TWI580690B - The use of multidipins for the manufacture of pharmaceutical compositions for in vivo multipurpose effects - Google Patents
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Description
本發明係有關於一種以多胜肽製造用於調控多部位、多基因、多靶點之醫藥組合物之用途，其中，該多胜肽係具有編碼為SEQ ID No.1之序列或其進行一個或多個胺基酸之取代、刪除、添加所衍生之同源性胺基酸序列。
按，隨著生物醫學技術進步，許多研究已經揭露不同基因、不同生長因子、不同訊息傳遞路徑、不同靶點對於疾病發生及進程之影響，而研究人員透過瞭解靶點與疾病間之關係，開發出能直接作用於作為於特定靶點之標靶藥物，目前標靶藥物最常應用於癌症疾病之治療，即使該標靶藥物直接作用於誘發癌症之致癌基因上，達到治療癌症之功效。舉例來說，針對上皮因子受體突變之肺癌病人可投予艾瑞莎(Iressa)或得舒緩(Tarceva)等標靶藥物，用以進行較有效率之治療，並且減少傳統藥物對於個體之副作用。
此外，培美曲塞係由禮來公司研製成功之新一代抗代謝類抗癌藥，為一種多靶點之抗癌藥物，發揮作用之靶點均為葉酸代謝途徑中的幾個關鍵酶，而由於該途徑係能夠顯著影響癌細胞之DNA合成和癌症之生長，因此，經研究證實培美曲塞對癌症之抑制作用不僅十分顯著，並且對多種癌症可能均有治療效果。目前培美曲塞已被美國食品與藥品管理局
(FDA)陸續批准用於治療惡性胸膜間皮瘤以及晚期非小細胞肺癌。更進一步來說，一項大規模的國際多中心Ⅲ期臨床研究結果發現，對於不能以手術切除之惡性胸膜間皮瘤，在順鉑化療之基礎上聯合使用培美曲塞能夠進一步提高療效、延長病人之生存時間。再者，由另一項大規模Ⅲ期臨床研究得知對於晚期非小細胞肺癌之病人，於一線化療失敗後以培美曲塞進行治療，其療效並不低於目前常用的多西紫杉醇，而且某些副作用甚至要低於後者。此外，培美曲塞還在多種惡性腫瘤之治療中表現出一定的療效，例如胃癌、乳腺癌、胰腺癌等，即便在肺癌和間皮瘤中，其適用的病人範圍也在擴大。
另研究發現，CDA-2人尿制劑係具有多基因調控之能力。詳言之，CDA-2人尿制劑係能夠解決癌細胞甲基移轉酶異常狀態，使癌細胞不會持續地進行分裂，並且誘導癌細胞進行終末分化或凋亡，而達到治療癌症之目的。而由細胞試驗可知，CDA-2人尿制劑能誘導血癌細胞HL-60及NB4以及肝癌細胞Hep3B走向凋亡之作用，同時能降低凋亡蛋白酶3(Caspase3)之活性。另由動物實驗之結果觀察縮小之腫瘤轉殖腫瘤可知，CDA-2人尿制劑具有下調與細胞增生相關基因之能力，包括TGF-2、PCNA、c-myc、c-jin、c-fos、N-ras等。CDA-2人尿制劑能藉由上調抑制細胞週期之基因，如P16，P21及P27，以及下調細胞週期激素cyclin D1，因而得使癌細胞停留在細胞生長期之第一間期(G1 phase，G1arrest)。
再者，CDA-2人尿制劑能夠抑制血管增生因子之表現，如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、鹼性纖維母細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)，以及抑制抗藥
因子之表現，如Her-2/neu蛋白，因而能抑制血管增生及改變抗藥性。CDA-2人尿制劑能藉由調降與移轉相關之蛋白質而抑制轉移，如基質金屬蛋白酶9(MMP-9)、整合素β 1(Integrin β 1)。此外，CDA-2人尿制劑係能活化過氧化體增殖劑活化受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)，使癌細胞回到正常細胞之狀態而抑制癌症。
據此，基於CDA-2人尿制劑能針對不同靶點進行作用，因此，相較於傳統藥物來說，CDA-2人尿制劑之適應症範圍更廣，並且能夠具有抑制癌細胞生長、移轉，以及降低副作用之能力，而能達到有效治療癌症、延長患者壽命、改善患者生活品質之功效。由此可知，當醫藥組合物能夠作用不同靶點時，或其作用之靶點能影響或調控不同疾病之進程時，能藉由投予該醫藥組合物至特定靶點而達到治療不同疾病之功效。
除將標靶藥物用於治療癌症外，目前標靶藥物之適應症尚包含非癌症之疾病，換言之，標靶藥物之作用靶點不再限於與癌症疾病相關之對象。具體來說，中華民國專利第I360576號「使用白藜蘆醇治療由腫瘤幹細胞引起之非典型畸胎/類橫紋肌細胞瘤的醫藥組合物」，係藉由抑制Sirt1基因表現而減弱類幹細胞基因或是藥物抗性基因之表現，有助於提昇腫瘤感細胞之放射性治療之效果。Sirt1蛋白質能於成熟脂肪細胞中觸發脂肪分解，減少脂肪含量，並且於骨骼肌代謝作用之研究中證實，如白藜蘆醇等Sirt1活化劑能透過活化Sirt1基因，使PCG-1α蛋白質去乙醯化而被活化，達到活化粒線體生物合成基因及調控參與能量代謝基因之功效。
