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TWI518055B - 改良之製備２，２－二氟乙基胺的方法 - Google Patents

改良之製備２，２－二氟乙基胺的方法 Download PDF

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TWI518055B
TWI518055B TW101102392A TW101102392A TWI518055B TW I518055 B TWI518055 B TW I518055B TW 101102392 A TW101102392 A TW 101102392A TW 101102392 A TW101102392 A TW 101102392A TW I518055 B TWI518055 B TW I518055B
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iii
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TW201235336A (en
Inventor
諾伯特 呂
詹斯戴特馬 韓瑞奇
Original Assignee
拜耳作物科學股份有限公司
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Description

改良之製備2,2-二氟乙基胺的方法
本發明係關於由2,2-二氟-1-氯乙烷起始製備2,2-二氟乙基胺的方法。
化合物2,2-二氟乙基胺於活性物質之製備中為重要的中間體。已知各種用於製備2,2-二氟乙基胺之方法(例如，史瓦滋等，Chem.Zentralblatt，75卷，1904，944-945頁；迪基等，工業及工程化學，1956，2號，209-213)。該等已知的方法因為其等具有非常長的反應時間且僅具有低的產量或因為該反應混合物為高度腐蝕性而不利，為此原因，該已知方法不適合於商業規模上使用。
由已知之製備2,2-二氟乙基胺的方法起始，現今出現如何可以簡單且不昂貴的方式來製備2,2-二氟乙基胺的問題。本案發明人業已發現，若先製備醯亞胺中間體且然後予以裂解，可特別有利地製備2,2-二氟乙基胺。
因此本發明之標的係製備2,2-二氟乙基胺的方法，其包含下列之步驟： 步驟(i)：將式(I)2,2-二氟-1-氯乙烷CHF2-CH2Cl (I)與式(II)醯亞胺 於酸清除劑，特別於鹼存在下進行反應，而得到式(III)化合物
其中，於式(II)及(III)化合物中，R1及R2彼此各自獨立為氫或C1-C6-烷基，或R1及R2與其等所結合之碳原子一起形成視情況經取代之六員芳族環；較佳為，該六員環視情況的被鹵素或C1-C12-烷基所取代；步驟(ii)：2,2-二氟乙基胺藉由式(III)化合物與酸、鹼或肼進行反應而裂解。
用於步驟(i)中之式(II)醯亞胺亦可以鹽呈現。此等鹽於某些情形中係市售可得(例如，酞醯胺之鉀鹽)。於該鹽使用於根據本發明之方法中之前，式(II)醯亞胺亦可藉著與適當鹼進行反應而轉化為鹽。適當的鹼係此技藝中具有通常知識者所已知者或包含本案中提及作為酸清除劑的鹼。
於根據本發明之方法中，較佳使用式(II)化合物其中R1及R2各自為氫(亦即，琥珀醯亞胺)或其中R1及 R2與其等所結合之碳原子一起形成六員芳族環(亦即，酞醯胺)。若將琥珀醯亞胺用作式(II)化合物，則式(III-a)化合物於步驟(i)中獲得，該化合物為新穎者。若將酞醯胺用作式(II)化合物，則式(III-b)化合物於步驟(i)中獲得： 根據本發明的方法可藉下列之圖示闡明：
雖然，由有機氟化合物化學(1976)，第二版，489-490頁，及豪本威爾，E 10b/2，92-98頁中已知2,2-二氟-1-鹵乙烷化合物於鹼性條件反應且脫去HCl、HBr或HI下得到亞乙烯基氟化物且因此不再用於步驟(i)中進行反應，且雖然由有機化學期刊(J.Org.Chem.)，2007，72(22)，8569頁中已知2,2-二氟乙基胺非常易反應且因此很可能所得到之式(III)醯亞胺將進一步於反應條件下根據本發明之步驟(i)進行反應，本案發明人業已發現，令人驚奇的是所得到之式(III)醯亞胺具有良好的產量及純度。因此可省掉大量的純化作用。因此到最後， 根據步驟(i)中所使用之起始物質，亦可得到產量非常良好之目標化合物2,2-二氟乙基胺。
