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TWI599369B - 包含阿柏西普（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、醛葉酸、５－氟尿嘧啶（５－ｆｕ）及伊立替康（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）（ｆｏｌｆｉｒｉ）之組合物 - Google Patents

包含阿柏西普（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、醛葉酸、５－氟尿嘧啶（５－ｆｕ）及伊立替康（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）（ｆｏｌｆｉｒｉ）之組合物 Download PDF

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TWI599369B
TWI599369B TW101115009A TW101115009A TWI599369B TW I599369 B TWI599369 B TW I599369B TW 101115009 A TW101115009 A TW 101115009A TW 101115009 A TW101115009 A TW 101115009A TW I599369 B TWI599369 B TW I599369B
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irinotecan
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瑞米 卡司丹
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賽諾菲公司
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Publication date
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Description

包含阿柏西普(AFLIBERCEPT)、醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康(IRINOTECAN)(FOLFIRI)之組合物
本發明係關於阿柏西普(aflibercept)、醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康(irinotecan)之組合，其係在治療上用於治療結腸直腸癌(CRC)且具體而言用於轉移性結腸直腸癌(CRC)。
在西方國家中，結腸直腸癌係最常見的腫瘤類型之一，在女性中僅次於乳癌且在男性中僅次於肺癌及前列腺癌。最終預後取決於疾病之程度。五年存活率在早期局部化階段係約90%，在擴散至毗鄰器官或淋巴結後降低至約60%至65%，且在擴散至遠端位點後小於10%。
在診斷為淋巴結轉移之前時，治療通常侷限於手術切除術(及用於直腸癌患者之放射療法)且可能參與輔助療法之臨床試驗。患有淋巴結轉移之患者係在初始手術後試圖預防疾病轉移性復發之輔助化學療法的候選者。一旦擴散至遠端位點，治療基本上由姑息性化學療法組成。
所有結腸直腸癌患者中有約75%至80%將處於所有大體癌可以手術移除之階段。然而，該等患者中幾乎一半最終將死於轉移性疾病。其餘20%至25%之患者在診斷時呈現患有轉移性疾病。一旦呈現轉移，在可用組合療法下中值整體存活時間係約20個月。
在過去數十年中，5-氟尿嘧啶(5-FU)始終係結腸直腸癌之主要化學療法。多年來，治療結腸直腸癌患者之主要決 定因素一直係5-FU投與時間表之改善。
其中，已顯示兩個月一次經2天以濃注/輸注給予5-FU之方案(LV5FU2)在以下方面優於每月一次經5天濃注之方案(Mayo regimen)：RR(32.6%對14.4%)，PFS(27.6週對22.0週)及安全性(de Gramont等人，Journal of Clinical Oncology 1997；15(2)：808-815)。