Sirt1基因位於人類染色體第10對染色體上，散布於細胞核及細胞質中，而得轉錄成為分子量約為81.7kDa之Sirt1蛋白質。Sirt1蛋
白質係屬於第三類NDA+脫乙醯酶家族，能藉由調控蛋白質之機制，進而刺激細胞修復、抵抗發炎反應、保護神經元、抗凋亡，達到改善健康及延長壽命之功效。
而根據先前研究可知，Sirt1蛋白質通過直接與解偶聯蛋白2(uncoupling protein-2，UCP2)之基因啟動子結合，抑制解偶聯蛋白2之表現，達到調控胰島素分泌及醣脂代謝之功效。於培養肝細胞之研究中證實Sirt1蛋白質能與細胞核內FOXO1作用，使FOXO1去乙醯化，達到促進肝臟中之糖異生而能提供細胞存活之能量。此外，過氧化體增生因子活化受體γ配體1α(PPAR-γ Coactivator 1-α，下稱PCG-1α)係為過氧化體增生因子活化受體γ(peroxisomeproliferator-activated receptorγ，PPAR-γ)之共生活化物，亦為Sirt1蛋白質之作用物之一。於正常生理狀況下，Sirt1蛋白質會與PCG-1α相互作用，增加PCG-1α之活性，進而提昇肝臟糖質新生基因之表現及骨骼肌脂肪酸氧化之作用。基此，目前許多標靶藥物係將Sirt1基因作為靶點。
另，如中華民國專利第I406668號「一種用於抑制幽門螺旋菌生長及抑制幽門螺旋菌誘導胃上皮細胞發炎反應之醫藥組合物」，其係得透過抑制幽門螺旋菌誘導細胞核因子κ B活化機制而達到抑制抑制幽門螺旋菌誘導胃上皮細胞發炎反應之功效。細胞核因子κB(nuclear factor-Kappa B，NF-κB)係為一種核轉錄因子，由二次分子所組成之二聚體蛋白質，其中，次分子包含有p50、p65、p52、RelB、c-Rel等蛋白質。依據近期研究可知，細胞核因子κB係與發炎反應、細胞凋亡、細胞壞死以及癌症生成具有密切關係。於細胞質中，細胞核因子κB係與抑制其之負調
控蛋白(以下簡稱IκB)結合，當細胞受到外來刺激時，負調控蛋白經磷酸化被降解而失去活性，此時，細胞核因子κB進入細胞核，與被調控基因之啟動子結合而活化該基因之表現。舉例來說，基因被惕除IKK(IκBkinase)之大鼠，於脊髓創傷後，由於IKK無法抑制IκB，因此能阻斷NF-κB被釋放進入細胞核之路徑，減少創傷後之發炎反應。反之，當外來物質或細胞受刺激後所釋放之物質抑制IκB時，如脂多醣(lipopolysaccharide，LPS)，細胞核因子κB則會被活化而進入細胞核表現，導致如發炎因子之產生。
綜上所述，多種基因、生長因子、訊息傳遞路徑等皆可作為標靶藥物之靶點，例如：Sirt 1蛋白質或細胞核因子κ B，惟，上開專利前案中所揭技術特徵僅能對於單一疾病具有治療效果，無法同時用於多種適應症，增加藥物開發之成本。為能避免先前技術之缺失，本發明之發明人係藉由可作用於多部位、多基因、多靶點之多胜肽而達到調控生理機能之特性，例如Sirt1蛋白質能藉由將細胞核因子κB之次分子(p65、p52)去乙醯化，避免細胞核因子κB與細胞核內發炎反應相關基因結合，減少如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1β等發炎因子表現，抑制發炎反應，而致力於開發出一種醫藥組合物，能用於改善或治療相關疾病，不僅能夠達到同時具有多種功效之目的，更能提昇公共利益，並且節省開發成本。
本發明之主要目的係在於揭露胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽或其同源性胺基酸序列用於製造醫藥組合物之用途。
為能達成上述目的，本發明之實施例係揭露一種以多胜肽用於製造活體多效應之醫藥組合物之用途，其中，該多胜肽係具有編碼為SEQ
ID No.1之序列或其進行一個或多個胺基酸之取代、刪除、添加所衍生之同源性胺基酸序列。
較佳地，該多胜肽之胺基酸序列係編碼為SEQ ID No.1之序列。
較佳地，該多胜肽之胺基酸序列係與編碼為SEQ ID No.1之序列具有高於90%之相似度。
較佳地，該醫藥組合物係用於治療發炎或含有發炎反應之病症。
較佳地，該醫藥組合物係用於抑制肝臟脂肪沉積之病症。
較佳地，該醫藥組合物係用於抑制脂肪堆積之功效。
較佳地，該醫藥組合物係用於預防肌肉萎縮之功效。
較佳地，該醫藥組合物係用於具降低糖尿病併發症。
由於本發明所揭多胜肽係具有調控多基因轉錄或多靶點表現之能力，因此，藉由投予本發明所揭醫藥組合物至一個體中，該醫藥組合物係能作用於至少一特定靶點，以達到於個體中發揮多效應之功效。
第一圖係以蛋白質電泳證實葫蘆科植物萃取液中所含可調整血糖之多胜肽係屬同源性蛋白質之結果。
第二圖係以自動合成多胜肽裝置合成本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽之結果。
第三圖係將以重組生物產製平台生產本發明所揭胺基酸序列編碼為
SEQ ID No.1之多胜肽之結果。
