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CN114570303A - 微通道反应器及基于反应器制备达格列净中间体的方法 - Google Patents

微通道反应器及基于反应器制备达格列净中间体的方法 Download PDF

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CN114570303A
CN114570303A CN202210198521.7A CN202210198521A CN114570303A CN 114570303 A CN114570303 A CN 114570303A CN 202210198521 A CN202210198521 A CN 202210198521A CN 114570303 A CN114570303 A CN 114570303A
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cavity
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张雨晨
林婧
范宇宸
燕茹
朱文
夏雪
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Nanjing Institute of Measurement and Testing Technology
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Abstract

本发明公开了微通道反应器及基于反应器制备达格列净中间体的方法，反应器包括反应部分A，其包括反应腔A；反应部分B，其包括反应腔B；反应部分C，其包括反应腔C；反应腔A、反应腔B和反应腔C连通；萃取塔，设置在反应腔C出口；气流粉碎机，经计量泵与反应部分A、反应部分B和反应部分C连接；催化剂填料管道，设置在气流粉碎机内，催化剂填料管道包括筛孔和气流通道，筛孔内填充催化剂。还包括基于该反应器制备达格列净中间体的方法。本发明反应条件平和，所用原料廉价易得，且合成工艺更加安全环保，适用于大规模工业化生产，缩短了反应时间，降低了生产成本，并且也提高了效率。

Description

微通道反应器及基于反应器制备达格列净中间体的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及微通道反应器及基于反应器制备达格列净中间体的方法。
背景技术
达格列净化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；是一种SGLT2抑制剂，能够有效的降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖浓度，Ⅱ型糖尿病的特点是由过量的肝糖产生和外周胰岛素抵抗导致的高血糖，但还未找到Ⅱ型糖尿病的病因。
但可以预料的是，肾脏中钠依赖型葡萄糖转运蛋白SGLT2的抑制剂将通过提高葡萄糖的排泄而有助于血浆葡萄糖水平的正常化，同时也能够降低体重，但是这种SGLT2抑制剂的合成一直是需要攻克的难题，其中有几个难点一直限制着达格列净药物的成本和价格。
而达格列净的合成最困难的便是如下所示中间体的制备：
Figure RE-736141DEST_PATH_IMAGE001
目前制备的方法主要是利用正丁基锂在-70℃的条件下进行反应，如Bruce A在2010年发表的“Glucose-transporter-mediated positive inotropic effects in humanmyocardium of diabetic and nondiabetic patients”而后也有许多人对这种反应进行了优化，可是虽然利用正丁基锂能够使反应的转化效率很高，但是正丁基锂安全性低，容易发生爆炸，且-70℃的反应条件太过苛刻，使得生产成本大大提高；2016年，刘文杰的“抗Ⅱ型糖尿病药物达格列净的合成工艺研究”论文中提出了使用溴苯和异丙基氯化镁/氯化锂进行卤素-镁交换反应，但其使用的原料反应活性太低，且反应步骤无明显优化，因此产率很低，不适用于工业化生产，因此，一种安全性高，易于大规模生产且反应条件要求低的工艺亟需开发。
发明内容
本发明的目的在于提供微通道反应器及基于反应器制备达格列净中间体的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：微通道反应器，包括
反应部分A，其包括反应腔A；
反应部分B，其包括反应腔B；
反应部分C，其包括反应腔C；
所述反应腔A、反应腔B和反应腔C连通；
萃取塔，设置在反应腔C出口；
气流粉碎机，经计量泵与反应部分A、反应部分B和反应部分C连接；
催化剂填料管道，设置在气流粉碎机内，所述催化剂填料管道包括筛孔和气流通道，所述筛孔内填充催化剂。
优选的是，所述反应部分A还包括冷却塔一、计量泵一、冷却塔二和计量泵二，所述冷却塔一、计量泵一依次与反应腔A连接，所述冷却塔二、计量泵二依次与反应腔A连接。
