TWI597263B - Novel dihydrindanesulfamide derivatives - Google Patents
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Description
本發明係關於一種新穎二氫茚磺醯胺衍生物、及以其為有效成分之癲癇之治療劑。
癲癇係頻度最高之中樞神經疾病之一，全世界約有5,000萬人以上之患者。世界保健機構之定義中定為「由各種病因引起之慢性腦疾病，以由大腦神經元之過度放電引起之反覆性發作(癲癇發作)為主要特徵，伴有富於變異的臨床以及檢查所見之表現」。
作為癲癇之發作，已知有：例如單純部分發作、複雜部分發作及二次性整體化發作等部分發作；失神發作、肌陣攣性(myoclonic)發作、陣攣發作、強直發作、強直陣攣發作、失張性發作、West症候群(韋氏症候群)及Lennox-Gastaut症候群(林-戈症候群)等。癲癇的治療之中心係藉由抗癲癇藥(anti-epileptic drug，AED)之藥物療法。癲癇治療之目標係癲癇發作之消失及不表現治療所伴有的副作用。使用抗癲癇藥物之治療原則上以單劑開始。單劑治療通常以2~3種不同之藥劑依序進行，於仍未發揮功效之情形時，進行多劑併用治療。新發病之癲癇患者之約70%藉由抗癲癇藥治療可期待發作之緩解。然而已知，其餘的約30%之患者中，即便藉由包括多劑併用療法之藥物治療，亦難以抑制癲癇發作。
作為已上市用於癲癇治療之藥物，例如有：卡巴氮平、乙琥胺(ethosuximide)、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸鈉、唑尼沙
胺、非氨酯(felbamate)、加巴潘汀、拉莫三、托吡酯、硫加賓(tiagabine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、奧卡西平、艾司利卡西平、普瑞巴林(pregabalin)、拉科醯胺、盧非醯胺(rufinamide)、三甲雙酮(trimethadione)、舒噻美、乙醯唑胺、氨己烯酸(vigabatrin)、苯二氮呯系藥物(氯硝西泮(clonazepam)、甲酮氮平、硝西泮、二氮平)、吡侖帕奈(perampanel)、瑞替加濱等(非專利文獻1)。
該等已有之抗癲癇藥係藉由抑制神經細胞之過度興奮而表現效果。
藉由抗癲癇藥之藥物療法的重大課題之一有：因神經功能抑制所致之毒性症狀(頭暈、眼球震顫、複視、困倦、嘔吐、運動失調、精神症狀、倦怠感、意志喪失等症狀)。該等為先前之幾乎所有抗癲癇藥中依存用量而出現之副作用，其係與治療藥選擇、用量之限制有關之重大課題。
又，該等會大幅降低需要長期服用之癲癇患者之生活品質。因此，要求更有效用量與神經毒性用量之背離的藥劑。
迄今為止，作為1-二氫茚磺醯胺，已知有專利文獻1~2、及非專利文獻2記載之低分子化合物等。
專利文獻1：美國專利第3383414號
專利文獻2：美國專利第3709677號
非專利文獻1：Shrivastava等人，「An overview on antiepileptic drugs」, Drug Discoveries & Therapeutics.，第6卷，第4號，第178-193頁，2012年
非專利文獻2：Claudiu T. Supuran等人，「Novel sulfamides as
potential carbonic anhydrase isoenzymes inhibitors」, Bioorg. Med. Chem., Vol. 21, 1379-1385, 2013.
本發明之課題在於提供一種在小鼠點燃模型中具有發作重症度(評分)之改善作用的新穎化合物。
已知小鼠角膜點燃模型作為癲癇之病態模型較為簡便且有效(Epilepsy Research Vol.92,2010,p163-169)。本發明者等人反覆藉由作為癲癇之病態模型的點燃模型進行篩選，又，對神經毒性症狀之降低亦持續進行努力研究。
結果發現，具有新穎化學結構之1-二氫茚磺醯胺化合物對癲癇、或痙攣發作具有較高之抑制效果，從而完成本發明。
即，本發明係1)一種化合物或其藥劑學上所容許之鹽，該化合物為選自下述群中之一種：(1)N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(2)N-[(1S)-2,2,4,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(3)(+)-N-(2,2,4,6,7-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(4)N-[(1S*)-5-氰基-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(5)(-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(6)(-)-N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(7)(-)-N-(7-氯-2,2,4-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(8)(-)-N-(7-氯-2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(9)(-)-N-(7-氯-2,2,6-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、
(10)(+)-N-(5-氯-2,2,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(11)N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(12)N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(13)N-[(1S*)-2,2,4-三氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(14)N-[(1S*)-7-(二氟甲基)-2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(15)N-[(1R*,2R*)-2,4,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(16)(-)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,4-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(17)(+)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,4-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(18)(-)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,5-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(19)(+)-N-[(1R*,2R*)-4-氯-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(20)(+)-N-(7-氯-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(21)(±)-N-(5-氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(22)(-)-N-(4-氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(23)(+)-N-(4-氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(24)(+)-N-(7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(25)(±)-N-(5-氯-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(26)(-)-N-(4-氯-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(27)(+)-N-(7-氯-5-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(28)(-)-N-(7-氯-5-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(29)(-)-N-(5-氯-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(30)N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、
(31)(+)-N-(7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(32)(+)-N-(5-氰基-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(33)(-)-N-(5-氰基-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(34)N-[(1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、及(35)(-)-N-(4,6,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺；2)一種化合物或其藥劑學上所容許之鹽，該化合物為選自下述群中之一種：(1)N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(2)N-[(1S)-2,2,4,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(3)(-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(4)(-)-N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(5)(-)-N-(7-氯-2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(6)N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(7)N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(8)N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(9)N-[(1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、及(10)(-)-N-(4,6,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺；3)一種N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺或其藥劑學上所容許之鹽；4)一種(-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺或其藥劑學上所容許之鹽；5)一種(-)-N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺或其藥劑學上所容許之鹽；6)一種N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺或其藥劑學上所容許之鹽；7)一種N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺或其
藥劑學上所容許之鹽；8)一種N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺或其藥劑學上所容許之鹽；及9)一種醫藥，其以如上述1)至8)中任一項之化合物或其藥劑學上所容許之鹽為有效成分，且用於治療癲癇。
本發明之化合物或其藥劑學上所容許之鹽於點燃小鼠模型中表現出發作抑制作用(ED50)。因此，本發明之化合物具有作為癲癇治療劑之可利用性。
圖1係表示投予實施例1之化合物之情形時之試驗例2之結果的圖表。
圖2係表示投予實施例11之化合物之情形時之試驗例2之結果的圖表。
圖3係表示投予實施例6之化合物之情形時之試驗例2之結果的圖表。
以下，對本發明之內容進行詳細說明。
本發明之化合物亦有存在多晶型之情況，並不僅限定於特定之結晶形，可為任一種結晶形之單一物，亦可為混合物，又，本發明之化合物亦包括非晶質體。
進而，本發明之化合物亦可形成藥劑學上所容許之鹽、各種溶劑合物。
以下，說明本說明書中所記載之用語、符號等之含義。
所謂本說明書中之「藥劑學上所容許之鹽」，只要為與本案化合物形成鹽、且藥劑學上所容許者，則並無特別限定。
所謂「溶劑合物」，係指於反應或結晶化時所使用之溶劑不與化合物之分子或離子形成共價鍵而進入結晶中之狀態。作為溶劑合物之例，可列舉水合物或醇(乙醇)合物等。
本案化合物之製造中之原料化合物、中間物及各種試劑亦可形成鹽或溶劑合物，且均根據起始原料、所使用之溶劑等而不同，又，只要不阻礙反應，則並無特別限定。關於所用之溶劑，亦根據起始原料、試劑等而不同，又，只要為不阻礙反應並將起始物質於某種程度上溶解者，則當然並無特別限定。於本案化合物以自由體之形式獲得之情形時，可依照常法而轉變為本案化合物亦可形成之鹽或其等之溶劑合物。
又，關於本案化合物或中間物所獲得之各種異構物(例如幾何異構物、光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物等)可藉由使用通常之分離方法，例如再結晶、非對映異構物(diastereomer)鹽法、酶分割法、各種層析法(例如薄層層析法、管柱層析法、氣相層析法等)進行純化、單離。
本案化合物或其藥劑學上可容許之鹽可藉由常法進行製劑化，作為劑形，例如可設為口服劑(片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、糖漿劑等)、注射劑(靜脈內投予用、肌肉內投予用、皮下投予用、腹腔內投予用)、外用劑(經皮吸收製劑(軟膏劑、貼劑等)、滴鼻劑、栓劑等)。
該等片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末等固體製劑通常可包含0.001~99.5重量%、較佳為0.01~90重量%等之本案化合物或其藥劑學上可容許之鹽。
於製造口服用固體製劑之情形時，可於本案化合物或其藥劑學上可容許之鹽中，根據需要添加賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑等，且藉由常法而製成片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑。又，該