第四圖A係以活體影像觀察各組小鼠之冷光酵素活性之結果。
第四圖B係為各組小鼠冷光值之統計分析結果。
第五圖係為以冷光影像測定並分析各組小鼠之各臟器所發出之光子數。
第六圖係為各組小鼠之臟器進行免疫染色分析之結果。
第七圖A係為各組小鼠之肝臟組織進行H&E染色之結果。
第七圖B係為各組小鼠之肝臟組織進行油紅O染色之結果。
第八圖A係各組小鼠之肝臟組織以4-羥基壬烯酸抗體進行免疫組織染色之結果。
第八圖B係各組小鼠之肝臟組織以丙二醛抗體進行免疫組織染色之結果。
第九圖係為實驗組小鼠及對照組小鼠之外觀。
第十圖係為實驗組小鼠及對照組小鼠之脂肪組織。
第十一圖係為實驗組小鼠及對照組小鼠之脂肪組織進行染色之結果。
第十二圖係為實驗組小鼠及對照組小鼠之肌肉組織進行H&E染色之結果。
除非另有定義，於本發明之說明書及申請專利範圍所使用之技術及科學名詞之意義，其係與本發明所屬技術領域且具通常知識者之一般理解者相同。若有矛盾之情形，以本發明內容為準。
本發明係揭露胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽或
其同源性胺基酸序列之用途。由於本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽或其同源性胺基酸序列係具有調控多基因轉錄或多靶點表現之能力，因此，該多胜肽或其同源性胺基酸序列係具有下列功效：其一、應用於個體多部份，作用於多基因靶點；其二、治療發炎或含有發炎反應之病症；其三、抑制肝臟脂肪沉積之病症；其四、抑制脂肪堆積之功效；其五、預防肌肉萎縮之功效；其六、降低糖尿病併發症。
據此，藉由投予有效量之胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽或其同源性胺基酸序列至一生物體，能達到改善或治療與上述多基因轉錄或多靶點蛋白質表現相關疾病之功效，包含有與脂肪代謝相關疾病、肌肉合成相關疾病、發炎因子相關疾病等，舉例來說，發炎反應、肌肉萎縮症、肥胖症、代謝症候群、脂肪肝等。
本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽或其同源性胺基酸序列係能以植物萃取法、人工合成方式、重組生物體產製平台或上述任二以上方法之組合所獲得。
所謂「同源性胺基酸序列」乙詞係指一多胜肽之胺基酸序列中，進行單一或多個胺基酸之取代、刪除、添加而所衍生出之胺基酸序列。
所謂「植物萃取法」乙詞係指透過物質於不同溶劑中之溶解度不同，而得將該物質自特定植物中分離出，其中，分離純化之技術乃為本發明所屬技術領域且具通常知識者一般周知之技術，舉例來說，利用蛋白質電泳分離法分離出特定大小之多胜肽、液相層析法、利用不同大小之濾膜進行分離。依據先前研究可知，可自葫蘆科植物萃取液中得到可調整血糖之多種多胜肽，包含有本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多
胜肽或其同源性多胜肽，而葫蘆科植物包含有，但不限於，苦瓜、山苦瓜、南瓜、西瓜、胡瓜、葫蘆、天花粉，並且，以蛋白質電泳證實，葫蘆科植物之萃取液中所含可調整血糖之多胜肽係屬同源性蛋白質，如第一圖所示。此外，本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽或其同源性多胜肽亦能由非葫蘆科之植物中萃取而得，例如：百日菊(Zinnia elegans)、苜蓿(Medicago truncatula)、葡萄柚、葡萄、迷迭香(Sambucus nigra)、稻、阿拉伯芥(Arabidopsis thaliana)或上述至少任二之組合等。由此可知，本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽或其同源性多胜肽之來源並不侷限於葫蘆科植物。
所謂「人工合成方式」乙詞係為以本發明所屬技術領域且具通常知識者之周知技術，透過人工方式將胺基酸依序連接而成為一多胜肽，其中，人工合成方式包含化學合成法以及胜肽合成儀。而人工合成法通常具有以下優點：可方便地於合成過程中改變多胜肽之一級結構、加入特殊的胺基酸、以及對多胜肽之末端進行修飾等。一般來說，化學合成法可分為固相胜肽合成法及液相胜肽合成法，其中，液相合成法必須於完成每一胺基酸之連接後，進行萃取操作。惟，由於萃取所得之多胜肽中間物通常為混合物，因此，尚須進行層析純化步驟，因此，以液相合成法進行多胜肽之合成，必須涉及繁瑣之萃取及層析純化步驟，才能得到高純度之產物。固相合成法係於溶劑中，在固體聚合物顆粒(或聚合支撐物)上進行胜肽之鍵結反應。於此方法中，係先將所欲多胜肽之N端胺基酸共價鍵結至聚合物顆粒上，其後再透過專一性鍵結之方式將後續胺基酸依序連接上，最後合成該多胜肽。由於該聚合物顆粒並不溶於溶劑中，故僅需於反