然而，直至研發出(始於90年代初)兩種新穎細胞毒性劑(奧沙利鉑(oxaliplatin，二硝基環己二胺鉑(dach platinum))與伊立替康(拓樸異構酶I抑制劑))，才觀察到整體存活時間(OS)之統計學上顯著之改善。在多次III期試驗中，在一線轉移性背景中，利用此兩種新穎藥劑中之每一者之中值整體存活時間均達到15個月至19個月。
在Tournigand等人於2004年公佈之研究(Journal of Clinical Oncology 2004；22(2)：229-237)中，倘若先後作為轉移性結腸直腸癌患者之一線及二線治療在同一方案中依序投與此兩種藥物，則無論治療順序如何，中值整體存活時間皆超過20個月之闕值。
阿柏西普係融合蛋白，其包含VEGFR1之信號序列，該信號序列融合至VEGFR1受體之D2 Ig結構域，該D2 Ig結構域本身融合至VEGFR2受體之D3 Ig結構域，該D3 Ig結構域又融合至IgG1之Fc結構域，該融合蛋白亦稱為VEGFR1R2-Fc.DELTA.C1或Flt1D2.Flk1D3.Fc.DELTA.C1。
其序列(SEQ ID NO：1)展示於圖1中且亦尤其包含於專利申請案WO 00/75319之圖24(序列)中。
5-氟尿嘧啶(5-FU或f5U)係用於治療癌症之嘧啶類似物藥物。其係自殺抑制劑且經由對胸苷酸合酶之不可逆抑制來起作用。其屬於稱為抗代謝物之藥物家族。
醛葉酸或甲醯四氫葉酸係與5-氟尿嘧啶組合使用之癌症化學療法之佐劑。
伊立替康係用於治療癌症之藥物。伊立替康係防止DNA解旋之拓樸異構酶1抑制劑。
FOLFIRI係醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康之組合且將在通篇文件中使用。
在I期研究(TCD6118)中，在患有晚期實體惡性腫瘤的患者中，每2週與伊立替康(180 mg/m2，在第一天)、甲醯四氫葉酸(200 mg/m2，在第一天與第二天)及5-FU(濃注/輸注400/600 mg/m2，在第一天與第二天)組合靜脈內投與阿柏西普。認為阿柏西普之每2週4 mg/kg之劑量係最佳劑量。
在II期試驗(NCI7498)中，在患有轉移性結腸直腸癌且先前經治療的患者中投與阿柏西普。此試驗展示，阿柏西普在患有MCRC且經預治療之患者中具有良好耐受性。結論係，基於研究結果，應探索阿柏西普作為單一藥劑或在組合中之研究(Tang等人，J Clin Oncol 26：2008年5月20日增刊；abstr 4027)。
但該兩個研究中所提供之結果未涉及效能。
此外，阿柏西普在轉移性胰腺癌中之III期試驗於2009年及2011年中斷，評估阿柏西普用於非小細胞性肺癌(NSCLC)之二線治療中之III期試驗之數據展示，與多西他 賽(docetaxel)加安慰劑之方案相比，向化學療法藥物多西他賽添加阿柏西普對於整體存活時間之改善之主要終點而言不符合預定準則。
現已發現，當與FOLFIRI組合投與時，阿柏西普對結腸直腸癌(CRC)患者之整體存活時間(OS)之功效可顯著改善，且此係本發明之標的。
亦已發現，當與FOLFIRI組合投與時，阿柏西普對結腸直腸癌(CRC)患者之無進展存活時間(PFS)之功效可顯著改善，且此係本發明之另一標的。
亦已發現，當與FOLFIRI組合投與時，阿柏西普對結腸直腸癌(CRC)患者之整體反應率(ORR)之功效可顯著改善，且此係本發明之再一標的。
本發明係關於如本文所揭示之方法、組合物及製品。
在一個態樣中，本發明提供治療有需要之患者之結腸直腸癌(CRC)或結腸直腸癌(CRC)症狀之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿柏西普及FOLFIRI。此方法安全且有效。
在第二態樣中，本發明提供延長患有CRC之患者之整體存活時間(OS)之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿柏西普及FOLFIRI。
本發明之第三態樣提供提高患有CRC之患者之整體反應率(ORR)之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿柏西普及FOLFIRI。
本發明之第四態樣提供延長患有CRC之患者之無進展存活時間(PFS)之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之阿柏西普及FOLFIRI。
