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TWI597289B - 苄基苯ｓｇｌｔ２抑制劑之製備方法 - Google Patents

苄基苯ｓｇｌｔ２抑制劑之製備方法 Download PDF

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TWI597289B
TWI597289B TW102112741A TW102112741A TWI597289B TW I597289 B TWI597289 B TW I597289B TW 102112741 A TW102112741 A TW 102112741A TW 102112741 A TW102112741 A TW 102112741A TW I597289 B TWI597289 B TW I597289B
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許百華
呂彬華
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泰拉科斯薩伯有限責任公司
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Description

苄基苯SGLT2抑制劑之製備方法 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2012年4月10日申請之PCT申請案第PCT/CN2012/073697號的優先權，該申請案出於所有目的以其全文併入本文中。
已大量地評估鈉依賴性(「活性」)葡萄糖共轉運體(SGLT)，包括SGLT1(主要發現於腸道刷狀緣中)及SGLT2(位於腎近端小管中)。詳言之，已發現SGLT2負責腎臟對葡萄糖再吸收的大部分。目前，認為抑制腎SGLT為一種藉由增加尿液中所排泄的葡萄糖量來治療高血糖症的適用方法(Arakawa K等人，Br J Pharmacol 132：578-86,2001；Oku A等人，Diabetes 48：1794-1800,1999)。此治療方法的潛能進一步由以下近期發現證實：SGLT2基因之突變出現於家族性腎性糖尿症情況下，該症為一種明顯良性之症候群，其特徵為在正常血清葡萄糖含量存在下及一般腎功能障礙或其他疾病不存在下的尿葡萄糖排泄(Santer R等人，J Am Soc Nephrol 14：2873-82,2003)。因此，抑制SGLT、尤其SGLT2之化合物為有望用作抗糖尿病藥物之候選藥物(在Washburn WN,Expert Opin Ther Patents 19：1485-99,2009中評述)。另外，由於癌細胞與其普通對應物相比顯示葡萄糖吸收增加，故已提出SGLT抑制為一種藉由將癌細胞餓死來治療癌症之方法。舉例而言， 研究表明SGLT2在轉移性肺癌病變中在葡萄糖吸收中發揮作用(Ishikawa N等人，Jpn J Cancer Res 92：874-9,2001)。因此，SGLT2抑制劑亦可適用作抗癌劑。
除醫藥活性以外，對藥物成功開發之另一考慮因素為與活性物質本身之物理性質有關的參數。此等參數中的一些為活性物質在各種環境條件下之穩定性、活性物質在醫藥調配物的製造期間之穩定性及活性物質在最終藥物組合物中之穩定性。為提供必要的穩定性，用於藥物中之醫藥活性物質應儘可能得純，以使得其在各種環境條件下長期儲存穩定。
根據本發明製備之化合物先前已根據以下中所述之方法製備：WO2001/027128、US2004/0230045、US2005/0124555、US2006/0122126、US2007/0238866、US2007/0275907、US2008/0242596、US2008/0132563、US2008/0318874、WO2008/034859、US2009/0030006、US2009/0030198、US2009/0118201、US2009/0156516、US2010/0056618、US2010/0063141及WO2010/147430。本發明之目的為提供製備該等化合物之改良方法。
在一個實施例中，本發明提供一種製備式I化合物之方法：
製備式I化合物之方法包括形成式II化合物之第一反應混合物：
第一反應混合物亦包括烷基-鎂複合物，諸如氯化C1-C4烷基鎂、溴化C1-C4烷基鎂、二(C1-C4烷基)鎂、氯化C3-C7環烷基鎂、溴化C3-C7環烷基鎂或二(C3-C7環烷基)鎂；及第一有機溶劑，其中烷基-鎂複合物與式II化合物之比率小於或等於1.0(mol/mol)，且其中第一反應混合物在小於約-50℃之溫度下，以得到中間化合物。
該方法亦包括形成中間化合物、第二有機溶劑及式III化合物之第二反應混合物：
以此方式，可製備式I化合物。
式I之X可為溴或碘。式I之Y可為CHRc、C(=O)、O或S。式I之Z可為CH2ORa、ORa、SRa或S(O)m-Ra。
式I之R1可為氯。式I之R2及R3各自可獨立地為氫、鹵基、羥基、C1-C3烷基、-CH2ORa、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1- C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯基氧基或(C3-C6環烷基)C2-C4炔基氧基。
式I之R2及R3中之至少一者可為氫、鹵基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C6環烷基。且R2及R3中之至少一者可為C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯基氧基或(C3-C6環烷基)C2-C4炔基氧基。
式I之R4可為H或OR4a，其中R4a可為H或C1-C3烷基。或者，R2及R4與其各自所連接之原子組合形成5至6員環烷基或雜環烷基。
式I之R5可為H或-CH2ORa。或者，R4及R5可與其各自所連接之原子組合形成5至6員雜環烷基。
式I之各Ra可獨立地為H、C1-C3烷基或Rb。式I之Rb可為保護基。
式I之Rc可為H、OH或C1-C3烷氧基。或者，Rc可與R4或R5組合形成一鍵。
式I之環C可為芳基或雜芳基。式I之環D可不存在或為雜芳基。
式I之下標m可為1至2之整數。式I之下標n可為1至4之整數。
烷基、烷氧基、環烷基、烯基氧基、炔基氧基、環烷氧基、羥基烷氧基及雜環烷氧基或其部分可視情況部分或完全氟化。且式I化合物之一或多個氫原子視情況可經氘置換。
在第二實施例中，本發明提供一種製備式IIa化合物之方法：
製備式IIa化合物之方法包括形成具有式IV化合物之第一反應混合物：
第一反應混合物亦包括式V化合物：
製備式IIa化合物之方法係在適合於製備式IIa化合物之條件下執行。
式IIa之R1可為氫、鹵基、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。式IIa之R2及R3可各自獨立地為氫、鹵基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯基氧基或(C3-C6環烷基)C2-C4炔基氧基。
式IIa之R3a可為OH。式IIa之R6可為OH或Br。式IIa之X可為溴或 碘。
式IIa之烷基、烷氧基、環烷基、烯基氧基、炔基氧基、環烷氧基、羥基烷氧基及雜環烷氧基或部分可視情況部分或完全氟化。且式IIa之一或多個氫原子可視情況經氘取代。
在第三實施例中，本發明提供一種具有以下結構之化合物：
在另一實施例中，本發明提供一種具有式Ia化合物之組合物，該式Ia化合物具有以下結構：
其量為組合物之至少95%。該組合物亦可包括具有以下結構之副產物A：
該副產物A之量小於組合物之約1%。該組合物亦可包括具有以下結構之副產物B：
該副產物B之量小於組合物之約3%。該組合物可藉由本發明之方法製備。該組合物之化合物為如下化合物，其中R3可為氫、鹵基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C6環烷基。且R2及R3中之至少一者可為C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯基氧基或(C3-C6環烷基)C2-C4炔基氧基。此外，R4可為H或OR4a，其中R4a可為H或C1-C3烷基。
圖1展示用於製備本發明化合物之一般合成方法。
圖2A、B、C及D展示使用芳基鎂介導之偶合產生化合物6之類似物，包括O-螺及C-螺化合物。
圖3展示製備產物中含有雜芳基環之本發明之SGLT抑制劑的一般流程。
圖4展示用於製備本發明之四氫硫代哌喃化合物之一般合成方法。
圖5A、B、C及D展示由三羥基-6-(甲氧基)四氫-2H-哌喃-2-酮或 三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-哌喃-2-酮如何可製備SGLT抑制劑。
圖6A及B展示用於製備本發明之環己烷、環己烯及環己酮化合物之一般合成方法。
圖7展示本發明化合物之若干芳基碘前驅體的一般合成。
I. 一般原則
本發明提供製備對鈉依賴性葡萄糖共轉運體SGLT具有抑制作用之化合物的方法。該方法涉及使用格林納(Grignard)或加速格林納(諸如吐爾卜格林納(Turbo Grignard))試劑使苯環系統偶合於最終化合物之糖部分。本發明亦提供適用於製備該等化合物之合成中間體。
II. 定義
如本文所用，除非另外指明，否則單獨或組合之術語「烷基」係指具有指定數目碳原子之單價飽和脂族烴基。該基團可為直鏈或分支鏈且在指定情況下視情況經一至三個如上文所定義之適合取代基取代。烷基之說明性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、異戊基、戊基、第二丁基、第三丁基、第三戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基及其類似基團。較佳烷基包括甲基、乙基、正丙基及異丙基。較佳視情況選用之適合取代基包括鹵基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及胺基。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂選自氟、氯、溴及碘之單價鹵素基團或原子。較佳鹵基為氟、氯及溴。
如本文所用，除非另外指明，否則術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代之如上文所述之烷基。鹵烷基之說明性實例包括(但不限於)氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氯乙基及其類似基團。
如本文所用，除非另外指明，否則單獨或組合之術語「烯基」係指具有指定數目碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之單價脂族烴基。該基團可為直鏈或分支鏈，呈E或Z形式且在指定情況下視情況經一至三個如上文所定義之適合取代基取代。烯基之說明性實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1,3-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。較佳烯基包括乙烯基、1-丙烯基及2-丙烯基。較佳視情況選用之適合取代基包括鹵基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及胺基。
如本文所用，除非另外指明，否則單獨或組合之術語「炔基」係指具有指定數目碳原子及至少一個碳-碳參鍵之單價脂族烴基。該基團可為直鏈或分支鏈且在指定情況下視情況經一至三個如上文所定義之適合取代基取代。炔基之說明性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基及其類似基團。較佳炔基包括乙炔基、1-丙炔基及2-丙炔基。較佳視情況選用之適合取代基包括鹵基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及胺基。
如本文所用，除非另外指明，否則單獨或組合之術語「烷氧基」及「烷基氧基」係指具有形式烷基-O-之脂族基，其中烷基如上文所定義。烷氧基之說明性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、辛氧基及其類似基團。較佳烷氧基包括甲氧基及乙氧基。
如本文所用，除非另外指明，否則單獨或組合之術語「羥基烷氧基」及「羥基烷基氧基」係指具有形式HO-烷氧基-之脂族基，其中烷氧基如上文所定義。羥基烷氧基之說明性實例包括(但不限於)羥基 甲氧基、羥基乙氧基、羥基乙氧基、羥基丙氧基、羥基異丙氧基、羥基丁氧基、羥基異丁氧基、羥基-第三丁氧基、羥基戊氧基、羥基異戊氧基、羥基己氧基、羥基異己氧基、羥基庚氧基、羥基辛氧基及其類似基團。
如本文所用，除非另外指明，否則單獨或組合之術語「烯基氧基」係指具有形式烯基-O-之脂族基，其中烯基如上文所定義。烯基氧基之說明性實例包括(但不限於)乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、異丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1-異丁烯基氧基、2-異丁烯基氧基、1-戊烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-戊烯基氧基、4-戊烯基氧基及其類似基團。
如本文所用，除非另外指明，否則單獨或組合之術語「炔基氧基」係指具有形式炔基-O-之脂族基，其中炔基如上文所定義。炔基氧基之說明性實例包括(但不限於)乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、1-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基、1-戊炔基氧基、2-戊炔基氧基、3-戊炔基氧基、4-戊炔基氧基、1-己炔基氧基、2-己炔基氧基、3-己炔基氧基及其類似基團。
如本文所用，除非另外指明，否則術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素取代之如上文所述之烷氧基。鹵烷氧基之說明性實例包括(但不限於)三氟甲氧基、二氟甲氧基及其類似基團。
如本文所用，除非另外指明，否則單獨或組合之術語「環烷基」係指單價脂環族飽和烴基，其具有三個或三個以上形成碳環之碳且在指定情況下視情況經一至三個如上文所定義之適合取代基取代。環烷基之說明性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及其類似基團。較佳視情況選用之適合取代基包括鹵基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及胺基。
如本文所用，除非另外指明，否則單獨或組合之術語「環烷氧基」係指具有形式環烷基-O-之脂族基，其中環烷基如上文所定義。環烷氧基之說明性實例包括(但不限於)環丙氧基、環丁氧基及環戊氧基。
如本文所用，除非另外指明，否則單獨或組合之術語「雜環烷基」係指如上文所定義之環烷基，其中環中之一或多個碳經選自N、S及O之雜原子置換。雜環烷基之說明性實例包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、哌嗪基、四氫哌喃基及其類似基團。
如本文所用，除非另外指明，否則單獨或組合之術語「雜環烷氧基」係指具有形式雜環烷基-O-之脂族基，其中雜環烷基如上文所定義。雜環烷氧基之說明性實例包括(但不限於)四氫呋喃氧基、吡咯啶氧基及四氫噻吩氧基。
如本文所用，術語「芳基」係指含有6至16個環碳原子之單環或稠合雙環、三環或大於三環之芳環組合。舉例而言，芳基可為苯基、苄基或萘基，較佳為苯基。「伸芳基」意謂衍生自芳基之二價基團。芳基可經一個、兩個或三個選自以下之基團單、雙或三取代：烷基、烷氧基、芳基、羥基、鹵素、氰基、胺基、胺基-烷基、三氟甲基、伸烷二氧基及氧基-C2-C3-伸烷基，均視情況例如如上文所定義進一步經取代；或1-萘基或2-萘基；或1-菲基或2-菲基。伸烷二氧基為與苯基之兩個相鄰碳原子連接之二價取代基，例如亞甲二氧基或伸乙二氧基。氧基-C2-C3-伸烷基亦為與苯基之兩個相鄰碳原子連接之二價取代基，例如氧基伸乙基或氧基伸丙基。氧基-C2-C3-伸烷基-苯基之一實例為2,3-二氫苯并呋喃-5-基。
作為芳基較佳為萘基、苯基或經烷氧基、苯基、鹵素、烷基或三氟甲基單或雙取代之苯基，尤其苯基或經烷氧基、鹵素或三氟甲基單或雙取代之苯基，且特定言之為苯基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指含有5至16個環原子之單環或稠合雙環或三環芳環組合，其中1至4個環原子為各自為N、O或S之雜原子。舉例而言，雜芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或經取代，尤其經例如烷基、硝基或鹵素單或雙取代之任何其他基團。吡啶基表示2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，有利地為2-吡啶基或3-吡啶基。噻吩基表示2-噻吩基或3-噻吩基。喹啉基較佳表示2-喹啉基、3-喹啉基或4-喹啉基。異喹啉基較佳表示1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基。苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基較佳分別表示3-苯并哌喃基或3-苯并硫代哌喃基。噻唑基較佳表示2-噻唑基或4-噻唑基，且最佳為4-噻唑基。三唑基較佳為1-(1,2,4-三唑基)、2-(1,2,4-三唑基)或5-(1,2,4-三唑基)。四唑基較佳為5-四唑基。
較佳地，雜芳基為吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并噻吩基、噁唑基、吲唑基或經取代，尤其經單或雙取代之任何該等基團。
如本文所用，術語「適合取代基」意謂化學及醫藥學上可接受之基團，即不顯著干擾本發明化合物之製備或使其功效喪失之部分。該等適合取代基可由熟習此項技術者按常規選擇。適合取代基可選自由以下組成之群：鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6炔基、C3-C8環烯基、(C3-C8環烷基)C1-C6烷基、(C3-C8環烷基)C2-C6烯基、(C3-C8環烷基)C1-C6烷氧基、C3-C7雜環烷基、(C3-C7雜環烷基)C1-C6烷基、(C3-C7雜環烷基)C2-C6烯基、(C3-C7雜環烷基)C1-C6烷氧基、羥基、羧基、側氧基、硫基、C1-C6烷基硫基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基、 雜芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、硝基、氰基、胺基、C1-C6烷基胺基、二-(C1-C6烷基)胺基、胺甲醯基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)胺基羰基、二-(C1-C6烷基)胺基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6烷基)磺醯基及芳基磺醯基。以上作為適合取代基列出之基團如下文所定義，除了適合取代基可不進一步視情況經取代。
如本文所用，術語「形成反應混合物」係指使至少兩種不同物質接觸以使得其混合在一起且可反應之過程。然而，應瞭解，所得反應產物可由所添加試劑之間的反應直接產生或由來自一或多種所添加試劑之可在反應混合物中產生之中間體產生。
如本文所用，術語「烷基-鎂複合物」係指具有鎂金屬、烷基(諸如C1-6烷基或C3-7環烷基)及視情況選用之鹵素的複合物。代表性烷基-鎂複合物包括(但不限於)氯化C1-C4烷基鎂、溴化C1-C4烷基鎂、二(C1-C4烷基)鎂、氯化C3-C7環烷基鎂、溴化C3-C7環烷基鎂或二(C3-C7環烷基)鎂。