應終了透過清洗及過濾操作，即可將該聚合物顆粒(以及連接在該聚合物顆粒上之所欲之多胜肽)與反應試劑及副產物分開。因此，固相胜肽合成法因為不需要純化中間產物，不僅具有較佳產率，且可大幅縮短反應時間，於長鏈多胜肽之合成上亦較具優勢，為目前較為廣為人所使用之胜肽合成方法。
所謂「重組生物體產製平台」乙詞係指透過生物技術將用以表現特定蛋白質之核酸構築於一表現載體上，再將該重組表現載體轉形至一宿主細胞中，如大腸桿菌、酵母菌、乳酸菌等，使該重組表現載體能於該宿主細胞內表現該核酸，而得獲得該特定蛋白質。
所謂「有效量」乙詞係指欲產生所求特定效果所需化合物或活性成份之量，得以其在組合物中所佔重量百分比表示。如同本發明所屬技術領域中具有通常知識者所瞭解者，該有效量會因為欲引起特定效果之投予方式而有所不同。一般來說，活性成分或化合物於組合物中之量可佔該組合物重量之約1%至約100%，較佳者係為約30%至約100%。
所謂「醫藥組合物」乙詞係包含一有效量之欲產生特定效果之所需化合物或活性成份，以及至少一藥學上能接受之載體。如同本發明所屬技術領域中具有通常知識者所瞭解者，醫藥組合物之型態得隨著欲引起特定效果之投予方式有所不同，如錠劑、粉劑、針劑等，並且，該載體亦隨著醫藥組合物之型態而得為固態、半固態或液態。舉例來說，載體包含，但不限於，明膠、乳化劑、烴類混合物、水、甘油、生理食鹽水、緩衝生理鹽水、羊毛脂、石蠟、蜂蠟、二甲基硅油、乙醇。
所謂「一」或「該」乙詞，於本發明說明書及申請專利範圍
中，除非另有說明者，應指包含一及一以上之數值。
以下，為能更進一步說明本發明之多功效，將茲分別舉實例作詳細說明，惟，該等實例係為用以解說之例示，其中所使用之任何詞彙並不限制本發明說明書及申請專利範圍之範圍及意義。另須先以敘明者，下列實例中之動物試驗皆已獲得中國醫藥大學動物保管及使用委員會中之倫理委員會之同意。
實例一：製備胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽
依據該發明所屬技術領域且具通常知識者之一般知識，得以固相合成法、或以重組生物體產製平台、或及植物萃取等方法製備製備胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽，其中：以目前市面上之可自動合成多胜肽之裝置，例如：固相胜肽合成儀、液相胜肽合成儀、及微波胜肽合成儀等，皆可視需要選用以合成本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽，如第二圖所示。
透過重組生物體產製平台之方式，將含有能轉錄本發明所揭多胜肽之核酸之表現載體置於一宿主細胞中，使該核酸分子於宿主細胞中表現胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽，如第三圖所示，其中，該宿主細胞可為大腸桿菌或酵母菌，且該表現載體可選自市面上常見之載體，例如：pQStrep2、pQStrep4、pGEX-6p1、或pQTEV等。
另以苦瓜為例，得先以取得苦瓜萃取液，再以如蛋白質電泳純化法或層析純化步驟等習知技術自該苦瓜萃取液中純化取得本發明所揭多胜肽，另得視需要添加防腐劑，如苯甲酸鈉或水楊酸等，並且將之置於-80℃下保存該多胜肽。而獲得萃取液之步驟如下：首先，於溶劑中將苦瓜
離解(maceration)以得到一粗懸浮液，該溶劑可為磷酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、或水等，且可利用攪拌器或研磨器以離解苦瓜。接著，以12,000轉數/分鐘(revolution per minute，rpm)至15,000轉數/分鐘之離心轉速，將粗懸浮液中之顆粒自液相中移除，並以孔徑為0.1微米至0.5微米之濾材來過濾上清液。然後，將所得之濾液依序通過1千達爾頓(kDa)之濾膜，並取其上清液部分，以及10千達爾頓之濾膜，並取其濾液部分，即可獲得含有本發明所揭多胜肽之水溶性苦瓜萃取液，其中，該濾膜可選自習知濾材產品，例如：Amicon濾膜及Millipore濾膜等。
實例二：多胜肽係用於活體多部位、多基因靶點反應
於本實例中係採用如下材料：
(A)實驗對象：使用先以敘明者，下列動物試驗皆已獲得中國醫藥大學動物保管及使用委員會中之倫理委員會之同意。使用FVB品系的小鼠以進行實驗，此等小鼠係均由國家實驗動物中心(National Laboratory Animal Center)所提供。
(B)多肽肽：使用實例一中所製得胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽。
將FVB品系小鼠均分為對照組和實驗組兩組，給予實驗組的小鼠每隻含有2.5毫莫爾/公斤體重(mmol/kg)之本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽溶液(20微升)，連續七天；而對照組，則給予每隻小鼠20微升的磷酸鹽緩衝液。試驗結束後，將各該組小鼠之空腸、肌肉、脂肪、肝臟、腎臟等組織取出後，利用系統生物學進行多器官、多靶點分析。由於本發明所屬技術領域且具通常知識者周知透過DNA微陣列