同樣令人驚奇的是2,2-二氟-1-氯乙烷使用於步驟(i)中可充分轉化為式(III)醯亞胺且具有90%以上的產量。確切的說，已知氯烷並非如溴-或碘烷一樣易反應且因此不會非常有效的與醯亞胺，特別經取代或未經取代之酞醯亞胺進行反應。
使用2,2-二氟-1-溴乙烷來製備N-(2,2-二氟乙基)酞醯亞胺(相當於式(III-b)化合物)係為已知且係由艾文斯，R.、米拉尼，V.、哈富奈，L.S.及史柯尼克，Sol.於有機化學期刊(1958)，23，1077-1078頁中說明。於該反應中說明，2,2-二氟-1-溴乙烷與含有酞醯亞胺鉀於DMF中於210℃進行反應，得到47%產量之N-(2,2-二氟乙基)酞醯亞胺。
艾文斯等所說明之製備N-(2,2-二氟乙基)酞醯亞胺的方法不利，因為第一，其分需於非常高的溫度下執行，且第二，該產量只有47%。該方法同樣具有不想要的物質均衡，因為於該反應中，由於溴之高分子量，所使用之2,2-二氟-1-溴乙烷之大約50%質量會損失。
應瞭解“物質均衡”一詞通常係指，根據類型有序地比較生產系統之物質輸入及物質輸出的數量。具有良好物質均衡者，輸入的數量(質量)相當於輸出的數量(質量)。
於根據本發明之反應中使用2,2-二氟-1-氯乙烷可促成反應具有較佳之物質均衡。
式(II)化合物為已知，其係市售可得或可根據標準方法來製備。
除非另有指明，表示法“烷基”，以單獨或與其他名稱合併，例如，與根據本發明之催化劑有關而提及者，例如四烷基銨溴化物類、四烷基銨碘化物類或四烷基鏻鹵化物類，係指具有至多12個碳原子，即C1-C12-烷基、較佳具有至多6個碳原子，即C1-C6-烷基、非常佳具有至多4個碳原子，即C1-C4-烷基之線形或分支的飽和烴鏈。此等烷基之實例為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、正-十一烷基及正-十二烷基。該烷基可被適當的取代基，例如被鹵素所取代。
除非另有指明，表示法“芳基”或“六員芳族環”係指苯環。
除非另有指明，“鹵素”或“鹵”為氟、氯、溴或碘。
式(1)之2,2-二氟-1-氯乙烷與式(II)醯亞胺於步驟(i)中進行反應可單純地，即無需添加溶劑，或於溶劑存在之下執行。
如果將溶劑於步驟(i)中添加至反應混合物中，較好使用像這樣使該反應混合物於整個過程中保持令人滿意地攪拌的數量。以所使用之2,2-二氟-1-氯乙烷的體積計，溶劑係以1至50倍之數量、較佳以2至40倍之數量且特別佳以2至20倍之數量使用為有利。亦應瞭解"溶劑"一詞，根據本發明係指純溶劑之混合物。
於反應條件下為惰性之所有的有機溶劑為適當的溶劑。根據本發明之適當溶劑為特別是醚類(例如，乙基丙基醚、甲基第三-丁基醚、正-丁醚、苯甲醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲醚、二乙醚、二甲基乙二醇、二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二-正-丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二烷，及乙烯化氧及/或丙烯化氧聚醚)；化合物類如四氫噻吩二氧化物及二甲亞碸、四亞甲基亞碸、二丙基亞碸、苄基甲基亞碸、二異丁基亞碸、二丁基亞碸或二異戊基亞碸；碸類，如二甲基、二乙基、二丙基、二丁基、二苯基、二己基、甲基乙基、乙基丙基、乙基異丁基及四亞甲基碸；脂族、環脂族或芳族的烴類(例如，戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，如石油溶劑具有組份之沸點於例如自40℃至250℃範圍者、繖花烴、汽油餾份之沸點區間於自70℃至190℃內者、環己烷、甲基環己烷、石油醚、輕石油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；經鹵化之芳族化合物類(例如，氯苯或二氯苯)；醯胺類(例如，六甲基磷醯胺、甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二丙基甲醯胺、N,N-二丁基甲醯胺、N-甲基四氫吡咯、N-甲基己內醯胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己內醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲醯六氫吡啶或N,N’-1,4-二甲醯六氫吡)；腈類(例如，乙 腈、丙腈、正-丁腈、異丁腈或苄腈；酮類(例如，丙酮)或其混合物。
