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TWI513691B - 製備苯并咪唑衍生物之方法 - Google Patents

製備苯并咪唑衍生物之方法 Download PDF

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TWI513691B
TWI513691B TW103123663A TW103123663A TWI513691B TW I513691 B TWI513691 B TW I513691B TW 103123663 A TW103123663 A TW 103123663A TW 103123663 A TW103123663 A TW 103123663A TW I513691 B TWI513691 B TW I513691B
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Jae Hong Kweon
Eun Sun Kim
Seog Beom Song
Sung Ah Lee
Ji Yun Lee
Kwang Do Choi
Young Joon Park
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Cj Healthcare Corp
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Description

製備苯并咪唑衍生物之方法
本發明係關於一種製備苯并咪唑衍生物之方法。
已知苯并咪唑為醫療及化學領域中的一種非常重要的藥效團。就化學結構而言，該化合物具有苯環與咪唑環之間的稠合形式，且具有各種醫藥特徵。在20世紀90年代，合成出具有諸如氟及伸丙基之取代基的多種苯并咪唑衍生物，且其顯示出具有穩定性、生物可用性及生物活性。
近來，在抗藥性細菌極高盛行的情況下，具有苯并咪唑結構的化合物已用作治療抗藥性細菌感染的化學治療劑。此係歸因於由於苯并咪唑之結構類似於嘌呤之結構導致的抑制細菌核酸及蛋白質合成的能力。已知作為代表性化合物的噁二唑-1H-苯并咪唑(Oxidazol-1H-benzimidazole)具有抗微生物活性，且亦已報導其同樣具有抵抗真菌的抑制活性。
此外，苯并咪唑衍生物已發展為HIV抑制劑。一個代表性實例為四氫-咪唑并[4,5,1-jk][1,4]-苯并二氮呯-2(1H)-酮(tetrahydro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-one)，其為作用於HIV-1逆轉錄酶之特定異位結合位點的 抗逆轉錄病毒劑。此外，N-烷氧基-2-烷基-苯并咪唑具有低於600nM之EC50 且顯示出具有優良的選擇性的對逆轉錄酶的抑制活性。
已知具有亞碸基及亞甲基之基於苯并咪唑的化合物藉由抑制質子泵及保護胃黏膜來抑制胃酸分泌。此外，亦已知基於苯并咪唑的化合物具有抗病毒及抗高血壓作用。
苯并咪唑衍生物在紡織工業中亦非常有用，且主要用作染料分散劑或軟化劑。
如上文所述，苯并咪唑為在醫療及化學領域中具有極高應用性的藥效團，且其合成已由多個研究組開發且於許多文獻中提出。
國際公開案WO 1997/047603描述一種使用2,6-二烷基苯基作為起始材料製備苯并咪唑之方法，且國際公開案WO 2004/054984描述一種使用2-胺基-3-硝基苯酚製備苯并咪唑之方法。然而，上述方法在醯胺化反應中使用高成本中間體及試劑，且歸因於使用金屬催化劑而在純化中存在困難。因此，該等方法不適合於習知大規模生產，因為其需要高製造成本及使用用於分離某一中間體的矽膠。
此外，國際公開案WO 2007/072146描述一種在引入用於醯胺化反應之羰基的過程中使用一氧化碳之方法。然而，該反應需要額外的反應器，且在該過程中存在暴露於一氧化碳的風險。
因此，在緊記先前技術中發生的上述問題的同時，本發明之發明者已發現一種製備已知作為醫療及化學領域中 非常重要的藥效團的苯并咪唑之方法，該方法之產率比習知方法高且亦能夠在工業中大規模生產，同時使用具有低製造成本的可常規獲得的試劑及溶劑。
本發明之目的為提供一種製備具有苯并咪唑結構的化合物之方法，其具有優良的產率，使用低成本起始材料，不需要額外的分離過程，或在製造過程中不使用危險試劑。
本發明之另一目的為提供一種藉由該製備方法產生的中間體及最終產物。
為實現上述目的，本發明提供一種製備由化學式1表示的化合物之方法，其包含：1)藉由使由化學式8表示的化合物與由化學式9表示的化合物反應，製備由化學式10表示的化合物；以及2)藉由使由化學式10表示的化合物與由化學式11表示的化合物反應，製備由化學式1表示的化合物：
[化學式8]
其中，R1 及R2 獨立地為C1-4 烷基，以及R3 為C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或苯基。
較佳地，R1 及R2 獨立地為甲基、乙基、丙基或第三丁基。亦較佳地，R3 為甲基、三氟甲基或苯基。
不同於相關技術中的習知方法，本發明製備苯并咪唑之方法採用低成本起始材料，在製備期間不需要額外的分離過程，且不使用危險試劑，因此適合於大規模生產，且 亦展現優良的製造產率。
步驟1)為施托貝(Stobbe)縮合反應，其中由化學式8表示的化合物可與由化學式9表示的化合物反應，以獲得由化學式10表示的化合物。
較佳地，步驟1)可在鹼存在下進行，且鹼較佳選自由以下組成之群組：第三丁氧化鉀、乙氧化鈉及甲氧化鈉。
此外，反應較佳使用選自由以下組成之群組的溶劑來進行：甲醇、乙醇、乙腈及二氯甲烷。
此外，反應較佳在50℃至55℃之範圍內的溫度下進行。另外，在反應中，由化學式8表示的化合物與由化學式9表示的化合物之間的莫耳比較佳在1：1至1：4之範圍內，且更佳為1：1.4。
步驟2)為苯并咪唑之環化反應，其中由化學式10表示的化合物可與由化學式11表示的化合物反應，以獲得由化學式1表示的化合物。
較佳地，步驟2)使用乙腈作為溶劑來進行。
此外，反應較佳在80℃至85℃之範圍內的溫度下進行。另外，在反應中，由化學式10表示的化合物與由化學式11表示的化合物之間的莫耳比較佳在1：1至1：4之範圍內，且更佳為1：2.8。
在上文所述的製備方法中，由化學式8表示的化合物可藉由包含以下的方法來製備：a)藉由使由化學式2表示的化合物與由化學式3表示的化合物反應，製備由化學式4表示的化合物； b)藉由使由化學式4表示的化合物與由化學式5表示的化合物反應，製備由化學式6表示的化合物；以及c)藉由使由化學式6表示的化合物與由化學式7表示的化合物反應，製備由化學式8表示的化合物；
[化學式3]R4 -OH
其中，R1 為C1-4 烷基，以及 R4 為C1-4 烷基。
較佳地，R1 為甲基、乙基、丙基或第三丁基。亦較佳地，R4 為甲基或乙基。
步驟a)皮納反應(Pinner reaction)為腈基之水解反應，其中由化學式4表示的化合物係藉由使由化學式2表示的化合物與由化學式3表示的化合物反應而獲得。較佳地，反應係在酸性條件下進行，且因此較佳地將鹽酸、溴酸或乙酸添加於反應中。此外，可添加在反應期間可產生酸性材料的材料。舉例而言，可將乙醯氯添加於反應中從而產生鹽酸。