如本文所用，術語「有機溶劑」係指諸如乙醚、四氫呋喃、戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇及其類似溶劑之溶劑。較佳有機溶劑包括四氫呋喃及庚烷。
如本文所用，術語「保護基」係指使官能基無反應性但亦可移除以便使該官能基恢復至其原始狀態之化合物。該等保護基為一般技術者所熟知且包括揭示於「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,New York,2006中之化合物，該文獻以全文引用的方式併入本文中。保護基可經選擇尤其在特定反應條件(諸如鹼或酸)下不穩定。酸不穩定保護基為通常在鹼性及其他反應條件下穩定但在酸性條件下裂解之保護基。類似地，用於移除保護基之試劑視用於移除之條件而定。當使用酸不穩定 保護基時，用於移除保護基之試劑為酸，諸如強酸。
如本文所用，術語「氟化」係指用氟置換本發明之基團上之至少一個氫。本發明之任何基團均可經氟化，包括(但不限於)烷基、烷氧基、環烷基、烯基氧基、炔基氧基、環烷氧基、羥基烷氧基及雜環烷氧基。
如本文所用，術語「加速劑」係指加速反應混合物中組分之反應的試劑。適用於本發明之加速劑為加速格林納反應之加速劑。
如本文所用，術語「離去基」係指在異質鍵斷裂期間維持結合電子對之基團。舉例而言，離去基易於在親核置換反應期間經置換。適合離去基包括(但不限於)氯、溴、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等。熟習此項技術者將識別適用於本發明之其他離去基。
如本文所用，術語「還原劑」係指能夠將原子自較高氧化態還原至較低氧化態之試劑。還原劑亦可為適用於本發明之所用保護基。適用於本發明之還原劑包括(但不限於)三烷基矽烷，諸如三甲基矽烷及三乙基矽烷。
如本文所用，術語「實質上不含鎂」係指在反應混合物中與式Ia化合物之量相比低於0.1當量。式Ia化合物可為縮酮。
如本文所用，術語「路易斯酸(Lewis acid)」係指接受單對電子之任何物質。路易斯酸之IUPAC定義包括任何「作為電子對受體之分子實體(及相應化學物質)」。代表性路易斯酸包括(但不限於)ZnCl2。
如本文所用，術語「強酸」係指在水溶液中完全電離且因此pKa<-1.74之任何酸。適合強酸包括(但不限於)鹽酸、硫酸及過氯酸。
如本文所用，術語「反應容器」係指用於執行反應之任何容器。反應容器可為5mL至5L規模之圓底燒瓶，或以千克或數百公升之規模量測之反應器。
如本文所用，術語「前藥」係指前驅化合物，其在投與之後在 活體內經由一些化學或生理過程釋放生物活性化合物(例如前藥在達至生理pH值時或經由酶作用轉化成生物活性化合物)。前藥本身可不具有或具有所需生物活性。
如本文所用，術語「加速格林納試劑」係指加速劑與烷基-鎂複合物之格林納試劑的複合物。加速格林納試劑具有使試劑具有增強之動力學鹼性，有利於親核加成期間之鎂-鹵素交換的添加劑。加速亦來自增加之物質溶解性。加速試劑之其他態樣為其使副反應之發生減到最少。加速格林納試劑包括(但不限於)LiCl與氯化異丙基鎂或氯化第二丁基鎂之複合物，即可購得之吐爾卜格林納試劑。其他加速格林納試劑將包括氯化鋰與氯化第二烷基鎂之組合，該氯化第二烷基鎂諸如氯化環狀烷基鎂，即氯化環丙基鎂、氯化環丁基鎂、氯化環戊基鎂、氯化環己基鎂、氯化環庚基鎂等。其他氯化第二烷基鎂包括(但不限於)氯化2-戊基鎂、氯化3-戊基鎂、氯化2-己基鎂、氯化3-己基鎂、氯化2-庚基鎂、氯化3-庚基鎂、氯化4-庚基鎂及其異構體。其他適用之氯化烷基鎂包括氯化雙(三甲基矽烷基)甲基鎂及氯化三甲基矽烷基甲基鎂。替代氯化鋰或除其之外，可使用其他鹽以進一步調節反應性。
III. 化合物
在一些實施例中，本發明之方法可製備式I化合物：
式I之Y可為CHRc、C(=O)、O或S。式I之Z可為CH2ORa、ORa、 SRa或S(O)m-Ra。
式I之R1可為氯。式I之R2及R3各自可獨立地為氫、鹵基、羥基、C1-C3烷基、-CH2ORa、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯基氧基或(C3-C6環烷基)C2-C4炔基氧基。
式I之R2及R3中之至少一者可為氫、鹵基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C6環烷基。且R2及R3中之至少一者可為C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯基氧基或(C3-C6環烷基)C2-C4炔基氧基。
式I之R4可為H或OR4a，其中R4a可為H或C1-C3烷基。或者，R2及R4與其各自所連接之原子組合形成5至6員環烷基或雜環烷基。
式I之R5可為H或-CH2ORa。或者，R4及R5可與其各自所連接之原子組合形成5至6員雜環烷基。
式I之各Ra可獨立地為H、C1-C3烷基或Rb。式I之Rb可為保護基。
式I之Rc可為H、OH或C1-C3烷氧基。或者，Rc可與R4或R5組合形 成一鍵。
式I之環C可為芳基或雜芳基。式I之環D可不存在或為雜芳基。
式I之下標m可為1至2之整數。式I之下標n可為1至4之整數。
式I之烷基、烷氧基、環烷基、烯基氧基、炔基氧基、環烷氧基、羥基烷氧基及雜環烷氧基或其部分可視情況部分或完全氟化。且式I化合物之一或多個氫原子視情況可經氘置換。
在一些實施例中，本發明之化合物為R1可為鹵基之化合物。在其他實施例中，R1可為F、Cl、Br或I。在一些其他實施例中，R1可為Cl。
在一些實施例中，R2可為H。
在一些實施例中，R3可為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基。在其他實施例中，R3可為C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基。在一些其他實施例中，R3可為乙氧基、環丙基或2-環丙氧基乙氧基。在其他實施例中，R3可為2-環丙氧基乙氧基。
在一些實施例中，R4可為H、OH或C1-C3烷氧基。在其他實施例中，R4可為OH。在一些其他實施例中，R4可為C1-C3烷氧基。在其他實施例中，R4可為甲氧基、乙氧基或丙氧基。在其他實施例中，R4可為甲氧基。在其他實施例中，R4可為H。
環C可為任何適合之芳基或雜芳基環。適用於環C之芳基環包括(但不限於)苯基、萘基及聯苯基。適用於環C之雜芳基環包括(但不限於)吡咯、吡啶、哌喃、噻吩、硫代哌喃、噻唑、咪唑、噻二唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚及苯并噻吩。在一些實施例中，環C可為苯基、噻二唑或苯并噻吩。在其他實施例中，環C可為苯基。在一些其他實施例中，環C可為噻二唑。
環D可不存在或為任何適合之雜芳基環。適用於環D之雜芳基環 包括(但不限於)吡咯、吡啶、哌喃、噻吩、硫代哌喃、噻唑、咪唑、噻二唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚及苯并噻吩。在一些實施例中，環D可不存在。在其他實施例中，環D可為呋喃、噻吩或吡嗪。
在一些實施例中，環C可為苯基且環D可不存在。在其他實施例中，環C可為苯并噻吩且環D可不存在。在一些其他實施例中，環C可為噻二唑且環D可為呋喃、噻吩或吡嗪。
在一些實施例中，根據本發明製備之化合物為式Ia化合物：
其中式Ia之R2可為氫、鹵基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯基氧基或(C3-C6環烷基)C2-C4炔基氧基。
式Ia之R4可為H、OH及C1-C3烷氧基。
在一些實施例中，R1可為F、Cl、Br或I。在其他實施例中，R1可為Cl。
在一些實施例中，R4可為H。在其他實施例中，R4可為OH。在一些其他實施例中，R4可為甲氧基、乙氧基或丙氧基。在其他實施例 中，R4可為甲氧基。
在一些實施例中，各Ra可獨立地為H或Rb。在其他實施例中，各Ra可為H。在一些其他實施例中，各Ra可為Rb。適用於本發明化合物之保護基包括任何適合之保護基，諸如羥基或硫醇保護基。該等保護基為一般技術者所熟知且包括揭示於「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,New York,2006中之化合物，該文獻以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，Rb之保護基為酸不穩定保護基。適合之酸不穩定保護基包括可在酸存在下移除之任何保護基，且包括(但不限於)矽烷基保護基及第三BOC保護基。矽烷基保護基包括(但不限於)三甲基矽烷。
在一些實施例中，根據本發明製備之化合物為如下化合物，其中R2可為H；R3可為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基；且R4可為H、OH或C1-C3烷氧基。在其他實施例中，R2可為H；R3可為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基；且R4可為甲氧基。
在其他實施例中，R1可為氯；且R2可為H。在一些其他實施例中，R3可為C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基。在其他實施例中，R3可為乙氧基、環丙基或2-環丙氧基乙氧基。
根據本發明製備之化合物包括半縮酮，其中Y為O且R4為OH。在一些實施例中，R4可為OH。在其他實施例中，R2可為H；R3可為乙氧基、環丙基或2-環丙氧基乙氧基；且R4可為OH。在一些實施例中，R4可為OH；且各Ra可為Rb，如在以下結構中：
在一些實施例中，式I化合物具有以下結構：
根據本發明製備之化合物包括縮酮，其中Y為O且R4為C1-C3烷氧基。在一些實施例中，R4可為C1-C3烷氧基；且各Ra可獨立地為H或Rb。在其他實施例中，式I化合物之各Rb可為酸不穩定保護基。在一些實施例中，酸不穩定保護基為三甲基矽烷。在其他實施例中，各Ra可為H。在一些其他實施例中，R4可為甲氧基、乙氧基或丙氧基。在其他實施例中，R4可為甲氧基。
在一些實施例中，式I化合物具有以下結構：
在一些實施例中，R4可為H。在其他實施例中，根據本發明製備之化合物為如下化合物，其中R2可為H；R3可為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基；R4可為H；且各Ra可為H。在一些其他實施例中，R2可為 H；R3可為乙氧基、環丙基或2-環丙氧基乙氧基；R4可為H；且各Ra可為H。
在一些實施例中，根據本發明製備之化合物具有以下結構：
在一些實施例中，式I化合物可具有以下結構：
本發明亦提供在式I化合物之製備中適用作合成中間體之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種式II化合物：
其中X為溴或碘。
在一些實施例中，化合物具有式IIa：
其中式IIa之R1可為氫、鹵基、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。式IIa之R2及R3可各自獨立地為氫、鹵基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯基氧基或(C3-C6環烷基)C2-C4炔基氧基。
式IIa之X可為溴或碘。
式IIa之烷基、烷氧基、環烷基、烯基氧基、炔基氧基、環烷氧基、羥基烷氧基及雜環烷氧基或部分可視情況部分或完全氟化。且式IIa之一或多個氫原子可視情況經氘取代。
在一些實施例中，式IIa化合物包括R1可為鹵基之化合物。在其他實施例中，R1可為F、Cl、Br或I。在一些其他實施例中，R1可為 Cl。
在一些實施例中，式IIa化合物包括R2可為H之化合物。
在一些實施例中，式IIa化合物包括R3可為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基之化合物。在其他實施例中，R3可為C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基。在一些其他實施例中，R3可為乙氧基、環丙基或2-環丙氧基乙氧基。在其他實施例中，R3可為2-環丙氧基乙氧基。
在一些實施例中，式IIa化合物具有如下之結構，其中R1可為氯；R2可為H；且X可為碘。在其他實施例中，R3可為羥基。在一些其他實施例中，式IIa化合物具有以下結構：
在一些實施例中，式IIa之R3可為C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C3-C4烯基氧基或(C3-C6環烷基)C3-C4炔基氧基。
在一些實施例中，式IIa具有如下結構，其中R1可為鹵基；R2可為H；且R3可為C1-C3烷氧基或(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基。在其他實施例中，式IIa具有如下結構，其中R1可為氯；R2可為H；且R3可為乙氧基或2-環丙氧基乙氧基。
在一些實施例中，本發明之化合物具有以下結構：
在一些實施例中，本發明之化合物具有式III：
在一些實施例中，式III之基團Z可為-OMe或-SMe。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式IIIa：
在一些實施例中，式III化合物具有以下結構：
在一些實施例中，本發明之化合物具有式IV：
其中R6可為OH或Br。在其他實施例中，R6可為OH。在一些其他 實施例中，R6可為Br。在其他實施例中，式IV化合物具有如下結構，其中R1可為氯；R2可為H；且X可為碘。在其他實施例中，式IV化合物具有以下結構：
在一些實施例中，本發明提供一種式V化合物：
其中R3a為OH。在一些實施例中，式V化合物具有以下結構：
在一些實施例中，本發明提供一種式VI化合物：LG-R3b VI
其中R3b可為C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷基)C3-C4烯基或(C3-C6環烷基)C3-C4炔基；且LG可為離去基。
離去基LG可為任何適合之離去基，諸如氯、溴、碘、羥基(使用光延型偶合(Mitsunobu-type of coupling)，Swamy,K.C.K.等人，Mitsunobu and Related Reactions：Advances and Applications.Chemical Reviews,2009.109(6)：第2551-2651頁；Connolly,T.J.等人，Development of a Pilot-Plant-Scale Synthesis of an Alkylated Dihydrobenzothiadiazole S,S-Dioxide：Incorporation of a Late-Stage Mitsunobu Reaction Organic Process Research & Development,2010.14(4)：第868-877頁)、氧鎓離子、九氟丁磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、氟磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、硝酸酯基、磷酸酯基、苯氧化物(諸如活化苯氧化物)、醇、羧酸、醯基等。在一些實施例中，離去基可經由氧原子連接至分子之其餘部分，諸如在三氟甲磺酸酯、九氟丁磺酸酯、氟磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、苯氧化物(諸如活化苯氧化物)、羧酸及酯之情況下。在其他實施例中，離去基LG可為氯、溴、碘、羥基、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。在一些其他實施例中，離去基LG可為氯、溴或碘。在其他實施例中，離去基LG可為羥基。在其他實施例中，離去基LG可為甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。在一些其他實施例中，離去基LG可為氯、溴或甲苯磺酸酯基。在其他實施例中，離去基為甲苯磺酸酯基。
在一些實施例中，式VI之R3b可為C1-C3烷基或(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基。在其他實施例中，式VI之R3b可為(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基。在一些其他實施例中，R3b可為乙基或2-環丙氧基乙基。在其他實施例中，R3b可為2-環丙氧基乙基。
離去基LG與R3b之任何組合均適合於式VI化合物。在一些實施例中，離去基LG可為氯、溴、碘、羥基、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，且R3b可為C1-C3烷基或(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基。在其他實施例中，離去基LG可為氯、溴或甲苯磺酸酯基且R3b可為乙基或2-環丙氧基乙基。
在一些實施例中，式VI化合物具有以下結構：
在其他實施例中，式VI化合物具有以下結構：
本發明包括本發明化合物之所有互變異構體及立體異構體，呈混合物或純或實質上純形式。本發明之化合物可在碳原子處具有不對稱中心，且因此本發明之化合物可以非對映異構體或對映異構體形式或其混合物形式存在。所有構形異構體(例如順式及反式異構體)及所有光學異構體(例如對映異構體及非對映異構體)、該等異構體之外消旋、非對映異構體及其他混合物以及溶劑合物、水合物、同晶型物、多晶型物及互變異構體均在本發明範疇內。本發明之化合物可使用非對映異構體、對映異構體或外消旋混合物作為起始物質來製備。此外，非對映異構體及對映異構體產物可藉由層析、分步結晶或熟習此項技術者已知之其他方法來分離。
本發明亦包括經同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子經一或多個具有特定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括(但不限於)氫、碳、氮、氧、氟、硫及氯之同位素(諸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S及36Cl)。經同位素標記之本發明化合物適用於化合物及其前藥及代謝物之組織分佈的分析中；用於該等分析之較佳同位素包括3H及14C。另外，在某些情況下，經較重同位素(諸如氘(2H))取代可增加代謝穩定性，此提供治療優勢，諸如延長活體內半衰期或降低劑量需求。經同位素標記之本發明化合物通常可根據本文所述之方法藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
視情況，式I化合物可與複合物形成試劑(諸如天然胺基酸之D或L對映異構體)在適合溶劑中反應，形成式I化合物之相應結晶複合物，諸如胺基酸複合物。式I化合物之胺基酸複合物可藉由將胺基酸與經純化化合物在適合溶劑中或與含有該化合物及其他試劑之粗反應混合物混合來形成。任何適合胺基酸均可用於形成複合物，包括天然存在及合成胺基酸以及以與天然存在之胺基酸類似的方式起作用的胺基酸類似物及胺基酸模擬物。天然存在之胺基酸為由遺傳密碼編碼之彼等胺基酸，且包括丙胺酸(A)、甘胺酸(G)、天冬胺酸(D)、麩胺酸(E)、天冬醯胺(N)、麩醯胺酸(Q)、精胺酸(R)、離胺酸(K)、異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)、苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、半胱胺酸(C)及甲硫胺酸(M)。天然存在之胺基酸之經修飾形式亦為適合的，諸如羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸及O-磷酸絲胺酸。亦可使用胺基酸類似物及非天然胺基酸。舉例而言，可使用L-焦麩胺酸來與本發明化合物形成共晶體。
IV. 製備方法
本發明提供製備式I及式IIa化合物之方法。
A.式I化合物