N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四亞甲基碸及N-甲基吡咯烷酮為步驟(i)中之較佳溶劑。
催化劑亦視情況可於步驟(i)中存在/添加。加速與2,2-二氟-1-氯乙烷進行反應之所有的催化劑適當於本發明之方法中使用。適當催化劑之混合物亦可行。根據本發明，鹼金屬溴化物類及碘化物類(例如，碘化鈉、碘化鉀或溴化鉀)；溴化銨及碘化銨；四烷基銨溴化物類及碘化物類(例如，四乙基銨碘化物或四丁基銨溴化物)；特定鏻鹵化物類，如四烷基-或四芳基鏻鹵化物類(例如，十六基三丁基鏻溴化物、硬脂醯三丁基鏻溴化物、四丁基鏻溴化物、四辛基鏻溴化物、四苯基鏻氯化物及四苯基鏻溴化物)、四(二甲基胺基)鏻溴化物、四(二乙基胺基)鏻溴化物、四(二丙基胺基)鏻氯化物或四(二丙基胺基)鏻溴化物；及雙(二甲基胺基)[(1,3-二甲基四氫咪唑-2-亞基)胺基]甲鎓(methylium)溴化物特別適當。
於根據本發明之方法中，較佳使用溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀、四丁基銨溴化物或四苯基鏻溴化物且特別佳使用四丁基銨溴化物，特別四(正-丁基)銨溴化物、碘化鈉或碘化鉀作為催化劑。
催化劑亦可於原處，例如藉HBr或HI與氨進行反應而產生。此外，催化劑亦可於原處藉由添加高反應性烷基溴化物類或碘化物類(例如，甲基溴化物、乙基溴化物、甲基碘化物或乙基碘化物)而產生。
於根據本發明之方法中，催化劑以所使用之式(II)醯亞胺計，係以大約0.01至大約25重量%之濃度使用。較高的濃度原則上可行。該催化劑較佳以大約0.2至大約25重量%、特佳以大約0.4至大約20重量%且非常特佳以大約0.5至大約15重量%之濃度使用。然而，該催化劑亦可較佳以大約0.05至大約4重量%、大約0.1至大約11重量%或大約0.5至大約11重量%之濃度使用。
步驟(i)之反應有利地於一種或多種能夠結合反應中所釋出之氫氯化物的酸清除劑存在下執行，藉此增加產量。
能夠結合所釋出之氫氯化物的有機及無機鹼為適當的酸清除劑。有機鹼之實例為三級氮鹼，例如，三級胺、經取代或未經取代之吡啶及經取代或未經取代之喹啉、三乙胺、三甲胺、二異丙基乙基胺、三-正-丙基胺、三-正-丁基胺、三-正-己基胺、三環己基胺、N-甲基環己基胺、N-甲基四氫吡咯、N-甲基六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎福啉、吡啶、2-,3-或4-皮考啉、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-盧剔啶、2,4,6-可力丁、4-二甲基胺基吡啶、喹啉、喹哪啶、N,N,N,N-四甲基伸乙基二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮雜環己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮雜環己烷、1,8-雙(二甲基胺基)萘、二氮雜二環辛烷(DABCO)、二氮雜二環壬烷(DBN)、二氮雜二環十一烷(DBU)、丁基咪唑及甲基咪唑。
無機鹼之實例為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物類、碳酸氫鹽類或碳酸鹽類及其他無機水性鹼類；較佳者為，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及醋酸鈉。以碳酸鉀或碳酸鈉為非常特佳。
所使用之酸清除劑，特別上述的鹼，對式(II)醯亞胺之莫耳比位於自大約0.8至大約5範圍、較佳於自大約0.9至大約4範圍且特別佳於自大約1至大約3範圍。技術上可使用較大數量的鹼。
所使用之2,2-二氟-1-氯乙烷對式(II)醯亞胺的莫耳比通常位於自大約0.3至大約30範圍、較佳於自大約0.5至大約10範圍且特別佳於自大約1至大約8、或自大約1至大約4、或自大約2至大約4範圍。2,2-二氟-1-氯乙烷亦可用作為溶劑，於此情況中上述之比率相關地提高。