較佳地，反應可在-10℃至0℃之範圍內的溫度下進行。此外，在反應中，由化學式2表示的化合物與由化學式3表示的化合物之間的莫耳比較佳在1：1至1：4之範圍內，且更佳為1：2.4。
步驟b)為引入苄基的反應，其中由化學式6表示的化合物係藉由使由化學式4表示的化合物與由化學式5表示的化合物反應而獲得。
較佳地，該反應使用甲醇或乙醇作為溶劑來進行。
此外，反應較佳在23℃至25℃之範圍內的溫度下進行。另外，在反應中，由化學式4表示的化合物與由化學式5表示的化合物之間的莫耳比較佳在1：1至1：4之範圍內，且更佳為1：1。
步驟c)為咪唑之環化反應，其中由化學式8表示的化合物係藉由使由化學式6表示的化合物與由化學式7表 示的化合物反應而獲得。
較佳地，反應在鹼存在下進行，鹼更佳地選自由碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉及二異丙基乙胺組成之群組，且最佳為碳酸鉀。
此外，反應較佳使用選自由甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、水及其混合溶液組成之群組的溶劑進行，且最佳為二氯甲烷及水的混合溶液。
此外，反應較佳在40℃至45℃(回流)之範圍內的溫度下進行。另外，在反應中，由化學式6表示的化合物與由化學式7表示的化合物之間的莫耳比較佳在1：0.5至1：4之範圍內，且更佳為1：0.93。
此外，本發明提供一種藉由在選自由碳酸鉀或碳酸氫鈉的鹼存在下，使由化學式1表示的化合物反應來製備由化學式1-1表示的化合物之方法：
其中，R1 及R2 獨立地為C1-4 烷基，且較佳地為甲基、乙基、丙基或第三丁基。
較佳地，反應使用選自由以下組成之群組的溶劑進行：甲醇、乙醇、水及其混合溶液。
此外，反應較佳在23℃至25℃之範圍內的溫度下進行。另外，在反應中，由化學式1表示的化合物與鹼之間 的莫耳比較佳在1：1至1：4之範圍內，且更佳為1：1.4。
此外，本發明提供一種藉由在選自氫氧化鈉或氫氧化鉀的鹼存在下，使由化學式1表示的化合物反應來製備由化學式1-2表示的化合物之方法：
其中，R1 為C1-4 烷基，且較佳地為甲基、乙基、丙基或第三丁基。
較佳地，反應使用選自由以下組成之群組的溶劑進行：甲醇、乙醇、水及其混合溶液。
此外，反應較佳在70℃至80℃之範圍內的溫度下進行。另外，在反應中，由化學式1表示的化合物與鹼之間的莫耳比較佳在1：1至1：10之範圍內，且更佳為1：5。
此外，本發明提供一種藉由在亞硫醯氯存在下，使由化學式1-2表示的化合物與二甲胺反應來製備由化學式1-3表示的化合物之方法：
其中，R1 為烷基，且較佳地為甲基、乙基、丙基或第 三丁基。
較佳地，反應以兩步過程進行。首先，使用亞硫醯氯將氯基引入至由化學式1-2表示的化合物中。較佳地，使用乙腈作為溶劑，且反應在80℃下進行。隨後，經由醯胺化反應引入胺基。此處，胺為二甲胺，且同樣可使用其鹽(例如鹽酸鹽)。反應較佳在0℃下進行。
此外，在反應中，由化學式1-2表示的化合物與胺之間的莫耳比較佳在1：1至1：1.8之範圍內，且更佳為1：1.8。
此外，本發明提供由上文所述之方法產生的由化學式1、化學式1-1、化學式1-2或化學式1-3表示的化合物：
其中，R1 、R2 及R3 與上文所定義相同。
由化學式1、化學式1-1、化學式1-2或化學式1-3表示的化合物之代表性實例為如下。
1)4-乙醯氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯，2)4-乙醯氧基-1-苄基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯，3)4-乙醯氧基-1-苄基-2-第三丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯，4)4-三氟甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯，5)4-苄醯氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯，6)1-苄基-4-羥基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯，7)1-苄基-4-羥基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯，8)1-苄基-4-羥基-2-第三丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯，9)1-苄基-4-羥基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，及 10)1-苄基-4-羥基-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺。
不同於習知方法，本發明之製備具有苯并咪唑結構的化合物之方法使用低成本起始材料，在製造過程中不需要額外的分離過程，且不使用危險試劑，因此有利於大規模生產，且亦具有優良的製造產率。
此外，由本發明之製備方法產生的中間體及最終產物可用於製備具有苯并咪唑結構的其他化合物，且具體而言，用作製備可用於抗細菌劑、抗潰瘍劑或抗炎治療劑的化合物之中間體。
本發明將在下文中參考隨附實例及實驗例進行詳細描述。然而，實例及實驗例僅出示於示範性目的，且不應理解為限制本發明之範疇。
實例1：步驟a
1)實例1-1：製備乙醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽
向反應器中添加1.6kg乙腈及2.4kg甲醇，且將反應器冷卻至-10℃。向其中緩慢添加3.67kg之量的乙醯氯，且在0℃下攪拌混合物12小時。在攪拌的同時，將反應器之內部溫度維持在0℃。在反應終止後，在減壓下在45℃下移除溶劑。向反應混合物中添加11.8kg第三丁基甲基 醚，且在0℃下攪拌混合物3小時。過濾得到的固體且在40℃下真空乾燥，獲得4.1kg乙醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽(產率：95%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.7(s,2H),4.07(s,3H),2.38(s,3H)
2)實例1-2：製備乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽
向反應器中添加1.6kg乙腈及4.3kg乙醇，且將反應器冷卻至-10℃。向其中緩慢添加3.67kg之量的乙醯氯，且在0℃下攪拌混合物12小時。在攪拌的同時，將反應器之內部溫度維持在0℃。在反應終止後，在減壓下在45℃下移除溶劑。向反應混合物中添加11.8kg第三丁基甲基醚，且在0℃下攪拌混合物3小時。過濾得到的固體且在40℃下真空乾燥，獲得4.58kg乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(產率：95%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.7(s,2H),4.26(q,2H),2.38(s,3H),1.36(t,3H)
3)實例1-3：製備乙醯亞胺酸第三丁酯鹽酸鹽