式I化合物可藉由各種偶合方法來製備，包括格林納及加速格林納方法，諸如吐爾卜格林納方法。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式I化合物之方法，其係藉由形成式II化合物、烷基-鎂複合物(諸如氯化C1-C4烷基鎂、溴化C1-C4烷基鎂、二(C1-C4烷基)鎂、氯化C3-C7環烷基鎂、溴化C3-C7環烷基鎂或二(C3-C7環烷基)鎂)及第一有機溶劑之第一反應混合物，其中烷基-鎂複合物與式II化合物之比率小於或等於1.0(mol/mol)，且其中第一反應混合物在小於約-50℃之溫度下，從而得到中間化合物。該方 法亦包括形成中間體、第二有機溶劑及式III化合物之第二反應混合物。以此方式，可製備式I化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式Ia化合物之方法，其係藉由形成式IIa化合物、烷基-鎂複合物及第一有機溶劑之第一反應混合物來得到中間化合物。該方法亦包括形成中間體、第二有機溶劑及式IIIa化合物之第二反應混合物。以此方式，可製備式Ia化合物。
烷基-鎂複合物可為任何適合之烷基-鎂複合物，包括(但不限於)氯化C1-C4烷基鎂、溴化C1-C4烷基鎂、二(C1-C4烷基)鎂、氯化C3-C7環烷基鎂、溴化C3-C7環烷基鎂或二(C3-C7環烷基)鎂。在一些實施例中，烷基-鎂複合物可為(異丙基)MgCl。
第一及第二有機溶劑可為任何適合之有機溶劑，諸如甲苯、四氫呋喃(THF)、己烷、戊烷、甲基-第三丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃(外消旋)或其混合物。第一及第二有機溶劑可相同或不同。
在本發明之方法中形成之中間體可經分離或未經進一步分離或純化即使用。在一些實施例中，中間化合物可具有以下結構：
其中X'為C1-C4烷基、C3-C7環烷基或來自烷基-鎂複合物之鹵基。在一些實施例中，X'可為Cl或Br。
式I化合物可使用烷基-鎂複合物與式II化合物之任何適合比率來製備。舉例而言，式II化合物可以與烷基鎂複合物相比等莫耳量或過量存在。用於最小化交叉偶合反應及其他副反應之較佳比率為式II化合物稍微莫耳過量於烷基鎂複合物之彼等比率。烷基-鎂複合物與式II 化合物之適合比率包括小於或等於1.0或約0.90至1.0或約0.95至1.0(mol/mol)。烷基-鎂複合物與式II化合物之其他適合比率包括0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99及1.0(mol/mol)。在一些實施例中，烷基-鎂複合物與式II化合物之比率可為約0.95至1.0(mol/mol)。
本發明之方法在第一反應混合物中亦可包括加速劑。加速劑可為提高格林納試劑效能之任何適合試劑，包括添加痕量之碘、碘代甲烷、二溴乙烷或使用里克Mg製備方法(Rieke Mg preparation method)當場形成之Mg。亦存在藉由將充當障壁之表面MgO還原以釋放Mg來提高Mg之效能的方法。加速劑包括但不限於氯化鋰、溴化鋰、乙醯基丙酮酸鋰、過氯酸鋰、氯化鎂、氯化鋅、氯化鋁、氯化鈰、氯化鑭(及其他稀土氯化物)、氯化錫、氯化銦、氯化鎘、氯化鐵、氯化銅、氯化錳、氫化二異丁基鋁、(氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉)(Organic Process Research & Development,2001，第6卷第906頁)、碘(Synthesis 1981,585)、里克鎂(J.Am.Chem.Soc.1972,94,7178；J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1973,879；J.Am.Chem.Soc.1974,96,1775)、TMSCl(Organic Process Research & Development 2008, 12,1188-1194；Org.Process Res.DeV.2001,5,479)、2,2'-氧基雙(N,N-二甲基乙胺)(Organic Letters 2005,8(2)：305-307)。可使用其他試劑來破壞格林納試劑之寡聚化以增加反應速率，諸如磷醯胺、多元胺或多元胺醚或聚醚胺(N,N,N',N'-四甲基乙二胺、雙[2-(N,N-二甲胺基)-乙基]醚、N,N,N',N",N"-五甲基二伸乙基三胺、參[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺、二胺基烷基醇(2-(N,N-二甲基)乙醇)、二羥基二磺醯胺、薩倫催化劑(Salen catalyst)及其他試劑(參見Synthesis,2008.2008(11)：第1647、1675頁)。
在一些實施例中，加速劑可為LiCl、ZnCl2、氫化二異丁基鋁、 氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氯化三甲基矽烷或2,2'-氧基雙(N,N-二甲基乙胺)。在其他實施例中，加速劑可為LiCl。在一些其他實施例中，加速劑與烷基-鎂複合物形成複合物。舉例而言，當烷基-鎂複合物為(異丙基)MgCl且加速劑為LiCl時，加速劑與烷基-鎂複合物之複合物可為LiCl．(異丙基)MgCl。在其他實施例中，加速劑可為ZnCl2。在其他實施例中，加速劑可為LiCl或ZnCl2。在其他實施例中，加速劑可為LiCl與ZnCl2之組合。
加速劑可以任何適合量存在，且可與烷基-鎂複合物與式II化合物之比率相同或不同之比率。加速劑與式II化合物之適合比率包括小於或等於1.0，或約0.90至1.0，或約0.95至1.0(mol/mol)。加速劑與式II化合物之其他適合比率包括0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99及1.0(mol/mol)。加速劑亦可與烷基-鎂複合物以任何適合比率存在，諸如約0.9至約1.1(mol/mol)，包括約0.9、0.95、1.0、1.05及約1.1(mol/mol)。在一些實施例中，加速劑與烷基-鎂複合物之比率為約1.0(mol/mol)。
第一反應混合物可在任何適合溫度。第一反應混合物的適合溫度包括小於約-50℃，或約-75℃至約-50℃，或約-60℃至約-50℃。第一反應混合物的適合溫度亦包括約-100℃、-90℃、-80℃、-75、-70℃、-65℃、-60℃、-55℃及約-50℃。在一些實施例中，第一反應混合物在小於約50℃之溫度。在其他實施例中，第一反應混合物在約-60℃至約-50℃之溫度。
在一些實施例中，第二反應混合物亦可包括其他烷基-鎂複合物。其他烷基-鎂複合物可與式II化合物以任何適合比率存在，諸如約0.01至約0.1(mol/mol)，包括約0.01(mol/mol)、0.015、0.02、0.025、0.03、0.035、0.04、0.045、0.05、0.055、0.06、0.065、0.07、0.075、0.08、0.085、0.09、0.095及0.1(mol/mol)。在一些實施例中， 在第二反應混合物中其他烷基鎂複合物與式II化合物之比率為約0.01至約0.1(mol/mol)。其他烷基-鎂複合物之量可視多種因素而定，諸如式III化合物之溶液中存在之水分之量。在一些情況下，藉由滴定式III化合物之溶液，諸如由卡爾-費雪水滴定方法(Karl-Fisher water titration method)，來測定其他烷基-鎂複合物之量。用以減少交叉偶合及其他副反應之第二反應混合物之較佳量為其中以莫耳計其他烷基-鎂複合物不超過殘餘式II化合物之量。
第二反應混合物可在任何適合溫度。第二反應混合物之適合溫度包括約-100℃至約0℃，或約-75℃至約-25℃，或約-60℃至約-25℃，或約-60℃至約-50℃，或約-60℃至約-10℃。第二反應混合物之適合溫度亦包括約-100℃、-90℃、-80℃、-75℃、-70℃、-65℃、-60℃、-55℃、-50℃、-45℃、-40℃、-35℃、-30℃、-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃及約0℃。在一些實施例中，第二反應混合物在約-60℃至約-25℃之溫度。在其他實施例中，第二反應混合物在約-60℃至約-10℃之溫度。
在一些實施例中，式I化合物具有以下結構： 且係藉由包括形成具有式II化合物之第一反應混合物的方法來製備，該式II化合物具有以下結構：
第一反應混合物亦包括氯化異丙基鎂、氯化鋰、四氫呋喃及庚烷，其中氯化異丙基鎂與式II化合物之比率為約0.95至1.0(mol/mol)，且氯化異丙基鎂與LiCl之比率為約1.0(mol/mol)，其中第一反應混合物在小於約50℃之溫度下，以得到中間體。該方法亦包括形成具有中間體、第二有機溶劑及式III化合物之第二反應混合物，該式III化合物具有以下結構： 因此，製備式I化合物。
在一些實施例中，中間體具有下式：
在一些實施例中，第二反應混合物亦包括其他氯化異丙基鎂及氯化鋰，其中其他氯化異丙基鎂與式II化合物之比率為約0.01至約0.1(mol/mol)，且其他氯化異丙基鎂與其他LiCl之比率為1.0(mol/mol)。
第一及第二反應混合物可在分開反應容器中或在相同反應容器中形成。在一些實施例中，第一及第二反應混合物係在不同反應容器中形成。在其他實施例中，第一及第二反應混合物係在相同反應容器中形成。
本發明之方法可包括多個其他步驟。舉例而言，R4為OH之化合 物(一些實施例中之半縮酮)可轉化成R4為C1-C3烷氧基之化合物(一些實施例中之縮酮)。
在一些實施例中，該方法亦包括形成第三反應混合物，其包括C1-C3烷基羥基、強酸及其中R4為OH且各Ra為Rb之式I化合物，藉此形成其中R4為C1-C3烷氧基且各Ra獨立地可為H或Rb之式I化合物。
適用於第三反應混合物之強酸包括(但不限於)鹽酸、乙酸、硫酸及硝酸。在一些實施例中，強酸為鹽酸。
第三反應混合物中式I之保護基Rb可在相同或不同步驟中移除。保護基之移除可藉由熟習此項技術者通常已知且在「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,New York,2006中描述之多種方法來實現。在一些實施例中，第三反應混合物中式I化合物之各Rb為酸不穩定保護基，藉此移除第三反應混合物中之酸不穩定保護基且形成各Ra為H之式I化合物。適合酸不穩定基團及其移除方法描述於上文中。
第三反應混合物可在任何適合溫度下。第三反應混合物之適合溫度包括約-50℃至約50℃或約-25℃至約25℃或約-15℃至約25℃。第三反應混合物之適合溫度亦包括約-50℃、-45℃、-40℃、-35℃、-30℃、-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或約50℃。在一些實施例中，第三反應混合物在約-10℃至約25℃之溫度下。在其他實施例中，第三反應混合物在約0℃之溫度下。
類似地，R4為C1-C3烷氧基之化合物可轉化成R4為H。在一些實施例中，該方法亦包括形成第四反應混合物，其具有還原劑及式Ia化合物，其中R4為C1-C3烷氧基，且其中該反應混合物實質上不含鎂，藉此製備式Ia化合物，其中R4為H。舉例而言，鎂可相對於式Ia化合物之量以小於約0.1、0.05、0.01、0.005或0.001當量之量存在。在一 些實施例中，實質上不含鎂之反應可包括相對於式Ia化合物之量小於約0.1當量之鎂。
任何適合還原劑均適用於本發明之方法。舉例而言，還原試劑包括(但不限於)三烷基矽烷，諸如三甲基矽烷及三乙基矽烷。其他還原劑為熟習此項技術者已知的，諸如在「Comprehensive Organic Transformations」，第1版，Richard C.Larock,VCH Publishers,New York,1989中之彼等還原劑。
在第四反應混合物中式I之保護基Rb可在相同或不同步驟中移除。在一些實施例中，在第四反應混合物中任何保護基Rb均藉由還原劑移除。
第四反應混合物可在任何適合溫度下。第四反應混合物之適合溫度包括約-50℃至約0℃或約-40℃至約-10℃或約-30℃至約-20℃或約-25℃至約-22℃。第四反應混合物之適合溫度亦包括約-50℃、-45℃、-40℃、-35℃、-30℃、-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃及約0℃。在一些實施例中，第四反應混合物在約-40℃至約-10℃之溫度下。在其他實施例中，第四反應混合物在約-25℃至約-22℃之溫度下。
製造式Ia化合物之方法得到具有高水準純度之式Ia化合物。藉由本發明之方法製備之式Ia化合物可以任何適合純度製備，包括(但不限於)大於約80%純、約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或大於約99%純。純度百分比可基於產物之重量或層析圖錄(諸如液相層析(HPLC)或氣相層析(GC))中之曲線下面積百分比來確定。在本發明之方法中可形成一些副產物，且其以小於產物組合物之約10%、5%、4%、3%、2%或約1%之量存在。
本發明方法之副產物包括(但不限於)副產物A：
副產物A可包括以下結構：
其他副產物包括副產物B：
副產物B可包括以下結構：
副產物A及B之基團R3可如上文所定義。副產物B之基團R4可為H或OR4a，其中R4a可為H或C1-C3烷基。在一些實施例中，R4可為H、OH或C1-C3烷氧基。在其他實施例中，R4可為H。在一些其他實施例中，R4可為甲氧基。在其他實施例中，R4可為OH。
在一些實施例中，本發明提供一種具有式Ia化合物之組合物，該式Ia化合物具有以下結構：
其量為組合物之至少95%。該組合物亦可包括具有以下結構之副產物A：
該副產物A之量小於組合物之約1%。該組合物亦可包括具有以下結構之副產物B：
該副產物B之量小於組合物之約3%。該組合物可藉由本發明之方法製備。該組合物之化合物為如下化合物，其中R3可為氫、鹵基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C6環烷基。且R2及R3中之至少一者可為C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯基氧基或(C3-C6環烷基)C2-C4炔基氧基。此外，R4可為H或OR4a，其中R4a可為H或C1-C3烷基。
在一些實施例中，本發明提供一種具有式Ia化合物之組合物，該式Ia化合物具有以下結構：
其量為組合物之至少95%。該組合物亦可包括具有以下結構之副產物A：
該副產物A之量小於組合物之約1%。該組合物亦可包括具有以下結構之副產物B：
該副產物B之量小於組合物之約3%。該組合物可藉由本發明之方法製備。在一些實施例中，R4可為H、OH或C1-C3烷氧基。在其他實施例中，R4可為H。在一些其他實施例中，R4可為甲氧基。在其他實施例中，R4可為OH。在該方法中亦可能形成其他副產物。舉例而言，當存在時，副產物C可以小於組合物之約1%之量存在於組合物中。
在一些實施例中，本發明提供一種具有式Ia化合物之組合物，該式Ia化合物具有以下結構：
其量為組合物之至少95%。該組合物亦可包括具有以下結構之副產物A：
該副產物A之量小於組合物之約1%。該組合物亦可包括具有以下結構之副產物B：
該副產物B之量小於組合物之約3%。該組合物可藉由本發明之方法製備。
該組合物可藉由上述方法製備。舉例而言，該方法可涉及形成式II化合物、烷基-鎂複合物(諸如氯化C1-C4烷基鎂、溴化C1-C4烷基鎂、二(C1-C4烷基)鎂、氯化C3-C7環烷基鎂、溴化C3-C7環烷基鎂或二(C3-C7環烷基)鎂)及第一有機溶劑之第一反應混合物，其中烷基-鎂複合物與式II化合物之比率小於或等於1.0(mol/mol)，且其中第一反應混合物在小於約-50℃之溫度下，以得到中間化合物。該方法亦可包括形成中間體、第二有機溶劑及式III化合物之第二反應混合物。以此方式，可製備式I化合物。該方法亦可包括形成第三反應混合物，其包括C1-C3烷基羥基、強酸及其中R4為OH且各Ra為Rb之式I化合物，藉此形成其中R4為C1-C3烷氧基且各Ra可獨立地為H或Rb之式I化合物。該方法亦可包括形成第四反應混合物，其具有還原劑及式Ia化合物，其中R4為C1-C3烷氧基，且其中該反應混合物實質上不含鎂，藉此製 備式Ia化合物，其中R4為H。
B.式IIa化合物
式IIa化合物可藉由熟習此項技術者已知之任何手段來製備。在一些實施例中，式IIa化合物可藉由以下方法中之任一者來製備。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式IIa化合物之方法，該方法包括在適合於製備式IIa化合物之條件下形成第一反應混合物，其具有如上文所述之式IV化合物及如上文所述之式V化合物。
製備式IIa化合物之方法可為熟習此項技術者已知之多種其他組分，包括(但不限於)路易斯酸及溴化劑。在一些實施例中，第一反應混合物亦包括路易斯酸。在其他實施例中，路易斯酸可為BF3．Et2O、BCl3、BBr3、B(C6F5)3、SnCl4、I2、FeCl3、FeBr3、TMSOTf-AgClO4、AgOTf、Cu(OTf)2、Bi(OTf)3、In(OTf)3、Zn(NTf2)2、AuCl3、HgCl2、HgSO4、Hg(OCOCF3)2、PdCl2、Pd(OAc)2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、聚磷酸三甲基矽烷酯、AlCl3、AlBr3、AlI3、Al(OiPr)3、Al(OPh)3、TiCl4、TiCl2(OiPr)2、Ti(OiPr)4、PBr3、BeCl2、CdCl2、CeCl3、DyCl3、EuCl3、Eu(OTf)3、ErCl3、Er(OTf)3、GaCl3、GdCl3、Gd(OTf)3、HoCl3、LaCl3、La(OTf)3、LuCl3、Lu(OTf)3、Mg(ClO4)2、MgCl2、MgBr2、MgI2、NdCl3、Nd(OTf)3、PCl3、PBr3、PrCl3、Pr(OTf)3、PmCl3、Pm(OTf)3、Sc(OTf)3、SnCl4、SbCl5、SmCl3、Sm(OTf)3、Tf2O、TbCl3、Tb(OTf)3、TmCl3、Tm(OTf)3、YbCl3、Yb(OTf)3、ZrCl4或Cp2ZrCl2。在一些其他實施例中，路易斯酸可為ZnCl2。
適用於本發明之方法的溴化劑為熟習此項技術者已知的，且包括(但不限於)氣體氫溴酸及Br2(參見Tetrahedron Letters 52(17),2235；及Tetrahedron 2007 63(41),10185)。在一些實施例中，溴化劑為氣體氫溴酸。
在一些實施例中，製備式IIa化合物之方法包括形成第一反應混合物，其具有結構如下之式IV化合物： 具有以下結構之式V化合物： 氣體氫溴酸及ZnCl2，以製備具有以下結構之式IIa化合物：
在一些實施例中，製備式IIa化合物之方法亦包括形成其中R3為OH之式IIa化合物與如上文所述之式VI化合物的第二反應混合物，藉此形成如下式IIa化合物，其中R3可為C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C3-C4烯基氧基或(C3-C6環烷基)C3-C4炔基氧基。
在一些實施例中，製備式IIa化合物之方法包括在適合於製備具有以下結構之式IIa化合物的條件下： 形成第二反應混合物，其具有結構如下之式VI化合物： 及具有以下結構之式IIa化合物：
C.流程
圖1表示在鎂-碘交換之後由葡萄糖酸內酯3與芳基碘1之偶合形成結晶6c。芳基碘1在低於-50℃之溫度下經氯化異丙基鎂-氯化鋰複合物處理，且所得芳基鎂與由葡萄糖酸內酯2製備之過矽烷基化葡萄糖酸內酯3偶合。化合物3可經少量氯化異丙基鎂-氯化鋰複合物預處理以確保樣品為乾燥的。偶合之後，升溫並處理，用活性炭處理半縮酮4(其部分脫除矽烷基)，然後用含鹽酸之甲醇/THF處理，產生充分脫除矽烷基之甲基縮酮5。將甲基縮酮5之溶液添加至低於-15℃之矽烷及醚合氟化硼複合物中，處理之後得到粗6a產物。接著，藉由在乙醇/水/己烷或正庚烷中與L-脯胺酸共結晶來純化粗產物，得到呈白色固體之7。視與6a相比極性較大之雜質的剩餘含量而定，視情況在具有稀氫氧化鈉水溶液之甲醇中結晶，得到純6b。若需要更高純度，則在添加或不添加晶種之情況下在甲醇/水中再結晶，得到具有高純度之所需最終產物6c。
