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TWI572373B - Adhesive agent - Google Patents

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TWI572373B
TWI572373B TW101146258A TW101146258A TWI572373B TW I572373 B TWI572373 B TW I572373B TW 101146258 A TW101146258 A TW 101146258A TW 101146258 A TW101146258 A TW 101146258A TW I572373 B TWI572373 B TW I572373B
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TW
Taiwan
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adhesive layer
patch
mass
diclofenac
skin
Prior art date
Application number
TW101146258A
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English (en)
Other versions
TW201328730A (zh
Inventor
Masaru Kijima
Yasuhisa Kose
Takaaki Yoshinaga
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co
Publication of TW201328730A publication Critical patent/TW201328730A/zh
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Description

貼附劑
本發明係關於一種貼附劑。
雙氯芬酸係非類固醇系之鎮痛、消炎藥，除日本藥典外，收錄於世界各國之藥典中。作為含有作為雙氯芬酸之鹽的雙氯芬酸鈉之製劑，不僅提供有錠劑、膠囊劑等經口劑，而且近年來亦提供有凝膠劑、軟膏劑、貼附劑等外用劑，廣泛地用於變形性關節病、肩周炎等局部疾病之治療。
又，於此種外用劑中，自先前以來一直嘗試確保雙氯芬酸之穩定釋放，例如於日本專利特開昭63-091318號公報(專利文獻1)中，記載有含有雙氯芬酸鈉與1,3-丁二醇之貼附劑。進而，於日本專利特開平6-56660號公報(專利文獻2)中，記載有含有雙氯芬酸鈉、水、多元醇脂肪酸酯、及作為溶解助劑之1,3-丁二醇之貼附劑。然而，於該等貼附劑中，有雙氯芬酸之皮膚透過性尚不充分之問題。
又，作為以提高雙氯芬酸之皮膚透過性為目的之貼附劑，於日本專利特開平10-182450號公報(專利文獻3)中，記載有含有雙氯芬酸、丙二醇或甘油等醇、及界面活性劑等羧酸酯之貼附劑，作為上述界面活性劑，例示有聚乙二醇脂肪酸酯等。進而，於日本專利特開2002-193793號公報(專利文獻4)中，記載有含有雙氯芬酸鈉、甘油、及二醇之貼附劑，作為上述二醇，此外例示有丙二醇或1,3-丁二 醇等。
又，於日本專利特開昭61-060608號公報(專利文獻5)中，記載有藉由於含有雙氯芬酸鈉與水之敷劑中含有丙二醇(propylene glycol)或丁二醇(butylene glycol)等伸烷基二醇與明膠等基劑，而提高雙氯芬酸之皮膚透過性；於日本專利特開平3-109321號公報(專利文獻6)中，記載有藉由於凝膠製劑中含有雙氯芬酸與HLB(Hydrophilic Lipophilic Balance，親水性親油性平衡)值為14.5以下之非離子界面活性劑，而提高雙氯芬酸之皮膚透過性；使用丙二醇作為上述凝膠製劑之共溶劑。
然而，若於如上之貼附劑中使用丙二醇，則有存在產生發紅、紅斑、發疹、瘙癢感、疼痛之皮膚症狀、或於剝離時產生疼痛之情況等問題，或對皮膚之附著性不充分之問題。又，若為了減少對皮膚之刺激而使用甘油來代替上述丙二醇，則有雙氯芬酸之皮膚透過性降低之問題。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本專利特開昭63-091318號公報
專利文獻2：日本專利特開平6-56660號公報
專利文獻3：日本專利特開平10-182450號公報
專利文獻4：日本專利特開2002-193793號公報
專利文獻5：日本專利特開昭61-060608號公報
專利文獻6：日本專利特開平3-109321號公報
本發明係鑒於上述先前技術所具有之課題而完成者，其目的在於提供一種剝離時之疼痛減少，對皮膚之刺激較少，雙氯芬酸之皮膚透過性優異，並且附著性亦優異的貼附劑。