向反應器中添加1.6kg乙腈及6.93kg第三丁醇，且將反應器冷卻至-10℃。向其中緩慢添加3.67kg之量的乙醯氯，且在0℃下攪拌混合物12小時。在攪拌的同時，將反應器之內部溫度維持在0℃。在反應終止後，在減壓下在45℃下移除溶劑。向反應混合物中添加11.8kg第三丁基甲基醚，且在0℃下攪拌混合物3小時。過濾得到的固體且在40℃下真空乾燥，獲得5.32kg乙醯亞胺酸第三丁 酯鹽酸鹽(產率：90%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.7(s,2H),2.38(s,3H),1.2(s,9H)
4)實例1-4：製備丙醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽
向反應器中添加1.6kg丙腈及2.23kg甲醇，且將反應器冷卻至-10℃。向其中緩慢添加2.74kg之量的乙醯氯，且在0℃下攪拌混合物12小時。在攪拌的同時，將反應器之內部溫度維持在0℃。在反應終止後，在減壓下在45℃下移除溶劑。向反應混合物中添加11.8kg第三丁基甲基醚，且在0℃下攪拌混合物3小時。過濾得到的固體且在40℃下真空乾燥，獲得3.41kg丙醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽(產率：95%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.7(s,2H),4.07(s,3H),1.57(q,2H),0.96(t,3H)
5)實例1-5：製備三甲基乙醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽
向反應器中添加1.6kg三甲基乙腈及1.48kg甲醇，且將反應器冷卻至-10℃。向其中緩慢添加1.81kg之量的乙醯氯，且在0℃下攪拌混合物12小時。在攪拌的同時，將反應器之內部溫度維持在0℃。在反應終止後，在減壓下在45℃下移除溶劑。向反應混合物中添加11.8kg第三丁基甲基醚，且在0℃下攪拌混合物3小時。過濾得到的固體且在40℃下真空乾燥，獲得2.63kg三甲基乙醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽(產率：90%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.7(s,2H),4.07(s,3H), 1.0(s,9H)
實例2：步驟b
1)實例2-1：製備N-苄基乙脒鹽酸鹽
向反應器中添加3.97kg苄胺及31.4kg甲醇。隨後，向其中添加4.05kg實例1-1中所製備的乙醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽，且攪拌混合物3小時。在減壓下在40℃下移除溶劑之後，將31.4kg丙酮逐滴添加至反應混合物中，且攪拌混合物5小時。過濾得到的固體，用10kg丙酮洗滌且在40℃下真空乾燥12小時，獲得6.5kg N-苄基乙脒鹽酸鹽(N-benzylacetimidamide hydrochloride)(產率：95%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：10.10(s,1H),9.50(s,1H),7.30(m,5H),4.59(m,2H),2.31(m,3H)
2)實例2-2：製備N-苄基丙脒鹽酸鹽
向反應器中添加3.97kg苄胺及31.4kg甲醇。隨後，向其中添加4.58kg實例1-4中所製備的丙醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽，且攪拌混合物3小時。在減壓下在40℃下移除溶劑之後，將31.4kg丙酮逐滴添加至反應混合物中，且攪拌混合物5小時。過濾得到的固體，用10kg丙酮洗滌且在40℃下真空乾燥12小時，獲得6.99kg N-苄基丙脒鹽酸鹽(N-benzylpropionimidamide hydrochloride)(產率：95%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：10.10(s,1H),9.50(s,1H),7.30(m,5H),4.59(m,2H),2.70(q,2H),1.20(t,3H)
3)實例2-3：製備N-苄基三甲基乙脒鹽酸鹽
向反應器中添加3.97kg苄胺及31.4kg甲醇。隨後， 向其中添加5.60kg實例1-5中所製備的三甲基乙醯亞胺酸甲酯鹽酸鹽，且攪拌混合物3小時。在減壓下在40℃下移除溶劑之後，將31.4kg丙酮逐滴添加至反應混合物中，且攪拌混合物5小時。過濾得到的固體，用10kg丙酮洗滌且在40℃下真空乾燥12小時，獲得7.98kg N-苄基三甲基乙脒鹽酸鹽(N-benzylpivalimidamide hydrochloride)(產率：95%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：10.10(s,1H),9.50(s,1H),7.30(m,5H),4.59(m,2H),1.26(s,9H)
實例3：步驟c
1)實例3-1：製備1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-甲醛
向反應器中添加6.5kg實例2-1中所製備的N-苄基乙脒鹽酸鹽及9.72kg碳酸鉀。隨後，向其中進一步添加76.8kg二氯甲烷及7.22kg水，且攪拌混合物30分鐘。在將7.63kg(E)-2-溴-3-(環己氧基)丙烯醛添加至混合物中之後，將反應器之溫度提高至40℃，且在維持該溫度的同時攪拌混合物5小時。在減壓下在40℃下乾燥反應物。隨後，將48.1kg第三丁基甲基醚添加至反應器中，攪拌30分鐘且濾過矽藻土，且用48.1kg第三丁基甲基醚洗滌。向得到的有機層中添加65kg水，且使用濃HCl將混合物調節至pH 5.5。隨後，分離有機層，且將48.1kg第三丁基甲基醚添加至水層，且攪拌混合物30分鐘。隨後，分離有機層，使用硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下在40℃下乾燥，獲得6.34kg 1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-甲醛(產率：90%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：9.64(s,1H),7.87(s,1H),7.31(m,5H),5.56(s,2H),2.33(m,3H)
2)實例3-2：製備1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛
向反應器中添加6.99kg實例2-2中所製備的N-苄基丙脒鹽酸鹽及9.72kg碳酸鉀。隨後，向其中進一步添加76.8kg二氯甲烷及7.22kg水，且攪拌混合物30分鐘。在將7.63kg(E)-2-溴-3-(環己氧基)丙烯醛添加至混合物中之後，將反應器之溫度提高至40℃，且在維持該溫度的同時攪拌混合物5小時。在減壓下在40℃下乾燥反應物。隨後，將48.1kg第三丁基甲基醚添加至反應器中，攪拌30分鐘且濾過矽藻土，且用48.1kg第三丁基甲基醚洗滌。向得到的有機層中添加65kg水，且使用濃HCl將混合物調節至pH 5.5。隨後，分離有機層，且將48.1kg第三丁基甲基醚添加至水層，且攪拌混合物30分鐘。隨後，分離有機層，使用硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下在40℃下乾燥，獲得6.78kg 1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛(產率：90%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：9.64(s,1H),7.87(s,1H),7.31(m,5H),5.56(s,2H),2.85(q,2H),1.25(t,3H)
3)實例3-3：製備1-苄基-2-(第三丁基)-1H-咪唑-5-甲醛
向反應器中添加7.98kg實例2-3中所製備的N-苄基三甲基乙脒鹽酸鹽及9.72kg碳酸鉀。隨後，向其中進一步添加76.8kg二氯甲烷及7.22kg水，且攪拌混合物拌30分鐘。在將7.63kg(E)-2-溴-3-(環己氧基)丙烯醛添加至混 合物中之後，將反應器之溫度提高至40℃，且在維持該溫度的同時攪拌混合物5小時。在減壓下在40℃下將反應物乾燥。隨後，將48.1kg第三丁基甲基醚添加至反應器中，攪拌30分鐘且濾過矽藻土，且用48.1kg第三丁基甲基醚洗滌。向得到的有機層中添加65kg水，且使用濃HCl將混合物調節至pH 5.5。隨後，分離有機層，且將48.1kg第三丁基甲基醚添加至水層，且攪拌混合物30分鐘。隨後，分離有機層，使用硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下在40℃下乾燥，獲得7.67kg 1-苄基-2-(第三丁基)-1H-咪唑-5-甲醛(產率：90%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：9.64(s,1H),7.87(s,1H),7.31(m,5H),5.56(s,2H),1.26(s,9H)
實例4：步驟1
1)實例4-1：製備(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧基羰基)丁-3-烯酸
向反應器中添加3.02kg乙氧化鈉，且藉由添加25kg乙醇來溶解。隨後，向其中添加7.72kg琥珀酸二乙酯，且將反應器之溫度提高至55℃。隨後，將6.34kg實例3-1中所製備的1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-甲醛溶解於25kg乙醇中，且添加至反應器中維持3小時。在反應終止後，在減壓下在50℃下移除乙醇。向反應器中添加168kg二氯甲烷及63kg水，且使用濃HCl將混合物調節至pH 5.5。隨後，攪拌混合物30分鐘以分離有機層。向水層中添加84.3kg二氯甲烷，且攪拌混合物30分鐘。分離得到的有機層， 使用硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下在40℃下乾燥。隨後，向其中添加20kg甲基乙基酮，且攪拌混合物30分鐘，且在減壓下在50℃下乾燥。向反應物中添加51kg甲基乙基酮且攪拌3小時。過濾得到的沈澱固體，用10kg甲基乙基酮洗滌，在40℃下真空乾燥12小時，獲得3.64kg(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧基羰基)丁-3-烯酸(產率：35%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.0(s,1H),7.30~7.20(m,5H),7.58(s,1H),5.46(m,2H),4.20(q,2H),3.56(s,2H),2.50(s,3H),1.29(t,3H)
2)實例4-2：製備(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧基羰基)丁-3-烯酸
向反應器中添加3.02kg乙氧化鈉，且藉由添加27kg甲醇來溶解。隨後，向其中添加7.72kg琥珀酸二乙酯，且將反應器之溫度提高至55℃。隨後，將6.78kg實例3-2中所製備的1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛溶解於27kg甲醇中，且添加至反應器中維持3小時。在反應終止後，在減壓下在50℃下移除乙醇。向反應器中添加180kg二氯甲烷及68kg水，且使用濃HCl將混合物調節至pH 5.5。隨後，攪拌混合物30分鐘以分離有機層。向水層中添加90.1kg二氯甲烷，且攪拌混合物30分鐘。分離得到的有機層，使用硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下在40℃下乾燥。隨後，向其中添加20kg甲基乙基酮，且攪拌混合物30分鐘，且在減壓下在50℃下乾燥。向反應物中添加55kg甲 基乙基酮且攪拌3小時。過濾得到的沈澱固體，用10kg甲基乙基酮洗滌，在40℃下真空乾燥12小時，獲得3.79kg(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧基羰基)丁-3-烯酸(產率：35%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.0(s,1H),7.30~7.20(m,5H),7.58(s,1H),5.46(m,2H),4.20(q,2H),3.56(s,2H),2.85(q,2H),1.29(t,3H),1.25(t,3H)
3)實例4-3：製備(E)-4-(1-苄基-2-(第三丁基)-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧基羰基)丁-3-烯酸
向反應器中添加3.02kg乙氧化鈉，且藉由添加30kg乙醇來溶解。隨後，向其中添加7.72kg琥珀酸二乙酯，且將反應器之溫度提高至55℃。隨後，將7.67kg實例3-3中所製備的1-苄基-2-第三丁基-1H-咪唑-5-甲醛溶解於30kg乙醇中，且添加至反應器中維持3小時。在反應終止後，在減壓下在50℃下移除乙醇。向反應器中添加204kg二氯甲烷及77kg水，且使用濃HCl將混合物調節至pH 5.5。隨後，攪拌混合物30分鐘以分離有機層。向水層中添加102kg二氯甲烷，且攪拌混合物30分鐘。分離得到的有機層，使用硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下在40℃下乾燥。隨後，向其中添加20kg甲基乙基酮，且攪拌混合物30分鐘，且在減壓下在50℃下乾燥。向反應物中添加62kg甲基乙基酮且攪拌3小時。過濾得到的沈澱固體，用10kg甲基乙基酮洗滌，在40℃下真空乾燥12小時，獲得4.10kg(E)-4-(1-苄基-2-(第三丁基)-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧基羰基) 丁-3-烯酸(產率：35%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.0(s,1H),7.30~7.20(m,5H),7.58(s,1H),5.46(m,2H),4.20(q,2H),3.56(s,2H),1.29(t,3H),1.25(s,9H)