亦可將式(II)醯亞胺及鹼引入2,2-二氟-1-氯乙烷中。
步驟(i)之反應原則上係於內在壓力下，於壓力-阻力密閉之試驗容器(高壓釜)中執行。於反應時，壓力(亦即，內在壓力)依所使用之反應溫度、依2,2-二氟-1-氯乙烷之數量及依所使用之溶劑，若溶劑存在於步驟(i)中而定。若需要提高壓力，則額外增加之壓力可藉由添加惰性氣體，如氮或氬氣來達成。
根據本發明之方法可用連續式或批次式執行。根據本發明方法之某些步驟用連續式而剩餘的步驟用批次 式執行同樣可行。本發明意義內之連續步驟係為那些其中化合物(啟動物質)流入反應器中且化合物(產物)由反應器中流出係於同時但分開之地點發生者，而批次式步驟者，化合物(啟動物質)依序流入，視情況進行化學反應，且化合物(產物)流出係按時間先後一個接著一個發生。
於執行步驟(i)中之反應時，內溫較佳係位於大約90℃至大約160℃範圍，特別佳於自大約90℃至大約140℃範圍。
於步驟(i)中進行反應的反應時間短且位於自大約0.5至大約20小時範圍。較長的反應時間亦可但非經濟上可用。
來自於步驟(i)之反應混合物係依產物之物理性質而操作。若將酞醯亞胺或經取代之酞醯亞胺用作為式(II)化合物，則首先將溶劑於真空下移除。若將琥珀醯亞胺用作為式(II)化合物，則首先將固體過濾。隨後，通常執行反應混合物之“稀釋”，亦即加入水可將鹽類溶解。然後該產物可藉過濾法予以單離或可由含水相使用有機溶劑萃取。
於步驟(ii)中，式(III)醯亞胺裂解而得到2,2-二氟乙基胺或其鹽係藉著添加酸、鹼或肼而執行。較佳為，將酸或肼使用於步驟(ii)中。
可使用於步驟(ii)中的鹼係此技藝中具有通常知識者已知或包含本案中提及作為酸清除劑的鹼。使用於步 驟(ii)中之酸為有機或無機酸，以使用無機酸為宜。根據本發明，此等較佳無機酸之實例為氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸。
式(III)醯亞胺於步驟(ii)中裂解係於適當溶劑中執行。此處同樣的，該溶劑較佳使用像這樣使該反應混合物於整個過程中保持攪拌的數量。溶劑使用，以所使用之式(III)醯亞胺計，係以1至50倍(體積/體積)之數量、較佳以2至40倍之數量且特別佳以2至10倍之數量為有利。
於反應條件下為惰性之所有的有機溶劑可作為溶劑。亦應瞭解，根據本發明"溶劑"一詞係指純溶劑之混合物。
根據本發明於步驟(ii)中之適當溶劑為特別是水、醚類(例如，乙基丙基醚、甲基第三-丁基醚、正-丁醚、苯甲醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲醚、二乙醚、二甲基乙二醇、二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二-正-丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二烷，及乙烯化氧及/或丙烯化氧聚醚)；脂族、環脂族或芳族的烴類(例如，戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，如具有組份之沸點於例如自40℃至250℃範圍石油溶劑之(white spirits)、繖花烴(cymeme)、沸點區間於自70℃至190℃內之苯餾份、環己烷、甲基環己烷、石油醚、輕石油、辛烷、苯、苯甲苯或二甲苯)； 線性或分支的羧酸類(例如，甲酸、醋酸、丙酸、丁酸及異丁酸)及其酯類(例如，醋酸乙酯及醋酸丁酯)；醇類(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、正-丁醇及異丁醇)或其混合物。根據本發明於步驟(ii)中之較佳溶劑為甲醇、乙醇及水或其混合物。
所使用之酸或肼對式(III)醯亞胺的莫耳比位於自大約0.8至大約100範圍、較佳於自大約1至大約20範圍且特別佳於自大約1.1至大約10範圍。添加較大數量之酸或肼原則上可行。以適當的管控能力，酸亦可用作為溶劑。
於步驟(ii)中裂解可於溫度自大約0℃至大約150℃範圍執行。內溫較佳位於自大約20℃至大約130℃範圍；其特別佳位於自大約40℃至110℃範圍。
於裂解時反應時間短且位於自大約0.1至12小時範圍。較長的反應時間亦可，但非經濟上有用的。
於反應終了後，所得到之2,2-二氟乙基胺可藉蒸餾法予以純化。或者，亦可將該2,2-二氟乙基胺單離且純化為鹽，例如氫氯化物。2,2-二氟乙基胺鹽可隨即藉由添加鹼而釋放。