在第一特徵中，本發明提供第一至第三態樣中任一者之方法，其中已針對CRC或CRC症狀治療該患者(二線治療)。
在具體實施例中，CRC係轉移性結腸直腸癌。
在第二特徵中，本發明提供第一至第三態樣中任一者或第一特徵之方法，其中化學療法、放射療法或手術已對該患者失效。
在第三特徵中，本發明提供第一至第三態樣中任一者或第一特徵之方法，其中基於奧沙利鉑或貝伐單抗(bevacizumab)之療法已對該患者失效。
在第四特徵中，本發明提供一種方法，其中向患者投與劑量包含介於約200 mg/m2與約600 mg/m2之間之醛葉酸、劑量包含介於約2000 mg/m2與約4000 mg/m2之間之5-氟尿嘧啶(5-FU)、劑量包含介於約100 mg/m2與約300 mg/m2之間之伊立替康及劑量包含介於約1 mg/kg與約10 mg/kg之間之阿柏西普。
本申請案中所指示之醛葉酸之劑量應理解為醛葉酸之外消旋物(即，包含D型與L型)之劑量。若僅使用L型，則劑量應為針對外消旋物所指示劑量的一半。
換言之，如本申請案中所指示之約200 mg/m2醛葉酸之劑量對應於約200 mg/m2外消旋物及約100 mg/m2 L型。
在第五特徵中，本發明提供一種方法，其中向患者投與約400 mg/m2劑量之醛葉酸、約2800 mg/m2劑量之5-氟尿嘧啶(5-FU)、約180 mg/m2劑量之伊立替康及約4 mg/kg劑量之阿柏西普。
在第六特徵中，本發明提供一種方法，其中該患者每兩週接受包括約400 mg/m2之劑量之靜脈內醛葉酸、約2800 mg/m2之劑量之靜脈內5-氟尿嘧啶(5-FU)、包括約180 mg/m2之劑量之靜脈內伊立替康及約4 mg/kg之劑量之靜脈內阿柏西普。
在第七特徵中，本發明提供一種方法，其中該患者在包含介於約9週與約18週之間之時段中每兩週接受靜脈內醛葉酸、靜脈內5-氟尿嘧啶(5-FU)、靜脈內伊立替康及靜脈內阿柏西普。
在另一特徵中，本發明提供一種方法，其中該患者在投與阿柏西普後即刻接受靜脈內醛葉酸。
在另一特徵中，本發明提供一種方法，其中該患者在投與阿柏西普後即刻接受靜脈內伊立替康。
在另一特徵中，本發明提供一種方法，其中該患者在經近90分鐘投與阿柏西普後即刻接受靜脈內伊立替康。
在另一特徵中，本發明提供一種方法，其中該患者在投與阿柏西普後即刻接受靜脈內5-氟尿嘧啶(5-FU)。
在另一特徵中，本發明提供一種方法，其中，在連續輸注中，該患者在投與阿柏西普後即刻接受第一量，及第二量之靜脈內5-氟尿嘧啶(5-FU)。
在另一特徵中，本發明提供一種方法，其中在連續輸注中，該患者在投與阿柏西普後經近2分鐘至4分鐘經靜脈內投與近400 mg/m2之5-氟尿嘧啶(5-FU)，且在投與阿柏西普後經近46小時經靜脈內投與2400 mg/m2之5-氟尿嘧啶(5-FU)。
在第五態樣中，本發明之特徵係一種組合物，其包含治療有效量之與醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康組合之阿柏西普，且用於治療CRC患者，其中同時投與阿柏西普、醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康。
在第六態樣中，本發明之特徵係一種組合物，其包含治療有效量之與醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康組合之阿柏西普，且用於治療CRC患者，其中依序投與阿柏西普、醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康。
在第七態樣中，本發明之特徵係一種組合物，其包含治療有效量之與醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康組合之阿柏西普，且用於治療CRC患者，其中阿柏西普、醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康之投與係間隔一段時間，以獲得該組合之最大效能。
在第八態樣中，本發明之特徵係一種組合物，其包含治療有效量之與醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康組合之阿柏西普且包含醫藥上可接受之載劑，其用於治療CRC患者。
在此等態樣中之任一者之一個特徵中，患者均具有肝臟轉移。