等製劑根據需要亦可實施皮膜塗佈。
作為賦形劑，例如可列舉：乳糖、玉米澱粉、結晶纖維素等，作為黏合劑，例如可列舉：羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素等，作為崩解劑，例如可列舉：羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉等。
作為潤滑劑，例如可列舉：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等，作為著色劑，例如可列舉：氧化鈦等。
作為皮膜塗佈劑，例如可列舉：羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素等。
關於上述任一種添加劑，亦當然並不限定於該等。
於製造注射劑(靜脈內投予用、肌肉內投予用、皮下投予用、腹腔內投予用)之情形時，可於本案化合物或其藥劑學上可容許之鹽中，根據需要添加pH值調節劑、緩衝劑、懸浮劑、溶解輔助劑、抗氧化劑、保存劑(防腐劑)、等張劑等，且藉由常法而製造。又，亦可進行冷凍乾燥而製成用時溶解型冷凍乾燥製劑。該等注射劑可投予至靜脈內、皮下、肌肉內等。
作為pH值調節劑或緩衝劑，例如可列舉：有機酸或無機酸及/或其鹽等，作為懸浮劑，例如可列舉：甲基纖維素、聚山梨醇酯80、羧甲基纖維素鈉等，作為溶解輔助劑，例如可列舉：聚山梨醇酯80、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯等，作為抗氧化劑，例如可列舉：α-生育酚等，作為保存劑，例如可列舉：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯等，作為等張劑，可列舉：葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇等，當然並不限定於該等。
該等注射劑通常可包含0.00001~99.5重量%、較佳為0.0001~90重量%之本案化合物或其藥劑學上可容許之鹽。
於製造外用劑之情形時，可於本案化合物或其藥劑學上可容許
之鹽中，添加基劑原料，且根據需要添加上述乳化劑、保存劑、pH值調節劑、著色劑等，並藉由常法而製造經皮吸收製劑(軟膏劑、貼劑等)、滴鼻劑、栓劑等。
作為所使用之基劑原料，可使用醫藥品、準藥品、化妝品等中通常使用之各種原料，例如可列舉：動植物油、礦物油、酯油、蠟類、高級醇類、純化水等原料。
該等外用劑通常可包含0.00001~99.5重量%、較佳為0.0001~90重量%之本案化合物或其藥劑學上可容許之鹽。
本發明之醫藥之投予量通常根據症狀、年齡、性別、體重等而不同，只要為足以發揮所期望之效果之量即可。例如於成人之情形時，將一天約0.1~5000mg(較佳為0.5~1000mg、更佳為1~600mg)一天使用一次或複數天使用一次、或者於一天分2~6次使用。
本發明中亦包含本案化合物經同位素標記而成之化合物，其除1個或其以上之原子被具有與自然界中通常所發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子取代以外，與本案化合物相同。可組入本案化合物之同位元素例如為氫、碳、氮、氧、磷、氟、硫及氯之同位元素，包括2H、3H、11C、14C、13N、15O、18F、32P、及35S等。
包含上述同位元素及/或其他同位元素之本案化合物或其藥學上可容許之衍生物(例如鹽)處於本案說明書之申請專利範圍內。本發明之同位素標記化合物、例如組入有3H及/或14C等放射性同位元素之化合物於醫藥及/或基質之組織分佈分析中較為有用。認為3H與14C因其等之製備與檢測之容易度而較為有用。認為同位元素11C及18F於PET(Positron Emission Tomography，正電子發射斷層攝影)中較為有用，且於腦成像中全部較為有用。藉由較2H等更重之同位元素所進行之取代會產生因更高之代謝穩定性而增加活體內半衰期或者減少必要用量等某種治療上之優點，因此認為在某種狀況下較為有用。本案化
合物之同位素標記化合物可藉由使用可容易利用之經同位素標記之試劑代替未經同位素標記之試劑，並進行實施例所揭示之工序，而同樣地進行製備。
本案化合物可製成用以捕捉生理活性低分子化合物之靶蛋白之化學探針。即，本案化合物可藉由利用J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.Vol.51,No.5 2003,p492-498或WO2007/139149等中記載之方法，於該化合物之與活性表現所必需之結構部分不同之部分導入標記基、連接子等，而轉變為親和層析、光親和探針等。
化學探針所用之標記基、連接子等例如可列舉由以下之(1)~(5)所組成之群所示之基。
(1)光親和性標記基(例如苯甲醯基、二苯甲酮基、疊氮基、羰基疊氮基、二氮環丙烷(diaziridine)基、烯酮基、重氮基及硝基等)及化學親和性基(例如α碳原子被鹵素原子取代之酮基，胺甲醯基，酯基，烷硫基，α,β-不飽和酮、酯等麥可(Michael)受體，及環氧乙烷基等)等蛋白質標記基；(2)-S-S-、-O-Si-O-、單糖(葡萄糖基、半乳糖基等)或二糖(乳糖等)等可裂解之連接子、及可藉由酶反應而裂解之寡肽連接子；(3)生物素、3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼-s-苯并二茚-3-基)丙醯基等魚標籤(fishing tag)基；(4)125I、32P、3H、14C等放射性標記基；螢光素(fluorescein)、羅丹明(rhodamine)、丹醯基(dansyl)、繖形花內酯、7-硝基呋吖基、3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼-s-苯并二茚-3-基)丙醯基等螢光標記基；螢光素(luciferin)、魯米諾等化學發光基；鑭系金屬離子、鐳離子等重金屬離子等可檢測到之標記；或(5)玻璃珠、玻璃床、微量滴定盤(microtiter plate)、瓊脂糖珠、瓊脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龍珠、尼龍床等與固相載體
結合之基等。
依照上述文獻所記載之方法等將選自由上述(1)~(5)所組成之群中之標記基等導入本案化合物中，藉此製備之探針可用作於新的藥物開發目標之探索等中較為有用之用以鑑定標記蛋白之化學探針。
本發明之化合物例如可藉由以下實施例所記載之方法而製造，又，該化合物之效果可藉由以下試驗例所記載之方法而確認。但，該等為例示性者，本發明在任何情況下均不受以下具體例限制，又，亦可於不脫離本發明之範圍之範圍內進行變化。
記載有文獻名等之化合物係指依照該文獻等而製造。
又，本說明書中所使用之縮寫符號係業者眾所周知之慣用之縮寫符號。本說明書中使用下述縮寫符號。
BAST：雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫
Bn：苄基
Boc：第三丁氧羰基
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
1H-NMR：質子核磁共振光譜儀
HPLC：高效液相層析儀
I.D.：Internal Diameter(內徑)
LC-MS：液相層析-質譜儀
m-：間
n-：正
NBS：N-溴代丁二醯亞胺
o-：鄰
p-：對
PPTS：吡啶鎓對甲苯磺酸鹽
SelectfluorTM：N-氟-N'-氯甲基-三乙二胺-雙(四氟硼酸鹽)
t-：第三
TBS：第三丁基二甲基矽烷基
TEA：三乙基胺
THF：四氫呋喃
THP：四氫吡喃
Z(Cbz)：苄氧羰基
以下實施例及製造例中之「室溫」通常表示約10℃~約35℃。%只要無特別說明，係表示重量百分比。但，矽膠層析儀中之溶劑之比表示所混合之溶劑之體積比。
質子核磁共振光譜之化學位移係以相對於四甲基矽烷之δ單位(ppm)記錄，偶合常數係以赫(Hz)記錄。分裂型式(splitting pattern)之縮寫符號如以下所述。s：單峰、d：雙重峰、t：三重峰、q：四重峰、m：多重峰、brs：寬單峰。
化合物之光學離析係使用GILSON公司製造之HPLC系統(泵：主泵型號305、從泵型號306、泵頭50SC、動態混合機型號811D/A、壓力模組型號806；UV檢測器：UV-VIS檢測器型號155；注射器；分步收集器：型號215；管柱：DAICEL公司製造之CHIRALPAK(註冊商標)AD-H、IA、IB、IC、ID、IE、IF，DAICEL公司製造之CHIRALCEL(註冊商標)OD-H、OJ-H中之任一種；管柱尺寸：2cm×25cm)。旋光性(+/-)係於藉由UV檢測器之分步檢測之後，使用日本分光OR-2090型旋光度檢測器(汞氙(Hg-Xe)燈、150W)進行測定。
關於層析儀，於記載為矽膠管柱層析儀之情形時，使用：
YAMAZEN公司製造之Parallel Prep(管柱：YAMAZEN公司製造之Hi-FlashTM管柱(矽膠)；尺寸：S(16×60mm)、M(20×75mm)、L(26×100mm)、2L(26×150mm)、3L(46×130mm)中之任一種)、或FUJI SILISIA CHEMICAL股份有限公司製造之層析用矽膠球狀PSQ 60BTM、FUJI SILISIA CHEMICAL股份有限公司製造之層析用矽膠BW-300TM、Wako Gel C-200(和光純藥工業)、或Merck Japan股份有限公司製造之SILICA GEL 60TM(70~230目)。又，於記載為NH矽膠管柱層析儀之情形時，使用：YAMAZEN公司製造之Parallel Prep(管柱：YAMAZEN公司製造之Hi-FlashTM管柱(胺基)；尺寸：S(16×60mm)、M(20×75mm)、L(26×100mm)、2L(26×150mm)、3L(46×130mm)中之任一種)、或FUJI SILISIA CHEMICAL股份有限公司製造之NH SILICA GEL(200~350目)。
本說明書中之化合物名之標記中，(±)-及(RS)-表示外消旋體，(+)-、(-)-、(R)-及(S)-分別表示對映異構物之(+)型、(-)型、(R)-體及(S)-體。又，立體組態中之「*」表示相對組態，於無特別記載之情形時，表示任意一種對映異構物。進而，於如「(1R*,2R*)」般標記之情形時，關於相對組態係表示各不對稱中心之關係。即，表示(1R,2R)或(1S,2S)之任意一種特定對映異構物。
於室溫下，於5,7-二氟-1-二氫茚酮(CASNo.84315-25-3、500mg、2.97mmol)之甲醇溶液(20mL)中，添加SelectfluorTM(1.16g、3.27mmol)。加熱回流2小時並恢復至室溫後，在減壓下將溶劑蒸餾除去。於殘渣中添加DCM並將不溶物除去後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於乙腈(10mL)與5N鹽酸(5mL)之混合溶劑中，於室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後，添加乙酸乙酯與水進行分液。藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由硫酸鎂進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，並進行乾燥而獲得標記化合物(547mg、2.94mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.11-3.36(m,1H),3.49-3.77(m,1H),5.10-5.40(m,1H),6.82(td,J=9.0,1.9Hz,1H),6.90-7.04(m,1H).
於實施例1-(1)中所得之化合物(540mg、2.90mmol)及TEA(1.21mL、8.70mmol)之DCM溶液(20mL)中，於0℃下，添加第三丁基二甲
基矽烷基三氟甲烷磺酸鹽(1.00mL、4.35mmol)，於室溫下攪拌5小時。於反應液中添加二乙醚與飽和碳酸鈉水溶液進行分液。藉由1N鹽酸、飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水依序清洗有機相後，藉由硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，並於減壓下進行乾燥。將殘渣溶解於乙腈(20mL)中，於室溫下添加SelectfluorTM(1.13g、3.19mmol)，於室溫下攪拌11小時後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。於殘渣中添加DCM並將不溶物除去後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為L、每分鐘20mL、乙酸乙酯/正庚烷=10%→50%)進行純化，而以白色固體獲得標記化合物(532mg、2.61mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.57(t,J=12.4Hz,2H),6.74-6.94(m,1H),6.95-7.08(m,1H).
於實施例1-(2)中所得之化合物(377mg、1.85mmol)之異丙醇溶液(16mL)中，於室溫下添加乙酸銨(4.27g、55.4mmol)，加熱回流30分鐘。添加氰基硼氫化鈉(348mg、5.54mmol)，進而加熱回流7小時。恢復至室溫後，於反應液中添加乙酸乙酯與2N氫氧化鈉水溶液進行分液。將有機相減壓濃縮後，於殘渣中添加水，且添加乙酸乙酯與1N鹽酸進行分液。藉由2N氫氧化鈉水溶液使水相成為鹼性，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉乾燥有機相。於減壓下將溶劑蒸餾除去，並進行乾燥而獲得標記化合物(210mg、1.02mmol)。
ESI-MS；m/z206[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.26-3.55(m,2H),4.59(dd,J=13.3,5.3Hz,1H),6.61-6.86(m,2H).
將實施例1-(3)中所得之化合物(200mg、0.975mmol)溶解於DCM(10mL)中，於室溫下添加[(苄氧基)羰基]{[4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基]磺醯基}醯胺(CASNo.1037211-09-8、654mg、1.95mmol、依據WO2008083248所記載之方法而製備)、TEA(0.55mL、3.90mmol)，加熱回流24小時。恢復至室溫後，於反應液中添加乙酸乙酯與1N鹽酸進行分液。藉由無水硫酸鎂乾燥有機相，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷=30%)進行純化，而以白色固體獲得標記化合物(316mg、0.755mmol)。
ESI-MS；m/z441[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.25-3.54(m,2H),5.14-5.38(m,3H),5.72(brs,1H),6.72(t,J=9.4Hz,1H),6.79(d,J=7.8Hz,1H),7.30-7.46(m,5H).