本發明可由下列之實例更充分地說明，並非以此等來限制本發明。
製備實例： 實例1-2-(2,2-二氟乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮之製備(步驟(i))
實例1.1
將27.6克(0.269莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷、2.16克(6.73毫莫耳)四(正-丁基)銨溴化物及20克(0.135莫耳)酞醯亞胺之數量溶解於95克N,N-二甲基甲醯胺中且用46.96克(0.336莫耳)碳酸鉀處理。將該反應混合物於高壓釜中於壓力下於120℃攪拌達16小時。於反應終了後，予以冷卻至週遭溫度且將溶劑於真空下徹底移除。將剩餘的殘質用150毫升水處理且將固體過濾出來。將過濾殘質用水清洗二次且將該產物於真空下乾燥。得到數量28.5克具有97.4%純度之2-(2,2-二氟乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮。此相當於理論值之97.7%產量。
1H NMR(CDCl3)：7.91(d,2H)，7.7(d,2H)，6.06(tt,1H)，4.07(dt,2H)。
實例1.2
將27.6克(0.269莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷、2.16克(6.73毫莫耳)四(正-丁基)銨溴化物及20克(0.135莫耳)酞醯亞胺之數量溶解於95克N,N-二甲基甲醯胺中且用28.18克(0.201莫耳)碳酸鉀處理。將該反應混合物於高壓釜中於壓力下於120℃攪拌達16小時。於反應終了後，予以冷卻至週遭溫度且將溶劑於真空下徹底移 除。將剩餘的殘質用100毫升水處理且將固體過濾出來。將過濾殘質用水清洗二次且將該產物於真空下乾燥。得到數量24.9克具有99.5%純度之2-(2,2-二氟乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮。此相當於理論值之87.2%產量。
1H NMR(CDCl3)：7.91(d,2H)，7.7(d,2H)，6.06(tt,1H)，4.07(dt,2H)。
實例1.3(比較實例)
將21.4克(0.214莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷及20克(0.107莫耳)酞醯亞胺鉀之數量溶解於95克N,N-二甲基甲醯胺中。將該反應混合物於高壓釜中於壓力下於120℃攪拌達12小時。於反應終了後，予以冷卻至週遭溫度且將溶劑於真空下徹底移除。將剩餘的殘質用100毫升水處理且將固體過濾出來。將過濾殘質用水清洗二次且將該產物於真空下乾燥。得到數量22.5克具有僅59%純度之2-(2,2-二氟乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮。此相當於理論值之59%產量。
1H NMR(CDCl3)：7.91(d,2H)，7.7(d,2H)，6.06(tt,1H)，4.07(dt,2H)。
實例1.4
將54.25克(0.529莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷、9.1克(0.066莫耳)碳酸鉀及50克(0.264莫耳)酞醯亞胺鉀之數量溶解於237克N,N-二甲基甲醯胺中。將該反應混合物於高壓釜中於壓力下於120℃攪拌達12小時。於反 應終了後，予以冷卻至週遭溫度且將溶劑於真空下徹底移除。將剩餘的殘質用250毫升水處理且將固體過濾出來。將過濾殘質用水清洗二次且將該產物於真空下乾燥。得到數量55.5克具有96.5%純度之2-(2,2-二氟乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮。此相當於理論值之95.8%產量。
1H NMR(CDCl3)：7.91(d,2H)，7.7(d,2H)，6.06(tt,1H)，4.07(dt,2H)。
實例1.5