上述任一方案中优选的是，所述反应部分B还包括冷却塔三、计量泵三，且冷却塔三、计量泵三依次与反应腔B连接。
上述任一方案中优选的是，所述反应部分C还包括冷却塔四、计量泵四，且冷却塔四、计量泵四依次与反应腔C连接。
一种基于微通道反应器制备达格列净中间体的方法，包括以下步骤：
S1：将1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4碘苯配制成0.5mol/L的甲苯溶液作为反应液1，再将其转移至冷却塔中进行-10℃预冷，配制1mol/L的异丙基氯化镁与异丙基氯化锂混合的四氢呋喃溶液作为反应液2，并将其转移至另一冷却塔进行-10℃预冷，其中异丙基氯化镁与氯化锂的摩尔比为1:1，将2,3,4,6-四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯配制成0.5mol/L的甲苯溶液作为反应液3，将36wt.%的浓盐酸与甲醇按比配制成反应液4；
S2：将预冷后的反应液1、反应液2分别用计量泵一、计量泵二泵入反应腔A中，计量泵一设置流速为10mL/min，计量泵二设置流速为5mL/min、5.5mL/min或6mL/min；
S3：将反应液3用计量泵三泵入反应腔B中，设置计量泵三的流速为10mL/min；
S4：将反应液4用计量泵四泵入反应腔C中，设置计量泵四流速为20mL/min；
S5：反应腔C流出的反应液经萃取塔萃取后浓缩有机相，即得达格列净重要中间体。
反应过程如下：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE003AAAA
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE005AA
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE006
上述任一方案中优选的是，在步骤A中，所述36%浓盐酸与甲醇体积比为1:3-1:5。
上述任一方案中优选的是，在步骤B中，所述1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4碘苯与所述异丙基氯化镁、异丙基氯化锂混合液的摩尔比为1:1-1:1.2。
上述任一方案中优选的是，在步骤E中，所述萃取塔中设置有萃取剂，且萃取剂为饱和碳酸氢钠水溶液。
上述任一方案中优选的是，所述反应腔A、反应腔B和反应腔C中的反应均在氮气保护下进行，且反应温度为-5℃，氮气通过计量泵进行循环，同时加入以1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4碘苯质量计1%的催化剂乙酸镍、氧化铝混合物，乙酸镍、氧化铝混合物催化剂以氮气作为载体，在反应腔A、反应腔B和反应腔C中的气流管随氮气进行循环，且乙酸镍与氧化铝的质量比为1:1-3:1。
上述任一方案中优选的是，在气流粉碎机中的乙酸镍、氧化铝混合物催化剂经氮气气流粉碎后再经100nm孔径筛网过筛，随着氮气气流进入微通道反应器中，并在微通道反应器中的气流管的筛孔中落入反应器内参加反应。
本发明的技术效果和优点：
1、本发明提供了一种能够连续合成达格列净重要中间体的方法，这种方法相比于现有的工艺，其反应条件平和，所用原料廉价易得，且合成工艺更加安全环保，适用于大规模工业化生产；
2、本发明利用连续流微通道反应来合成达格列净中间体，这种方法不需要利用危险有害的正丁基锂，也不需要长时间的进行反应，缩短了反应时间，降低了生产成本，并且也提高了效率；
3、本发明涉及的微通道反应器的催化剂填料方式相比于传统的方法能够使催化剂与反应物料的接触面积变得更大，催化剂的催化性能也能够提升。
附图说明
图1为本发明的微通道反应生产工艺图；
图2为本发明的催化剂填料管道结构示意图。
图中：1、反应部分A；11、冷却塔一；12、计量泵一；13、冷却塔二；14、计量泵二；15、反应腔A；2、反应部分B；21、冷却塔三；22、计量泵三；23、反应腔B；3、反应部分C；31、冷却塔四；32、计量泵四；33、反应腔C；4、萃取塔；5、计量泵；6、催化剂填料管道；61、筛孔；62、气流通道。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。
实施例1：
本发明提供了如图1-图2所示的微通道反应器，包括
反应部分A1，其包括反应腔A15；
反应部分B2，其包括反应腔B23；
反应部分C3，其包括反应腔C33；
反应腔A15、反应腔B23和反应腔C33连通；
萃取塔4，设置在反应腔C33出口；
气流粉碎机，经计量泵5与反应部分A1、反应部分B2和反应部分C3连接；
催化剂填料管道6，设置在气流粉碎机内，催化剂填料管道6包括筛孔61和气流通道62，筛孔61内填充催化剂。
优选的是，反应部分A1还包括冷却塔一11、计量泵一12、冷却塔二13和计量泵二14，冷却塔一11、计量泵一12依次与反应腔A15连接，冷却塔二13、计量泵二14依次与反应腔A15连接。
上述任一方案中优选的是，反应部分B2还包括冷却塔三21、计量泵三22，且冷却塔三21、计量泵三22依次与反应腔B23连接。