可觀測到全基因體上受調控之基因種類，也可進一步利用生物資訊軟體分析影響及作用之路徑為何，因此，將進一步以微陣列與基因表現圖譜來進行機制之探究，以觀察受本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽影響的基因。茲詳細說明操作流程如下：
(一)RNA樣品以RNeasy Mini kit(Qiagen,Valencia,CA,USA)進行細胞total RNA的萃取。接著，利用Beckman DU800分光光度計(Beckman Coulter,Fullerton,CA,USA)進行total RNA的定量，A260/A280比值大於1.8的樣品，進一步利用Agilent 2100 bioanalyzer(Agilent Technologies,Santa Clara,CA,USA)評估其total RNA的品質。只有當樣品的RNA integrity number高於8.0時，才會用於下述的微陣列實驗分析。
(二)DNA微陣列實驗分析。DNA微陣列實驗分析方法如Cheng等(2007)報告中所述。簡言之，將total RNA(5μg)先利用MessageAmpTM aRNA kit(Ambion)，經由試管內轉錄(in vitro transcription)的步驟加以放大。放大的RNA(amplified RNA，簡稱aRNA)再和Cy5染劑進行化學反應，並將Cy5染劑標定到aRNA上，使得aRNA成為帶有螢光標定的標的物。螢光標定完成後，利用蓋玻片和華聯公司所提供的雜合反應緩衝劑(hybridization buffer)，將螢光標定的標的物與Whole Genome OneArrayTM進行雜合反應。於50℃經過一夜的雜合反應之後，藉由三個清洗步驟將非專一性結合的標的物從晶片上清除。接著將晶片以離心的方式使之乾燥，並利用Axon 4000掃描器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)進行螢光強度的掃描。我們使用genepix 4.1軟體
(Molecular Devices)對晶片上每一點的Cy5螢光強度進行分析。每一點的訊號經由扣除周圍背景值的方式校正其強度。我們刪除作為內在控制的探針(probe)或是訊雜比(signal-to-noise ratio)小於零的點。通過這些門檻的點藉由R程式的limma package進行歸一化(normalization)(Smyth,2005)。
(三)利用生物資訊軟體分析作用機轉及影響路徑。利用生物資訊軟體，例如：醫學圖書館標題表(Medical Subject Headings，MeSH)(http：//www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html)、BiblioSphere Pathway Edition軟體等分析表現有差異的基因之作用機轉、影響的路徑及與疾病的關連度。
各路徑所得之分析結果係如下表一所示，由表一之結果可知，本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽確實能於個體之不同部位、不同基因靶點進行反應，並且影響訊息傳遞路徑及疾病。
實例三：多胜肽用於治療發炎或含有發炎反應之病症
於本實例中，分別就動物活體內之冷光影像測定、動物活體外之冷光影像測定、免疫組織染色分析進行確效，其中，採用如下材料：
(A)實驗對象：將受細胞核因子-κB(NF-κB)調控之冷光酵素(Luciferase，luc)基因轉殖鼠與野生型小鼠F1進行交配，產生具有FVB遺傳特性之NF-κB/luc異型合子基因轉殖小鼠以進行實驗。
(B)多胜肽：使用實例一中所製得胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽。
(一)動物活體內之冷光影像測定
將6~8週齡之雌性基因轉殖鼠，共15隻，隨機均分為三組，其中，第一組係為空白組；第二組係為對照組；第三組係為實驗組。以腹腔注射之方式，給予第二組及第三組之各該小鼠含有4毫克/公斤體重之脂多醣體發炎反應誘發物質(lipopolysaccharide；LPS)溶液(100微升)，而給予第一組中之各該小鼠100微升之磷酸鹽緩衝液。5分鐘後，給予第三組中之各該小鼠含有0.5毫克/公斤體重之該多胜肽溶液，20微升，而給予第一組及第二組中之各該每隻小鼠20微升之水。四小時後，分別以活體影像觀察各該組小鼠之冷光酵素活性。
詳言之，先以腹腔注射之方式，給予各該組中之各