在第九態樣中，本發明之特徵係一種製品，其包含：
a)包裝材料
b)阿柏西普，及c)含於該包裝材料內之標籤或包裝插頁，其指示該與醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康組合之阿柏西普可有效用於治療CRC。
在第九態樣之一個特徵中，該包裝材料內所含標籤或包裝插頁指示，與FOLFIRI組合之阿柏西普改善整體存活時間(OS)。
在第九態樣之一個特徵中，該包裝材料內所含標籤或包裝插頁指示，與FOLFIRI組合之阿柏西普改善無進展存活時間(PFS)。
在第九態樣之一個特徵中，該包裝材料內所含標籤或包裝插頁指示，與FOLFIRI組合之阿柏西普改善整體反應率(ORR)。
在第十態樣中，本發明之特徵係用於治療CRC患者之套組，其包含：a)至少一種選自由阿柏西普、醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康組成之列表之化合物；及b)含於該套組內之標籤或包裝插頁，其指示，阿柏西普擬與醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康(FOLFIRI)組合使用，或醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康(FOLFIRI)擬與阿柏西普組合使用。
在第十一態樣中，本發明之特徵係於單獨容器中包含組合用於治療患者之CRC之醫藥組合物之套組，該套組包含(1)包含阿柏西普之醫藥組合物、(2)包含醛葉酸之醫藥組合物、(3)包含5-氟尿嘧啶(5-FU)之醫藥組合物及(4)包含伊立替康之醫藥組合物。
阿柏西普可如WO 2006/104852中所闡述來調配。熟習此項技術者可具體參照WO 2006/104852或參照WO 00/75319來實施本發明。
以下實例闡釋本發明之組合。
EFC10262(VELOUR)/多民族、隨機分組、雙盲研究，其比較在基於奧沙利鉑之方案失效後，每2週一次投與阿柏西普對安慰劑在經伊立替康/5-FU組合(FOLFIRI)治療之轉移性結腸直腸癌(MCRC)患者中的效能
EFC10262係設計為隨機分組、雙盲、多中心研究，其比較每2週靜脈內給予之與伊立替康及5氟尿嘧啶組合(FOLFIRI)組合之4 mg/kg阿柏西普與安慰劑，該等組合在基於奧沙利鉑之方案失效後作為轉移性結腸直腸癌(MCRC)患者之二線治療。擬對每一隨機分組患者治療，直至出現疾病進展、死亡或不可接受的毒性。
EFC10262之主要目標係證實，與安慰劑+FOLFIRI相比，阿柏西普+FOLFIRI之整體存活時間(OS)有所改善。在使用O'Brien-Fleming損耗函數調整兩個中期分析所損耗之 I型誤差後，用於此最終分析之預定義統計學顯著水準係0.0466。
當發生561個死亡事件(65%訊息時間(information time))時，研究包括一個計劃用於效能目的之正式中期分析(formal interim analysis)。根據獨立數據監督委員會(DMC)之要求，當發生315個死亡事件(36.5%訊息分數(information fraction))時，需實施另一個OS中期分析來提供對效益風險比之早期評估。
檢測到OS中之風險比降低20%時需要總計約863個死亡例，其具有90%檢定力，且在0.0499之整體α水準下使用雙側對數等級測試。對於對照組而言，預期中值存活時間將達到11個月。在整體存活時間(0.0499)與作為次要效能終點之無進展存活時間(0.0001)之間拆分整體α水準。
計劃由約1200名患者隨機分組(亦即600名患者/治療組)。根據利用貝伐單抗之先前療法(是或否)及ECOG體能狀態(PS)(0對1對2)將治療分配分組。
登記始於2007年11月且完成於2010年3月。總共隨機分組1226名患者。效能分析係基於所有隨機分組患者(意向治療(ITT)群體：614名患者在安慰劑組且612名患者在阿柏西普組)。安全性分析係基於所有接受治療患者(安全性群體：605名患者與611名患者分別在安慰劑組與阿柏西普組)。針對人口統計、疾病特徵及先前抗癌治療(包括先前接受過貝伐單抗處理)對治療組進行平均分佈。
投與劑量與時間表
端視所分配之組別向患者投與阿柏西普或安慰劑。之後患者即刻接受伊立替康、5-FU以及甲醯四氫葉酸(FOLFIRI方案)。