4)實例4-4：製備(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(甲氧基羰基)丁-3-烯酸
向反應器中添加2.39kg甲氧化鈉，且藉由添加26kg甲醇來溶解。隨後，向其中添加6.48kg琥珀酸二甲酯，且將反應器之溫度提高至55℃。隨後，將6.34kg實例3-1中所製備的1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-甲醛溶解於26kg甲醇中，且添加至反應器中維持3小時。在反應終止後，在減壓下在50℃下移除甲醇。向反應器中添加168kg二氯甲烷及63kg水，且使用濃HCl將混合物調節至pH 5.5。隨後，攪拌混合物30分鐘以分離有機層。向水層中添加84.3kg二氯甲烷，且攪拌混合物30分鐘。分離得到的有機層，使用硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下在40℃下乾燥。隨後，向其中添加20kg甲基乙基酮，且攪拌混合物30分鐘，且在減壓下在50℃下乾燥。向反應物中添加52kg甲基乙基酮且攪拌3小時。過濾得到的沈澱固體，用10kg甲基乙基酮洗滌，在40℃下真空乾燥12小時，獲得3.46kg(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(甲氧基羰基)丁-3-烯酸(產率：34%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.0(s,1H),7.30~7.20(m,5H),7.58(s,1H),6.90(s,1H),5.46(m,2H), 3.77(s,3H),3.56(s,2H),2.50(s,3H)
5)實例4-5：製備(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(甲氧基羰基)丁-3-烯酸
向反應器中添加2.39kg甲氧化鈉，且藉由添加27kg甲醇來溶解。隨後，向其中添加6.48kg琥珀酸二甲酯，且將反應器之溫度提高至55℃。隨後，將6.78kg實例3-2中所製備的1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛溶解於27kg用醇中，且添加至反應器中維持3小時。在反應終止後，在減壓下在50℃下移除甲醇。向反應器中添加180kg二氯甲烷及68kg水，且使用濃HCl將混合物調節至pH 5.5。隨後，攪拌混合物30分鐘以分離有機層。向水層中添加90.1kg二氯甲烷，且攪拌混合物30分鐘。分離得到的有機層，使用硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下在40℃下乾燥。隨後，向其中添加20kg甲基乙基酮，且攪拌混合物30分鐘，且在減壓下在50℃下乾燥。向反應物中添加55kg甲基乙基酮且攪拌3小時。過濾得到的沈澱固體，用10kg甲基乙基酮洗滌，在40℃下真空乾燥12小時，獲得3.74kg(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(甲氧基羰基)丁-3-烯酸(產率：36%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.0(s,1H),7.30~7.20(m,5H),7.58(s,1H),6.90(s,1H),5.46(m,2H),3.77(s,3H),3.56(s,2H),2.85(q,2H),1.29(t,3H)
6)實例4-6：製備(E)-4-(1-苄基-2-(第三丁基)-1H-咪唑-5-基)-3-(甲氧基羰基)丁-3-烯酸
向反應器中添加2.39kg甲氧化鈉，且藉由添加30kg甲醇來溶解。隨後，向其中添加6.48kg琥珀酸二甲酯，且將反應器之溫度提高至55℃。隨後，將7.67kg實例3-3中所製備的1-苄基-2-第三丁基-1H-咪唑-甲醛溶解於30kg甲醇中，且添加至反應器中維持3小時。在反應終止後，在減壓下在50℃下移除甲醇。向反應器中添加204kg二氯甲烷及77kg水，且使用濃HCl將混合物調節至pH 5.5。隨後，攪拌混合物30分鐘以分離有機層。向水層中添加102kg二氯甲烷，且攪拌混合物30分鐘。分離得到的有機層，使用硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下在40℃下乾燥。隨後，向其中添加20kg甲基乙基酮，且攪拌混合物30分鐘，且在減壓下在50℃下乾燥。向反應物中添加62kg甲基乙基酮且攪拌3小時。過濾得到的沈澱固體，用10kg甲基乙基酮洗滌，在40℃下真空乾燥12小時，獲得3.95kg(E)-4-(1-苄基-2-(第三丁基)-1H-咪唑-5-基)-3-(甲氧基羰基)丁-3-烯酸(產率：35%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.0(s,1H),7.30~7.20(m,5H),7.58(s,1H),6.92(s,1H),5.45(m,2H),3.56(s,2H),1.29(t,3H),1.20(s,9H)
7)實例4-7：製備(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(第三丁氧基羰基)丁-3-烯酸
向反應器中添加3.55kg第三丁氧化鉀，且藉由添加25kg第三丁醇來溶解。隨後，向其中添加8.02kg琥珀酸二第三丁酯，且將反應器之溫度提高至55℃。隨後，將6.34 kg實例3-1中所製備的1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-甲醛溶解於25kg第三丁醇中，且添加至反應器中維持3小時。在反應終止後，在減壓下在50℃下移除第三丁醇。向反應器中添加168kg二氯甲烷及63kg水，且使用濃HCl將混合物調節至pH 5.5。隨後，攪拌混合物30分鐘以分離有機層。向水層中添加84.3kg二氯甲烷，且攪拌混合物30分鐘。分離得到的有機層，使用硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下在40℃下乾燥。隨後，向其中添加20kg甲基乙基酮，且攪拌混合物30分鐘，且在減壓下在50℃下乾燥。向反應物中添加52kg甲基乙基酮且攪拌3小時。過濾得到的沈澱固體，用10kg甲基乙基酮洗滌，在40℃下真空乾燥12小時，獲得3.95kg(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(第三丁氧基羰基)丁-3-烯酸(產率：35%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.0(s,1H),7.30~7.20(m,5H),7.58(s,1H),6.90(s,1H),5.40(m,2H),3.56(s,2H),2.50(s,3H),1.38(s,9H)