該小鼠含有150毫克/公斤體重之冷光素(luciferin)。5分鐘後，分別以異氟烷將各該組小鼠麻醉，並且各該組小鼠腹部朝上置於IVIS影像系統200系列(IVIS Imaging System_200 SeriesXenogen，Hopkinton，MA)之照相艙內，將照相機設定為最高敏感度進行成像1分鐘。以生活影像軟體(Living Images software，Xenogen，Hopkinton，MA)將組織發出之光子數予以定量，將基因轉殖小鼠發出之光子數予以定量，結果如第四圖A所示，其中，訊號強度之計算為組織所測到之總光子數，訊號強度之結果係以每秒光子數(photons/sec)呈現。並且比較分析各該組小鼠之冷光值，結果如第四圖B所示。
由先前文獻中可知，NF-κB/luc異型合子基因轉殖小鼠經由脂多醣體誘導後確實能夠活化其內細胞核因子κB，並且，細胞核因子κB轉錄因子與活化細胞核因子κB訊號傳遞路徑係於調節免疫反應中扮演重要角色，當細胞核因子κB被活化時，會刺激發炎反應相關因子之基因表現。由第四圖A及B之結果可看出，第一組之平均冷光值為2.92×107photons/sec；第二組之發光訊號強度係較第一組來得強，其平均冷光值為31.97×107photons/sec；而相較於第二組，第三組之發光強度係明顯降低，其平均冷光值為19.82×107photons/sec。因此，由上述活體影響之結果可知，脂多醣體確實能誘導基因轉殖鼠具有發炎反應，使其腹部具有明顯之冷光活性，而經過本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽處理後，能使基因轉殖鼠腹
部之冷光活性下降。脂多醣體可使基因轉殖小鼠之冷光值上升10.95倍，而本發明所揭之多胜肽可使冷光值達到約38%的抑制比率。
據此，本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽係能透過降低細胞核因子κ B之活性，而能有效地達到抑制生物體內由外來刺激所引起之急性全身性發炎反應之功效。
(二)動物活體外之冷光影像測定
將實例三(一)中之各該組小鼠，先以腹腔注射之方式給予每隻含有150毫克/公斤體重之冷光素(luciferin)，5分鐘後，將各該組小鼠犧牲，並且快速取出其組織，包含有腦、心臟、肺臟、肝臟、脾臟、胃、腎、卵巢及腸。活體影像之設定係如同實例三(一)中所述，將自各該組小鼠取出之器官分別置於IVIS影像系統200系列(IVIS Imaging System_200 Series，Xenogen，Hopkinton，MA)之照相艙內進行成像，並且利用生活影像軟體(LivingImages software，Xenogen，Hopkinton，MA)將組織發出之光子數予以定量，結果如第五圖所示，其中，訊號強度之計算為組織所測到之總光子數，訊號強度之結果係以每秒光子數(photons/sec)呈現。根據第五圖之結果可知，各該組小鼠之各臟器內之冷光強度有不同呈現，其中，除卵巢外，對照組小鼠於其餘各該臟器所測得之冷光強度係明顯較空白組小鼠來得增加。而相較於對照組小鼠，實驗組小鼠於肺臟、肝臟、腎臟、腸等臟器中所測得知冷光強度係明顯下降。
為更進一步瞭解多胜肽降低發炎反應的主要標的器官，將各
該組各器官的冷光值以倍率(Fold change)呈現，如下表二及表三所示，其中，表二之倍數變化=第二組平均冷光值÷第一組平均冷光值；表三之倍數變化=第三組平均冷光值÷第二組平均冷光值。
由上述結果可知，脂多醣確實能誘導基因轉殖鼠內之臟器發生發炎現象，而使其有明顯之冷光活性，惟，透過投予本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽係能夠使如肺臟、肝臟、腎臟、腸等臟器之冷光活性下降，顯示本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽確實能降低由脂多醣所誘導之細胞核因子κB之活性，達到抑制臟器發炎之功效。
(三)免疫組織染色分析
依據本發明所屬技術領域且具通常知識者之周知技術，將自各該組小鼠所取出之器官進行石蠟包埋，將石蠟包埋之器官切為5-μm之切片，以二甲苯脫蠟，再以梯度酒精進行脫水後，並以3%之過氧化氫溶液作
用15分鐘，用以消除內源性過氧化物酶之活性，然後，於室溫下以1%牛血清白蛋白作用1小時，用以阻斷非專一性之連結，而後以稀釋50倍之針對p56、TNF-α或IL-1β之小鼠單株抗體於4℃下作用16-18小時，隔天，以已加上生物素(biotinylated)之二級抗體(ZymedLaboratories，South San Francisco，CA)置於室溫下作用20分鐘。最後，各該切片置於卵白素-生物素複合物(avidin-biotin complex)試劑中，依據操作手冊(Histostain®-Plus Kit,Zymed Laboratories,South SanFrancisco,CA)之步驟以3,3’-二氨基聯苯胺進行染色，結果如第六圖所示。