每2週重複此治療。
阿柏西普/安慰劑
A組，阿柏西普：每2週在第一天經1小時靜脈內投與4 mg/kg，或B組，安慰劑：每2週在第一天經1小時靜脈內投與4 mg/kg。
FOLFIRI方案
在投與阿柏西普/安慰劑後，所有患者即刻接受：- 在袋內使用Y形管線經90分鐘靜脈內輸注存於500 mL D5W中之180 mg/m2伊立替康，且同時經2小時靜脈內輸注400 mg/m2 dl-甲醯四氫葉酸*，隨後：- 經2分鐘至4分鐘靜脈內濃注給予400 mg/m2 5-FU，隨後：- 經46小時連續靜脈內輸注存於500 mL D5W中(推薦)之2400 mg/m2 5-FU。
EFC10262之結果 人口統計及基線特徵
2個治療組中患者之人口統計及基線特徵類似(表1)。
2個治療組中在最初診斷時以及自診斷至隨機分組之時間之疾病特徵類似(表2)。
患者課責
總之，將30.4%隨機分組患者分配在先前貝伐單抗之層(表3)。
劑量及持續時間
在安慰劑及阿柏西普治療組中，中值整體研究治療暴露(即，兩種研究藥物阿柏西普/安慰劑及FOLFIRI，或其單獨一者)分別係8.0個循環及9.0個循環(表4)。
在安慰劑與阿柏西普治療組中，輸注阿柏西普/安慰劑之中值數目分別係8.0及7.0(表5)。阿柏西普之中值相對劑量強度係83%，與之相比，安慰劑為92%。
在安慰劑與阿柏西普治療組中，輸注伊立替康之中值數目分別係8.0與9.0(表6)。阿柏西普組中之中值相對劑量強度係84%，與之相比，安慰劑組為91%。值得注意的是，兩名患者未接受伊立替康；對於累積劑量、實際劑量強度及相對劑量強度之計算，認為劑量等於0。
在安慰劑與阿柏西普治療組中，輸注5-FU之中值數目分別係8.0與9.0(表7)。阿柏西普組中之中值相對劑量強度係83%，與之相比，安慰劑組為91%。值得注意的是，兩名患者未接受5-FU；對於累積劑量、實際劑量強度及相對劑量強度之計算，認為劑量等於0。
EFC10262之結果 1.整體存活時間
對於ITT群體而言，於截止日期(2011年2月7日)時的中值隨訪時間係22.28個月(圖2及表8)。研究符合其主要終點，此表明阿柏西普之整體存活時間以顯著差異優於安慰劑(分層HR：0.817，95.34% CI：0.713至0.937；p=0.0032)。與安慰劑相比，阿柏西普之風險比轉變為死亡風險降低18.3%(95.34 CI：6.3%至28.7%)。自隨機分組起12個月與18個月後，估計安慰劑組之存活機率係50.3%與30.9%，且阿柏西普組係56.1%與38.5%。在阿柏西普治療組與安慰劑治療組中，中值整體存活時間分別係13.50個月對12.06個月。敏感性分析與子群分析展示極其一致的治療效果，從而確認關於主要終點之結果的穩健性。
整體存活時間(OS)之子群分析
子群分析展示治療組與分層因子之間無任何顯著相互作用(在2側10%水準下)，此指示治療效果在各子群之間一致。此展示於表9及圖3、4及5中。
就進入研究時之基線特徵而言，關於OS之治療效果在各子群之間一致。值得注意的是，在治療組與存在之肝臟轉移因子之間的相互作用在10%水準下顯著，此指示「僅肝臟轉移」組中之治療效果(HR(95.34% CI)：0.649(0.492至0.855))高於「無肝臟轉移，或其他轉移」組(HR(95.34% CI)：0.868(0.742至1.015))(定量相互作用，p=0.0899)。此係展示於表10中。
2.基於IRC之腫瘤評定的無進展存活時間
在OS之第二中期分析時實施PFS之最終分析(即，截止日期=2010年5月6日)。已證實，阿柏西普治療組中患者之無進展存活時間(PFS)與安慰劑治療組中之患者相比有所改善(經分層HR：0.758，99.99% CI：0.578至0.995；p=0.00007)。阿柏西普組中之中值PFS係6.90個月，且安慰劑組中之中值PFS係4.67個月(表11)。
無進展存活時間之子群分析
如表12及圖6所展示，在子群中分析無進展存活時間(PFS)。在治療組與分層因子之間未觀察到相互作用(表12)。
對於PFS而言，在治療組與人口統計變量或地區之間未展示顯著相互作用。
就進入研究時之基線特徵而言，關於PFS之治療效果在各子群之間一致。值得注意的是，在治療組與存在之肝臟轉移因子之間發現關於OS的相互作用，該相互作用亦於10%水準下顯著，此指示「僅肝臟轉移」組中之治療效果(HR(99.99% CI)：0.547(0.313至0.956))高於「無肝臟轉移，或其他轉移」組(HR(99.99% CI)：0.839(0.617至1.143))(定量相互作用，p=0.0076)。