8)實例4-8：製備(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(第三丁氧基羰基)丁-3-烯酸
向反應器中添加3.55kg第三丁氧化鉀，且藉由添加25kg第三丁醇來溶解。隨後，向其中添加8.02kg琥珀酸二第三丁酯，且將反應器之溫度提高至55℃。隨後，將6.78kg實例3-2中所製備的1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛溶解於25kg第三丁醇中，且添加至反應器中維持3小時。在反應終止後，在減壓下在50℃下移除第三丁醇。向反應 器中添加180kg二氯甲烷及68kg水，且使用濃HCl將混合物調節至pH 5.5。隨後，攪拌混合物30分鐘以分離有機層。向水層中添加90.1kg二氯甲烷，且攪拌混合物30分鐘。分離得到的有機層，使用硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下在40℃下乾燥。隨後，向其中添加20kg甲基乙基酮，且攪拌混合物30分鐘，且在減壓下在50℃下乾燥。向反應物中添加55kg甲基乙基酮且攪拌3小時。過濾得到的沈澱固體，用10kg甲基乙基酮洗滌，在40℃下真空乾燥12小時，獲得3.99kg(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(第三丁氧基羰基)丁-3-烯酸(產率：34%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.0(s,1H),7.30~7.20(m,5H),7.58(s,1H),6.95(s,1H),5.46(m,2H),3.56(s,2H),2.85(q,2H),1.29(t,3H),1.38(s,9H)
9)實例4-9：製備(E)-4-(1-苄基-2-(第三丁基)-1H-咪唑-5-基)-3-(第三丁氧基羰基)丁-3-烯酸
向反應器中添加3.55kg第三丁氧化鉀，且藉由添加30kg第三丁醇來溶解。隨後，向其中添加6.48kg琥珀酸二第三丁酯，且將反應器之溫度提高至55℃。隨後，將7.67kg實例3-3中所製備的1-苄基-2-第三丁基-1H-咪唑-5-甲醛溶解於30kg第三丁醇中，且添加至反應器中維持3小時。在反應終止後，在減壓下在50℃下移除第三丁醇。向反應器中添加204kg二氯甲烷及77kg水，且使用濃HCl將混合物調節至pH 5.5。隨後，攪拌混合物30分鐘以分離有機層。向水層中添加102kg二氯甲烷，且攪拌混合物 30分鐘。分離得到的有機層，使用硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下在40℃下乾燥。隨後，向其中添加20kg用基乙基酮，且攪拌混合物30分鐘，且在減壓下在50℃下乾燥。向反應物中添加62kg甲基乙基酮且攪拌3小時。過濾得到的沈澱固體，用10kg甲基乙基酮洗滌，在40℃下真空乾燥12小時，獲得4.42kg(E)-4-(1-苄基-2-(第三丁基)-1H-咪唑-5-基)-3-(第三丁氧基羰基)丁-3-烯酸(產率：35%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：11.0(s,1H),7.30~7.20(m,5H),7.58(s,1H),6.91(s,1H),5.42(m,2H),3.56(s,2H),1.39(s,9H),1.25(s,9H)
實例5：步驟2
1)實例5-1：製備4-乙醯氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯
將3.64kg之量的實例4-1中所製備的(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧基羰基)丁-3-烯酸溶解於14.3kg乙腈中，且將混合物之溫度提高至80℃。向其中添加3.17kg之量的乙酐維持1小時，且在同一溫度下在回流下攪拌混合物3小時。在減壓下在50℃下濃縮反應物。向其中添加6.3kg之量的甲苯，且在50℃下再濃縮。向其中添加14.3kg之量的異丙醇，且在0℃下攪拌混合物5小時。過濾得到的固體且用2.86kg之量冷卻至0℃的異丙醇洗滌，且在40℃下真空乾燥，獲得3.12kg 4-乙醯氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(產率：80%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：8.10(s,1H),7.61(s,1H), 7.40~7.15(m,5H),5.59(m,2H),4.31(q,2H),2.61(s,3H),2.48(s,3H),1.35(t,3H)
2)實例5-2：製備4-乙醯氧基-1-苄基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯
將3.79kg之量的實例4-2中所製備的(E)-4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧基羰基)丁-3-烯酸溶解於14.9kg乙腈中，且將混合物之溫度提高至80℃。向其中添加3.17kg之量的乙酐維持1小時，且在同一溫度下在回流下攪拌混合物3小時。在減壓下在50℃下濃縮反應物。向其中添加6.6kg之量的甲苯，且在50℃下再濃縮。向其中添加14.9kg之量的異丙醇，且在0℃下攪拌混合物5小時。過濾得到的固體且用2.9kg之量冷卻至0℃的異丙醇洗滌，且在40℃下真空乾燥，獲得3.25kg 4-乙醯氧基-1-苄基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(產率：80%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：8.10(s,1H),7.61(s,1H),7.40~7.15(m,5H),5.59(m,2H),4.31(q,2H),2.81(q,2H),2.61(s,3H),1.29~1.25(m,6H)
3)實例5-3：製備4-乙醯氧基-1-苄基-2-第三丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯
將4.10kg之量的實例4-3中所製備的(E)-4-(1-苄基-3-第三丁基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧基羰基)丁-3-烯酸溶解於16.1kg乙腈中，且將混合物之溫度提高至80℃。向其中添加3.17kg之量的乙酐維持1小時，且在同一溫度下在回流下攪拌混合物3小時。在減壓下在50℃下濃縮反應 物。向其中添加7.1kg之量的甲苯，且在50℃下再濃縮。向其中添加16.1kg之量的異丙醇，且在0℃下攪拌混合物5小時。過濾得到的固體且用2.86kg之量冷卻至0℃的異丙醇洗滌，且在40℃下真空乾燥，獲得3.50kg 4-乙醯氧基-1-苄基-2-第三丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(產率：80%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：8.10(s,1H),7.61(s,1H),7.40~7.15(m,5H),5.59(m,2H),4.31(q,2H),2.61(s,3H),1.38(s,9H),1.29(t,3H)