上述任一方案中优选的是，反应部分C3还包括冷却塔四31、计量泵四32，且冷却塔四31、计量泵四32依次与反应腔C33连接。
实施例2：
将20g（0.05mol）1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4碘苯溶于100 mL的甲苯中配制成0.5mol/L的溶液（反应液1），再将其转移至冷却塔一11中进行-10℃预冷，将50 mL的1mol/L的异丙基氯化镁/氯化锂络合物（反应液2）转移至另一冷却塔二13进行-10℃预冷，其中异丙基氯化镁与氯化锂的摩尔比为1:1，将23.35g（0.05mol）2,3,4,6-四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯溶于100 mL甲苯配制成0.5mol/L的溶液（反应液3），将100 mL 36%的浓盐酸与300 mL甲醇混合（反应液4）；
设定微通道反应器的温度为0℃，设定计量泵一12的流速为10 mL/min，计量泵二14的流速为5 mL/min，分别将预冷后的反应液1、反应液2泵入微通道反应器的反应腔A15中，设置计量泵三22的流速为10 mL/min，将反应液3泵入微通道反应器的反应腔B23中，设置计量泵四32的流速为40 mL/min，将反应液4泵入微通道反应器的反应腔C33中；
将微通道反应器的反应腔C33流出的产物溶液接入萃取塔4中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，分液，将有机相浓缩，即得固体20.88g，产率95.6%，纯度为94%（HPLC外标法）。
设定鼓风机的风速流量为0.1m³/min，气流粉碎机中乙酸镍/氧化铝投料量为0.2g，乙酸镍与氧化铝的质量比为1:1，在反应开始前，先用鼓风机鼓动氮气气流在微通道反应器中循环10min。
实施例3：
将20g（0.05mol）1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4碘苯溶于100 mL的甲苯中配制成0.5mol/L的溶液（反应液1），再将其转移至冷却塔一11中进行-10℃预冷，将55 mL的1mol/L的异丙基氯化镁/氯化锂的四氢呋喃溶液（反应液2）转移至另一冷却塔二13进行-10℃预冷，其中异丙基氯化镁与氯化锂的摩尔比为1:1，将23.35g（0.05mol）2,3,4,6-四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯溶于100 mL甲苯配制成0.5mol/L的溶液（反应液3），将80 mL 36%的浓盐酸与320 mL甲醇混合（反应液4）；
设定微通道反应器的温度为0℃，设定计量泵一12的流速为10 mL/min，计量泵二14的流速为5.5 mL/min，分别将预冷后的反应液1、反应液2泵入微通道反应器的反应腔A15中，设置计量泵三22的流速为10 mL/min，将反应液3泵入微通道反应器的反应腔B23中，设置计量泵四32的流速为40 mL/min，将反应液4泵入微通道反应器的反应腔C33中；
将微通道反应器反应腔C33流出的产物溶液接入萃取塔4中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，分液，将有机相浓缩，即得固体21.23g，产率97.2%，纯度为96%（HPLC外标法）。
设定鼓风机的风速流量为0.1m³/min，气流粉碎机中乙酸镍/氧化铝投料量为0.2g，乙酸镍与氧化铝的质量比为2:1，在反应开始前，先用鼓风机鼓动氮气气流在微通道反应器中循环10min。
实施例4：
将20g（0.05mol）1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4碘苯溶于100 mL的甲苯中配制成0.5mol/L的溶液（反应液1），再将其转移至冷却塔一11中进行-10℃预冷，将60 mL的1mol/L的异丙基氯化镁/氯化锂的四氢呋喃溶液（反应液2）转移至另一冷却塔二13进行-10℃预冷，其中异丙基氯化镁与氯化锂的摩尔比为1:1，将23.35g（0.05mol）2,3,4,6-四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯溶于100 mL甲苯配制成0.5mol/L的溶液（反应液3），将65 mL 36%的浓盐酸与325 mL甲醇混合（反应液4）；
设定微通道反应器的温度为0℃，设定计量泵一12的流速为10 mL/min，计量泵二14的流速为6 mL/min，分别将预冷后的反应液1、反应液2泵入微通道反应器的反应腔A15中，设置计量泵三22的流速为10 mL/min，将反应液3泵入微通道反应器的反应腔B23中，设置计量泵四32的流速为40 mL/min，将反应液4泵入微通道反应器的反应腔C33中；
将微通道反应器反应腔C33流出的产物溶液接入萃取塔4中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，分液，将有机相浓缩，即得固体21.06g，产率96.4%，纯度为93.2%（HPLC外标法）。
