥瘡）、高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、慢性血栓性肺高血壓、房坦疾病(Fontan disease)及與房坦疾病相關之肺高血壓、類肉瘤病及與類肉瘤病相關之肺高血壓、周邊循環障礙（例如，慢性動脈閉塞、間歇性跛行、周邊栓塞、振動症候群、雷諾氏病(Raynaud's disease)）、結締組織疾病（例如，全身性紅斑性狼瘡、硬皮病、混合性結締組織疾病、血管炎症候群）、經皮管內冠狀動脈血管成型術(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)後再栓塞/再狹窄、動脈硬化、血栓（例如，急性期腦血栓、肺栓塞）、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack, TIA)、糖尿病神經病變、缺血病症（例如，腦梗塞、心肌梗塞）、心絞痛（例如，穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛）、慢性腎臟疾病包括腎小球腎炎及在任何階段之糖尿病神經病變、過敏、支氣管氣喘、在冠狀動脈介入術諸如動脈粥樣硬塊切除及支架植入之後的再狹窄、由透析所引起之血小板減少症、其中涉及器官或組織之纖維化的疾病[例如腎疾病諸如腎小管間質性腎炎)、呼吸道疾病（例如間質性肺炎、（特發性）肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病）、消化疾病（例如，肝硬化、病毒性肝炎、慢性胰臟炎、及硬胃癌）、心血管疾病（例如，心肌纖維化）、骨及關節疾病（例如，骨髓纖維化及類風濕性關節炎）、皮膚疾病（例如，手術之後的瘢痕、脫皮瘢痕及肥大性瘢痕）、產科疾病（例如，子宮肌瘤）、泌尿疾病（例如，前列腺肥大）、其他疾病（例如，阿茲海默症(Alzheimer's disease)、硬化性腹膜炎、第I型糖尿病、及術後器官黏附）、勃起功能障礙（例如，糖尿病勃起功能障礙、心理引起勃起功能障礙、精神性勃起功能障礙、與慢性腎衰竭相關之勃起功能障礙、切除前列腺之骨盆內術之後勃起功能障礙、及與老化及動脈硬化相關之血管性勃起功能障礙）、發炎性腸疾病（例如，潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn's disease)、腸結核病、缺血性結腸炎、及與貝西氏病(Behcet disease)相關之腸潰瘍）、胃炎、胃潰瘍、缺血性眼病（例如，視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經病變）、突發性失聰、骨頭無血管性壞死、因投予非類固醇抗發炎劑所造成之腸損傷及與腰椎管狭窄相關之症候群。
較佳的疾病及/或病症係選自由下列所組成之群組：潰瘍、肢端潰瘍、糖尿病性壞疽、糖尿病性足潰瘍、肺高血壓、肺動脈高血壓、慢性血栓性肺高血壓、房坦疾病及與房坦疾病相關之肺高血壓、類肉瘤病及與類肉瘤病相關之肺高血壓、周邊循環障礙、結締組織疾病、慢性腎臟疾病（包括腎小球腎炎及在任何階段之糖尿病腎病變）、其中涉及器官或組織之纖維化的疾病、及呼吸道疾病。
在某些實施例中，本文中所述之醫藥組成物係用於治療及/或預防肺高血壓之用途，具體係肺動脈高血壓(PAH)、慢性血栓性肺高血壓、與房坦疾病相關之肺高血壓、或與類肉瘤病相關之肺高血壓。特別較佳的是肺動脈高血壓(PAH)或慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)。
本文中所述之醫藥組成物（具體係用於治療上述之疾病及/或病症）較佳地係呈肌內或皮下注射之形式。因此，注射劑係長效注射劑(LAI)。用語「長效注射(long acting injectable)」在本文中用於一週至三個月、或1週至兩個月、或1週至一個月、或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12週之投予間隔。
本文中所述之醫藥組成物提供活性成分在一段延長之時間內的釋放，且因此其亦可被稱為持續或延緩釋放組成物。在投予之後，組成物停留在體內並穩定地釋放2-(4-((5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸或其鈣鹽，使此活性成分在患者系統中維持此種位準一段延長的時間，從而在該時段期間提供上文給出之疾病及/或病症（具體係PAH及CTEPH）之適當的治療或預防。由於本文中所述之醫藥組成物促進活性成分停留在體內並穩定地釋放活性成分的事實，因此可將其稱為合適作為長效作用（或儲存）配方之醫藥組成物。
本文中所述之醫藥組成物可應用於本文中所揭示之疾病及/或病症，具體係PAH及CTEPH之長期治療或長期預防。
如本文中所述之醫藥組成物以治療有效量包括活性成分，亦即{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣（或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物）。
用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指導致治療指示疾病（具體係PAH及CTEPH）之有效血漿位準的組成物之量或濃度（或此種組成物內之活性成分之量/濃度）。例如，治療有效量可係每個月1至200 mg、例如2至150 mg、或5至100 mg，且特別是25 mg至100 mg的{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣。「有效血漿位準(efficacious plasma level)」其意指提供有效治療或有效預防指示疾病及/或病症（具體係PAH及CTEPH）的{4-[(5,6 -二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙烷-2 -基)胺基]丁氧基}乙酸之血漿位準者。
所投予之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣（或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物）之劑量（或量）亦取決於投予之頻率（亦即每次投予之間的時間間隔）。通常，在投予頻率較低之情況下，劑量將更高。
用語「對象(subject)」具體係關於人類。
本發明進一步關於一種治療患有上述之疾病及/或病症（具體係PAH及CTEPH）之對象之方法，該方法包含將治療有效量的如本文中所述之醫藥組成物投予至有其需要之人類對象。本醫藥組成物之投予將經由肌內或皮下注射。
特定而言，本發明關於一種用於預防及/或治療下列疾病之方法：潰瘍、肢端潰瘍、糖尿病性壞疽、糖尿病性足部潰瘍、肺高血壓、肺動脈高血壓、慢性血栓性肺高血壓、房坦疾病及與房坦疾病相關之肺高血壓、類肉瘤病及與類肉瘤病相關之肺高血壓、周邊循環障礙、結締組織疾病、慢性腎臟疾病包括腎小球腎炎及在任何階段之糖尿病神經病變、其中涉及器官或組織之纖維化的疾病、及呼吸道疾病，該方法包含向有其需要之人類對象投予本文中所述之醫藥組成物。
本發明亦關於式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，用於製造用於治療上述之疾病及/或病症（具體係PAH及CTEPH）之藥劑之用途，該藥劑呈水性懸浮液之形式包含治療有效量的式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物。
本發明亦關於{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，其用於治療上述之疾病及/或病症之用途，具體係PAH及CTEPH，其中式(I)之該{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物係在水性懸浮液內。
本發明亦關於式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，用於製造用於治療上述之疾病及/或病症（具體係PAH及CTEPH）之藥劑之用途，該藥劑呈凍乾餅塊之形式包含治療有效量的式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物。
本發明亦關於式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，其用於治療上述之疾病及/或病症（具體係PAH及CTEPH）之用途，其中式(I)之該{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物係呈凍乾餅塊之形式。
本發明亦關於式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，用於製造用於治療上述之疾病及/或病症（具體係PAH及CTEPH）之藥劑之用途，該藥劑包含治療有效量的式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，其具有1至50 µm（微米）、較佳地2至30 µm、或2至20 µm、或5至15 µm之粒徑分布Dv50；界面活性劑及/或潤濕劑；及pH在6至8.5之範圍內之醫藥上可接受之水性載劑。