本發明者等人為了達成上述目的，反覆進行銳意研究，結果發現：於包括支持體層與黏著劑層之貼附劑中，組合雙氯芬酸或其藥學上容許之鹽、甘油、丁二醇、及聚乙二醇單油酸酯而含有於上述黏著劑層中，並且將上述丁二醇與上述聚乙二醇單油酸酯之質量比設為特定之範圍內，藉此即便不含有產生皮膚刺激之丙二醇等，亦可提高雙氯芬酸之皮膚透過性。進而，本發明者等人發現此種貼附劑係具有優異之附著性，且剝離時之疼痛亦充分地減少者。
又，先前，於上述專利文獻1及專利文獻5等中，報告有若使貼附劑之黏著劑層中含有甘油與作為雙氯芬酸之鹽的雙氯芬酸鈉，則會促進雙氯芬酸鈉之分解、或雙氯芬酸鈉析出，但本發明者等人驚奇地發現，藉由將貼附劑之構成設為上述特定之構成，從而即便與雙氯芬酸及其鹽一併使用甘油，亦可提高雙氯芬酸之皮膚透過性，故而可獲得含有甘油之皮膚刺激較少之貼附劑。
進而，本發明者等人發現：於此種貼附劑中發揮之上述雙氯芬酸之皮膚透過性提高效果明顯優於分別單獨使用上述丁二醇、或上述聚乙二醇單油酸酯之情形，且係由以上 述丁二醇與上述聚乙二醇單油酸酯成為特定之比率之方式組合上述雙氯芬酸、上述甘油、上述丁二醇、及上述聚乙二醇單油酸酯所產生之協同效果，從而完成本發明。
即，本發明之貼附劑之特徵在於：其係包括支持體層與黏著劑層者，且上述黏著劑層含有雙氯芬酸或其藥學上容許之鹽、甘油、丁二醇、及聚乙二醇單油酸酯，並且上述丁二醇與上述聚乙二醇單油酸酯之質量比(丁二醇之質量：聚乙二醇單油酸酯之質量)為1：1~4：1。
作為本發明之貼附劑，較佳為上述丁二醇之含量相對於上述黏著劑層之總質量為4~18質量%，又，較佳為上述聚乙二醇單油酸酯之含量相對於上述黏著劑層之總質量為2.5~7.5質量%。
進而，作為本發明之貼附劑，較佳為於上述黏著劑層中進而含有亞硫酸鈉。又，較佳為上述聚乙二醇單油酸酯中之氧化乙烯基之平均加成莫耳數為2~10，進而，上述丁二醇較佳為1,3-丁二醇。
根據本發明，可提供一種剝離時之疼痛減少，對皮膚之刺激較少，雙氯芬酸之皮膚透過性優異，並且附著性亦優異的貼附劑。
以下，對本發明結合其較佳之實施形態詳細地進行說明。
本發明之貼附劑包括支持體層、及形成於上述支持體層之面上(通常為一面上)之黏著劑層，且於上述黏著劑層中含有雙氯芬酸或其藥學上容許之鹽、甘油、丁二醇、及聚乙二醇單油酸酯。作為此種貼附劑，可列舉於上述黏著劑層中含有水分之糊劑、及於上述黏著劑層中不含水分之硬膏劑。作為本發明之貼附劑，就有與甘油等之相溶性優異，又，藉由含有之水分之作用而可期待對挫傷等急性疾病快速之冷卻效果之傾向的觀點而言，較佳為糊劑。
本發明之雙氯芬酸係非類固醇系之具有鎮痛、消炎作用之藥物。作為上述雙氯芬酸之形態，可為游離體，亦可為其藥學上容許之鹽，或可為於製造中及/或所製造之製劑中雙氯芬酸之鹽脫鹽而成為游離體者，可為該等中之1種，亦可混合2種以上。於該等中，作為本發明之雙氯芬酸之形態，就有藥物之穩定性提高，且可抑制由酸所引起之對皮膚之刺激、或黏著劑層之物性(強度、彈性、耐久性、黏著性、及於貼附劑為糊劑之情形時之保水性)之降低之傾向的觀點而言，較佳為雙氯芬酸之藥學上容許之鹽。作為上述雙氯芬酸之藥學上容許之鹽，可列舉鈉鹽、羥基乙基吡咯啶鹽(epolamine，1-(2-羥基乙基)吡咯啶鹽)、銨鹽，於該等中較佳為鈉鹽。
於本發明之貼附劑中，作為此種雙氯芬酸及其藥學上容許之鹽之合計含量，可根據治療之目的而適當調整，通常相對於上述黏著劑層之總質量為0.3~15質量%，就有雙氯芬酸之皮膚透過性優異，並且可進一步抑制黏著劑層中之 雙氯芬酸之結晶析出之傾向的觀點而言，較佳為0.5~5質量%。
本發明之貼附劑藉由在上述黏著劑層中含有甘油，而減少貼附劑對皮膚之之刺激(發紅、紅斑、發疹、瘙癢感、疼痛等)。作為上述甘油之含量，較佳為相對於上述黏著劑層之總質量為5~35質量%。於上述甘油之含量未達上述下限之情形時，有對皮膚之附著性或使用感降低之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，有黏著劑層之保型性降低而使黏著劑層之成分滲出至支持體層、雙氯芬酸之皮膚透過性降低、或以雙氯芬酸為首之藥物之保存穩定性降低而減少黏著劑層中之藥物之含量的傾向。再者，先前報告有若使貼附劑之黏著劑層中含有甘油與作為雙氯芬酸之鹽的雙氯芬酸鈉，則會促進雙氯芬酸鈉之分解、或雙氯芬酸鈉析出，但於本發明中，即便與上述雙氯芬酸及其鹽一併使用上述甘油，亦可明顯地提高雙氯芬酸之皮膚透過性，並且可充分地減少對皮膚之刺激。
作為本發明之丁二醇，根據羥基之配置而可列舉若干結構異構物，於該等中，就係醫薬製劑中通常使用之丁二醇等之觀點而言，較佳為1,3-丁二醇。再者，上述1,3-丁二醇係幾乎無臭之無色透明之黏性之液體。於本發明中，藉由使上述丁二醇與其他本發明之成分組合而含有於上述黏著劑層中，可提高雙氯芬酸之皮膚透過性，並且亦可提高附著性。