圖2A說明使用芳基鎂介導之偶合產生化合物6之類似物。在圖2A中，一旦已形成化合物A，則視所用保護基Rb而定，可使用強酸及醇(主要針對Rb=TMS)將其轉化成如上文所述之縮酮，或其可還原為化合物B同時保留保護基，或在移除所有保護基下還原為最終產物。
圖2B說明如何可藉由處理其中R2為CH2ORb之偶合產物，在酸處理及保護基移除之後產生所需產物來形成O-螺縮酮化合物(Lv,B.,B.Xu等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009,19(24),6877-6881)。
圖2C說明如何可使用其中R2為乙烯基之前驅體A及還原性條件使環閉合來形成C-螺產物(Lv,B.,Y.Feng等人，ChemMedChem 2010,5(6)827-831)。
圖2D描述如何可經由保護基操作選擇性地氧化一級醇，且執行一鍋醇醛-坎尼乍若反應(one-pot aldol-Cannizzaro's reaction)以添加另一羥甲基至醣苷中，隨後分子內環化且脫除保護基以產生螺化合物來將偶合產物A(WO2010023594)轉化成C-5-螺環C-醣苷(Mascitti,V.,R.P.Robinson等人，Tetrahedron Letters 2010,51(14),1880-1883)。
圖3展示製備產物中含有雜芳基環之SGLT抑制劑的一般流程。芳基鎂添加至經適當保護之內酯中，隨後縮酮化、還原且脫除保護基；縮酮化，伴隨還原/脫除保護基；直接還原半縮酮且脫除保護基；或在脫除保護基下直接還原半縮酮將得到所需最終產物。
圖4說明使用硫代內酯合成SGLT抑制劑。合成過程與上述類似，使用經適當保護之硫代葡萄糖酸內酯(Kakinuma,H.,T.Oi等人，Journal of Medicinal Chemistry 2010,53(8),3247-3261)。基團W可為CH或N，且基團V可為NH、O或S，以便形成吡咯、呋喃、噻吩、二唑、噁唑或噻唑環。
圖5展示如何可由三羥基-6-(甲氧基)四氫-2H-哌喃-2-酮或三羥基- 6-(甲硫基)四氫-2H-哌喃-2-酮製備SGLT抑制劑。圖5A及5B分別展示如何使用不同文獻方法由L-葡萄糖製備2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇及2-(羥甲基)-6-甲基硫代四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(Bulletin de la Societe Chimique de France,33,469-471；1905；Organic & Biomolecular Chemistry,6(18),3362-3365；2008)。
圖5C展示如何可經由碘化一級醇、消除及氧化裂解，在適當保護之後得到所需內酯來將兩種哌喃三醇轉化成所需內酯(WO2011058245)。
圖5D說明如何可使此等內酯與芳基鎂偶合以在縮酮化、還原及脫除保護基之後產生所需SGLT抑制劑。
圖6描述使用芳基鎂製備聯苯環己烷SGLT抑制劑。圖6A描述製備環己烯類似物，而6B展示如何可經由硼氫化將環己烯衍生物脫除保護基或進一步氧化及如何可將此產物進一步氧化產生環己酮。
圖7呈現許多芳基碘前驅體至本發明之芳基鎂化合物的一般合成。圖7A展示如何可由碘苯甲酸經由用硼氫化鈉-碘組合還原酸，隨後與經適當取代之苯基衍生物進行鋅介導之選擇性偶合來製備一些碘化二芳基甲烷化合物。在圖7B中，當起始物質之R3為OH時，游離苯酚可接著與適當烷化劑偶合，得到所需芳基碘。
在圖7C中，藉由首先將酸轉化為溫勒伯氏醯胺(Weinreb's amide)且使其與經適當活化之雜環偶合來製備雜環類似物。所得酮可接著經還原，得到雙取代亞甲基。
V. 實例
以下實例係出於說明之目的而提供，且並不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易識別多種可改變或修改以產生基本上相同結果之非關鍵參數。
以下實例中所示之化合物的名稱係來源於使用如在ChemDraw Ultra 10.0版中執行之CambridgeSoft Struct=Name演算法所示之結構。除非另外指明，否則使用以下程序來確定以下實例中所合成之化合物的結構：
(1)除非另外陳述，否則使用裝備有具有HP-5 MS管柱(0.25μm塗層；30m×0.25mm)之Agilent 6890氣相層析儀的Agilent 5973N質譜儀獲得氣相層析-電噴霧電離質譜(MS ESI)。離子源維持在230℃下且以每次掃描3.09秒自25至500 amu掃描光譜。使用具有DBM-5 MS管柱(0.25μm塗層；30m×0.25mm)之Shimadzu 2010氣相層析儀獲得氣相層析(GC-0007)。注射器溫度180℃，分流比50：1；偵測器溫度280℃；40℃保持5min；經12min梯度至200℃；使用氫氣/氮氣及空氣。
(2)除非另外陳述，否則使用裝備有Waters 2996光電二極體陣列偵測器、Waters XTerra管柱(2.1×50mm，3.5μm)及具有電噴霧電離之Waters Micromass ZQ偵測器的Waters 2695分離模組獲得高壓液相層析質譜(LC-MS)。根據來源中離子之數目使用不同離子時間自80至2000 amu掃描光譜。溶離劑為A：乙腈中之0.03%甲酸，及B：Milli-Q水中之0.03%甲酸。在0.5min內在流速0.8mL/min下由50%至60% A梯度溶離，隨後4min梯度60%至100% A且最終保持在100% A下2min。總運行時間為6.5min。亦使用以下條件(LCMS-0013)：LC-MS(Waters XTerra C18 3.5μm，50×2.1mm管柱，0.8mL/min，在225nm下檢測；在4.5min內梯度10%-95%溶劑A，在95% A下保持1.5min。溶劑A：乙腈中之0.03%甲酸)。
(3)在400MHz或300MHz Varian Mercury-Plus光譜儀上執行常規一維NMR光譜法。將樣品溶解於自Qingdao Tenglong Weibo Technology Co.,Ltd.獲得之氘化溶劑中且轉移至5mm ID NMR管中。在293 K下獲得光譜。化學位移以ppm規模記錄且參照適當溶劑信號，諸如對於1H光譜，DMSO-d6 2.49ppm、CD3CN 1.93ppm、 CD3OD 3.30ppm、CD2Cl2 5.32ppm、CDCl3 7.26ppm。
(4)使用裝備有設定在225nm下之Waters 2487 UV吸光度偵測器、Waters Sunfire C18管柱(5μm，250mm×4.6mm)之Waters 2695分離模組獲得高壓液相層析(HPLC-0001)。在5min內在流速1.0mL/min下由25%至45% A梯度溶離，隨後15min梯度45%至90% A且最終保持在90% A下10min。溶離劑為A：99.95%乙腈+0.05%甲酸，及B：Milli-Q水+0.05%甲酸。使用裝備有設定在225nm下之Waters 2487 UV吸光度偵測器、Waters Sunfire C18管柱(5μm，250mm×4.6mm)之Waters 2695分離模組獲得高壓液相層析(HPLC-0002)。在20min內在流速1.0mL/min下由50%至100% A梯度溶離，隨後最終保持在100% A下19.5min。溶離劑為A：99.95%乙腈+0.05%甲酸，及B：Milli-Q水+0.05%甲酸。
(5)使用裝備有設定在280nm下之Waters 2487 UV吸光度偵測器、Zorbax SB-苯基管柱(3.5μm，150mm×3mm)之Waters 2695分離模組在50℃下獲得高壓液相層析(HPLC-0006)。在5min內在流速0.8mL/min下由25%至50% A梯度溶離，隨後5min梯度50%至90% A，接著5min梯度至100% A且最終保持在100% A下10min。溶離劑為A：100%乙腈，及B：Milli-Q水。
當本發明通篇使用以下縮寫及字首語時，其具有以下含義：ACN，乙腈；BF3．Et2O，醚合三氟化硼；Bu，丁基；calc.，計算值；CD3OD，甲醇-d 4 ；CDCl3，氯仿-d；(COCl)2，乙二醯氯；Cp2ZrCl2，二氯化雙(環戊二烯基)鋯；DCM，二氯甲烷；DIBAL-H，氫化二異丁基鋁；DMF，N,N-二甲基甲醯胺；DMSO，二甲亞碸；EA，乙酸乙酯；eq，當量；ESI，電噴霧電離；Et，乙基；GC，氣相層析；h，小時；1H NMR，質子核磁共振；HPLC，高效液相層析；IPC，製程中控制；iPr，異丙基；LC-MS，液相層析-質譜分析；Me，甲基； MeOH，甲醇；min，分鐘；kPa，千帕斯卡；MS，質譜分析；NMM，N-甲基嗎啉；OTf，三氟甲烷磺酸酯；PE，石油醚；Ph，苯基；PMHS，聚甲基氫矽氧烷；Rf，滯留因子；sat.，飽和；TBAI，碘化四丁銨；THF，四氫呋喃；TIPS，三異丙基矽烷基；TLC，薄層層析；TMS，三甲基矽烷基。
實例1. 製備(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
此實例描述使用過量格林納試劑及包括0.04當量其他格林納試劑的葡萄糖酸內酯反應混合物製備(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
葡萄糖酸內酯溶液：向500L玻璃襯裡反應器中饋入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(11.4kg)及正庚烷(12.2kg)，且在充以氮氣下使混合物冷卻至-15℃，歷時1h。逐滴添加iPrMgCl．LiCl(0.5kg，1.3M THF溶液)且在-15℃下攪拌混合物30min。
芳基鎂形成：向裝備有溫度計、冷凝器及頂槽之200L玻璃襯裡反應器中饋入無水THF(15.3kg)、1-氯-2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘苯(7.5kg)。攪拌混合物且充以氮氣並冷卻至-15℃。在-20至 -15℃之間經20min向溶液中逐滴添加iPrMgCl．LiCl(14.55kg，1.3M THF溶液)。在-20至-15℃下再攪拌混合物1h。
芳基鎂偶合：在-20與-15℃之間的溫度下經100min逐滴添加冷卻的葡萄糖酸內酯溶液至芳基鎂中。添加完成後，在-12至-6℃下攪拌混合物5h。
在-10℃下用飽和氯化銨水溶液(45kg)緩慢淬滅反應，且使混合物升溫至室溫並攪拌7小時。添加去離子水(52.5kg)且分離各相。用乙酸乙酯(3×49kg)萃取水相，合併有機層且用去離子水(70kg)及鹽水(104kg)洗滌，然後經硫酸鈉乾燥。在減壓(約35℃，10kPa)下移除溶劑且添加甲醇(15kg)，且將混合物再濃縮，得到油狀物。
甲基縮酮形成：將殘餘物溶解於甲醇(56kg)及四氫呋喃(22kg)中。冷卻至-5℃至-10℃之後，將濃鹽酸(1.74kg)之預冷卻(0℃)溶液逐滴添加至反應混合物中同時保持溫度在-5與0℃之間。接著，使混合物升溫至12℃且攪拌17h。
藉由添加水(50kg)小心地淬滅混合物，用石油醚(60-90℃，15kg)萃取且移除有機層。用飽和碳酸氫鈉水溶液(約28kg)小心地中和水層。經1.5h在減壓(30℃，10kPa)下移除揮發性溶劑。用乙酸乙酯(3×64kg)萃取混合物。將合併之有機層用去離子水(70kg)、鹽水(70kg)及去離子水(70kg)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到粗產物。
添加二氯甲烷(12kg)且將混合物再濃縮，得到呈淺黃色玻璃狀固體之粗目標產物(7.35kg，產率：84.9%，藉由HPLC量測>92%純)。
LC-MS(LCMS-0013)，3.02min；HPLC-0001，11.2min，92%純。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.57(d,J=2Hz,1H),7.48(dd,J=2,8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),4.11(d,J=15.2Hz,1H),4.07-4.06(m,2H),4.02 (d,J=15.2Hz,1H),3.95(dd,J=2.0,12Hz,1H),3.86-3.80(m,3H),3.78(t,J=9.2Hz,1H),3.61(ddd,J=2,5.6,10Hz,1H),3.45(t,J=10Hz,1H),3.43-3.39(m,1H),3.12(d,J=9.6Hz,1H),3.09(s,3H),0.60-0.53(m,2H),0.52-0.45ppm(m,2H)；C25H31ClO8MS(ESI,m/z)計算值：494，實驗值：512[M+NH4]+，539[M+HCOO]-。
實例2. 製備(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
此實例描述使用小於1當量之格林納試劑及不含其他格林納試劑之葡萄糖酸內酯反應混合物製備(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
葡萄糖酸內酯溶液：向5L玻璃襯裡反應器中饋入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(1.52kg)及正庚烷(1.63kg)且在充以氮氣下攪拌10min。充氣之後，在氮氣氛圍下使混合物冷卻至-30至-20℃，攪拌30分鐘，且接著添加至冷卻的加料漏斗中。
芳基鎂形成：將裝備有溫度計、磁性攪拌器、冷凝器及加料漏斗之三頸燒瓶(10L，玻璃反應器)用氮氣吹掃且饋入無水THF(1.67kg)及1-氯-2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘苯(1.00kg)。在環境溫 度下攪拌且充以氮氣30min之後，在氮氣氛圍下使混合物冷卻至-60℃。在45min內，在氮氣氛圍下，經由適合之加料漏斗以使溫度維持低於-50℃之速率向溶液中滴定iPrMgCl．LiCl(1.76kg，0.95當量)。在-60至-50℃下再攪拌混合物30min。
芳基鎂偶合：將冷卻(-25℃)的加料容器中之冷葡萄糖酸內酯溶液以使溫度維持低於-50℃之速率逐滴添加至芳基鎂溶液中，歷時35min。添加完成後，在一小時內使混合物緩慢升溫至-15至-10℃且攪拌4h。
在-15至0℃下經由加料漏斗經0.5h之時間用充以氮氣(10min)之飽和氯化銨水溶液(5.6kg)緩慢淬滅反應。經2.5h使混合物升溫至15℃且攪拌6.5h。分離上部有機層。經由使用加料漏斗添加去離子水(2.8kg)至在反應器中之水層中。用乙酸乙酯(3×3.78kg)萃取水相。合併有機層且用去離子水(4.65kg)及鹽水(16.7% w/w，4.65kg)洗滌。在20℃下用活性炭(0.35kg)處理乙酸乙酯層1h，隨後經濾紙過濾。在35℃溫度下在真空(約1kPa)下濃縮有機層，得到油狀物。添加甲醇(2kg)且自35℃在真空(約1kPa)下再濃縮樣品，得到油狀物。
甲基縮酮形成：在機械攪拌(240 RPM)下將油狀物溶解於甲醇(7.47kg)及四氫呋喃(2.89kg)中。經40min使上述混合物冷卻至-10℃。將濃鹽酸(0.256kg)之預冷卻(0℃)溶液逐滴添加至反應混合物中，同時保持溫度在-10與0℃之間。接著，使混合物升溫至20℃且攪拌16h。
藉由添加純水(2.32kg)緩慢淬滅反應，同時維持溫度在15至20℃下。向混合物中饋入正庚烷(3.18kg)。攪拌(240 RPM)30min且沈降15min後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(約3.8kg)小心地淬滅水層至弱鹼性pH值(約pH 8)。在減壓(約1kPa)下在30℃及40℃之間的溫度下移除揮發性有機物。藉由純水(4.65kg)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3×4.2kg)萃 取。將合併之有機層用去離子水(4.65kg)、飽和鹽水(4.65kg)及去離子水(4.65kg)洗滌。在適合玻璃反應器中在真空(約1kPa)下在30℃下之溫度下濃縮有機層。添加二氯甲烷(1.6kg)至反應器中且再濃縮(20至30℃，約1kPa)直至不存在溶劑，得到呈淺黃色玻璃狀固體之目標產物(1.09kg，產率：94.8%，藉由HPLC-0001量測為89.7%純)。
實例3. 製備(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
此實例描述使用0.95當量之格林納試劑以及在-60至-50℃下之鎂-碘交換製備(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
葡萄糖酸內酯溶液：向10L玻璃反應器中饋入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(4.58kg)及正庚烷(4.89kg)且在充以氮氣下使混合物冷卻至-30至-20℃，歷時30min。
芳基鎂形成：向裝備有溫度計、冷凝器及頂槽之50L玻璃襯裡反應器中饋入無水THF(5.2kg)、1-氯-2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘苯(3.0kg)。攪拌混合物且充以氮氣並冷卻至-65℃。向溶液中逐滴添加iPrMgCl．LiCl(5.3kg，約1.3M THF溶液)，以維持溫度低於 -50℃(約50min)。使用帕奎持方法(Paquette's method)新鮮滴定iPrMgCl-LiCl(Lin,H.-S.及L.A.Paquette,1994,Synthetic Communication 24(17)：2503-2506)。在-60至-50℃下再攪拌混合物40min。
芳基鎂偶合：在低於-50℃之溫度下經1h將冷卻的葡萄糖酸內酯溶液逐滴添加至芳基鎂中。添加完成後，使混合物緩慢升溫且在-15至-10℃下攪拌5h。
在-15至0℃下用飽和氯化銨水溶液(添加之前充以氮氣10min，16.8kg)緩慢淬滅(約1h)反應，且使混合物升溫至15℃(約2.5h)並攪拌7小時。添加去離子水(8.4kg)且分離各相。用乙酸乙酯(3×11.4kg)萃取水相，合併有機層且用去離子水(14kg)及鹽水(14kg)洗滌。
活性炭處理：在20℃下用活性炭(1.05kg，來自Zhuxi Co.之CX-700)處理乙酸乙酯層1h，隨後經濾紙過濾。用乙酸乙酯(2×1.5kg)洗滌濾餅。在減壓(約35℃，10kPa)下移除溶劑且添加甲醇(6kg)，且將混合物再濃縮，得到淺黃色油狀物(6.31kg)。
甲基縮酮形成：將殘餘物溶解於甲醇(22.4kg)及四氫呋喃(8.7kg)中。冷卻至-10℃之後，將濃鹽酸(0.8kg)之預冷卻(0℃)溶液逐滴添加至反應混合物中，同時保持溫度在-10與0℃之間。接著，使混合物升溫至20℃且攪拌17h。
藉由添加水(7kg)小心地淬滅混合物，同時維持溫度在15至20℃之間。向混合物中饋入正庚烷(9.5kg)，攪拌30min且移除有機層。用碳酸氫鈉水性懸浮液(約1.7kg之碳酸氫鈉於9.7kg水中)將水層小心地中和至約pH 8。在減壓(35℃，10kPa)下移除揮發性溶劑。用水(14kg)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×12.6kg)萃取。將合併之有機層用去離子水(14kg)、鹽水(14kg)及去離子水(14kg)洗滌，且將有機層在旋轉式蒸發器中在真空(10kPa)下在35℃溫度下濃縮，直至溶劑冷凝速 率幾乎停止。在下一步驟之製備中，添加乙腈(2kg)至反應器中且再濃縮(20至30℃，10kPa)，直至溶劑冷凝速率幾乎停止，且重複乙腈添加及濃縮，得到呈淺黃色玻璃狀固體之粗產物(2.73kg，產率：79.1%，藉由HPLC-0001量測為92.9%純)。此粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS(LCMS-0013)，3.02min；HPLC-0001，11.2min，92.9%純。
實例4. 製備(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