於室溫下，於實施例1-(4)中所得之化合物(310mg、0.741mmol)之甲醇-乙酸乙酯溶液(5mL-5mL)中，添加10%鈀碳(30mg、0.028mmol)，於室溫下且於氫氣環境下攪拌30分鐘。於反應液中添加乙酸乙酯，藉由矽藻土過濾而除去鈀碳。將濾液於減壓下濃縮，將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為M、每分鐘10mL、乙酸乙酯/正庚烷=30%→70%)進行純化，而獲得標記化合物之外消旋體(181mg、0.637mmol)。將所得之外消旋體(180mg、0.633mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IA、20mmI.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=15%)進行光學離析，以白色固體獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為44分鐘的標記光學活性化合物S體(76mg、0.267mmol；98%ee)。
ESI-MS；m/z307[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.32-3.60(m,2H),4.70(brs,2H),4.93(d,J=9.3Hz,1H),5.30(q,J=9.3Hz,1H),6.70-6.86(m,2H).
藉由與實施例1相同之方法，由4,7-二氟-1-二氫茚酮
(CASNo.130408-16-1、6.15g、36.6mmol)獲得標記化合物之外消旋體(2.13g、7.49mmol)。
ESI-MS；m/z307[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.33-3.63(m,2H),4.73(brs,2H),5.01(d,J=8.4Hz,1H),5.35(q,J=9.8Hz,1H),6.97-7.16(m,2H).
將所得之外消旋體(180mg、0.633mmol)藉由HPLC(CHIRALCEL(註冊商標)OD-H、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=15%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之標記光學活性化合物S體(45mg、0.158mmol；99%ee)。將所得之光學活性化合物藉由DAICEL製造之CHIRALCEL(註冊商標)OD-H(4.6mm I.D.x150mm、每分鐘1mL、乙醇/正己烷=15%)進行分析，結果保持時間為12分鐘。
藉由與實施例1相同之方法，由4,6,7-三氟-1-二氫茚酮(CASNo.1260008-80-7、250mg、1.34mmol)獲得標記化合物之外消旋體(73mg、0.242mmol)。將所得之外消旋體(70mg、0.232mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IC、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=10%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合
物中最先溶出之保持時間為40分鐘的標記光學活性化合物(+)體(31mg、0.103mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z325[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.34-3.61(m,2H),4.78(brs,2H),5.14(brs,1H),5.29-5.48(m,1H),6.89-7.04(m,1H).
藉由與實施例1-(1)及實施例1-(2)相同之方法，由7-甲基-1-氧基二氫茚-5-甲腈(CASNo.1337833-67-6、1.00g、5.84mmol)獲得標記化合物(600mg、2.90mmol)。
ESI-MS；m/z208[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.71(s,3H),3.57(t,J=12.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.60(s,1H).
[化11]
藉由與實施例1-(3)~實施例1-(5)相同之方法，由實施例4-(1)中所得之化合物(157mg、0.759mmol)獲得標記化合物之外消旋體(59.0mg、0.205mmol)。將所得之外消旋體(59.0mg、0.205mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IF、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=20%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為41分鐘的標記光學活性化合物(23.4mg、0.081mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z310[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.42(s,3H),3.29-3.45(m,1H),3.47-3.63(m,1H),4.86-4.97(m,1H),6.85(brs,2H),7.58-7.70(m,3H).
[化13]
藉由與實施例1-(1)相同之方法，由4-溴-6,7-二氟-1-二氫茚酮(CASNo.881189-76-0、2.45g、9.92mmol)獲得4-溴-2,6,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(2.30g、8.68mmol)。藉由與實施例1-(2)相同之方法，由4-溴-2,6,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(2.30g、8.68mmol)獲得4-溴-2,2,6,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.80g、6.38mmol)。於4-溴-2,2,6,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.80g、6.38mmol)之乙醇溶液(10mL)中，添加羥基胺鹽酸鹽(0.90g、12.8mmol)，加熱回流12小時。將反應液恢復至室溫後，進行減壓濃縮。藉由DCM與水依序清洗殘渣後，於減壓下進行乾燥。將殘渣溶解於甲醇(20mL)中，於室溫下添加濃硫酸(0.6mL)與鈀碳(90mg)，於室溫下且於氫氣環境下攪拌12小時。過濾反應液而將鈀碳除去。將濾液於減壓下濃縮，將殘渣藉由矽膠管柱層析儀進行純化，而獲得標記化合物(700mg、3.41mmol)。
ESI-MS；m/z206[M+H]+.
藉由與實施例1-(3)~實施例1-(5)相同之方法，由實施例5-(1)中
所得之化合物(700mg、3.41mmol)獲得標記化合物之外消旋體(120mg、0.423mmol)。將所得之外消旋體(110mg、0.387mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IC、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=20%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中最先溶出之保持時間為20分鐘的標記光學活性化合物(-)體(38mg、0.134mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z307[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.29-3.58(m,2H),4.75(brs,2H),5.05(d,J=9.7Hz,1H),5.38(q,J=9.7Hz,1H),6.94-7.02(m,1H),7.14-7.23(m,1H).
於7-氯-5-氟-1-二氫茚酮(CASNo.1260008-48-7、1.08g、5.85mmol)之甲醇溶液(30mL)中，於室溫下添加SelectfluorTM(2.49g、
7.02mmol)，加熱回流2小時。恢復至室溫後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。於殘渣中添加DCM並將不溶物除去後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於乙腈(20mL)與5N鹽酸(10mL)之混合溶劑中，於室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後，添加乙酸乙酯與水進行分液。藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由硫酸鎂進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，並進行乾燥而獲得標記化合物(1.13g、5.58mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.13-3.33(m,1H),3.47-3.71(m,1H),5.25(ddd,J=51.0,8.0,4.5Hz,1H),7.07(dt,J=7.6,2.0Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,2.0Hz,1H).
於實施例6-(1)中所得之化合物(1.13g、5.58mmol)及TEA(3.11mL、22.3mmol)之DCM溶液(30mL)中，於0℃下添加第三丁基二甲基矽烷基三氟甲烷磺酸鹽(2.56mL、11.2mmol)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加二乙醚與飽和碳酸鈉水溶液進行分液。藉由1N鹽酸、飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水依序清洗有機相後，藉由硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於乙腈(30mL)中，於室溫下添加SelectfluorTM(2.17g、6.11mmol)，且於室溫下攪拌3小時後，將反應液減壓濃縮。於殘渣中添加DCM並將不溶物除去後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為L、每分鐘20mL、乙酸乙酯/
正庚烷=0%→30%)進行純化，而獲得標記化合物(1.11g、5.03mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.47-3.63(m,2H),7.06-7.13(m,1H),7.17-7.23(m,1H).
於實施例6-(2)中所得之化合物(1.10g、4.98mmol)之異丙醇溶液(40mL)中，於室溫下添加乙酸銨(11.5g、150mmol)，加熱回流30分鐘。添加氰基硼氫化鈉(940mg、15.0mmol)，進而加熱回流12小時。恢復至室溫後，於反應液中添加乙酸乙酯與2N氫氧化鈉水溶液進行分液。將有機相減壓濃縮後，於殘渣中添加水，且添加乙酸乙酯與1N鹽酸進行分液。藉由2N氫氧化鈉水溶液使水相成為鹼性，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉乾燥有機相後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為L、每分鐘20mL、乙酸乙酯/正庚烷=10%→50%)進行純化，而獲得標記化合物(699mg、3.15mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.24-3.41(m,1H),3.47-3.65(m,1H),4.50(d,J=14.6Hz,1H),6.85-6.93(m,1H),7.02(dd,J=9.0,2.2Hz,1H).
[化19]
將實施例6-(3)中所得之化合物(699mg、3.15mmol)溶解於DCM(20mL)中，於室溫下添加[(第三丁氧基)羰基]{[4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基]磺醯基}醯胺[CASNo.872496-91-8、1.90g、6.31mmol、依據Organic Letters,3,2241(2001)所記載之方法而製備]、TEA(1.76mL、12.6mmol)，加熱回流12小時。恢復至室溫後，於反應液中添加乙酸乙酯與1N鹽酸進行分液。藉由無水硫酸鎂乾燥有機相，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷=30%)進行純化，而獲得標記化合物(1.08g、2.69mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.49(s,9H),3.28-3.55(m,2H),5.07-5.36(m,1H),5.51-5.70(m,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),7.07(d,J=9.2Hz,1H),7.29(brs,1H).
於實施例6-(4)中所得之化合物(1.08g、2.69mmol)之乙酸乙酯溶液(25mL)中，於室溫下添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液(26.9mL、108mmol)並攪拌5小時。將反應液於減壓下濃縮，將殘渣藉由矽膠管柱
層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為L、每分鐘20mL、乙酸乙酯/正庚烷=30%→70%)進行純化，而獲得標記化合物之外消旋體(627mg、2.09mmol)。將所得之外消旋體(200mg、0.665mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IB、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=10%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為49分鐘的標記光學活性化合物(-)體(83mg、0.276mmol；96%ee)。
ESI-MS；m/z323[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCL3)δ(ppm)：3.35-3.64(m,2H),4.74(brs,2H),4.86(d,J=8.6Hz,1H),5.07-5.28(m,1H),6.83-6.95(m,1H),7.09(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)
藉由與實施例6相同之方法，由7-氯-4-氟-1-二氫茚酮(CASNo.881190-28-9、1.70g、9.21mmol)獲得標記化合物之外消旋體(183mg、0.609mmol)。將所得之外消旋體(110mg、0.366mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)AD-H、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=10%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中最先溶出之保持時間為48分鐘的標記光學活性化合物(-)體(46mg、0.153mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z323[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.36-3.63(m,2H),4.74(brs,2H),4.88(d,J=8.2Hz,1H),5.16-5.34(m,1H),7.06(t,J=8.4Hz,1H),7.31(dd,J=8.4,4.4Hz,1H).
藉由與實施例6相同之方法，由7-氯-1-二氫茚酮(CASNo.34911-25-6、2.48g、14.9mmol)獲得標記化合物之外消旋體(1.44g、5.09mmol)。將所得之外消旋體(430mg、1.52mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IB、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=10%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為43分鐘的標記光學活性化合物(-)體(194mg、0.686mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z305[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.35-3.63(m,2H),4.72(brs,2H),4.81(d,J=8.2Hz,1H),5.24(ddd,J=12.4,8.3,4.2Hz,1H),7.12-7.21(m,1H),7.30-7.37(m,2H).
[化23]
藉由與實施例6相同之方法，由7-氯-6-氟-1-二氫茚酮(CASNo.881190-95-0、1.00g、5.42mmol)獲得標記化合物之外消旋體(243mg、0.808mmol)。將所得之外消旋體(200mg、0.665mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IA、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=25%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為24分鐘的標記光學活性化合物(85mg、0.283mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z323[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.33-3.60(m,2H),4.76(brs,2H),4.90(d,J=7.8Hz,1H),5.16-5.35(m,1H),7.10-7.23(m,2H).