作為此種丁二醇之含量，較佳為相對於上述黏著劑層之 總質量為1~25質量%，更佳為4~18質量%。於上述丁二醇之含量未達上述下限之情形時，有雙氯芬酸之皮膚透過性降低之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，有雙氯芬酸之皮膚透過性雖提高，但黏著劑層之保型性降低之傾向。
本發明之聚乙二醇單油酸酯係聚乙二醇之單油酸酯。於本發明中，使上述聚乙二醇單油酸酯與其他本發明之成分組合而含有於上述黏著劑層中，藉此無需調配例如己二酸二異丙酯之類之具有溶解作用之成分。於上述聚乙二醇單油酸酯中，作為聚乙二醇鏈中之氧化乙烯基之平均加成莫耳數，較佳為2~20。於上述氧化乙烯基之平均加成莫耳數未達上述下限之情形時，有聚乙二醇單油酸酯之親油性變強之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，有親水性變強之傾向。又，於該等中，就上述親油性與親水性之平衡更佳等之觀點而言，作為上述氧化乙烯基之平均加成莫耳數，更佳為2~10，進而就易於容易地購得等之觀點而言，進而較佳為6或10，尤佳為6。再者，上述氧化乙烯基之平均加成莫耳數可藉由NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)測定而求出。
作為此種聚乙二醇單油酸酯之含量，較佳為相對於上述黏著劑層之總質量為0.5~10質量%，更佳為2.5~7.5質量%。於上述聚乙二醇單油酸酯之含量未達上述下限之情形時，有雙氯芬酸之皮膚透過性降低之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，有對皮膚之刺激增大、或產生聚 乙二醇單油酸酯分離而於黏著劑層之表面滲出之滲出現象從而降低對皮膚之附著性的傾向。
又，於本發明之黏著劑層中，作為上述丁二醇與上述聚乙二醇單油酸酯之質量比(丁二醇之質量：聚乙二醇單油酸酯之質量)，需為1：1~4：1，尤佳為1.25：1~4：1。於本發明中，在使用無毛小鼠之皮膚之皮膚透過試驗中，雙氯芬酸之自試驗開始至12小時後之累計皮膚透過量較佳為8 μg/cm2/12 hr以上，但於上述丁二醇之質量相對於上述聚乙二醇單油酸酯之質量之比率未達上述下限之情形時，上述累計皮膚透過量減少，即雙氯芬酸之皮膚透過性降低。另一方面，於超過上述上限之情形時，上述累計皮膚透過量增加，即雙氯芬酸之皮膚透過性提高，但黏著劑層之保型性降低。
進而，於本發明之黏著劑層中，作為上述丁二醇與上述聚乙二醇單油酸酯之合計含量，可根據上述雙氯芬酸之量而適當調整，較佳為相對於上述黏著劑層之總質量為1.5~35質量%，更佳為5~25質量%。於上述合計含量未達上述下限之情形時，有雙氯芬酸之皮膚透過性降低之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，有黏著劑層之保型性降低而使黏著劑層之成分滲出至支持體層，雙氯芬酸之皮膚透過性降低，對皮膚之刺激增大，或產生丁二醇分離而於黏著劑層之表面滲出之滲出現象從而降低對皮膚之附著性的傾向。
作為本發明之貼附劑，較佳為於上述黏著劑層中進而含 有亞硫酸鈉。本發明者等人發現，若於貼附劑之黏著劑層中含有上述聚乙二醇單油酸酯，則黏著劑層隨著時間經過而逐漸變色成褐色，故進一步反覆進行銳意研究，結果發現：藉由在上述黏著劑層中進而含有亞硫酸鈉，可充分抑制上述黏著劑層之變色。
作為上述亞硫酸鈉，例如可列舉具有7個結晶水之亞硫酸鈉(晶體)、無水之乾燥亞硫酸鈉等，於該等中較佳為乾燥亞硫酸鈉。於使上述黏著劑層中含有此種亞硫酸鈉之情形時，其含量較佳為相對於上述黏著劑層之總質量為0.01~1質量%，更佳為0.01~0.25質量%。又，於不使上述黏著劑層中含有下述焦亞硫酸鈉及/或亞硫酸氫鈉之情形時，進而較佳為0.02~0.25質量%，尤佳為0.03~0.2質量%。於上述亞硫酸鈉之含量未達上述下限之情形時，有變得難以充分抑制上述黏著劑層之變色之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，有雖根據其含量而提高抑制上述變色之效果，但難聞之腐臭變強、或黏著劑層之保型性降低而使黏著劑層之成分滲出至支持體層的傾向。
又，作為本發明之貼附劑，亦較佳為於上述黏著劑層中除上述亞硫酸鈉外亦含有焦亞硫酸鈉及/或亞硫酸氫鈉。於使上述黏著劑層中含有上述焦亞硫酸鈉及/或亞硫酸氫鈉之情形時，上述亞硫酸鈉之含量較佳為相對於上述黏著劑層之總質量為0.01~0.4質量%，更佳為0.01~0.04質量%。又，作為上述焦亞硫酸鈉及上述亞硫酸氫鈉之合計含量，較佳為相對於上述黏著劑層之總質量為0.01~0.4質量 %。於上述亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、及亞硫酸氫鈉之含量未達上述下限之情形時，有變得難以充分地抑制上述黏著劑層之變色之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，雖根據其含量而提高抑制上述變色之效果，但有難聞之腐臭變強的傾向。