此實例描述使用10kg之起始物質及1.0當量之格林納試劑以及在-56至-52℃下之鎂-碘交換製備(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
葡萄糖酸內酯溶液：除彼等明確陳述之程序外，所有程序均在氮氣下進行。將(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(15.114kg)饋入40L低溫反應器中，且添加異構體(26L，石油醚90-100℃餾份)之庚烷混合物且使溶液冷卻至-26℃。
芳基鎂形成：將1-氯-2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘苯(10.14kg)饋入200L低溫反應器中，隨後饋入THF(19L)且在16℃下 攪拌混合物，直至形成溶液(約15min)。經65min使溶液冷卻至-58℃且逐滴添加THF中之氯化異丙基鎂氯化鋰複合物(3.40kg)(經50min)，保持溫度在-52與-56℃之間。使用帕奎持方法新鮮滴定iPrMgCl-LiCl(Lin,H.-S.及L.A.Paquette,1994,Synthetic Communication 24(17)：2503-2506)。藉由HPLC(LCMS-0013)分析等分試樣，且再攪拌混合物10min，且藉由HPLC(LCMS-0013)分析新的等分試樣，以評估反應是否通過關於主要峰面積之連續分析必須在彼此之±5%內的接受準則。分析期間，在相同溫度下進一步攪拌混合物。經20min逐滴添加氯化異丙基鎂氯化鋰複合物(3.40kg)，保持溫度在-52與-53℃之間。分析(HPLC，LCMS-0013)等分試樣以評估其是否通過起始物質之轉化率95%且<99%之準則。再攪拌混合物10min。藉由HPLC分析另一等分試樣且發現符合準則。在50min內在-50至-55℃下經由輸送管將葡萄糖酸內酯溶液投加至芳基鎂溶液中。用庚烷(2.5L)沖洗40L反應器且添加庚烷至200L反應器中。使反應混合物升溫至-10℃隔夜。在40min內將飽和氯化銨水溶液(53L)投加至混合物中，產生米色乳液/懸浮液，同時保持-10至-5℃之溫度。使反應混合物升溫至20℃隔夜。用水(27L)稀釋水相且添加乙酸乙酯(43L)。分離有機相且再次用乙酸乙酯(43L)洗滌水相。合併有機相且用水(45L)洗滌。用鹽水(45L)洗滌有機相。
活性炭處理：將乙酸乙酯混合物依次經由炭濾筒及串聯過濾器(炭濾筒Zeta Carbon R55SP+串聯過濾器5.0/10μm)過濾。用乙酸乙酯(10L)洗滌過濾器組合。在減壓下濃縮溶液。添加甲醇(58L)且持續蒸餾。添加另外54L之甲醇並蒸餾。
甲基縮酮形成：用氮氣沖洗反應器且護套溫度設定為20℃。依次添加甲醇(45L)及THF(33L)。使混合物冷卻至-6℃(設定值：-10℃)且在19min內投加濃鹽酸(37%，2.585kg)，同時保持溫度低於-5℃。將 混合物在20℃下攪拌隔夜(13h)。在15℃下經15min添加水(24L)且添加庚烷(47L)至黃色混合物中。分離各相且捨棄有機相。投加碳酸氫鈉水溶液(7.4%，37L)至水相中，達至pH=8。在減壓下濃縮反應混合物，直至移除大部分有機溶劑。依次添加水(47L)及乙酸乙酯(30L)且分離各相。水相之pH值仍為8。再次用乙酸乙酯(30L)洗滌水相。將合併之有機萃取物用水(47L)及鹽水(43L)洗滌。在減壓下濃縮有機相。添加乙腈(2.65L)且蒸餾出溶劑，得到油狀物，10.928kg，藉由HPLC量測為88.4%純。
實例5. 製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
此實例描述藉由還原變旋異構OMe及/或OH製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇溶液：向裝備有溫度計之30L玻璃反應器中饋入粗(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(2.7kg)、DCM(5.4kg)及乙腈(3.2kg)，且在充以氮氣下磁力攪拌混合物，直至所有固體溶解。
三乙基矽烷溶液：在氮氣下，添加BF3．Et2O(2.34kg)至三乙基矽烷(2.55kg)、二氯甲烷(5.4kg)及乙腈(3.2kg)之冷(-21至-15℃)溶液中。
將(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇溶液以維持溫度在-20與-25℃之間的速率(3h)添加至冷三乙基矽烷溶液中。
在-22至-25℃下再攪拌反應混合物4h且接著藉由添加碳酸氫鈉水溶液(7.4% w/w，18.3kg)淬滅，同時保持內部溫度低於-10℃。添加固體碳酸氫鈉(1.35kg)以調節pH值至約7.5。在減壓下移除溶劑(溫度低於40℃)。將殘餘物分配於乙酸乙酯(18kg)與水(9.2kg)之間。分離各層且用乙酸乙酯(2×9kg)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(2×9kg)洗滌且在減壓下在低於40℃之溫度下移除溶劑，直至冷凝幾乎停止。添加無水乙醇(9kg)且濃縮，得到呈泡沫狀固體之標題化合物之粗產物(2.5kg，90%產率，90.8% HPLC純度，HPLC-0001)。
實例6. 製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
此實例描述藉由還原變旋異構OMe及/或OH製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇溶液：向裝備有溫度計之30L玻璃反應器中饋入粗(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(1.35kg)、DCM(2.7kg)及乙腈(1.6kg)，且在充以氮氣下磁力攪拌混合物，直至所有固體溶解。
三乙基矽烷溶液：在氮氣下將BF3．Et2O(1.16kg)添加至三乙基矽烷(1.27kg)、二氯甲烷(2.7kg)及乙腈(1.6kg)之冷(-25℃)溶液中且將內部溫度升至-14℃。
將(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇溶液以維持溫度在-22與-25℃之間的速率(3h)添加至冷三乙基矽烷溶液中。
在約-25℃下再攪拌反應混合物4h，且接著藉由添加碳酸氫鈉水溶液(7.4% w/w，9.2kg)淬滅，同時保持內部溫度低於-10℃。添加固體碳酸氫鈉(0.67kg)以調節pH值至約7.5。在減壓下移除溶劑(溫度低於40℃)。將殘餘物分配於乙酸乙酯(8.1kg)與水(4.6kg)之間。分離各層且用乙酸乙酯(2×9kg)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(2×4.5kg)洗滌且在減壓下在低於40℃之溫度下移除溶劑，直至冷凝幾乎停止。添加無水乙醇(2×3.3kg)且濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物之粗產物(1.14kg，90%產率，84.5% HPLC-0001)。
實例7. 製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
此實例描述藉由移除變旋異構OH或OMe製備之(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇溶液：向裝備有溫度計之30L玻璃反應器中饋入粗(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(1.15kg)、DCM(2.3kg)及乙腈(1.4kg)，且在充以氮氣下磁力攪拌混合物，直至所有固體溶解。使溶液冷卻至約-15℃。
三乙基矽烷溶液：在充以氮氣下添加BF3．Et2O(1.2kg)至三乙基矽烷(1.08kg)、二氯甲烷(2.3kg)及乙腈(1.4kg)之冷(-20至-15℃)溶液中。
將冷(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇溶液以維持溫度在-20與-15℃之間的速率(約2至3h)添加至冷三乙基矽烷溶液中。
再攪拌反應混合物2至3h且接著藉由添加碳酸氫鈉水溶液(7.4% w/w，7.8kg)淬滅，且攪拌反應混合物約15min。在減壓下移除溶劑(2h，溫度低於40℃)。將殘餘物分配於乙酸乙酯(6.9kg)與水(3.9kg)之間。分離各層且用乙酸乙酯(2×3.5kg)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(2×3.8kg)洗滌且在減壓下移除溶劑。添加無水乙醇(2.3kg)且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物之粗產物(1kg，90%產率，90% HPLC-0001)。
實例8. 製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基) 苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
此實例描述使用接近22kg之起始物質藉由還原變旋異構OMe及/或OH製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。除明確陳述之程序外，所有程序均在氮氣下進行。
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇溶液：使用20L旋轉蒸發器，將粗(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(21.91kg，[經純度校正為19.44kg])溶解於二氯甲烷(32L)及乙腈(31L)中。溶劑混合物之若干部分在35至42℃達成溶解。在用於反應之前，將略微渾濁之溶液儲存於桶中。
三乙基矽烷溶液：將三乙基矽烷(18.8kg)、二氯甲烷(30L)及乙腈(30L)饋入低溫反應器中且在1h內使混合物冷卻至-22℃。添加三氟化硼合二乙醚(17.01kg)且用二氯甲烷(1L)沖洗管線/進料槽。
還原：將起始物質溶液(70L)加入在-24℃冷卻的反應混合物中經4h 15min。用剩餘4L溶劑混合物(1：1)沖洗桶及進料槽。混合物在-24℃攪拌3.5h且冷卻至-29℃並攪拌過夜(12.5h)。使混合物冷卻至-39℃。混合物經由聚乙烯管線(15-20m)經35min轉移至經攪拌之630L反應器中之純水(120L)及碳酸氫鈉(19.2kg)之預冷卻(0℃)溶液中。用12L二氯甲烷沖洗低溫反應器及管線，亦添加至混合物中。pH為6-7(目標：7.5±0.5)，因此添加碳酸氫鈉(3.0kg)以達pH 7。在減壓下濃縮混合物以移除大部分有機溶劑。添加乙酸乙酯(127L)，然後更多的水(68L)，且萃取混合物，且再用乙酸乙酯(66L)萃取亮黃色水相。用鹽水(60L)洗合併之有機萃取物。再用鹽水(60L)洗橙色有機層，且分離各相。在減壓下濃縮有機相，且殘餘物用乙醇(82L)稀釋並在 減壓下濃縮。添加更多的乙醇(82L)，並將濃縮物(約49L移出)，且將乙醇(70L)加入製備中用於下一步驟。基於乾燥失重分析，溶液中有19.98kg產物且HPLC純度(HPLC-0001)為89.4%。
實例9. 製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)複合物
此實例描述藉由(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇與L-脯胺酸在乙醇/水/正庚烷溶劑混合物中之共結晶製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)複合物。
將粗(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(2.5kg)添加至含有乙醇(95%，16kg)及L-脯胺酸(1.24kg)之玻璃反應器中，且使混合物回流1h。在保持溫度高於60℃的同時，經40min添加正庚烷(8.5kg)。使混合物緩慢冷卻至25至20℃且在此溫度下攪拌10h。過濾混合物且用冷(-5℃)乙醇(95%，2×2.5L)及正庚烷(2×5L)洗滌固體且在減壓下在55至65℃下乾燥固體20h，得到白色固體(3.03kg，81%產率，藉由HPLC-0001量測為99.4%純)。
實例10. 製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)複合物
除彼等明確陳述之程序外，所有程序均在氮氣下進行。將來自上述實例8之粗乙醇溶液(19.98kg於138.2kg乙醇中)饋入630L反應器中。在100℃及略微減壓下蒸餾約21L之乙醇。依次添加水(7L)及L-脯胺酸(10.003kg)且在1h內加熱混合物至回流(100℃)。使混合物回流0.5h以產生澄清溶液。護套溫度設定為80℃。在35min內投加庚烷(102L)至溶液中。在進行投加以保持混合物回流期間，混合物之沸點由78℃降至70℃且護套溫度增至90℃。抽取一部分溶液(550mL)以在實驗室中產生晶種。用25mg之脯胺酸複合物接種樣品溶液，且獲得黃色濃稠懸浮液。在60min內使回流混合物冷卻至50℃，且用晶種懸浮液接種，且形成懸浮液並冷卻至20℃隔夜。經4h過濾懸浮液。使用30L母液自反應器中洗滌出固體。用乙醇/水(26L/1L及26L/1L)混合物洗滌固體兩次且用庚烷(2×41L)進一步洗滌固體。純度為99.59%(HPLC-0001)且在減壓下在60℃下在氮氣流下在吸濾器/乾燥器中乾燥固體，得到22.508kg灰白色固體。
實例11. 製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇晶體
此實例描述藉由(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)複合物在甲醇/水溶劑混合物中之結晶製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
將(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(1.05kg)及甲醇(3.3kg)及水(1.05kg)添加至丙烯筒(25L)中，且攪拌混合物直至固體溶解。經由過濾薄膜(Millipore，0.45μm)將溶液過濾至潔淨玻璃反應器(20L)中。使混合物回流30min且經1.5h添加水(4.83kg)，同時維持溫度在50與65℃之間。使混合物緩慢冷卻至約20℃且再攪拌5h。過濾固體且用水將濾餅製成漿液並過濾(3×2.1kg)。在減壓下乾燥濾餅24h，直至乾燥失重不超過0.5%，得到白色固體(620g，88.3%產率，藉由HPLC-0001量測為99.8%純)。
實例12. 製備(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
此實例描述使用1.02當量之格林納試劑以及在-60至-50℃下之鎂-碘交換在較長保溫時間下製備(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
葡萄糖酸內酯溶液：向5L玻璃反應器中饋入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(2.0kg)及正庚烷(2.14kg)，且在充以氮氣下使混合物冷卻至-30至-20℃，歷時30min。
芳基鎂形成：向裝備有溫度計、冷凝器及頂槽之10L玻璃反應器中饋入無水THF(2.2kg)、1-氯-2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘苯(1.31kg)。攪拌混合物且充以氮氣並冷卻至-65℃。向溶液中逐滴添加iPrMgCl．LiCl(2.49kg，約1.3M THF溶液)，以維持溫度低於-50℃(約45min)。使用帕奎持方法新鮮滴定iPrMgCl-LiCl(Lin,H.-S.及L.A.Paquette,1994,Synthetic Communication 24(17)：2503-2506)。在-60至-50℃下再攪拌混合物85min。
芳基鎂偶合：在低於-50℃之溫度下經40min逐滴添加冷卻的葡萄糖酸內酯溶液至芳基鎂中。添加完成後，使混合物緩慢升溫(1h)且在-15至-10℃下攪拌5h。
在-15至0℃下用飽和氯化銨水溶液(添加之前充以氮氣10min，7.3kg)緩慢淬滅(約30h)反應，且使混合物升溫至15℃(約2.5h)並攪拌7小時。添加去離子水(3.7kg)且分離各相。用乙酸乙酯(3×4.95kg)萃取水相，合併有機層且用去離子水(6.1kg)及鹽水(6.1kg)洗滌。
活性炭處理：在20℃下用活性炭(0.46kg，來自Zhuxi Co.之CX-700)處理乙酸乙酯層1h，隨後經濾紙過濾。用乙酸乙酯(0.65kg)洗滌濾餅。在減壓(約35℃，16kPa)下移除溶劑且添加甲醇(2×2.6kg)，且將混合物再濃縮，得到淺黃色油狀物。
甲基縮酮形成：將殘餘物溶解於甲醇(9.8kg)及四氫呋喃(3.8kg)中。冷卻至-10℃之後，將濃鹽酸(0.34kg)之預冷卻(0℃)溶液逐滴添加至反應混合物中，同時保持溫度在-10與0℃之間。接著，使混合物升溫至20℃且攪拌18h。
藉由添加水(3kg)小心地淬滅混合物，同時維持溫度在15至20℃之間。向混合物中饋入正庚烷(4.2kg)，攪拌30min且移除有機層。用碳酸氫鈉水性懸浮液(約0.65kg碳酸氫鈉於3.1kg水中)將水層小心地中和至約pH 8。在減壓(38℃，15kPa)下移除揮發性溶劑。用水(6kg) 稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×4.7kg)萃取。將合併之有機層用去離子水(6kg)、鹽水(6kg)及去離子水(6kg)洗滌，且在旋轉式蒸發器中在真空(5kPa)下在35℃溫度下濃縮有機層，直至溶劑冷凝之速率幾乎停止。在下一步驟之製備中，添加乙腈(0.9kg)至反應器中且再濃縮(20至30℃，5kPa)，直至溶劑冷凝之速率幾乎停止，且重複乙腈添加及濃縮，得到呈淺黃色玻璃狀固體之粗產物(1.35kg，產率：89.4%，藉由HPLC-0001量測為86.6%純)。此粗產物直接用於下一步驟中。
實例13. 製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)複合物
此實例描述藉由(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇與L-脯胺酸在乙醇/水/正庚烷溶劑混合物中之共結晶製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)複合物。
將粗(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(1.09kg)添加至含有乙醇(95%，7kg)及L-脯胺酸(0.54kg)之玻璃反應器中，且使混合物回流1h。在保持溫度在55至60℃之間的同時，經1.5h添加正庚烷(3.7kg)。在60至70℃下攪拌混合物2h，且緩慢冷卻(經12h，約10℃/h)至-5℃並在此溫度下攪拌5h。過濾混合物且用冷(-5℃)乙醇(95%，2×0.9kg)及正庚烷(2×1.5kg)洗滌固體且在減壓下在55至65℃下乾燥固體20h，得到白色固體(1.34kg，82%產率，藉由HPLC-0001量測為98.2%純)。
實例14. 製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇晶體
此實例描述藉由(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)複合物在甲醇/水溶劑混合物中之結晶製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