本發明亦關於式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，其用於治療上述之疾病及/或病症（具體係PAH及CTEPH）之用途，其中具有1至50 µm（微米）、較佳地2至30 µm、或2至20 µm、或5至15 µm之粒徑分布Dv50的式(I)之該{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物；界面活性劑及/或潤濕劑；及pH在6至8.5之範圍內的醫藥上可接受之水性載劑係在水性懸浮液內。
本發明亦關於式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，用於製造用於治療上述之疾病及/或病症（具體係PAH及CTEPH）之藥劑之用途，該藥劑呈肌內或皮下注射之形式包含治療有效量的式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物。
本發明亦關於式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，其用於治療上述之疾病及/或病症（具體係PAH及CTEPH）之用途，其中式(I)之該{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物係呈肌內或皮下注射之形式。
本發明亦關於式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，用於製造用於治療上述之疾病及/或病症（具體係PAH及CTEPH）之藥劑之用途，該藥劑包含治療有效量的式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，其中該藥劑係以一週至三個月、較佳地一週、或一個月、或三個月之時間間隔投予。
本發明亦關於式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，其用於治療上述之疾病及/或病症（具體係PAH及CTEPH）之用途，其中式(I)之該{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物，其中其係以一週至三個月、較佳地一週、或一個月、或三個月之時間間隔投予。
本發明進一步關於一種在治療及/或預防肺高血壓中用於作為長效注射之用途之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係呈水性懸浮液之形式，其包含式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物：
Figure 02_image003
［式(I)］。
特定而言，用作為長效注射之該醫藥組成物將用於治療及/或預防肺動脈高血壓、慢性血栓性肺高血壓、與房坦疾病相關聯之肺高血壓、或與類肉瘤病相關聯之肺高血壓。用作為長效注射之該醫藥組成物特別可用於治療及/或預防肺動脈高血壓(PAH)之用途。用作為長效注射之該醫藥組成物亦可用於治療及/或預防慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之用途。用於先前所提及用途之該醫藥組成物可呈肌內或皮下注射之形式。特定而言，該肌內或皮下注射可以一週至三個月之時間間隔投予，特別是以兩週至一個月之時間間隔投予。該肌內或皮下注射之懸浮粒子可具有1至50 µm（微米）、較佳地2至30 µm、或2至20 µm、或5至15 µm之粒徑分布Dv50。
本發明進一步關於式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物
Figure 02_image003
［式(I)］。
其具有1至50 µm（微米）、較佳地2至30 µm、或2至20 µm、或5至15 µm之粒徑分布Dv50。
本發明進一步關於式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物
Figure 02_image003
［式(I)］。
其具有1至50 µm（微米）、較佳地2至30 µm、或2至20 µm、或5至15 µm之粒徑分布Dv50，其中該等粒子係懸浮於水性介質中。該水性介質除了水以外，可包含(i)界面活性劑及/或潤濕劑；及可選地(ii)重懸劑。此外，該水性介質之pH可在6至9之範圍內，且具體在6至8.5之範圍內。
此外，本發明關於式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物
Figure 02_image003
［式(I)］。
其具有1至50 µm（微米）、較佳地2至30 µm、或2至20 µm、或5至15 µm之粒徑分布Dv50，其中該等粒子係懸浮於水性介質中，其用於治療及/或預防選自由下列所組成之群組的疾病及/或病症之用途：潰瘍、肢端潰瘍(digital ulcer)、糖尿病性壞疽、糖尿病性足部潰瘍(diabetic foot ulcer)、壓迫性潰瘍（褥瘡）、高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、慢性血栓性肺高血壓、房坦疾病(Fontan disease)及與房坦疾病相關之肺高血壓、類肉瘤病及與類肉瘤病相關之肺高血壓、周邊循環障礙（例如，慢性動脈閉塞、間歇性跛行、周邊栓塞、振動症候群、雷諾氏病(Raynaud's disease)）、結締組織疾病（例如，全身性紅斑性狼瘡、硬皮病、混合性結締組織疾病、血管炎症候群）、經皮管內冠狀動脈血管成型術(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)後再栓塞/再狹窄、動脈硬化、血栓（例如，急性期腦血栓、肺栓塞）、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack, TIA)、糖尿病神經病變、缺血病症（例如，腦梗塞、心肌梗塞）、心絞痛（例如，穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛）、慢性腎臟疾病包括腎小球腎炎及在任何階段之糖尿病神經病變、過敏、支氣管氣喘、在冠狀動脈介入術諸如動脈粥樣硬塊切除及支架植入之後的再狹窄、由透析所引起之血小板減少症、其中涉及器官或組織之纖維化的疾病[例如腎疾病諸如腎小管間質性腎炎)、呼吸道疾病（例如間質性肺炎、（特發性）肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病）、消化疾病（例如，肝硬化、病毒性肝炎、慢性胰臟炎、及硬胃癌）、心血管疾病（例如，心肌纖維化）、骨及關節疾病（例如，骨髓纖維化及類風濕性關節炎）、皮膚疾病（例如，手術之後的瘢痕、脫皮瘢痕及肥大性瘢痕）、產科疾病（例如，子宮肌瘤）、泌尿疾病（例如，前列腺肥大）、其他疾病（例如，阿茲海默症(alzheimer's disease)、硬化性腹膜炎、第I型糖尿病、及術後器官黏附）]、勃起功能障礙（例如，糖尿病勃起功能障礙、心理引起勃起功能障礙、精神性勃起功能障礙、與慢性腎衰竭相關之勃起功能障礙、切除前列腺之骨盆內術之後勃起功能障礙、及與老化及動脈硬化相關之血管性勃起功能障礙）、發炎性腸疾病（例如，潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn's disease)、腸結核病、缺血性結腸炎、及與貝西氏病(Behcet disease)相關之腸潰瘍）、胃炎、胃潰瘍、缺血性眼病（例如，視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經病變）、突發性失聰、骨頭無血管性壞死、因投予非類固醇抗發炎劑所造成之腸損傷及與腰椎管狭窄相關之症候群；具體是肺高血壓且特別是選自由PAH及CTEPH所組成之群組的疾病及/或病症。該水性介質除了水以外，可包含(i)界面活性劑及/或潤濕劑；及可選地(ii)重懸劑。此外，該水性介質之pH可在6至9之範圍內，且具體在6至8.5之範圍內。
特定而言，本發明關於式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物
Figure 02_image003
［式(I)］。
其具有1至50 µm（微米）、較佳地2至30 µm、或2至20 µm、或5至15 µm之粒徑分布Dv50，其中該等粒子係懸浮於水性介質中，其用於治療肺高血壓（尤其是PAH或CTEPH），其中懸浮於該水性介質中之該等粒子係用於以肌內或皮下注射投予。該水性介質除了水以外，可包含(i)界面活性劑及/或潤濕劑；及可選地(ii)重懸劑。此外，該水性介質之pH可在6至9之範圍內，且具體在6至8.5之範圍內。特定而言，該肌內或皮下注射係用於以一週至三個月之時間間隔投予，特別是以兩週至一個月之時間間隔投予。
最後，本發明亦關於呈水性懸浮液之形式的研究性藥物(「ID」)，其包含式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物：