於本發明之貼附劑為糊劑之情形時，作為本發明之黏著劑層(膏體層)，較佳為進而含有水、水溶性高分子，亦可視需要含有交聯劑等。作為上述水，較佳為實施離子交換、蒸餾、過濾等純化之水，例如可較佳地使用日本藥典(第十五次修改版日本藥典)中記載之「純化水」。作為上述水之含量，較佳為相對於上述黏著劑層(膏體層)之總質量為15~75質量%。於上述水之含量在上述範圍外之情形時，有難以於黏著劑層(膏體層)中維持較佳之凝膠物性(強度、彈性、耐久性、黏著性、保水性等)之傾向。
作為上述水溶性高分子，可列舉聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸完全中和物、聚丙烯酸、羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、明膠、酪蛋白、支鏈澱粉、瓊脂、葡聚糖、糊精、海藻酸鈉、可溶性澱粉、羧化澱粉、聚乙烯醇、聚環氧乙烷、聚丙烯醯胺、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醚-順丁烯二酸酐共聚物、甲氧基乙烯-順丁烯二酸酐共聚物、異丁烯-順丁烯二酸酐共聚物、聚伸乙基亞胺等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。作為上述水溶性高分子，就可獲得作為糊劑之較佳 凝膠物性(強度、彈性、耐久性、黏著性、保水性等)，又，就對皮膚之附著性進一步提高之傾向之觀點而言，較佳為聚丙烯酸完全中和物、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠。作為此種水溶性高分子之合計含量，就獲得更佳之凝膠物性之傾向之觀點而言，較佳為相對於上述黏著劑層(膏體層)之總質量為5~20質量%。
上述交聯劑具有藉由交聯上述水溶性高分子而將上述黏著劑層(膏體層)凝膠化並保型的作用。作為此種交聯劑，並無特別限制，例如可列舉硫酸鋁鉀、氯化鈣、氯化鎂、氫氧化鋁、胺基乙酸二羥基鋁、偏矽酸鋁鎂，可使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於使上述黏著劑層(膏體層)中含有上述交聯劑之情形時，作為其合計含量，就有可獲得較佳之凝膠物性(強度、彈性、耐久性、黏著性、保水性等)之傾向之觀點而言，較佳為相對於上述黏著劑層(膏體層)之總質量為0.1~5質量%。
又，於本發明之貼附劑為硬膏劑之情形時，作為本發明之黏著劑層，較佳為進而含有黏著劑，亦可視需要含有黏著賦予劑及軟化劑等。作為上述黏著劑，就黏著性優異，且藥物之釋放性優異之觀點而言，可列舉丙烯酸系黏著劑、苯乙烯嵌段共聚物系黏著劑，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。
作為上述丙烯酸系黏著劑，可列舉使(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸羥基乙酯等(甲基)丙烯酸單體中之至 少1種聚合或共聚而成之黏著劑。作為此種丙烯酸系黏著劑，較佳為丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羥基乙酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羥基乙酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-甲基丙烯酸-2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物等，更佳為丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸共聚物。
作為上述苯乙烯嵌段共聚物，可列舉苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS，styrene isoprene styrene)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS，styrene butadiene styrene)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS，styrene ethylene butylene styrene)或苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEPS，styrene ethylene propylene styrene)等，於該等中，較佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)。