將(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)- 6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(1.3kg)及甲醇(3.6kg)及水(1.3kg)添加至丙烯筒(25L)中，且攪拌混合物直至固體溶解。經由過濾薄膜(Millipore，0.45μm)將溶液過濾至潔淨玻璃反應器(50L)中。使混合物回流30min且經1.0h添加水(7.2kg)，同時維持溫度在50與65℃之間。經2h使混合物緩慢冷卻至約42℃。將含晶種(26g)於甲醇/水(78mL，2.8/6.5(w/w))之冷(-5℃)混合物中之懸浮液加入，且經12h繼續緩慢冷卻至-5℃。再攪拌懸浮液5h且過濾。用冷水將固體製成漿液並過濾(0至5℃，3×2.6kg)。在減壓下乾燥濾餅24h，直至乾燥失重不超過0.5%，得到白色固體(825g，92%產率，藉由HPLC-0001量測為99.3%純)。
實例15. 製備4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚
此實例描述使用氣體氫溴酸製備4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚。
製備(2-氯-5-碘苯基)甲-1-醇
在氬氣下向裝備有溫度計及機械攪拌之250mL 4頸燒瓶中饋入NaBH4(4.16g，0.11mol)及THF(60mL)。在攪拌下冷卻至0至5℃之後，經30min逐滴緩慢添加碘於THF中之溶液(12.7g I2於25mL THF中)且反應溫度維持低於10℃。添加完成後，經30min逐滴添加2-氯- 5-碘苯甲酸(15.0g，50mmol)於THF(20mL)中之溶液，且保持反應溫度低於10℃。在20至25℃下再攪拌3h之後，再加熱反應混合物至回流16h且藉由TLC(PE/EA=1：1，Rf=0.2)監測。使混合物冷卻至20至25℃且傾入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，濃縮且藉由急驟層析(PE：EA=20：1作為溶離劑，200mL)純化殘餘物，得到灰白色固體。產率：10.0g(70%)MS ESI(m/z)：269[M+1]+。
製備4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚
在氬氣下向裝備有溫度計及機械攪拌器之100mL 4頸燒瓶中饋入(2-氯-5-碘苯基)甲醇(268.5mg，1mmol)、無水ZnCl2(136.3mg，1mmol)、二氯甲烷(5.0mL)及正己烷(29mL)。在20至25℃下攪拌10min之後，使HBr(氣體)鼓泡至混合物中，歷時10min，且經30min逐滴添加苯酚(197.6mg，2.1mmol)於無水二氯甲烷(3.0mL)中之溶液。使HBr再鼓泡2h之後，使混合物回流3天。轉化率為約65%。將混合物用冰水(50mL)淬滅，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，濃縮且藉由急驟層析(PE：EA=25：1作為溶離劑，200mL)純化殘餘物，得到灰白色固體。產量：180mg(52%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.03~7.09(m,3H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),4.76(s,1H),3.95(s,2H),3.82(s,2H)。MS ESI(m/z)：345[M+1]+。 13 C NMR(CDCl3,100MHz)：δ 154.1,141.4,139.5,136.6,134.2,131.2,130.9,130.1,115.5,91.67,38.07。
實例16. 製備2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-1-氯-4-碘苯
此實例描述經由4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚與4-甲基苯磺酸2-環丙氧基乙酯之偶合製備2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-1-氯-4-碘苯。
在氮氣下，在攪拌(120 RPM)下向500L玻璃襯裡反應器中饋入丙酮(123kg)、4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚(19.37kg，0.056kmol)、4-甲基苯磺酸2-環丙氧基乙酯(15.85kg，0.062kmol)、碳酸銫(18.31kg，0.0562kmol)粉末、碳酸鉀(23.3kg，0.169kmol)粉末及TBAI(4.15kg，0.011kmol)。在40℃下攪拌40h至45h之後，TLC(PE：EA=4：1，Rf=0.3)顯示起始物質耗盡。使混合物冷卻至20至25℃。
經矽藻土(28kg)過濾反應混合物且用丙酮(2×31kg)洗滌濾餅。將合併之濾液轉移至500L玻璃襯裡反應器中並濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(175kg)中，用水(2×97kg)洗滌並濃縮直至體積為約100L，且轉移至200L玻璃襯裡反應器中並繼續濃縮，得到約22.5kg之粗物質。
在回流下在攪拌(100 RPM)下將粗物質溶解於甲醇/正己烷(10：1，110kg)中，歷時30min，直至其為澄清溶液。使混合物冷卻至5至10℃且添加一些晶種(20g)。在5至10℃下再攪拌懸浮液5h。在0至5℃下過濾混合物且用預冷卻的甲醇/正己烷(10：1，5℃，2×11kg)洗滌濾餅。在15至20℃下乾燥濾餅15h，得到灰白色至白色固體。產量：18.1kg，75%。熔點：31℃(DSC打開)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.45~7.50(m,2H),7.09~7.12(m,3H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),4.11(t,J=5.2Hz,2H),3.99(s,2H),3.88(t,J=5.2Hz,2H),3.40~3.44(m,1H), 0.63~0.67(m,2H),0.49~0.54(m,1H)。MS ESI(m/z)：429[M+1]+。 13 C NMR(CDCl3,100MHz)：δ 157.5,141.5,139.5,136.6,134.2,131.2,130.8,129.9,114.9,91.66,69.00,67.13,53.72,38.08,5.63。
可使用類似方法來製備以下化合物代替2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-1-氯-4-碘苯：
實例17. 製備2-(4-甲氧基苄基)-1-氯-4-碘苯
向裝備有內部溫度計及冷凝器之250mL 4頸燒瓶中添加苯甲醚(5.7g，52.0mmol)及二氯甲烷(17mL)且使混合物冷卻至-3℃。經1h將氯化鋁(III)(7.4g，55.0mmol)添加至上述溶液中，同時維持內部溫度低於5℃。添加完成後，在0至5℃下攪拌混合物30min，且經1小時逐滴添加2-氯-5-碘苄醯氯(15.0g，0.05mol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液，同時維持內部溫度低於5℃。在0至5℃下再攪拌混合物1小時且升溫至10至15℃。逐滴添加PMHS(15.0g，0.25mol)，同時維持內部溫度低於25℃。在25℃下攪拌10小時後，添加額外的PMHS(9.0g，0.15mol)至上述混合物中。在30℃下再攪拌16小時後，使混合物冷卻至5至10℃且在攪拌下經1小時逐滴緩慢添加冰水(100mL)。注意：在添加第一部分水之後將發生劇烈放熱。過濾混合物且用含有矽藻土(30g)之二氯甲烷(100mL)將濾餅製成漿液。過濾混合物且用二氯甲烷(2×50mL)洗滌濾餅。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌。在移除揮發物之後，殘餘物由絕對乙醇(58mL)中再結晶，得到12.0g呈白色固體之1-氯-4-碘-2-(4-甲氧基苄基)苯(產率67%，HPLC-0002：98.7%)。注意：可藉由進行1-氯-4-碘-2-(4-甲氧基苄基)苯之第二次再結晶增加純度，HPLC純度可達至99.5%，且產率為75至80%。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.10~7.13(m,3H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),4.00(s,2H),3.82(s,3H)。MS ESI(m/z)：357[M+1]+。 13 C NMR(CDCl3,100MHz)：δ 158.3,141.5,139.5,136.6, 134.2,131.2,130.6,129.9,114.1,91.71,55.29,38.09。
實例18. 大規模製備4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚
向裝備有氫氧化鈉酸氣捕集器之500L玻璃襯裡反應器中饋入含33% w/w溴化氫之乙酸(120kg，4.8 w/w)，且添加2-(4-甲氧基苄基)-1-氯-4-碘苯(25.0kg，69.7mol)及溴化四(正丁基)銨(1.92kg，6.9mol)，且使混合物回流10h。添加額外的含溴化氫之乙酸(60kg，2.4 w/w)，且再回流7h並藉由TLC(PE：EA=10：1，Rf=0.8)監測。一旦IPC顯示反應完成，則使混合物冷卻至60℃，且添加水(60.8kg)。為水解任何乙酸4-(2-氯-5-碘苄基)苯酯，使混合物回流8至10h並藉由TLC(PE：EA=10：1，Rf=0.8)或HPLC監測。使混合物冷卻至20至30℃。向另一1000L玻璃襯裡反應器中饋入水(560kg)且使其冷卻至0至5℃。經1h將上述500L反應器中之混合物緩慢轉移至1000L反應器中。在10至20℃下攪拌1h後，過濾混合物且用水(175kg)及石油醚(50kg)將濾餅製成漿液。將固體在50至55℃下乾燥8h，得到21.1kg呈灰白色固體之產物。添加固體至500L含有乙酸乙酯(9.6kg)及石油醚(19.1kg)之玻璃襯裡反應器中。在機械攪拌(100 RPM)下回流30min後，經2h逐滴添加於200L聚丙烯容器中之石油醚(81.4kg)，在45至50℃下再攪拌混合物1h且使混合物冷卻至10至15℃並再攪拌8h。過濾混合物且用預冷卻(0至5℃)的PE/EA(20：1，2×22.6kg)洗滌濾餅，在真空乾燥器中在50至55℃下乾燥8h，得到18.2kg(產率76%，HPLC純度，HPLC-0002：99.8%)。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.03~7.09(m,3H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),4.76(s,1H),3.95(s,2H), 3.82(s,2H)。MS ESI(m/z)：345[M+1]+。 13 C NMR(CDCl3,100MHz)：δ 154.1,141.4,139.5,136.6,134.2,131.2,130.9,130.1,115.5,91.67,38.07。
實例19. 製備(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮
此實例描述經保護之葡萄糖酸內酯之製備。
在氮氣下，以使得溫度不超過5℃之速率，經由滴液漏斗向葡萄糖酸內酯(10kg，56.2mol)及N-甲基嗎啉(45.4kg，449.6mol)於93kg THF(無水；KF<0.01%)中之經攪拌冷(-5℃)溶液中添加氯化三甲基矽烷(36.4kg，337.2mol)。添加完成後，使反應混合物緩慢升溫至20至25℃且攪拌混合物隔夜(17小時)。
使混合物冷卻至0-5℃之間，且用130kg甲苯稀釋，然後以使得溫度不超過10℃之速率(2.7h)小心地添加300kg水。混合後，使各相分離且用飽和磷酸二氫鈉水溶液(132kg)、水(45kg)及飽和鹽水(45kg)洗滌有機相。在真空(約1kPa)，溫度維持低於35℃下濃縮有機層，得到目標產物(24.7kg，94.1產率，97.4% GC-0007，GCMS(m/z)：466)。使用卡爾-費雪滴定，水含量約80ppm。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.14(dt,J=2.4,7.6Hz,1H),3.97(d,J=8.0Hz,1H),3.88(t,J=7.6,Hz,1H),3.80~3.72(m,2H),3.72(t,J=7.6,Hz,1H),0.17(s,9H),0.15(s,9H),0.13(s,9H),0.10(s,9H)。
以環己烷作為共沸脫水溶劑之替代程序。在氬氣下，以使得溫 度不超過5℃之速率，經由滴液漏斗向葡萄糖酸內酯(17.8g，0.1mol)及N-甲基嗎啉(88mL，0.8mol)於180mL THF(無水；KF<0.01%)中之經攪拌冷(-5℃)溶液中添加氯化三甲基矽烷(76mL，0.6mol)。添加完成後，使反應混合物緩慢升溫至20-25℃且攪拌混合物隔夜(17小時)。
用環己烷(270mL)稀釋後，使混合物冷卻至0-5℃之間，然後以使得溫度不超過10℃之速率小心地添加水(530mL)。混合後，使各相分離且用飽和磷酸二氫鈉水溶液(150mL)、水(80mL)、鹽水(80mL)及去離子水(100×2mL)洗滌有機相。使用旋轉式蒸發器，在浴溫維持低於30℃下，在真空下濃縮有機層，且將所得淺黃色油狀物兩次溶解於100mL環己烷中，再濃縮，產生50g呈淺黃色油狀物之標題化合物(產率：定量，GC純度，GC-0007：92.4%)。
實例20. 使用庚烷製備(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮
除彼等明確陳述之程序外，所有程序均在氮氣下進行。將饋入水之洗滌器連接至反應器之廢氣且啟動。將葡萄糖酸內酯(8.73kg)饋入630L反應器中，隨後將THF(72L)及N-甲基嗎啉(36L)饋入懸浮液中，且用THF(1L)沖洗管線。經45min使混合物冷卻至-5℃。將氯三甲基矽烷(23.52kg)饋入進料槽中，且用添加至氯三甲基矽烷中之一部分THF(約2L)沖洗管線。在-1至-5℃之溫度下經23min投加混合物至葡萄糖酸內酯懸浮液中。用添加至反應混合物中之其餘THF(約2L)沖洗進料槽，且經1.5h使懸浮液升溫至19℃。在相同溫度下進一步攪拌反應混合物18.5h。使懸浮液冷卻至-7℃且添加庚烷(石油醚90-100℃餾份，132L)。在-10℃下開始，經70min投加水(208L)至混合物中(放熱)，同時保持溫度低於10℃。在20℃之護套溫度下進一步攪拌混合物10min且分離各相。將有機相用水(37L)及鹽水(31L)洗滌。在反應器中在減壓下在45℃之護套溫度下濃縮有機相。油狀物(22.108 kg)用於下一步驟。
實例21. (3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇之一鍋製備
此實例描述藉由在單一反應容器中形成芳基鎂試劑且偶合於葡萄糖酸內酯來製備(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
同時添加iPrMgCl．LiCl及(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮。將裝備有溫度計、磁性攪拌器、冷凝器及加料漏斗之三頸燒瓶(500mL)用氮氣吹掃且饋入無水THF(80mL)及1-氯-2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘苯(43g，0.1mol)。在氮氣氛圍下使混合物冷卻至-60℃之後，在氮氣氛圍下，以使溫度維持低於-50℃之速率向上述溶液中幾乎同時添加iPrMgCl．LiCl(79g，13.05%於THF中，0.1mol)及(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(65.4g，0.14mol)之正庚烷(100mL)溶液。添加完成後，使混合物緩慢升溫至-15至-10℃且攪拌6.5h。在-10℃下用飽和氯化銨水溶液(240g)緩慢淬滅反應且使其升溫至15℃。分離上部有機層。添加去離子水(120g)且用乙酸乙酯(3×162g)萃取水相。合併有機層且用去離子水(200g)及鹽水(200g)洗滌。在35℃溫度下在真空下濃縮有機層，得到油狀物。將殘餘物溶解於甲醇(321.2g)及四氫呋喃(125g)中。冷卻 至-10℃之後，將濃鹽酸(11g)逐滴添加至反應混合物中，同時保持溫度在-10與0℃之間。接著，使混合物升溫至20℃且攪拌16h。藉由添加純水(100g)緩慢淬滅反應。用飽和碳酸氫鈉水溶液小心地淬滅混合物至約8之弱鹼性pH值。在減壓下在10至30℃之間的溫度下移除揮發性有機物。藉由純水(200g)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3×180g)萃取。將合併之有機層用去離子水(200g)、飽和鹽水(200g)及去離子水(200g)洗滌。濃縮有機層，得到呈淺黃色玻璃狀固體之粗目標化合物(46.7g，產率：94%，藉由HPLC-0001量測為91%純)。
添加iPrMgCl．LiCl至1-氯-2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘苯與(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮之混合物中。將裝備有溫度計及磁性攪拌器之三頸燒瓶(100mL)用氮氣吹掃且饋入無水THF(8mL)及1-氯-2-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)-4-碘苯(4.3g，0.01mol)。在氮氣氛圍下使混合物冷卻至-60℃之後，添加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(6.56g，0.014mol)之正庚烷(10mL)溶液。在氮氣氛圍下，以溫度維持低於-50℃之速率向上述混合物中逐滴添加iPrMgCl．LiCl(7.54g，13.05%於THF中，0.95mol)。添加完成後，使混合物緩慢升溫至-15至-10℃且攪拌4h。在-10℃下用飽和氯化銨水溶液(24g)緩慢淬滅反應且使其升溫至15℃。分離上部有機層。添加去離子水(12g)且用乙酸乙酯(3×16g)萃取水相。合併有機層且用去離子水(20g)及鹽水(20g)洗滌。在35℃溫度下在真空下濃縮有機層，得到油狀物。將殘餘物溶解於甲醇(32g)及四氫呋喃(13g)中。冷卻至-10℃之後，將濃鹽酸(1.1g)逐滴添加至反應混合物中，同時保持溫度在-10與0℃之間。接著，使混合物升溫至20℃且攪拌16h。藉由添加純水(10g)緩慢淬滅反應。用飽和碳酸氫鈉水溶液小心地淬滅混合物至弱鹼性pH值(約pH 8)。在減壓下在10 至30℃之間的溫度下移除揮發性有機物。藉由純水(20g)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3×18g)萃取。將合併之有機層用去離子水(20g)、飽和鹽水(20g)及去離子水(20g)洗滌。濃縮有機層，得到呈淺黃色玻璃狀固體之粗目標化合物(4.1g，產率：84%，藉由HPLC-0001量測為74%純)。
實例22. 製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
此實例描述經由格林納反應製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
製備2-氯-5-碘苄醯氯