將27.6克(0.269莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷及20克(0.135莫耳)酞醯亞胺之數量溶解於95克N,N-二甲基甲醯胺中且用56.3克(0.403莫耳)碳酸鉀處理。將該反應混合物於高壓釜中於壓力下於120℃攪拌達16小時。於反應終了後，予以冷卻至週遭溫度且將溶劑於真空下徹底移除。將剩餘的殘質用100毫升水處理且將固體過濾出來。將過濾殘質用水清洗二次且將該產物於真空下乾燥。得到數量22.2克具有98.4%純度之2-(2,2-二氟乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮。此相當於理論值之77%產量。
1H NMR(CDCl3)：7.91(d,2H)，7.7(d,2H)，6.06(tt,1H)，4.07(dt,2H)。
實例2-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-2,5-二酮之製備(步驟(i))
實例2.1
將204.9克(1.9莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷、3.22克(9.9毫莫耳)四(正-丁基)銨溴化物及20克(0.19莫耳)琥珀醯亞胺之數量用83.6克(0.599莫耳)碳酸鉀處理。將該反應混合物於高壓釜中於壓力下於120℃攪拌達16小時。於反應終了後，予以冷卻至週遭溫度且隨即將該反應混合物過濾。將過濾殘質用二氯甲烷清洗且將溶劑於真空下移除。得到數量36.5克具有85%純度之1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-2,5-二酮。此相當於理論值之95%產量。
1H NMR(CDCl3)：5.99(tt,1H)，3.89(dt,2H)，2.79(s,4H)，19F NMR：-123.15(dt,CF2H)。
實例2.2
將40.9克(0.39莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷、3.22克(9.9毫莫耳)四(正-丁基)銨溴化物、95克N,N-二甲基甲醯胺及20克(0.19莫耳)琥珀醯亞胺之數量用83.6克(0.599莫耳)碳酸鉀處理。將該反應混合物於高壓釜中於壓力下於120℃攪拌達16小時。於反應終了後，予以冷卻至週遭溫度且隨即將反應混合物過濾出來。將過濾殘質用二氯甲烷清洗且將溶劑於真空下移除。將該油再一次 用30毫升水處理且用30毫升二氯甲烷萃取二次。將合併的有機相乾燥且將溶劑於真空下移除。得到數量27.3克具有93%純度之1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-2,5-二酮。此相當於理論值之77.8%產量。
1H NMR(CDCl3)：5.99(tt,1H)，3.89(dt,2H)，2.79(s,4H)。
實例3-2,2-二氟乙基胺之製備(步驟(ii))
實例3.1
將含有10克(0.046莫耳)2-(2,2-二氟乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮於50毫升乙醇中之數量於反應瓶中用3.16克(0.063莫耳)肼水合物處理。將該反應混合物加熱至回流且於回流攪拌達16小時。予以冷卻至50℃且將該反應混合物用6毫升32%氫氯酸調整至pH 2。再次將其短暫地加熱至回流且隨即冷卻至週遭溫度，且將固體過濾出來。將母液濃縮至乾。得到3.9克呈氫氯化物之2,2-二氟乙基胺(相當於理論值之71.4%)。
1HNMR(D2O)：6.31(tt,1H)，3.51(dt,2H)。
實例3.2
將含有10克(0.046莫耳)2-(2,2-二氟乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮於50毫升水中之數量於反應瓶中用50毫升32%氫氯酸處理。將該反應混合物加熱至回流 且於回流攪拌達20小時。隨即將該反應混合物冷卻至週遭溫度且將固體過濾出來。將母液濃縮至乾。得到5.2克具有93%含量呈氫氯化物之2,2-二氟乙基胺(相當於理論值之88%)。
1H NMR(D2O)：6.31(tt,1H)，3.51(dt,2H)。
實例4-2,2-二氟乙基胺之製備(步驟(ii))
實例4.1