设定鼓风机的风速流量为0.1m³/min，气流粉碎机中乙酸镍/氧化铝投料量为0.2g，乙酸镍与氧化铝的质量比为3:1，在反应开始前，先用鼓风机鼓动氮气气流在微通道反应器中循环10min。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.在微通道反应器，其特征在于：包括
反应部分A（1），其包括反应腔A（15）；
反应部分B（2），其包括反应腔B（23）；
反应部分C（3），其包括反应腔C（33）；
所述反应腔A（15）、反应腔B（23）和反应腔C（33）连通；
萃取塔（4），设置在反应腔C（33）出口；
气流粉碎机，经计量泵（5）与反应部分A（1）、反应部分B（2）和反应部分C（3）连接；
催化剂填料管道（6），设置在气流粉碎机内，所述催化剂填料管道（6）包括筛孔（61）和气流通道（62），所述筛孔（61）内填充催化剂。
2.根据权利要求1所述的微通道反应器及基于该反应器制备达格列净中间体的方法，其特征在于：所述反应部分A（1）还包括冷却塔一（11）、计量泵一（12）、冷却塔二（13）和计量泵二（14），所述冷却塔一（11）、计量泵一（12）依次与反应腔A（15）连接，所述冷却塔二（13）、计量泵二（14）依次与反应腔A（15）连接。
3.根据权利要求1所述的微通道反应器及基于该反应器制备达格列净中间体的方法，其特征在于：所述反应部分B（2）还包括冷却塔三（21）、计量泵三（22），且冷却塔三（21）、计量泵三（22）依次与反应腔B（23）连接。
4.根据权利要求1所述的微通道反应器及基于该反应器制备达格列净中间体的方法，其特征在于：所述反应部分C（3）还包括冷却塔四（31）、计量泵四（32），且冷却塔四（31）、计量泵四（32）依次与反应腔C（33）连接。
5.一种基于根据权利要求1-4任一所述的微通道反应器制备达格列净中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：将1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4碘苯配制成0.5mol/L的甲苯溶液作为反应液1，再将其转移至冷却塔中进行-10℃预冷，配制1mol/L的异丙基氯化镁与异丙基氯化锂混合的四氢呋喃溶液作为反应液2，并将其转移至另一冷却塔进行-10℃预冷，其中异丙基氯化镁与氯化锂的摩尔比为1:1，将2,3,4,6-四-0-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯配制成0.5mol/L的甲苯溶液作为反应液3，将36wt.%的浓盐酸与甲醇按比配制成反应液4；
S2：将预冷后的反应液1、反应液2分别用计量泵一（12）、计量泵二（12）泵入反应腔A（15）中，计量泵一（12）设置流速为10mL/min，计量泵二（12）设置流速为5mL/min、5.5mL/min或6mL/min；
S3：将反应液3用计量泵三（22）泵入反应腔B（23）中，设置计量泵三（22）的流速为10mL/min；
S4：将反应液4用计量泵四（32）泵入反应腔C（33）中，设置计量泵四（32）流速为20mL/min；
S5：反应腔C（33）流出的反应液经萃取塔（4）萃取后浓缩有机相，即得达格列净重要中间体。
6.根据权利要求5所述的基于该反应器制备达格列净中间体的方法，其特征在于：在步骤A中，所述36%浓盐酸与甲醇体积比为1:3-5。
7.根据权利要求1所述的基于该反应器制备达格列净中间体的方法，其特征在于：在步骤B中，所述1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4碘苯与所述异丙基氯化镁、异丙基氯化锂混合液的摩尔比为1:1-1.2。
8.根据权利要求1所述的基于该反应器制备达格列净中间体的方法，其特征在于：在步骤E中，所述萃取塔（4）中设置有萃取剂，且萃取剂为饱和碳酸氢钠水溶液。
9.根据权利要求1所述的基于该反应器制备达格列净中间体的方法，其特征在于：所述反应腔A（15）、反应腔B（23）和反应腔C（33）中的反应均在氮气保护下进行，且反应温度为-5~0℃，氮气通过计量泵（5）进行循环，同时加入以1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4碘苯质量计1%的催化剂乙酸镍、氧化铝混合物，乙酸镍、氧化铝混合物催化剂以氮气作为载体，在反应腔A（15）、反应腔B（23）和反应腔C（33）中的气流管随氮气进行循环，且乙酸镍与氧化铝的质量比为1-3:1。
10.根据权利要求9所述的基于该反应器制备达格列净中间体的方法，其特征在于：在气流粉碎机中的乙酸镍、氧化铝混合物催化剂经氮气气流粉碎后再经100nm孔径筛网过筛，随着氮气气流进入微通道反应器中，并在微通道反应器中的气流管的筛孔中落入反应器内参加反应。
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