Figure 02_image003
［式(I)］。
所謂「研究性新藥物(Investigational New Drug)」或「研究性藥物(investigational drug)」在本文中意指在臨床研究中使用之新藥物或生物藥物。較佳地，研究性藥物將用於關於治療肺高血壓（尤其是PAH或CTEPH）之臨床研究。
根據一個實施例，該ID對於治療及/或預防肺動脈高血壓、慢性血栓性肺高血壓、與房坦疾病相關聯之肺高血壓、或與類肉瘤病相關聯之肺高血壓（特別是肺高血壓且尤其是PAH或CTEPH）而言將會是安全且有效的。用於先前所提及用途之該ID可呈肌內或皮下注射之形式。特定而言，該肌內或皮下注射可以一週至三個月之時間間隔投予，特別是以兩週至一個月之時間間隔投予。該肌內或皮下注射之懸浮粒子可具有1至50 µm（微米）、較佳地2至30 µm、或2至20 µm、或5至15 µm之粒徑分布Dv50。
本發明進一步關於一種呈水性懸浮液之形式的ID，其包含式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物
Figure 02_image003
［式(I)］
其具有1至50 µm（微米）、較佳地2至30 µm、或2至20 µm、或5至15 µm之粒徑分布Dv50。
本發明進一步關於一種呈水性懸浮液之形式的ID，其包含式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物
Figure 02_image003
［式(I)］。
其具有1至50 µm（微米）、較佳地2至30 µm、或2至20 µm、或5至15 µm之粒徑分布Dv50，其中該等粒子係懸浮於水性介質中。該水性介質除了水以外，可包含(i)界面活性劑及/或潤濕劑；及可選地(ii)重懸劑。此外，該水性介質之pH可在6至9之範圍內，且尤其在6至8.5之範圍內。
特定而言，本發明關於一種呈水性懸浮液之形式的ID，其包含式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物
Figure 02_image003
［式(I)］。
其具有1至50 µm（微米）、較佳地2至30 µm、或2至20 µm、或5至15 µm之粒徑分布Dv50，其中該等粒子係懸浮於水性介質中，其用於治療肺高血壓（尤其是PAH或CTEPH），其中懸浮於該水性介質中之該等粒子係用於以肌內或皮下注射投予。該水性介質除了水以外，可包含(i)界面活性劑及/或潤濕劑；及可選地(ii)重懸劑。此外，該水性介質之pH可在6至9之範圍內，且尤其在6至8.5之範圍內。特定而言，該肌內或皮下注射係用於以一週至三個月之時間間隔投予，特別是以兩週至一個月之時間間隔投予。
本文中所引述之全部文件均以引用方式全文併入本文中。
下列實例意欲說明本發明，且不應解釋為將本發明限制於此。 實例 縮寫（如本文中及上文描述中所使用）：
ADME 吸收、分布、代謝、及排泄(absorption, distribution, metabolism, and excretion)
API 活性醫藥成分(Active Pharmaceutical Ingredient)
aq. 水性
BHA 丁基化羥基甲氧苯(butylated hydroxyanisole)
BHT 丁基化羥基甲苯(butylated hydroxytoluene)
CTAC 己基癸基三甲基氯化銨(hexyldecyl trimethyl ammonium chloride)
EDTA 乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid)
HPLC 高效液相層析法(high performace liquid chromatography)
IM 肌內(intramuscular)
INCI 國際化妝品成分命名標準(international nomenclature of cosmetic ingredients)
INN 國際非專利名稱(international nonproprietary name)
IP受體 前列腺環素受體(prostacyclin receptor)
ISO 國際標準組織(International Organization of Standardization)
LAI 長效注射劑(long acting injectable)
LD 雷射繞射(laser diffraction)
min 分鐘(s)
mM 毫莫耳(millimole)
NMP N-甲基吡咯啶酮
PEG 聚乙二醇(polyethylene glycol)
PSD 粒徑分布(particle size distribution)
PAH 肺動脈高血壓(Pulmonary Arterial Hypertension)
CTEPH 慢性血栓性肺高血壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension)
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水(Phosphate Buffered Saline)
pK 藥物動力學(pharmacokinetic)
PVP 聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)
q.s. 足量(quantum satis)（足夠的量）
q.s. ad 足量（足夠的量）製造
RT 室溫(room temperature)
SC 皮下(subcutaneous)
SDS 十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulphate)
TRIS 參(羥甲基)胺基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane)
UPLC 超高效能液相層析法(Ultra performance liquid chromatography)
WFI 注射用水(water for injection)
WHO 世界衛生組織(World Health Organization)
w/v 重量/體積(weight per volume)
w/w 重量/重量(weight per weight)
XRPD X射線粉末繞射(X-ray powder diffraction)
PSD 測量
PSD係使用雷射繞射量測方法及米氏理論，用來自Malvern Panalytical的Malvern Mastersizer 3000設備來測量。雷射繞射分析之結果係基於粒徑體積分布報告為累積尺寸過小值(cumulative undersize value) dv50。使用下列的設定：
粒子類型
非球狀粒子模式 是
是否為夫朗和斐(Fraunhofer)型 否
材料性質
材料名稱 米氏1.63/0.01
折射率 1.630
吸收指數 0.010
粒子密度 1.00 g/cm 3
藍光中之不同光學性質 否
分散劑性質
分散劑名稱 水
折射率 1.330
位準感測器臨限 100.000
測量持續時間
背景測量持續時間（紅） 15.00 s
樣品測量持續時間（紅） 15.00 s
執行藍光測量？ 是
背景測量持續時間（藍） 15.00 s
樣本測量持續時間（藍） 15.00 s
評估光背景穩定性 否
測量程序
等分試樣 1
自動測量次數 否
預對準延遲 0.00 s
測量次數 3
測量之間的延遲 0.00 s
預測量延遲 60.00 s
測量之後關閉測量窗 否
測量遮蔽設定
自動開始測量 否
遮蔽下限 4.00%
遮蔽上限 6.00%
啟用遮蔽過濾 否
測量警報
使用背景檢查 否
背景檢查限制 [1; 200]; [20; 60]
配件控制設定
配件名稱 Hydro MV
配件是否乾燥？ 否
攪拌器速度 1750 rpm
超音波百分比 50%
填充分散劑來源識別器 手動
手動罐填充？ 是
罐及槽填充之後除氣 是
超音波處理至穩定？ 否
超音波模式 無
測量後清潔程序設定
清潔程序類型 無
在清潔期間進行音波處理？ 否
在清潔期間手動填充罐？ 否
清潔分散劑來源識別器 自動
清潔分散劑位準感測器臨限 0
清潔之後除氣？ 是
排放閥沖洗？ 是
罐過填充？ 是
分析設定
分析模型 一般目的
單一結果模式 否
排除之內部偵測器數目 0
排除之藍光偵測器 否
精細粉末模式 否
分析靈敏度 正常
以Mastersizer 3000E分析？ 否
結果設定
限制結果範圍 否
結果單位 體積
延伸結果 否
結果仿真 否
使用者尺寸之直方圖及表格
使用使用者尺寸 否
數據導出輸出
啟用？ 否
平均
平均啟用？ 是
印刷選項
印刷啟用？ 否
使用之軟體：Mastersizer software v3.81; Malvern Instruments Ltd 實例： 實例1 ：{4-[(5,6- 二苯基吡
Figure 02_image001
-2- 基)( 丙-2- 基) 胺基] 丁氧基} 乙酸鈣之製備：