向裝備有溫度計及機械攪拌器(在150 RPM下操作)之1L 4頸燒瓶中饋入2-氯-5-碘苯甲酸(14.1g，0.05mol)、DCM(70.5mL)及乙二醯 氯(5.5mL，0.06mol)。攪拌10min後，使混合物冷卻至10至15℃且經10min藉由注射器以0.1及0.05mL兩團添加DMF(0.15mL，1.92mmol)，同時保持反應溫度低於20℃。添加完成後，使混合物升溫至25℃且攪拌16h。濃縮混合物且在真空下在30℃下乾燥殘餘物5h，得到15.0g呈白色固體之產物。產率：100%。LCMS-0013：99%純。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：8.33(d,J=2.4Hz,1H),7.81~7.84(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H)。
製備1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯
向裝備有內部溫度計及冷凝器之250mL 4頸燒瓶中添加乙氧基苯(6.4g，52.5mmol)及二氯甲烷(19.2mL)，且使混合物冷卻至-5℃。經1h添加氯化鋁(III)(7.4g，55mmol)，同時維持內部溫度低於0℃。添加完成後，在0至5℃下攪拌混合物30min，且經1小時逐滴添加2-氯-5-碘苄醯氯(15.0g，50mmol)於二氯甲烷(21mL)中之溶液，同時維持內部溫度低於5℃。在0至5℃下再攪拌混合物1小時且升溫至10至15℃。逐滴添加聚甲基氫矽氧烷(PMHS)(15.0g，0.25mol)，同時維持內部溫度低於25℃。在25℃下攪拌10小時之後，添加額外的PMHS(9.0g，0.15mol)至上述混合物中。在30℃下再攪拌16小時後，使混合物冷卻至5至10℃且在攪拌下經1小時逐滴緩慢添加冰水(50mL)。過濾混合物且用含有矽藻土(20g)之二氯甲烷(100mL)將濾餅製成漿液。過濾混合物且用二氯甲烷(2×50mL)洗滌濾餅。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌。移除揮發物後，將殘餘物溶解於絕對乙醇(45mL)中且在機械攪拌(100 RPM)下回流並冷卻至0℃。在0至5℃下再攪 拌16h後，過濾混合物且用預冷卻(0至5℃)的乙醇(2×5mL)洗滌濾餅，在真空下在40℃下乾燥12h，得到14.2g呈白色固體之1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯。此固體由乙醇(42.6mL)中再結晶，得到12.5g呈白色固體之1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯。產率，67%，HPLC純度，HPLC-0002：99.5%。 1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.21~7.29(m,3H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),3.99~4.07(m,4H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
製備(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
芳基鎂形成：向裝備有溫度計及夾套加料漏斗之三頸圓底燒瓶中饋入1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯(7.45g，20mmol)及THF(15mL)之溶液且磁力攪拌混合物並保持在氬氣氛圍下。在-5至0℃之間經30min向溶液中逐滴添加iPrMgCl．LiCl(17.7mL，1.3M THF溶液，23mmol)。在-5至0℃下再攪拌混合物1.5h。
葡萄糖酸內酯溶液：向100mL圓底燒瓶中饋入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫哌喃-2-酮(12.1g，26mmol)及正庚烷(18.5mL)，且在氬氣下使混合物冷卻至-5℃。逐滴添加iPrMgCl．LiCl(0.8mL，1.3M THF溶液，1mmol)，且在-5至0℃下攪拌混合物30min。在-5與0℃之間的溫度下經30min逐滴添加冷卻的葡萄糖酸內酯溶液至芳基鎂中。添加完成後，在-5℃下攪拌混合物2h。將濃鹽酸(6.7mL，80mmol)於甲醇(35mL)中之預冷 卻(0℃)溶液逐滴添加至反應混合物中，同時保持溫度低於0℃。使混合物升溫至15至20℃且再攪拌16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液(約20mL)小心地淬滅混合物至弱鹼性pH值且用乙酸乙酯(2×80mL)萃取混合物。將合併之有機層用去離子水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到7.87g呈淺黃色玻璃狀固體之產物。產率：約90%。純度(LCMS-0013)3.0min，80%(UV)；MS ESI(m/z)439[M+1]+，計算值438。
製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
在氬氣下，使(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(7.87g，粗，約17.9mmol)於二氯甲烷(59mL)及乙腈(59mL)中之溶液冷卻至-30℃。添加三乙基矽烷(11.5mL，71.6毫莫耳)至反應溶液中，隨後添加醚合三氟化硼(6.8mL，53.7毫莫耳)，使得溫度不超過-10℃。添加完成後，再攪拌反應溶液1.5h且接著用5%碳酸氫鈉淬滅直至pH值達至7.5。分離有機相且用乙酸乙酯(2×80mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(2×80mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮樣品，提供6.8g呈蒼白色固體之標題化合物，其未經純化即用於下一步驟。產率：93%。純度(LCMS-0013)2.9min，82%(UV)；MS ESI(m/z)409[M+1]+，計算值408。
製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)共晶體
向500mL 4頸燒瓶中依次饋入上述粗產物(6.8g，82%純度)以及L-脯胺酸(3.8g，33.2mmol)、乙醇(57.4mL)及水(3.8mL)。在快速機械攪拌下加熱混合物至回流30min。經30min逐滴添加正己烷(102mL)至上述溶液中。添加完成後，使反應物緩慢冷卻至室溫且再攪拌16h。過濾混合物且用冷95%乙醇/水(0℃，2×3.4mL)及正己烷(2×13.6mL)洗滌濾餅，且在真空下在65℃下乾燥，得到呈白色固體之所需產物(4.5g)。在75℃下在機械攪拌下將此粗產物(4.5g)溶解於乙醇/水(95%，22.5mL)中。在快速機械攪拌下加熱混合物至回流30min。經30min逐滴添加正己烷(45mL)至上述溶液中。添加完成後，使反應物緩慢冷卻至室溫且再攪拌16h。過濾混合物且用正己烷(2×9mL)洗滌濾餅，且在真空下在65℃下乾燥，得到3.8g呈白色固體之所需產物。純度(HPLC-0001)99.0%(UV)。 1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.34~7.25(m,3H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),4.10(d,J=9.2Hz,1H),4.06~3.95(m,6H),3.88~3.85(m,1H),3.72~3.68(m,1H),3.47~3.37(m,5H),3.32~3.20(m,3H),2.33~2.26(m,2H),2.16~2.08(m,2H),2.01~1.95(m,4H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)；MS ESI(m/z)：409[M+1]+。
製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(純)
向裝備有溫度計、冷凝器及加料漏斗之三頸圓底燒瓶中饋入(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)複合物(3.8g，5.96mmol)及甲醇(15.2mL)。在磁力攪拌(100 RPM)下回流20min後，羥40min逐滴添加水(76mL)。添加完成後，使混合物冷卻至20至25℃且再攪拌16h。過濾混合物，且用水(2×7.6mL)洗滌濾餅，在真空下在45至50℃下乾燥12h，得到2.3g呈白色固體之產物。產率：94%。純度(HPLC-0001)，99.3%(UV)； 1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.34~7.25(m,3H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),4.10(d,J=9.2Hz,1H),4.06~3.95(m,4H),3.88~3.85(m,1H),3.69~3.65(m,1H),3.47~3.37(m,3H),3.27(m,1H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)；MS ESI(m/z)：409[M+1]+。
實例23. 製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)共晶體
此實例描述經由格林納反應製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇L-脯胺酸L-脯胺酸。
製備(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
葡萄糖酸內酯溶液。向100mL燒瓶中饋入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(6.54g)及正庚烷(10.2mL)，且在充以氬氣下攪拌10min。在氮氣氛圍下使混合物冷卻至-20℃至-30℃。將溶液添加至適合之冷卻加料漏斗中且保持準備添加至芳基鎂中。
芳基鎂形成。將裝備有溫度計、機械攪拌器、冷凝器及加料漏斗之4頸100mL燒瓶用氮氣吹掃且饋入無水THF(7mL)及1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯(3.73g，10mmol)。在環境溫度下攪拌且充以氮氣30min之後，在氮氣氛圍下使混合物冷卻至-20℃。在30min內，在氮氣氛圍下，以使溫度維持在-20℃與-10℃之間的速率，經由適合之加料漏斗向溶液中添加iPrMgCl．LiCl(Aldrich，滴定濃度12.9% wt/wt，9.58g)(視試劑之滴度而定，1.2當量)。在-20至-10℃下再攪拌混合物10min。藉由用飽和氯化銨水溶液淬滅等分試樣，且用乙酸乙酯萃取等分試樣並用HPLC-0001分析來監測起始物質至芳基鎂之轉化。
芳基鎂偶合以得到變旋異構半縮酮。以使溫度維持在-20℃與-10℃之間的速率將冷卻(-15℃)加料漏斗中之冷葡萄糖酸內酯溶液逐滴添加至芳基鎂溶液中，歷時40min以上。添加完成後，在-20至-10℃下攪拌混合物5h。
在-15℃至0℃下經20min經由加料漏斗用充以氮氣(10min)之飽和氯化銨水溶液(30g)緩慢淬滅反應。經2.5h使混合物升溫至10至15℃，且攪拌10h以上。分離上部有機層。添加去離子水(10g)至水層中。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水相。合併有機層且用去離子水(20mL)及鹽水(16.7% w/w，20g)洗滌。在20℃下用活性木炭(1.32g，以預期產物之重量計30% w/w，來自Zhuxi Co.之CX-700)處理乙酸乙酯層1h，隨後經濾紙過濾。在35℃溫度下在真空(0.01MPa)下濃縮有機 層，直至溶劑冷凝速率幾乎停止。添加甲醇(10mL)且在35℃下在真空(0.01MPa)下再濃縮混合物，直至溶劑冷凝之速率幾乎停止。
由半縮酮形成縮酮。在機械攪拌(240 RPM)下將殘餘物溶解於甲醇(34mL)及四氫呋喃(17mL)中。經40min使上述混合物冷卻至-10℃。將濃鹽酸(1.0mL)之預冷卻(0℃)溶液逐滴添加至反應混合物中，同時保持溫度在-10與0℃之間。接著，使混合物升溫至10至15℃且攪拌18h。
藉由添加純水(25mL)緩慢淬滅反應，同時維持溫度低於20℃。向混合物中饋入正庚烷(15mL)。攪拌30min(240 RPM)且沈降15min後，將下部水層轉移至燒瓶中。將上部有機層轉移至另一適合之分液漏斗中且用水-甲醇(1：1，10mL)萃取。合併水層且用碳酸氫鈉水性懸浮液(20g)小心地淬滅至弱鹼性pH值(pH值為約7.5至8)。在減壓(0.01MPa)下在外部溫度30℃下移除揮發性有機物。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取殘餘物。將合併之有機層用去離子水(40mL)、飽和鹽水(40mL)及去離子水(40mL)洗滌。有機層經硫酸鈉(15g)乾燥。懸浮液經濾紙過濾且用乙酸乙酯(10mL)洗滌濾餅。在旋轉式蒸發器中在真空(0.01MPa)下在30℃溫度下濃縮有機層，直至溶劑冷凝之速率幾乎停止。濃縮(20至30℃，0.01MPa)有機層，得到呈淺黃色玻璃狀固體之粗(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(3.56g，產率：81.1%，藉由HPLC-0001量測為77.1%純)。此粗產物直接用於下一步驟中。
製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
在室溫下，向裝備有磁性攪拌器且在氬氣氛圍下之100mL 3頸燒瓶中連續添加二氯甲烷(7.0mL)、乙腈(7.0mL)及三乙基矽烷(5.09mL，31.9mmol)。將上述混合物冷卻至-20至-25℃且一次性添加BF3．Et2O(3.03mL，23.9mmol)。向另一100mL燒瓶中饋入粗(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(3.5g，7.97mmol)、二氯甲烷(7.0mL)及乙腈(7.0mL)，且在環境溫度下將所得混合物振盪20min，直至獲得澄清溶液。在氮氣氛圍下，經1h之時間，將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇於二氯甲烷及乙腈中之溶液轉移至加料漏斗中且緩慢添加至BF3-Et2O及三乙基矽烷之溶液中，同時保持內部溫度在-15至-20℃之間。添加完成後，在-15至-20℃之間的溫度下攪拌混合物。
藉由經由加料漏斗添加碳酸氫鈉水溶液(7.4% w/w，25g)淬滅反應，同時保持內部溫度低於-5℃。添加額外的固體碳酸氫鈉(1.7g)以調節pH值至約7.5。在低於40℃之溫度下在減壓下移除揮發性溶劑。在冷卻低於室溫之後，將殘餘物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(15mL)之間。分離有機層且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水層兩次。將合併之有機層用10%鹽水(2×20mL)洗滌。在低於40℃之溫度下在減壓下濃縮經合併之萃取物，直至冷凝接近停止。在油泵(P=0.1mmHg)下乾燥殘餘物，得到3.30g灰白色固體(100%產率，藉由HPLC-0001量測為77.2%純)。
製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四 氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)共晶體
向100mL 3頸燒瓶中饋入粗(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(3.2g，77%純)、L-脯胺酸(1.8g，15.6mmol)、95%乙醇(25.6mL)，且在有效磁力攪拌下將混合物回流30min。經20min逐滴添加庚烷(16mL)至其中，且添加完成後，以每小時10至15℃之冷卻速率將反應物緩慢冷卻至10至15℃。在10至15℃下再攪拌12h後，過濾反應物且用預冷卻的95%乙醇/水(-5至0℃，2×3.2mL)及正庚烷(2×6.4mL)洗滌濾餅，在真空下在50至55℃下乾燥8小時以上，得到灰白色固體。產率：3.0g(60%)。純度(HPLC-0001)10.0min，97.4%(UV)。
實例24. 製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)共晶體
此實例描述製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇L-脯胺酸L-脯胺酸。
製備(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
葡萄糖酸內酯溶液。向100mL燒瓶中饋入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(6.54g)及正庚烷(10.2mL)，且在充以氬氣下攪拌10min。在氮氣氛圍下使混合物冷卻至-30℃至-20℃。將溶液添加至適合之冷卻加料漏斗中且保持準備添加至芳基鎂中。
芳基鎂形成。將裝備有溫度計、機械攪拌器、冷凝器及加料漏斗之4頸100mL燒瓶用氮氣吹掃且饋入無水THF(7mL)及1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯(3.73g，10mmol)。在環境溫度下攪拌且充以氮氣30min之後，在氮氣氛圍下使混合物冷卻至-60℃。在30min內，在氮氣氛圍下，以溫度維持在-50℃與-60℃之間的速率，經由適合之加料漏斗向溶液中添加iPrMgCl．LiCl(Aldrich，滴定濃度12.9% wt/wt，7.58g)(藉由滴定0.95當量)。在-60至-50℃下再攪拌混合物10min。藉由用飽和氯化銨水溶液淬滅等分試樣，且用乙酸乙酯萃取等分試樣並經由HPLC-0001分析來監測1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯至芳基鎂之轉化。
芳基鎂偶合以得到變旋異構半縮酮。以維持溫度在-50℃與-60℃之間的速率將冷卻(-25℃)加料漏斗中之冷葡萄糖酸內酯溶液逐滴添加至芳基鎂溶液中，歷時40min以上。添加完成後，在-50至-60℃下攪拌混合物5h。
在-15℃至0℃下經20min經由加料漏斗用充以氮氣(10min)之飽和氯化銨水溶液(30g)緩慢淬滅反應。經2.5h使混合物升溫至10至15℃，且攪拌10h以上。分離上部有機層。添加去離子水(10g)至水層中。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水相。合併有機層且用去離子水(20mL)及鹽水(16.7% w/w，20g)洗滌。在20℃下用活性木炭(1.32g，以預期(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇之重量計30% w/w，來自Zhuxi Co.之 CX-700)處理乙酸乙酯層1h，隨後經濾紙過濾。在35℃溫度下在真空(0.01MPa)下濃縮有機層，直至溶劑冷凝之速率幾乎停止。添加甲醇(10mL)且在35℃下在真空(0.01MPa)下再濃縮混合物，直至溶劑冷凝之速率幾乎停止。
由半縮酮形成縮酮。在機械攪拌(240 RPM)下將殘餘物溶解於甲醇(34mL)及四氫呋喃(17mL)中。經40min使上述混合物冷卻至-10℃。將濃鹽酸(1.0mL)之預冷卻(0℃)溶液逐滴添加至反應混合物中，同時保持溫度在-10與0℃之間。接著，使混合物升溫至10至15℃且攪拌18h。