藉由與實施例6相同之方法，由5-氯-7-氟-1-二氫茚酮(CAS No.1273613-81-2、550mg、2.98mmol)獲得標記化合物之外消旋體(149mg、0.496mmol)。將所得之外消旋體(140mg、0.466mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IF、20mm I.D.x250mm、每分鐘10
mL、乙醇/正己烷=30%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為23分鐘的標記光學活性化合物(+)體(65.7mg、0.283mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z323[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.30-3.60(m,2H),4.76(brs,2H),5.04(d,J=9.0Hz,1H),5.21-5.36(m,1H),7.02-7.12(m,2H).
將7-甲基-1-二氫茚酮(CASNo.39627-61-7、513mg、3.51mmol)溶解於甲醇(18mL)中，於室溫下添加SelectfluorTM(1.49g、4.21mmol)，加熱回流2小時。恢復至室溫後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。於殘渣中添加DCM並將不溶物除去後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於乙腈(10mL)與5N鹽酸(5mL)之混合溶劑中，於室
溫下攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮後，添加乙酸乙酯與水，將經分離的水相藉由乙酸乙酯萃取2次。藉由飽和食鹽水清洗所得之有機相，藉由硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾除去，並進行乾燥而獲得標記化合物(555mg、3.38mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.64(s,3H),3.18(ddd,J=23.4,16.8,4.3Hz,1H),3.57(ddd,J=16.8,7.8,7.5Hz,1H),5.21(ddd,J=51.2,7.8,4.3Hz,1H),7.17(d,J=7.4Hz,1H),7.26(d,J=7.4Hz,1H),7.51(t,J=7.4Hz,1H).
將實施例11-(1)中所得之化合物(555mg、3.38mmol)及TEA(1.88mL、13.49mmol)溶解於DCM(30mL)中，並冷卻至0℃後，添加第三丁基二甲基矽烷基三氟甲烷磺酸鹽(1.55mL、6.74mmol)。將反應混合液於室溫下攪拌1.5小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將經分離的水相藉由DCM萃取。藉由飽和食鹽水清洗所得之有機相後，藉由硫酸鎂進行乾燥。將不溶物過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於乙腈(20mL)中，於室溫下添加SelectfluorTM(1.32g、3.73mmol)，且於室溫下攪拌1小時。將溶劑於減壓下蒸餾除去，將殘渣溶解於DCM中，藉由過濾而除去不溶物。將濾液於減壓下濃縮，將所產生之殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為L、每分鐘20mL、乙酸乙酯/正庚烷=15%→20%)進行純化，而獲得標記化合物(563mg、3.09mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.66(s,3H),3.51(t,J=13.1Hz,2H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H).
將藉由實施例11-(2)之方法而得之化合物(1.09g、5.99mmol)溶解於甲醇(20mL)中，於0℃下添加硼氫化鈉(453mg、12.0mmol)。將反應混合液於0℃下攪拌45分鐘後，添加水與乙酸乙酯。將經分離的水相藉由乙酸乙酯萃取2次，藉由飽和食鹽水清洗所得之有機相後，藉由硫酸鎂進行乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下蒸餾除去，並進行乾燥而獲得標記化合物(1.05g、5.72mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.23(brs,1H),2.43(s,3H),3.26-3.39(m,1H),3.44-3.58(m,1H),5.08-5.15(m,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),7.23-7.26(m,1H).
於實施例11-(3)中所得之化合物(1.05g、5.72mmol)之DCM(25mL)溶液中，於0℃下添加TEA(3.59mL、25.8mmol)與氯甲烷磺醯氯
(1.02mL、11.4mmol)。將反應混合液於室溫下攪拌2小時後，藉由二乙醚稀釋反應液，並添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將經分離之水相藉由二乙醚萃取3次，藉由飽和食鹽水清洗所得之有機相後，藉由硫酸鎂進行乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下蒸餾除去。將所產生之殘渣溶解於DMF(50mL)中，於室溫下添加疊氮化鈉(753mg、11.6mmol)。將反應混合液於70℃下加熱攪拌2小時後，恢復至室溫，添加水與二乙醚。將經分離之水相藉由二乙醚萃取3次後，藉由水及飽和食鹽水清洗所得之有機相，藉由硫酸鎂進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下濃縮，將所產生之殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為L、每分鐘20mL、乙酸乙酯/正庚烷=20%)進行純化，而獲得標記化合物(641mg、3.06mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.41(s,3H),3.30-3.43(m,1H),3.51(ddd,J=20.3,16.8,10.9Hz,1H),4.77(d,J=13.3Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.26-7.31(m,1H).
使實施例11-(4)中所得之化合物(641mg、3.06mmol)溶解於水(4mL)及THF(16mL)中，於室溫下添加三苯基膦(1.21g、4.61mmol)後，於80℃下加熱攪拌1小時。將反應混合液恢復至室溫後，添加乙酸乙酯(20mL)與1N鹽酸(20mL)。將經分離的有機相藉由1N鹽酸(10
mL)萃取2次。彙集所得之水相，添加2N氫氧化鈉水溶液(20mL)，使液性成為鹼性。將水相藉由乙酸乙酯萃取3次，藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由硫酸鎂進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下濃縮。將所得之殘渣與TEA(1.1mL、7.89mmol)溶解於DCM(26mL)中，於室溫下逐步少量添加胺磺醯氯(CASNo.7778-42-9、915mg、7.92mmol、依據US200896903所記載之方法而製備)。於室溫下將反應混合液攪拌1小時後，添加1N鹽酸(20mL)。將水相藉由DCM萃取2次，藉由硫酸鎂乾燥有機相。過濾後，將濾液於減壓下濃縮，將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為L、每分鐘20mL、乙酸乙酯/正庚烷=50%→65%)進行純化，而獲得標記化合物(348mg、1.33mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.45(s,3H),3.32-3.56(m,2H),4.70-4.80(m,3H),5.17-5.26(m,1H),7.06(d,J=7.4Hz,1H),7.12(d,J=7.4Hz,1H),7.23-7.29(m,1H).
將實施例11-(5)中所得之外消旋化合物(348mg、1.33mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IA、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=15%)進行光學離析，而以白色固體獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為25分鐘的標記光學活性化合物S體(107mg、0.409mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z285[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.45(s,3H),3.32-3.56(m,2H),4.70-4.80(m,3H),5.17-5.26(m,1H),7.06(d,J=7.4Hz,1H),7.12(d,J=7.4Hz,1H),7.23-7.29(m,1H).
藉由與實施例5-(1)及實施例5-(2)相同之方法，由7-溴-5-氟-1-二氫茚酮(CASNo.1260016-95-2、4.55g、19.9mmol)獲得標記化合物(5.10g、19.2mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.53(t,J=12.5Hz,2H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H).
藉由與實施例11-(3)相同之方法，由實施例12-(1)中所得之化合物(5.10g、19.2mmol)獲得標記化合物(4.78g、17.9mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.50(s,1H),3.38(td,J=17.0,2.7Hz,1H),3.50-3.69(m,1H),5.06(dd,J=12.5,4.3Hz,1H),6.95(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.22(dd,J=8.6,2.3Hz,1H).
於實施例12-(2)中所得之化合物(2.78g、10.4mmol)及3,4-二氫-2H-吡喃(2.18mL、23.9mmol)之DCM溶液(40mL)中，於室溫下添加PPTS(52mg、0.208mmol)。其後，於室溫下攪拌86小時。於減壓下將溶劑蒸餾除去後，將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為M、每分鐘10mL、乙酸乙酯/正庚烷=10%→25%)進行純化，而以約1：1之外消旋體之非對映異構物混合物獲得標記化合物(3.42g、9.74mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.51-1.84(m,6H),3.26-3.52(m,1H),3.52-3.68(m,2H),4.05-4.19(m,1H),5.00-5.21(m,2H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),7.21(dt,J=8.2,2.6Hz,1H).
[化36]
於實施例12-(3)中所得之化合物(1.70g、4.84mmol)之1,4-二烷溶液(10mL)中，滴加2M二甲基鋅之己烷溶液(4.84mL、9.68mmol)。其後，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(177mg、0.242mmol)，於氮氣流下且於100℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，於反應混合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為M、每分鐘10mL、乙酸乙酯/正庚烷=0%→25%)進行純化，而以約1：1之外消旋體之非對映異構物混合物獲得標記化合物(1.06g、3.70mmol)。
ESI-MS；m/z309[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.51-1.90(m,6H),2.35(s,1.5H),2.43(s,1.5H),3.19-3.29(m,1H),3.45-3.64(m,2H),3.98-4.11(m,1H),4.88(t,J=3.4Hz,0.5H),4.95(d,J=5.1Hz,0.5H),5.01(dd,J=11.6,2.8Hz,0.5H),5.16(d,J=11.7Hz,0.5H),6.74-6.81(m,2H).
[化37]
將實施例12-(4)中所得之化合物(1.06g、3.70mmol)溶解於甲醇(10mL)中，於該溶液中添加PPTS(46mg、0.185mmol)。其後，於60℃下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為M、每分鐘10mL、乙酸乙酯/正庚烷=5%→25%)進行純化，而獲得標記化合物(692mg、3.42mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.23(dd,J=5.7,2.5Hz,1H),2.42(s,3H),3.30(td,J=16.8,5.2Hz,1H),3.50(td,J=16.8,11.6Hz,1H),5.05(dd,J=12.1,5.1Hz,1H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),6.82(d,J=10.2Hz,1H).
於實施例12-(5)中所得之化合物(692mg、3.42mmol)與TEA(1.43mL、10.3mmol)之DCM(10mL)溶液中，於0℃下添加氯甲烷磺醯氯(765mg、5.13mmol)。其後，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中
添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由二乙醚進行萃取。藉由1N鹽酸、飽和食鹽水依序清洗有機相，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。於室溫下，於所得之殘渣之DMF(10mL)溶液中添加疊氮化鈉(442mg、6.80mmol)，於70℃下加熱攪拌2小時。將反應混合物恢復至室溫後，添加二乙醚與水。將水相藉由二乙醚萃取後，藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為M、每分鐘10mL、乙酸乙酯/正庚烷=10%→30%)進行純化，而獲得標記化合物(320mg、1.41mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.41(s,3H),3.30-3.56(m,2H),4.74(d,J=13.3Hz,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),6.86(d,J=9.4Hz,1H).
使實施例12-(6)中所得之化合物(320mg、1.41mmol)溶解於水(1mL)及THF(5mL)中後，於室溫下添加三苯基膦(554mg、2.11mmol)，於80℃下加熱攪拌2小時。將反應混合物恢復至室溫後，添加乙酸乙酯與1N鹽酸進行分液。添加5N氫氧化鈉水溶液使所得之水相成為鹼性。將水相藉由乙酸乙酯萃取3次，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下濃縮，而獲得標記化合物(180mg、0.895mmol)。
ESI-MS；m/z202[M+H]+.