由第六圖之結果可知，相較於空白組小鼠之組織切片，經脂多醣體誘導之對照組，其組織切片內具有許多呈棕色之與TNF-α及IL-1β反應之細胞，並且棕色區域係明顯增加。然而於實驗組小鼠之組織切片中，與TNF-α及IL-1β反應之棕色區域係明顯較對照組小鼠之組織切片少。先前文獻中已經揭露TNF-α及IL-1β乃為急性發炎期及導致發炎反應之促發炎激素，因此，由上述結果顯示本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽係藉由抑制促發炎細胞激素之產生，達到有效抑制由脂多醣體誘導之發炎現象。
實例四：多胜肽係用於抑制肝臟脂肪沉積之病症
於本實例中係採用如下材料：
(A)實驗對象：使用FVB品系的小鼠以進行實驗，此等小鼠係均由國家實驗動物中心(National Laboratory Animal Center)所提供。
(B)多胜肽：使用實例一中所製得胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽。
取三十隻FVB品系之小鼠，隨機均分為三組，其中，第一組係為空白組；第二組係為對照組，餵食高脂飼料；第三組係為實驗組，餵食高脂飼料；並且，每週以腹腔注射之方式投予各該小鼠含有10毫莫爾/公斤體重(mmol/kg)之本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽溶液(100微升)兩次，連續四週，而第一組及第二組中之各該小鼠則被給予100微升之磷酸鹽緩衝液。
試驗結束後，將各該組小鼠之肝臟組織取出後，依據本發明所屬技術領域且具通常知識者之一般知識，將各該組小鼠肝臟組織分別以H&E染色及油紅O(oil red O)染色觀察其內脂肪堆積之情形，結果分別如第七圖A及B所示。並且，如上述實施例三中所述免疫組織染色之流程，分別以4-羥基壬烯酸(4-hydroxynonenal,HNE)抗體及丙二醛(malonaldehyde,MDA)抗體對各該組小鼠肝臟組織進行免疫組織染色，用以偵測各該組小鼠肝臟細胞中脂質過氧化產物，結果如第八圖A及B所示。
由第七圖之結果可知，相較於第一組之小鼠，第二組之小鼠之肝臟組織中有明顯脂肪空泡產生，並且有大量脂肪堆積。而第三組之小鼠之肝臟組織較第二組之小鼠來說，具有較少脂肪堆積之情形。
由第八圖之結果可知，第二組小鼠之肝臟組織中係較第一組小鼠有較多如4-羥基壬烯酸及丙二醛之脂質過氧化產物，而相較於第二組小鼠，第三組小鼠之肝臟組織中脂質過氧化產物則明顯減少。
由先前文獻中可知，當細胞內脂肪過氧化產物過多時，會導致細胞病變、纖維化等細胞損傷之情形產生，而4-羥基壬烯酸及丙二醛皆為脂質過氧化產物，並且為細胞氧化損傷之檢測指標。是以，由上述結果可
知透過投予本發明所揭所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽係能有效改善肝臟組織內脂肪堆積之情形，並且能夠降低肝臟細胞內脂質過氧化產物之含量，換言之，本發明所揭所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽係能用以治療或改善脂肪肝或肝臟損傷所引起之病症。
實例五：多胜肽係用於抑制脂肪堆積之功效
(A)於本實例中係採用如下材料：實驗對象：使用基因缺損而導致腹部脂肪大量堆積的小鼠以進行實驗，此等小鼠係均由國家實驗動物中心(National Laboratory Animal Center)所提供。
(B)多胜肽：使用實例一中所製得而具表1所示胺基酸序列之多胜肽。
將小鼠均分為對照組和實驗組兩組，每週以腹腔注射之方式，給予實驗組的小鼠每隻含有2.5納莫爾/公斤體重(2.5nmol/kg)之本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽溶液(100微升)兩次，連續四週；而空白組中，則給予每隻小鼠100微升的磷酸鹽緩衝液。
進行期間，定期測量各該組小鼠之體重、飼料攝取量，於實驗結束後，觀察各組小鼠之外觀，並且取出各組小鼠之脂肪組織予以秤重，利用切片染色判斷脂肪細胞之數目與大小，如第九圖至第十一圖所示。更進一步計算出各該組小鼠之體脂肪比例，計算公式為：(脂肪重÷體重)×100%，結果如下表四所示。
由表四及第九至十一圖之結果可知，雖然對照組小鼠與實驗組小鼠於實驗前後體重及實驗過程中之攝食量皆無明顯差異，但是，實驗組小鼠之脂肪重及體脂肪明顯較對照組小鼠下降。由此可知，藉由本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽係確實能影響脂肪之生合成，進而達到預防或治療代謝症候群之功效。
實例六：多胜肽係用於預防肌肉萎縮之功效
於本實例中採用如下材料：
(A)實驗對象：使用基因缺損而導致腹部脂肪大量堆積的小鼠以進行實驗，此等小鼠係均由國家實驗動物中心(National Laboratory Animal Center)所提供。
(B)多胜肽：使用由實例一所製得胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽。
將實例五中之各該組小鼠之肌肉組織取出後，依據本發明所屬技術領域且具通常知識者之一般知識，將各該組小鼠肌肉組織以H&E染色觀察其肌肉細胞之數目與大小，結果如第十二圖所示。