針對PFS之兩個敏感性分析之結果與主要PFS分析之彼等結果一致。此外，評定對用於腫瘤評定之方案界定時間表之遵守且展示在治療組之間無失衡。
3.整體反應率
IRC綜述，阿柏西普治療組中之整體反應率與安慰劑治療組相比顯著較高：分別係19.8%(95% CI：16.4%至23.2%)對11.1%(95% CI：8.5%至13.8%)(p=0.0001)(表13)。
4.進一步抗癌療法
兩個治療組中總計60%患者接受進一步抗腫瘤療法(表14)。
每組中約32%患者接受包括「生物製劑」在內的進一步抗癌治療(表15)。
5.安全性 不良事件
在兩個治療組中幾乎100%之患者皆報告有所有等級之治療緊急不良事件，而阿柏西普治療組中3-4級事件之發生率較高(83.5%對62.5%)。
因不良事件而永久中斷研究治療之比率在阿柏西普治療 組中較高(26.8%對12.1%)。對於因不良事件而過早中斷治療觀察到類似模式(19.5%對2.8%)。過早中斷治療對應於提前中斷任一FOLFIRI，而阿柏西普/安慰劑繼續；或對應於提前中斷阿柏西普/安慰劑，而FOLFIRI繼續。
在最後給藥後30天內，在阿柏西普組與安慰劑組中分別有37名(6.1%)與29名(4.8%)患者經歷在最後給藥後30天內(在阿柏西普組與安慰劑組中分別為28對17)或30天後(在阿柏西普組與安慰劑組中分別為9對12)最終導致死亡之不良事件。此等不良事件包括因疾病進展所致的死亡。
安全性數據之概述展示於表16及表17中。
5.結論
研究符合其主要終點，且阿柏西普組中之整體存活時間與安慰劑相比有顯著改善。
此外，證實次級效能終點(PFS及RR)有顯著改善。
安全性特徵與抗VEGF治療在品質上一致，該抗VEGF治療中背景化學療法之已知毒性(例如，腹瀉、口炎、感染、嗜中性球減少症/嗜中性球減少性併發症)增強。
圖1：阿柏西普胺基酸序列(SEQ ID NO：1)
圖2：整體存活時間(月)-依照治療組繪製的卡普蘭-邁耶曲線-ITT群體
圖3：整體存活時間(月)-子群分析(森林圖)-依照分層因子(根據IVRS)-ITT群體
圖4：整體存活時間(月)-子群分析(森林圖)-依照患者人口統計-ITT群體
圖5：整體存活時間(月)-子群分析(森林圖)-依照基線特徵-ITT群體
圖6：基於IRC之腫瘤評定的PFS(月)-子群分析(森林圖)-依照分層因子(根據IVRS)-ITT群體
<110> 法商賽諾菲公司
<120> 包含阿柏西普(AFLIBERCEPT)、醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康(IRINOCETAN)(FOLFIRI)之組合物
<130> FR2011-027 EXT
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 阿柏西普
<400> 1

Claims (23)

  1. 一種阿柏西普(aflibercept)、醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康(irinotecan)之用途，其係用於製備治療患者的結腸直腸癌(CRC)或結腸直腸癌(CRC)症狀之藥物，其中向患者投與劑量包含介於近200mg/m2與近600mg/m2之間之醛葉酸、劑量包含介於近2000mg/m2與近4000mg/m2之間之5-氟尿嘧啶(5-FU)、劑量包含介於近100mg/m2與近300mg/m2之間之伊立替康及劑量包含介於近1mg/kg與近10mg/kg之間之阿柏西普。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥物延長患有CRC之患者之整體存活時間(OS)。
  3. 如請求項1之用途，其中該藥物延長患有CRC之患者之無進展存活時間(PFS)。
  4. 如請求項1之用途，其中該藥物提高患有CRC之患者之整體反應率(ORR)。
  5. 如請求項1至4中任一項之用途，其安全且有效。
  6. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該患者已針對該CRC或CRC症狀進行治療。