將實施例12-(7)中所得之化合物(180mg、0.895mmol)溶解於DCM(10mL)中，於室溫下添加[(第三丁氧基)羰基]{[4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基]磺醯基}醯胺(297mg、0.984mmol)、TEA(0.374mL、2.68mmol)，加熱回流65.5小時。恢復至室溫後，於反應液中添加1N鹽酸與乙酸乙酯進行分液。藉由無水硫酸鈉乾燥有機相，於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得標記化合物(257mg、0.676mmol)。
ESI-MS；m/z403[M+Na]+.
將實施例12-(8)中所得之化合物(257mg、0.676mmol)溶解於甲醇(4mL)中，於室溫下添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液(3.38mL、13.5mmol)並攪拌14小時。將反應液於減壓下濃縮，將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯)進行純化，而獲得標記化合物之外消旋體(162mg、
0.578mmol)。將所得之外消旋體(162mg、0.578mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IF、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=10%)進行光學離析，而以白色固體獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為30分鐘的標記光學活性化合物(S)體(71mg、0.253mmol；98%ee)。
ESI-MS；m/z303[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.37(s,3H),3.20-3.31(m,1H),3.38-3.64(m,1H),4.79(dd,J=14.3,8.8Hz,1H),6.77(s,2H),6.90-7.03(m,2H),7.51(d,J=9.0Hz,1H).
藉由與實施例1-(1)及實施例1-(2)相同之方法，由7-溴-4-氟-1-二氫茚酮(CASNo.881189-73-7、4.00g、17.5mmol)獲得標記化合物
(2.94g、11.1mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.54(t,J=12.7Hz,2H),7.30(t,J=8.6Hz,1H),7.64(dd,J=8.6,4.3Hz,1H).
藉由與實施例11-(3)相同之方法，由實施例13-(1)中所得之化合物(1.94g、7.32mmol)獲得標記化合物(1.96g、7.32mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.51(dd,J=4.5,1.8Hz,1H),3.43-6.22(m,2H),5.10(dd,J=12.1,4.5Hz,1H),6.98(t,J=8.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.6,4.5Hz,1H).
藉由與實施例12-(3)及實施例12-(4)相同之方法，由實施例13-(2)中所得之化合物(1.95g、7.30mmol)，以約1：1之外消旋體之非對映異構物混合物獲得標記化合物(2.42g、6.92mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.51-1.81(m,6H),3.36-3.65(m,3H),4.06-4.20(m,1H),5.05(d,J=12.1Hz,0.5H),5.11(brs,0.5H),5.17(d,J=10.5Hz,0.5H),5.23-5.25(m,0.5H),6.95(td,J=8.6,6.1Hz,1H),7.43(dt,J=8.6,4.3Hz,1H).
藉由與實施例12-(5)相同之方法，由實施例13-(3)中所得之化合物(800mg、2.28mmol)獲得標記化合物(321mg、1.59mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.55(dd,J=6.2,2.7Hz,1H),2.39(s,3H),3.33-3.55(m,2H),5.07-5.12(m,1H),6.95(t,J=8.0Hz,1H),7.08(dd,J=8.0,4.5Hz,1H).
藉由與實施例12-(6)及12-(7)相同之方法，由實施例13-(4)中所得之化合物(321mg、1.59mmol)獲得標記化合物(85mg、0.422mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.43(brs,2H),2.40(s,3H),3.31-3.51(m,2H),4.38(d,J=14.4Hz,1H),6.90(t,J=8.4Hz,
1H),7.04(dd,J=8.4,4.9Hz,1H).
將實施例13-(5)中所得之化合物(85mg、0.422mmol)溶解於DCM(4mL)中，於該溶液中於0℃下依序添加TEA(177μL、1.27mmol)與胺磺醯氯(4mL、0.159M之DCM溶液)。於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加2N鹽酸使其成為酸性，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為M、每分鐘10mL、乙酸乙酯/正庚烷=20%→50%)進行純化，而獲得標記化合物之外消旋體(69mg、0.246mmol)。
ESI-MS；m/z303[M+Na]+.
將所得之外消旋體(48mg、0.171mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IC、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=10%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為34分鐘的標記光學活性化合物(8mg、0.029mmol；>99%ee)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.37(s,3H),3.20-3.31(m,1H),3.38-3.64(m,1H),4.79(dd,J=14.3,8.8Hz,1H),6.77(s,
2H),6.90-7.03(m,2H),7.51(d,J=9.0Hz,1H).
藉由與實施例1-(1)及實施例1-(2)相同之方法，由7-溴-1-二氫茚酮(CASNo.125114-77-4、2.00g、9.48mmol)獲得標記化合物(1.96g、7.95mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.53(t,J=12.9Hz,2H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),7.65(t,J=7.8Hz,1H).
藉由與實施例11-(3)相同之方法，由實施例14-(1)中所得之化合物(1.96g、7.95mmol)獲得標記化合物(1.98g、7.95mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.46(dd,J=4.5,1.8Hz,1H),3.39(td,J=16.9,3.3Hz,1H),3.56-3.66(m,1H),5.11(dd,J=12.3,4.5Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),7.46(dd,J=6.6,1.6Hz,1H).
藉由與實施例12-(3)相同之方法，由實施例14-(2)中所得之化合物(1.98g、7.95mmol)，以約1：1之外消旋體之非對映異構物混合物獲得標記化合物(2.53g、7.60mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.84(m,6H),3.26-3.39(m,1H),3.53-3.68(m,2H),4.07-4.23(m,1H),5.04-5.25(m,2H),7.18-7.23(m,2H),7.45(t,J=5.7Hz,1H).
將實施例14-(3)中所得之化合物(2.00g、6.00mmol)溶解於THF(30mL)中，藉由乾冰-乙醇浴進行冷卻。於該溶液中滴加正丁基鋰(2.68mL、2.69M之己烷溶液)。直接攪拌20分鐘後，添加DMF(0.70mL、9.00mmol)。其後，於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為L、每分鐘20mL、乙酸乙酯/正庚烷=5%→33%)進行純化，以約1：1之外消旋體之非對映異構物混合物獲得標記化合物(1.09g、3.86mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.49-1.85(m,6H),3.28-3.41(m,1H),3.51-3.65(m,2H),3.87-4.10(m,1H),5.02-5.04(m,1H),5.51(dd,J=11.7,2.0Hz,0.5H),5.71(dd,J=11.1,1.8Hz,0.5H),7.47-7.56(m,2H),7.80-7.88(m,1H),10.19(s,0.5H),10.48(s,0.5H).
將實施例14-(4)中所得之化合物(1.09g、3.87mmol)溶解於DCM(19mL)中。於該溶液中，於攪拌下且於室溫下滴加BAST(2.14mL、11.6mmol)與水(6.96μL、0.386mmol)。其後，於室溫下攪拌15
小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為L、每分鐘20mL、乙酸乙酯/正庚烷=5%→25%)進行純化，以約1：1之外消旋體之非對映異構物混合物獲得標記化合物(747mg、2.46mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.48-1.97(m,6H),3.17-3.75(m,3H),3.95-4.18(m,1H),4.95(brs,1H),5.23-5.28(m,0.5H),5.42(d,J=10.9Hz,0.5H),6.79-7.28(m,1H),7.34-7.61(m,3H).
於實施例14-(5)中所得之化合物(747mg、2.46mmol)之甲醇溶液(12mL)中，於室溫下添加PPTS(61.7mg、0.245mmol)。其後，於60℃下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為M、每分鐘10mL、乙酸乙酯/正庚烷=5%→67%)進行純化，而獲得標記化合物(459mg、2.09mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.47(dd,J=6.0,2.9Hz,1H),3.33-3.59(m,2H),5.34(dt,J=11.5,6.0Hz,1H),7.04(t,J=
55.6Hz,1H),7.37(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H).
藉由與實施例12-(6)及12-(7)相同之方法，由實施例14-(6)中所得之化合物(160mg、0.727mmol)獲得標記化合物(185mg、0.388mmol)。
ESI-MS；m/z200[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.56(brs,2H),3.29-3.54(m,2H),4.62(dd,J=12.7,6.8Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.36(t,J=56.0Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H).
藉由與實施例1-(4)及實施例1-(5)相同之方法，由實施例14-(7)中所得之化合物(85mg、0.388mmol)獲得標記化合物之外消旋體(30
mg、0.176mmol)。
ESI-MS；m/z321[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.37-3.62(m,2H),5.01-5.07(m,1H),6.91(s,2H),7.29(t,J=55.6Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=9.4Hz,1H).
將所得之外消旋體(30mg、0.176mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IA、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=15%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之標記光學活性化合物(8mg、0.101mmol；>99%ee)。將所得之光學活性化合物藉由DAICEL製造之CHIRALPAK(註冊商標)IA(4.6mm I.D.x150mm、每分鐘1mL、乙醇/正己烷=15%)進行分析，結果保持時間為12分鐘。
於4,7-二氟-1-二氫茚酮(CASNo.130408-16-1、5.04g、30.0mmol)之甲醇溶液(100mL)中，於室溫下添加SelectfluorTM(11.7g、33.0mmol)，加熱回流4小時。恢復至室溫後，於反應液中添加5N鹽酸，於室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後，添加乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液。藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由硫酸鎂進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，並進行乾燥而獲得標記化合物(5.56g、29.9mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.11-3.26(m,1H),3.62-3.73(m,1H),5.23(ddd,J=50.4,7.8,4.1Hz,1H),7.03-7.09(m,1H),7.32-7.37(m,1H).
於實施例15-(1)中所得之化合物(931mg、5.00mmol)之異丙醇(30mL)溶液中，於室溫下添加乙酸銨(7.71g、100mmol)及硫酸鎂(12.0g、100mmol)，加熱回流2小時。添加氰基硼氫化鈉(943mg、15.0mmol)，進而加熱回流5小時。恢復至室溫後，將反應液減壓濃縮。於殘渣中添加二乙醚與2N鹽酸進行分液。藉由2N氫氧化鈉水溶液使水相成為中性，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，並進行
乾燥而獲得(1RS,2RS)-2,4,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺及(1RS,2SR)-2,4,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之非對映體混合物(170mg、0.91mmol)。將該非對映體混合物(168mg、0.90mmol)溶解於DCM(10mL)中，於室溫下添加[(第三丁氧基)羰基]{[4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基]磺醯基}醯胺(353mg、1.17mmol)、TEA(0.13mL、0.90mmol)，且於室溫下攪拌15小時。於反應液中添加乙酸乙酯與1N鹽酸進行分液。藉由無水硫酸鈉乾燥有機相，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷=20%→30%)進行純化，而獲得(1RS,2RS)-[N-(2,4,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺磺醯基胺基甲酸第三丁酯]及(1RS,2SR)-[N-(2,4,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺磺醯基胺基甲酸第三丁酯]之非對映體混合物(190mg、0.52mmol)。將該非對映體混合物(183mg、0.50mmol)溶解於甲醇(2mL)中，於室溫下添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液(2mL)，且於室溫下攪拌16小時。於減壓下將溶劑蒸餾除去，並進行乾燥而獲得標記化合物之混合物。將所得之混合物藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IA、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷20%)進行分取，而獲得共4種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為14分鐘的標記光學活性化合物(76mg、0.267mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z289[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.22(dd,J=24.8,18.0Hz,1H),3.39-3.52(m,1H),4.58(brs,1H),4.73(brs,2H),5.15(d,J=16.6Hz,1H),5.58-5.61(m,1H),6.93-7.01(m,1H),7.02-7.09(m,1H).