4)實例5-4：製備4-三氟甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯
將3.64kg之量的實例4-1中所製備的(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧基羰基)丁-3-烯酸溶解於14.3kg乙腈中，且將混合物之溫度提高至80℃。向其中添加6.52kg之量的三氟乙酐維持1小時，且在同一溫度下在回流下攪拌混合物3小時。在減壓下在50℃下濃縮反應物。向其中添加6.3kg之量的甲苯，且在50℃下再濃縮。向其中添加14.3kg之量的異丙醇，且在0℃下攪拌混合物5小時。過濾得到的固體且用2.86kg之量冷卻至0℃的異丙醇洗滌，且在40℃下真空乾燥，獲得3.15kg 4-三氟甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(產率：75%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：8.10(s,1H),7.61(s,1H),7.40~7.15(m,5H),5.59(m,2H),4.31(q,2H),2.61(s,3H),2.48(s,3H),1.35(t,3H)
5)實例5-5：製備4-苄醯氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯
將3.64kg之量的實例4-1中所製備的(E)-4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(乙氧基羰基)丁-3-烯酸溶解於14.3kg乙腈中，且將混合物之溫度提高至80℃。向其中添加7.02kg之量的苄酐維持1小時，且在同一溫度下在回流下攪拌混合物3小時。在減壓下在50℃下濃縮反應物。向其中添加6.3kg之量的甲苯，且在50℃下再濃縮。向其中添加14.3kg之量的異丙醇，且在0℃下攪拌混合物5小時。過濾得到的固體且用2.86kg之量冷卻至0℃的異丙醇洗滌，且在40℃下真空乾燥，獲得3.68kg 4-苄醯氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(產率：80%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.40~7.15(m,10H),5.59(m,2H),4.31(q,2H),2.48(s,3H),1.35(t,3H)
實例6：製備化學式1-1之化合物
1)實例6-1：製備1-苄基-4-羥基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯
將3.12kg之量的實例5-1中所製備的4-乙醯氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯溶解於24.6kg乙醇中。隨後，向其中添加2.45kg之量的碳酸鉀，且攪拌混合物12小時。在反應終止後，在減壓下在40℃下移除乙醇。向其中添加31.2kg之量的水且使用濃HCl將混合物調節至pH 6.5。隨後，在同一溫度下攪拌混合物1小時， 且過濾得到的固體，用30kg乙醇/水(1：1體積比)洗滌，且在40℃下真空乾燥12小時，獲得2.34kg 1-苄基-4-羥基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(產率：85%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：7.55(s,1H),7.36~7.15(m,6H),5.59(m,2H),4.31(q,2H),2.52(s,3H),1.45(t,3H)
2)實例6-2：製備1-苄基-4-羥基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯
將3.25kg之量的實例5-2中所製備的4-乙醯氧基-1-苄基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯溶解於25.6kg乙醇中。隨後，向其中添加2.45kg之量的碳酸鉀，且攪拌混合物12小時。在反應終止後，在減壓下在40℃下移除乙醇。向其中添加32.5kg之量的水且使用濃HCl將混合物調節至pH 6.5。隨後，在同一溫度下攪拌混合物1小時，且過濾得到的固體，用30kg乙醇/水(1：1體積比)洗滌，且在40℃下真空乾燥12小時，獲得2.44kg 1-苄基-4-羥基-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(產率：85%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：7.55(s,1H),7.36~7.15(m,6H),5.59(m,2H),4.31(q,2H),2.90(q,2H),1.45~1.38(m,6H)
3)實例6-3：製備1-苄基-4-羥基-2-第三丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯
將3.50kg之量的實例5-3中所製備的4-乙醯氧基-1-苄基-2-第三丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯溶解於27.6 kg乙醇中。隨後，向其中添加2.45kg之量的碳酸鉀，且攪拌混合物12小時。在反應終止後，在減壓下在40℃下移除乙醇。向其中添加35.0kg之量的水且使用濃HCl將混合物調節至pH 6.5。隨後，在同一溫度下攪拌混合物1小時，且過濾得到的固體，用30kg乙醇/水(1：1體積比)洗滌，且在40℃下真空乾燥12小時，獲得2.50kg 1-苄基-4-羥基-2-第三丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(產率：80%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：7.55(s,1H),7.36~7.15(m,6H),5.59(m,2H),4.31(q,2H),1.45(t,3H),1.38(s,9H)
實例7：製備由化學式1-2表示的化合物(1-苄基-4-羥基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸)
將3.12kg之量的實例5-1中所製備的4-乙醯氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯溶解於12.3kg乙醇中，且添加溶解於15.6kg水中的1.06kg氫氧化鈉。將混合物之溫度提高至70℃，且攪拌混合物12小時。在反應終止之後，將混合物冷卻至室溫，添加15.6kg水，且隨後使用濃HCl調節至pH 4.0。在同一溫度下攪拌產物1小時，且過濾得到的固體，用15kg乙醇/水(1：1體積比)洗滌，且在40℃下真空乾燥12小時，獲得2.25kg 1-苄基-4-羥基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(產率：90%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：10.21(s,1H),7.85(s,1H),7.55(s,1H),7.36~7.15(m,5H),5.59(m,2H),2.52(s, 3H)