作為上述黏著賦予劑，可列舉脂環族飽和烴樹脂、松香或松香衍生物(例如松香之甘油酯、氫化松香、氫化松香之甘油酯或松香之季戊四醇酯等)、萜烯樹脂、石油樹脂、順丁烯二酸樹脂等，於該等中，較佳為脂環族飽和烴樹脂、氫化松香之甘油酯。作為此種黏著賦予劑，可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。
作為上述軟化劑，可列舉石油系油(例如烷烴系加工處理油、環烷系加工處理油或芳香族系加工處理油等)、角 鯊烷、角鯊烯、植物系油(例如杏仁油、橄欖油、茶樹油、蓖麻油、浮油或花生油等)、飽和或不飽和脂肪酸、矽油、二元酸酯(例如鄰苯二甲酸二丁酯或鄰苯二甲酸二辛酯等)、液狀橡膠(例如聚丁烯或液狀異戊二烯橡膠等)、液狀脂肪酸酯(肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯或癸二酸異丙酯等)、二乙二醇、乙二醇水楊酸酯、二丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯或克羅米通等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。又，作為上述軟化劑，就有對皮膚之附著性進一步提高之傾向之觀點而言，較佳為液態石蠟及/或肉豆蔻酸異丙酯。
又，作為本發明之黏著劑層，亦可於不阻礙本發明之效果之範圍內，進而含有除上述甘油及上述丁二醇以外之多元醇、pH值調整劑、防腐劑、抗氧化劑、及其他添加劑。
作為上述多元醇，可列舉除上述甘油及上述丁二醇以外之醇，例如可列舉丙二醇、聚乙二醇、D-山梨醇等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於使上述黏著劑層中含有此種多元醇之情形時，作為其合計含量，就有可平衡良好地於黏著劑層中保持較佳之保水性、較佳之藥物溶解性、及較佳之黏著性之傾向的觀點而言，較佳為相對於上述黏著劑層之總質量為60質量%以下，更佳為15~60質量%。又，就使用該等多元醇中之丙二醇之情形時有雙氯芬酸之溶解性或皮膚透過性雖提高，但對皮膚之刺激增加之傾向的觀點而言，較佳為相對於上述黏著劑層之總質量為10質量%以下。再者，就使黏著劑層中含有該等 多元醇中之山梨醇之情形時存在貼附劑之穩定性降低之情形之觀點而言，較佳為不調配山梨醇。
上述pH值調整劑具有調整藥物之皮膚透過速度或貼附劑對皮膚之刺激之作用，及於本發明之貼附劑為糊劑之情形時具有調整交聯速度之作用。作為此種pH值調整劑，例如可列舉：乙酸、乳酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、乙二胺四乙酸等有機酸；鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；以及上述有機酸及上述無機酸之藥學上容許之鹽，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於使上述黏著劑層中含有上述pH值調整劑之情形時，作為其合計含量，可根據目標pH值而適當調整，就有獲得較佳之黏著劑層之物性(強度、彈性、耐久性、黏著性、及於貼附劑為糊劑之情形時之保水性)之傾向的觀點而言，較佳為相對於上述黏著劑層之總質量為0.05~2質量%。再者，於本發明之貼附劑為糊劑之情形時，作為上述黏著劑層之pH值，就有藥物之皮膚透過性提高，製劑之保存穩定性提高，進而成為較佳之交聯速度之傾向的觀點而言，較佳為5.5~8.0。再者，此處所言之pH值係指於95質量份之純化水中懸浮5質量份之黏著劑層並利用複合玻璃電極測定該懸浮液而得者。
作為上述防腐劑，可列舉對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、1,2-戊二醇、苯甲酸及其鹽、水楊酸及其鹽、己二烯酸及其鹽、去氫乙酸及其鹽、4-異丙基-3-甲基苯酚、2-異丙基-5- 甲基苯酚、苯酚、檜木醇、甲酚、2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚、3,4,4'-三氯對稱二苯脲、氯丁醇、氯化苄烷銨、苄索氯銨等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於使上述黏著劑層中含有上述防腐劑之情形時，作為其合計含量，就有發揮較佳之防腐效果之傾向的觀點而言，較佳為相對於上述黏著劑層之總質量為0.005~1質量%。
作為上述抗氧化劑，可列舉丁基羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯、降二氫癒創木酸、生育酚、乙酸生育酚、檸檬酸、乙二胺四乙酸、抗壞血酸、沒食子酸丙酯等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於使上述黏著劑層中含有上述抗氧化劑之情形時，作為其合計含量，就有發揮較佳之抗氧化效果之傾向的觀點而言，較佳為相對於上述黏著劑層之總質量為0.001~5質量%。