藉由與實施例15-(1)相同之方法，由7-氯-4-氟-1-二氫茚酮(CASNo.881190-28-9、1.85g、10.0mmol)獲得標記化合物(181mg、0.637mmol)。其物性值如以下所述。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.09-3.22(m,1H),3.60-3.70(m,1H),5.25(ddd,J=50.8,8.0,4.5Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.36-7.39(m,1H).
藉由與實施例15-(2)相同之方法，由實施例16-(1)中所得之化合物(405mg、2.00mmol)獲得4種異構物混合物。將所得之混合物藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IF、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=20%)進行分取，而分別獲得共4種光學活性化合物中最先溶出之保持時間為9分鐘的標記光學活性化合物(-)體(8.2mg、0.029mmol；>99%ee)、第二個溶出之保持時間為12分鐘的標記光學活性化合物(+)體(8.3mg、0.029mmol；>99%ee)。
標記光學活性化合物(-)體之物性值如以下所述。
ESI-MS；m/z305,307[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.21(dd,J=25.4,18.4Hz,1H),3.40-3.56(m,1H),4.73(brs,3H),5.03(d,J=16.2Hz,1H),5.56(dd,J=49.2,4.7Hz,1H),7.05(t,J=8.4Hz,1H),7.23-7.29(m,1H).
標記光學活性化合物(+)體之物性值與標記化合物(-)體之物性值一致。
ESI-MS；m/z305,307[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.21(dd,J=25.4,18.4Hz,1H),3.40-3.56(m,1H),4.73(brs,3H),5.03(d,J=16.2Hz,1H),5.56(dd,J=49.2,4.7Hz,1H),7.05(t,J=8.4Hz,1H),7.23-7.29(m,1H).
[化64]
藉由與實施例15-(2)相同之方法，由實施例6-(1)中所得之化合物(1.06g、5.23mmol)獲得4種異構物(2種外消旋體之非對映異構物)混合物。將所得之混合物藉由矽膠管柱層析儀(WAKO、Presep(註冊商標)矽膠(HC-N)、尺寸為3L、每分鐘60mL、乙酸乙酯/正庚烷=30%→60%)進行純化，而獲得標記化合物之外消旋體(177mg、0.626mmol)。將所得之外消旋體(175mg、0.619mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IB、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=10%)進行分取，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為40分鐘的標記光學活性化合物(-)體(67mg、0.237mmol；99%ee)。
ESI-MS；m/z305[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.21(dd,J=25.4,18.4Hz,1H),3.40-3.56(m,1H),4.73(brs,3H),5.03(d,J=16.2Hz,1H),5.56(dd,J=49.2,4.7Hz,1H),7.05(t,J=8.4Hz,1H),7.23-7.29(m,1H).
[化65]
於4-氯-7-氟-1-二氫茚酮(CASNo.1260018-63-0、900mg、4.88mmol)之甲醇溶液(30mL)中，於室溫下添加硼氫化鈉(221mg、5.85mmol)，且於室溫下攪拌20分鐘。於反應液中，於0℃下添加2N鹽酸(5mL)，且添加乙酸乙酯與水進行分液。藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由硫酸鎂進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將所得之殘渣溶解於甲苯(50mL)中，於室溫下添加對甲苯磺酸一水合物(100mg、0.53mmol)，加熱回流20分鐘。將反應液冷卻至室溫，使用NH矽膠進行過濾，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解於THF(30mL)與水(10mL)中，於室溫下添加NBS(842mg、4.73mmol)，且於室溫下攪拌20小時。於反應液中添加乙酸乙酯與飽和食鹽水進行分液。藉由飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水依序清洗有機相後，藉由硫酸鎂進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為L、每分鐘40mL、乙酸乙酯/正庚烷=0%→40%)進行純化，而獲得標記化合物(675mg、2.54mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.43(d,J=4.5Hz,1H),3.28(dd,J=17.8,4.5Hz,1H),3.78(dd,J=17.8,6.5Hz,1H),4.41-4.45(m,1H),5.60-5.62(m,1H),6.92-6.97(m,1H),7.29(dd,J=8.8,4.3Hz,1H).
將實施例18-(1)中所得之化合物(675mg、2.54mmol)溶解於THF(10mL)中，於室溫下添加氫氧化鉀(357mg、6.36mmol)，且於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加乙酸乙酯與飽和食鹽水進行分液。藉由硫酸鎂乾燥有機相，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將所得之殘渣溶解於乙醇(12mL)與水(4mL)中，於室溫下添加氯化銨(204mg、3.81mmol)與疊氮化鈉(248mg、3.81mmol)，加熱回流2小時。將反應液冷卻至室溫，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水進行分液。藉由硫酸鎂乾燥有機相，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為L、每分鐘40mL、乙酸乙酯/正庚烷=0%→40%)進行純化，而獲得標記化合物(452mg、1.99mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.91(dd,J=17.2,3.7Hz,1H),3.36-3.42(m,1H),4.50-4.53(m,1H),4.98(d,J=2.9Hz,1H),6.95-6.99(m,1H),7.30(dd,J=8.6,4.3Hz,1H).
[化68]
將實施例18-(2)中所得之化合物(452mg、1.99mmol)溶解於THF(6mL)與水(2mL)中，於室溫下添加三苯基膦(781mg、2.99mmol)，加熱回流2小時。添加乙酸乙酯與2N鹽酸進行分液。藉由5N氫氧化鈉水溶液使水相成為鹼性，藉由DCM進行萃取。藉由無水硫酸鎂乾燥有機相，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將所得之殘渣溶解於甲醇(5mL)中，添加二碳酸二第三丁酯(650mg、2.99mmol)，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱、尺寸為L、每分鐘40mL、乙酸乙酯/正庚烷=0%→60%)進行純化，而獲得標記化合物(313mg、1.04mmol)。
ESI-MS；m/z324[M+Na]+.
將實施例18-(3)中所得之化合物(313mg、1.04mmol)溶解於THF(5mL)與50%氫氧化鈉水溶液(5mL)中，於室溫下添加氯化苄基三乙基銨(23mg、0.10mmol)與碘化甲烷(294mg、2.08mmol)，且於室溫下攪拌14小時。於反應液中添加乙酸乙酯與飽和食鹽水進行分液。藉由硫酸鎂乾燥有機相，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlaShTM管柱、尺寸為L、每分鐘40mL、乙酸乙酯/正庚烷=0%→40%)進行純化，而獲得標記化合物(321mg、1.02mmol)。
ESI-MS；m/z338[M+Na]+.
於實施例18-(4)中所得之化合物(321mg、1.02mmol)中，於室溫下添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液(2mL)，且於室溫下攪拌10分鐘。於減壓下將溶劑蒸餾除去，將所得之殘渣溶解於DCM(5mL)中，於0℃下添加胺磺醯氯(235mg、2.03mmol)與TEA(0.425mL、3.05mmol)，且於室溫下攪拌20分鐘。於反應液中添加乙酸乙酯與2N鹽酸水溶液進行分液。藉由飽和食鹽水清洗有機相，藉由硫酸鎂進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾除去。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(YAMAZEN、Hi-FlashTM管柱胺基、尺寸為L、每分鐘40mL、乙酸乙酯/正庚烷=
30%→90%)進行純化，而獲得標記化合物之外消旋體(187mg、0.634mmol)。將所得之外消旋體(187mg、0.634mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)ID、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙酸乙酯/正己烷=10%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為31分鐘的標記光學活性化合物(+)體(50.2mg、0.170mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z317[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.06-3.15(m,1H),3.32(s,3H),3.89-3.92(m,1H),4.78(dd,J=15.8,8.2Hz,1H),5.25(dd,J=15.8,6.0Hz,1H),5.87-5.93(m,1H),6.10-6.14(m,1H),7.37-7.45(m,1H),7.91(dd,J=7.7,1.9Hz,1H).
於4,7-二氟-2,3-二氫-1-茚-1-胺(CASNo.625471-13-8、1.19g、11.2mmol)之DCM(50mL)溶液中，於室溫下添加[(第三丁氧基)羰基]{[4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基]磺醯基}醯胺(3.70g、12.3mmol)、TEA(4.66mL、33.5mmol)，且於室溫下攪拌75小時。於反應液中添加乙酸乙酯與1N鹽酸進行分液。藉由飽和食鹽水清洗有機相後，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去，而獲得標記化合物(3.82g、11.0mmol)。
ESI-MS；m/z371[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.44(s,9H),2.02(ddt,J=13.3,8.8,4.6,1H),2.36-2.45(m,1H),2.81(ddd,J=15.4,8.0,4.0Hz,1H),3.03(dt,J=15.4,7.5Hz,1H),5.00(td,J=8.0,4.1Hz,1H),7.00-7.06(m,1H),7.13(td,J=8.5,3.7Hz,1H),8.20(d,J=9.4Hz,1H),10.91(brs,1H).
於實施例19-(1)中所得之化合物(3.81g、11.0mmol)之甲醇溶液(10mL)中，於室溫下添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液(41.1mL、165mmol)，且於室溫下攪拌14小時。於減壓下將溶劑蒸餾除去，並進行乾燥而獲得標記化合物之混合物。將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯)進行純化，而獲得標記化合物之外消旋體(2.24g、9.02mmol)。將所得之外消旋體(900mg、3.63mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊
商標)IA、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=30%)進行光學離析，而以白色固體獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為19分鐘的標記光學活性化合物S體(380mg、1.53mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z271[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.17-2.24(m,1H),2.35-2.44(m,1H),2.80(ddd,J=16.2,8.7,4.2Hz,1H),3.05(dt,J=16.2,7.8Hz,1H),4.95(td,J=8.2,3.5Hz,1H),6.64(brs,2H),7.00-7.14(m,3H).
藉由與實施例19相同之方法，由7-氯-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(CASNo.1337367-67-5、198mg、1.07mmol)獲得標記化合物之外消旋體(229mg、0.87mmol)。
ESI-MS；m/z287[M+Na]+.
將所得之外消旋體(190mg、0.72mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)AD-H、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=30%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為30分鐘的標記光學活性化合物(+)體(73mg、0.28mmol；>99%ee)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.39-2.55(m,2H),2.96-3.03(m,1H),3.10-3.19(m,1H),4.53(d,J=6.6Hz,1H),4.64(brs,2H),5.06(td,J=6.6,2.5Hz,1H),6.97(t,J=8.8Hz,1H),7.19(dd,J=8.8,4.1Hz,1H).