將12 g (28.604 mmol)的{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸添加至兩件式(two piece) 400 ml反應器中並添加145.34 g的丙酮/水(95/5%w/w)。施加斜坡攪拌(ramp stirring)至400 rpm之速度，並將反應器以1 K/min加熱至50℃，並保持在該溫度達30 min。然後，歷時30 min添加15vol% (4.2 ml)的溶解於水中之Ca(OAc) 2x 1/2H 2O（含有2.51 g (15.012 mmol) Ca(OAc) 2x 1/2H 2O於26.66 g水中的儲備溶液）)。將混合物保持8 h。然後，歷時2 h添加剩餘的溶解於水中之Ca(OAc) 2儲備溶液。將混合物攪拌7.75 h，並將所獲得之固體濾出、在50℃下用24 g (2 g/g)丙酮/水80/20%w/w洗滌。在50℃下真空乾燥及N 2吹掃之後，獲得呈結晶固體的12.46 g的{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣(99.3%)。 實例2 ：可行性pK 大鼠研究
進行初始pK大鼠研究以證明{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣之水性微懸浮液之LAI可能性。針對此研究，製備西列普、{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸、及{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣之水性微懸浮液。研究設計之概況可見於表1中。
［表1.］證明LAI可行性之pK大鼠研究設計(ADME)
組 配方 API API eq. 濃度(mg/mL) 粒徑(Dv50, µm) 注射途徑 劑量(mg/kg)
F PVP K17 檸檬酸鹽緩衝液pH 5 西列普 125 6.6 IM 50
G PVP K17 檸檬酸鹽緩衝液pH 8 ACT-333679之Ca鹽 125 3.5 IM 50
H PVP K17 檸檬酸鹽緩衝液pH 5 ACT-333679 125 4.3 IM 50
不同配方之釋放曲線及平均AUC繪示於圖1中。
如圖1所示，相較於其他兩組，用ACT-333679之Ca鹽給藥之研究組展現出顯著較低的血漿濃度，其展示出至多336小時（亦即14天）之長效釋放曲線，且AUC向上增加直到720小時。西列普及其代謝物（F組及H組）因彼等的高溶解度及溶解速率，所以沒有展示出長效釋放曲線。 實例3 ：比較粒徑及界面活性劑/ 潤濕劑之pK 大鼠研究
設置pK大鼠研究以評估ACT-333679之Ca鹽物理性質（亦即PSD）、界面活性劑/潤濕劑、及投予途徑對體內藥物釋放速率之影響。{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣Dv50之粒徑係在2、5、及8 µm之間變化。將不同研究之水性懸浮液之API濃度保持恆定在100 mg/mL eq.下。在此大鼠研究中研究肌內及皮下注射兩途徑。研究組之概況顯示於表2中。
［表2.］pK大鼠研究Ex. 3之設計概況
組別* 配方 API eq. 濃度(mg/mL) 粒徑(Dv50, µm) 注射途徑 劑量 (mg-eq./kg) 劑量體積，(mL/kg)
1 直接釋放(IR)溶液 100% PEG 400 10 N/A SC 4.0 0.4
2 直接釋放(IR)溶液 100% PEG 400 10 N/A IM 4.0 0.4
3 5 mg/mL聚山梨醇酯20 50 mg/mL PEG 4000 50 mmol Tris (pH 8) 100 2 SC 40.0 0.4
4 5 mg/mL聚山梨醇酯20 50 mg/mL PEG 4000 50 mmol Tris (pH 8) 100 2 IM 40.0 0.4
5 5 mg/mL聚山梨醇酯20 50 mg/mL PEG 4000 50 mmol Tris (pH 8) 100 5 SC 40.0 0.4
6 5 mg/mL聚山梨醇酯20 50 mg/mL PEG 4000 50 mmol Tris (pH 8) 100 5 IM 40.0 0.4
7 5 mg/mL聚山梨醇酯20 50 mg/mL PEG 4000 50 mmol Tris (pH 8) 100 8 SC 40.0 0.4
8 5 mg/mL聚山梨醇酯20 50 mg/mL PEG 4000 50 mmol Tris (pH 8) 100 8 IM 40.0 0.4
9 15 mg/mL泊洛沙姆338 50 mg/mL PEG 4000 50 mmol Tris (pH 8) 100 2 SC 40.0 0.4
10 15 mg/mL泊洛沙姆338 50 mg/mL PEG 4000 50 mmol Tris (pH 8) 100 2 IM 40.0 0.4
11 15 mg/mL泊洛沙姆338 50 mg/mL PEG 4000 50 mmol Tris (pH 8) 100 5 SC 40.0 0.4
12 15 mg/mL泊洛沙姆338 50 mg/mL PEG 4000 50 mmol Tris (pH 8) 100 5 IM 40.0 0.4
13 15 mg/mL泊洛沙姆338 50 mg/mL PEG 4000 50 mmol Tris (pH 8) 100 8 SC 40.0 0.4
14 15 mg/mL泊洛沙姆338 50 mg/mL PEG 4000 50 mmol Tris (pH 8) 100 8 IM 40.0 0.4
*N=4隻雄性大鼠/組
在圖2及圖3中視覺化不同研究組之pK曲線之概況。可得出的結論是，在Dv50自2 µm至8 µm的整個範圍內皆觀察到體內釋放曲線之長效延長。粒徑愈大，觀察到初始釋放愈低且持續時間愈長。為達到1個月（或更長）的藥物釋放，Dv50之粒徑應等於或大於8 µm。 實例4 ：配方實例之製備- 粒徑
製備具有不同目標粒徑（Dv50為2、5、8、及12 µm（微米））的4個單獨小瓶（容積= 50 mL）。在各小瓶中，稱量1.568 g (100 mg/mL eq.)的{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣。在活性成分之後，將45 g的1 mm鋯珠粒添加至各小瓶中。在下一個步驟中，將12 mL的125%過濃縮之含有聚山梨醇酯20、PEG 4000、及緩衝液的儲備溶液添加至各小瓶中。儲備溶液之組成取決於實驗。各儲備溶液之組成顯示於下表3中。
［表3］：所測試之125%過濃縮聚山梨醇酯20/PEG 4000/緩衝液(pH 8)儲備溶液之組成
成分 濃度(mg/mL)
實驗ID n001-00101 n001-00133
Tween 20（聚山梨醇酯20） 6.25
PEG 4000 62.5 93.75
無水磷酸氫二鈉 N/A 10.00
檸檬酸單水合物 N/A 0.2125
三羥甲基胺基甲烷(Trometamol)(TRIS) 7.571 N/A
1N HCl 量足以加至pH 8
純水 q.s.
在最後一個步驟中，將3 mL的純化水添加至各小瓶中。將所有4個小瓶置於旋轉速度為300 rpm的輥磨機上。為達到不同粒徑（Dv50為2、5、8、及12 µm），需要不同研磨時間。不同研磨時間及所得之粒徑（用Mastersizer ®3000獲得）之概況顯示於表4中。
［表4］：不同研磨時間及所得粒徑之概況。
實驗ID 研磨時間 粒徑
(Dv10, µm) (Dv50, µm) (Dv90, µm)
n001-00101 23小時 0.6 2.2 5.8
90 min 2.0 5.1 16.3
n001-00133 16 min 2.9 8.0 26.1
2 min 3.9 11.3 37.3
將各經研磨之懸浮液收集在8 mL小瓶中並用Mastersizer ®3000測定最終粒徑。所得之粒徑分布之重疊圖顯示於圖4中。 實例5 ：配方實例之製備- 界面活性劑/ 潤濕劑
製備具有不同界面活性劑/潤濕劑（聚山梨醇酯20、泊洛沙姆338、及維生素E TPGS）的3個單獨小瓶（容積= 50 mL）。在各小瓶中，稱量1.568 g (100 mg/mL eq.)的{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣。在活性成分之後，將45 g的1 mm鋯珠粒添加至各小瓶中。在下一個步驟中，將12 mL的125%過濃縮之含有界面活性劑/潤濕劑、PEG 4000、及McIlvaine緩衝液的儲備溶液添加至各小瓶中。儲備溶液之組成取決於實驗。各儲備溶液之組成顯示於下表24中。
［表5］：所測試之125%過濃縮界面活性劑（及/或潤濕劑）/PEG 4000/McIlvaine緩衝液(pH 8)儲備溶液之組成
成分 濃度(mg/mL)
實驗ID n001-00119
聚山梨醇酯20 6.25 N/A N/A
泊洛沙姆338 N/A 18.75 N/A
維生素E TPGS N/A N/A 6.25
PEG 4000 93.75
無水磷酸氫二鈉 10.00
檸檬酸單水合物 0.2125
1N HCl 量足以加至pH 8
純水 q.s.