實例8：製備由化學式1-3表示的化合物(1-苄基-4-羥基-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺)
將2.25kg之量的實例7中所製備的1-苄基-4-羥基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸溶解於17.7kg乙腈中，且隨後添加0.0276kg二甲基甲醯胺。將混合物之溫度提高至80℃，且添加1.31kg亞硫醯氯維持30分鐘。攪拌反應混合物5小時。在反應終止之後，將混合物之溫度冷卻至0℃，且添加1.17kg二甲胺鹽酸鹽。隨後，向其中逐滴緩慢添加4.03kg三乙胺維持1小時。將產物溫度提高至室溫，且攪拌混合物3小時。在減壓下在45℃下移除反應溶劑。向其中添加22.5kg之量的水，且攪拌12小時。過濾得到的固體，用6.75kg乙醇/水(1：2體積比)洗滌，且在40℃下真空乾燥，獲得2.10kg化學式1-3之1-苄基-4-羥基-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：9.99(s,1H),7.52~7.25(m,5H),6.98(s,1H),6.64(s,1H),5.49(s,2H),2.85(s,6H),2.52(s,3H)

Claims (23)

  1. 一種製備苯并咪唑衍生物之方法，包含以下步驟：1)藉由使由化學式8表示的化合物與由化學式9表示的化合物反應，製備由化學式10表示的化合物；以及2)藉由使由化學式10表示的該化合物與由化學式11表示的化合物反應，製備由化學式1表示的化合物，其中由化學式8表示的該化合物係由包含以下步驟之方法製備：a)藉由使由化學式4表示的化合物與由化學式5表示的化合物反應，製備由化學式6表示的化合物；以及b)藉由使由化學式6表示的該化合物與由化學式7表示的化合物反應，製備由化學式8表示的該化合物： [化學式11] 其中，R1 及R2 獨立地為C1-4 烷基，R3 為C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、苯基、乙醯基或苯甲醯基，以及R4 為C1-4 烷基。
  2. 如請求項1之方法，其更包含以下步驟：藉由使如請求項1之由化學式1表示的化合物與選自碳酸鉀或碳酸氫鈉的鹼反應而製備由化學式1-1表示的化合物： 其中，R1 及R2 獨立地為C1-4 烷基。
  3. 如請求項1之方法，其更包含以下步驟：藉由使如請求項1之由化學式1表示的化合物與選自氫氧化鈉或氫氧化鉀的鹼反應而製備由化學式1-2表示的化合物：[化學式1-2] 其中，R1 為C1-4 烷基。
  4. 如請求項3之方法，其更包含以下步驟：藉由在亞硫醯氯的存在下，使如請求項3之由化學式1-2表示的化合物與二甲胺反應而製備由化學式1-3表示的化合物： 其中，R1 為C1-4 烷基。
  5. 如請求項1之方法，其中，R1 及R2 獨立地為甲基、乙基、丙基或第三丁基。
  6. 如請求項1之方法，其中，R3 為甲基、三氟甲基、苯基、乙醯基或苯甲醯基。
  7. 如請求項1之方法，其中，該步驟1)係在選自由以下組成之群組的鹼存在下進行：第三丁氧化鉀、乙氧化鈉及甲氧化鈉。
  8. 如請求項1之方法，其中，該步驟1)係使用選自由 以下組成之群組的溶劑來進行：甲醇、乙醇、乙腈及二氯甲烷。
  9. 如請求項1之方法，其中，該步驟2)係使用乙腈作為溶劑來進行。
  10. 如請求項1之方法，其中，由化學式4表示的該化合物係藉由使由化學式2表示的化合物與由化學式3表示的化合物反應而製備： [化學式3]R4 -OH其中，R1 為C1-4 烷基，以及R4 為C1-4 烷基。
  11. 如請求項10之方法，其中，R1 為甲基、乙基、丙基或第三丁基。
  12. 如請求項10之方法，其中，R4 為甲基或乙基。
  13. 如請求項10之方法，其中在由化學式2表示的該化合物與由化學式3表示的該化合物反應之期間添加鹽酸、溴酸或乙酸。
  14. 如請求項10之方法，其中在由化學式2表示的該化合物與由化學式3表示的該化合物反應之期間添加乙醯氯。
  15. 如請求項1之方法，其中，該步驟a)係使用甲醇或 乙醇作為溶劑來進行。
  16. 如請求項1之方法，其中，該步驟b)係在選自由以下組成之群組的鹼存在下進行：碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉及二異丙基乙胺。
  17. 如請求項1之方法，其中，該步驟b)係使用選自由以下組成之群組的溶劑來進行：甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、水及其混合溶液。
  18. 如請求項2之方法，其中，該反應係使用選自由以下組成之群組的溶劑來進行：甲醇、乙醇、水及其混合溶液。
  19. 如請求項3之方法，其中，該反應係使用選自由以下組成之群組的溶劑來進行：甲醇、乙醇、水及其混合溶液。
  20. 一種由化學式1、化學式1-1、化學式1-2或化學式1-3表示的化合物： [化學式1-2] 其中，在化學式1、化學式1-1和化學式1-2中之R1 為甲基，在化學式1-3中之R1 為C1-4 烷基，R2 為C1-4 烷基，以及R3 為C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、苯基、乙醯基或苯甲醯基。
  21. 如請求項20之化合物，其中，在化學式1-3中之R1 及R2 獨立地為甲基、乙基、丙基或第三丁基。
  22. 如請求項20之化合物，其中，R3 為甲基、三氟甲基、苯基、乙醯基或苯甲醯基。
  23. 如請求項20之化合物，其中，由化學式1、化學式1-1、化學式1-2或化學式1-3表示的該化合物係選自由以下組成之群組，1)4-乙醯氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯，2)4-三氟甲氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯， 3)4-苄醯氧基-1-苄基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯，4)1-苄基-4-羥基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯，5)1-苄基-4-羥基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，及6)1-苄基-4-羥基-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺。
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