作為上述其他添加劑，例如可列舉：氧化鈦、矽酸鋁、輕質無水矽酸、高嶺土等無機填充劑；薄荷腦；包含甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E等丙烯酸酯共聚物之黏著增強劑等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。
本發明之黏著劑層係含有上述成分之層，可為由1種組成所構成之單層，亦可為積層組成不同之複數層而成之複層。作為此種黏著劑層之厚度，就雙氯芬酸之皮膚透過性更優異之觀點而言，較佳為250~1500 μm。
作為本發明之支持體層之材質，可列舉：聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯、聚胺基甲酸酯、 聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯等聚酯；尼龍等聚醯胺；嫘縈、紙漿、棉等纖維素或其衍生物；聚丙烯腈；可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。作為本發明之支持體層，較佳為使用包含上述材質之纖維之織物，作為上述織物，更佳為使用藉由編織、纏繞、熱融接、壓接或者黏合劑接著等方法而對上述纖維進行加工而成之織布、不織布。
作為此種支持體層，例如較佳為使用包含聚酯纖維之不織布，作為上述不織布之單位面積重量，更佳為50~200 g/m2。於上述不織布之單位面積重量未達上述下限之情形時，有產生剝離貼附劑時容易破裂等強度方面之問題、或產生由黏著劑層所含有之成分於支持體層之背面滲出而導致貼附劑之外觀或使用感之惡化等問題的傾向。另一方面，於超過上述上限之情形時，有支持體層之伸縮性或柔軟性不足，故而貼附劑變得容易剝離之傾向。
作為本發明之貼附劑，為了直至使用貼附劑前被覆上述黏著劑層之表面而進行保護，亦可進而包括剝離襯墊層。作為上述剝離襯墊層之材質，並無特別限制，可列舉：聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、氯乙烯、聚胺基甲酸酯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；尼龍等聚醯胺；聚丙烯腈；纖維素或其衍生物；鋁等之金屬箔，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。作為上述剝離襯墊層，可列舉包含上述材質之膜，作為此種膜，亦 可為預先對與上述黏著劑層接觸之面實施矽酮處理或氟樹脂處理等以增強其脫模性者。作為上述剝離襯墊層，較佳為使用包含聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯之膜。又，作為此種剝離襯墊層之厚度，較佳為20~150 μm。
本發明之貼附劑並無特別限制，可藉由適當採用公知之貼附劑之製造方法而製造，例如於製造糊劑作為本發明之貼附劑之情形時，可藉由以下之方法製造。首先，根據常用方法混練上述雙氯芬酸或其藥學上容許之鹽、上述甘油、上述丁二醇、上述聚乙二醇單油酸酯、上述水、上述水溶性高分子、及視需要混練上述添加劑等而獲得均勻之黏著劑層組成物。接著，將該黏著劑層組成物以特定之厚度塗佈至上述支持體層之面上(通常為一面上)而形成黏著劑層。接著，於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上貼合上述剝離襯墊層，並裁剪成特定之形狀，藉此獲得本發明之貼附劑。或者，亦可首先將上述黏著劑層組成物以特定之厚度塗佈至上述剝離襯墊層之一面上而形成黏著劑層後，於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊層相反之面上貼合上述支持體層，並裁剪成特定之形狀，藉此獲得本發明之貼附劑。
實施例
以下，基於實施例及比較例更具體地說明本發明，但本發明並不限定於以下之實施例。再者，各實施例及比較例中獲得之貼附劑中，皮膚透過試驗、黏著力試驗(滾球黏性試驗)、保型性評價試驗、附著性評價試驗、剝離時疼 痛評價試驗、穩定性評價試驗及經時著色評價試驗係藉由以下所示之方法進行。
(皮膚透過試驗)
首先，剝離無毛小鼠之背部皮膚，以其真皮側成為接受器槽側之方式安裝於使37℃之溫水於外周部循環之弗朗茲型流通單元(flow-through cell)。接著，於該皮膚之角質層側貼附切斷成4.5 cm2之大小並去除剝離襯墊層之貼附劑。使磷酸緩衝溶液(pH值為7.4)以5 mL/hr之流量於上述流通單元之接收器槽內流動，每隔4小時自接收器槽收取測定開始起至12小時之試料液，對收取之各試料液藉由高效液相層析法測定藥物(雙氯芬酸)之濃度。根據所獲得之測定值，藉由以下之式：F(μg/cm2/hr)=[藥物濃度(μg/ml)×流量(ml)]/貼附劑面積(cm2)/時間(hr)