在最後一個步驟中，將3 mL的純化水添加至各小瓶中。將所有3個小瓶置於旋轉速度為300 rpm的輥磨機上。為達到8 µm之目標粒徑Dv50，針對不同界面活性劑/潤濕劑需要不同研磨時間。不同研磨時間及所得之粒徑（用Mastersizer ®3000獲得）之概況顯示於表6中。
［表6］：不同研磨時間及所得粒徑之概況。
界面活性劑/ 潤濕劑 研磨時間 粒徑
(Dv10, µm) (Dv50, µm) (Dv90, µm)
聚山梨醇酯20 32 min 2.9 8.0 29.4
泊洛沙姆338 27 min 2.9 8.0 29.6
維生素E TPGS 27 min 2.9 8.1 29.9
將各經研磨之懸浮液收集在8 mL小瓶及預填充之注射器兩者中。最終粒徑係用Mastersizer ®3000測定。所得之粒徑分布之重疊圖顯示於圖5中。
將所有所得之小瓶及預填充之注射器儲存在不同條件下。小瓶係在5℃、25℃、及40℃下儲存12天。預填充之注射器僅在5℃下儲存。在儲存12天之後，評估所有不同概念（小瓶及注射器兩者）的重懸能力（達到視覺上均勻懸浮液之時間）。結果示於表7中。
［表7］：在不同條件下儲存12天之後的重懸能力
界面活性劑/ 潤濕劑 重懸能力（秒）
5 ℃ RT 40 ℃ SC 注射器(5 ℃)
聚山梨醇酯20 ＞5＜10 ＞5＜10 ＜5 ＞15＜20
泊洛沙姆338 ＞5＜10 ＞15＜20 ＞5＜10 ＞15＜20
維生素E TPGS ＞5＜10 ＞5＜10 ＜5 ＞10＜15
實例6 ：配方實例之製備- 原料藥濃縮
製備一個單獨小瓶（容積= 50 mL）。在此小瓶中，稱量3.1350 g (200 mg/mL eq.)的{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣。在活性成分之後，將45 g的1 mm鋯珠粒添加至小瓶中。在下一個步驟中，將12 mL的125%過濃縮之含有聚山梨醇酯20、PEG 4000、及McIlvaine緩衝液的儲備溶液添加至小瓶中。儲備溶液之組成顯示於下表8中。
［表8］：所測試之125%過濃縮聚山梨醇酯20/PEG 4000/McIlvaine緩衝液(pH 8)儲備溶液之組成
成分 濃度(mg/mL)
實驗ID n001-00134
聚山梨醇酯20 12.50
PEG 4000 93.75
無水磷酸氫二鈉 10.00
檸檬酸單水合物 0.2125
1N HCl 量足以加至pH 8
純水 q.s.
在最後一個步驟中，將3 mL的純化水添加至小瓶中。將小瓶置於旋轉速度為300 rpm的輥磨機上。為達到10 µm之目標粒徑（亦即dv50），需要研磨6分鐘。所得之粒徑（用Mastersizer ®3000獲得）之概況顯示於表9中。
［表9］：不同研磨時間及所得粒徑之概況。
實驗ID 研磨時間 粒徑
(Dv10, µm) (Dv50, µm) (Dv90, µm)
n001-001 6 min 3.6 10.3 34.7
將經研磨之懸浮液收集在8 mL小瓶中並用Mastersizer ®3000測定最終粒徑。所得之粒徑分布顯示於圖6中。 實例7 ：配方實例之製備- 重懸劑
製備具有不同PEG 4000之濃度（50、75、及100 mg/mL）的3個單獨小瓶（容積= 50 mL）。在各小瓶中，稱量1.568 g (100 mg/mL eq.)的{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣。在活性成分之後，將45 g的1 mm鋯珠粒添加至各小瓶中。在下一個步驟中，將12 mL的125%過濃縮之含有聚山梨醇酯20、PEG 4000、及TRIS緩衝液的儲備溶液添加至各小瓶中。儲備溶液之組成取決於實驗。各儲備溶液之組成顯示於下表10中。
［表10］：所測試之125%過濃縮聚山梨醇酯20/PEG 4000/TRIS緩衝液(pH 8)儲備溶液之組成
成分 濃度(mg/mL)
實驗ID n001-00101   n001-00119 n001-00111
聚山梨醇酯20 6.25
PEG 4000 62.5 93.75 125
三羥甲基胺基甲烷(Trometamol)(TRIS) 7.571
1N HCl 量足以加至pH 8
純水 q.s.
在最後一個步驟中，將3 mL的純化水添加至各小瓶中。將所有3個小瓶置於旋轉速度為300 rpm的輥磨機上。為達到8 µm之目標粒徑（亦即dv50），各概念需要不同研磨時間。不同研磨時間及所得之粒徑（用Mastersizer ®3000獲得）之概況顯示於表11中。
［表11］：不同研磨時間及所得粒徑之概況。
實驗ID 研磨時間 粒徑
(Dv10, µm) (Dv50, µm) (Dv90, µm)
n001-00101 30 min 2.7 7.5 24.0
n001-00119 30 min 2.9 8.3 30.7
n001-00111 26 min 2.84 8.02 29.8
將各經研磨之懸浮液收集在5 mL小瓶中並用Mastersizer ®3000測定最終粒徑。所得之粒徑分布之重疊圖顯示於圖7中。 實例8 ：藉由量測ζ 電位表徵表面電荷
將{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣之懸浮液(100 mg/mL)製備成約1微米之粒徑Dv50。將懸浮液在水中稀釋10000倍。用HCl溶液或NaOH溶液將pH自pH 3.0調整至pH 9.0。使用來自Malvern之Zetasizer Ultra設備測量ζ電位。圖8顯示ζ電位隨著懸浮液之pH變化之結果。ζ電位係懸浮液穩定性之指標。 實例9 ：懸浮液概念之凍乾
為進一步改善懸浮液在室溫（或更高）溫度下之穩定性，進行4個懸浮液概念之凍乾之可行性。在凍乾前之懸浮液配方組分及凍乾程序顯示於下表中。
［表12］
組分 概念1 (mg/mL) 概念2 (mg/mL) 概念3 (mg/mL) 概念4 (mg/mL)
西列普代謝物Ca鹽 100 100 100 100
泊洛沙姆338 - 15 - 15
聚山梨醇酯20 5 - 5 -
PEG 4000 75 75 75 75
磷酸氫鈉 23.38 23.38 23.38 23.38
檸檬酸單水合物 3.71 3.71 3.71 3.71
甘露醇 - - 50 50
注射用水 量足以加至1 mL 量足以加至1 mL 量足以加至1 mL 量足以加至1 mL
［表13］：凍乾程序
凍乾步驟 T 開始( ℃) T 結束 ( ℃) 時間(min) 斜坡速度( ℃/min) 時間（小時） 真空SP (µbar) 空氣供應
儲放架預冷卻 不需要 滅菌壓縮空氣
冷凍 20 -40 200 0.3 3.33 大氣壓
保持在-40℃ -40 -40 500 / 8.33 大氣壓
主要乾燥 -40 -20 120 0.33 2 100
保持在-20℃ -20 -20 2880 / 48 100
次要 乾燥 -20 25 100 0.45 1.67 100
保持在25℃ 25 25 300 / 5 100
塞上塞子 大氣壓
藉由輕微震盪，在30至60秒內很容易將經凍乾之概念在水中還原，且在凍乾之前及凍乾之後的粒徑(Dv50)結果係相當的。在凍乾之後未觀測到粒子聚集。
［表14］：在凍乾之前及凍乾之後的粒徑分布
概念 凍乾之前的Dv50 (µm) 凍乾之後的Dv50 (µm)
1 8.0 8.1
2 8.1 8.1
3 8.2 7.8
4 8.1 7.8
實例10 ：藉由γ 輻照對原料藥進行滅菌
為了評估γ輻照是否可用於生產滅菌產物，對{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣進行不同輻照等級測試。在此研究中，將{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣（「化合物」）用三種不同等級（亦即5、25、及40 kGy）輻照。每個輻照等級皆施用於兩個不同化合物小瓶。每個等級之兩個小瓶中之一者用氮氣沖洗10秒。檢定/純度分析中包括一個含有未經輻照之化合物的參考小瓶。所有樣品在輻照之後立即分析（表15），並在室溫下儲存3個之月後再次分析。
［表15］：經γ照射之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣（「化合物」）之初始檢定/純度結果
樣本名稱 檢定，% 雜質，%
化合物 RRT 1.16* RRT 1.32* RRT 1.34*
參考– T0 95.3 ＜0.05 ＜0.05 0.09
參考– 3個月 94.4 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
5 kGy – T0 95.3 0.05 ＜0.05 0.09
5 kGy – 3個月 94.0 ＜0.05 0.06 ＜0.05
5 kGy – T0（用N2沖洗） 94.6 0.05 ＜0.05 0.06
5 kGy – 3個月（用N2沖洗） 94.1 ＜0.05 0.06 ＜0.05
25 kGy – T0 95.1 0.10 0.11 0.06
25 kGy – 3個月 94.2 0.07 0.12 0.06
25 kGy – T0（用N2沖洗） 95.6 ＜0.05 0.13 0.09
25 kGy – 3個月（用N2沖洗） 93.6 ＜0.05 0.05 0.08