由第十二圖之結果可知對照組小鼠係具有明顯肌肉萎縮之病徵，而投予本發明所揭多胜肽之實驗組小鼠肌肉萎縮之情形明顯被改
善。由此可知，藉由本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽係確實能影響肌肉之生合成，達到預防或治療肌肉萎縮症相關病徵之功效。
實例七：多胜肽係用於具降低糖尿病發生及併發症功效
於本實例中採用如下材料：
(A)實驗對象：使用非肥胖性糖尿病小鼠(Non-obese diabetic mice，NOD mice)的小鼠以進行實驗，此等小鼠係均由國家實驗動物中心(National Laboratory Animal Center)所提供。
(B)多胜肽：使用實例一中所製得胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽。
取23隻小鼠，分為4組，分別以下列條件飼養20週：第一組係為對照組，共六隻，每日給予各該小鼠20微升的磷酸鹽緩衝液；第二組，共六隻，係每天以口服方式給予各該小鼠含有0.01微莫爾/公斤體重(0.01μmol/kg)之本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽溶液(20微升)一次；第三組，共六隻，係每天以口服方式給予每隻小鼠含有0.1微莫爾/公斤體重(0.1μmol/kg)之本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽溶液(20微升)一次；第四組，共五隻，係每天以口服方式給予每隻小鼠含有1微莫爾/公斤體重(1μmol/kg)之本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽溶液(20微升)一次。
進行期間，定期測量各該組小鼠之存活率、糖尿病誘發率及眼睛病變，結果如表五所示。試驗結束後，取各該組小鼠之血液樣品，依據本發明所屬技術領域且具通常知識者之一般知識，將各該組小鼠血液進行血清生化檢查，結果如表六所示。
由表五之結果可知，第一組小鼠之存活率為4/6(66.67%)，第二組、第三組、第四組小鼠之存活率則分別為6/6(100%)、6/6(100%)、5/5(100%)。而第一組小鼠之糖尿病誘發率為2/6(33.33%)，第二組、第三組、第四組小鼠之糖尿病誘發率分別為0/6(0%)、0/6(0%)、1/5(20%)。此外，糖尿病併發症眼睛病變，第一組小鼠之發生率為3/6(50%)，第二組、第三組、第四組小鼠之發生率分別為0/6(0%)、1/6(16.66%)、1/5(20%)。由此結果顯示，藉由投予本發明所揭多胜肽係能有效提高個體存活率，並且，降低糖尿病及/或其併發症之發生，例如眼睛病變或腎病變等病徵。
由表六之結果可知，第一組小鼠之血中尿素氮(BUN)為
40.50±4.54mg/dL，第二組、第三組、第四組小鼠之血中尿素氮值分別為37.38±2.77、38.50±4.69、35.88±6.33mg/dL。第一組小鼠之血清肌酸酐(Creatinine)為0.70±0.05mg/dL，第二組、第三組、第四組小鼠之血清肌酸酐值分別為0.64±0.12、0.69±0.06、0.69±0.06。由此結果顯示，藉由投予本發明所揭多胜肽能明顯降低血中血清肌酸酐值及尿素氮之含量，並且，隨著投予劑量增加，其下降越增明顯。
由表五及表六之結果可知，藉由投予本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽係確實能提高個體之存活率、降低糖尿病誘發率、糖尿病併發症以及腎損傷等，因此，本發明所揭胺基酸序列編碼為SEQ ID No.1之多胜肽係能作為治療或預防糖尿病或/及其併發症之醫藥組合物。
以上僅是藉由各該實例詳細說明本發明，熟知該技術領域者於不脫離本發明精神下，而對於說明書中之實施例所做的任何簡單修改或是變化，均應為本案申請專利範圍所得涵攝者。
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<130> 1
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 68
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223>人工合成
<400> 1
Claims (3)
- 一種以多胜肽用於治療糖尿病併發症之醫藥組合物之用途，其中，該多胜肽係具有編碼為SEQ ID No.1之序列。
- 依據申請專利範圍第1項所述用途，其中，該多胜肽之胺基酸序列係編碼為SEQ ID No.1之序列。
- 依據申請專利範圍第1項所述用途，其中，該糖尿病併發症係選自由腎病變及眼睛病變所組成之群。
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