算出每小時之藥物之皮膚透量(F；μg/cm2/hr)，並將所獲得之藥物透過量乘以12小時，藉此求出測定開始起至12小時之藥物之累計皮膚透過量(μg/cm2/12 hr)。又，藉由將所獲得之藥物透過量乘以24小時，而求出測定開始起至24小時之藥物之累計皮膚透過量(μg/cm2/24 hr)。累計皮膚透過量之值較大之製劑係認定為藥物之皮膚透過性優異者。
(滾球黏性試驗)
藉由Nichiban Rolling Ball(米其邦滾球)法(「接著便覽」第14版，高分子刊行會發行，1985年)進行測定。即，以去除剝離襯墊層之貼附劑之黏著劑層成為上表面之 方式配置於包含正弦曲線之傾斜台下之水平之底部，使20號鋼球(直徑為20/32英吋)於傾斜台之傾斜面上滾下，測定球於黏著劑層上停止之距離，將該距離設為球停止距離。再者，球停止距離較短之製劑係認定為附著性優異者。
(保型性評價試驗)
於以手指輕輕碰觸去除剝離襯墊層之貼附劑之黏著劑層之表面後，抽離手指而基於以下之基準進行評價：
A：於抽離手指時，黏著劑層未變形而保持形狀
B：於抽離手指時，黏著劑層之一部分變形並剝離。
(附著性評價試驗)
對健康成人男女(30名)在各者之肘部貼附貼附劑，將手肘伸屈40次後，基於以下之基準進行評價：
得分1：貼附劑之面積之約1/2以上剝離
得分2：貼附劑之面積之約1/3以上且未達1/2剝離
得分3：貼附劑之面積之約1/4以上且未達1/3剝離
得分4：僅貼附劑之端之部分剝離
得分5：貼附劑上完全無剝離之部分
求出得分之平均值，將其設為初始附著性。
又，對健康成人男女(30名)於各者之肘部貼附貼附劑，在12小時後，基於以下之基準進行評價：
得分1：貼附劑脫落而未附著
得分2：貼附劑之面積之約1/2以上剝離
得分3：貼附劑之面積之約1/3以上且未達1/2剝離
得分4：僅貼附劑之端之部分剝離
得分5：貼附劑上完全無剝離之部分
求出得分之平均值，將其設為12小時附著性。
(剝離時疼痛評價試驗)
對健康成人男女(30名)於各者之肘部貼附貼附劑，在12小時後將其剝離，基於以下之基準進行評價：
得分1：極大之疼痛(感覺到極強烈疼痛)
得分2：非常痛(感覺到強烈疼痛)
得分3：較痛(感覺到疼痛)
得分4：略痛(感覺到較弱之疼痛)
得分5：無痛(未特別感覺到疼痛)
求出得分之平均值，將其設為剝離時疼痛評價。
(穩定性評價試驗)
將貼附劑密封至鋁包裝材，於溫度60℃、濕度75%之恆溫恆濕器內靜置，經過1個月後取出貼附劑，並藉由高效液相層析法求出藥物(雙氯芬酸鈉)之含量(殘留質量)。又，對剛製造後之貼附劑亦同樣地藉由高效液相層析法求出藥物之含量(初始質量)，並藉由下式：(殘留質量/初始質量)×100求出雙氯芬酸鈉殘留量(質量%)。再者，雙氯芬酸鈉殘留量較多之製劑係認定為穩定性優異者。
(經時著色評價試驗)
首先，將貼附劑分別於50℃及60℃下靜置並保存15天(0.5個月)。接著，使用利用標準白色板校正之色彩色差計(商品名：CR-200，Minolta Camera公司製造)，自保存前之貼附劑之脫模襯墊側抵接測定探針而求出L*a*b*表色系 統中之座標(L，a，b)。又，亦同樣地分別對以各溫度條件保存後之貼附劑求出座標(L'，a'，b')，並藉由以下之式：△E=((L-L')2+(a-a')2+(b-b')2)1/2
分別算出保存前之貼附劑與保存後之各貼附劑之色差(△E)。再者，通常若△E之值超過1.5，則於目測時亦可發現顏色之不同。以下表示△E之值與利用目測之辨識之通常之關係供參考。
0≦△E<1.5 略微不同
1.5≦△E<3.0 不同到可藉由目測感知之程度
3.0≦△E<6.0 明顯不同
6.0≦△E<12.0 極其明顯地不同
12≦△E 成為其他顏色系統。
(實施例1)
首先，分別稱取5.0質量份之甘油、35.0質量份之D-山梨醇水溶液(70質量%)、10.0質量份之丁二醇(1,3-丁二醇)、5.0質量份之聚乙二醇單油酸酯(氧化乙烯基之平均加成莫耳數：6)、1.0質量份之雙氯芬酸鈉、0.5質量份之薄荷腦、7.0質量份之水溶性高分子1(聚丙烯酸鈉質量：羧甲基纖維素鈉質量=5：2)、0.5質量份之黏著增強劑、6.0質量份之無機填充劑、0.44質量份之交聯劑、0.25質量份之pH值調整劑、0.02質量份之亞硫酸鈉、0.02質量份之二丁基羥基甲苯、及29.27質量份之純化水並加以混合，獲得黏著劑層(膏體層)組成物。接著，將所獲得之黏著劑層組成 物以成為1000 g/m2之方式於包含聚酯纖維之不織布(單位面積重量：100 g/m2)之一面上延展後，利用聚丙烯製之剝離襯墊層覆蓋上述黏著劑層組成物之塗佈面，並裁剪成特定之大小(10 cm×14 cm)而獲得貼附劑(糊劑)。將對所獲得之貼附劑進行皮膚透過試驗(12小時)及滾球黏性試驗之結果與黏著劑層組成物之組成一併示於表1。
(比較例1~17)
除將黏著劑層組成物之組成分別設為表1~3所示之組成以外，以與實施例1同樣之方式獲得貼附劑(糊劑)。將對所獲得之貼附劑進行皮膚透過試驗(12小時)及滾球黏性試驗之結果與黏著劑層組成物之組成一併分別示於表1~3。再者，表1~3所記載之各化合物分別如下。