40 kGy – T0 94.3 0.13 0.14 0.06
40 kGy – 3個月 94.3 0.08 0.15 0.10
40 kGy – T0（用N2沖洗） 94.5 0.12 0.15 0.07
40 kGy – 3個月（用N2沖洗） 92.9 0.08 0.14 0.10
RRT 1.16*係相對滯留時間為1.16 min的雜質（1-丁醇, 4-[(5,6-二苯基-2-吡
Figure 02_image001
基)(1-甲基乙基)胺基]-） RRT 1.35*係相對滯留時間為1.31 min的雜質 RRT 1.34*係相對滯留時間為1.34 min的雜質（乙酸, 2-[4-[(5,6-二苯基-2-吡
Figure 02_image001
基)(1-甲基乙基)胺基]丁氧基]-,乙酯） 對{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣進行第二個研究，其中施加三種不同輻照等級（亦即5、25、及40 kGy）。結果顯示於表16中。
［表16］：經γ照射之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣（「化合物」）之初始檢定/純度結果
輻照等級 檢定，% 雜質，%
化合物 RRT 1.15* RRT 1.16* RRT 1.32*
5 kGy 104.4 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
25 kGy 104.3 0.06 0.09 0.07
40 kGy 103.7 0.06 0.12 0.10
RRT 1.15*係相對滯留時間為1.15 min的雜質（ N-異丙基-5,6-二苯基-吡
Figure 02_image001
-2-胺） RRT 1.16*係相對滯留時間為1.16 min的雜質（1-丁醇, 4-[(5,6-二苯基-2-吡
Figure 02_image001
基)(1-甲基乙基)胺基]-） RRT 1.32*係具有1.32 min之相對滯留時間的雜質（N-異丙基-N-(4-甲氧基丁基)-5,6-二苯基-吡
Figure 02_image001
-2-胺）
基於表15及表16中之結果，可得出的結論是，隨著輻照等級增加，三種雜質/降解產物逐漸增加。儘管如此，認為{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣之化學穩定性係可接受的，而證明使用γ輻照對原料藥進行滅菌之可行性。
所使用之分析方法：使用逆相層析法分析在γ輻照之前(ref)及之後西列普代謝物之鈣鹽的檢定及雜質。樣品製備係藉由在500 mL燒瓶中稱量50 mg的樣品來完成。添加大約100 mL的pH7磷酸鹽緩衝液ACN (50:50)，之後將燒瓶以機械方式搖動至少30分鐘直至完全溶解。用pH7磷酸鹽緩衝液ACN (50:50)稀釋至體積。藉由將5 mL移液到25 mL燒瓶中並用相同稀釋溶劑稀釋來將所得之溶液稀釋5倍。參考溶液係依照相同的樣本製備而製得，但使用西列普代謝物之鈣鹽(「API」)。
使用配備有DAD偵測器、管柱管理器、及自動取樣器之Waters UPLC H-Class進行分析。在使用管柱溫度為60℃之Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 150 mm, 1.7 µm)分析管柱上完成分離。DAD偵測器設定在230 nm。10 mM NH 4Ac:ACN:MeOH (950:38:12)溶液用作流動相A。10 mM NH 4Ac:ACN:MeOH (50:710:240)溶液用作流動相B。應用26分鐘之線性梯度程序，流動相B自5%開始在20分鐘內增加至100%。之後，流動相B之濃度在1分鐘內恢復至5%，接著為5分鐘之平衡時間。所施加之流速係0.30 mL/min。分析所使用之注射體積為7 µL。樣本之檢定值係根據下式計算： % = [API峰值反應 樣本×濃度 ref×純度 ref× 100%]/[峰值反應 ref×濃度 樣本]
雜質之濃度係根據下式計算： % = [雜質峰值反應 樣本×濃度 ref×純度 ref× 100%]/[峰值反應 ref×濃度 樣本] 實例11 ：藉由γ 輻照對藥品進行滅菌
儘管證明對原料藥進行γ輻照之可行性，但終端滅菌仍係較佳的。為此原因，需要對最終藥品之γ輻照及高壓蒸氣滅菌（蒸汽滅菌）兩者進行研究。為評估最終藥物品在γ輻照期間之化學穩定性，使具有{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣（具有8微米之粒徑Dv50）的2個不同概念經受40 kGy及60 kGy之輻照等級。相關檢定/純度結果的研究概況顯示於表17中。
［表17］：經受γ輻照之藥品（亦即配方）概念之概況與相應之檢定/純度結果。
配方 檢定，% 雜質，%
輻照等級 API 重懸劑 界面活性劑 緩衝液 化合物 RRT 0.60 RRT 0.72 RRT 1.11* RRT 1.15 RRT 1.16 RRT 1.32
Ref. 100 mg/mL eq.西列普代謝物Ca鹽 75 mg/mL PEG 4000 5 mg/mL聚山梨醇酯20 磷酸鹽-檸檬酸鹽(pH 8) 105.4 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
40 kGy 101.9 ＜0.05 ＜0.05 0.45 ＜0.05 0.06 0.12
60 kGy 102.0 ＜0.05 ＜0.05 0.70 ＜0.05 ＜0.05 0.19
Ref. 15 mg/mL 泊洛沙姆338 101.0 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
40 kGy 97.4 ＜0.05 ＜0.05 0.39 ＜0.05 0.05 0.12
60 kGy 98.3 0.05 0.05 0.65 ＜0.05 ＜0.05 0.18
RRT 0.60*係相對滯留時間為0.60 min的雜質 RRT 0.72*係相對滯留時間為0.72 min的雜質 RRT 1.11*係相對滯留時間為1.11 min的雜質 RRT 1.15*係相對滯留時間為1.15 min的雜質（ N-異丙基-5,6-二苯基-吡
Figure 02_image001
-2-胺） RRT 1.16*係相對滯留時間為1.16 min的雜質（1-丁醇, 4-[(5,6-二苯基-2-吡
Figure 02_image001
基)(1-甲基乙基)胺基]-） RRT 1.32*係具有1.32 min之相對滯留時間的雜質（N-異丙基-N-(4-甲氧基丁基)-5,6-二苯基-吡
Figure 02_image001
-2-胺）
當不同概念經受γ輻照時形成若干雜質。在所有γ輻照概念中，皆可發現RRT 1.11。基於鑑定結果，此雜質係PEG 4000與{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣之酯化產物（亦即PEG加成物）。
與未經調配之原料藥相比，在經調配之藥品之γ輻照期間，較少存在雜質RRT 1.15及RRT 1.16。所作的假設是，在藥品中存在的自由基與PEG 4000具有較高的反應傾向，因此RRT 1.15之形成較少。此外，有一種假設是RRT 1.16將轉換成藥品中之RRT 1.32。
基於表17中之結果，可得出的結論是，隨著輻照等級增加，雜質/降解產物逐漸增加。儘管如此，在藥品中{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣之化學穩定性被認為係可接受的，證明使用γ輻照對藥品進行滅菌之可行性。
所使用之分析方法：使用逆相層析法分析經γ輻照及未經γ輻照(ref)之西列普代謝物之鈣鹽懸浮液（配方）之檢定及雜質。樣品製備係藉由在500 mL燒瓶中稱量0.5 mL懸浮液來完成。添加大約200 mL的pH7磷酸鹽緩衝液ACN (50:50)，之後將燒瓶以機械方式搖動至少30分鐘直至完全溶解。用pH7磷酸鹽緩衝液ACN (50:50)稀釋至體積。藉由將5 mL移液到25 mL燒瓶中並用相同稀釋溶劑稀釋來將所得之溶液稀釋5倍。參考溶液係依照相同的樣本製備而製得，但使用西列普代謝物之鈣鹽（參見實例10）。
使用配備有DAD偵測器、管柱管理器、及自動取樣器之Waters UPLC H-Class進行分析。在使用管柱溫度為60℃之Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 150 mm, 1.7 µm)分析管柱上完成分離。DAD偵測器設定在230 nm。10 mM NH 4Ac:ACN:MeOH (950:38:12)溶液用作流動相A。10 mM NH 4Ac:ACN:MeOH (50:710:240)溶液用作流動相B。應用26分鐘之線性梯度程序，流動相B自5%開始在20分鐘內增加至100%。之後，流動相B之濃度在1分鐘內恢復至5%，接著為5分鐘之平衡時間。所施加之流速係0.30 mL/min。分析所使用之注射體積為7 µL。樣本之檢定值係根據下式計算： % = [API峰值反應 樣本×濃度 ref×純度 ref× 100%]/[峰值反應 ref×濃度 樣本×聲明劑量(dose claim)]