  7. 如請求項1至4中任一項之用途，其中化學療法、放射療法或手術已對該患者失效。
  8. 如請求項1至4中任一項之用途，其中基於奧沙利鉑(oxaliplatin)或貝伐單抗(bevacizumab)之療法已對該患者失效。
  9. 如請求項1至4中任一項之用途，其中CRC係轉移性 CRC。
  10. 如請求項1至4中任一項之用途，其中向患者投與劑量為近400mg/m2之醛葉酸、劑量為近2800mg/m2之5-氟尿嘧啶(5-FU)、劑量為近180mg/m2之伊立替康及劑量為近4mg/kg之阿柏西普。
  11. 如請求項1至4中任一項之用途，其中患者每兩週接受包括近400mg/m2之劑量之靜脈內投與醛葉酸，近2800mg/m2之劑量之靜脈內投與5-氟尿嘧啶(5-FU)，包括近180mg/m2之劑量之靜脈內投與伊立替康及近4mg/kg之劑量之靜脈內投與阿柏西普。
  12. 如請求項1至4中任一項之用途，其中患者在包含介於近9週與近18週之間之時段中，每兩週接受靜脈內投與醛葉酸、靜脈內投與5-氟尿嘧啶(5-FU)、靜脈內投與伊立替康及靜脈內投與阿柏西普。
  13. 如請求項12之用途，其中患者在投與阿柏西普後即刻接受靜脈內投與醛葉酸。
  14. 如請求項13之用途，其中患者在經近2小時投與阿柏西普後即刻接受靜脈內投與醛葉酸。
  15. 如請求項12之用途，其中患者在投與阿柏西普後即刻接受靜脈內投與伊立替康。
  16. 如請求項15之用途，其中患者在經近90分鐘投與阿柏西普後即刻接受靜脈內伊立替康。
  17. 如請求項12之用途，其中患者在投與阿柏西普後即刻接受靜脈內5-氟尿嘧啶(5-FU)。
  18. 如請求項17之用途，其中在連續輸注中，患者在投與阿柏西普後即刻接受靜脈內投與第一量，及第二量之5-氟尿嘧啶(5-FU)。
  19. 如請求項18之用途，其中在連續輸注中，患者在投與阿柏西普後，經近2分鐘至4分鐘接受靜脈內投與近400mg/m2之5-氟尿嘧啶(5-FU)，且在投與阿柏西普後，經近46小時接受靜脈內投與2400mg/m2之5-氟尿嘧啶(5-FU)。
  20. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該患者具有肝臟轉移。
  21. 一種製品，其包含：a)包裝材料，b)阿柏西普，c)醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康，及d)含於該包裝材料內之標籤或包裝插頁，其指示該與醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康組合之阿柏西普可有效用於治療CRC，其中醛葉酸之劑量包含介於近200mg/m2與近600mg/m2之間，5-氟尿嘧啶(5-FU)之劑量包含介於近2000mg/m2與近4000mg/m2之間，伊立替康之劑量包含介於近100mg/m2與近300mg/m2之間及阿柏西普之劑量包含介於近1mg/kg與近10mg/kg之間。
  22. 一種組合物，其包含治療有效量之與醛葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康組合之阿柏西普且包含醫藥上可接 受之載劑，該組合物用於治療CRC患者，其中醛葉酸之劑量包含介於近200mg/m2與近600mg/m2之間，5-氟尿嘧啶(5-FU)之劑量包含介於近2000mg/m2與近4000mg/m2之間，伊立替康之劑量包含介於近100mg/m2與近300mg/m2之間及阿柏西普之劑量包含介於近1mg/kg與近10mg/kg之間。
  23. 一種套組，其於單獨容器中包含組合用於治療患者之CRC之醫藥組合物，該套組包含(1)包含阿柏西普之醫藥組合物、(2)包含醛葉酸之醫藥組合物、(3)包含5-氟尿嘧啶(5-FU)之醫藥組合物及(4)包含伊立替康之醫藥組合物，其中醛葉酸之劑量包含介於近200mg/m2與近600mg/m2之間，5-氟尿嘧啶(5-FU)之劑量包含介於近2000mg/m2與近4000mg/m2之間，伊立替康之劑量包含介於近100mg/m2與近300mg/m2之間及阿柏西普之劑量包含介於近1mg/kg與近10mg/kg之間。
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