藉由添加純水(25mL)緩慢淬滅反應，同時維持溫度低於20℃。向混合物中饋入正庚烷(15mL)。攪拌30min(240 RPM)且沈降15min後，將下部水層轉移至燒瓶中。將上部有機層轉移至另一適合之分液漏斗中且用水-甲醇(1：1，10mL)萃取。合併水層且用碳酸氫鈉水性懸浮液(20g)小心地淬滅至弱鹼性pH值(pH值為約7.5至8)。在減壓(0.01MPa)下在30℃外部溫度下移除揮發性有機物。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取殘餘物。將合併之有機層用去離子水(40mL)、飽和鹽水(40mL)及去離子水(40mL)洗滌。有機層經硫酸鈉(15g)乾燥。懸浮液經濾紙過濾且用乙酸乙酯(10mL)洗滌濾餅。在旋轉式蒸發器中在真空(0.01MPa)下在30℃溫度下濃縮有機層，直至溶劑冷凝之速率幾乎停止。濃縮(20至30℃，0.01MPa)有機層，得到呈淺黃色玻璃狀固體之粗(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(3.65g，產率：83.1%，藉由HPLC-0001量測為90.4%純)。此粗產物直接用於下一步驟中。
表2. (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇之反應條件的比較
製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
在室溫下，向裝備有磁性攪拌器且在氬氣氛圍下之100mL 3頸燒瓶中連續添加二氯甲烷(7.0mL)、乙腈(7.0mL)及三乙基矽烷(5.09mL，31.9mmol)。使上述混合物冷卻至-20至-25℃且一次性添加BF3．Et2O(3.03mL，23.9mmol)。向另一100mL燒瓶中饋入粗(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(3.5g，7.97mmol)、二氯甲烷(7.0mL)及乙腈(7.0mL)，且在環境溫度下將所得混合物振盪20min，直至獲得澄清溶液。在氮氣氛圍下，經1h之時間，將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇於二氯甲烷及乙腈中之溶液轉移至加料漏斗中，且緩慢添加至BF3-Et2O及三乙基矽烷之溶液中，同時保持內部溫度在-15至-20℃之間。添加完成後，在-15至-20℃之間的溫度下攪拌混合物。
藉由經由加料漏斗添加碳酸氫鈉水溶液(7.4% w/w，25g)淬滅反應，同時保持內部溫度低於-5℃。添加額外的固體碳酸氫鈉(1.7g)以 調節pH值至約7.5。在低於40℃之溫度下在減壓下移除揮發性溶劑。在冷卻低於室溫之後，將殘餘物分配於乙酸乙酯(30mL)與水(15mL)之間。分離有機層且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水層兩次。將合併之有機層用10%鹽水(2×20mL)洗滌。在低於40℃之溫度下在減壓下濃縮經合併之萃取物，直至冷凝速率放慢且蒸餾幾乎停止(不起泡)。在油泵(P=0.1mmHg)下乾燥殘餘物，得到3.25g灰白色固體(99.7%產率，藉由HPLC-0001量測為89.3%純)。
製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)共晶體
向100mL 3頸燒瓶中饋入粗(3S,6S,2R,4R,5R)-6-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-2-(羥甲基)-2H-3,4,5,6-四氫哌喃-3,4,5-三醇(3.2g，89.3%純)、L-脯胺酸(1.8g，15.6mmol)、95%乙醇(25.6mL)，且在有效磁力攪拌下使混合物回流30min。經20min逐滴添加庚烷(16mL)至其中，且添加完成後，以每小時10至15℃之冷卻速率使反應物緩慢冷卻至10至15℃。在10至15℃下再攪拌12h後，過濾反應物且用預冷卻的95%乙醇/水(-5至0℃，2×3.2mL)及正庚烷(2×6.4mL)洗滌濾餅，在真空下在50至55℃下乾燥8小時以上，得到灰白色固體。產率：3.6g(72%)。純度(HPLC-0001)10.0min，98.6%(UV)。
實例25. 製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-環丙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
此實例描述藉由替代方法製備(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-環 丙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
方法A：Mg及DIBAL-H格林納試劑
在氬氣下，向活化氯化鋰(藉由試劑級無水氯化鋰在真空下加熱(150℃，0.5mmHg，12h)乾燥來製備且在即將使用前火焰乾燥(JOC1999,64,3322-3327)，93mg，2.2mmol)及鎂(57mg，2.4mmol)中添加4-溴-1-氯-2-(4-環丙基苄基)苯(644mg，2.0mmol)於無水四氫呋喃(2.0mL)中之溶液。使混合物升溫至40℃且添加氫化二異丁基鋁(0.02mL，1M)。在40℃下攪拌混合物2.5h。過濾所得黑色懸浮液。在20℃下將此芳基鎂之一半逐滴添加至含(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(606mg，1.3mmol)之正庚烷(2.0mL)中。添加完成後，在20℃下攪拌混合物3h。在室溫下將濃鹽酸(0.38mL，4mmol)於甲醇(2.0mL)中之預冷卻(0℃)溶液逐滴添加至反應混合物中，且再攪拌混合物16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液(約4mL)小心地淬滅混合物至弱鹼性pH值且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取混合物。將合併之有機層用去離子水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到259mg呈淺黃色玻璃狀固體之產物。產率：約60%。
方法B：iPrMgCl．LiCl格林納試劑
芳基鎂形成：向燒瓶中饋入1-氯-2-(4-環丙基苄基)-4-碘苯(0.736g，2mmol)及THF(3mL)之溶液且磁力攪拌混合物並保持在氬氣氛圍下。在0℃以下間經10min向溶液中逐滴添加iPrMgCl．LiCl(2mL，1.3M於THF中，2.6mmol)。在0℃下再攪拌混合物2h。
葡萄糖酸內酯溶液：向燒瓶中饋入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-參(三甲基矽烷氧基)-6-((三甲基矽烷氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-酮(1.31g，2.8mmol)及正庚烷(3.0mL)，且使混合物冷卻至0℃。在-5與0℃之間的溫度下經30min逐滴添加冷卻的葡萄糖酸內酯溶液至芳基鎂中。添加完成後，在0℃下攪拌混合物3h。將濃鹽酸(0.67mL，8mmol)於甲醇(3.5mL)中之預冷卻(0℃)溶液逐滴添加至反應混合物中，同時保持溫度低於0℃。使混合物升溫至15至20℃且再攪拌16h。用飽和碳酸氫鈉水溶液(約4mL)小心地淬滅混合物至弱鹼性pH值且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取混合物。將合併之有機層用去離子水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到478mg呈淺黃色玻璃狀固體之產物。產率：約55%。
縮酮還原
根據如專利WO2010/022313中所描述之程序執行使用三氟化硼合二乙醚及三乙基矽烷之還原步驟，得到粗(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-環丙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇；及與L-脯胺酸共結晶，得到(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-環丙基苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇雙(L-脯胺酸)複合物。
雖然已藉助於圖示及實例，出於清楚理解之目的相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些變化及修改。另外，本文所提供之各參考文獻係以全文引用的方式併入本文中，其引用程度如同各參考文獻以引入的方式個別地併入本文中一般。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。

Claims (38)

  1. 一種製備式Ia化合物之方法， 該方法包含：(a)形成第一反應混合物，其包含式IIa化合物： 烷基-鎂複合物，選自由以下組成之群：氯化C1-C4烷基鎂、溴化C1-C4烷基鎂、二(C1-C4烷基)鎂、氯化C3-C7環烷基鎂、溴化C3-C7環烷基鎂及二(C3-C7環烷基)鎂，及第一有機溶劑，其中該烷基-鎂複合物與該式IIa化合物之比率係選自由約0.90、約0.91、約0.92、約0.93、約0.94、約0.95、約0.96及約0.97(mol/mol)所組成之群，其中該第一反應混合物在小於或等於約-50℃之溫度，得到中間化合物；(b)形成第二反應混合物，其包含該中間化合物、第二有機溶劑及式IIIa化合物： 以得到該式Ia化合物，其中R4為OH且各Ra為Rb；(c)形成第三反應混合物，其包含C1-C3烷基羥基、強酸及式 Ia化合物，其中R4為OH且各Ra為Rb，藉此形成式Ia化合物，其中R4為C1-C3烷氧基且各Ra獨立地選自由H及Rb組成之群；及(d)形成第四反應混合物，其包含還原劑及式Ia化合物，其中R4為C1-C3烷氧基，且其中該反應混合物包含與式Ia化合物之量相比低於約0.1當量的鎂，藉此製備該式Ia化合物，其中R4為H，其中X為碘，R1為氯，R2為H，R3為(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基，R4係選自由H、OH及C1-C3烷氧基組成之群，各Ra獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C3烷基及Rb，Rb為保護基，其中該烷基、烷氧基及環烷基或其部分可視情況部分或完全氟化，且一或多個氫原子視情況可經氘置換。
  2. 如請求項1之方法，其中R3為2-環丙氧基乙氧基。
  3. 如請求項1或2之方法，其中步驟(a)中該烷基-鎂複合物與該式IIa化合物之比率為約0.95(mol/mol)。
  4. 如請求項1或2之方法，其中該第一反應混合物進一步包含選自由以下組成之群之加速劑：LiCl、ZnCl2、氫化二異丁基鋁、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氯化三甲基矽烷及2,2'-氧基雙(N,N-二甲基乙胺)。
  5. 如請求項4之方法，其中該第一反應混合物進一步包含LiCl。
  6. 如請求項4之方法，其中該加速劑與該烷基-鎂複合物之比率為約 1.0(mol/mol)。
  7. 如請求項1或2之方法，其中該第一反應混合物在約-60至約-50℃之溫度。
  8. 如請求項1或2之方法，其中該第二反應混合物進一步包含其他烷基-鎂複合物。
  9. 如請求項8之方法，其中在該第二反應混合物中之其他烷基-鎂複合物與該式IIa化合物之比率為約0.01至約0.1(mol/mol)。
  10. 如請求項1或2之方法，其中該第二反應混合物在約-60至約25℃之溫度。
  11. 如請求項1或2之方法，其中該第二反應混合物在約-60至約-10℃之溫度。
  12. 如請求項1或2之方法，其中步驟(a)至(d)包含：(a)形成第一反應混合物，其包含具有以下結構之式IIa化合物： 氯化異丙基鎂、氯化鋰、四氫呋喃及庚烷，其中該氯化異丙基鎂與該式IIa化合物之比率為約0.95(mol/mol)，該氯化異丙基鎂與該LiCl之比率為約1.0(mol/mol)，其中該第一反應混合物在小於或等於約-50℃之溫度，得到中間體；及(b)形成第二反應混合物，其包含該中間體、第二有機溶劑及具有以下結構之式III化合物： 以得到該式Ia化合物，其中R1為氯、R2為H、R3為2-環丙氧基乙氧基、R4為OH及Ra為三甲基矽烷基(TMS)； (c)形成第三反應混合物，其包含C1-C3烷基羥基、強酸及式Ia化合物，其中R4為OH且各Ra為TMS，藉此形成式Ia化合物，其中R4為C1-C3烷氧基且各Ra為H；及(d)形成第四反應混合物，其包含還原劑及式Ia化合物，其中R4為C1-C3烷氧基，且其中該反應混合物包含與式Ia化合物之量相比低於約0.1當量的鎂，藉此製備該式Ia化合物，其中R4為H。
  13. 如請求項12之方法，其中該第二反應混合物進一步包含其他氯化異丙基鎂及氯化鋰，其中該其他氯化異丙基鎂與該式IIa化合物之比率為約0.01至約0.1(mol/mol)，且該其他氯化異丙基鎂與該其他LiCl之比率為約1.0(mol/mol)。
  14. 如請求項1或2之方法，其中該第一反應混合物及該第二反應混合物係在相同反應容器中形成。
  15. 如請求項1或2之方法，其中該式Ia化合物之各Rb為酸不穩定保護基，藉此移除該等酸不穩定保護基且形成各Ra為H之式Ia化合物。
  16. 如請求項1或2之方法，其中該第三反應混合物在約-10至約25℃之溫度。
  17. 如請求項16之方法，其中該第三反應混合物在約0℃之溫度。
  18. 如請求項1或2之方法，其中該第四反應混合物在約-40至約-10℃之溫度。
  19. 如請求項18之方法，其中該第四反應混合物在約-25至約-22℃之溫度。
  20. 如請求項1或2之方法，其中該式Ia化合物具有以下結構：
  21. 一種製備式IIa化合物之方法， 該方法包含在適合用於製備該式IIa化合物之條件下形成第一反應混合物，其包含式IV化合物： 及式V化合物： 其中R1係選自由以下組成之群：氫、鹵基、羥基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，R2及R3各獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥基烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C2-C4烯基氧基及(C3-C6環烷基)C2-C4炔基氧基， R3a為OH，R6係選自由OH及Br組成之群，X為溴或碘，其中該烷基、烷氧基、環烷基、烯基氧基、炔基氧基、環烷氧基、羥基烷氧基及雜環烷氧基或其部分可視情況部分或完全氟化，且一或多個氫原子視情況可經氘取代。
  22. 如請求項21之方法，其中該第一反應混合物進一步包含路易斯酸(Lewis acid)。
  23. 如請求項22之方法，其中該路易斯酸係選自由以下組成之群：BF3．Et2O、BCl3、BBr3、B(C6F5)3、SnCl4、I2、FeCl3、FeBr3、TMSOTf-AgClO4、AgOTf、Cu(OTf)2、Bi(OTf)3、In(OTf)3、Zn(NTf2)2、AuCl3、HgCl2、HgSO4、Hg(OCOCF3)2、PdCl2、Pd(OAc)2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、聚磷酸三甲基矽烷酯、AlCl3、AlBr3、AlI3、Al(OiPr)3、Al(OPh)3、TiCl4、TiCl2(OiPr)2、Ti(OiPr)4、PBr3、BeCl2、CdCl2、CeCl3、DyCl3、EuCl3、Eu(OTf)3、ErCl3、Er(OTf)3、GaCl3、GdCl3、Gd(OTf)3、HoCl3、LaCl3、La(OTf)3、LuCl3、Lu(OTf)3、Mg(ClO4)2、MgCl2、MgBr2、MgI2、NdCl3、Nd(OTf)3、PCl3、PBr3、PrCl3、Pr(OTf)3、PmCl3、Pm(OTf)3、Sc(OTf)3、SnCl4、SbCl5、SmCl3、Sm(OTf)3、Tf2O、TbCl3、Tb(OTf)3、TmCl3、Tm(OTf)3、YbCl3、Yb(OTf)3、ZrCl4及Cp2ZrCl2。
  24. 如請求項22或23之方法，其中該路易斯酸為ZnCl2。
  25. 如請求項21至23中任一項之方法，其中R1為氯；R2為H；及 X為碘。
  26. 如請求項21至23中任一項之方法，其中R3為羥基。
  27. 如請求項21至23中任一項之方法，其中該式IIa化合物具有以下結構：
  28. 如請求項21至23中任一項之方法，其中該方法包含形成該第一反應混合物，其包含具有以下結構之式IV化合物： 具有以下結構之式V化合物： 氣體氫溴酸及ZnCl2，製備具有以下結構之式IIa化合物：
  29. 如請求項21至23中任一項之方法，其中該方法進一步包含形成第二反應混合物，其具有結構如下之式IIa化合物： 及式VI化合物：LG-R3b VI其中R3b係選自由以下組成之群：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羥烷基、(C3-C6雜環烷 氧基)C1-C3烷基、(C3-C6環烷基)C3-C4烯基及(C3-C6環烷基)C3-C4炔基，且LG為離去基，藉此形成式IIa化合物： 其中R3係選自由以下組成之群：C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基氧基、C3-C6雜環烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3鹵烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯基氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔基氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷氧基、(C3-C6雜環烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6環烷基)C3-C4烯基氧基及(C3-C6環烷基)C3-C4炔基氧基。
  30. 如請求項29之方法，其中R1為鹵基；R2為H；及R3係選自由C1-C3烷氧基及(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷氧基組成之群。
  31. 如請求項29之方法，其中R1為氯；R2為H；及R3係選自由乙氧基及2-環丙氧基乙氧基組成之群。
  32. 如請求項29之方法，其中LG係選自由以下組成之群：氯、溴、碘、羥基、甲苯磺酸酯基及甲磺酸酯基；及R3係選自由C1-C3烷基及(C3-C6環烷氧基)C1-C3烷基組成之群。
  33. 如請求項29之方法，其中LG係選自由以下組成之群：氯、溴及甲苯磺酸酯基；及R3係選自由乙基及2-環丙氧基乙基組成之群。
  34. 如請求項29之方法，其中該式VI化合物具有以下結構：
  35. 如請求項29之方法，其中形成第二反應混合物，其包含具有以下結構之式VI化合物： 及具有以下結構之式IIa化合物： 藉此形成具有以下結構之式IIa化合物：
  36. 如請求項1或2之方法，其中該式IIa化合物係由如請求項21至35中任一項之方法製備。
  37. 如請求項1之方法，其中進行步驟(a)至(d)之方法形成產物混合物，其包含：至少約95%之具有以下結構之式Ia化合物： 具有以下結構之副產物A： 其量小於該產物混合物之約1%；及具有以下結構之副產物B： 其量小於該產物混合物之約3%。
  38. 如請求項12之方法，其中進行步驟(a)至(d)之步驟形成產物混合物，其包含：至少約95%之具有以下結構之式Ia化合物： 具有以下結構之副產物A： 其量小於該產物混合物之約1%；及具有以下結構之副產物B： 其量小於該產物混合物之約3%。
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