雜質之濃度係根據下式計算： % = [雜質峰值反應 樣本×濃度 ref×純度 ref× 100%]/[峰值反應 ref×濃度 樣本×聲明劑量] 實例12 ：藉由高壓蒸氣滅菌（蒸汽滅菌）對藥品進行滅菌
與最終藥品（經調配之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣，具有8微米之粒徑Dv50）之γ輻照並行，亦評估高壓蒸氣滅菌（蒸氣滅菌）。在兩個單獨研究中對兩個不同概念研究高壓蒸氣滅菌性(122℃, 15 min.)，如表18中所示。
［表18］：經受高壓蒸氣滅菌（蒸汽滅菌）之藥品概念之概況與相應之檢定/純度結果。
配方 檢定，% 雜質，%
概念 API 重懸劑 界面活性劑 緩衝液 化合物 RRT 0.60 RRT 0.72 RRT 1.11* RRT 1.15 RRT 1.16 RRT 1.32
135-1 100 mg/mL eq.西列普Ca鹽 75 mg/mL PEG 4000 5 mg/mL 聚山梨醇酯20 磷酸鹽/檸檬酸鹽pH 8 97.5 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
135-2 15 mg/mL 泊洛沙姆338 96.1 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
142-5 5 mg/mL 聚山梨醇酯20 103.3 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
142-2 15 mg/mL泊洛沙姆338 97.4 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
RRT 0.60*係相對滯留時間為0.60 min的雜質 RRT 0.72*係相對滯留時間為0.72 min的雜質 RRT 1.11*係相對滯留時間為1.11 min的雜質 RRT 1.15*係相對滯留時間為1.15 min的雜質（ N-異丙基-5,6-二苯基-吡
Figure 02_image001
-2-胺） RRT 1.16*係相對滯留時間為1.16 min的雜質（1-丁醇, 4-[(5,6-二苯基-2-吡
Figure 02_image001
基)(1-甲基乙基)胺基]-） RRT 1.32*係具有1.32 min之相對滯留時間的雜質（N-異丙基-N-(4-甲氧基丁基)-5,6-二苯基-吡
Figure 02_image001
-2-胺） 已使用如實例11中之相同分析方法。
結果顯示在高壓蒸氣滅菌期間沒有形成雜質且因此高壓蒸氣滅菌（蒸汽滅菌）不會影響不同研究藥物概念之化學穩定性。針對高壓蒸氣滅菌（蒸汽滅菌）之製程，不僅評估對化學穩定性之影響，而且亦評估對重懸能力(resuspendability)之影響。緊接在高壓蒸氣滅菌(T0)之後及在5℃下儲存14天之後，馬上評估所測試之實驗142樣本之重懸能力。結果之概況顯示於表19中。在兩個時間點達重懸能力(resuspendability)所需之時間係可接受的。
［表19］：在經受高壓蒸氣滅菌（蒸汽滅菌）之後藥品概念之重懸能力結果
概念 取樣時間 重懸能力（秒）
142-5 T0 15至20
14天（在5℃下儲存） 15至20
142-2 T0 15至20
14天（在5℃下儲存） 15至20
基於表18及表19中之結果，可得出的結論是，在使用高壓蒸氣滅菌（蒸氣滅菌）對藥品進行滅菌之後，{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣在藥品中係化學穩定的。未形成聚集，且藥品在高壓蒸氣滅菌之後可容易地重懸。 實例13 ：結論
為保證最終藥品（經調配之{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣，具有8微米之粒徑Dv50）之滅菌，研究三種潛在路徑之可行性：藥品之γ輻照及藥品之加熱滅菌。為了證明可行性，應保證物理穩定性（亦即重懸能力及粒徑）及化學穩定性（亦即雜質之形成），而結果顯示於表20中。
［表20］：藉由γ輻照及高壓蒸氣滅菌所滅菌之原料藥（未經調配）及藥品（經調配）之檢定/雜質結果之總結
樣本名稱 概念 檢定，% 雜質，%
化合物 RRT 0.60 RRT 0.72 RRT 1.11 RRT 1.15 RRT 1.16 RRT 1.32
DP - PX338（參考） 142-1 101 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
DP - PX338（高壓蒸氣滅菌） 142-2 97.4 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
DP - PX338 （γ輻照/ 40 kGy） 142-10 97.4 ＜0.05 ＜0.05 0.39 ＜0.05 0.05 0.12
DP - PX338 （γ輻照/ 60 kGy） 142-3 98.3 0.05 0.05 0.65 ＜0.05 ＜0.05 0.18
DP - PS 20（參考） 142-4 105.4 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
DP - PS 20（高壓蒸氣滅菌） 142-5 103.3 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
DP - PS 20 （γ輻照/ 40 kGy） 142-12 101.9 ＜0.05 ＜0.05 0.45 ＜0.05 0.06 0.12
DP - PS 20 （γ輻照/ 60 kGy） 142-6 102 ＜0.05 ＜0.05 0.7 ＜0.05 ＜0.05 0.19
DP：藥品(drug product)（經調配） DS：原料藥(drug substance)（未經調配） PX338：泊洛沙姆338 PS20：聚山梨醇酯20 RRT 0.60*係相對滯留時間為0.60 min的雜質 RRT 0.72*係相對滯留時間為0.72 min的雜質 RRT 1.11*係相對滯留時間為1.11 min的雜質 RRT 1.15*係相對滯留時間為1.15 min的雜質（ N-異丙基-5,6-二苯基-吡
Figure 02_image001
-2-胺） RRT 1.16*係相對滯留時間為1.16 min的雜質（1-丁醇, 4-[(5,6-二苯基-2-吡
Figure 02_image001
基)(1-甲基乙基)胺基]-） RRT 1.32*係具有1.32 min之相對滯留時間的雜質（N-異丙基-N-(4-甲氧基丁基)-5,6-二苯基-吡
Figure 02_image001
-2-胺） 已使用如實例11中之相同分析方法。
基於表20，藉由對最終藥品進行高壓蒸氣滅菌（蒸氣滅菌），{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣係化學穩定的。在藥品之γ輻照情況下，雜質位準相對高，但仍在可接受之範圍內。因此，可得出的結論是，最終藥品可用高壓蒸氣滅菌（蒸汽滅菌）及γ輻照來滅菌。
無
［圖1］顯示含有西列普、西列普代謝物（2-(4-((5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(異丙基)胺基)-丁氧基)乙酸；ACT333679）、及西列普代謝物之鈣鹽（{4-[(5,6-二苯基吡
Figure 02_image001
-2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣；ACT333679之Ca鹽）的不同研究之配方之血漿濃度隨時間之變化 ［圖2］及［圖3］顯示在不同的西列普代謝物之鈣鹽粒子（2、5、8 µm（微米））及不同界面活性劑/潤濕劑（聚山梨醇酯20及泊洛沙姆(poloxamer) 338）之情況下，pK大鼠曲線 ［圖4］顯示在不同粒徑之情況下，不同調配之藥物（西列普代謝物之鈣鹽）之所得粒徑分布 ［圖5］顯示在不同界面活性劑/潤濕劑之情況下，不同調配之藥物（西列普代謝物之鈣鹽）之所得粒徑分布 ［圖6］顯示在西列普代謝物之鈣鹽在200 mg/mL之濃度之情況下之所得粒徑分布 ［圖7］顯示在不同量的重懸劑之情況下，不同調配之藥物（西列普代謝物之鈣鹽）之所得粒徑分布 ［圖8］顯示ζ電位隨著懸浮液之pH變化之結果
Figure 111103620-A0101-11-0002-1

Claims (36)

  1. 一種呈水性懸浮液之形式的醫藥組成物，其包含 (a) 式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
    Figure 03_image018
    -2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物：
    Figure 03_image003
    式(I) 具有1至50 µm（微米）之粒徑分布Dv50； (b) 界面活性劑及/或潤濕劑；及 (c) pH在6至8.5之範圍內之醫藥上可接受之水性載劑。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其進一步包含重懸劑(resuspending agent)。