藉由與實施例19-(1)相同之方法，由7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(CASNo.1337210-62-4、110mg、0.593mmol)獲得標記化合物(200mg、0.548mmol)。
ESI-MS；m/z387[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.50(s,9H),2.26-2.52(m,2H),2.88(ddd,J=16.5,8.5,2.1Hz,1H),3.18(dt,J=16.5,8.5Hz,1H),5.00(d,J=6.3Hz,1H),5.17(brs,1H),6.84-6.93(m,1H),
6.93-7.05(m,1H).
藉由與實施例19-(2)相同之方法，由實施例21-(1)中所得之化合物(195mg、0.535mmol)獲得標記化合物之外消旋體(118mg、0.446mmol)。將所得之外消旋體(60mg、0.227mmol)藉由HPLC(CHIRALCEL(註冊商標)OJ-H、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=20%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為67分鐘的標記光學活性化合物(26.4mg、0.10mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z287[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.29-2.60(m,2H),2.91(ddd,J=16.6,8.5,2.1Hz,1H),3.18(dt,J=16.6,8.5Hz,1H),4.47(d,J=5.7Hz,1H),4.63(brs,2H),4.91-5.12(m,1H),6.86-6.93(m,1H),6.94-7.02(m,1H).
[化78]
藉由與實施例19-(1)相同之方法，由7-氯-5-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(CASNo.1337127-29-3、3.1g、16.1mmol)獲得標記化合物(5.45g、14.7mmol)。
ESI-MS；m/z394[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.42(s,9H),2.03(ddt,J=13.6,7.9,3.0Hz,1H),2.23-2.38(m,1H),2.78-2.90(m,1H),3.12(dt,J=16.5,8.4Hz,1H),4.91(td,J=8.2,2.6Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.82(d,J=1.2Hz,1H),8.13(d,J=8.2Hz,1H),10.96(s,1H).
藉由與實施例19-(2)相同之方法，由實施例22-(1)中所得之化合物(5.40g、14.5mmol)獲得標記化合物之外消旋體(3.50g、12.9mmol)。將所得之外消旋體(570mg、2.01mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IC、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=30%)進行光學離析，而獲得保持時間為26分鐘的標記光學活性化合物(+)體(252mg、0.927mmol；>99%ee)及保持時間為34分鐘的標記光學活性化合物(-)體(251mg、0.924mmol；>99%ee)。
保持時間為26分鐘的標記光學活性化合物(+)體之物性值為如下所述。
ESI-MS；m/z294[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.19-2.34(m,2H),2.77-2.91(m,1H),3.15(dt,J=16.5,8.5Hz,1H),4.86(ddd,J=9.1,6.0,3.6Hz,1H),6.66(s,2H),7.00(d,J=9.1Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.80(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間為34分鐘的標記光學活性化合物(-)體之物性值為如下所述。
ESI-MS；m/z294[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.19-2.34(m,2H),2.77-2.91(m,1H),3.15(dt,J=16.5,8.5Hz,1H),4.86(ddd,J=9.1,6.0,3.6Hz,1H),6.66(s,2H),7.00(d,J=9.1Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.80(d,J=1.2Hz,1H).
藉由與實施例19-(1)相同之方法，由5-氯-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(CASNo.1337693-39-6、96mg、0.517mmol)獲得標記化合物(176mg、0.482mmol)。
ESI-MS；m/z387[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.49(s,9H),2.26-2.37(m,1H),2.40-2.53(m,1H),2.86(ddd,J=16.5,8.6,3.9Hz,1H),3.12(dt,J=16.5,8.6Hz,1H),5.05(td,J=6.8,3.2Hz,1H),5.31(d,J=6.8Hz,1H),6.88-6.97(m,1H),7.07(s,1H),7.15(brs,1H).
藉由與實施例19-(2)相同之方法，由實施例23-(1)中所得之化合物(176mg、0.482mmol)獲得標記化合物之外消旋體(114mg、0.431mmol)。將所得之化合物(110mg、0.416mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IE、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=20%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為28分鐘的標記光學活性化合物(-)體(46mg、0.174mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z287[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.18-2.39(m,1H),2.46-2.65(m,1H),2.87(ddd,J=16.6,8.6,5.3Hz,1H),3.00-3.18(m,1H),4.64(brs,3H),5.12(td,J=7.5,4.3Hz,1H),6.90-6.99(m,1H),7.07(d,J=1.0Hz,1H).
藉由與實施例19-(1)相同之方法，由7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(CASNo.67120-37-0、203mg、1.21mmol)獲得標記化合物(213mg、0.614mmol)。
ESI-MS；m/z369[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.50(s,9H),2.26-2.38(m,1H),2.38-2.47(m,1H),2.89(ddd,J=16.4,8.5,2.4Hz,1H),3.13-3.25(m,1H),5.01-5.07(m,1H),5.16(d,J=5.5Hz,1H),7.15-7.25(m,4H).
藉由與實施例19-(2)相同之方法，由實施例24-(1)中所得之化合物(213mg、0.614mmol)獲得標記化合物之外消旋體(108mg、0.438mmol)。將所得之外消旋體(30mg、0.122mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IC、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=20%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為34分鐘的標記光學活性化合物(+)體(12.1mg、0.049mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z269[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.31-2.55(m,2H),2.86-2.98(m,1H),3.19(dt,J=16.6,8.5Hz,1H),4.50(d,J=5.5Hz,
1H),4.63(brs,2H),5.06(td,J=6.6,2.2Hz,1H),7.16-7.26(m,3H).
藉由與實施例19相同之方法，由5-氰基-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(CASNo.1337245-99-4、0.50g、2.90mmol)獲得標記化合物之外消旋體(220mg、0.875mmol)。將所得之外消旋體(109mg、0.432mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IF、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=20%)進行光學離析。將所得之兩光學活性化合物藉由CHIRALPAK(註冊商標)IF(4.6mm I.D.x150mm、每分鐘1mL、乙醇/正己烷=20%)進行分析。獲得保持時間為8分鐘的標記光學活性化合物(+)體(46mg、0.182mmol；>99%ee)及保持時間為9分鐘的標記光學活性化合物(-)體(44mg、0.177mmol；>99%ee)。(+)體之物性值為如下所述。
ESI-MS；m/z274[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.14-2.35(m,2H),2.37(s,3H),2.76(ddd,J=16.1,8.3,3.3Hz,1H),3.09(ddd,J=16.1,8.3,8.3Hz,1H),4.77-4.85(m,1H),6.71(brs,2H),6.94(d,J=9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.53(s,1H).
(-)體之物性值為如下所述。
ESI-MS；m/z274[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.14-2.35(m,2H),2.37(s,3H),2.76(ddd,J=16.1,8.3,3.3Hz,1H),3.09(ddd,J=16.1,8.3,8.3Hz,1H),4.77-4.85(m,1H),6.71(brs,2H),6.94(d,J=9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.53(s,1H).
藉由與實施例19-(1)相同之方法，由5-氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(CASNo.1337122-58-3、95mg、0.575mmol)獲得標記化合物(187mg、0.543mmol)。
ESI-MS；m/z367[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.51(s,9H),2.19-2.47(m,
5H),2.82(ddd,J=16.6,8.3,3.2Hz,1H),3.07(dt,J=16.6,8.3Hz,1H),4.87-5.10(m,2H),6.67-6.85(m,2H),7.19(brs,1H).
藉由與實施例19-(2)相同之方法，由實施例26-(1)中所得之化合物(185mg、0.537mmol)獲得標記化合物之外消旋體(9mg、0.037mmol)。
ESI-MS；m/z267[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.32-2.47(m,5H),2.75-2.90(m,1H),3.08(dt,J=16.7,8.4Hz,1H),4.30(d,J=8.2Hz,1H),4.61(brs,2H),4.89-5.04(m,1H),6.68-6.82(m,2H).
藉由與實施例19相同之方法，由7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(CASNo.168902-78-1、437mg、2.97mmol)獲得標記化合物之外消旋體(224mg、1.91mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.33-2.45(m,5H),2.81-2.91(m,1H),3.04-3.16(m,1H),4.29(d,J=7.4Hz,1H),4.56(brs,2H),4.99-5.08(m,1H),7.03(d,J=7.4Hz,1H),7.10(d,J=7.4Hz,1H),7.20(t,J=7.4Hz,1H).
將所得之外消旋體(174mg、0.769mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IE、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=15%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中最先溶出之標記光學活性化合物(+)體(67mg、0.295mmol；>99%ee)。將其藉由CHIRALPAK(註冊商標)IE(4.6mm I.D.x150mm、每分鐘1mL、乙醇/正己烷=15%)進行分析，結果保持時間為6分鐘。其物性值為如下所述。
ESI-MS；m/z249[M+Na]+.
藉由與實施例1-(4)相同之方法，由4-氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(CASNo.1337048-34-6、117mg、0.708mmol)獲得標記化合物(248mg、0.655mmol)。
ESI-MS；m/z401[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.16(m,1H),2.19-2.32(m,4H),2.83(ddd,J=16.7,8.7,3.3Hz,1H),2.87-2.98(m,1H),4.94-5.03(m,1H),5.09-5.15(m,1H),5.17-5.25(m,2H),6.87(t,J=8.4Hz,1H),6.93-7.00(m,1H),7.35-7.40(m,5H).
藉由與實施例1-(5)相同之方法，由實施例28-(1)中所得之化合物(245mg、0.647mmol)獲得標記化合物之外消旋體(144mg、0.589mmol)。將所得之外消旋體(130mg、0.532mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IA、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=15%)進行光學離析，而獲得保持時間為21分鐘的標記光學活性化合物(-)體(28b)(57mg、0.233mmol；>99%ee)及保持時間為25分鐘的標記光學活性化合物(+)體(28a)(53mg、0.217
mmol；>99%ee)。
(-)體之物性值為如下所述。
ESI-MS；m/z267[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.32-2.48(m,5H),2.94(dt,J=16.7,5.9Hz,1H),3.06(dt,J=16.7,8.3Hz,1H),4.34(d,J=7.4Hz,1H),4.62(brs,2H),4.95-5.08(m,1H),6.89(t,J=8.5Hz,1H),6.99(dd,J=8.5,4.9Hz,1H).
(+)體之物性值為如下所述。
ESI-MS；m/z267[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.32-2.48(m,5H),2.94(dt,J=16.7,5.9Hz,1H),3.06(dt,J=16.7,8.3Hz,1H),4.34(d,J=7.4Hz,1H),4.62(brs,2H),4.95-5.08(m,1H),6.89(t,J=8.5Hz,1H),6.99(dd,J=8.5,4.9Hz,1H).
藉由與實施例1-(4)及實施例1-(5)相同之方法，由4,6,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(CASNo.1337125-68-4、1.10g、5.90mmol)獲得標記化合物之外消旋體(370mg、1.39mmol)。將所得之外消旋體(340mg、1.28mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IC、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=20%)進行光學離析，而
獲得2種光學活性化合物中最先溶出之保持時間為18分鐘的標記光學活性化合物(-)體(157mg、0.590mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z289[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.20-2.39(m,1H),2.53-2.76(m,1H),2.80-2.97(m,1H),2.98-3.16(m,1H),4.54-4.83(m,3H),5.13-5.29(m,1H),6.87(ddd,J=10.0,7.8,5.9Hz,1H).