將含有10克(0.052莫耳)1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-2,5-二酮於50毫升水中之數量於反應瓶中用50毫升32%氫氯酸處理。將該反應混合物加熱至回流，於回流攪拌達22小時且隨即冷卻至週遭溫度，且將固體過濾出來。將母液濃縮至乾。得到3.1克呈氫氯化物之2,2-二氟乙基胺(相當於理論值之50%)。
1H NMR(D2O)：6.31(tt,1H)，3.51(dt,2H)。

Claims (12)

  1. 一種製備2,2-二氟乙基胺的方法，其包含下列之步驟：步驟(i)：將式(I)2,2-二氟-1-氯乙烷CHF2-CH2Cl (I)與式(II)醯亞胺 於鹼存在下進行反應，而得到式(III)化合物 其中，於式(II)及(III)化合物中，R1及R2彼此各自獨立為氫或C1-C6-烷基，或R1及R2與其等所結合之碳原子一起形成視情況經取代之六員芳族環；步驟(ii)：將2,2-二氟乙基胺藉由式(III)化合物與酸、鹼或肼進行反應而裂解。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，式(II)化合物係以鹽呈現。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，式(II)化合物為琥珀醯亞胺或酞醯亞胺。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，步驟(i)中鹼係選自於三級胺、經取代或未經取代之吡啶及經取代或未經取代之喹啉、三乙基胺、三甲基胺、二異丙基 乙基胺、三-正-丙基胺、三-正-丁基胺、三-正-己基胺、三環己基胺、N-甲基環己基胺、N-甲基四氫吡咯、N-甲基六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎福啉、吡啶、2-,3-或4-皮考啉、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-盧剔啶(lutidine)、2,4,6-可力丁(collidine)、4-二甲基胺基吡啶、喹啉、喹哪啶、N,N,N,N-四甲基伸乙基二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮雜環己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮雜環己烷、1,8-雙(二甲基胺基)萘、二氮雜二環辛烷(DABCO)、二氮雜二環壬烷(DBN)、二氮雜二環十一烷(DBU)、丁基咪唑、甲基咪唑、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀鹽及醋酸鈉。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，步驟(i)中鹼為碳酸鉀或碳酸鈉。
  6. 如申請專利範圍第4項之方法，其中，所使用之鹼對式(II)醯亞胺的莫耳比為0.8至5之範圍。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，催化劑係存在於步驟(i)中，該催化劑係選自於鹼金屬溴化物類及碘化物類、溴化銨、碘化銨、四烷基銨溴化物類及碘化物類、四烷基-或四芳基鏻鹵化物類、四(二甲基胺基)鏻溴化物、四(二乙基胺基)鏻溴化物、四(二丙基胺基)鏻氯化物、四(二丙基胺基)鏻溴化物及雙(二甲基胺基)[(1,3-二甲基四氫咪唑-2-亞基)胺基]甲鎓(methylium)溴化物。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中，該催化劑為溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀或四丁基銨溴化物。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，使用酸於步驟(ii)中且酸為無機酸。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該無機酸為氫氯酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，酸對式(III)醯亞胺之莫耳比位於自0.08至100範圍。
  12. 一種式(III-a)之化合物
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