POE(polyoxyethylene，聚氧乙烯)(9)月桂醚：聚氧乙烯月桂醚(氧化乙烯基之平均加成莫耳數：9)
POE(2)油醚：聚氧乙烯油醚(氧化乙烯基之平均加成莫耳數：2)
POE(20)去水山梨醇單油酸酯：聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(氧化乙烯基之平均加成莫耳數：20)
POE(7)油醚：聚氧乙烯油醚(氧化乙烯基之平均加成莫耳數：7)
POE(20)去水山梨醇三油酸酯：聚氧乙烯去水山梨醇三油酸酯(氧化乙烯基之平均加成莫耳數：20)
聚乙二醇(10)單月桂酸酯：聚乙二醇單月桂酸酯(氧化乙烯基之平均加成莫耳數：10)。
根據表1所示之結果可確認：本發明之貼附劑含有甘油，又，雖然不含有引起皮膚刺激之丙二醇等，但雙氯芬酸之皮膚透過性亦明顯優異。另一方面，確認若代替丙二醇(比較例1)而調配其他保濕劑(比較例2~6)，則有雙氯芬酸之累計皮膚透過量降低之傾向，尤其是於僅使用甘油來代替丙二醇之情形時(比較例2)，雙氯芬酸之累計皮膚透過量大幅降低。又，確認於僅使用丁二醇來代替丙二醇之情 形時(比較例3)，雙氯芬酸之累計皮膚透過量不會提高。再者，比較例3中所獲得之貼附劑之己二酸二異丙酯之臭味較強，難以用作製劑。進而，根據表2~3所示之結果可確認：不含有本發明之丁二醇而僅使用溶解劑之情形(比較例7~17)時，即便於使用有聚乙二醇單油酸酯時(比較例7~8)，雙氯芬酸之累計皮膚透過量亦不會提高。藉此，可確認於本發明之貼附劑中發揮之雙氯芬酸之皮膚透過性之提高效果為協同效果。
(實施例2~6)
除將黏著劑層組成物之組成分別設為表4所示之組成以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑(糊劑)。將對所獲得之貼附劑進行皮膚透過試驗(12小時)、滾球黏性試驗、及經時著色評價試驗之結果與黏著劑層組成物之組成一併分別示於表4。再者，表4中記載之水溶性高分子2係以5：1.25：2：3之質量比依序含有聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、明膠及羥基丙基纖維素。
根據表4所示之結果可確認：於大量地含有亞硫酸鈉之貼附劑(實施例2)、含有亞硫酸鈉與焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉之貼附劑(實施例3~4)中，尤其是可抑制黏著劑層之變色。
(實施例7~19、比較例18~19)
除將黏著劑層組成物之組成分別設為表5~6所示之組成以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑(糊劑)。將對實施例7~9、比較例18~19中所獲得之貼附劑進行皮膚透過 試驗(12小時)、滾球黏性試驗、及保型性評價試驗之結果與黏著劑層組成物之組成一併分別示於表5。又，於表5中亦一併表示實施例2之結果。進而，將對實施例10~19中所獲得之貼附劑進行滾球黏性試驗之結果與黏著劑層組成物之組成一併分別示於表6。
根據表5所示之結果可確認：於丁二醇之質量相對於聚乙二醇單油酸酯之質量之比率較低的貼附劑(比較例18)中，雙氯芬酸之皮膚透過性未充分提高。又，丁二醇之質量相對於聚乙二醇單油酸酯之質量之比率較多的貼附劑(比較例19)中，黏著劑層之保型性較差而難以用作貼附劑。
又，將對比較例1、實施例2~3、8及10~15中所獲得之貼附劑進行皮膚透過試驗(24小時)、附著性評價試驗、剝離時疼痛評價試驗、及穩定性評價試驗之結果示於表7。
根據表7所示之剝離時疼痛評價試驗之結果可確認：本發明之貼附劑之剝離時之疼痛充分地減少。又，藉由皮膚透過試驗(24小時)及附著性試驗，確認本發明之貼附劑具有優異之皮膚透過性及附著性。進而，確認本發明之貼附劑之穩定性優異，可充分抑制藥物之分解。
產業上之可利用性
如以上說明，根據本發明，可提供一種剝離時之疼痛減少，對皮膚之刺激較少，雙氯芬酸之皮膚透過性優異，並且附著性亦優異的貼附劑。

Claims (6)

  1. 一種貼附劑，其係包括支持體層與黏著劑層者，且上述黏著劑層含有雙氯芬酸或其藥學上容許之鹽、甘油、丁二醇、及聚乙二醇單油酸酯，不含有丙二醇，並且上述丁二醇與上述聚乙二醇單油酸酯之質量比(丁二醇之質量：聚乙二醇單油酸酯之質量)為1：1~4：1。
  2. 如請求項1之貼附劑，其中上述丁二醇之含量相對於上述黏著劑層之總質量為4~18質量%。
  3. 如請求項1或2之貼附劑，其中上述聚乙二醇單油酸酯之含量相對於上述黏著劑層之總質量為2.5~7.5質量%。
  4. 如請求項1或2之貼附劑，其於上述黏著劑層中進而含有亞硫酸鈉。
  5. 如請求項1或2之貼附劑，其中上述聚乙二醇單油酸酯中之氧化乙烯基之平均加成莫耳數為2~10。
  6. 如請求項1或2之貼附劑，其中上述丁二醇為1,3-丁二醇。
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