藉由與實施例1-(4)相同之方法，由5-氯-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(CASNo.1337697-66-1、121mg、0.666mmol)獲得N-(5-氯-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺磺醯基胺基甲酸苄酯(196mg、0.497mmol)。藉由與實施例1-(5)相同之方法，由N-(5-氯-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺磺醯基胺基甲酸苄酯(168mg、0.425mmol)獲得標記化合物之外消旋體(71mg、0.272mmol)。
ESI-MS；m/z283[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.34-2.46(m,5H),2.84(ddd,J=16.5,7.3,4.3Hz,1H),3.08(ddd,J=16.5,8.4,8.4Hz,1H),4.25(d,J=7.8Hz,1H),4.56(brs,2H),4.94-5.04(m,1H),7.03(s,1H),7.08(s,1H).
於4-氯-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(CASNo.1337690-24-0、371mg、2.00mmol)與TEA(0.697mL、5.00mmol)之DCM溶液(10mL)中，於0℃下添加胺磺醯氯(462mg、4.00mmol)，且於室溫下將反應混合液攪拌3小時。於反應液中添加乙酸乙酯與水進行分液。藉由飽和食鹽水清洗有機相後，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾除去後，將殘渣藉由矽膠管柱層析儀(乙酸乙酯/正庚烷=20%→33%)進行純化，而獲得標記化合物之外消旋體(165mg、0.623mmol)。將所得之外消旋體(139mg、0.525mmol)藉由HPLC(CHIRALPAK(註冊商標)IA、20mm I.D.x250mm、每分鐘10mL、乙醇/正己烷=25%)進行光學離析，而獲得2種光學活性化合物中第二個溶出之保持時間為22分鐘的標記光學活性化合物(-)體(52mg、0.196mmol；>99%ee)。
ESI-MS；m/z287,289[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.26-2.34(m,1H),2.57-2.66(m,1H),2.88-2.96(m,1H),3.08-3.16(m,1H),4.63(brs,2H),4.66(brs,1H),5.19-5.24(m,1H),6.90(t,J=8.8Hz,1H),7.24-7.27(m,1H).
將實施例1-(5)中所得之白色固體溶解於甲醇及甲苯中，藉由溶
劑蒸發法進行再結晶化。使用所得之單晶進行X射線繞射實驗。將結晶學資料及結構分析結果示於表1，將原子座標資料示於表2。由該結果，特定出標記化合物之絕對結構。
將實施例11-(6)中所得之白色固體溶解於乙醇及正己烷中，將藉由溫度梯度法所得之微晶進而溶解於醚中並藉由溶劑蒸發法進行再結晶化。使用所得之單晶進行X射線繞射實驗。將結晶學資料及結構分析結果示於表3，將原子座標資料示於表4。由該結果，特定出標記化合物之絕對結構。
將實施例12-(9)中所得之白色固體溶解於乙醇中，藉由以甲苯為儲集層之蒸氣擴散法進行再結晶化。使用所得之單晶進行X射線繞射實驗。將結晶學資料及結構分析結果示於表5，將原子座標資料示於表6。由該結果，特定出標記化合物之絕對結構。
將實施例19-(2)中所得之白色固體溶解於乙醇中，並藉由溶劑蒸發法進行再結晶化。使用所得之單晶進行X射線繞射實驗。將結晶學資料及結構分析結果示於表7，將原子座標資料示於表8。由該結果，特定出標記化合物之絕對結構。
為確認本發明化合物之效果，本發明者等人進行以下試驗。本試驗係評估化合物對痙攣發作之抑制效果之模型。點燃模型係充分反映人類之癲癇病態，並且臨床預測性較高之模型。
又，本發明者等人對於本發明化合物之神經毒性之程度，藉由以運動失調為指標之轉棒試驗(rotarod test)進行測定。
再者，將作為專利文獻1之實施例4、專利文獻2之實施例5b、及非專利文獻2之化合物17而揭示之以下化合物[化98]
依據該專利文獻1之製法進行製造，且用作對照化合物。
使用C57Bl/6雄性小鼠，自藉由生理食鹽水潤濕之銅電極對角膜進行1天2次的通電刺激(4.0mA、50Hz、3秒)共10天，而製作點燃模型。藉由Racine(Clin.Neurophysiol.1972：32：281-294)之指標評估發作重症度。指標係：評分1，輕度之面部陣攣及眨眼；評分2，重度之面部陣攣、點頭、咀嚼；評分3，單側或交替之前肢陣攣；評分4，伴有立起之兩側前肢陣攣；評分5，伴有立起及跌倒之兩側前肢陣攣；評分6，強直性前肢及/或後肢伸張。實驗中，將出現評分4以上之小鼠供於試驗。
化合物係溶解於媒劑(0.45%甲基纖維素/4.5%Cremophor/10%DMSO)中後，對小鼠進行口服或腹腔內投予。作為對照，僅將媒劑進行口服投予。
在自口服投予各化合物至經過1小時後或腹腔內投予後20分鐘後，於上述條件下給予角膜電刺激。刺激後觀察30秒小鼠之發作表現，藉由Racine之指標評估發作重症度。各群使用小鼠4~10隻，關於各化合物，對各用量計算平均評分。進而，關於有效之化合物，將減弱至評分2以下之動物判斷為有效，算出用於試驗之50%之動物表現出有效性之有效量(ED50)。
將抗痙攣作用之實驗結果示於表9。本發明化合物與對照化合物相比，表現出強力之抗痙攣作用。
試驗中使用雄性Wistar Kyoto大鼠(Charles River Laboratories Japan)。為埋入點燃用電極，而藉由戊巴比妥(65mg/kg、腹腔內投予)麻醉大鼠，根據Paxinos與Watson之圖譜(Atlas)，在右半球之扁桃體基底外側部埋入3極電極。埋入手術後，設置1週之恢復期，而後開始電刺激。對扁桃體實施1天1次之電刺激(以每秒50次之頻度實施500μA、1毫秒之單相性矩形波脈衝1秒)，繼續刺激直至在基於Racine等人之方法(1972)之發作重症度中階段5之發作連續出現3次為止，而完成點燃模型。
藉由測定誘發後放電(afterdischarge)(腦波(electroencephalogram，EEG)上之癲癇樣尖波)之電流閾值(afterdischarge threshold，ADT)，而確認藥物之抗痙攣作用。完成點燃之大鼠中的扁桃體之後放電閾值係自初次40μA之電刺激開始，每階段提高25%之電流強度而進行測定。
將於試驗日當天上午誘發3秒以上之後放電之最小電流量設為投予前之後放電閾值。於試驗日下午，將化合物溶解於媒劑(聚乙二醇200/蒸餾水/DMSO之1：1：1之混合液)中，進行口服投予。作為對照，僅將媒劑進行口服投予。化合物投予60分鐘後，再次測定投予後之後放電閾值。於各大鼠中，算出投予後之閾值相對於投予前之閾值之變化率(%)。結果係以平均±標準誤差表示。(4~9隻)統計學上的檢驗係藉由Dunnett型多重比較檢驗而進行。
如圖1~圖3所示，試驗化合物(1、11、6)於大鼠扁桃體點燃模型中表現出用量依存性之後放電閾值之上升。
該等結果顯示出化合物對痙攣發作之抑制效果。
測定係使用轉棒(室町機械公司、MK-660C)。棒(rod)係以自停止
狀態起逐漸加速且於180秒後成為40轉/分鐘之速度之方式進行調節。
動物係使用ddY系雄性5週齡小鼠(Japan SLC)。於試驗實施當天，於上述測定條件下進行訓練，選擇再現性佳且可登上棒1分鐘以上之小鼠供於試驗。
化合物係溶解於媒劑(0.45%甲基纖維素/4.5% Cremophor/10%DMSO)中後，對小鼠進行口服投予。作為對照，僅將媒劑進行口服投予。各化合物群使用小鼠6~10隻。對於每種化合物測定自轉棒跌落為止之時間，算出縮短至媒劑對照群之跌落時間之平均值的50%之用量(TD50)。
又，為評估本發明化合物之安全域，而算出將使用角膜電刺激點燃小鼠之發作抑制作用(ED50)與轉棒試驗中之神經毒性作用(TD50)進行比較的治療係數(TD50/ED50)。
將如上所述般算出之ED50、TD50及治療係數示於表10。根據該結果認為，試驗例3中所測定之化合物與對照化合物相比，表現出較高之治療係數，為安全性更優異之化合物。
Claims (9)
- 一種化合物或其藥劑學上所容許之鹽，該化合物為選自下述群中之一種：(1)N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(2)N-[(1S)-2,2,4,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(3)(+)-N-(2,2,4,6,7-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(4)N-[(1S*)-5-氰基-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(5)(-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(6)(-)-N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(7)(-)-N-(7-氯-2,2,4-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(8)(-)-N-(7-氯-2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(9)(-)-N-(7-氯-2,2,6-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(10)(+)-N-(5-氯-2,2,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(11)N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(12)N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(13)N-[(1S*)-2,2,4-三氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(14)N-[(1S*)-7-(二氟甲基)-2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(15)N-[(1R*,2R*)-2,4,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(16)(-)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,4-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(17)(+)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,4-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(18)(-)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,5-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯 胺、(19)(+)-N-[(1R*,2R*)-4-氯-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(20)(+)-N-(7-氯-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(21)(±)-N-(5-氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(22)(-)-N-(4-氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(23)(+)-N-(4-氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(24)(+)-N-(7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(25)(±)-N-(5-氯-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(26)(-)-N-(4-氯-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(27)(+)-N-(7-氯-5-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(28)(-)-N-(7-氯-5-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(29)(-)-N-(5-氯-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(30)N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(31)(+)-N-(7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(32)(+)-N-(5-氰基-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(33)(-)-N-(5-氰基-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(34)N-[(1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、及(35)(-)-N-(4,6,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺。
- 一種化合物或其藥劑學上所容許之鹽，該化合物為選自下述群中之一種：(1)N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(2)N-[(1S)-2,2,4,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(3)(-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(4)(-)-N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、(5)(-)-N-(7-氯-2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺、 (6)N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(7)N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(8)N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、(9)N-[(1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺、及(10)(-)-N-(4,6,7-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺。
- 一種N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺或其藥劑學上所容許之鹽。
- 一種(-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺或其藥劑學上所容許之鹽。
- 一種(-)-N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)磺醯胺或其藥劑學上所容許之鹽。
- 一種N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺或其藥劑學上所容許之鹽。
- 一種N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺或其藥劑學上所容許之鹽。
- 一種N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]磺醯胺或其藥劑學上所容許之鹽。
- 一種醫藥組合物，其以如請求項1至8中任一項之化合物或其藥劑學上所容許之鹽為有效成分，且用於治療癲癇。
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