  3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中該粒徑分布Dv50係2至30 µm（微米）。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組成物，其中該界面活性劑及/或潤濕劑係選自由下列所組成之群組：聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸鹽、帶負電荷之磷脂質之鹽、卵燐脂、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、多庫酯鈉(docusate sodium)、去氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SDS)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(macrogol 15 hydroxystearate)、或其混合物。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其中該界面活性劑及/或潤濕劑係選自由泊洛沙姆(poloxamer) 338、聚山梨醇酯20、及維生素E TPGS、或其混合物所組成之群組。
  6. 如請求項2至5中任一項之醫藥組成物，其中該重懸劑係選自由聚乙二醇(PEG)、羧甲基纖維素鈉、及泊洛沙姆、或其混合物所組成之群組。
  7. 如請求項2至6中任一項之醫藥組成物，其中該重懸劑係選自由下列所組成之群組：PEG 4000、PEG 3350、PEG 6000、PEG 8000、PEG 20000、羧甲基纖維素鈉、或其混合物；具體係聚乙二醇4000。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組成物，其中該水性載劑包含一或多種緩衝劑及/或pH調節劑，使該pH在6至8.5之範圍內。
  9. 如請求項8之醫藥組成物，其中該（該等）緩衝劑及/或pH調節劑係選自由下列所組成之群組：磷酸氫二鈉、檸檬酸、參(羥甲基)胺基甲烷、HCl、及NaOH、或其混合物。
  10. 如請求項8或9中任一項之醫藥組成物，其中該（該等）緩衝劑係緩衝強度(buffer strength)為5至100毫莫耳濃度 (mM)之緩衝液。
  11. 如請求項1至10中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥上可接受之水性載劑包含檸檬酸。
  12. 如請求項1至11中任一項之醫藥組成物，其基於組成物之總體積以重量計包含： (a) 2%至50% (w/v)、或2%至30% (w/v)、或2%至15% (w/v)，或2.5%至10% (w/v)的{4-[(5,6-二苯基吡
    Figure 03_image018
    -2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣（或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物；但其中w/v係基於其無水形式計算）； (b) 0.5%至20% (w/v)、或0.5%至15% (w/v)、或0.5%至12% (w/v)、或0.5%至10%、或0.5%至8% (w/v)、或0.5%至7% (w/v)、或0.5%至6% (w/v)、或0.5%至5% (w/v)、或0.5%至4% (w/v)、或0.5%至3% (w/v)的界面活性劑及/或潤濕劑、或界面活性劑及/或濕潤劑之混合物； (c) 0%至30% (w/v)、或1%至30% (w/v)、或1%至20% (w/v)、或1至15% (w/v)、或3至10% (w/v)的重懸劑、或重懸劑之混合物；及 (d) 0至100 mM、或5至50 mM、或10至50 mM的緩衝劑、或其混合物； (e) 量足以加至100%之注射用水。
  13. 一種容器，其容納如請求項1至12中任一項之醫藥組成物，其中該容器為注射器或小瓶。
  14. 一種製備如請求項1至12中任一項之醫藥組成物之方法，該方法包含以下步驟： (a) 將結晶形式的{4-[(5,6-二苯基吡
    Figure 03_image018
    -2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物添加至包含界面活性劑及/或潤濕劑、可選地重懸劑；及pH在6至8.5之範圍內之醫藥上可接受之水性載劑的液體介質中，以形成預混合物/預分散液；及 (b) 使該預混合物在研磨介質存在下經過機械手段，以降低平均有效粒徑。
  15. 一種製備凍乾之醫藥組成物之方法，該方法包含冷凍如請求項1至12中任一項之醫藥組成物之步驟，接著進行包含施加真空的乾燥步驟。
  16. 一種可藉由如請求項15之方法獲得之凍乾之醫藥組成物。
  17. 一種還原之醫藥組成物，其由如請求項16之凍乾之醫藥組成物藉由添加至少一種稀釋劑來製備。
  18. 一種製備如請求項1至12中任一項之滅菌醫藥組成物之方法，其中該醫藥組成物係用高壓蒸氣滅菌法(autoclavation)（蒸汽滅菌）、或用γ輻照滅菌；或其中將{4-[(5,6-二苯基吡
    Figure 03_image018
    -2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣用γ輻照滅菌，然後用於製備該醫藥組成物。
  19. 一種可藉由如請求項18之方法獲得之滅菌醫藥組成物。
  20. 如請求項1至12、或16、17及19中任一項之醫藥組成物，其用於治療及/或預防選自由下列所組成之群組的疾病及/或病症：潰瘍、肢端潰瘍、糖尿病性壞疽、糖尿病性足部潰瘍、肺高血壓、房坦疾病(Fontan disease)、類肉瘤病、周邊循環障礙、結締組織疾病、包括在任何階段之腎絲球腎炎及糖尿病性腎病的慢性腎臟疾病、涉及器官或組織之纖維化的疾病、及呼吸道疾病。
  21. 如請求項20所使用之醫藥組成物，其中該疾病或病況係肺高血壓，且該肺高血壓包含肺動脈高血壓、慢性血栓性肺高血壓、與房坦疾病相關之肺高血壓、或與類肉瘤病相關之肺高血壓。
  22. 如請求項21之醫藥組成物，其用於治療及/或預防肺動脈高血壓(PAH)。
  23. 如請求項21之醫藥組成物，其用於治療及/或預防慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)。
  24. 如請求項20至23中任一項所使用之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係呈肌內或皮下注射之形式。
  25. 如請求項24所使用之醫藥組成物，其中醫藥組成物係以一週至三個月之時間間隔投予。
  26. 一種在治療及/或預防肺高血壓中用作長效注射之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係呈水性懸浮液之形式，其包含式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
    Figure 03_image018
    -2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物：
    Figure 03_image003
    式(I)。
  27. 如請求項26所使用之醫藥組成物，其中該肺高血壓包含肺動脈高血壓、慢性血栓性肺高血壓、與房坦疾病相關之肺高血壓、或與類肉瘤病相關之肺高血壓。
  28. 如請求項27之醫藥組成物，其用於治療及/或預防肺動脈高血壓(PAH)。
  29. 如請求項27之醫藥組成物，其用於治療及/或預防慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)。
  30. 如請求項26至29中任一項所使用之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係呈肌內或皮下注射之形式。
  31. 如請求項30所使用之醫藥組成物，其中醫藥組成物係以一週至三個月之時間間隔投予。
  32. 一種式(I)之{4-[(5,6-二苯基吡
    Figure 03_image022
    -2-基)(丙-2-基)胺基]丁氧基}乙酸鈣之微粒子、或其醫藥上可接受之水合物或溶劑合物：
    Figure 03_image003
    式(I) 該等微粒子具有1至50 µm（微米），較佳地2至30 µm、或2至20 µm、或5至15 µm之粒徑分布Dv50。
  33. 如請求項32之微粒子，其中該等微粒子懸浮在水性介質中，該水性介質除了水之外，可包含(i)介面活性劑及/或潤濕劑；及可選的(ii)重懸劑。
  34. 如請求項33之微粒子，其用於治療肺高血壓。
  35. 如請求項34之微粒子，其係藉由肌內或皮下注射投予。
  36. 如請求項35之微粒子，其中該肌內或皮下注射係以一週至三個月之時間間隔投予、具體係以二週至一個月之時間間隔投予。
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